DD144768A5

DD144768A5 - Verfahren zur herstellung von 3-benzyl-3-azabicyclo eckige klammer auf 3,1,0 eckige klammer zu hexan

Info

Publication number: DD144768A5
Application number: DD79214104A
Authority: DD
Inventors: Willy D Kollmeyer
Original assignee: Shell Int Research
Priority date: 1978-07-06
Filing date: 1979-07-04
Publication date: 1980-11-05
Also published as: AU527833B2; IL57718A0; DE2964802D1; CS210692B2; ES482177A1; EP0007128B1; ZA793334B; SU969158A3; US4183857A; EP0007128A1; CA1116612A; BR7904218A; PL216848A1; DK240979A; AU4863679A; PL116900B1; JPS5511587A

Abstract

Die neuartige Verbindung 3-Benzyl~3~azabicyclo[ 3,1,0] hexan kann durch selektive Reduktion der Carbonylgruppen von 3-Bansyl-3~azabicyclo[ 3,1,0]hexan~2,4"dion unter Verwendung eines Aluminiumhydridkomplex-Redu.ktionsmittels hergestellt werdei-u Sie kann anschließend für die Herstellung von 2"Carboxy™3~.azabicycloi 3,1 , 0] hexan verwendet vex~den, das viertvolle biologische Eigenschaften besitzt.

Description

® ί A <3 &\ α

von 3-Azabieyeiο/3,1,o7hexan

Anwendungsgebiet derErfindung:

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Derivaten von

3-Azabicyclo^, !,ojhexan.

Charakteristik der bekannten technischen Lösunqen: 2-Carboxy-3-a2abicyclo^/3_/l,o7hexan und einige seiner Salze und Ester besitzen sehr wertvolle biologische Eigenschaften, da mit ihrer Hilfe die männlichen Staubbeutel von Pflanzen 'sterilisiert werden können. Die S-Azabicyclo^/S/l,c£7hexan-Ringsfcruktur läßt sich jedoch nur äußerst schwer synthetisieren«

Es wurde gefunden, daß die neuartige Verbindung 3-Benzyl-S-azabicyclo^/SVl/C^hexan synthetisiert und als Zwischenpro dukt für die Herstellung von Z-Carboxy-S-azabic hexan und Derivaten davon verwendet werden kann

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die neuartige Verbindung S-ßenzyl-S-azahicyclo^/liC^/hexan mit folgender Formel zur Verfügung zu stellen;

fm ß

Die Erfindung betrifft gleichfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, das im Umsetzen der Verbindung S-Benzyl-S-azabicycio^il/^hexan-a^-dion mit folgender Formel ϊ

0 , 0 CH₉

CJl-6 5

mit einem Aluminiufiihydridkoniplex-Reduktionsmittel besteht, wodurch die Carbonylgruppen selektiv reduziert werden« Die Verbindung II ist ebenfalls eine neuartige Verbindung und ist daher auch Teil der Erfindung.

Bevorzugte Reduktionsmittel sind Lithium-Aiurainiumanhydrid und vor allem {slatriuru-bis-(2-methoxyäthoxy)-alurniniumdihydrid oder NatriuiTjaluminiuiTidiäthyldihydride

Am besten wird ein Überschuß des Aluminiurahydrid-Reduktionsjnitteis angewandt» De nach dem betreffenden Reduktionsmittel kann ein Überschuß bis zur sechsfachen, vorzugsweise bis 7ΜΓ doppelten Menge verwendet werden» Vorzugsweise wird ein Oberschuß von 10 bis 40 %, zum Beispiel von 20 bis 40 % verwendet» Es kann jedes geeignete Lösungsmittel, zum Beispiel ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Toluol oder ein Äther eingesetzt werden. Die Hydrid-Reduktionsmittel werden häufig als Lösungen oder Dispersionen in flüssigen Kohlenwasserstoffen verkauft. Derartige Produkte können direkt verwendet werden, wenn der Kohlenwasserstoff die vorgesehene Reaktion nicht stört, oder der Kohlernvasserstoff kann entfernt werden« Die Reduktion erfolgt vorzugsweise durch Mischen der Reaktionsaittel und Erhitzen des gerührten

