CZ9901383A3 - Medicament with protracted activity and process for preparing thereof - Google Patents
Medicament with protracted activity and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9901383A3 CZ9901383A3 CZ19991383A CZ138399A CZ9901383A3 CZ 9901383 A3 CZ9901383 A3 CZ 9901383A3 CZ 19991383 A CZ19991383 A CZ 19991383A CZ 138399 A CZ138399 A CZ 138399A CZ 9901383 A3 CZ9901383 A3 CZ 9901383A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- medicament
- ambroxol
- protracted
- complex
- acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Léčivo s protrahovaným účinkem a způsob jeho přípravy Oblast technikyBACKGROUND OF THE INVENTION Field of the Invention
Vynález se týká léčiva s protrahovaným účinkem a způsobu jeho přípravy. Dosavadní stav technikyThe invention relates to a delayed-release medicament and to a process for its preparation. BACKGROUND OF THE INVENTION
Z hlediska optimalizace léčebného účinku požaduje současná racionální farmakoterapie pro určité farmakologické skupiny léčiv vývoj farmaceutických přípravků s protrahovaným účinkem. Tím se umožní jednak prodloužení dávkovačích intervalů a jednak se dosáhne relativně stabilních hladin léčiva v organizmu (při každém opakovaném podání dochází totiž k tzv. fluktuaci /kolísání/ plazmatických hladin vstřebávaného léčiva, přičemž častějším podáváním je frekventnější tato nežádoucí fluktuace).In order to optimize the therapeutic effect, current rational pharmacotherapy for certain pharmacological groups of drugs requires the development of pharmaceuticals with a protracted effect. This permits both prolonged dosing intervals and relatively stable drug levels in the body (fluctuations / fluctuations / plasma levels of the absorbed drug occur with repeated administration, with more frequent undesirable fluctuations).
Dosavadní stav řešení protrahované účinnosti v případě perorálně podávaných léků je buď v technologické úpravě lékové formy (např. pomocí různě upravovaných vrstev obdukovaných tablet), nebo v podávání pro-léčiv (pro-drugs, u nichž z podané látky vzniká léčebně účinný metabolit teprve během její cesty organizmem) anebo v syntetickém vytvoření komplexu účinné látky s nosičem (většinou vysokomolekulámím), z něhož se účinná složka v organizmu v r postupně uvolňuje. Tato třetí cesta byla v CR využita např. v Ústavu makromolekulám! chemie AV pro vývoj vysokomolekulámích farmakologicky účinných komplexů s protrahovaným efektem platinových cytostatik (F.Rypáček, B. Šrámek, J, Drobník, J. Květina : Retention and biliáry exretion of poly-alfa, beta- /N-2-hydroxyethyl-D,L - aspartamide /and its tyramine derivative by isolated perfiised rat liver: the role of molecular weight and Chemical structure. Biomaterials, 6:203 - -107,1985; B. Šrámek, M. Filipová, J. Květina, I. Závodná, J. Hejl, F. Kiss: Toxity of some platinum cytostatic agents of the second generation, in: S. Eckhardt, S. Kerpel-Fromins: CMEA-Chemotherapy, S.243-248, Budapest, 1985; J. Drobník, D. Nosková, J. Květina, V. Ujházy, J. Obrovský, H. Štěpánková: Léčivo s protirakovinným účinkem, obsahující platinu a způsob jeho výroby, PV 8538-84).The state of the art for the prolonged efficacy of orally administered drugs is either in the technological modification of the dosage form (eg by means of differently modified layers of encapsulated tablets) or in the administration of pro-drugs. its pathway through the organism) or in the synthetic formation of a complex of the active ingredient with a carrier (mostly high molecular weight) from which the active ingredient is gradually released in the organism. This third way was used in the Czech Republic eg in the Institute of Macromolecules! AV chemistry for the development of high molecular weight pharmacologically active complexes with protracted platinum cytostatics (F.Rypáček, B. Sramek, J, Drobnik, J. Kvetina: Retention and biliary exretion of poly-alpha, beta- / N-2-hydroxyethyl-D, Biomaterials, 6: 203 - -107, 1985; B. Sramek, M. Filipova, J. Kvetina, I. Zavodna, L - aspartamide / and its tyramine derivative by isolated perfiated rat liver: the role of molecular weight and chemical structure. J. Hejl, F. Kiss: Toxity of some platinum cytostatic agents of the second generation, in: S. Eckhardt, S. Kerpel-Fromins: CMEA-Chemotherapy, p.243-248, Budapest, 1985; J. Drobník, D Noskova, J. Kvetina, V. Ujhazy, J. Obrovsky, H. Stepankova: Drug with anticancer effect, containing platinum and the method of its production, PV 8538-84).
