CS210692B2 - Manufacturing process of 3-benzyl-3-azabicyclo(l3.1.0)phexane - Google Patents
Manufacturing process of 3-benzyl-3-azabicyclo(l3.1.0)phexane Download PDFInfo
- Publication number
- CS210692B2 CS210692B2 CS794719A CS471979A CS210692B2 CS 210692 B2 CS210692 B2 CS 210692B2 CS 794719 A CS794719 A CS 794719A CS 471979 A CS471979 A CS 471979A CS 210692 B2 CS210692 B2 CS 210692B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- hexane
- benzyl
- mixture
- liters
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- OQEHGZOASMRNJW-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1C2CC2CN1CC1=CC=CC=C1 OQEHGZOASMRNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- JEISWFNRNZRSHM-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound O=C1C2CC2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JEISWFNRNZRSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- -1 lithium aluminum hydride Chemical group 0.000 claims description 5
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSKBCRUQHHGABO-UHFFFAOYSA-N [Al].[H][H].[H][H].[H][H] Chemical compound [Al].[H][H].[H][H].[H][H] VSKBCRUQHHGABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 2
- JBDOTWVUXVXVDR-UHFFFAOYSA-N 3-azoniabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC2CC12 JBDOTWVUXVXVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1NCC2CC21 HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ZRMYHUFDVLRYPN-UHFFFAOYSA-N 3-oxabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C2CC12 ZRMYHUFDVLRYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- SXLDHZFJMXLFJU-RNFRBKRXSA-N diethyl (1r,2r)-cyclopropane-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C(=O)OCC SXLDHZFJMXLFJU-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- SXLDHZFJMXLFJU-KNVOCYPGSA-N diethyl (1r,2s)-cyclopropane-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1C[C@H]1C(=O)OCC SXLDHZFJMXLFJU-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RLWFMZKPPHHHCB-WSOKHJQSSA-N (1r,2s)-cyclopropane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H]1C(O)=O RLWFMZKPPHHHCB-WSOKHJQSSA-N 0.000 description 1
- ZRMYHUFDVLRYPN-WSOKHJQSSA-N (1s,5r)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound O=C1OC(=O)[C@@H]2C[C@H]12 ZRMYHUFDVLRYPN-WSOKHJQSSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WJXYUEOVOQGJGV-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC2CC21 WJXYUEOVOQGJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEQKPQQOCKLKHK-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpiperidine Chemical group C1CCCCC1C1CNCCC1 LEQKPQQOCKLKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- RLWFMZKPPHHHCB-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,2-dicarboxylate;hydron Chemical compound OC(=O)C1CC1C(O)=O RLWFMZKPPHHHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- YGEGVBWONVKDHX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-cyano-3-methylbutanedioate Chemical class CCOC(=O)C(C)C(C#N)C(=O)OCC YGEGVBWONVKDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXLDHZFJMXLFJU-UHFFFAOYSA-N diethyl cyclopropane-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C(=O)OCC SXLDHZFJMXLFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- NDOGLIPWGGRQCO-UHFFFAOYSA-N hexane-2,4-dione Chemical compound CCC(=O)CC(C)=O NDOGLIPWGGRQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
- C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 3-benzyl-3-aza-bicyk!o [ 3.1.0 ] hexanu.
: 24íarboxy-3-azabicyklo[ 3.1.0 Jhexan a některé, z jeho solí a esterů.mají velmi cenné biologické vlastnosti, neboť jsou schopny sterilovat samčí prašníky rostlin. 3-azabicyklohexanový kruh se však velmi obtížně syntetizuje.
Nyní bylo .zjištěno, že 3;benzyb3-azabicyklo[3.1.0]hexan, jenž je novou sloučeninou, může být syntetizován a použit jako ^meziprodukt pro· přípravu . 2-Rarbaxy*3-aza.bicyklof 3.1.0 Jhexami..a jeho :.derivátů.
Vynález proto popisu je .novou.sloučenin u
3-benzyl*3-azabicyklo[ 3.1.0 Jhexan vzorce I.
i
CHZ
Č6HS
nechá reagovat s komplexním alummiumhydridem jakožto komplexním činidlem, čímž se selektivně zredukují obě .karbonylové skupiny. Sloučenina vzorce II je rovněž novou sloučeninou.
'Výhodnými redukčními činidly jsou lithiumaluminiumhydrid a zejména natrium-bis- (2-methoxyethoxy) alumimumdihydríd nebo natriumaluminiumdiethyldihydrid.