3 να $ ja /ft /SSi /?,

i ι /ι 1 ih/1

Gemischs auf eine leicht erhöhte Temperatur, zum Beispiel 50 bis 120 °C. Wenn es für günstig gehalten wird, können die Reaktionsmittel vorher bei niedriger Temperatur, zum Beispiel O bis 15 ⁰C gemischt und dann gemeinsam erhitzt werden« Das entstandene Gemisch wird anschließend entsprechend mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung einer Alkalisaetallbase zur Zersetzung des überschüssigen Reduktionsmittels behandelt und zur Entfernung anorganischer Salze fil-· triert und vom Lösungsmittel befreit, um das vorgesehene Rohprodukt zu gewinnen, von dem das reine Produkt mit Hilfe herkömmlicher Techniken isoliert werden kann.. Andererseits kann auch ein Phasen-Trennschritt zweckmäßig sein.

Die Verbindung mit der allgemeinen Formel II kann durch Umsetzen von cis-l,2-Cyclopropandicarbonsäure oder des Anhydrids davon mit ßenzylamin hergestellt werden, und daher betrifft die Erfindung auch das neuartige Verfahren. Die Säure oder das Anhydrid wird vorzugsweise mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge Benzylamin bei einer leicht erhöhten Temperatur, zum Beispiel einer zwischen 150 und 200 C liegenden Temperatur, behandelt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, zum Beispiel Wasser, oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden, wobei Wasser aus dem Reaktionsgernisch während des Reaktionsablaufes abdestilliert wird* Die Reaktion wird am besten in Gegenwart eines Lösungsmittels, bei dem es eich um ein azeotropes Mittel handelt, durchgeführt, so daß Wasser während der Pieaktion entfernt werden kann,, Xylol ist dafür besonders geeignet. Das Produkt kann auf Wunsch aus dem endgültigen Reaktionsgemisch durch jede geeignete Methode gewonnen werden, zum Beispiel durch die Entfernung des gesamten, im Laufe der Behandlung nicht abdestiilierten Wassers und durch Eingießen des Rohproduktes (gewöhnlich eines Öls) in ein geeignetes flüssiges Medium, zum Beispiel Isopropyialkohoi, in dera das beabsichtigte Produkt höchstens geringfügig löslich ist, das aber für alles nicht umgesetzte Material .und

„ a _ ψ f β f /fl -4- ^₃ I 4 § g

alle Nebenprodukte als Lösungsmittel dient. Andererseits kann das Produkt auch in situ weiter umgesetzt werden*

Wenn freie cis-l,2~Cyclopropandicarbonsäure anstelle ihres Anhydrids als Ausgangematerial verwendet wird, dann kann sie mit der traes-Säure vermischt ohne nachteilige Folgen für den Ablauf der Reaktion verwendet werden, da die transSäure ein Polymer bildet, das in jedem beliebigen Stadium der Reaktion entfernt werden kann« Ein bevorzugtes Verfahren ist die Dehydratisierung der gemischten eis- und transSäuren zur Bildung des zyklischen cis-Anhydrids und des Polymer-tnans-Anhydrids, und anschließendes Abdestillieren des cis-Anhydrids zur Verwendung in der anschließenden Reaktion» ' -

l/E-Cyclopropandicarbonsäure und ihr Anhydrid können durch die Behandlung eines Diesters der Säure nach der Beschreibung im Oournal of the American Chemical Society, Bd. 80, S« 6568 bis 6572 (1958) hergestellt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann in 3~Azabi-

das folgende Formel hat:

durch die Hydrogenolyse der N-Benzylbindung umgewandelt werden«. Diese Hydrogenolyse erfolgt am besten durch kata· lytiöche Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetall-/ vorzugsweise eines Pallaüiumkatalysators«, Die ßenzylverbindung wird unter milden Bedingungen hydrogenolysiert,

vorzugsweise unter Einsatz eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators. Im allgemeinen ist Raumtemperatur zum Beispiel eine Temperatur bis 50 ⁰C oder etwas darüber geeignet. Geeignete Wasserstoffdrücke liegen im Bereich von 1,5 bis 30, beispielsweise von 2,5-bis 7 Atmosphären» Niedrige Drücke wie 1..5 bis 2 Atmosphären können besonders gut. geeignet sein« Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören niedere Alkanole, zum Beispiel Äthanol, oder speziell Methanol.

