CZ92497A3 - Micro-particles of water soluble material intended for use in therapy or diagnosis, inhaling apparatus containing such particles and application of a therapeutical agent - Google Patents
Micro-particles of water soluble material intended for use in therapy or diagnosis, inhaling apparatus containing such particles and application of a therapeutical agent Download PDFInfo
- Publication number
- CZ92497A3 CZ92497A3 CZ97924A CZ92497A CZ92497A3 CZ 92497 A3 CZ92497 A3 CZ 92497A3 CZ 97924 A CZ97924 A CZ 97924A CZ 92497 A CZ92497 A CZ 92497A CZ 92497 A3 CZ92497 A3 CZ 92497A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- water
- soluble material
- microparticles
- particles
- microcapsules
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 47
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 47
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 22
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 18
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 18
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 18
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 17
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 17
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 17
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 5
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 5
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- MTNMEPVEOOIECV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3,4-diphenylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C)C(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MTNMEPVEOOIECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 4
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 4
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 3
- 238000002310 reflectometry Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- -1 tert-butyloxycarbonylmethyl Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000270708 Testudinidae Species 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000009549 lung scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Objast teo hniky
Tento vynáles se materiálu pro použití sařísení obsahujícího tyto týká mikročástic ve vodě rozpustného při terapii nebo diagnose, inhalačního částice a použití terapeutického činidla ve formě mikročástic pro výrobu léčivého přípravku. Tento vynález se zvláště týká prostředku pro dodávání diagnostických a terapeutických činidel a biotechnologických produktů včetně léčiv na bázi rDNA technologie.
Dosavadn 1__stav techniky
Nejobvykleji používané cesty podávání terapeutických činidel, orální nebo gastrointestinálni . jsou většinou nepoužitelné po peptidy a proteiny pocházející z rDNA průmyslu. Citlivost normálních peptidů a proteinů získaných z krve na kyše 1é/proteo lytické prostředí střeva většinou znemožňuje podávání touto ces tou. Logickým způsobem podávání je intravenózní, ale to je problematické u pacientů se špatnou snášenlivostí při chronickém podávání a kvůli velmi často rychlému vyčištění při prvním projiti játry, což vede k krátké životnosti.
Nedávno byl zkoumán potenciál dodáváni mukóznim transferem. Zatímco nasální dodávání bylo intenzivně zkoumáno, potenciální dodávání peptidů pulmonárními dýchacími cestami je vět šinou neprobádáno ňlveolární buňky ve své podstatě zajišťují efektivní bariéru. Avšak i projití materiálu do alveolární oblasti předsta vuje významnou překážku tohoto způsobu podávání. Existuje opti mální velikost, částic, které dosáhnou nejniášfch oblastí pulmonárních dýchacích cest, tj. aerodynamický průměr <5 um. Částice nad tuto velikost budou zachyceny v horních cestách dýchacích, takže ve standardních komerčních suspenzních přípravcích pouze 10 až 30 % Částic z těch, které jsou normálně polydispergovány v suspenzích, dosáhne dolních cest dýchacích.
Běžné přípravu erosolů léčiv pro inhalaci zahrnují rozprašování, inhalátory s měřeným dávkováním a systémy se suchým práškem. Rozprašování vodných roztoků vyžaduje velké objemy léčiv a zahrnuje použiti objemných a nepřenosných zařízeni.
Nejobvyklejšim způsobem podávání do plic je zařízení na bázi těkavého hnacího činidla, obvykle inhalátorů s měřeným dávkováním. Základem je roztok hnacího činidla, obvykle CFC 11, 12 nebo 114, obsahující bučí rozpuštěnou léčivou látku nebo suspenzi látky v tlakové nádobce. Dávkování se dosáhne stlačením poháněcího zařízeni, které uvolňuje aerosol hnací látky suspenze léčivé látky nebo roztoku, který je nesen do dýchacích cest. Během průchodu do plic se hnací látka odpaří. Získají se tak mikroskopické sraženiny z roztoku nebo volné částice ze suspenze. Dávkování je reprodukovatelné a levné, ale existuje ekologický tlak na snížení používání CFC. Použiti CFC rozpouštědel zůstává většinou neslučitelné s mnoho moderními biotechnologickými léčivými látkami, protože jsou citlivé na denaturaci a máji nízkou stabilitu.
Současně existuje tendence směřovat k zařízením se suchými prášky, která obsahují suché prášky léčivých látek obvykle smíchané s excipientem, jako je laktosa nebo glukosa, což usnadňuje aerosolování a dispergování částic léčivé látky. Energie pro disagregaci je často dodávána dechem nebo vdechnutím vzduchu zařízením.
Léčivé látky jsou běžně mikromleté, aby se snížila velikost Částic. Tento přístup není aplikovatelný na biotechnologické produkty. Biotechnologické produkty jsou obecně dostupné v nízkém množství a navíc jsou citlivé na způsoby běžně používané pro sušení a mikromletí před smícháním s excipientem. Dále pak je zvláště obtížné získat směsi léčivé látky a excipentu, které jsou dostatečně sypké a pohybují se a dávkují reprodukovatelně v moderních inhalátorech pro více dávek, jako je zařízení Turbohaler (Astra) a Diskhaler (Glaxo). Studie odhalily, že na rozdíl od očekávání rozprašováním vysušené (kulovité) salbutamolové mikročástice vykazovaly větší pevnost koheze a adheze než Částice mikromleté léčivé látky o podobné velikosti Částic. Elektronové mikrografy materiálu vysušeného rozprášením ukázaly, že částice mají důlkované, hrubé povrchy.
Haghpanah a spol. popsali v roce 1994 na Britské farmaceutické konferenci, že albuminové mikročástice obsahující salbutamol se vyrábějí sušením rozprašováním a Se mají vhdonou velikost pro respiračni zařízení dodávající léčivou látku, tj. 1 až 5 μπι. Cílem bylo připravit salbutamol v tobolce pro pomalé uvolňování. Nezdá se, Se produktem jsou v podstatě stejnoměrně kulovité nebo hladké mikročástice, které mají uspokojivé sypké vlastnosti pro inhalátory suchého prášku určené pro více dávek.
Diagnostická činidla, která obsahuji duté mikrotobolky, se používají pro zesílení ultrazvukového zobrazení. Například evropská patentová přihláška A 458745 (Sintetica) popisuje způsob výroby vzduchem nebo plynem naplněných mikrobalonků mezifázovou polymeraci syntetických polymerů, jako jsou pólylaktidy a polyglykolidy. Spis Světového úřadu WO A 9112823 (Delta) popisuje podobný způsob používající albumin. Wheatley a spol. [Biomaterials li, 713 (1990).] popisují ionotropní gelaci alginátu za vzniku mikrobublinek o průměru nad 30 μπι. Spis WO A-9109629 popisuje liposomy pro použití jako ultrazvuková kontrastní činidla.
Przyborowski a spol. [Eur. J. Nucl. Hed. 7, 71 (1982).] popisuje výrobu mikrokuliček lidského sérového albuminu (HSA) sušením rozprašováním pro radioaktivní označení a jejich následující použití při scintigrafickém zobrazení plic. Nebylo uvedeno, že mikrokuličky obsahují otvor. Při našem opakování této práce byly vyrobeny převážně špatně vytvořené pevné mikrokuličky. Pokud nejsou tyto částice duté, nejsou vhodné pro echokar4 diografii. Mikrokuličky byly vyráběny také jednostupňovým postupem, o kterém bylo zjištěno, že není vhodný pro výrobu mikrokuliček vhodných pro echokardiografii. V předchozím postupu bylo nutné odstranit z mikrokuliček nedenaturovaný albumin. Byly získány mikrokuličky s širokým rozmezím velikostí, takže byl dále nutný stupeň proséváni.
Przyborowski a spol. popisují dva dřívější objevy způsobů získání alburainových částic pro scintigrafii plic. Aldrich a Johnston [Int. J. Appl. Rad. Isot. 25, 15 (1974).] popisují použiti odstředivého disku pro generaci částic o průměru 3 až 70 μιη, které jsou pak denaturovány v horkém oleji. Tento olej se odstraní a částice jsou označeny radioisotopy. Raju a spol.
[Isotopenpraxis 14(2). 57 (1978).] používá stejnou techniku rotujícího disku, ale denaturoval albumin jednoduchým zahřátím částic. V žádném případě nebyly zmíněny duté mikrotobolky a takto vyrobené Částice nebyly vhodné pro echokardiografii.
