JP2003501379A - Use of Drug-Filled Nanoparticles for Cancer Treatment - Google Patents

Use of Drug-Filled Nanoparticles for Cancer Treatment

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JP2003501379A
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cancer
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ザーベル、ベルンハルト、アー．
クロイター、ヨルク
ゲルペリナ、スヴェトラナ
シュレーダー、ウルリケ
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ナノファーマ アーゲー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ガン治療用、特に脳におけるガン治療用、より特に人間の脳腫瘍治療用の医薬品の調製のための薬剤を充填したナノパーティクル使用に関する。本発明は、また、脳腫瘍の治療のための、特に人間の脳腫瘍の治療のための、ガン治療において効果を有するまたは免疫抑制性を有する物質を含むナノパーティクルを効果的な量で投与することによるプロセスに関する。   (57) [Summary] The present invention relates to the use of drug-loaded nanoparticles for the preparation of a medicament for the treatment of cancer, in particular for the treatment of cancer in the brain, more particularly for the treatment of human brain tumors. The invention also relates to a method for treating brain tumors, in particular for treating human brain tumors, by administering an effective amount of nanoparticles comprising a substance having an effect or having immunosuppressive properties in the treatment of cancer. About the process.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 本発明は、ガン治療用、好ましくは脳におけるガンの治療、さらに好ましくは
人間における脳腫瘍の治療用の医薬品を調整として薬剤を充填したナノパーティ
クルの使用に関する。本発明は、また、ガン治療における効果または免疫抑制効
果を有する物質を含むナノパーティクルを効果的な量で投与することによる、脳
腫瘍の治療、好ましくは人間の脳腫瘍の治療の方法に関する。The present invention relates to the use of drug-loaded nanoparticles as pharmaceutical preparations for the treatment of cancer, preferably for the treatment of cancer in the brain, more preferably for the treatment of brain tumors in humans. The present invention also relates to a method of treating a brain tumor, preferably a human brain tumor, by administering an effective amount of nanoparticles containing a substance having an effect in treating cancer or an immunosuppressive effect.

【０００２】 米国特許第０８／２０３，３２６号および国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９５
／００７２４（ＷＯ９５／２２９６３に対応）には、薬剤が、哺乳動物の体、好
ましくは人間の体に移送され、そして、薬剤が複合され（組み込まれ、吸着され
、または吸収され）かつ適当な界面活性剤でのコーティングによって囲まれたナ
ノパーティクルによって、脳血液関門（「bbb」ともいう）を横切って輸送され
ることが報告されている。類似した技術は、出願中の国際特許出願番号ＰＣＴ／
ＥＰ９７／０３０９９に見ることができる。前記両出願において、前記薬剤が免
疫抑制効果または抗ガン剤であることが記載されている。前記適当な界面活性剤
としては、例えば、登録商標ポリソルベート８０（PolysorbateR80）または登録
商標トゥイーン８０（TweenR80）のような一般的な市販の有用な界面活性剤が多
数記載されている。US Patent No. 08 / 203,326 and International Patent Application No. PCT / EP95
/ 00724 (corresponding to WO 95/22963), the drug is transferred to the mammalian body, preferably the human body, and the drug is complexed (incorporated, adsorbed or absorbed) and a suitable interface It has been reported that nanoparticles surrounded by a coating with an active agent are transported across the blood-brain barrier (also called "bbb"). Similar technology is available in pending international patent application number PCT /
It can be found in EP 97/03099. In both of the above applications, it is described that the drug has an immunosuppressive effect or an anticancer drug. Examples of suitable surfactants include, for example, common commercial surfactants useful as R Polysorbate 80 (Polysorbate R 80) or R Tween 80 (Tween R 80) are described a number.

【０００３】 哺乳動物の脳、好ましくは人間の脳におけるガンの非侵入性治療は、例えば、
脳腫瘍のような所望のターゲットに輸送される、非常に少ない量の免疫抑制性も
しくは抗ガン医薬品または薬剤に頼らなければならない事が、一般に知られてい
る。特に、抗ガン治療において高い効果を示すことが知られている抗ガン剤は、
脳血液関門（bbb）を、少しも、または十分に効果的な量で通過せず、直接、脳
内に移送する時のみ効果的である。しかしながら、このような移送工程は、適切
な注射針（point）で頭蓋骨内へ移送することを意味し、これは、非常に複雑で
、時には危険な外科手術の工程である。Non-invasive treatment of cancer in the mammalian brain, preferably the human brain, is for example
It is generally known that one must resort to very small amounts of immunosuppressive or anti-cancer drugs or agents that are delivered to desired targets such as brain tumors. In particular, anticancer agents known to show high effects in anticancer treatment are
It is effective only when it does not pass through the blood-brain barrier (bbb) at all or in a sufficiently effective amount, but directly into the brain. However, such a transfer step means transfer into the skull at a suitable point, which is a very complicated and sometimes dangerous surgical procedure.

【０００４】 ここで使用される脳血液関門（bbb）という語句は、厳密な意味におけるbbbを
言い、例えば、この語句の意味は、脊椎血液関門（blood spinal barrier）や
網膜血液関門（blood retina barrier）と同様に、医学分野における当業者に
より通常使用される言葉である。As used herein, the term brain blood barrier (bbb) refers to bbb in a strict sense, for example, the meaning of this term is the spinal blood barrier or the blood retina barrier. ), As is commonly used by those skilled in the medical arts.

【０００５】 驚くことに、従来技術、特に前記二つの特許出願に従って調製されたナノパー
ティクルは、ガン治療に効果を有する（特に、例えば人間における、脳のガン治
療に効果を有する）物質が効果的な量で充填され、また、それから、前記薬剤が
充填されたナノパーティクルがbbbを横切って通過し、前記効果的な薬剤を、抗
ガンおよび／または免疫抑制活性を発揮する部位に移送させるように、適当な界
面活性剤でコーティングされることがわかった。特に、薬剤／界面活性剤結合の
適切な選択により、ガン（特に脳におけるガン）治療において、前記薬剤が充填
され、界面活性剤でコーティングされたこのようなナノパーティクルの効果的な
使用が提供されることもわかった。Surprisingly, the nanoparticles prepared according to the prior art, in particular according to the above-mentioned two patent applications, are effective for substances which are effective in the treatment of cancer (in particular in the treatment of brain cancer, for example in humans). Loaded and then the drug-loaded nanoparticles pass across bbb to transfer the effective drug to the site that exerts anti-cancer and / or immunosuppressive activity. , Found to be coated with a suitable surfactant. In particular, proper selection of drug / surfactant binding provides for the effective use of such drug-loaded and surfactant-coated nanoparticles in the treatment of cancer, especially in the brain. I knew that.