Die Isolierung des 3-Azabicyclo^3,l,o7hexan kann durch seine Umwandlung in sein Hydrochloridsalz, das nicht flüchtig ist, erleichtert werden*

3~Azabicyclo/3~, I,o7hexan kann nach der Beschreibung in der gleichfalls anhängigen Anmeldung in 2-Carboxy.-3« azabicyclo^, l,o]?hexan umgev/andelt werden»

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. In diesen Beispielen wurden die Identitäten von Zvvischenverbindungen und Endprodukten durch entsprechende chemische und Spektralanalysen bestätigt.

Unter Ausschluß von Feuchtigkeit wurde ein gerührtes Gesiiisch von 43,3 g (1,01 Mol) 56 %iger Natriumhydrid-Mineralöldispersion in 200 ml Toluol mit 10·bis 20 ml eines Verschnitts aus 100,1 Q (1 Mol) Äthylacrylat und 122,6 g (1 Mol) Äthylchloracetat, worauf einige Tropfen Äthanol folgten, behandelt« Nach einer Induktionsperiode "von etwa 1 Stunde, begann eine beständige Gas- und Wärmeentwicklung. Danach wurde das übrige Esterreagens sorgfältig tropfenweise unter Eisbad«

kühlung zugesetzt, damit die Reaktionstemperatur auf 30 bis 38 ⁰C gehalten wurde* Nach Beendigung der Zugabe (4 Stunden) wurde das Gemisch gekühlt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄)* Die Destillation ergab Diäthyi-(cis, trans)-1,2-cyclopropandicarboxylat (IA) in Form einer farblosen Flüssigkeit, Siedepunkt 78 bis 89 ⁰C (0,7 Torr)« (In der Literatur angeführter Wert: 50 bis 90 ⁰C (1 Torr)).

Die Verseifung von 190,1 g (1,02 Mol) lh wurde mit 116,0 g (2,90 Mol) Natriumhydroxid in 780 ml Wasser unter Rückflußkochen über einen Zeitraum von 5 Stunden erreicht« Nach der Entfernung von Äthanol nj.it Hilfe eines Drehverdarnpfers wurde die zurückbleibende Lösung mit einem leichten Überschuß von J.2N Salzsäure (268 ml, 3,Z Mol) angesäuert· Das entstandene Gemisch wurde bis zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit heißem Äthylacetat extrahiert (3 χ 500 ml). Die Verdampfung des Lösungsmittels aus den getrockneten (MgSG.) Extrakten ergab 1, Schmelzpunkt 108 bis 128 ⁰C (un~ ter Gasentwicklung)»

Ein Gemisch von 128,1 g (0,984 Mol) 1, 100 ml Wasser und 105,-5 g (0,984 Mol) ßenzylamin wurde 2 Stunden lang auf ISO °e gehalten, wobei das Wasser herausdestillieren konnte. Das Gemisch wurde danach leicht gekühlt und das warme Gemisch langsam in 1000 ml Isopropylalkohol gegossen. Das Gemisch wurde gründlich abgeschreckt und filtriert und ergab unreines 2 mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 150 °C_e Das Hauptnebenprodukt {scheint ein nichtzyklisches Material zu sein, das von dem trans-lsomeren der Säure gebildet wurde. Es läßt sich nicht ohne weiteres von 2 trennen« Es stört jedoch auch nicht bei der anschließenden Reduktion von Z₁ sondern bildet ein Nebenprodukt, von dem 3/ leicht zu trennen ist (Schritt C(i))_e