Evropská patentová přihláška A 0606486 (Teijin) popisuje výrobu prášků, v niž je účinné činidlo zahrnuto do malých částic s nosičem sestávajícím z celulosy nebo derivátů celulosy. Záměrem je zabránit částicím léčivé látky, aby přilnuly na želatinové tobolky používané v inhalátoru suchého prášku pro jednu dávku. Strana 12 tohoto spisu se týká sušení rozprašováním léčiva a základu tak, aby se získaly částice, z nichž 80 nebo více % má velikost 0,5 až 10 μια. Žádné pokyny nejsou uvedeny o tom, jaké podmínky by se měly používat, aby se získal takový produkt.
Evropská patentová přihláška A 0611567 (Teijin) se podrobněji týká výroby prášků pro inhalaci vysušením rozprašováním. Nosičem je celulosa, zvolená pro svoji odolnost vůči vlhkosti. Podmínky jsou takové, jak je uvedeno v příkladu 1 (ethanol jako rozpouštědlo, 2 až 5 % (hmotn. k obj.) rozpuštěné látky). Tyto podmínky znamenají, že neexistuje žádná kontrola morfologie povrchu. Příklad 4 popisuje slabou frakci pro vdechnutí dolními dýchacími cestami (12 %), což ukazuje na špatnou disperzi čás5 tic. Kulovité částice se zřejmě získávají s vysokým obsahem léčivě látky, což ukazuje na to, že morfologie částice je řízena obsahem příslušné léčivé látky a obsahem nosiče.
Conte a spol. [Eur. J. Pharm. Biopharm. 40(4). 203 (1994).] popisují sušení rozprašováním z vodného roztoku s maximální koncentrací rozpuštěné látky 1,5 % hmotn.. Je vyžadován vysoký obsah léčivé látky, aby se získaly téměř kulovité částice. To způsobuje zakrnění a svraštění částic. Dále pak po suspendování v butanolu, pro usnadnění Coulter analýzy, je zřetelně nutné působeni ultrazvuku (sonikace), což ukazuje na to, že částice nejsou plně vysušeny.
Předmětem předloženého vynálezu je získat terapeutické dodávací ředidlo a prostředek, které jsou lépe uzpůsobeny, zvláště pro podávání do alveol, než výrobky podle oblasti techniky.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu bylo překvapivě zjištěno, Že v mikročásticích (a také roikrotobolkách a mikrokulíčkách), které jsou vhodné jako meziprodukty, tj. před fixováním, při výrobě mikrotobolek obsahujících vzduch pro diagnostické zobrazeni, např. jak je to popsáno ve spisu WO A 9218164, jako meziproduktové mikrotobolky, není materiál tvořící stěny v podstatě ovlivněn sušením rozprašováním. Lze tedy vyrobit velmi jednotné mikročástice, mikrokuličky nebo mikrotobolky materiálu citlivého na teplo, jako jsou enzymy, peptidy a proteiny, např. HSA a další polymery. Mohou se připravit jako suché prášky pro terapeutické a diagnostické použití.
Na rozdíl od oblasti techniky bylo nyní zjištěno, že lze vyrobit účinné, rozpustné nosiče pro terapeutická a diagnostická činidla sušením rozprašováním, kterými jsou volně sypké, hladké, kulovité mikročástice ve vodě rozpustného materiálu, např. lidského sérového albuminu (HSA), které mají střední velikost částic 1 až 10 μη». Obecněji - způsob výroby mikrotobolek podle vynálezu zahrnuje rozprašování roztoku (nebo disperze) materiálu tvořícího stěny. Současně může být rozprašováno nebo vneseno do takto vyrobených mikrotobolek terapeutické nebo diagnostické činidlo. Tímto materiálem může být také účinné činidlo samotné. Bylo zjištěno, že za zde uvedených podmínek a obecněji popsaných Suttonem a spol. (1992), např. použitím příslušné kombinace vyšší koncentrace rozpuštěných látek, vyššího poměru tok vzduch:kapalina než podle Haghpanaha a spol. a pomocí zesilovačů tvořících slupku, se mohou vyrábět pozoruhodně hladké kulovité mikročástice z různých materiálů. Kulovitá povaha mikročástic se může dosáhnout jinými prostředky než je pouhá analýza maximální velikosti, tj. technikou rozptylu laserového světla podle Haghpanaha a spol. Navíc lze velikost a distribuci Částic produktu regulovat v užším rozmezí a s větší reprodukovatelnosti. Například podle Coulterovy analýzy může být 98 % částic menších než 6 pm s rozmezím velikostí 2 pm a s menši variací střední velikosti mezi dávkami než 0,5 pm. Dále pak, jestliže se testuje v inhalátoru suchého prášku, kterým je vyvíjen, lze dosáhnout reprodukovatelného dávkování a následné tvorbě aerosolu za normálních průtokových podmínek (30 1/min), což vede k vynikajícímu odděleni mikročástic od ředidla.
Nefixované tobolky podle tohoto vynálezu, složené z nedenaturovaného HSA nebo jiného rozprašováním vysušitelného materiálu, mají velice hladké povrchy a mohou být zpracovány s relativně nízkými dávkami excipientů. Vyrobí se tak sypké prášky, které jsou ideální pro inhalátory pro suché prášky. Podle tohoto přístupu je možné vyrobit heterogenní mikrotobolky, které obsahují suspendované excipienty a účinnou složku. To má výhodu v tom, Že se získají sypké prášky účinné složky, které mohou být dále zpracovány tak, aby se získaly prášky, které se dávkují a vytvářejí aerosoly s vynikající reprodukovatelnosti a přesností.
Navíc pak způsob sušení rozprašováním v jeho běžné formě vede k relativně nízké denaturaci a konverzi na polymery při výrobě sypkých prášků. Ve všech případech může být velikost
Ί suspenze mikrotobolek taková, že 90 % hmotnosti leží v žádaném rozmezí velikostí, např. v oblasti 1 až 5 μη.
V podstatě jsme proto definovali, jak vyrobit mikrotobolky, které jsou: převážně o velikosti 1 až 5 μιη, hladké a kulovité, obsahují plyn a obsahují nepoškozené molekuly proteinu a které mohou být před dalšími stupni zpracováni skladovány a zasílány. Pro výrobu meziproduktových mikrotobolek pro zobrazení ultrazvukem jsme definovali ty vlastnosti způsobu a výsledného prásku, které jsou podstatné pro výrobu lepších prášků pro inhalátory suchého prášku (DPI). Zjistili jsme, že mnoho testů, které byly vyvinuty pro echokontrastni činidla, je vhodných pro definováni takových parametrů částic, které jsou výhodné pro DPI prášky, jmenovitě: schopnost odrazu a rezistence vůči tlaku zesilovaných částic definujících přesně vytvořené mikročástice, mikroskopické vyhodnocení v DPX nebo v rozpouštědlech, definování kulovitosti a vlastnosti rozpustných meziproduktových tobolek obsahujících plyn, velikost a analýza distribuce velikostí a také test monomerních proteinů pro definování konečné úrovně fixace produktu.
Zvláště pro použití v terapii je nutno věnovat značnou péči regulaci velikosti částic a distribuce Částic. Zvolili jsme biokompatibilní polymer, který, jestliže je zesítován, zůstává neškodný. Také jsme se naučili, jak reprodukovatelně zesítovat tuto molekulu. Abychom dosáhli regulovaého zesilováni, oddělili jsme způsob tvorby mikročástic a zesítován!, při kterých se netvoří emulze a rozpouštědlo se neodpařuje. To znamená, že původní stupeň procesu nepoškozuje materiál vytvářející stěny. Definovali jsme příslušné parametry, které jsou důležité pro tvorbu úplné částice a dále jsme definovali výhodnější podmínky, které poskytují neporušenější částice. Při zvolení HSA jako zvláště výhodný polymer jsme zvolili také molekulu potenciálního nosiče, která může: ochránit labilní molekuly, zvýšit příjem peptidů plícemi, navázat léčivou látku s nízkou molekulovou hmotností přírodními vazebnými afinitami a být kovalentně modifikována tak, aby nesla léčivé složky buněčnými barierami do systémového oběhu a dále.