【０００６】 ここから、本発明は、ポリマー材料製のナノパーティクルの使用に関し、前記
ナノパーティクルが、前記ポリマー材料、哺乳動物への移送によるガン治療にお
いて生理的効果のある１以上の物質、前記哺乳動物内部の特異部位への前記生理
的効果のある物質の攻撃を可能にする前記ナノパーティクルに対する１以上の安
定化剤、および／または前記ナノパーティクルをコーティングする界面活性剤を
含み、前記ナノパーティクルが、前記哺乳動物におけるガン治療用医薬品の製造
として、投与後における前記哺乳動物内部のターゲットへの前記ナノパーティク
ルの移送を可能にする、生理的に許容されるキャリアーおよび／または希釈剤の
中に任意に供給されている。From here, the present invention relates to the use of nanoparticles made of polymeric material, wherein said nanoparticles are said polymeric material, one or more substances that have a physiological effect in the treatment of cancer by transfer to a mammal, said mammal. One or more stabilizers for the nanoparticles that enable the physiologically effective substance to attack a specific site inside an animal, and / or a surfactant that coats the nanoparticles, the nanoparticles comprising: , In a physiologically acceptable carrier and / or diluent, which enables the transfer of the nanoparticles to a target inside the mammal after administration for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer in the mammal. Is being supplied to.

【０００７】 本発明の好ましい形態において、前記ガン治療は、脳におけるガン治療である
。より好ましい形態において、前記脳腫瘍治療は人間に対する治療である。ガン
（cancer）および腫瘍（tumor(s)）という語句は、同義語として明細書およびク
レームで使用される。In a preferred form of the invention said cancer treatment is brain cancer treatment. In a more preferred form, the brain tumor treatment is for humans. The terms cancer and tumor (s) are used synonymously in the specification and claims.

【０００８】 本発明で使用されるガン治療用の前記ナノパーティクルは、主に３つの主成分
から構成されるナノパーティクルであり、例えば、薬剤もしくは生理的効果のあ
る物質が組込まれ、またはそれに（例えば、その表面上）吸着もしくは吸収され
た壁を形成するために使用する前記ポリマー材料、前記ナノパーティクル内部ま
たはナノパーティクル上に含まれる前記生理的効果のある一つの物質もしくは複
数の物質、および前記bbbを通過して前記ナノパーティクルを通過させるための
、一つの安定化剤または１より多くの安定化剤である。The nanoparticles for cancer treatment used in the present invention are nanoparticles mainly composed of three main components. For example, a drug or a substance having a physiological effect is incorporated into or Said polymeric material used to form adsorbed or adsorbed walls (for example, on its surface), said physiologically effective substance or substances contained within or on said nanoparticles, and One stabilizer or more than one stabilizer for passing the nanoparticles through bbb.

【０００９】 前述の３つの成分およびそれらの組み合わせに関しては、意図する目標を達成
することができる限りは、基本的に制限されないが、本発明は、好ましい形態の
一つとして、前記ナノパーティクルが、直径１０００ｎｍ以下、好ましくは直径
１〜１０００ｎｍの前記ポリマー材料の粒子を含む、前記ナノパーティクルの使
用である。The above-mentioned three components and the combination thereof are basically not limited as long as the intended purpose can be achieved, but the present invention, as one of the preferred modes, Use of said nanoparticles comprising particles of said polymeric material with a diameter of 1000 nm or less, preferably 1-1000 nm.

【００１０】 さらに好ましい形態においては、本発明は、前記ナノパーティクルを構成する
前記ポリマー材料が、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリシアノアク
リレート、ポリアクリルアミド、ポリアセテート（polyactates）、ポリグリコ
レート、ポリアンヒドレート、ポリオルトエステル、ゼラチン、ポリサッカライ
ド、アルブミン、ポリスチレン、ポリビニル、ポリアクロオエイン（polyacrooe
in）、ポリグルタルアルデヒドならびに誘導体、共重合体およびこれらの混合物
からなる群から選択される、前記ナノパーティクルの使用に関する。もちろん、
前記ナノパーティクルの特有の材料に関しては、前記生理的効果のある物質また
は複数の物質がbbbを横切って有効に輸送または通過することを可能にし、また
は促進できる限り、制限されない。In a further preferred embodiment, in the present invention, the polymer material forming the nanoparticles is polyacrylate, polymethacrylate, polycyanoacrylate, polyacrylamide, polyactates, polyglycolate, polyanhydrate. , Polyorthoester, gelatin, polysaccharides, albumin, polystyrene, polyvinyl, polyacrooein
in), polyglutaraldehyde and derivatives, copolymers and mixtures thereof, for use of said nanoparticles. of course,
The particular material of the nanoparticles is not limited as long as it allows or facilitates the physiologically effective substance or substances to be effectively transported or passed across the bbb.

【００１１】 本発明に従ったナノパーティクルの本使用において、哺乳動物への移送による
ガン治療において生理的効果のある１以上の物資が、前記ナノパーティクル内部
または前記ナノパーティクル上に（結合され、吸収され、および／または吸着さ
れて）供給される。前記物質は、単一の物質でもよいし、別個の経路または連結
した経路もしくは相乗経路において人体に作用する、二つ以上の物質であっても
よい。In the present use of the nanoparticles according to the invention, one or more substances having a physiological effect in the treatment of cancer by transfer to a mammal are bound to (bound to, absorbed within, or on the nanoparticles. Supplied and / or adsorbed). The substance may be a single substance, or two or more substances that act on the human body in separate or linked or synergistic pathways.

【００１２】 本発明に従った好ましい使用において、哺乳動物に移送させる前記生理的効果
のある物質は、ガン治療のため、特に前記哺乳動物の脳におけるガン治療のため
、さらには人体（例えば、脳）におけるガン治療のために、１以上の化学療法剤
を含む。このような抗ガン剤の人間の脳への移送は、前記化学療法剤の作用部位
に供給できる効果的な量が重要である従来技術においては非常に困難であった。
驚くことに、本発明の使用は、容易に投与できる組成物において、その作用部位
にこのような物質を効果的に、また、制御可能な量で供与できる。In a preferred use according to the invention, said physiologically effective substance to be delivered to a mammal is used for the treatment of cancer, in particular for the treatment of cancer in the brain of said mammal, as well as in the human body (eg brain). ) Includes one or more chemotherapeutic agents for the treatment of cancer. The transfer of such an anti-cancer drug to the human brain has been extremely difficult in the prior art in which the effective amount of the chemotherapeutic drug that can be supplied to the site of action is important.
Surprisingly, the use of the present invention can provide such a substance to its site of action effectively and in a controllable amount in an easily administrable composition.

