CN108341766B - 一种3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备方法，它以化合物II为原料，与乙酸溶液和锌粉在加热的条件下反应，得到包含化合物III的反应液，再用碱处理，得到包含化合物IV的处理液，再与氯化氢气体反应，得到3‑氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐。与现有技术相比，本发明制备工艺简单，反应条件温和且成本较低。同时，本发明制备工艺的总收率可达71％。

Description

一种3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备方法。
背景技术
膀胱过度活动症是引发膀胱控制问题最常见的原因之一。它产生于在膀胱充盈时逼尿肌不受控制地自发活动而导致发生尿频、尿急及大小便失禁、排尿次数增多的症状。虽然有一些治疗方式可以选择，但是目前大部分还依然是选择抗毒蕈碱药物来治疗膀胱过度活动症。毒蕈碱性受体在人体内广泛分布，目前已知存在五个不同的亚型(M1-M5)。人类膀胱平滑肌包含M2-和M3-毒蕈碱受体亚型，虽然膀胱中主要存在M2-受体，但似乎少量存在的M3-受体才是功能上最重要的，因为它们直接介导逼尿肌的收缩。然而，由于毒蕈碱性受体在人体内广泛分布，除膀胱外的其他脏器的抗胆碱作用会导致剂量限制性副作用：包括口干，便秘，视力模糊，头痛，嗜睡和心动过速。
托特罗定和奥昔布宁的缺乏选择性可能是不同受体亚型配体的不同构象的内部相互作用的结果，因此亚型选择性配体，其识别受体亚型的不同区域和功能，提高开发更理想药物的可能性。将3-氮杂双环[3.1.0]己烷作为关键片段替代托特罗定和奥昔布宁中链状胺的部分，有助于我们对抗毒蕈碱药物的构型限制的研究。
Figure BDA0001218546090000011
关于3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐，Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters.15(2005)2093–2096已经报道的工艺路线如下：
Figure BDA0001218546090000012
溶剂和试剂：(a)NaH，甲苯；(b)15％a.q.NaOH，5h；(c)SOCl2，1h，回流；(d)苄胺，加热；(e)氢化铝锂，回流，5h；(f)i)H2，Pd/C；ii)HCl。
此工艺路线较长，需6步反应制得3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(I)，且需使用四氢铝锂、钯炭、氢气等危险试剂，对生产设备的要求较高，且总收率较低。
此外，J.Med.Chem.2005,48,5009-5024报道了化合物ii的合成方法：
Figure BDA0001218546090000021
溶剂和试剂：(a)CHBr3，aq NaOH，CH2Cl2，BnEt3NCl，该步反应报道收率仅50％。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺路线短，操作方便，环境友好，原材料市场供应充足，收率高且适于放大生产的3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的工艺方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
(a)以化合物II作为原料，与乙酸和锌粉在溶剂中，加热的条件下反应，得到包含化合物III的反应液；
(b)将上述包含化合物III的反应液用碱处理，得到包含化合物IV的处理液；
(c)将上述包含化合物IV的处理液，与氯化氢气体反应，得到3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(化合物I)；
Figure BDA0001218546090000022
上述步骤(c)中还可以包括将包含化合物IV的处理液先与二碳酸二叔丁酯反应制备得化合物V的步骤，化合物V再在溶剂中通入氯化氢气体直接脱去Boc保护同时成盐酸盐，
Figure BDA0001218546090000031
步骤(a)中所述锌粉是将反应体系控制在50～85℃下分批加入至，优选为65～80℃；所述加热的条件为80～100℃进行，优选为90～95℃；所述化合物II、锌粉与乙酸的摩尔比为1∶3～10∶3～5，优选为1∶7∶4；所述溶剂为甲苯、二甲苯，苯的任意一种，优选为甲苯。
步骤(b)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。
化合物II可以通过如下反应制得：
Figure BDA0001218546090000032
化合物VI制备化合物II过程中，所述的碱为叔戊醇钠、叔戊醇钾、叔丁醇钾的任意一种，优选为叔戊醇钠；
溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷的任意一种，优选为正庚烷；
化合物VI、碱与三溴甲烷的摩尔比为1∶5～8∶2～5，优选为1∶6～7∶3。
化合物VI制备化合物II过程中，反应体系控制在-15～10℃，三溴甲烷缓慢加入。
通用的操作方法：
1、化合物II的制备：将化合物VI溶于溶剂中，加入碱，氮气保护下，将反应体系控制在-15～10℃，三溴甲烷缓慢加入其中，滴毕，自然升至室温，监测反应完毕后，反应液用水洗涤，有机层减压浓缩得黑色油状液体后降温析晶，得到化合物II，收率：86～95％。
2、化合物I的制备：
(a)将化合物II溶于乙酸和溶剂中，将反应体系控制在50～85℃，分批加入锌粉，加毕，控制在80～100℃反应约24～48小时，监测反应完毕后，反应液冷却至室温，分出有机相，剩余胶状物中加水搅拌，然后过滤，得到包含化合物III的反应液；
(b)上述包含化合物III的反应液用氢氧化钠调节pH>12，控温小于45℃，有大量氢氧化锌固体析出，使用2-甲基四氢呋喃萃取，得到包含化合物IV的处理液；
(c)向上述包含化合物IV的处理液中通入氯化氢气体，成盐后浓缩除去2-甲基四氢呋喃，再使用异丙醇/乙酸乙酯结晶制得化合物I。
步骤(c)还可以包括先与二碳酸二叔丁酯反应制备得化合物V的步骤：向上述包含化合物IV的处理液中加入二碳酸二叔丁酯(1.2eq.)，10～30℃反应，监控反应完毕后，有机相经减压浓缩得到化合物V；化合物V溶于甲醇后，向其中通入氯化氢气体，检测反应完毕后，浓缩除去甲醇，制得化合物I。
有益效果：本发明的3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备方法，反应步骤短，工艺稳定，操作简单，原材料市场供应充足，避免使用了危险试剂，其中化合物II的制备使用化合物VI作为原料与碱反应，转化率与化合物vi为原料相比，大幅提高，收率可达95％；本发明工艺路线的总收率可达71％。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
Figure BDA0001218546090000041
化合物II的制备：
将化合物VI(650g，3.84mol，1eq.)置于反应瓶中，加入正庚烷(13L)和叔戊醇钾(3394g，26.89mol，7eq.)，搅拌，降温至-15℃，N2保护下，开始缓慢滴加三溴甲烷(2912g，11.52mol，3eq.)，控制温度在-15～-5℃，反应过程中反应液变粘稠。滴毕搅拌3小时，取样监测，反应结束，反应液用水洗涤，有机相干燥浓缩，得棕黑色油状物，加入石油醚，冷冻结晶，得咖啡色固体1192g，收率：91％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)3.58(m,4H),2.40(m,2H),1.52(s,9H)。
化合物I的制备：
将化合物II(1800g，5.28mol，1eq.)置于反应瓶中，加入甲苯(2.5L)，乙酸(2218g，36.95mol，7eq.)，搅拌，升温至65～80℃分批加入锌粉(1380g，21.11mol，4eq.)，锌粉在2小时内加完，锌粉加完后体系升温至90～95℃搅拌反应22小时，检测反应完毕，减压蒸出甲苯和醋酸后，加入6L水，搅拌2小时后过滤，收集滤液；
冷却至20℃，用氢氧化钠调节pH>12，析出大量氢氧化锌固体，加入2-甲基四氢呋喃萃取4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后过滤；
滤液中通入氯化氢气体，减压浓缩除去2-甲基四氢呋喃，残留物重结晶(异丙醇∶乙酸乙酯＝1∶1)得类白色晶体473.55g，收率75％。1HNMR(D2O,400MHz)δ(ppm)3.35(t,4H),1.75(m,2H),0.78(m,1H),0.32(m,1H)。
实施例2
Figure BDA0001218546090000051
化合物II的制备：
将化合物VI(1000g，5.91mol，1eq.)置于反应瓶中，加入正庚烷(20L)和叔戊醇钾(4476g，35.45mol，6eq.)，搅拌，降温至-5℃，N2保护下，开始缓慢滴加三溴甲烷(4480g，17.73mol，3eq.)，控制温度在-5～10℃，反应过程中反应液变粘稠。滴毕搅拌4小时，取样监测，反应结束，反应液用水洗涤，有机相干燥浓缩，得棕黑色油状物，加入石油醚，冷冻结晶，得咖啡色固体1874g，收率：93％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)3.58(m,4H),2.40(m,2H),1.52(s,9H)。
化合物I的制备：