(C) 3-Benzy 1-3-azah icvcI

(i) 142,3 g (0,707 Mol) des Produktes von Schritt B wurden portionsweise zu einer eisgekühlten und gerührten Suspension von 105,6 g (1,59 Mol) 57,2 %iger Lithium-Alumirjiunihydrid/ Mineralöl-Dispersion in 2000 ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur des Gemische bei oder unter 15 C gehalten wurde« Das Geraisch wurde vorsichtig auf die Rückflußtemperatur gebracht und 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen* Dann wurden über einen Zeitraum von 3 Stunden 200 ml 50 %ige Natriumhydroxidlösung und danach 150 ml Wasser zugegeben» Es wurde Celite zugesetzt und das Gemisch zur Entfernung anorganischer Salze filtriert« Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO₄), das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Gegenwart einiger Tropfen Dow Corning Antifoam. A, destilliert, um 3 mit eii (0,01 Torr) zu erhalten«

destilliert, um 3 mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 74 ⁰C

(ii) 63,2 g (0,486 Mol) von 1, wurden portionsweise zu 150 ml Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang am Rückfluß gekocht, dann gestrippte Der Rückstand wurde destilliert und ergab cis~l,2-Cyclopropan-dicarbbnsäureanhydrid (3 (i)) mit einem Siedepunkt von 134 ⁰C (10 Torr)« 2,14 g (0,02 Mol) Benzylamin wurden vorsichtig zu 2,24 g (0,02 Mol) von 3 (i) gegeben; die Reaktion lief stark exotherm ab« Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 180 ⁰C gehalten» Nach dein Kühlen wurde der Rückstand aus Isopropylalkohol rekristallisiert und ergab 3-Benzyl-3-azabicyclo^/3,l_/pj7hexan-2_i4-dion in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 91 ⁰C (3 (ii))* Eine gekühlte (0 -⁰C) Lösung von 305 ml (l_f09 Mol) 70 %igem Natriumbis(2-methoxyäthöxy)»aluRu.riiunihydrid in Benzol, mit 600 ml Äther verdünnt, wurde mit 48,7 g.(0,25 Mol) von 3 (ii) behandelt«. Das Gemisch wurde bei 0 ⁰G 1/2 Stunde lang gerührt und 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht«, Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das überschüssige

-8-⁰

Metallhydrid durch die vorsichtige Zugabe von kaltem Wasser zerstört. Das Geraisch wurde nach der Zugabe von Diatomeen-Kieselerde (Gelite) filtriert» Die Ätherschicht wurde entfernt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO.)_e Äther und 2-Methoxyäthanol wurden unter reduzier» tem·Druck verdampft und es entstand 3 in Form eines Öls* Die Destillation ergab 3 mit einem Siedepunkt von 79 bis 80 ⁰C (0,01 Torr).

Die katalytisohe Hydrierung (2,05 g, 10 % Palladium auf Holzkohle) von 40,5 g (0,234 Mol) undestilliertem _3, Verfohrens-.weise (ii), in 150 ml Äthanol wurde über Nacht in einer Parr-Apparatur (4 1/2 Atmosphären anfangs, Raumtemperatur) durchgeführt« Nach der Filtration des Katalysators wurde Äthanol in einer 40-cm-Vigreux-Kolonne der fraktionierten Destillation unterzogen» Das Produkt enthielt nachweisbare (NMR) Mengen Äthanol« Zwei Fraktionen wurden gesammelt, Siedepunkt 104 bis 110 ⁰C, 7,-78 g, Reinheit 84 %, und Siedepunkt 110' bis 114 ⁰C, 9,00 g, Reinheit 94 %. Die relativen Mengen von 4 und von unreinem Äthanol in diesen Fraktionen wurden mit

Hilfe der magnetischen Kernresonanzanalyse (NMR) bestimmt.

* öS» BTOEIi

82,6 g (0,476 Mol) von 3, Verfahrensweise (i), in 100 ml absolutem Alkohol,- wurden, in einer Parr-Apparatur 5 Tage lang bei Raumtemperatur katalytisch hydriert (4g, 10 % Palladium auf Holzkohle), wobei der VVasserstoffdruck auf 4 1/2 Atmosphären gehalten wurde,, Der Katalysator wurde entfernt, 39,7 ml (0,475 Mol) kenzentrierte Salzsäure wurden zugesetzt, und die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die letzten Spuren von Wasser und. Äthanol wurden durch azeotrope Destillation mit Benzol entfernt und es

Still

entstand j5, Schmelzpunkt 158 bis 161 ⁰C₉ Eine analytische Probe, Schmelzpunkt 161 bis 163 ⁰C (unter Gasentwicklung) wurde durch Trituriereri des obigen Produktes mit kaltem Isopropylalkohol gewonnen.