【００１３】 本発明に従って、前記化学療法抗ガン剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然
抗ガン産物、ホルモン、金属配位複合体およびこれらの混合物からなる群から選
択される、このような前記ナノパーティクルの使用であることが好ましい。１つ
の単一グループの物質、または、前記グループのうち１以上のグループの物質の
投与に関して制限されない。本発明において使用される前記ナノパーティクルに
より、安定に内部に組込まれ、または吸着し、吸収されること、および、このよ
うな使用の間にそれぞれが干渉しないことがただ必要である。According to the invention, said chemotherapeutic anti-cancer agent is selected from the group consisting of alkylating agents, antimetabolites, natural anti-cancer products, hormones, metal coordination complexes and mixtures thereof, such It is preferable to use the nanoparticles. There is no limitation with regard to the administration of one single group of substances or one or more groups of said groups. It is merely necessary that the nanoparticles used in the present invention be stably incorporated inside, or adsorbed and absorbed, and that each does not interfere during such use.

【００１４】 本発明の好ましい形態に従って使用する特有の物質として、以下に示す物質が
あげられるが、以下に示す物質を使用する発明に制限されない。 − ニトロゲンマスタード、 例えば、シクロホスファミド、トロフォスファミ
ド（Trofosfamide）、イフォスファミド（Ifosfamide）およびクロラムブシル（
Chlorambucil） − ニトロソウレア、 例えば、カルムスチン（Carmustine）（ＢＣＮＵ）、ロ
ムスチン(Lomustine)（ＣＣＮＵ）、セムスチン(Semustine)（メチルＣＣＮＵ）
およびニムスチン(Nimustine)（ＡＣＮＵ） − エチレンイミンならびにメチルメラミン、 例えば、チオテパ(Thiotepa) − 葉酸類縁体、 例えば、メトトレキセート(Methotrexate) − ピリミジン類縁体、 例えば、５−フルオロウラシルおよびシタラビン(Cyt
arabine) − プリン類縁体、 例えば、メルカプトプリンおよびアザチオプリン(Azathio
prine) − ビニカ アルカロイド、 例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよび
ビンデシン(Vindesine) − エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxins)、 例えば、エトポシド(Et
oposide)およびテニポシド(Teniposide) − 抗生物質、 例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン
、エピルビシン（Epirubicin）、ブレオマイシンＡ２、マイトマイシンＣおよび
ミトキサントロン（Mitoxantrone） − エストロゲン、 例えば、ジエチルスチルベストロール(Diethyl stilbest
rol) − ゴナドトロピン放出ホルモン類縁体、 例えば、ロイプロリド(Leuprolide)
、ブセレリン(Buserelin)およびゴセレリン（Goserelin） − 抗エストロゲン、 例えば、タモキシフェン、アミノグルテチミド(Aminogl
utethimide) − アンドロゲン、 例えば、テストラクトン(Testolactone)およびドロスタノ
ォンプロプリネート(Drostanolonproprionate)；および − プラチナ複合体、 例えば、シスプラチン(Cisplatin)およびカルボプラチ
ン(Carboplatin)Specific substances used according to the preferred embodiment of the present invention include the substances shown below, but are not limited to the invention using the substances shown below. -Nitrogen mustards such as cyclophosphamide, Trofosfamide, Ifosfamide and chlorambucil (
Chlorambucil) -nitrosourea, eg, Carmustine (BCNU), Lomustine (CCNU), Semustine (methyl CCNU)
And Nimustine (ACNU) -ethyleneimine and methylmelamine, such as Thiotepa-folate analogs, such as Methotrexate-pyrimidine analogs, such as 5-fluorouracil and cytarabine (Cyt).
arabine) -purine analogs such as mercaptopurine and azathioprine
prine) -vinica alkaloids such as vinblastine, vincristine and vindesine-epipodophyllotoxins such as etoposide
oposide) and teniposide-antibiotics such as dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, bleomycin A2, mitomycin C and mitoxantrone-estrogen, eg diethylstilbestrol (Diethyl stilbest)
rol) -gonadotropin-releasing hormone analogs, such as leuprolide
, Buserelin and Goserelin-antiestrogens, such as tamoxifen, aminoglutethimide (Aminogl)
utethimide) -androgens, such as Testolactone and Drostanolonproprionate; and-Platinum complexes, such as Cisplatin and Carboplatin.

【００１５】 本発明に従って、上記物質の混合物もまた、例えば、人間のような哺乳動物に
おけるガン（特に脳腫瘍）の有効な治療を結果として生じる限り使用できる。本
発明のナノパーティクル使用において、ナノパーティクルを用いたこれらの物質
の投与は、有効な抗ガン治療、特に、例えば、人間のような哺乳動物における有
効な脳腫瘍治療を結果として生じることから、より好ましくはドキソルビシンお
よび／またはミトキサントロンである。特に、治療上、効果的な量で前記物質に
よるbbbの通過が観察され、この事実は、脳において治療上効果的な量の抗ガン
剤を供給するという従来技術の問題に関係する当業者にとって、全く驚くべきこ
とである。According to the invention, mixtures of the substances mentioned above can also be used, so long as they result in an effective treatment of cancers (in particular brain tumors) in mammals such as humans. More preferred in the use of nanoparticles of the invention, the administration of these substances with nanoparticles results in an effective anti-cancer treatment, in particular an effective brain tumor treatment in eg mammals such as humans. Is doxorubicin and / or mitoxantrone. In particular, the passage of bbb by the substance in a therapeutically effective amount was observed, which is known to those skilled in the art who are concerned with the prior art problem of delivering a therapeutically effective amount of anti-cancer agents in the brain. It's totally amazing.

【００１６】 本発明において使用されるナノパーティクルの不可欠な（critical）成分は、
安定化剤である。好ましい使用において、たった１つの安定化剤が使用され、こ
れにより、抗ガン剤を充填した前記ナノパーティクルによるbbbの通過が、有効
な方法で提供できる。そして、前記ナノパーティクル内の抗ガン剤は、高濃度で
脳の腫瘍部位に直接作用する。これは従来技術においては、まだ可能ではなかっ
た。この結果、脳腫瘍の治療は、ずいぶん改善され、治療の成功率も同様に増加
した。The critical components of the nanoparticles used in the present invention are:
It is a stabilizer. In a preferred use, only one stabilizer is used, which allows the passage of bbb by the nanoparticles loaded with anti-cancer agent in an efficient manner. And, the anti-cancer agent in the nanoparticles directly acts on the tumor site of the brain at a high concentration. This was not yet possible in the prior art. As a result, the treatment of brain tumors has improved considerably and the success rate of treatment has increased as well.