Když výzkumníci používali sušení rozprašováním pro výrobu mikročástic malých rozměrů, měli tendenci použít těkavá rozpouštědla, která podporují rychlé smršťování kapiček. Výzkumníci také používali výchozí materiály s nízkém obsahem rozpuštěné látky, aby se udržela nízká viskozita roztoku a aby se zvýšila tvorba menších kapiček. V obou případech, jestliže se vyrábějí mikročástice, má tento způsob malý dopad na konečnou morfologii. Ta je dána spíše složkami použitými pří tvorbě částic. Intenzivně jsme studovali, jak vyrábět částice s regulovanou velikostí z HSA a jak aplikovat tento způsob na mnoho dalších materiálů včetně aktivních léčivých složek. Jsme schopni používat relativně vysoké obsahy rozpuštěných látek, např. 10 až 30 % (hmotn. k obj.), proti 0,5 až 2 %, při výrobě mikročástic obsahujících aktivní složku o nízké molekulové hmotnosti s laktosou, aktivní složkou samotnou, peptidy s HSA a modifikovanými polymernimi nosiči s aktivní složkou. Nyní jsme zjistili, že to je způsob, který diktuje morfologii konečných Částic spíše než složeni rozpuštěných složek. Jsme dále schopni použít kombinace vodných a s vodou mísitelných rozpouštědel pro zvýšení morfologie částic. Máme tedy způsob” řízené metodologie, která umožňuje výhodnou výrobu hladkých, kulovitých částic s regulovanou velikostí, které jsou vhodné pro pulmonárni podáváni.
Bylo zjištěno, že postup podle vynálezu může být regulován tak, aby se získaly mikrokuličky s žádoucími vlastnostmi. Tlak, při kterém je proteinový roztok dodáván do rozprašovací trysky, může být různý, například od 1,0 do 10,0.105 Pa, s výhodou 2 až 8.105 Pa, nejvýhodněji 7,5.105 Pa. Další parametry se mohou měnit tak, jak je popsáno níže. Tímto způsobem se mohou získat nové mikrokuličky.
Další aspekt podle vynálezu poskytuje duté mikrokuličky, v nichž více než 30 %, s výhodou více než 40, 50 nebo 60 % mikrokuliček má průměr v rozmezí 2 gm a alespoň 90, s výhodou a9 lespoň 95 nebo 99 % mikrokuliček má průměr v rozmezí 1,0 až 8,0 pm.
Rozmezí velikostí může být 2 pm se středním průměrem 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0 nebo 6,5 pm.
Alespoň 30, 40, 50 nebo 60 % mikrokuliček má tedy průměry v rozmezí 1,5 až 3,5 pm, 2,0 až 4,0 pm, 3,0 až 5,0 pm, 4,0 až 6,0 pm, 5,0 až 7,0 pm nebo 6,0 až 8,0 pm. S výhodou má shora uvedené procento mikrokuliček průměr v rozmezí 1,0 pm, jako je 1,5 až 2,5 pm, 2,0 až 3,0 pm, 3,0 až 4,0 mm, 4,0 až 5,0 pm, 5,0 až 6,0 pm, 6,0 až 7,0 pm nebo 7,0 až 8,0 pm.
Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje duté mikrokuličky s proteinovými stěnami, při čemž alespoň 90, s výhodou alespoň 95 nebo 99 % mikrokuliček má průměr v rozmezí 1,0 až 8,0 pm, alespoň 90, s výhodou alespoň 95 nebo 99 % mikrokuliček má tlouštku stěny 40 až 500 nm, s výhodou 100 až 500 nm.
Materiál tvořící stěny a podmínky způsobu výroby by měly být zvoleny tak, aby produkt byl dostatečně netoxický a neimunogenní za podmínek, za kterých se používá, což jasně závisí na podávané dávce a na době trvání léčení. Materiálem, který tvoří stěny, může být škrobový derivát, syntetický polymer, jako je terč.butyloxykarbonylmethylpolyglutamát (USA patent A 4888398) nebo polysacharid, jako je polydextrosa.
Materiál, který tvoří stěny, může být vybrán z nejhydroflínějších, biodegradovatelných fysiologicky slučitelných polymerů, jak je podrobněji popsáno ve spisu WO A-9218164.
Materiál, který tvoří stěny, je s výhodou proteinový. Například může znamenat kolagen, želatinu nebo (sérový) albumin. V každém případě je s výhodou lidského původu (tj. odvozený od lidí nebo odpovídající strukturou lidskému proteinu). Nejvýhodněji znamená lidský sérový albumin (HSA) pocházející od donorů krve nebo ideálně z fermentace mikroorganismů (včetně buněčných linií), které byly transformovány nebo transfektovány tak, aby exprimovaly HSA. Další podrobnosti jsou uvedeny ve spisu WO A 9218164.
Proteinový roztok nebo disperze obsahuje s výhodou 50 % (hmotn. k obj.), výhodněji 5,0 až 25,0 % proteinu, zvláště tehdy, jestliže protein znamená albumin. Optimální koncentrace je kolem 20 %. Mohou se používat směsi materiálů tvořících stěny. V tom případě se procenta v posledních dvou větách týkají celkového obsahu materiálu, který tvoří stěny.
Přípravek, který se má rozprašovat, může obsahovat jiné látky, než jsou ty, které tvoří stěny, a rozpouštědlo nebo nosnou kapalinu. Opět lze odkázat na spis WO A 9218164.
Proteinový roztok nebo disperze (s výhodou roztok), na který se zde odkazuje jako na proteinový přípravek, je rozprašován a sušen rozprašováním jakýmkoliv vhodným způsobem, který vede k diskrétním mikrokuličkám nebo mikrotobolkám o průměru 1 až 10 μιη. Tato Čísla se týkají alespoň 90 % populace mikrokuliček. Průměr se měří zařízením Coulter Master Sizer II. Pojem mikrokuličky znamená duté částice obklopující prostor, který je naplněn plynem nebo parou, ale nikoliv pevnými materiály. Netvoří se částice voštin připomínající cukrovinky prodávané ve Spojeném království jako Maltesers(R’.
Rozprašováni zahrnuje tvorbu aerosolu proteinové přípravku například tak, že se přípravek vhání pod tlakem do alespoň jednoho otvoru nebo použitím odstředivého rozprašovače v komoře horkého vzduchu nebo jiného inertního plynu. Komora by měla být dostatečně velká, aby i největší injektované kapičky nenarazily do stěn dříve než se vysuší. Plyn nebo pára v komoře je Čistá (tj. s výhodou sterilní nebo apyrogenni) a netoxická, jestliže se podává do krevního oběhu v takových množstvích, která souvisejí s podáváním mikrotobolek při použití. Rychlost odpaření kapaliny z proteinového přípravku by měla být dostatečně vysoká na to, aby se vytvořily duté mikrotobolky, ale ne tak vysoká, aby mikrotobolky praskaly. Rychlost odpaření lze regulovat měněním průtoku plynu, koncentrací proteinu v proteinovém přípravku, povahou kapalného nosiče, rychlostí přiváděného roztoku a, co je důležitější, teplotou plynu, který se střetává s aerosolem. Při koncentraci albuminu 15 až 25 % hmotn. ve vodě je pro zajištění dutosti obvykle postačující, aby teplota přiváděného plynu byla alespoň 100, s výhodou alespoň 110 °C, teplota může být až 250 C, aniž by tobolky praskaly. Teplota kolem 180 až 240, s výhodou 210 až 230 a nejvýhodněji kolem 220 °C je optimální, alespoň pro albumin. Jelikož teplota plynu, který se setkává s aerosolem, bude záviset také na rychlosti, kterou je aerosol dodáván, a na obsahu kapaliny v proteinovém přípravku, lze sledovat teplotu na vývodu tak, aby se v komoře zajistila příslušná teplota. Je vhodné, jestliže teplota na vývodu je 40 až 150 °c. Bylo zjištěno, že pro regulaci dalších parametrů, jako je počet neporušených dutých částic, je užitečné regulovat rychlost průtoku.
Mikrotobolky obsahují typicky 96 až 98 % hmotn. monomerního HSA.
Podrobněji - mikročástice podle vynálezu mají s výhodou rozmezí velikostí 3 pm, výhodněji 2 pm a nejvýhodněji 1,5 mm vzhledem ke střední velikosti částic. Střední průměr částice se stanoví zařízením Coulter counter s konverzí na distribuci velikost-objem. Toho se dosáhne rozprašováním, kdy dochází ke kombinaci nízkého průtoku výchozí suroviny s vysokými úrovněmi rozprašování a sušení vzduchem. Výsledkem je výroba mikrotobolek velmi definovaného tvaru a úzké distribuce velikostí.