Vhodně se použije nadbytku aluminiumhydrídu jakožto redukčního činidla. Podle toho, kterého redukčního činidla se použije, může se pracovat až s šestinásobným, výhodně až s dvojnásobným nadbytkem. Výhodně se použije 10 až 40%, například 20 až 40% nadbytku. Je možno pracovat s jakýmkoliv vhodným rozpouštědlem, napří210 6 9 2 (U
Vynález rovněž skýtá způsob výroby této sloučeniny, který se vyznačuje tím, že se
3-benzyl-3-azabicyklo[ 3.1.0 ]hexan-2i4-dion, vzorce II klad s aromatickým uhlovodíkem, jako je toluen, nebo s některým etherem. Hydridy jakožto redukční činidla jsou často komerčně dostupné v podobě roztoků nebo disperzí v kapalných uhlovodících. Těchto· produktů lze použít přímo, poněvadž uhlovodíky nejsou uvedené reakci na závadu; je však též možno uhlovodík odstranit. Redukce se výhodně provádí smísením reakčních složek a zahříváním směsi za míchání při mírně zvýšené teplotě, například v rozmezí od 50 do 120°C. Výhodně se reakční složky na začátku smísí při nízké teplotě, například při teplotě v rozmezí od 0 do 15 °C, a pak se společně zahřívají. Na výslednou směs se pak vhodně působí vodou nebo vodným roztokem zásady alkalického kovu, aby se rozložil nadbytek redukčního činidla, a reakční směs se pak zfiltruje k odstranění anorganických - solí a zbaví se rozpouštědla odehnáním, čímž se získá vyráběný surový produkt, z něhož je možno izolovat čistý produkt běžnými postupy. Alternativně může být výhodné oddělení fází od sebe.
Sloučenina, vzorce II se může připravit tím, že se nechá kyselina cis-l,2-cyklopropan-dikarboxylová nebo její anhydrid reagovat s benzylaminem. S výhodou se na kyselinu nebo její anhydrid působí prakticky ekvimolárním množstvím benzylaminu při mírně zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí od 150 do 200°C. Reakce se popřípadě může provádět v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například ve vodě, nebo bez rozpouštědla; voda se oddestiluje z reakční směsi v ‘ průběhu reakce. Výhodně se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla, kterým je azeotropní činidlo, takže se voda může takto odstranit během reakce. Obzvlášť výhodný je xylen. Produkt se popřípadě může izolovat z výsledné reakční směsi jakýmkoliv vhodným postupem, například odstraněním popřípadě ještě přítomné vody, která nebyla oddestilována v průběhu reakce, a vlitím surového produktu (obvykle olejovité kapaliny] do vhodného kapalného prostředí, například do isopropylalkoholu, v němž je vyráběný produkt nanejvýš pouze nepatrně rozpustný, který však je rozpouštědlem pro popřípadě nezreagaváné výchozí .látky . a ‘ případné vedlejší produkty. Alternativně je možno produkt nechat dále reagovat in šitu.
Použije-li se jako . výchozí látky . yolné kyseliny cis-l,2-cyklopropandikarboxylové místo jejího anhydridu, může . to. být ve směsi s trans-kyselinou, aniž to má jakýkoliv nepříznivý účinek . na průběh . reakce, poněvadž trans-kyselina vytváří polymer, . který je možno odstranit v libovolném vhodném stupni reakce. Výhodně -se postupuje tak, že se směs cis- a trans-kyselin dehydratuje za vzniku cyklického cis-anhydridu a polymerního trans-anhydridu, načež se cis-anhydrid oddestiluje a použije v následné reakci.
Kyselinu 1,2-cykloprOpandikarboxylovou a její anhydrid je možno připravit zpracováním diesteru kyseliny, jak je to popsáno v časopisu Journal of the Američan Chemical Society, sv. 80, str. 6568-6572 (1958).
Sloučenina vzorce I se může přeměnit v
3-azabicyklo[3.1.0e hexan vzorce III d
Η (lil) hydrogenolýzou Ν-benzylové vazby. Tato hydrogenolýza se vhodně provádí katalytickou hydrogenací za použití ušlechtilého kovu, s výhodou paladia, jakožto katalyzátoru. Benzylová sloučenina se hydrogenolyzuje za mírných podmínek, výhodně použitím palladia, na aktivním uhlí jakožto katalyzátoru. Obvykle se vhodně pracuje za teploty místnosti, například za teploty do 50 °C nebo i poněkud vyšší. Vhodné přetlaky vodíku jsou v rozmezí od 0,15 do 3 MPa, například od 0,25 do 0,7 MPa. Velmi vhodné mohou být nízké přetlaky, například od 0,15 do 0,2 MPa. Vhodná rozpouštědla zahrnují nižší alkanoly, například ethanol, nebo zejména methanol.
Izolování 3-.azabicyklkl 3.1.0] hexanu je možno usnadnit tím, že se tato sloučenina přemění v hydrochlorid, který je netěkavý.
a-z^^ac^^^o^j 3.1.0] hexan je možno přeměnit v 2-kзrbkxy-3-зzзbicyklkl 3.1.0] hexan postupem popsaným v popise vynálezu k čs. patentu č. 210 691.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení. V těchto příkladech byla identita meziproduktů a výsledných. produktů potvrzena ' příslušnými chemickými a spektrálními analýzami.