【００１７】 本発明において使用するナノパーティクルの他の不可欠な成分は、上述のよう
な化合物と同じグループに属する材料であるコーティングの界面活性剤材料であ
る。前記安定化剤は、製造工程で少量残存する結果として、本発明に従って使用
されるナノパーティクル内に存在してもよく、また、bbbを横切る前記効果的物
質の通過を可能にするコーティングを形成してもよい。また、分離したコーティ
ングを供給してもよい。結果として、本発明において使用されるナノパーティク
ルの外壁は、bbbの通過を可能にする前記材料でコーティングされる。このよう
なナノパーティクルにおけるコーティングの提供または安定化剤の供給は、基本
的に、引例によりここに組込んだ上述の国際特許出願の明細書に記載されている
。Another essential component of the nanoparticles used in the present invention is the surfactant material of the coating, which is a material that belongs to the same group of compounds as described above. The stabilizer may be present in the nanoparticles used according to the invention as a result of a small amount remaining in the manufacturing process and also forms a coating that allows passage of the effective substance across the bbb. May be. Also, separate coatings may be provided. As a result, the outer walls of the nanoparticles used in the present invention are coated with said material which allows the passage of bbb. The provision of coatings or the provision of stabilizers on such nanoparticles is basically described in the specification of the above-mentioned international patent application incorporated herein by reference.

【００１８】 本発明の使用の好ましい形態において、前記安定化剤／界面活性剤の前記材料は
、前記生理的効果のある物資を含む前記ナノパーティクルが前記哺乳動物の脳血
液関門を横切って通過することを可能にする安定化剤／界面活性剤、および前記
ナノパーティクルから前記生理的効果のある物質を放出すること、ならびに前記
ナノパーティクルから分離して前記物質が前記脳血液関門を横切って通過するこ
とを可能にする安定化剤／界面活性剤からなる群から選択される。さらに好まし
くは、前記安定化剤／界面活性剤が、ポリソルベート、デキストラン、多機能型
アルコールのカルボン酸エステル、ポリオキサマー、ポリオキサミン、アルコキ
シル化エーテル、アルコキシル化エステル、アルコキシル化モノ−、ジ−ならび
にトリグリセライド、アルコキシル化フェノールならびにジフェノール、登録商
標GenapolRならびに登録商標BaukiR系物質、カルボン酸の金属塩、硫酸アルコー
ルの金属塩、スルホコハク酸の金属塩および前記物質の２以上の混合物からなる
群から選択された物質を含む。In a preferred form of use of the present invention, said material of said stabilizer / surfactant is such that said nanoparticles comprising said physiologically effective substance pass across said mammalian blood-brain barrier. Releasing a physiologically effective substance from the nanoparticles, and separating the nanoparticles from the nanoparticles to allow the substance to pass across the blood brain barrier. Selected from the group consisting of stabilizers / surfactants. More preferably, the stabilizer / surfactant is polysorbate, dextran, carboxylic acid ester of multifunctional alcohol, polyoxamer, polyoxamine, alkoxylated ether, alkoxylated ester, alkoxylated mono-, di- and triglyceride, alkoxyl. Selected from the group consisting of derivatized phenols and diphenols, registered Genapol R and registered Bauki R substances, metal salts of carboxylic acids, metal salts of sulphate alcohols, metal salts of sulfosuccinic acid and mixtures of two or more of the above substances. Contains substances.

【００１９】 前記ナノパーティクルのコーティングに使用する前記安定化剤および／または
界面活性剤の特有の例を、以下に記載する。前記化合物または以下に示す化合物
のグループには制限されない。好ましくは、前記安定化剤／界面活性剤は、ポリ
ソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８
０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、デキストラン１２，０００、デ
キストラン７０，０００、グリセロールモノステアレートのようなグリセロール
ならびにソルビトールの脂肪酸エステル、ソルビタンモノステアレートならびに
ソルビタンモノオレエート、ポリオキサマー１８８（プルロニック Ｒ Ｆ６８
（Pluronic R F68））、エトキシル化エーテル、エトキシル化エステル、エト
キシル化トリグリセライド、エトキシル化フェノールならびにジフェノール、脂
肪酸ならびに脂質硫酸アルコールの金属塩、より好ましくは脂肪酸ならびに脂質
アルコールサルフェートのナトリウム塩であり、より一層好ましくは、ナトリウ
ムステアレートならびにナトリウムラウリルサルフェートおよび前記物質の二以
上の混合物である。Specific examples of the stabilizer and / or surfactant used for coating the nanoparticles are described below. It is not limited to the above compounds or the groups of compounds shown below. Preferably, the stabilizer / surfactant is polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 8
0, polysorbate 81, polysorbate 85, dextran 12,000, dextran 70,000, fatty acid esters of glycerol and sorbitol such as glycerol monostearate, sorbitan monostearate and sorbitan monooleate, polyoxamer 188 (Pluronic R F68.
(Pluronic R F68)), ethoxylated ethers, ethoxylated esters, ethoxylated triglycerides, ethoxylated phenols and diphenols, fatty acids and metal salts of lipid sulfate alcohols, more preferably sodium salts of fatty acids and lipid alcohol sulfates, and More preferred are sodium stearate and sodium lauryl sulphate and mixtures of two or more of said substances.

【００２０】 最も好ましい安定化剤／界面活性剤材料は、ポリソルベート８０、ポリソルベ
ート８５、デキストラン１２，０００、デキストラン７０，０００ならびにこれ
らの混合物、および前記安定化剤と他の安定化剤の混合物である。前記後者の化
合物は、抗ガン治療における、特に人間の脳腫瘍治療におけるナノパーティクル
の優れた使用を達成することが可能である。The most preferred stabilizer / surfactant materials are polysorbate 80, polysorbate 85, dextran 12,000, dextran 70,000 and mixtures thereof, and mixtures of said stabilizers with other stabilizers. . The latter compounds are capable of achieving excellent use of nanoparticles in anti-cancer therapy, especially in the treatment of human brain tumors.

【００２１】 さらに好ましい前記ナノパーティクルにおいて、本発明において使用されるナ
ノパーティクルの投与に使用する前記キャリアーおよび／または希釈剤は、水、
塩および／または緩衝剤を含む生理的に許容される水溶液、および哺乳動物への
投与に対して許容される他の溶液からなる群から選択される。[0021] In the further preferred nanoparticles, the carrier and / or diluent used for administration of the nanoparticles used in the present invention is water,
It is selected from the group consisting of physiologically acceptable aqueous solutions containing salts and / or buffers, and other solutions acceptable for administration to mammals.