将化合物II(682g，2.00mol，1eq.)置于反应瓶中，加入甲苯(1L)，乙酸(360g，6.00mol，3eq.)，搅拌，升温至70～85℃分批加入锌粉(392.3g，6.00mol，3eq.)，锌粉在1小时内加完，锌粉加完后体系升温至80～90℃搅拌反应26小时，检测反应完毕，减压蒸出甲苯和醋酸后，加入2.5L水，搅拌2小时后过滤，收集滤液；
冷却至20℃，用氢氧化钾调节pH>12，析出大量氢氧化锌固体，加入2-甲基四氢呋喃萃取4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后过滤；
滤液中通入氯化氢气体，减压浓缩除去2-甲基四氢呋喃，残留物重结晶(异丙醇∶乙酸乙酯＝1∶1)得类白色晶体143.54g，收率60％。1HNMR(D2O,400MHz)δ(ppm)3.35(t,4H),1.75(m,2H),0.78(m,1H),0.32(m,1H)。
实施例3
Figure BDA0001218546090000061
化合物II的制备：
将化合物VI(1500g，8.86mol，1eq.)置于反应瓶中，加入正庚烷(30L)和叔戊醇钠(6833g，62.05mol，7eq.)，搅拌，降温至-10℃，N2保护下，开始缓慢滴加三溴甲烷(6720g，26.59mol，3eq.)，控制温度在-10～0℃，反应过程中反应液变粘稠。滴毕搅拌6小时，取样监测，反应结束，反应液用水洗涤，有机相干燥浓缩，得棕黑色油状物，加入石油醚，冷冻结晶，得咖啡色固体2872g，收率：95％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)3.58(m,4H),2.40(m,2H),1.52(s,9H).
化合物I的制备：
将化合物II(341g，1.00mol，1eq.)置于反应瓶中，加入甲苯(0.6L)，乙酸(600g，10.00mol，10eq.)，搅拌，升温至50～85℃分批加入锌粉(326.9g，5.00mol，5eq.)，锌粉在0.5小时内加完，锌粉加完后体系升温至95～100℃搅拌反应20小时，检测反应完毕，减压蒸出甲苯和醋酸后，加入1.2L水，搅拌2小时后过滤，收集滤液；
冷却至20℃，用碳酸钠调节pH>12，加入2-甲基四氢呋喃萃取4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后过滤；
滤液中通入氯化氢气体，减压浓缩除去2-甲基四氢呋喃，残留物重结晶(异丙醇∶乙酸乙酯＝1∶1)得类白色晶体84.93g，收率71％。1HNMR(D2O,400MHz)δ(ppm)3.35(t,4H),1.75(m,2H),0.78(m,1H),0.32(m,1H)。
实施例4
Figure BDA0001218546090000071
化合物II的制备：
将化合物VI(650g，3.84mol，1eq.)溶于13L石油醚，加入叔戊醇钠(2115g，19.20mol，5eq.)，氮气保护下，降温至0℃，滴加三溴甲烷(1941g，7.68mol，2eq.)，控制温度在0～10℃，约2小时加毕，自然升至室温，取样监测，反应结束。反应液离心，滤液用水洗涤2次，减压浓缩得黑色油状液体，降温结晶，得棕色固体1178.9g，收率90％。
化合物I的制备：
将化合物II(682g，2.00mol，1eq.)溶于甲苯(0.6L)和乙酸(360g，6.00mol，3eq.)中，升温至65～70℃分批加入锌粉(392.3g，6.00mol，3eq.)，放热，控制内温不超过85℃，约0.5小时加毕。70℃搅拌两小时，升温至90～95℃反应21小时，检测反应完毕，趁热放料，冷至室温，分出甲苯相，剩余胶状物加入1.2L水搅拌1小时，有大量固体，过滤；
滤液用氢氧化钠调节pH>12，控温小于45℃，放热较剧烈，有大量固体析出，加入2-甲基四氢呋喃(1.5L)；
搅拌下加入(Boc)2O(480g，2.20mol，1.1eq.)，30℃下反应12小时，TLC显示反应完全，离心，固体用2-甲基四氢呋喃洗涤2次，合并滤液，分液，水相用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕色液体约238.2g；
加入250mL甲醇，通入氯化氢气体，控制温度15～20℃，TLC显示反应完全，浓缩除去甲醇，残留物用丙酮打浆，过滤得类白色固体146.64g，收率61.3％。
实施例5
Figure BDA0001218546090000081
化合物II的制备：
将化合物VI(800g，4.73mol，1eq.)溶于15L正己烷，加入叔戊醇钠(4165g，37.82mol，8eq.)，氮气保护下，降温至-10℃，滴加三溴甲烷(5974g，23.64mol，5eq.)，控制温度在-5～-10℃，约3小时加毕，自然升至室温，检测化合物VI含量<10％。反应液离心，滤液用水洗涤2次，减压浓缩得黑色油状液体，降温结晶，过滤得棕色固体1515.4g，收率94％。
化合物I的制备：