(A) cie~ und trans^Diäthylcyclopropan-l/Z-dicarboxvlate Ein mit Rührwerk, Einfülltrichter/ Temperaturfühler und Kon™ densstorkühler ausgestattetes 50-Liter~Glasreaktiönsgefsß wurde mit Stickstoff abgedeckt· Es wurde Natriumhydrid (6360 g, 50 %ig in öl, 132/5 M) eingefüllt und dreimal mit trockenem Toluol (5 Liter, 2 1/2 Liter, 3 Liter) gewaschen, wobei das Lösungsmittel nacheinander mit einen) Filterstäbchen entfernt wurde. Auf die Zugabe von trockenem Toluol (6 Liter) folgte eine Portion (1 Liter) eines Gemische von Äthylchloracetat (16,2 kg, 132,5 Mol), Äthylac.rylat (13,25 kg, 132,5 Mol, stabilisiert mit 0,02 % Hydrochinon) und trockenem Toluol (12 Liter). Die Aufschlämmung wurde gerührt, und absolutes Äthanol (3 ml) wurde als Initiator zur Verkürzung der Induktionsperiode auf ein Mindestmaß zugesetzte Die Reaktion begann nach etwa einer Stunde* Zur Senkung der inter« nen Temperatur auf 10 C wurde mit lsopropanol/festern Kohlendioxid gekühlt..Die Zugabe von gemischtem Einsatzgut aus Estern und Toluol wurde dann mit einer solchen Geschwindigkeit fortgesetzt, daß die Blasentemperatur im Bereich vor! 10 bis 12 ⁰C bei einer Kühlbadtemperatur von -20 bis 40 ⁰C gehalten wurde.» Die Gesamtzugabezeit betrug 11 1/2 Stunden. und die Reaktion war im wesentlichen nach weiteren 2 Stunden abgeschlossen«»

Nach Rühren über Nacht wurde der Inhalt auf 5 ⁰C abgekühlt» und es wurde eine Lösung von Eisessig (1,5 Liter, 26 M) in Toluol (3 Liter) langsam zugegeben, wodurch der pH-Wert auf etwa 6 gebracht wurde. Dieses Gemisch wurde anschließend

- ίο - 11 ti §4

unter kräftigem Bewegen langsam in ein 100-Liter-Gefäß gegeben, in dem sich Wasser (12,5 Liter), Eisstückeben (10 kg) und konzentrierte Salzsäure (4,5 Liter) befanden«,

Während dieses gesamten Vorganges wurde eine hohe Azidität beibehalten. Eine weitere Portion von 25 ml Wasser wurde für Transferzivecke verwendete Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit entmineralisiertem Wasser (10 Liter) gewaschen· Die kombinierte wäßrige Lösung wurde mit Toluol (5 Liter) erneut extrahiert* Das Toluol wurde auf einem Drehverdampfer bei 60 °/25 mm entfernt_s so daß das Rohprodukt entstand (27,9 kg, cis/trans-Verhältnis 75S25).

Die Claisen-Destillation ergab gemischtes eis- und trans-Diäthylcyclopropan-l^-dicarboxylate, Siedepunkt 75 bis 90 ⁰C bei 0,5 bis 1 mm Hg (18,08 kg, cis/trans = 72:28); Ausbeute 73 %, bezogen auf die Ausgangsester.

(B) Cvclopropan-l^-dicarbonsäureanhydrid (6) Gemischte Diäthylcyclopropan-l^-dicarboxylate (28,3 kg, cis/trans 72:28, 152,2 M), Ameisensäure (70 Liter 9S %ige, 1818 M) und konzentrierte Schwefelsäure (610 ml 98 %ige, 11,2 W) wurden in einem lOQ-Liter-Glasreaktionsgefäß unter Rühren am Rückfluß gekocht. Athylformiat wurde abdestilliert» Die Reaktion wurde beendet, und es wurde über Nacht gekühlt. Zur Neutralisierung des Schwefelsäurekatalysstors wurde Natritimformiat (1,7 kg, 25 M) zugesetzt, und die Ameisensäure wurde unter Vakuum durch Drehverdanipfung entfernt; die rohen gemischten Säuren, die Natriumsulfat enthielten, ergaben in diesem Stadium eine Masse von 22,7 kg_e Die rohen Säuren wurden bei 40 bis 50 ⁰C in Essigsäureanhydrid (40 Liter) gelöst, und die wasserentziehende Zykiisierung