Rozhodujícím kriteriem pro praktickou léčebnou použitelnost takových komplexů je biologická inertnost nosičů obsažených v komplexu, mha a rychlost jejich biodegradovatelnosti a lokalizace jejich biodegradovatelnosti.The decisive criteria for the practical therapeutic utility of such complexes is the biological inertness of the carriers contained in the complex, the mha and the rate of their biodegradability and the location of their biodegradability.
Potřeba vývoje protrahované účinkujícího léku vznikla například při léčbě chronických onemocnění horních cest dýchacích spojených s poruchou vylučování bronchiálního sekretu. Vhodnými léčivy jsou „mukolytika“ ovlivňující sekretolytický a sekretomotorický charakterThe need for the development of a protracted acting drug has arisen, for example, in the treatment of chronic upper respiratory diseases associated with impaired secretion of bronchial secretion. Suitable drugs are "mucolytics" affecting the secretolytic and secretomotor character
4·4 bronchiálmího hlenu. Například jde o léčivo ambroxol zařazované chemicky do skupiny ”benzylaminů” a farmakodynamicky do skupiny expektorancií s mukolytickým účinkem”.4 · 4 bronchial mucus. For example, the drug ambroxol is classified chemically in the group "benzylamines" and pharmacodynamically in the group of expectorants with mucolytic effect ".
Nevýhodou dostupné substance ambroxolu hydrochloridu a z ní připravených perorálních lékových forem ambroxolu je relativně rychlý pokles plasmatických hladin farmakodynamicky účinné látky, tím nutnost častého dávkování léku a tím i kolísám hladin účinného agens po opakovaném podání.A disadvantage of the available ambroxol hydrochloride substance and the oral dosage forms of ambroxol prepared therefrom is the relatively rapid decrease in the plasma levels of the pharmacodynamically active substance, the need for frequent dosing of the drug and hence fluctuations in the levels of the active agent after repeated administration.
Dosud neexistuje protrahovaně účinná forma ambroxolu.There is still no protracted effective form of ambroxol.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předmětem vynálezu je léčivo s protrahovaným účinkem , které sestává z komplexu polyanhydroglukuionové kyseliny obecného vzorce I,The subject of the invention is a protracted drug which consists of a polyanhydroglucionic acid complex of the formula I,
O—HO — H
Jn kde η = 105 až 106 , a farmakologicky účinné látky .Jn where η = 10 5 to 10 6 , and pharmacologically active substances.
Léčivo s mukolytickým protrahovaným účinkem obecného vzorce Π,Medicinal product with mucolytic protracted action of general formula Π,
kde η = 105 až 106 , obsahuje jako fannakologický účinnou látku ambroxol a polyanhydroglukuronovou kyselinu jako nosič.where η = 10 5 to 10 6 contains ambroxol as the pharmacological active substance and polyanhydroglucuronic acid as carrier.
• · • · ·«·· · · · · ♦ · · ··· ♦··· · «· · • · · · · · · • ·· ·· ·· · · · ··· «· · · · · · · · · · ·
Způsob přípravy protrahovaného léčiva spočívá v tom, že se koloidně disperzním vodným systémem polyanhydroglukurované kyseliny působí na farmakologicky účinnou látku.A process for the preparation of a protracted drug consists in treating a pharmacologically active substance with a colloidally dispersed aqueous system of a polyanhydroglucuric acid.