将化合物II(5.4kg，15.83mol，1eq.)溶于甲苯(7.6L)和乙酸(9508g，158.34mol，10eq.)中，升温至50～70℃分批加入锌粉(4141g，63.34mol，4eq.)，放热，控制内温不超过85℃，约8小时加毕。70℃搅拌两小时，升温至90～95℃反应24小时，检测反应完毕，趁热放料，冷至室温，分出甲苯相，剩余胶状物加入20L水搅拌1小时，有大量固体，过滤；
滤液用氢氧化钠调节pH>12，控温小于45℃，放热较剧烈，有大量固体析出，加入2-甲基四氢呋喃(10L)；
搅拌下加入(Boc)2O(4146.9g，19.00mol，1.2eq.)，30℃下反应12小时，TLC显示反应完全，离心，固体用2-甲基四氢呋喃洗涤2次，合并滤液，分液，水相用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕色液体约2060g；
加入4L甲醇，通入氯化氢气体，控制温度15～20℃，TLC显示反应完全，浓缩除去甲醇，残留物用丙酮打浆，过滤得类白色固体1277.6g，收率67.45％。
实施例6
Figure BDA0001218546090000091
化合物II的制备：
将化合物VI(650g，3.84mol，1eq.)溶于13L石油醚，加入叔丁醇钾(3448g，30.73mol，8eq.)，氮气保护下，降温至10℃，滴加三溴甲烷(4854g，19.20mol，5eq.)，约2小时加毕，自然升至室温，取样监测，反应结束。反应液离心，滤液用水洗涤2次，减压浓缩得黑色油状液体，降温结晶，过滤得棕色固体1126.5g，收率86％。
化合物I的制备：
将化合物II(540g，1.58mol，1eq.)溶于甲苯(0.6L)和乙酸(665g，11.08mol，7eq.)中，升温至65～80℃分批加入锌粉(517.7g，7.92mol，5eq.)，放热，控制内温不超过85℃，约0.5小时加毕。70℃搅拌两小时，升温至90～95℃反应24小时，检测反应完毕，趁热放料，冷至室温，分出甲苯相，剩余胶状物加入1.2L水搅拌1小时，有大量固体，过滤；
滤液用氢氧化钠调节pH>12，控温小于45℃，放热较剧烈，有大量固体析出，加入2-甲基四氢呋喃(1.5L)；
搅拌下加入(Boc)2O(362.85g，1.66mol，1.05eq.)，30℃下反应12小时，TLC显示反应完全，离心，固体用2-甲基四氢呋喃洗涤2次，合并滤液，分液，水相用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕色液体约232.13g；
加入250mL甲醇，通入氯化氢气体，控制温度15～20℃，TLC显示反应完全，浓缩除去甲醇，残留物用丙酮打浆，过滤得类白色固体141.99g，收率75％。
实施例7
Figure BDA0001218546090000101
化合物I的制备：
将化合物II(682g，2.00mol，1eq.)溶于苯(0.6L)和乙酸(720.5g，12.00mol，6eq.)中，升温至65～80℃分批加入锌粉(523g，8.00mol，4eq.)，放热，控制内温不超过85℃，约0.5小时加毕。70℃搅拌两小时，升温至90～95℃反应24小时，检测反应完毕，趁热放料，冷至室温，分出苯相，剩余胶状物加入1.2L水搅拌1小时，有大量固体，过滤；
滤液用碳酸钠调节pH>11，控温小于45℃，放热较剧烈，加入2-甲基四氢呋喃(1.5L)；
搅拌下加入(Boc)2O(654.7g，3.00mol，1.5eq.)，30℃下反应12小时，TLC显示反应完全，离心，固体用2-甲基四氢呋喃洗涤2次，合并滤液，分液，水相用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕色液体约274.84g；
加入300mL丙酮，通入氯化氢气体，控制温度15～20℃，TLC显示反应完全，过滤，残留物用丙酮打浆，过滤得类白色固体161.84g，收率67.6％。
实施例8
Figure BDA0001218546090000102
化合物I的制备：
将化合物II(341g，1.00mol，1eq.)溶于苯(0.6L)和乙酸(420.3g，7.00mol，7eq.)中，升温至65～80℃分批加入锌粉(261.5g，4.00mol，4eq.)，放热，控制内温不超过85℃，约0.5小时加毕。70℃搅拌两小时，升温至80～90℃反应23小时，检测反应完毕，趁热放料，冷至室温，分出苯相，剩余胶状物加入1.2L水搅拌1小时，有大量固体，过滤；
滤液用碳酸钾调节pH>12，控温小于45℃，放热较剧烈，加入2-甲基四氢呋喃(1.5L)；
搅拌下加入(Boc)2O(261.87g，1.20mol，1.2eq.)，30℃下反应12小时，TLC显示反应完全，离心，固体用2-甲基四氢呋喃洗涤2次，合并滤液，分液，水相用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕色液体约131.92g；