【００２２】 本発明において、供給されるナノパーティクルは、前記ポリマー材料、哺乳動
物への移送によるガン治療において生理的効果のある１以上の物質、前記哺乳動
物内部の特異部位への前記生理的効果のある物質の攻撃を可能にする前記ナノパ
ーティクルに対する１以上の安定化剤、および／または前記ナノパーティクルを
コーティングする界面活性剤を含み、前記ナノパーティクルが、前記哺乳動物に
おけるガン治療用のために、投与後における前記哺乳動物内部のターゲットへの
前記ナノパーティクルの移送を可能にする、生理的に許容されるキャリアーおよ
び／または希釈剤の中に任意に供給されているIn the present invention, the nanoparticles to be supplied are the polymer material, one or more substances having a physiological effect in cancer treatment by transfer to a mammal, and the physiological effect to specific sites inside the mammal. One or more stabilizers to the nanoparticles that enable attack of certain substances, and / or a surfactant that coats the nanoparticles, the nanoparticles being for the treatment of cancer in the mammal. , Optionally provided in a physiologically acceptable carrier and / or diluent, which allows transfer of the nanoparticles to a target inside the mammal after administration.

【００２３】 本発明の他の側面において、哺乳動物におけるガン治療、特に脳腫瘍治療のプ
ロセスであって、前記プロセスは、哺乳動物にポリマー材料製ナノパーティクル
を投与する工程を含み、前記ナノパーティクルが、前記ポリマー材料、哺乳動物
への移送によるガン治療において生理的効果のある１以上の物質、前記哺乳動物
内部の特異部位への前記生理的効果のある物質の攻撃を可能にする前記ナノパー
ティクルに対する１以上の安定化剤、および／または前記ナノパーティクルをコ
ーティングする界面活性剤を含み、前記ナノパーティクルが、投与後における前
記哺乳動物内部のターゲットへの前記ナノパーティクルの移送を可能にする、生
理的に許容されるキャリアーおよび／または希釈剤の中に、ガン治療に効果的な
量で、任意に供給されている。In another aspect of the invention, a process for treating cancer, particularly brain tumor, in a mammal, the process comprising administering to the mammal nanoparticles made of a polymeric material, the nanoparticles comprising: 1 for the polymeric material, one or more substances that have a physiological effect in the treatment of cancer by transfer to a mammal, and 1 for the nanoparticles that allow the physiologically effective substance to attack specific sites inside the mammal The above stabilizers and / or surfactants for coating the nanoparticles are included, and the nanoparticles enable transfer of the nanoparticles to a target inside the mammal after administration, physiologically. In an acceptable carrier and / or diluent, in an amount effective for treating cancer, It is being supplied to you.

【００２４】 本発明における好ましいプロセスは、前記投与が静脈投与である。特に好まし
くは、前記治療が、例えば、人間などの哺乳動物における脳腫瘍の治療である。In the preferred process according to the invention, said administration is intravenous. Particularly preferably, the treatment is, for example, treatment of brain tumors in mammals such as humans.

【００２５】 本発明は、さらに、続く実施例により例示されるが、本発明はこれに限定して
理解すべきではない。The present invention is further illustrated by the examples that follow, which should not be understood as limited thereto.

【００２６】 ドキソルビシン調製品の抗腫瘍効果は、頭蓋骨内に神経グリア芽細胞腫１０１
／８が移植されたラットでテストされた。この腫瘍は、上皮細胞成長因子に対す
る実質的な量のレセプターを有することが知られている。The anti-tumor effect of doxorubicin preparation is that neuroglioblastoma 101
/ 8 was tested in transplanted rats. This tumor is known to have substantial amounts of receptors for epidermal growth factor.

【００２７】 前記マウスは、全過程の投与量が４．５ｍｇ／ｋｇ（通常マウスへの全投与量
は７〜８ｍｇ／ｋｇ）となるように、ドキソルビシン１．５ｍｇ／ｋｇ×３で処
理された。The mice were treated with doxorubicin 1.5 mg / kg × 3 so that the total course dose was 4.5 mg / kg (usually the total dose for mice was 7-8 mg / kg). .

【００２８】 前記薬剤は、腫瘍移植後、２日（腫瘍移植後４８時間）、５日、８日に静脈投
与した。The drug was intravenously administered 2 days (48 hours after tumor implantation), 5 days, and 8 days after tumor implantation.

【００２９】 実験は、１９９８年１２月９日〜１３日に開始され、マウスの数匹がまだ生存
いるため、１９９９年５月２０日までに終了しなかった。The experiment started on December 9-13, 1998 and was not completed by May 20, 1999 because some of the mice are still alive.

【００３０】 薬剤調製品は、通常のように、食塩水または１％ＴｗｅｅｎR８０で投与され
た。ドキソルビシンを充填した前記ナノパーティクルをコーティングするために
、攪拌しながら、懸濁液に１％ＴｗｅｅｎR８０を添加した。前記混合液は２時
間インキューベートされた。The pharmaceutical preparations can, as usual, administered in saline or 1% Tween R 80. For coating the nanoparticles loaded with doxorubicin, with stirring, it was added 1% Tween R 80 in suspension. The mixture was incubated for 2 hours.

【００３１】 後述のドキソルビシンが投与された（Ｄｏｘ）ケースにおける表に明らかに示
すように、ラットは上の表のカラム１において与えられた時間（時間、ｈ）後に
死亡した。Ｔｗｅｅｎ８０とともに薬剤を投与した場合においては、ほとんどの
ラットが死亡した。最初のケースとして、Ｔｗｅｅｎ８０でコートされたナノパ
ーティクルおよびコーティングしてないドキソルビシンを充填したナノパーティ
クルの投与後に全てのラットが死亡した（上の表のカラム３およびカラム４）。
Ｔｗｅｅｎ８０でコートされたドキソルビシンを充填したナノパーティクルの場
合のみ、８匹のうち３匹が生存した。As clearly shown in the table below in the case where doxorubicin was administered (Dox), the rats died after a given time (hours, h) in column 1 of the above table. Most rats died when the drug was administered with Tween80. As a first case, all rats died after administration of nanoparticles coated with Tween 80 and nanoparticles coated with uncoated doxorubicin (columns 3 and 4 in the table above).
Only in the case of nanoparticles loaded with Tween 80-coated doxorubicin, 3 out of 8 survived.

【００３２】 この結果から、前記界面活性剤でコートされたナノパーティクルは、有効な抗
ガン治療のために、bbbを横切って効果的な投与量の抗ガン剤ドキソルビシンが
通過することの促進に適当である。From this result, the surfactant-coated nanoparticles are suitable for facilitating the passage of an effective dose of the anticancer drug doxorubicin across bbb for effective anticancer treatment. Is.