D - A/(V2d)“ + B. (Mw,dutí,/Mka|>)“t’
Několik pracovníků navrhlo rovnice pro definování střední velikosti kapiček pneumatických trysek. Jednoduchá verze různých parametrů, které ovlivňují střední velikost kapiček je následující :
kde D znamená velikost kapiček,
A znamená konstantu týkající se trysky,
B znamená konstantu týkající se viskozíty kapaliny,
V znamená relativní rychlost vzduchu mezi kapalinou a tryskou, d znamená hustotu vzduchu,
Mučenu a Mkap znamenají hmotnost vzduchu a kapaliny a a a b znamenají konstanty týkající se typu trysky.
Je zřejmé, že pro jakýkoliv typ trysky je velikost kapiček nejvíce ovlivněna relativní rychlostí na trysce a současně poměrem hmotnosti vzduchu ke kapalině. Pro většinu obvyklých použitých sušení je poměr vzduchu ke kapalině v rozmezí od 0,1 do 10 a při těchto poměrech je průměrná velikost kapiček 15 až 20 μια. Pro výrobu mikročástic ve zde popsaném rozmezí velikosti používáme poměr vzduchu ke kapalině v rozmezí od 20 až 1000:1. Výsledkem je výroba částic při vysokých poměrech, které jsou převážně malé při srovnání se standardy a při tom s velmi úzkými distribucemi velikostí. U mikročástic vyráběných při nižších poměrech vzduchu ke kapalině se vyrábějí nepatrně větší částice, ale ještě s úzkou distribucí velikostí, které jsou lepší než mikročástice vyrobené emulzními způsoby.
Množství přidané účinné složky není rozhodující. Mikročástice mohou obsahovat alespoň 50, výhodněji 70 nebo 80 a nejvýhodněji 90 % hmotn. HSA nebo jiného materiálu nosiče. Pro použití v inhalátoru mohou být mikročástice vyrobeny s konvenčním excipientem, jako je laktosa nebo glukosa.
Mikročástice mohou obsahovat terapeutické činidlo a nosič nebo sloučeninu, která sama je terapeuticky aktivní. Množství účinné složky lze vybrat podle povahy a aktivity, podle způsobu podávání a dalších faktorů známých odborníkům z oblasti techniky. Pouze jako příklad uvádíme, že počet podávaných částic může být takový, aby se podávalo 100 mg/den ot-1 antitrypsinu nebo 0,1 mg/den účinného materiálu, jako je beklomethason.
Aktivní částicí může být například diagnostická látka nebo klasická farmaceutická část, která může nebo nemusí být navázána, kovalentně nebo jinak, na materiál nosiče. Terapeutickým činidlem může být proteinový materiál, jako je insulin, parathyroidni hormon, kalcitonin nebo podobný bioaktivnl peptid, albuterol, salicylát, naproxen, augmentin nebo cytotoxické činidlo. Pro pokusné účely může být zahrnut markér, jako je lysin-fluorescein.
Mikročástice podle vynálezu mohou vedle terapeutického nebo diagnostického Činidla obsahovat antagonistů nebo složku vázající receptor. Do molekulárního ředidla může být zahrnut například cukr nebo jiná molekula, z pohledu řízení podávání léčivé složky navázané na ředidlo do daného receptoru nebo do alveol .
Jako ilustrativní příklad materiálů nosičů rozpustných ve vodě pro použití podle vynálezu se zde používá HSA. Mezi další materiály, které se mohou používat, patři jednoduché a složité sacharidy, jednoduché nebo složité amino- a polyamino-kyseliny, mastné kyseliny a estery mastných kyselin, přírodní nebo rekombinantní lidské proteiny, jejich fragmenty nebo jejich krátké formy.
Tento vynález umožňuje, aby suché mikrotobolky byly díky své povaze manipulovány tak, aby se optimalizovala sypkost nebo vlastnosti ředidla měněním a snížením sil koheze a adheze v raikrotobolkovém přípravku. Například, jestliže je to žádoucí, mikrotobolky se mohou vyrobit tak, aby byly převážně positivní nebo negativní použitím vysoce nabitých monomerních nebo polyroerních materiálů, např. lysinu nebo poly-lysinu a glutamátu nebo polyglutamátu v systémech bez HSA nebo heterogenních systémech obsahujících HSA a aktivní složky.
Dalším provedením vynálezu je současné sušení rozprašováním účinné složky a HSA, aby se usnadnila stabilizace účinné složky při tvorbě přípravku, balení a, co je nejdůležitější, při pobytu v alveolární výstelce. V tomto provedení může existovat intenzivní proteolytická aktivita. Zatímco inhibitory proteasy se mohou použít pro chránění peptidových účinných látek, mohou pro tento přístup existovat kontraindikace. Použitím HSA, jako jak excipientu tak ředidla, lze poskytnout velký nadbytek alternativního substrátu, na který mohou lokálně působit aktivní proteasy. Další výhodou je to, že i když bylo ukázáno, že HSA překračuje alveolární barieru, transcytotickými mechanismy zprostředkovanými receptorem nebo bez receptoru, může být použit jako ředidlo pro usnadněni projití účinné složky epitelovou výstelkou.
V dalším provedení může být účinná složka kovalentně navázána na HSA odštěpitelnými vazbami před vysušením rozprášením. Toto provedení představuje způsob nesení účinných složek celou cestou od zařízení do krevního oběhu a možná do cílů v těle. Tvorba částic optimální aerodynamické velikosti znamená, že fyzikální ředidlo dodává účinnou složku do místa adsorpce. Jakmile je jednou uloženo v alveolách, molekulární ředidlo ochraňuje a usnadňuje projití do krevního oběhu, a jakmile je jednou v krevním oběhu, může dále zvyšovat Životnost v oběhu nebo dokonce směřuje účinnou složku do jistých míst v těle na bázi událostí zprostředkovaných receptorem.
Vhodná technologie linkeru je popsána ve spisu Světového úřadu WO A 9317713 (Rijksuniversiteit Groningen). Jsou popsány linkery na bázi polyhydroxykyselin citlivé na esterasu. Tato technologie, používaná při derivatizaci HSA před sušením rozprašováním umožňuje výrobu systému kovalentního nosiče pro dodávání léčivých látek do systémového cévního systému. To využívá potenciál HSA procházet alveloami a nést léčivé látky po prodlouženou dobu, při čemž se chrání potenciálně nestálé částice.
I když účinná složka používaná v tomto vynálezu může být vnesena nebo jinak asociována s mikročásticemi po jejich vytvořeni, je výhodné připravovat je s HSA. Mikročástice mohou být alespoň částečně potaženy hydrofóbním nebo ve vodě nerozpustným materiálem, jako je mastná kyselina, aby se zpozdila jejich rychlost rozpouštění a aby se ochránily proti hydroskopickému růstu.
Následující příklady ilustrují tento vynález. Rozprašovací sušárna použitá v příkladech, dostupná od A/S Niro Atomizer, Soeborg, Dánsko, pod obchodním označením “Mobile Minor, je podrobně popsána ve spisu WO A 9218164.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
20% (hmotn.) roztok sterilního, apyrogennlho HSA v apyrogenni vodě (vhodné pro injekce) se pumpuje tryskou rozprašovače s dvěma tryskami namontovaného v komerční shora popsané jednotce rozprašovací sušárny. Rychlost peristaltické pumpy se udržuje na přibližně 10 ml/minutu tak, aby teplota přiváděného vzduchu byla 220 °C a teplota odváděného vzduchu 95 °C.
Stlačený vzduch se dodává dvěma fluidními rozprašovacími tryskami při 2,0 až 6,0.105 Pa. Při tomto rozmezí se získají mikrotobolky se střední velikostí 4,25 až 6,2 pm.
Zvýšení střední velikosti částic (snížením rozprašovacího tlaku) typicky vede ke zvýšení množství mikrotobolek o velikosti nad 10 pm (viz tabulka 1).