Příklad 1 (A) Přípaava kyeeiiny (cis.taan s-11,2-byklkpropandikarboxylové
V nepřítomnosti . vlhkosti se na směs ' ‘43,3 gramu (1,01 molu] 56% disperze ' hydridu sodíku - v minerálním oleji se 200 ml toluenu působí 10 až 20 ml směsi 100,1 g (1 mol) ethylakrylátu se 122,6 g (1 mol] ethylchloracetátu, načež se přikape několik kapek ethanolu. Po počáteční fázi v trvání asi 1 hodiny se začne vyvíjet plyn a vzniká teplo. Pak se opatrně přikape zbytek směsi esterů, přičemž se reakční směs chladí ledovou lázní tak, aby se udržovala reakční teplota v rozmezí -od 30 do 38° C. - Po skončení přídavku, což si vyžádá 4 hodiny, se reakční směs ochladí, promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Destilací se získá diethyl- (cis,trзas-l,2-cnklkpropaadikarboxylát v podobě bezbarvé kapaliny o teplotě varu v rozmezí od 78 do 89 °C za tlaku 93,32 Pa. (Údaje v literatuře: teplota varu v roz210692
S mezí od 50 do 90°C za tlaku 133,3 Pa).
Zmýdelnění 190,1 g [1,02 -molu) diethyl(cis,trans )-l,2-cyklopropandikarboxylátu ' se dosáhne pomocí 116,0 g (2,90 molu) hydroxidu sodného v 780 ml vody zahříváním při teplotě varu pod -zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po odstranění ethanolu v rotační -odparce se zbývající roztok okyselí přidáním malého nadbytku 12 N kyseliny chlorovodíkové (268 ml, 3,2 molu). Výsledná směs se odpaří do sucha. Tuhý zbytek se třikrát extrahuje vždy 500 ml horkého ethylacétátu. Odpařením rozpouštědla z - extraktů vysušených síranem horečnatým se získá kyselina (cis/trans )-l,2-cyklopropandikarboxylová o teplotě tání v rozmezí od 108 do 128 °C (za vývoje plynu).
(B) 3-benzyl-3-azabicykl-o[ 3.1.0-jhexan-2,4-dion
Směs 123,1 g (0,984 molu) kyseliny (cis,trans)-l,2-cyklopropankarboxylové, 100 - ml vody a 105,5 g (0,984 molu) benzylaminu se zahřívá při teplotě 180 °C po 2 hodiny, - přičemž voda oddestiluje. Směs se pak poněkud ochladí a - teplá směs se pomalu vlije do 1000 ml isopropylalkoholu. Poté se reakční směs důkladně ochladí a zfiltruje, - čímž se - získá nečistý 3-benzyl-3-azabicyklo[ 3.1.0] hexan-2,4-dion o teplotě tání v - rozmezí- - od 90 do 150 °C. Hlavním vedlejším produktem je necyklická látka, vzniklá z trans-isomeru kyseliny, která se jen nesnadno odděluje od 3-benzyl-3-azabicyklo[ 3.1.0]hexan-2,4-dionu. Není však na překážku- následné redukci 3-benzyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2,4-dionu, avšak vytváří vedlejší produkt, od něhož se 3-benzyl-3-azabicyklo[3.1.0)hexan [stupeň C (i)] snadno oddělí.
(C) 3-661^71-3^35107^-0(3.1.0)hexan .
(i) K- ledem - chlazené suspenzi 105,6 g (1,59 molu) 57,2%; lithiumalumlniumhydridu - - v - minerálním oleji dispergovaném- ve 2000 ml tetrahydrofuranu se za míchání po částech přidá -142,3 g (0,707 molu) - produktu ze stupně (B), tj. 3-benzyl-3-azabicyklo[ 3.1.0 ]hexan-2,4-dionu, přičemž še teplota směsi udržuje pod nebo na 15 °C. Směs se pak opatrně zahřeje na teplotu varu a zahřívá pod zpětným chladičem po 4 hodiny, načež -se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se během 3 hodin přidá 200 mililitrů 50% roztoku hydroxidu sodného, načež - -následuje přídavek 150 ml vody. Ke směsi se rovněž přidá filtrační pomůcka (Celíte) a směs se zfiltruje k odstranění - anorganických solí. Filtrát se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se -odpaří a zbytek se předestiluje v přítomnosti několika kapek prostředku proti pěnění (Dow Corning Antifoam A), čímž se získá 3-benzyl-3-azabicykl-o[ 3.1.0]hexan o teplotě varu v rozmezí 73 až 74 °C za tlaku 1,33 Pa.