Způsob přípravy protrahovaného léčiva s mukolytickým účinkem spočívá v tom, že se koloidně disperzním vodným systémem polyanhydroglukurované kyseliny působí na vodný roztok ambroxolia-chloridu, po úpravě pH systému na 4,7 až 5,2 se systém rozdělí na odstředivce, sediment se pročistí v ethanolu a suší.A method for preparing a protracted drug with a mucolytic effect is to treat a colloidally dispersed aqueous system of polyanhydroglucuric acid with an aqueous solution of ambroxolyl chloride, after adjusting the pH of the system to 4.7-5.2, the system is separated on a centrifuge, the sediment is purified in ethanol and dries.
Léčivo je určeno pro použití ve farmaceutických přípravcích s protrahovanými účinky ve formě tablet nebo kapslí.The medicament is intended for use in pharmaceutical formulations with protracted effects in the form of tablets or capsules.
Polyanhydroglukuronová kyselina obecného vzorce I, kde η = 105 až 106 , je zřetězená látka polysacharidového charakteru ( biodegradovatelný polymer ), která díky své chemické povaze snadno vytváří vazebné komplexy (pomocí vazby vodíkovými můstky) s látkami bazického charakteru. Je výhodné, že se během přípravy komplexu neporuší identita obou složek. Takto připravené komplexy se během transportu z trávícího traktu do krevní cirkulace rozštěpují, a tím dochází k postupnému uvolňování účinné látky do krevního oběhu. Jsou tedy vhodné pro perorální podání ve formě kapslí nebo tablet. Tímto syntetizovaným komplexem je například navázání mukolyticky účinné látky amroxolu na polyanhydroglukuronovou kyselinu, čímž vzniklo léčivo pracovně nazvané VOKV-Amb. Výsledkem je protrahovanost účinku účinné složky komplexu. Biodegradace komplexu a uvolňování ambroxolu se zřejmě uskutečňuje především během transintestinálního transportu, jak bylo autory prokázáno v předklinickém pokuse na dvou skupinách experimentálních potkanů (jednak na skupině se zachovanou jatemí a ledvinou funkcí a jednak na skupině s eliminovanou jatemí a ledvinnou funkcí).The polyanhydroglucuronic acid of the formula I, where η = 10 5 to 10 6 , is a chained polysaccharide substance (biodegradable polymer) which, by its chemical nature, easily forms binding complexes (via hydrogen bonding) with substances of basic nature. It is preferred that the identity of both components is not compromised during the preparation of the complex. The complexes thus prepared are cleaved during transport from the gastrointestinal tract to the bloodstream, thereby gradually releasing the active ingredient into the bloodstream. They are therefore suitable for oral administration in the form of capsules or tablets. This synthesized complex is, for example, the binding of the mucolytically active amroxol to polyanhydroglucuronic acid, thereby forming a medicament called VOKV-Amb. The result is a protracted action of the active component of the complex. The biodegradation of the complex and the release of ambroxol appears to occur primarily during transintestinal transport, as demonstrated by the authors in a preclinical experiment in two groups of experimental rats (the group with preserved liver and kidney function and the group with eliminated liver and renal function).
Ambroxolový komplex umožní dávkování v mnohem delších časových intervalech než je tomu doposud při požití lékových forem, obsahujících hydrochlorid ambroxolu.The ambroxol complex will allow dosing at much longer time intervals than is currently the case with the use of dosage forms containing ambroxol hydrochloride.
Příklady provedeníExamples
Způsob přípravy mukolytického komplexuProcess for the preparation of a mucolytic complex
Suroviny: Ambroxolium-chlorid (Ci4Hi8Br2N2O.HCl)Ingredients: Ambroxolium chloride (Ci4Hi8Br2N 2 O.HCl)
Polyanhydroglukuronová kyselina (PAGA) - připravená z C6-oxidované celulózy (C60XY) interního předpisu firmy Alltracel spol.s.r.o., 666 01Polyanhydroglucuronic acid (PAGA) - prepared from C 6 -oxidized cellulose (C60XY) internal regulations of Alltracel spol.sro, 666 01
Tišnov, Za mlýnem 5Tisnov, Za mlynem 5
Voda CAS 7732-18-5 dle ČSL 1997 str. 1053 Hydroxid sodný p.a.Water CAS 7732-18-5 according to CSL 1997 p. 1053 Sodium hydroxide p.a.