Tabulka 1
Vliv rozprašovacího tlaku na množství mikrotobolek o průměru nad 10 gm
| rozprašovací tlak (.10® Pa) | výskyt částic nad 10 gm (%) |
| 6,0 | 0,8 |
| 5,0 | 3,3 |
| 3,5 | 6,6 |
| 2,5 | 8,6 |
| 2,0 | 13,1 |
Za shora popsaných podmínek, tj. první stupeň z příkladu 1 podle spisu WO A 9218164, s tlakem na trysce 7,5.10® Pa byly vyrobeny mikročástice o velikosti 4,7 gm. Tyto rozpustné mikročástice byly hladké a kulovité s menším než 1% množstvím částic o velikosti nad 6 gm. Mikročástice byly rozpuštěny ve vodném prostředí. Molekulární hmotnost HSA byla stanovena gelovou filtrační chromatografií. Výsledné chromatogramy pro HSA před a po sušení HSA rozprašováním byly v podstatě stejné. Další analýza HSA před a po sušení rozprašováním mapováním tryptických peptidů s HPLC odhalila, že v uvolněných peptidech nebyly pozorovatelné rozdíly. Obě analýzy ukazují, že za popsaných podmínek sušení rozprašováním, při nichž se vyrábějí mikročástice o velikosti 4,7 gm, došlo k malému nebo vůbec nedošlo ke strukturnímu poškození proteinu.
Příklad 2
Antitrypsin ct-1 z lidského sera byl sušen rozprašováním za podmínek podobných příkladu 1 s teplotou přívodu 150 °C a teplotou vývodu 80 °C. Všechny další podmínky sušení byly stejné jako v příkladu 1. Vyrobené rozpustné mikročástice měly střední velikost 4,5 gm. Tyto mikročástice byly rozpuštěny ve vodném prostředí a analyzovány na zachováni proteinové struktury a normální trypsinové inhibiční aktivity, potom byly srov17 nány s původním výchozím materiálem vysušeným vymrazením. Analýza chromatografií na gelu a obrácené fázi a kapilární elektroforesou ukázala, že po sušení rozprašováním nedošlo k žádným významným strukturním změnám. Analýza inhibiční aktivity (tabulka 2) ukázala, že v rámci experimentální chyby bylo dosaženo plné zachování inhibiční aktivity.
Tabulka 2
| pokus číslo | procenta zachované aktivity |
| 1 | 84 |
| 2 | 222 |
| 3 | 148 |
Příklad 3
Použitím obecného způsobu podle příkladu 1 byly vyrobeny mikrotobolky obsahující alkoholdehydrogenasu (ADH) a laktosu (0,1 % hmotn. ADH, 99,9 % hmotn. laktosy). Zjistili jsme, že pro maximální zachování enzymové aktivity je potřeba optimalizace stupně sušení rozprašováním. Byly použity obecné podmínky podle příkladu 1, ale vstupní a výstupní teploty byly měněny tak, aby se získaly podmínky, které nám umožnily vyrobit mikročástice žádané velikosti (4 až 5 μπι), které si zachovaly plnou aktivitu po vysušení a po rekonstituci ve vodném prostředí. Procenta zachované aktivity při srovnání s výchozím materiál jsou uvedena v tabulce 3 pro všechny podmínky sušení rozprašováním. Mikrotobolky byly hladké a kulovité a obsahovaly vzduch, jak je vidět z jejich vzhledu v difenylxylenu (DPX) ve světelném mikroskopu.
Tabulka 3
| pokus č. | tepl. vstupu (°C) | tepl. výstupu (°C) | zbývající aktivita (%) |
| 1 | 220 | 73 | 57 |
| 2 | 175 | 71 | 98 |
Příklad 4
Byla provedena řada pokusů podle podmínek popsaných v příkladu l, aby se zjistil vliv rychlosti přívodu kapaliny na výtěžek neporušených kulovitých částic. Zjistili jsme, že využitím schopnosti mikročástic obsahujících plyn odrážet ultrazvuk jsme schopni stanovit optimální podmínky pro maximalizování výtěžku neporušných hladkých kulovitých mikrotobolek. Mikročástice vytvořené po vysušení rozprašováním se fixují teplem, aby se staly nerozpustné, a potom se suspendují ve vodě, aby se provedla odrazová měřeni. Zjistili jsme, že zvýšeni rychlosti přívodu kapaliny snižuje počet neporušených mikročástic vytvořených během počátečního sušeni rozprašováním (tabulka 4). Střední velikost částic a celková tlaková stabilita, tj. tlouštka slupky, se nemění, ale celková odrazivost se mění, když se rychlost toku kapaliny zvýší ze 4 na 16 ml/minutu. Zjistili jsme, že pomalejší rychlosti odpařování (při vyšších rychlostech toku kapaliny) vedou k méně neporušeným kulovitým částicím, které se vytvořily.
Tabulka 4
| rychlost toku (ml/min) | 4 | 8 | 12 | 16 |
| střední velikost (/im) | 3,08 | 3,04 | 3,13 | 3,07 |
| odrazivost (VDH) | 22 | 21 | 14 | 10 |
| odrazivost po tlaku (VDU) | 20 | 18 | 10 | 8 |
Test byl prováděn resuspendováním teplem fixovaných mikročástic při koncentraci 1.106 ml ve 350 ml vody. Tento ro2tok se pomalu míchá v 500ml kádince, nad kterou se namontuje 3,5MHz ultrazvuková sonda spojená s lékařským zobrazovacím přístrojem Sonus 1000. Šedá stupnice získaných odrazů se zachytí analyzátorem zobrazení a srovná se s kontrolním pokusem (jen voda). Tím se získají VDU odrazu ozvěny. Tento test se může přizpůsobit také zkoumání rezistence na tlak vyhodnocením odrazu ozvěny před a po vystavení vzorku cyklickým prudkým změnám tlaku (výbuchům) aplikovaným na zásobní roztok částic. Tato analýza rozlišuje neúplné částice, které unášejí vzduch při rekonstituci od plně kulovitých částic, které uvnitř slupky mají v tobolkách uzavřený vzduch. Neúplné částice nevykazují rezistenci na tlak a bezprostředně ztrácejí schopnost odrážet ultrazvuk. Odpověá na fixované albuminové částice z příkladu 1 je 5, 9, 13, 20, 22 a 24 VDU (intenzita) při příslušných koncentracích mikrotobolek 0,25, 0,5, 1, 2, 3 a 4.106 na ml.
Přiklad 5
Byly provedeny významné pokusy, které by vedly ke snížení velikosti částic a k úzké distribuci velikostí. Byly prováděny proto, aby se efektivně zvýšil obsah plynu echokontrastního činidla a aby se snížilo množství Částic s nadměrnou velikosti. Tento pokus je výhodný také pro výrobu respiračních přípravků v tom, že maximalizuje potenciální číslo dýchatelných částic v rozmezí 1 až 5 Mm a produkuje přirozeně hladší částice, které budou méně kohezivní než ne-kulovité Částice podobné velikosti.
Zjistili jsme, že je možné zmenšit velikost částice snížením obsahu rozpuštěných látek ve výchozím materiálu. Tento efekt je zprostředkován zčásti vlivy viskozity na tvorbu kapiček. My jsme však také zjistili, že sníženi obsahu rozpuštěných látek za podmínek, které používáme, vede k významnému snížení počtu neporušených částic. V dalších pokusech jsme zjistili, že zavedení s vodou mísitelných těkavých rozpouštědel do výchozího materiálu významně zvýší rychlost tvorby slupky během su20 šení s průvodním zvýšením počtu neporušených částic nebo dutých částic (tabulka 5). Vyhodnocení dutosti se provede mikroskopickým vyhodnocením částic na povrchu krycího sklíčka hemocytometru při srovnání s počtem Částic podle Coulter counting.
Tabulka 5
| pokus č. | obsah HSA suroviny (¾) | obsah ethanolu v surovině (%) | střední velikost částic (Mm) | procenta dutých částic (%) |
| 1 | 10 | 0 | 0 | 12,5 |
| 2 | 10 | 25 | 3,52 | 64,3 |
Příklad 6
Pro výrobu hladkých kulovitých rozpustných mikročástic byly použity různé materiály. Mezi vyrobené mikročástice patřily inertní materiály, jako je HSA, laktosa, roanitol, alginát sodný, aktivní materiály, jako je αΐ-antitrypsin, a směsi aktivního a inertního nosiče, jako laktosa/alkoholdehydrogenasa, laktosa/budesonid, HSA/salbutamol. Ve všech případech byly vyrobeny hladké, kulovité částice, které obsahují plyn.