(li) 63,2 g (0,486 molu) kyseliny (cis,trans)-l,2-cyklΌpropandikarboxylové se po částech přidá ke 150 ml thionylchloridu. Vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem po 1 hodinu, načež se nadbytek thionylchloridu -odežene. Zbytek se předestiluje, čímž se získá anhydrid - kyseliny cis-1,2-cyklopropan-dikarbo-xylové o teplotě - varu 134 °C za tlaku 1,33 kPa. Ke 2,24 g (0,02 molu) anhydridu kyseliny -cis-l,2-cyklopropan-dikabroxylové se opatrně přidá 2,14 g (0,02 molu) benzylaminu; reakce je velmi exotermní. Směs se zahřívá při teplotě 180° Celsia po 2 hodiny. Po ochlazení se zbytek překrystaluje z isopropylalkoholu, čímž -se získá 3-benzyl-3-azabicyklo[ 3.1.0 Jhexan-2,4-di-on v podobě bílých jehliček o teplotě tání 90 -až 91 °C. Ke 48,7 g (0,25 molu) 3-benzyl-3-azabicyklo-[ 3.1.0 ]hexan-2,4-dionu -se přidá roztok 305 ml (1,09 molu] 70% natrium-bis (2-methoxyethoxy) aluminiumhydridu v benzenu, ochlazený na teplotu 0 °C - a zředěný 600 ml etheru. Směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C, načež se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Pak se směs ponechá stát přes noc při teplotě místnosti, nadbytek hydridu kovu se rozruší opatrným přidáním studené vody -a po přidání křemeliny (Celíte) se zfiltruje. Etherová vrstva se -odstraní a vodá vrstva se extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Ether a 2-methoxyethan-ol se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 3-benzyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan jakožto olejovitá kapalina. Po předestilování má tato sloučenina teplotu varu v rozmezí od 79 do 80 °C za tlaku 1,33 Pa (D) 3-azabicyklo[ 3.1.0)hexan
Katalytická hydrogenace (2,05 g, 10% palladia na aktivním uhlí) 40,5 -g (0,234 molu) nedestilovaného 3-be-nzyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexanu, získaného postupem popsaným v odstavci (ii), ve 150 ml ethanolu se provede přes noc v Parrově přístroji (počáteční přetlak 0,45 MPa, teplota místnosti). Po- odfiltrování katalyzátoru se ethanol frakcionovaně oddestiluje ve Vigreuxově koloně o výšce 40 cm. Získaný produkt obsahuje ethanol v množství zjistitelném nukleárním magnetickým resonančním spektrem. Jímají se dvě frakce: o destilačním rozmezí od 104 do 110 °C, 7,73 g, čistota 84%, a o destilačním rozmezí od 110 do 114 °C, 9,00 gramů, čistota 94 %. Poměrná -množství 3-azablcyklo[ 3.1.0] hexanu a znečišťujícího ethanolu v těchto frakcích se stanoví nukleární magnetickou resonanční analýzou.
(E) Hydrochlorid 3-azabicyklo[ 3.1.0]-hexanu
82,6 g (0,476 molu) 3-benzyl-3-azabicyklo(3.1.0] hexanu, připraveného postupem popsaným v odstavci (Cl), se ve 100 ml bezvodého alkoholu katalyticky hydrogenuje (4 “В gramy 10% - palladia - na aktivním -uhlí) v Parrově přístroji - po . dobu 5 dní - při - teplotě místnosti, přičemž přetlak -vodíku - se · udržuje na · 0,45 · MPa. - Pak se katalyzátor · odstraní, přidá se 39,7 ml (0,476 molu) koncentrované kyseliny chlorovodíkové - a · roztok se zahustí za sníženého tlaku. · Poslední stopy· - vody · a ethanolu se odstraní · azeotropickou destilací · · s - benzenem, čímž - se - - získá hydrochlorid 3-azabicyklo[3.1.0]hexanu - - o teplotě tání v· rozmezí 158 až 161 °C. - Rozetřením této látky se studeným isopropylalkoholem se - získá analytický · - vzorek - - o' - teplotětání - - v rozmezí -cd 161 do. 163°C - (za vývoje - plynu).
.Příklad 2 (A)· Cis- · a trans-diethylcyklopropan-1,2-dikarboxylát
Skleněný reaktor o· objemu 50 · litrů, opatřený míchadlem, - plnící - nálevkou, - - topným pláštěm a chladičem, se - · propláchne dusíkem. Pak se do něho - vnese ·6360 - g (132,5 molu) 50% · hydridu sodíku v - . oleji, který - se 3X · promyje, · nejprve 5 litry, - . pak · - 2,5 litru a nakonec 3 litry bezvodého· toluenu, - - přičemž · se rozpouštědlo postupně - odstraní. - -Po přidání 6 · litrů · bezvodého toluenu následuje přídavek části (1 litru) směsi . 16,2 · kg (132,5 molu) ethylčhloraoetátu, 13,25 kg (132,5 molu) ethylakrylátu stabilizovaného - ' ' 6,02· ·% hydrochinonu - a 12 . litrů - bezvodého . toluenu. •.Vzniklá suspenze se · míchá - a -.přidají-se 3 · · ml · · bezvodého · ethanolu jakožto · iniciátoru, aby se co nejvíce · zkrátila .iniciační fáze. Asi za 1 hodinu reakce začne probíhat. Reakční směs se chladí směsí isopropanolu - a tuhého kysličníku uhličitého, čímž -. se · .-'vnitřní teplota sníží na 10 °C. Pak se· pokračuje v · · · přidávání - směsi . · esterů - · s toluenem - - takovou ·· rychlostí, · aby · - se - teplota -uvnitř - reaktoru · udržela - v rozmezí -od 10 - do · .20 °C, přičemž teplota · chladicí . lázně je - - v rozmezí -—20 · až -..40 °C. · Přidání - celého množství sivyžádá 11,5 hodiny a . reakce je . v podstatě skončena - po dalších · 2 hodinách.