Ethanol CAS 64-17-5, ČSL 1997 str. 446 • · · · · · · ····· · · · ·· · ·Ethanol CAS 64-17-5, CSL 1997 page 446 · · · · ···· · · · · ·
Postup:Method:
A. Do zábrusové baňky o objemu 500 ml se předloží voda v množství odpovídajícím poměru 9,3 g II2O na 1 g PAGA. Do předložené vody se zanese odvážené množství PAGA. Baňka se uzavře zpětným chladičem a obsah se zahřívá na teplotu 96 až 98°C, zpětný chladič se odstaví a koloidně dispersní systém PAGA se 5 minut míchá dispergačním míchadlem Ultraturax. Po zamíchání musí být systém homogenní.A. In a 500 ml ground-glass flask, add water at a rate of 9.3 g II 2 O per g PAGA. A weighed amount of PAGA is introduced into the present water. The flask is sealed with a reflux condenser and heated to 96-98 ° C, the reflux condenser is removed and the PAGA colloidal dispersion system is agitated with an Ultraturax dispersing mixer for 5 minutes. After mixing, the system must be homogeneous.
B. Do zábrusové baňky 500ml se předloží voda v množství odpovídajícím poměru 18,0 g vody na 1 g Ambroxolium-chloridu. Do předložené vody se zanese vypočtené množství Ambroxolium-chloridu (při výpočtu se dávka chloridu, odpovídající teoretickému množství ve vztahu k volné karboxylové skupině PAGA násobí koeficientem 0,35). Toto množství se odváží do reakce. Baňka se uzavře zpětným chladičem a obsah se zahřívá na teplotu 50°C do rozpuštění substance. Poté se obsah ochladí na 20°C.B. In a 500 ml ground-glass flask, add water equivalent to 18.0 g of water per 1 g of Ambroxolium chloride. The calculated amount of Ambroxolium Chloride is introduced into the present water (when calculating the dose of chloride corresponding to the theoretical amount in relation to the free carboxyl group of PAGA is multiplied by a factor of 0.35). This amount is weighed into the reaction. The flask is sealed with a reflux condenser and heated to 50 ° C until the substance is dissolved. The contents were then cooled to 20 ° C.
C. V baňce A se uvede do chodu míchadlo Ultraturax a obsah baňky B se zamícháním během 10 minut převede do baňky A. Vznikne bílá až šedobílá disperze. Hodnota pH systému se postupně upraví na hodnotu 5,0 přídavkem 2N NaOH. Systém se převede do sedimentační odstředivky, kde se nechá dokonale rozděht. Supernatant se oddělí a sediment se pomocí Ultraturaxu disperguje do 50%níbo (obj.) ethanolu. Disperze se ponechá 30 minut v klidu. Pak se převede do zkumavek sedimentační odstředivky a dokonale se rozdělí. Supernatant se odstraní a sediment se opět disperguje do koncentrovaného ethanolu v množství 6,0 g ethanolu na 1,0 g komplexu. Disperze se ponechá minimálně 10 hodin v klidu. Po dosažení rovnováhy se supernatant oddělí na sedimentační odstředivce. Sediment se převede na porézní podložku a suší se za vakua 0,90 -0,95 kPa při teplotě 50°C. Usušený produkt se desintegruje na mlýnu Alpine vhodného typu.C. In flask A, activate the Ultraturax stirrer and transfer the contents of flask B to flask A with stirring for 10 minutes. A white to off-white dispersion is formed. The pH of the system was gradually adjusted to 5.0 by addition of 2N NaOH. The system is transferred to a sedimentation centrifuge, where it is left to crumble perfectly. The supernatant is collected and the sediment is dispersed in 50% or v / v ethanol using Ultraturax. The dispersion is allowed to stand for 30 minutes. Then transfer to a sedimentation centrifuge tube and distribute perfectly. The supernatant was discarded and the sediment was again dispersed in concentrated ethanol at 6.0 g ethanol per 1.0 g complex. Allow the dispersion to stand for at least 10 hours. After equilibration, the supernatant was collected on a sedimentation centrifuge. The sediment is transferred to a porous mat and dried under vacuum at 50 ° C. The dried product is disintegrated into an Alpine mill of the appropriate type.