Vyhodnotili jsme úspěch procesu zachováni kontroly morfologie Částic. Tyto částice byly suspendovány v propanolu a potom zviditelněny mikroskopem. Tyto částice, které obsahují plyn, vypadají jako intenzivní bílé jádro obklopené neporušeným černým okrajem, zatímco rozbité nebo špatně vyrobené částice vypadají jako stíny. Mikroskopické vyhodnocení následujících mikročástic ukazuje příklady rozsahu materiálů a účinných složek, které mohou být vysušeny tak, aby se vyrobily hladké kulovité částice:
HSA kasein hemoglobin laktosa
ADH/laktosa
HSA/peroxidasa laktosa/salbutamol laktosa/budesonid
Příklad 7
Laktosa a budesonid se vysuší rozprašováním za podmínek, které jsou popsány v tabulce níže (tabulka 6).
Tabulka 6 parametr nastavení vstupní teplota výstupní teplota rozprašovací tlak nastavení tlumiče napájecí rychlost zásobní roztok 9,3 % 19 %
220 °C 85 °C
7,5.105 Pa 0,5
3,88 g/min % (hmotn. k obj.) budesonidu (hraton. k obj.) ethanolu, (hmotn. k obj.) laktosy
Výsledný suchý prášek byl smíchán s excipientem (laktosa) v mísiči typu V v poměrech uvedených v tabulce 7, Tyto směsi byly pak naplněny do želatinových tobolek a přeneseny z Rotahaleru*™' do dvoustupňového přístroje na sbírání vzorků částeček suspendovaných ve vzduchu nebo jiném plynu při 60 1/min. Dýchátelná frakce byla vypočtena jako procento uložené v dolní komoře.
Tabulka 7
| přípravek č. | % butesonidu v částicích vysušených rozprašováním | % produktu vysušeného rozprašováním ve směsi | % rychle tekoucí laktosy ve směsi | dýchatelná frakce |
| 1 | 9,3 | 10 | 90 | 42 |
| 2 | 9,3 | 15 | 85 | 29 |
| 3 | 9,3 | 20 | 80 | 34 |
| 4 | 5,7 | 30 | 70 | 36 |
Získané dýchatelné frakce jsou značně lepší než mikrorozemletý produkt běžně používaný v tomto zařízení, které jsou obvykle v rozmezí 10 až 20 % maxima.
Přípravky budesonid/laktosa podrobně uvedené v příkladu 7 byly testovány v pokusném gravitačním napájení vícedávkového DPI. Zkoumané parametry byly variací emitované dávky při 30 dávkách a dýchatelné frakce ve čtyřstupňovém přístroji na sbírání vzorků částeček suspendovaných ve vzduchu nebo jiném plynu. Výsledky jsou uvedeny níže (tabulka 8).
Tabulka 8
| přípravek | dávka | frakce jemných částic | CofV emitované |
| č. | (mg) | (dýchatelná) (%) | dávky (%) |
| 1 | 4 | 52 | 2,0 |
| 2 | 4,2 | 42 | 2,8 |
| 3 | 3,7 | 58 | 8,1 |
Pro běžná DPI zařízení předběžné doporučení podle US Pharmacopoeia je pravděpodobně menší než 25% variace v emitované dávce. Ve všech až dosud testovaných přípravcích jsme zřetelně v běžném limitu a v případě přípravků i a 2 jsme významně pod běžnými limity.
Příklad 8
Jak je popsáno v předcházejících příkladech, pro snížení rychlosti rozpouštění rozpustných mikrotobolek mohou být mikrotobolky potaženy mastnými kyselinami, jako je kyselina palmitová nebo behenová. Rozpustné mikrotobolky z přikladu 1 byly potaženy suspendováním směsi rozpustných HSA mikrotobolek a glukosy (50 % hmotn.) v ethanolickém roztoku, který obsahuje 10 % hmotn. kyseliny palmitové a behenové. Tento roztok byl odpařen a výsledný koláč byl rozemlet projitím Fritschovým mlýnem.
Účinnost potažení byla vyhodnocena nepřímým způsobem odvozeným od našich předcházejících ultrazvukových studií. Ultrazvukové odrazy z kádinky s vodou obsahující 1.10* mikrotobolek/ /ml byly shromažcíovány ultravukovým přístrojem HP Sonus 1000 spojeným s analyzátorem zobrazení. Byla měřena časová závislost VDU proti prázdné kontrole (tabulka 9).
Nepotažené mikrotobolky velmi rychle ztratily všechen vzduch a tedy schopnost odrážet ultrazvuk. Potažené mikrotobolky si však zachovaly svoji strukturu po prodlouženou dobu a vykazovaly tedy prodloužený signál po několik minut.
Tabulka 9
Schopnost odrazu potažených HSA mikrotobolek
| doba (min) | schopnost odrazu (VDU) | ||
| pouze HSA | potaženo HS/ /palmitová kys. | potaženo HS/ /behenová kys. | |
| 0 | 1,75 | 1,91 | 0,88 |
| 5 | 0,043 | 0,482 | 0,524 |
| 10 | 0 | 0 | 0,004 |
Příklad 9
Rozpustné mannitolové mikrotobolky byly vyrobeny tak, jak je shora uvedeno v příkladu 1 (vysušením rozprášením výchozího materiálu s 15% (hmotn.) vodným mannitolem) a potaženy kyselinou palmitovou a kyselinou behenovou, jak shora uvedeno v příkladu 8. Vzorek každého přípravku byl suspendován ve vodě a byla změřena schopnost odrazu. Měření odrazu suspendovaného vzorku bylo zopakováno 10 minut po počáteční analýze (tabulka 10).
Tabulka 10
Schopnost odrazu potažených mannitolových mikrotobolek doba schopnost odrazu (VDU) (min) _ mannitol + kys. palmitová + kys. behenová
| 0 | 1,6 | 1,7 | 0,92 |
| 10 | 0,33 | 0,5 | 0,24 |
| 17 | 0 | 0,84 | 0 |
Příklad 10
Pro umožnění výroby sypkého suchého prášku účinné sloučeniny byly vyrobeny rozpustné mikrotobolky s modelovou aktivní složkou (lysin-fluorescein) obsaženou v matrici. Při rozpuštění mikrotobolek se účinná sloučenina uvolní v přírodní formě.
S použitím lysinu jako modelové sloučeniny byla molekula označena fluoresceinisothioakyanátem (FITC), který umožnil, že sloučenina byla monitorována během přípravy rozpustných mikrotobolek a při následném uvolňování během rozpouštěni.
K FITC (celkem 0,5 g) v uhličitanovém pufru byly přidány g lysinu. Po jednohodinové inkubaci při 30 °C byl výsledný roztok testován TLC na tvorbu FITC-lysinového aduktu. Ten uká25 zal přítomnost stabilního FITC-lysinového aduktu.
FITC-lysinový adukt byl smíchán se 143 ml 25% (obj.) ethanolu obsahujícího 100 mg/ml HSA. Získá se tak výchozí materiál vysušený rozprašováním. Podmínky sušení rozprašováním použité pro výrobu mikrotobolek jsou podrobně uvedeny níže v tabulce 11. V nepřítomnosti ethanolu jsme zjistili, Že pouze malé procento částic je hladkých a kulovitých.
Postup sušení rozprašováním poskytl 17,21 g mikrotobolek, které se nerozpustily, když byl vzorek suspendován v ethanolu. Navíc nebylo pozorováno žádné uvolňováni FITC-lysinového aduktu. Jestliže se však k mikrotobolkám suspendovaným v ethanolu přidá 10 ml vody, mikrotobolky se rozpustí a FITC-lysin se uvolní. TLC analýza aduktu před zahrnutím do mikrotobolek a po uvolnění z mikrotobolek při rozpuštění ukázala, že modelová sloučenina nebyla změněna.
Tabulka 11
Podmínky sušení rozprašováním
| parametr | nastavení |
| vstupní teplota výstupní teplota rozprašovací tlak nastavení tlumiče napájecí rychlost zásobní roztok | 220 °C 85 °C 7,5.105 Pa 0,5 3,88 g/min 25 % (obj.) ethanolu, 10 % (hmotn. k obj.) HSA |
Rozpustné mikrotobolky byly rozděleny podle velikosti v nevodném systému thiokyanátu amonného a propan-2-olu použitím zařízení Multisizer II (Coulter Electronics). Mikrotobolky měly střední velikost 3,28 ± 0,6 μη s 90 % mikrotobolek v rozmezí 2 až 5 Mm.