Obsah · reaktoru - -se pak míchá - přes noc, načež se - ochladí na teplotu 5 -°C a · - pomalu se · - přidá - roztok 1,5 litru . (26 - molů) · ledové kyseliny -octové ve 3 litrech ·toluenu, -čímž se hodnota . pH . upraví přibližně .••na - 6. - · T..ato směs · · se - pak . - za - intenzivního. - míchání pomalu· vlije - do -nádoby --o objemu 100 litrů, · která obsahuje 12;5 litru . vody, - 10 - kg - . drceného ledu - a - 4,5 litru koncentrované . kyseliny chlorovodíkové.
Během - tohoto - · postupu - se . udržuje . vysoká kyselost. Za . účelem snazší -manipulace . - se přidá dalších 25 litrů vody. Jednotlivé fáze se od sebe oddělí - a organická · fáze - se promyje 10 litry demineralizované vody. - - Spojená vodná fáze se extrahuje 5 litry toluenu. Toluen · · se odstraní v rotační - odparce při teplotě -.60 °C za tlaku 3,33 kPa, čímž · se získá · 27,9 kg surového produktu, u · něhož poměr cis/trans činí 75/25.
Claisenovou destilací - se · - získá 18,08 - kg směsi cis- - · a - trans-diethylcyklopropan-1,2-dikarboxylátu (poměr - cis/trans = - 72/28 -o teplotě - varu · v rozmezí od · 75 do · -'90· °C - - za tlaku ·66,67 --až . 133,3 - Pa. Výtěžek .-odpovídá 73 %, vztaženo. - na .· výchozí estery.
(B) · Anhydrid kyseliny -cyklopropan-
-1,2-dikarboxyl-ové
Ve · skleněném - reaktoru · - o 'Objemu - 100 ' - litrů · - se · · za · míchání zahřívá k varu 28,3 kg směsi · diethylcy.klopro.pan-l,2-dikarboxýlátů (cis/trans = '72/28, 152,2 - molu), - 70 - litrů (1818 · · molů) · '·93% 'kyseliny mravenčí .a -810 mililitrů (11,2 · - molu) ·98% koncentrované kyseliny sírové. -Vzniklý - ethylformiát -;se · oddestiluje. Pak · se reakce přeruší a směs se přes noc ponechá - - zchladnout. · Pro - - zneutralizování kyseliny sírové jakožto -katalyzátoru se pak přidá 1,7 kg (25 molů) mravenčenu - sodného - a - -vzniklá - kyselina - - mravenčí se odstraňí - za - sníženého- tlaku - v. - rotační - odparce; - - v tomto - stupni --váží .surová· - směs' --'kyselin, - obsahující- síran --sodný, 22,7 - kg. --Surové - kyseliny - se - rozpustí - při- .teplotě --v - rozmezí 40 - až 50 °C -ve '40 - litrech - - anhydridu -kyseliny -octové -.a přidáním - tohoto - roztoku ;za -míchání; k· 10 litrům - anhydridu ' - kyseliny octové, - ..udržovaného - - při teplotě - 135- °C - se dosáhne - dehydrativní cyklizace. - - Toto - sivvyžá dá - 1,5 - - hodiny - - a - reakce . - - se dokončí - zahříváním --při teplotě - v - rozmezí -od - 125 - - do · ' 140· °C po - další · 1 hodinu. Po ochlazení - na - teplotu 20 °C se - nerozpustné - podíly - (síran - .'sodný) odstraní - filtrací - přes Centovou . filtrační hmotu. - - Kyselina - octová .a - - nadbytek anhydridu - octového - - se - -odstraní v - - rotační - odparce - za.·- sriíženélhotlak-u.
Claisenovou .deeti-lací -se po codstranění lehkých . podílů získá - 10,4 kg (92,9 . molu) anhydridu .kyseliny i*icykaprapaa-li2-dťkarboxylové o- teplotě varu v. rozmezí Od - 105 •do -.:1-20 °C íza - tlaku - - .-v·.·- rozmezí -od .26,66 - - do
133,3 -Pa- -kteýýžt- -aiihýdríd -ocbazeením snadno - vykrystaluje . (teplota - .tání -v . rozmezí od -55 - -do - - 60 -°C.). - Výtěžek -při- -ačidolýze^ro dehydrataci --(č-iní -55/%. -vztaženo - na labsáh cis-isomeru -v -.diester.u . kyseliny -.cyklpprepan-l,2-di'karboxylové. - Množství -“podílů :.na dně kolony činí - 5.,19 í - kg; · tvoří - - je “^oty^mí tv.ans-anhydríe.