【００３３】 ドキソルビシン調製品の投与後における 神経グリア芽細胞腫１０１／８を有するラットの生存率（日）コントロール Dox Dox NP Dox-NP Dox-NP + + + Tween80 Tween80 Tween80 ９ １１ １３ ９ １３ ２２ １１ １３ １３ １１ １３ ２２ １２ １４ ２３ １１ １５ ２２ １３ １４ ３８ １２ １５ ２３ １３ １４ ５１ １８ １７ ３７ １３ １５ 生存 １９ ３８ 生存 １４ ２０ ４０ 生存 １７ ２１ ５０ 生存 １７ ２３The survival rate of rats with glioblastoma 101/8 after administration of doxorubicin preparation (day) control Dox Dox NP Dox-NP Dox- NP + + + Tween80 Tween80 Tween80 9 11 13 9 13 22 11 13 13 11 13 13 22 12 14 23 23 11 15 22 22 13 14 38 12 15 23 23 13 14 51 18 17 17 37 13 15 Survival 19 38 Survival 14 20 40 Survival 17 21 50 Survival 17 23

【００３４】ク゛ルーフ゜ 生存時間 MSTの延長 生存数 の中間値 （MST、日） ％ 60日まで コントロール １３．２ Dox １６．１ ２２ ０／９ Dox-NP ２５．１ ９０ ０／８ Dox＋Tween ２７．６ １１２ １／６ Dox-NP＋Tween ２５．１ ９１ ３／８ NP+Tween １３．３ ０ ０／６Prolongation of survival time MST Intermediate value of survival number (MST, day)% Up to 60 days Control 13.2 Dox 16.1 220/9 Dox-NP 25.1 90 0/8 Dox + Tween 27.6 112 1/6 Dox-NP + Tween 25.1 91 3/8 NP + Tween 13.3 0 0/6

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/18 47/40 47/40 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ゲルペリナ、スヴェトラナ ロシア、117647、モスクワ、113−３、プ ロフソユーズナヤ ユーエル、アパートメ ント ナンバー 719 (72)発明者 シュレーダー、ウルリケ ドイツ、デー−39171 ドーデンドルフ、 アム ズュルツェハング ７ Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA65 BB13 BB21 CC27 DD07F DD39F DD39Q DD46F DD46Q EE38F EE38Q FF06 FF43 GG21 4C086 AA01 AA02 EA10 MA01 MA05 MA08 MA09 MA23 MA37 MA56 MA66 NA11 ZB26 4C206 AA01 AA02 FA31 MA02 MA05 MA43 MA57 MA76 MA86 NA11 ZB26 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61K 47/18 A61K 47/18 47/40 47/40 A61P 35/00 A61P 35/00 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA ( AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE GH, GM, HR, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX , NZ, PL, RO, RU, SD, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Gelperina, Svetlana Russia , 117647, Moscow, 113-3, Prov Soyuznaya Youel, apartment number 719 (72) Inventor Schroeder, Ulrike Germany, De-39171 Dodendorf, Am Zürzehang 7 F-term (reference) 4C076 AA22 AA65 BB13 BB21 CC27 DD07F DD39F DD39F DD39Q DD46F DD46Q EE38F EE38Q FF06 FF43 GG21 4C086 AA01 AA02 EA10 MA01 MA05 MA08 MA09 MA23 MA37 MA56 MA66 NA11 ZB26 4C206 AA01 AA02 FA31 MA02 MA05 MA43 MA57 MA76 MA86 NA11 ZB26