Mikrotobolky byly smíchány s glukosou (50 % hmotn. mikrotobolek : 50 % hmotn. glukosy) a rozemlety projitím směsi třikrát Fritschovým mlýnem. Když se vzorek prášku přidá k vodě, uvolní se neporušený FITC-lysin, jestliže se srovnává s původní formou podle TLC analýzy. Tento příklad ukazuje snadnost výroby aminokyselinového nebo peptidového přípravku, který by se mohl používat pro respirační přípravky, které v přípravku obsahují HSA.
Příklad 11
500 mg beklomethasonu se rozpustí v ethanolu, přidá se k 50 ml výchozího HSA výchozího materiálu (10 % hmotn. k obj.) a vysuší se rozprašováním za podmínek uvedených shora v příkladu 10. Takto vyrobené mikrotobolky se rozdělí podle velikosti v nevodném systému, jak je podrobně uvedeno shora v příkladu 10. Tyto mikrotobolky mají střední velikost 3,13 + 0,71 μτη, 90 % z nich má velikost mezi 2 a 5 μπι.
Beklomethason byl extrahován z mikrotobolek srážením HSA v 10% TCA. Supernatant byl extrahován ethanolem. Ethanolový extrakt byl analyzován HPLC při vlnové délce 242 nm. Beklomethason detegovaný v tomto extraktu existuje ve volném stavu, ale jestliže byla extrahována albuminová peleta, byla pozorována přítomnost beklamethasonu navázaného na přírodní HSA. Bylo zjištěno, že i když většina účinné sloučeniny byla ve volném stavu, část byla přítomna ve stavu vázaného albuminu. Jelikož albumin přechází jenom pomalu do krevního oběhu, umožňuje to regulovat uvolňování účinné sloučeniny po prodlouženou dobu, při srovnání s volnou léčivou látkou.
Příklad 12
Zatímco alespoň v příkladech 10 a 11 nějaké navázáni účinných sloučenin bylo účinkem vnitřní povahy albuminu, tento příklad poskytuje produkt po počátečním zesítováni účinné sloučeniny, před vysušením rozprašováním.
Κ 10 mg/ml roztoku methotrexátu se přidá 25 mg karbodiimidu (ECCI). Tento roztok se míchá 4 h, aby začala a proběhla úplná aktivace methotrexátu. K aktivované léčivé látce se přidá 50 mg HSA a směs se míchá 3 h za teploty místnosti. Methotrexát se chemicky naváže na HSA aminovými skupinami na albumin. Tento konjugát se pak použije jako výchozí materiál pro sušení rozprašováním, jak je podrobně uvedeno v příkladu 10.
Takto vyrobené rozpustné mikrotobolky byly rozděleny na vzorky, byly charakterizovány a byly analyzován obsah léčivé látky. Mikrotobolky měly střední velikost 3,2 ± 0,6 pm s tím, že 90 % hmotnosti mělo střední velikost mezi 2 a 5 pm. Analýza obsahu léčivé látky mikrotobolek ukázala, Že mikrotobolky neuvolňují léčivou látku. Dokonce i po rozpuštěni byla léčivá látka ještě navázána na HSA. Štěpení albuminu proteinasou K uvolnilo navázanou léčivou látku, o které bylo ukázáno, že je navázána na jenom omezený počet aminokyselin a malé peptidy. Již dříve bylo uvedeno, že aktivita doxorubicinu navázaného na polymerní nosiče má příznivý účinek na nádory, což ukazuje na fenotyp rezistentní vůči více léčivým látkám.
Přiklad 13
Naproxenové mikrotobolky byly vyrobeny tak, jak je podrobně uvedeno v příkladech 10 a 12 s poměrem léčivé látky k HSA 1 až 5. Rozpustné mikrotobolky zadržely účinnou sloučeninu z nevodného rozpouštědla. Navíc, při rozpuštění mikrotobolek ve vodném roztoku byla účinná sloučenina stále ještě vázána na albumin, jak ukazuje HPLC analýza při 262 nm, jak shora uvedeno. Naproxen byl uvolněn z albuminu štěpením proteinasou K a esterasami.
Příklad 14
Použitím vzorků mikrotobolek vyrobených v příkladech 8 až se provede vyhodnocení jejích chování v inhalátoru pro suchý prášek. Reprodukovatelnost takového dávkování každého přípravku se vyhodnotí v souvislosti s aerosolováním vzorku mirkoskopickým vyhodnocením.
Vzorek každého přípravku se přidá ke skladovací nádobě experimentálního inhalátorou pro suchý prásek (DPI). Inhalátor pro suchý prášek používá pro hnaní prášku do dávkovači Části stlačený vzduch. Dávkovači část byla kalibrována laktosou vysušenou rozprašováním.
I když množství, která jsou uložena v dávkovači části, se mění podle vzorků jako funkce jejich složení, reprodukovatelnost dávkováni každého vzorku byla velmi stálá. Pro tři pokusy dávkováni byl získán střed 5,0 ± 0,25 mg.
Aerosolové chování vzorků bylo testováno spojením inhalátoru s vakuovou komorou. K simulovanému dávkování došlo uvolněním vakua k DPI. Dávky byly shromážděny na mikroskopických sklíčkách potažených pryskyřicí. Tato sklíčka byla vyhodnocena na disperzi částic. Sklíčka ukázala, že DPI měl deaglomerované vzorky tvořící na mikroskopických sklíčkách dokonce disperzi mikročástic.
Příklad 15
Provedení přípravků suchého prášku z příkladů 10 až 13 bylo analyzováno způsobem dvou přístrojů na sbírání vzorků částeček suspendovaných ve vzduchu nebo v jiném plynu (přístroj A pro tlakové inhalce, British Pharmacopeia 1988) a následujícím odebráním z Rotahaleru (Glaxo, Spojené království) 7 ml ve stupni 1 a 30 ml ve stupni 2 destilované vody. Přípravky byly dodávány v želatinových tobolkách velikosti 3 použitím Rotahaleru připojeného gumovým adapterem ke dvojici přístrojů na sbírání vzorků částeček suspendovaných ve vzduchu nebo v jiném plynu. Vakuová pumpa pracovala při 60 1/min se dvěma třísekundovými nárazy. Množství každého vzorku, které dosáhlo stupně 1 a stupně 2, bylo analyzováno. Všechny vzorky vykazovaly, že k největšímu procentu uložení dochází ve stupni 2 přístroje na sbírání vzorků částeček suspendovaných ve vzduchu nebo v jiném plynu, což ukazuje na optimální velikost částic pro podávání do alveol.
Příklad 16
Srovnání dávkování a ukládání fixovaných nerozpustných mikrotobolek a rozpustných mikrotobolek, vyrobených v příkladu 10, se provádí v plicích králíků.
Anestetizovaným bílým králíkům z Nového Zélandu se podá dávka buď rozpustných mikrotobolek nebo fixovaných mikrotobolek. Dávkování se provádí rozprašovačem řízeným počítačem (Mumed Ltd. , Spojené království). Rozpustné mikrotobolky byly suspendovány v CFC 11 a fixované částice byly suspendovány ve vodě. Po dávkování byly plíce králíků odebrány a vyrobené tobolky byly vyhodnoceny vyrobené tobolky.
Bylo zjištěno, Že fixované tobolky byly v tkáni alveol plic neporušeny. To ukazuje, že mikrotobolky měly příslušnou velikost pro dispergování v plicích. Při srovnání nebyl nalezen žádný důkaz přítomnosti neporušených rozpustných mikrotobolek, tobolky byly rozpuštěny v kapalinách plic. V některých tkáních alveol byla však při studiu fluorescenčním mikroskopem pozorována přítomnost aduktu FITC-lysin. Přítomnost aduktu byla zjištěna také v krvi a moči zvířat, na rozdíl od fixovaných tobolek, které nebyly nikde přítomny.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu pro použití při terapii nebo diagnose, vyznačující se tím, že jsou hladké a sférické a že alespoň 90 % hmotnosti z nich má střední velikost částic 1 až 10 μη.
- 2. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu, vyznačující se tím, že jsou hladké a sférické a že alespoň 90 % hmotnosti z nich má střední velikost částic 1 až 10 μη a že nesou terapeutické nebo diagnostické činidlo.
- 3. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu podle nároku 2, vyznačující se tim, Že jsou získatelné sušením rozprašováním vodného roztoku ve vodě rozpustného materiálu a terapeutického nebo dignostického činidla.
- 4. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že velikost částic je 1 až 5 μη.
- 5. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu podle kteréhokoliv z nároků l až 4, vyznačující se tim, že mají maximální rozmezí velikosti částic 3 μτη.