Získá se protrahované, mukolyticky účinné léčivo, komplex ambroxolu s polyanhydroglukuronovou kyselinou, amorfní látka hnědé barvy, částečně rozpustná ve vodě, dobře rozpustná v dimethylsulfoxidu (DMSO).Extracted, mucolytically active drug, ambroxol-polyanhydroglucuronic acid complex, amorphous brown color, partially soluble in water, well soluble in dimethyl sulfoxide (DMSO), is obtained.
Účinnou látkou je ambroxol, který se po perorálním podání ambroxolového komplexu (VOKV-Amb) v průběhu absorpce a biotransformace uvolňuje do krevního oběhu. Z dosud provedených farmakokinetických pokusů je zřejmé, že účinek aktivního jádra komplexu (ambroxolu) je totožný s účinkem ambroxolu hydrochloridu, který je obsažen v komerčně dostupných léčivých přípravcích. Kompletnější farmakodynamické a toxikologické studie ambroxolového komplexu (VOKV-Amb) nebyly však doposud provedeny.The active substance is ambroxol, which is released into the blood stream after oral administration of the ambroxol complex (VOKV-Amb) during absorption and biotransformation. From the pharmacokinetic experiments performed so far it is clear that the effect of the active core complex (ambroxol) is identical to that of ambroxol hydrochloride, which is contained in commercially available medicinal products. However, more complete pharmacodynamic and toxicological studies of the ambroxol complex (VOKV-Amb) have not been conducted.
• to • toto toto to · · • · « to ··· to · · » ······· · · · · • ··· ·· · ···· · ♦·· ··· • · · · · · · ····· ·· to ·· ··• to • this to this to · · to · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·················
Farmakokinetické výsledky :Pharmacokinetic results:
a) po perorálním podání ambroxolu hydrochloridu byly zjištěny ve studii na experimentálních miniprasatech maximální plazmatické koncentrace ambroxolu mezi 90 až 150 min (se zprůměrovaným bioeliminačním poločasem 6,1 hodin) a v klinické studii na lidských zdravých dobrovolnících bylo dosaženo maximálních plazmatických koncentrací ambroxolu mezi 60 až 150 min (s bioeliminačním poločasem 5,7 hodin),(a) after oral administration of ambroxol hydrochloride, maximum plasma concentrations of ambroxol between 90 and 150 min (with a mean bioelimination half-life of 6.1 hours) were found in experimental mini-pigs and maximum plasma levels of ambroxol between 60 and 150 min (with a half-life of 5.7 hours),
b) po perorálním podání ambroxolového komplexu (VOKV-Amb) v ekvivalentní dávce vzhledem k hydrochloridu ambroxolu byly nalezeny u experimentálních miniprasat maximální plazmatické koncentrace ambroxolu okolo 480 min a udržovaly se v nezměněné výši po dobu téměř 3 dnů, podobně v předpilotní studii na dvou dobrovolnících se ukázalo, že po perorálním podání VOKV-Amb se terapeutická plazmatická hladina ambroxolu udržovala po dobu delší než 3 dny (z hlediska mezidruhového srovnání nelze zřejmě očekávat výrazné rozdíly v biodegradaci VOKV-Amb mezi člověkem a pokusným miniprasetem). Je tedy možno se domnívat, že použitím ambroxolového komplexu (VOKV-Amb) se dosáhne výrazně prodloužených dávkovačích intervalů ambroxolu, čímž se zlepší compliance pacientů a zefektivní průběh léčby.b) after oral administration of ambroxol complex (VOKV-Amb) at equivalent dose to ambroxol hydrochloride, maximum plasma concentrations of ambroxol of about 480 min were found in experimental minipigs and were maintained unchanged for nearly 3 days, similarly in a pre-pilot study in two volunteers It was shown that after oral administration of VOKV-Amb, therapeutic plasma levels of ambroxol were maintained for more than 3 days (no significant differences in VODV-Amb biodegradation between human and experimental minipigs can be expected from an interspecific comparison). Thus, it is believed that the use of the ambroxol complex (VOKV-Amb) results in significantly prolonged dosing intervals of ambroxol, thereby improving patient compliance and streamlining treatment.