Claims (14)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 ポリマー材料製のナノパーティクルの使用であって、前記ナノ
パーティクルが、前記ポリマー材料、哺乳動物への移送によるガン治療において
生理的効果のある１以上の物質、前記哺乳動物内部の特異部位への前記生理的効
果のある物質の攻撃を可能にする前記ナノパーティクルに対する１以上の安定化
剤、および／または前記ナノパーティクルをコーティングする界面活性剤を含み
、前記ナノパーティクルが、前記哺乳動物におけるガン治療用医薬品の製造とし
て、投与後における前記哺乳動物内部のターゲットへの前記ナノパーティクルの
移送を可能にする、生理的に許容されるキャリアーおよび／または希釈剤の中に
任意に供給されている前記ナノパーティクルの使用。1. Use of nanoparticles made of a polymeric material, wherein the nanoparticles are the polymeric material, one or more substances having a physiological effect in the treatment of cancer by transfer to the mammal, inside the mammal. One or more stabilizers for the nanoparticles that enable the physiologically effective substance to attack specific sites, and / or a surfactant that coats the nanoparticles, wherein the nanoparticles are Optionally provided in a physiologically acceptable carrier and / or diluent that allows for the transfer of the nanoparticles to a target within the mammal after administration for the manufacture of a medicament for treating cancer in an animal. Use of said nanoparticles. 【請求項２】 前記哺乳動物における脳腫瘍治療のための請求項１記載の使用
。2. The use according to claim 1 for the treatment of brain tumors in said mammal. 【請求項３】 前記ナノパーティクルが、直径１０００ｎｍ以下、好ましくは
直径１〜１０００ｎｍの前記ポリマー材料の粒子を含む、請求項１または２記載
の使用。3. Use according to claim 1 or 2, wherein the nanoparticles comprise particles of the polymeric material with a diameter of 1000 nm or less, preferably 1-1000 nm in diameter. 【請求項４】 前記ポリマー材料が、ポリアクリレート、ポリメタクリレート
、ポリシアノアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリアセテート（polyactate
s）、ポリグリコレート、ポリアンヒドレート、ポリオルトエステル、ゼラチン
、ポリサッカライド、アルブミン、ポリスチレン、ポリビニル、ポリアクロオエ
イン（polyacrooein）、ポリグルタルアルデヒドならびに誘導体、共重合体およ
びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか記載の使
用。4. The polymer material is polyacrylate, polymethacrylate, polycyanoacrylate, polyacrylamide, polyactate.
s), polyglycolates, polyanhydrates, polyorthoesters, gelatins, polysaccharides, albumins, polystyrenes, polyvinyls, polyacrooein, polyglutaraldehydes and derivatives, copolymers and mixtures thereof. Use according to any of claims 1 to 3, selected from 【請求項５】 前記ナノパーティクルが、前記哺乳動物へ移送させる前記生理
的効果のある物質を、それに吸着、吸収および／または組込まれた形態で含む請
求項１〜４のいずれかに記載の使用。5. The use according to any of claims 1 to 4, wherein the nanoparticles contain the physiologically effective substance to be transferred to the mammal in a form adsorbed, absorbed and / or incorporated therein. . 【請求項６】 前記哺乳動物に移送させる前記生理的効果のある物質が、ガン
治療のための１以上の化学療法剤を含み、好ましくは、アルキル化剤、代謝拮抗
剤、天然抗ガン産物、ホルモン、金属配位複合体およびこれらの混合物を含み、
より好ましくは、ニトロゲンマスタード、ニトロソウレア（nitroso ureas）、
エチレンイミンならびにメチルメラミン、葉酸類縁体、ピリミジン類縁体、プリ
ン類縁体、ビニカアルカロイド、エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxins
)、抗生物質、エストロゲン、ゴナドトロピン放出ホルモン類縁体、抗エストロ
ゲン、アンドロゲン、プラチナ複合体およびこれらの混合物を含み、特に好まし
くは、ドキソルビシンおよび／またはミトキサントロン（mitoxantrone）を含む
、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。6. The physiologically effective substance transferred to the mammal comprises one or more chemotherapeutic agents for treating cancer, preferably an alkylating agent, an antimetabolite, a natural anticancer product, Including hormones, metal coordination complexes and mixtures thereof,
More preferably, nitrogen mustard, nitroso ureas,
Ethyleneimine and methylmelamine, folic acid analogs, pyrimidine analogs, purine analogs, vinyla alkaloids, epipodophyllotoxins
), Antibiotics, estrogens, gonadotropin-releasing hormone analogues, antiestrogens, androgens, platinum complexes and mixtures thereof, particularly preferably doxorubicin and / or mitoxantrone. Use according to any one of. 【請求項７】 前記安定化剤および／または材料をコーティングする界面活性
剤が、前記生理的効果のある物資を含む前記ナノパーティクルが前記哺乳動物の
脳血液関門を横切って通過することを可能にする安定化剤／界面活性剤、および
前記ナノパーティクルから前記生理的効果のある物質を放出すること、ならびに
前記物質が前記ナノパーティクルから分離して前記脳血液関門を横切って通過す
ることを可能にする安定化剤／界面活性剤からなる群から選択され、好ましくは
、前記安定化剤／界面活性剤がポリソルベート、デキストラン、多機能型アルコ
ールのカルボン酸エステル、ポリオキサマー、ポリオキサミン、アルコキシル化
エーテル、アルコキシル化エステル、アルコキシル化モノ−、ジ−ならびにトリ
グリセライド、アルコキシル化フェノールならびにジフェノール、登録商標Gena
polRならびに登録商標BaukiR系物質、カルボン酸の金属塩、硫酸アルコールの金
属塩、スルホコハク酸の金属塩および前記物質の２以上の混合物からなる群から
選択された物質を含み、より好ましくは、前記安定化剤／界面活性剤がポリソル
ベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、
ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、デキストラン１２，０００、デキス
トラン７０，０００、グリセロールモノステアレートのようなグリセロールなら
びにソルビトールの脂肪酸エステル、ソルビタンモノステアレートならびにソル
ビタンモノオレエート、ポリオキサマー１８８（プルロニック Ｒ Ｆ６８（Pl
uronic R F68））、エトキシル化エーテル、エトキシル化エステル、エトキシ
ル化トリグリセライド、エトキシル化フェノールならびにジフェノール、脂肪酸
ならびに脂質硫酸アルコールの金属塩、より好ましくは脂肪酸ならびに脂質アル
コールサルフェートのナトリウム塩であり、より一層好ましくは、ナトリウムス
テアレートならびにナトリウムラウリルサルフェートおよび前記物質の二以上の
混合物であり、より一層好ましくはポリソルベート８０、ポリソルベート８５、
デキストラン１２，０００またはデキストラン７０，０００、およびこれらの混
合物ならびに前記安定化剤／界面活性剤と他の安定化剤／界面活性剤との混合物
である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。7. A stabilizing agent and / or a surfactant coating material enables the nanoparticles containing the physiologically effective material to pass across the mammalian blood-brain barrier. A stabilizing agent / surfactant, and releasing the physiologically effective substance from the nanoparticles, and allowing the substance to separate from the nanoparticles and pass across the blood brain barrier. Is selected from the group consisting of stabilizers / surfactants, preferably polysorbates, dextran, carboxylic acid esters of multifunctional alcohols, polyoxamers, polyoxamines, alkoxylated ethers, alkoxylations. Ester, alkoxylated mono-, di- and triglycerides, alkoxy Silylated phenols and diphenols, registered trademark Gena
pol R and Bauki R- based substances, metal salts of carboxylic acids, metal salts of sulphate alcohols, metal salts of sulfosuccinic acid and substances selected from the group consisting of two or more of the above substances, more preferably, The stabilizer / surfactant is polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80,
Polysorbate 81, polysorbate 85, dextran 12,000, dextran 70,000, fatty acid esters of glycerol and sorbitol such as glycerol monostearate, sorbitan monostearate and sorbitan monooleate, polyoxamer 188 (Pluronic R F68 (Pl
uronic R F68)), ethoxylated ethers, ethoxylated esters, ethoxylated triglycerides, ethoxylated phenols and diphenols, fatty acids and metal salts of lipid sulfate alcohols, more preferably fatty acid and sodium salts of lipid alcohol sulfates, Preference is given to sodium stearate and sodium lauryl sulphate and mixtures of two or more of said substances, even more preferably polysorbate 80, polysorbate 85,
Dextran 12,000 or Dextran 70,000, and mixtures thereof and mixtures of said stabilizers / surfactants with other stabilizers / surfactants. use. 【請求項８】 前記キャリアーおよび／または希釈剤が、水、塩および／また
は緩衝剤を含む生理的に許容される水溶液、および哺乳動物への投与に対して許
容される他の溶液からなる群から選択される請求項１〜７のいずれかに記載の使
用。8. A group of carriers and / or diluents consisting of water, physiologically acceptable aqueous solutions containing salts and / or buffers, and other solutions acceptable for administration to mammals. Use according to any of claims 1 to 7, selected from 【請求項９】 前記投与が静脈（ｉ．ｖ）投与である請求項１〜８のいずれか
に記載の使用。9. Use according to any of claims 1 to 8, wherein said administration is intravenous (iv) administration. 【請求項１０】 前記哺乳動物が人間である請求項１〜９のいずれかに記載の
使用。10. Use according to any of claims 1 to 9, wherein the mammal is a human. 【請求項１１】 ポリマー材料製のナノパーティクルであって、前記ナノパー
ティクルが、前記ポリマー材料、哺乳動物への移送によるガン治療において生理
的効果のある１以上の物質、前記哺乳動物体内の特異部位への前記生理的効果の
ある物質の攻撃を可能にする前記ナノパーティクルに対する１以上の安定化剤、
および／または前記ナノパーティクルをコーティングする界面活性剤を含み、前
記ナノパーティクルが、前記哺乳動物におけるガン治療のために、投与後におけ
る前記哺乳動物内部のターゲットへの前記ナノパーティクルの移送を可能にする
、生理的に許容されるキャリアーおよび／または希釈剤の中に任意に供給されて
いる、ポリマー材料製ナノパーティクル。11. Nanoparticles made of a polymeric material, wherein the nanoparticles are the polymeric material, one or more substances having physiological effects in cancer treatment by transfer to a mammal, and specific sites in the mammal. One or more stabilizers for the nanoparticles, which allow attack of the physiologically effective substance on the nanoparticles,
And / or comprising a surfactant coating said nanoparticles, said nanoparticles enabling transfer of said nanoparticles to a target within said mammal after administration for the treatment of cancer in said mammal. , Nanoparticles of polymeric material, optionally provided in a physiologically acceptable carrier and / or diluent. 【請求項１２】 哺乳動物におけるガン治療、特に脳腫瘍治療のプロセスであ
って、前記哺乳動物にポリマー材料製ナノパーティクルを投与する工程を含み、
前記ナノパーティクルが、前記ポリマー材料、哺乳動物への移送によるガン治療
において生理的効果のある１以上の物質、前記哺乳動物内部の特異部位への前記
生理的効果のある物質の攻撃を可能にする前記ナノパーティクルに対する１以上
の安定化剤、および／または前記ナノパーティクルをコーティングする界面活性
剤を含み、前記ナノパーティクルが、投与後における前記哺乳動物内部のターゲ
ットへの前記ナノパーティクルの移送を可能にする、生理的に許容されるキャリ
アーおよび／または希釈剤の中に、ガン治療に効果的な量で、任意に供給されて
いる、前記プロセス。12. A process for the treatment of cancer in a mammal, in particular for treating brain tumors, which comprises the step of administering to said mammal nanoparticles of polymeric material,
The nanoparticles enable attack of the polymeric material, one or more substances that have a physiological effect in treating cancer by transfer to a mammal, and a specific site inside the mammal with the physiological effect. One or more stabilizers for the nanoparticles, and / or a surfactant coating the nanoparticles, the nanoparticles allowing transfer of the nanoparticles to a target inside the mammal after administration. Optionally, provided in a physiologically acceptable carrier and / or diluent in an amount effective for the treatment of cancer. 【請求項１３】 前記投与は静脈（ｉ．ｖ）または腹腔内（ｉ．ｐ）投与であ
る請求項１２記載のプロセス。13. The process of claim 12, wherein said administration is intravenous (iv) or intraperitoneal (ip) administration. 【請求項１４】 前記治療が脳腫瘍の治療である請求項１２または１３記載の
プロセス。14. The process according to claim 12 or 13, wherein the treatment is treatment of brain tumor.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007037474A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Tti Ellebeau, Inc. Electrode structure for iontophoresis used to administer drug enclosed in nanoparticle and iontophoresis device making use of the same
WO2008044705A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Tti Ellebeau, Inc. Artificial tooth-type iontophoresis device
JP2008207137A (en) * 2007-02-28 2008-09-11 Shoichi Shirotake Method for producing capsule of mixed fine particle consisting of particle having different mean particle diameter
US7848801B2 (en) 2005-12-30 2010-12-07 Tti Ellebeau, Inc. Iontophoretic systems, devices, and methods of delivery of active agents to biological interface
CN103623424A (en) * 2012-08-24 2014-03-12 复旦大学 Brain targeting gene delivery system based on polymethacrylate
JP2015521198A (en) * 2012-05-29 2015-07-27 ザ ユニバーシティ オブ バーミンガム Nanoparticles containing attached DNA repair inhibitors and nuclear localization signal elements