-11- Ii I 4

erfolgte durch die Zugabe dieser Lösung zu gerührtem Essig« Säureanhydrid (10 Liter), das bei 135 ⁰C gehalten wurde., Das dauerte 1 1/2 Stunden, und die Reaktion wurde nach einer weiteren Stunde bei 125 bis 140 ⁰G "beendet"* Nach dem Abkühlen auf 20 ⁰C wurde unlösliches Material (Natriumsulfat) durch Filtrieren durch eine Celiteeinlage entfernt* Essigsäure und überschüssiges Essigsäureanhydrid wurden mit Hilfe der Drehverdampfung unter Vakuum entfernt«

Die Claisen-Destillation ergab nach der Entfernung der niedrigsiedenden Fraktionen 6, Siedepunkt 105 bis 120 ⁰C bei 0,2 bis 1,0 mm Hg (10,4 kg, 92/9 M), das beim Abkühlen leicht kristallisierte/ Schmelzpunkt 55 bis 60 C, Die Ausbeute der Acidolyse- und Dehydrierungsschritte betrug 85 % in bezug auf den cis-Gehalt des Cyclopropan-diesters« De« stillationsbodenprodukte wogen 5,19 kg und bestanden aus Polymer-trans-anhydricU

x a η -2,4-» d i ο η (7)

In einen gerührten ΙΟ-Liter Reaktionskolben wurde 6 (3,37 kg, 30,1 M) eingefüllt/ und die Temperatur wurde auf 75 C erhöht« Das Erhitzen wurde beendet, und Benzylamin (3/22 kg, 30_;l M) wurde vorsichtig zugesetzt· Die Temperatur stieg im Laufe einer Stunde auf 160 C an, und zu diesem Zeitpunkt waren 2 kg eingesetzt worden« Das Erhitzen wurde wieder aufgenommen/ um die Temperatur auf 155 bis 165 ⁰C zu halten, während Wasser in einem sanften Stickstoffstrom über eine Dean-Stark-Falle entfernt wurde*

Die Zugabe von ßenzylamin war nach 2 1/4 Stunden abgeschlossen/ und die Reaktion war bei 175 bis 180 ⁰C nach weiteren 1 1/2 Stunden "beendet"_β Den Inhalt des Reaktionsgefäßes ließ man auf 110 ⁰G abkühlen, und er wurde unter Rühren zu Isopropanol (12_#ö Liter)gegeben« Nach dem Abkühlen auf 10 ⁰C

- 12 - 2 ! ä

wurde das Produkt durch Filtration gewonnen. Trocknen an der Luft ergab 7 (5,44 kg, 27,1 M), Schmelzpunkt.93 bis ί was eine Ausbeute in bezug auf 6 von 90 % darstellt.

(D) 3~Benzyl-3-azabicyclo/3,l_/o7hexan (8) Ein rait Glas ausgekleidetes 250-Liter-Ankerrührer-Reaktionsgefäß wurde mit Stickstoff gespült und abgedeckt« Natriumbis~(2~methoxyäthoxy)alurainiumdihydrid (63 kg, 61,5 Liter 70 Masse%/Vol in Toluol, 212,5 M) und trockenes (azeotropisch) Toluol (25 Liter) wurden dann eingefüllt und auf 60 ⁰C gebracht. 7. 0-7/1 ^g/ 85 M) wurde in trockenem Toluol bei 60 C (85 Liter) gelöst und über einen Zeitraum von 3 1/2 Stunden zu dem Reduktionsmittel ohne äußere Erwärmung gegeben. In diesem Zeitraum stieg die Temperatur von 60 ⁰C auf 110 ⁰C an. Die Reaktion war nach 1/2 Stunde bei 110 ⁰C "beendet". Nach dem Abkühlen auf 10 ⁰C ließ man eine Lösung von Natriumhydroxid (8,5 kg, 212,5 M) in Wasser (80 Liter) langsam einlaufen· Nach der Zugabe der ersten 1,5 Liter hörte die Wasserstoffentwicklung auf, und die Temperatur konnte durch Wasserkühlung leicht auf 15 bis 25 ⁰C gehal- ten werden: Die Gesamtzeit für die Alkalizugabe betrug 1 1/2 Stunden.