加入300mL THF，通入氯化氢气体，控制温度15～20℃，TLC显示反应完全，浓缩除去THF，残留物用丙酮打浆，过滤得类白色固体79.84g，收率66.7％。
实施例9
Figure BDA0001218546090000111
化合物I的制备：
将化合物II(682g，2.00mol，1eq.)溶于二甲苯(0.6L)和乙酸(720.5g，12.00mol，6eq.)中，升温至65～80℃分批加入锌粉(523g，8.00mol，4eq.)，放热，控制内温不超过85℃，约0.5小时加毕。70℃搅拌两小时，升温至95～100℃反应20小时，检测反应完毕，趁热放料，冷至室温，分出二甲苯相，剩余胶状物加入1.2L水搅拌1小时，有大量固体，过滤；
滤液用碳酸钾调节pH>12，控温小于45℃，放热较剧烈，加入2-甲基四氢呋喃(1.5L)；
搅拌下加入(Boc)2O(523.7g，2.40mol，1.2eq.)，30℃下反应12小时，TLC显示反应完全，离心，固体用2-甲基四氢呋喃洗涤2次，合并滤液，分液，水相用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕色液体约252.86g；
加入300mL THF，通入氯化氢气体，控制温度15～20℃，TLC显示反应完全，浓缩除去THF，残留物用丙酮打浆，过滤得类白色固体156.82g，收率65.5％。
实施例10
Figure BDA0001218546090000121
化合物ii的制备：
将化合物vi(10g，49.2mmol，1eq.)溶于100mL正庚烷，加入叔戊醇钠(16.3g，148mmol，3eq.)，氮气保护下，降温至-15℃，滴加三溴甲烷(87.0g，344.4mmol，7eq.)，控制温度在-15～-5℃，约15分钟加完，自然升至18℃反应12小时，1HNMR检测化合物vi含量约50％，延长反应12小时，1HNMR检测化合物vi含量仍约50％，反应不再进行。

Claims (11)

1.一种3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)以化合物II作为原料，与乙酸和锌粉在溶剂中，加热的条件下反应，得到包含化合物III的反应液；
(b)将上述包含化合物III的反应液用碱处理，得到包含化合物IV的处理液；
(c)将上述包含化合物IV的处理液，与氯化氢气体反应，得到化合物I所示的3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐；
Figure FDA0002485974790000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)中还包括将包含化合物IV的处理液先与二碳酸二叔丁酯反应制备得化合物V的步骤，化合物V溶解在溶剂中再与氯化氢气体反应，得到化合物I所示的3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐，
Figure FDA0002485974790000012
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述锌粉是将反应体系控制在50～85℃分批加入；所述加热的条件为80～100℃进行。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物II、锌粉与乙酸的摩尔比为1∶3～10∶4～5。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物II合成化合物III的步骤中溶剂为甲苯、二甲苯或者苯的任意一种。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，化合物II通过如下反应制得：
Figure FDA0002485974790000021
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，化合物VI制备化合物II过程中，所述的碱为叔戊醇钠、叔戊醇钾或者叔丁醇钾的任意一种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，化合物VI制备化合物II过程中，溶剂为石油醚、正己烷或者正庚烷的任意一种。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，化合物VI制备化合物II过程中，所述化合物VI、碱与三溴甲烷的摩尔比为1∶5～8∶2～5。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，化合物VI制备化合物II过程中，反应体系控制在-15～10℃，三溴甲烷缓慢加入。
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