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998056361A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Medinova Medical Consulting Gmbh Drug targeting system, method of its preparation and its use
US7153525B1 (en) 2000-03-22 2006-12-26 The University Of Kentucky Research Foundation Microemulsions as precursors to solid nanoparticles
AUPR011700A0 (en) 2000-09-14 2000-10-05 Austin Research Institute, The Composition comprising immunogenic virus sized particles (VSP)
DE10121982B4 (en) * 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanoparticles of protein with coupled apolipoprotein E to overcome the blood-brain barrier and process for their preparation
WO2003028700A2 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Solubest Ltd. Water soluble nanoparticles of hydrophilic and hydrophobic active materials
US6878693B2 (en) * 2001-09-28 2005-04-12 Solubest Ltd. Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production
US7763663B2 (en) 2001-12-19 2010-07-27 University Of Massachusetts Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof
DK1526840T3 (en) * 2002-07-29 2008-11-03 Nanodel Technologies Gmbh Nanoparticles for DNA administration to a target organ
WO2006097725A2 (en) * 2005-03-15 2006-09-21 Queen Mary & Westfield College Pharmaceutical compositions comprising microparticles for delivery into neurons
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
DE102005062440B4 (en) * 2005-12-27 2011-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Protein-based carrier system for the resistance of tumor cells
EP1985286A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-29 Biocompatibles UK Limited Microspheres for treatment of brain tumours
WO2010040173A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation A method of delivering functional agents across the blood-brain barrier
AU2017360346B2 (en) 2016-11-21 2023-11-23 Eirion Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of large agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2634397B2 (en) * 1986-12-31 1991-04-19 Centre Nat Rech Scient PROCESS FOR THE PREPARATION OF DISPERSIBLE COLLOIDAL SYSTEMS OF A PROTEIN IN THE FORM OF NANOPARTICLES
WO1995022963A1 (en) * 1994-02-28 1995-08-31 Medinova Medical Consulting Gmbh Drug targeting system, method for preparing same and its use
WO1998056361A1 (en) * 1997-06-13 1998-12-17 Medinova Medical Consulting Gmbh Drug targeting system, method of its preparation and its use
DE19745950A1 (en) * 1997-10-17 1999-04-22 Dds Drug Delivery Service Ges Drug carrier particle for site specific drug delivery, especially to CNS

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007037474A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Tti Ellebeau, Inc. Electrode structure for iontophoresis used to administer drug enclosed in nanoparticle and iontophoresis device making use of the same
US7848801B2 (en) 2005-12-30 2010-12-07 Tti Ellebeau, Inc. Iontophoretic systems, devices, and methods of delivery of active agents to biological interface
WO2008044705A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Tti Ellebeau, Inc. Artificial tooth-type iontophoresis device
JP2008207137A (en) * 2007-02-28 2008-09-11 Shoichi Shirotake Method for producing capsule of mixed fine particle consisting of particle having different mean particle diameter
JP2015521198A (en) * 2012-05-29 2015-07-27 ザ ユニバーシティ オブ バーミンガム Nanoparticles containing attached DNA repair inhibitors and nuclear localization signal elements
CN103623424A (en) * 2012-08-24 2014-03-12 复旦大学 Brain targeting gene delivery system based on polymethacrylate
CN103623424B (en) * 2012-08-24 2016-08-03 复旦大学 A kind of brain targeting gene based on polymethacrylates passs release system

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