Průmyslová využitelnostIndustrial applicability
Léčivo podle vynálezu umožní výrobu perorálních lékových forem s protrahovaným účinkem.The medicament according to the invention makes it possible to produce oral dosage forms with a delayed action.
Základní schéma přípravy léčiva je možno aplikovat na řadu účinných látek bazického charekteru, které svou strukturou dovolí vytvoření vazby mezi vlastní molekulou a polyanhydroglukuronovou kyselinou. Tím se vytváří možnost dalších syntéz pro řadu léčiv s cílem prodloužit jejich účinek v organismu.The basic scheme of drug preparation can be applied to a number of active ingredients of the basic characteristic which by their structure allow the formation of a bond between the molecule itself and polyanhydroglucuronic acid. This creates the possibility of further syntheses for a number of drugs in order to prolong their effect in the body.
Claims (5)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19991383A CZ293030B6 (en) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Medicament with protracted activity and process for its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19991383A CZ293030B6 (en) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Medicament with protracted activity and process for its preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ9901383A3 true CZ9901383A3 (en) | 2000-12-13 |
CZ293030B6 CZ293030B6 (en) | 2004-01-14 |
Family
ID=5463208
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19991383A CZ293030B6 (en) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Medicament with protracted activity and process for its preparation |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ293030B6 (en) |
-
1999
- 1999-04-19 CZ CZ19991383A patent/CZ293030B6/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ293030B6 (en) | 2004-01-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6833478B2 (en) | N,N-dinitramide salts as solubilizing agents for biologically active agents | |
WO2020113811A1 (en) | Biopolymer nanosphere containing nicotinamide mononucleotide, preparation method therefor and use thereof | |
KR20010050347A (en) | Laxative composition | |
AU2017318672B2 (en) | Magnesium biotinate compositions and methods of use | |
JP2003501379A (en) | Use of Drug-Filled Nanoparticles for Cancer Treatment | |
CN104603096A (en) | Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders | |
KR20080047389A (en) | Drug-surfactant complexes for sustained release | |
KR20040074052A (en) | Increased solubility flavanolignan preparations | |
NZ277238A (en) | Taste masked composition containing paroxetine complexed with a polymer | |
WO1980002374A1 (en) | Hydroxyalkyl starch drug carrier | |
CN109689057A (en) | For treating the composition and method of metabolism disorder | |
CN111793147B (en) | Modified chitosan, double-response nano-carrier drug, and preparation method and application thereof | |
CN1947796B (en) | Chemical modified adefovir and tynofovir | |
AU2014239651A1 (en) | Method of treating vitamin B12 deficiency | |
CN100502850C (en) | Medicinal composition of total capsicine compounds and beta-cyclodextrin or derivative of beta-cyclodextrin | |
CN1762341B (en) | Salvianolic acid compound for treating cardiovascular and cerebrovascular disease and liver disease, and application thereof | |
CZ9901383A3 (en) | Medicament with protracted activity and process for preparing thereof | |
RU2240784C1 (en) | Arbidol-base medicinal agent | |
US20210322326A1 (en) | Hydrogel particle carriers for delivery of therapeutic/diagnostic agents | |
CN102526111A (en) | Slow-release microsphere containing venenum bufonis lipoclastic substances as well as preparation method and application thereof | |
CN110339169A (en) | Coat nano vesicle preparations and its application of vitamin D and vitamin K | |
EP0521680A1 (en) | 3-Oxygermylpropionic acid compressed compositon and its use against cytopathogenic substances | |
JP2007508331A (en) | Pharmaceutical composition comprising oxoplatin, its salts and derivatives | |
CN102327220B (en) | Solid loratadine lipidosome preparation | |
Deepika et al. | Formulation and Evaluation of Miglitol matrix tablets by using Hibiscus rosa sinensis leaves Mucilage |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100419 |