(C) --.3-benzyl-3-azábícy^lo [3.1.0 ] - hexanů,,4-dlon ' Do - - reakční nádoby - o -.objemu - 10 - . litrů, popatřené - míchadlem, - se -vnese - - 3;37 - . kg (30,1 molu) - - anhydridu kyseliny -. cykloprapan-X]2-dikarboxylové a . teplota se .-zvýší - na - 75'-°C. Zahřívání - se -.přeruší -a opatrně se - přidá-- 3,22 kilogramu (30,1 - molu) benzylaminu. -B-ěhem 1 - hodiny se teplota . zvýší -na.160- °C, kdy .se přidají - - 2 - kg. -V - zahřívání- se - -pokračuje, - . čímž se teplota' -udržuje - v . rozmezí -od 155 - - do -- 165° Celsia, zatímco se - z - reakční - směsi - odstra ňuje voda v mírném proudu dusíku v Dean-Starkově přístroji.
Přídavek benzylaminu je ukončen po 2,25 hod. a reakce se dokončí zahříváním při teplotě v rozmezí od 175 do 180 °C po - dal-. ších 1,5 hodiny. Obsah reaktoru se ponechá zchladnout na 110°C, načež se za míchání přidá 12,5 litru isopropanolu. Po ochlazení na 10 °C se vzniklý produkt odfiltruje. Sušením na vzduchu se získá 5,44 kg (27,1 molu) 3-benzyl-3-azabicy klo (3.1.0 ] hexan-2,4-dionu o teplotě tání v rozmezí od 93 do 95 °C. Výtěžek činí 90%, vztaženo na anhydrid kyseliny cyklopropan-l,2-dikarboxylové.
(D) 3-benzyl-3-azabicyklol3.1.0jhexan
Smaltovaný reaktor o objemu 250 litrů, opatřený kotvovým míchadlem, se propláchne dusíkem, načež se do něho vnese natrium-bis- (2-methoxy-ethoxy) aluminiumdihydrid (63 kg, 61,5 litru 7O%! (hmot./ /objem.) v toluenu, 212,5 molu) a 25 litrů azeotropicky bezvodého toluenu, a obsah reaktoru se ' pak zahřeje na teplotu 60,- °C.
17,1 kg (85 molů) 3-benzyl-3-azabicyklo[ 3.1.0 ]hexan-2,4-dionu se při teplotě 60 °C rozpustí v 85 litrech bezvodého toluenu a přidá během 3,5 hodiny k redukčnímu činidlu bez vnějšího zahřívání. Teplota se během této doby zvýší ze 60 na 110 °C. Reakce se dokončí ponecháním při 110 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení na teplotu 10 °C se pomalu přidá roztok 8,5 kg (212,5 molu) hydroxidu sodného v 80 litrech vody. Po přidání počátečního 1,5 litru ustane vývoj vodíku a teplota se snadno udržuje v rozmezí od 15 do 25 °C chlazením vodou. Přidání veškerého množství roztoku hydroxidu sodného si vyžádá 1,5 hodiny.
Organická vrstva se pak promyje 30 litry demineralizované vody a spojené ' vodné vrstvy se znovu extrahují 10 litru toluenu.
Odstraněním rozpouštědla v rotační odparce se získá 15,48 kg surového produktu.
Claisenovou destilací se získá 13,57 kg (78,4 molu) 3-benzyl-3-azabicyklo-[ 3.1.0]hexanu o teplotě varu v rozmezí od 95 do 100 °C za tlaku 26,66 až ' 66,66 Pa, což odpovídá výtěžku 92 %.
(E) 3-azabicyklo[3.1.0]hexan
250 g aktivního uhlí s obsahem 5%o - palladia se suspenduje v 1,2 litru methanolu, ochlazeného na teplotu —70 °C. Do autoklávu z nerezavějící oceli o objemu 10 lit rů, opatřeného kotvovým míchadlem, se vnese 2,6 kg (15,0 molu) 3-benzyl-3-azabicyklo[ 3.1.0] hexanu, suspenze katalyzátoru a další 4 litry methanolu. Pak se reaktor uzavře, třikrát propláchne dusíkem, dvakrát vodíkem a nakonec se do něho natlačí vodík až do přetlaku 1,8 MPa. Po 4 hodinách se přetlak zvýší na 2,8 MPa, na kteréžto hodnotě se- ponechá přes noc. Po 21 hodinách se dosáhne 95% konverze výchozí látky. Po dalších 4 hodinách reakce (celkem 25 hodin) se dosáhne úplné konverze 3-benzyl-3-azabicyklo[ 3.1.0] hexanu.
Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje methanolem, načež se oddestiluje azeotropická směs toluenu a - methanolu. 3-azabicyklo] 3.1.0] hexan se získá v 95% výtěžku. Po celou dobu se pracuje v atmosféře dusíku.
Příklad 3 (A) Příprava 3-benzyl-3-
-azabicyklof 3.1.0 ] hexan-2,4-dionu
K 13,5 litru xylenu se přidá 17,9 kg (160 molů) anhydridu kyseliny cykiopropan-1,2-díkarboxylové a směs se zahřeje na teplotu 80 °C. Pak se během 1,25 hodiny přidá 16,7 kilogramu (156 molů) benzylaminu a teplota směsi se nechá vystoupit na 154 °C. Reakční směs se pak po dalších ' ' 2,25 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem, načež se přidá 60 litrů toluenu a směs se znovu zahřívá pod zpětným chladičem po další 4 hodiny.