Die organische Schicht wurde mit entmineralisiertem Wasser (30 Liter) gewaschen und die zusammengenommenen wäßrigen Schichten wurden erneut mit Toluol (10 Liter) extrahiert«

Die Entfernung des Lösungsmittels in einem Drehverdampfer ergab rohes Produkt (15,48 kg).

Die Claisen-Destillation brachte 8, Siedepunkt 95 bis 100 ⁰C bei 0,2 bis 0,5 mm Hg (13,57 .kg, 78,4 M) in einer Ausbeute von 92 %,

5 % Palladium auf Kohle (250 g) wurden rait Methanol (1,-2 Liter), das auf -70 ⁰C abgekühlt worden war, aufgeschlamr.it, 8 (2,6 kg, 15,0 M), die Katalysatoraufschiäramung und eine weitere Portion Methanol (4 Liter) wurden in'einen 10-Liter-Ankerrühr-Autoklaven aus rostfreiem Stahl gefüllt« Das Gefäß wurde verschlossen, dreimal mit Stickstoff, zweimal nut Wasserstoff und schließlich bis 18 Atmosphären mit Wasserstoff gespült«, Nach 4 Stunden wurde der Druck auf 28 Atmosphären erhöht und über Nacht auf diesem Wert gehalten» Nach 21 Stunden betrug die Umwandlung des Ausgangsniaterisls 95 %» Eine weitere Reaktionszeit von 4 Stunden (25 Stunden insgesamt) führte zum vollständigen Verschwinden von Js₃

Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und mit Methanol gewaschen» Toluol und Methanolazeotrop wurden ab~ destillierte J9 wurde in einer Ausbeute von 95 % gewonnen* Eine Stickstoffabdeckung wurde die ganze Zeit über beibehaltene

Claims

Erfindunqeanepfuch

1» Verfahren zur Herstellung von 3-Benzyl-3-azabicyclo_ii/3_/X_/o7~· hexan, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung 3-Benzyl-3-azabicyclo_ili/3,l_/^?hexan-2_i4-dion mit einem Aluminiumhydridkomplex-Reduktionsinittel umgesetzt wird, um dadurch die Carbonylgruppen selektiv zu reduzieren»

2e Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Reduktionsmittel um Lithium-Aluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-niethoxyäthoxy)~aluininiuaidihydrid oder Natriumaluminiuradiäthyldihydrid handelte

3* Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß es bei einer im Bereich
Temperatur ausgeführt wird·

daß es bei einer im Bereich von 50 bis 120 C liegenden

4» Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß das 3-Benzyl~3-azabicyclo^/3,l_/o7hexan-2,4-'dion durch Umsetzen von cis-l,2"Cyclopropandicarbonsäure oder des Anhydrids davon mit Benzylamin hergestellt wurde.

5» Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß das Benzylainin und das Cyclopropanderivat zusammen auf eine im Bereich von 150 bis 200 ⁰C liegende Temperatur erhitzt werden und Wasser während der Reaktion abdestiiliert wird.

6* Verfahren nach Punkt I bis 5, -gekennzeichnet dadurch, daß es den weiteren Schritt der Umwandlung des 3-Benzyl-3-aza~ bicyclo^3,l,o7hexan in das 3~Azabicyclo/^3,l,o7hexan durch Hydrogenolyse der N-Benzylbindung umfaßte

1 ς mh £ Ά δ άμ ί'%

7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrogenolyse unter Verwendung von gasförmigein Wasserstoff und eines Palladium-Katalysators ausgeführt wird«.

8« Verfahren, nach Punkt 1, gekennzeichnet'dadurch, daß 3-Benz*yl-3-a2abicyclOj/3_/l_/o7hexan-2_/4-dion hergestellt wird.