(B) Příprava 3-benzyl-3-azabicyklo(3.1.0]hexanu
V atmosféře dusíku se -míchá 158 kg hmot. 25% roztoku natriumalu.miniumdiethyldihydridu (359 molů, 39,5 kg) v toluenu a během 2,5 hod. se při teplotě 60 °C přidá roztok, získaný postupem popsaným v odstavci (A). Směs se pak míchá další hodinu při teplotě 90 °C, načež se ponechá zchladnout na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje přes noc.
Během 4 hodin - se pak opatrně přidá 14,4 kilogramu (360 molů) hydroxidu sodného ve 100 litrech vody. Vodná vrstva se oddělí, promyje toluenem a spojené organické extrakty se promyjí vodou. Rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce a zbytek se předestiluje. Tím se získá 24,2 kg 3-benzyl-3-azabicyklof 3.1.0,] hexanu, což odpovídá výtěžku 87% -teorie ve stupních (A) a (B).
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby 3-benzyl-3-azabicyklo[3.1.0jhexanu, vyznačující se tím, že· se 3-benzyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2,4-dion nechá reagovat s komplexním aluminiumhydridem jakožto redukčním činidlem.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako redukčního činidla použije lithiumaluminiumhydridu, natrium-bis- (2-methoxyethoxy) aluminiumdihydridu nebo natriumalumlnlumdiethyldihydridu.
- 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyzmač.ující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí od 50 do 120 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/922,407 US4183857A (en) | 1978-07-06 | 1978-07-06 | 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS210692B2 true CS210692B2 (en) | 1982-01-29 |
Family
ID=25446984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794719A CS210692B2 (en) | 1978-07-06 | 1979-07-04 | Manufacturing process of 3-benzyl-3-azabicyclo(l3.1.0)phexane |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4183857A (cs) |
| EP (1) | EP0007128B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5511587A (cs) |
| AU (1) | AU527833B2 (cs) |
| BR (1) | BR7904218A (cs) |
| CA (1) | CA1116612A (cs) |
| CS (1) | CS210692B2 (cs) |
| DD (1) | DD144768A5 (cs) |
| DE (1) | DE2964802D1 (cs) |
| DK (1) | DK240979A (cs) |
| ES (1) | ES482177A1 (cs) |
| IL (1) | IL57718A0 (cs) |
| PL (1) | PL116900B1 (cs) |
| SU (1) | SU969158A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA793334B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1116617A (en) * | 1978-12-14 | 1982-01-19 | Janet A. Day | Esters of 2-carboxy-3-azabicyclo¬3.1.0|hex-2-ene |
| US5256791A (en) * | 1992-03-02 | 1993-10-26 | Pfizer Inc. | Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics |
| GB9620049D0 (en) * | 1996-09-26 | 1996-11-13 | Hayles J R | Repellent formulations |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| DE60226906D1 (de) * | 2002-07-31 | 2008-07-10 | Ranbaxy Lab Ltd | 3,6-disubstituierte azabicyclo ä3.1.0ühexanderivate, die sich als muscarinrezeptorantagonisten eignen |
| AU2002321711A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist |
| US6875784B2 (en) * | 2002-10-09 | 2005-04-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives |
| ATE466007T1 (de) * | 2005-11-30 | 2010-05-15 | Hoffmann La Roche | 5-substituierte indol-2-carbonsäureamidderivate |
| CA2634397A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Process for the preparation of 6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0|-hexane compounds and enantiomeric salts thereof |
| US8158807B2 (en) * | 2006-12-20 | 2012-04-17 | Schering Corporation | Process for the preparation of 6,6-dimethyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexane compounds utilizing bisulfite intermediate |
| CN102131813B (zh) | 2008-06-24 | 2014-07-30 | 科德克希思公司 | 用于制备基本上立体异构纯的稠合二环脯氨酸化合物的生物催化方法 |
| CN102432525A (zh) * | 2011-10-20 | 2012-05-02 | 苏州康润医药有限公司 | 3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的实用合成方法 |
| CN108341766B (zh) * | 2017-01-24 | 2020-08-14 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备方法 |
| JP7448331B2 (ja) | 2019-10-09 | 2024-03-12 | 株式会社京都製作所 | 判定装置、封緘システム、推定モデル、生成装置、判定方法、封緘方法、及び生成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3418336A (en) * | 1965-04-02 | 1968-12-24 | Tri Kem Corp | gem - cyclohexane - 1,1 - diacetic and-1-carboxy-1-acetic acids and their anhydrides |
| US3745170A (en) * | 1969-03-19 | 1973-07-10 | Sumitomo Chemical Co | Novel n-(3,5-dihalophenyl)-imide compounds |
| US3654305A (en) * | 1970-01-26 | 1972-04-04 | Robins Co Inc A H | 5-azaspiro(2.4)heptanes |
| YU40105B (en) * | 1973-07-04 | 1985-08-31 | Science Union & Cie | Process for the manufacture of n-arylsulfonyl-n'-(aza-3-bicycloalyl)-carbamides |
| US4088652A (en) * | 1975-07-31 | 1978-05-09 | American Cyanamid Company | Acylazabicyclohexanes |
| JPS5247918A (en) * | 1975-10-15 | 1977-04-16 | Sumitomo Chem Co Ltd | Non-medical fungicides and method of making the same |
| GR72713B (cs) * | 1976-09-15 | 1983-12-01 | American Cyanamid Co |
-
1978
- 1978-07-06 US US05/922,407 patent/US4183857A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-08 DK DK240979A patent/DK240979A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-14 CA CA000329751A patent/CA1116612A/en not_active Expired
- 1979-06-27 EP EP79200347A patent/EP0007128B1/en not_active Expired
- 1979-06-27 DE DE7979200347T patent/DE2964802D1/de not_active Expired
- 1979-07-04 ES ES482177A patent/ES482177A1/es not_active Expired
- 1979-07-04 PL PL1979216848A patent/PL116900B1/pl unknown
- 1979-07-04 ZA ZA793334A patent/ZA793334B/xx unknown
- 1979-07-04 JP JP8404979A patent/JPS5511587A/ja active Pending
- 1979-07-04 SU SU792783601A patent/SU969158A3/ru active
- 1979-07-04 CS CS794719A patent/CS210692B2/cs unknown
- 1979-07-04 IL IL57718A patent/IL57718A0/xx unknown
- 1979-07-04 BR BR7904218A patent/BR7904218A/pt unknown
- 1979-07-04 AU AU48636/79A patent/AU527833B2/en not_active Ceased
- 1979-07-04 DD DD79214104A patent/DD144768A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU527833B2 (en) | 1983-03-24 |
| IL57718A0 (en) | 1979-11-30 |
| DE2964802D1 (en) | 1983-03-24 |
| DD144768A5 (de) | 1980-11-05 |
| ES482177A1 (es) | 1980-06-16 |
| EP0007128B1 (en) | 1983-02-16 |
| ZA793334B (en) | 1980-06-25 |
| SU969158A3 (ru) | 1982-10-23 |
| US4183857A (en) | 1980-01-15 |
| EP0007128A1 (en) | 1980-01-23 |
| CA1116612A (en) | 1982-01-19 |
| BR7904218A (pt) | 1981-01-05 |
| PL216848A1 (cs) | 1980-03-24 |
| DK240979A (da) | 1980-01-07 |
| AU4863679A (en) | 1980-01-10 |
| PL116900B1 (en) | 1981-07-31 |
| JPS5511587A (en) | 1980-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS210692B2 (en) | Manufacturing process of 3-benzyl-3-azabicyclo(l3.1.0)phexane | |
| JP2963048B2 (ja) | ９，１０−エンドエタノ−９，１０−ジハイドロアントラセン−１１，１１−ジカルボン酸のモノエステルまたはジエステルの合成方法、この合成方法により得られる新規なモノエステルまたはジエステル、及びこれらの、均整または不整メチリデンマロネートの合成への応用 | |
| JPH1192423A (ja) | トリフルオロ酢酸及びクロロジフルオロ酢酸のメチルエステル又はエチルエステルの製造方法 | |
| KR20180117656A (ko) | 테르피넨-4-올의 제조 방법 | |
| JPS61286351A (ja) | シクロプロピルアミンの製造方法 | |
| SU1736334A3 (ru) | Способ получени алкиланилинофумарата | |
| EP0169602B1 (en) | Preparation of n-substituted azetidine 3-carboxylic acid derivatives | |
| US2931805A (en) | Spiro [bicyclo [2. 2. 1] heptane-2, 2'-alkylenimines] | |
| EP0379063B1 (en) | Process for preparing (trans)-4-substituted-DL-proline derivatives | |
| CA1127159A (en) | Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and processes for their preparation | |
| SU1407396A3 (ru) | Способ получени 8-метокси-4,8-диметил-1-(4-изопропилфенил)-нонана (его варианты) | |
| JP4540197B2 (ja) | （ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造法 | |
| EP0008813B1 (en) | Processes for the preparation of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives | |
| JPH05201950A (ja) | Ｎ−（ヒドロキシアルキル）−カルバミン酸アルキルの製法 | |
| JPH0417939B2 (cs) | ||
| JPH0250101B2 (cs) | ||
| EP0366149A1 (en) | Improved process for the synthesis of 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoic acid | |
| JPH0148255B2 (cs) | ||
| JP2683809B2 (ja) | １−ベンジル−３−ベンジルアミノピロリジン類の製造法 | |
| SU1473708A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров тиолкарбаминовой кислоты (его варианты) | |
| JP3584989B2 (ja) | キラルな亜鉛化合物 | |
| GB1578191A (en) | 2,5 - dimenthyl - 3-carbalkoxy - tetrahydrofuren - 4 - ones and their manufacture | |
| JPH0563460B2 (cs) | ||
| DE3235399A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-oxabicyclo(2,2,1)hept-5-en-derivaten | |
| SU958411A1 (ru) | Способ получени @ , @ -разветвленных @ -кетоэфиров |