- 6. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu podle nároku 5, vyznačující se tim, že mají maximální rozmezí velikosti 2 μη.
- 7. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se t i , že jsou sterilní.
- 8. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu podle kteréhokoliv z nároků laž7, vyznačující tím, že jsou alespoň částečně potaženy materiálem nerozpustným ve vodě.
- 9. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu podle kteréhokoliv z nároků l až 8, vyznačující se tím, že dále nesou složku vázající receptor.
- 10. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu podle kteréhokoliv z nároků laŽ9, vyznačující se tím, že se jako ve vodě rozpustný materiál používá sacharid.
- 11. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se jako ve vodě rozpustný materiál používá amino- nebo polyamino-kyselina.
- 12. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu podle kteréhokoliv z nároků laž9, vyznačující se tím, že se jako ve vodě rozpustný materiál používá mastná kyselina nebo její ester.
- 13. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se jako ve vodě rozpustný materiál používá protein, peptid nebo enzym.
- 14. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu podle nároku13, vyznačující se tím, že se jako ve vodě rozpustný materiál používá lidský protein nebo fragment v přírodní nebo rekombinantní formě.
- 15. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu podle nároku14, vyznačující se tím, že se jako ve vodě rozpustný materiál používá lidský sérový albumin.
- 16. Mikročástice ve vodě rozpustného materiálu podle kterého32 koliv z nároků 1 aš 15, vyznačující se t i m, že ve vodě rozpustný materiál je chemicky nebo enzymaticky modifikován před tím, než se vytvoří mikročástice .
- 17.Inhalační zařízení přizpůsobená pro dodávání terapeutické ho činidla pulmonárními cestami, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje terapeutické činidlo ve formě mikročástic podle kteréhokoliv z nároků 1 aě 16.
- 18.Použití terapeut ického činidla pro výrobu léčivého pří pravku pro léčení potíží, na které terapeutické činidlo působí při podávání pulfflonárnímí cestami, vyznačující se tím, že terapeutické činidlo je ve formě mikročástic podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94307126 | 1994-09-29 | ||
| PCT/GB1995/002279 WO1996009814A1 (en) | 1994-09-29 | 1995-09-26 | Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ92497A3 true CZ92497A3 (en) | 1997-08-13 |
Family
ID=8217866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97924A CZ92497A3 (en) | 1994-09-29 | 1995-09-26 | Micro-particles of water soluble material intended for use in therapy or diagnosis, inhaling apparatus containing such particles and application of a therapeutical agent |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0783298A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10506406A (cs) |
| KR (1) | KR970705979A (cs) |
| AU (1) | AU701440B2 (cs) |
| BR (1) | BR9509171A (cs) |
| CA (1) | CA2199954A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ92497A3 (cs) |
| FI (1) | FI971332A (cs) |
| HU (1) | HUT77373A (cs) |
| MX (1) | MX9702357A (cs) |
| NO (1) | NO971438L (cs) |
| NZ (1) | NZ292980A (cs) |
| PL (1) | PL319600A1 (cs) |
| RU (1) | RU2147226C1 (cs) |
| WO (1) | WO1996009814A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA958239B (cs) |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US5955108A (en) * | 1994-12-16 | 1999-09-21 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Cross-linked microparticles and their use as therapeutic vehicles |
| GB9606188D0 (en) * | 1996-03-23 | 1996-05-29 | Danbiosyst Uk | Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs |
| GB9606677D0 (en) * | 1996-03-29 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Process and device |
| GB9607035D0 (en) * | 1996-04-03 | 1996-06-05 | Andaris Ltd | Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles |
| WO1997044015A1 (en) * | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Andaris Limited | Microparticles and their use in wound therapy |
| GB9610341D0 (en) * | 1996-05-17 | 1996-07-24 | Andaris Ltd | Formulation for inhalation |
| US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
| USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US5855913A (en) * | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| GB9615435D0 (en) * | 1996-07-23 | 1996-09-04 | Andaris Ltd | Spray-dried product and its therapeutic use |
| GB9621825D0 (en) * | 1996-10-19 | 1996-12-11 | Andaris Ltd | Microparticles and their use as therapeutic vehicles |
| EP0949932A1 (en) * | 1996-10-19 | 1999-10-20 | Quadrant Healthcare (UK) Limited | Use of hollow microcapsules in diagnosis and therapy |
| AU6014098A (en) | 1996-12-31 | 1998-07-31 | Inhale Therapeutic Systems | Aerosolized hydrophobic drug |
| EP1498115A1 (en) * | 1997-01-16 | 2005-01-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| CA2277801C (en) * | 1997-01-16 | 2002-10-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| ES2205560T5 (es) * | 1997-09-29 | 2013-04-16 | Novartis Ag | Preparaciones estabilizadas para usar en inhaladores de dosis medida |
| US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| SE9704186D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
| GB9727102D0 (en) * | 1997-12-22 | 1998-02-25 | Andaris Ltd | Microparticles and their therapeutic use |
| AU2540299A (en) * | 1998-02-20 | 1999-09-06 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Products comprising fibrinogen for use in therapy |
| AU747231B2 (en) * | 1998-06-24 | 2002-05-09 | Alkermes, Inc. | Large porous particles emitted from an inhaler |
| EP1273290A1 (en) * | 1998-06-24 | 2003-01-08 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Large porous particles emitted from an inhaler |
| AU772798B2 (en) * | 1999-04-21 | 2004-05-06 | 1355540 Ontario Inc. | Formulations for detecting asthma |
| US6858199B1 (en) | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
| US8771740B2 (en) * | 1999-12-20 | 2014-07-08 | Nicholas J. Kerkhof | Process for producing nanoparticles by spray drying |
| CA2395129C (en) | 1999-12-20 | 2008-12-16 | Nicholas J. Kerkhof | Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| WO2001093837A2 (en) * | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Eli Lilly And Company | Protein powder for pulmonary delivery |
| EP1351704B1 (en) | 2000-12-21 | 2007-03-07 | Nektar Therapeutics | Storage stable powder compositions of interleukin-4 receptor |
| GB0111420D0 (en) * | 2001-05-10 | 2001-07-04 | Biovector Solutions Ltd | Soluble polymer systems for drug delivery |
| EP1446104B2 (en) | 2001-11-01 | 2011-08-03 | Novartis AG | Spray drying methods |
| JP2005514393A (ja) | 2001-12-19 | 2005-05-19 | ネクター セラピューティクス | アミノグリコシドの肺への供給 |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| JP5591434B2 (ja) | 2002-12-20 | 2014-09-17 | ゼリス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 皮内注射方法 |
| EP1635786A2 (en) | 2003-05-28 | 2006-03-22 | Nektar Therapeutics | Spray drying of an alcoholic aqueous solution for the manufacture of a water-insoluble active agent microparticle with a partial or complete amino acid and/or phospholipid coat |
| CA2532837A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-04-21 | Baxter International, Inc. | Method for preparing small spherical particles by controlled phase separation |
| DE10339197A1 (de) * | 2003-08-22 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknete amorphe Pulver mit geringer Restfeuchte und guter Lagerstabilität |
| US7723306B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation |
| US7611709B2 (en) | 2004-05-10 | 2009-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg | 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives |
| US7727962B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation |
| US8333995B2 (en) | 2004-05-12 | 2012-12-18 | Baxter International, Inc. | Protein microspheres having injectable properties at high concentrations |
| AU2007306936B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-02-06 | The University Of Queensland | Compositions and methods for modulating immune responses |
| EP2050437A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-22 | Laboratoires SMB | Improved pharmaceutical dry powder compositions for inhalation. |
| UA90013C2 (ru) * | 2008-03-19 | 2010-03-25 | Давид Анатолійович Нога | Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, и способ его получения |
| US10463608B2 (en) | 2008-09-29 | 2019-11-05 | The Corporation Of Mercer University | Microneedle-based transdermal delivery system and method of making same |
| US10004790B2 (en) | 2008-09-29 | 2018-06-26 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
| US11524058B2 (en) | 2008-09-29 | 2022-12-13 | The Corporation Of Mercer University | Oral dissolving films containing microencapsulated vaccines and methods of making same |
| EP2349219A4 (en) | 2008-09-29 | 2013-05-01 | Univ Mercer | BIOLOGICALLY EFFECTIVE SUBSTANCES CAPSULATING NANO BEADS AND METHOD FOR FORMULATING NANO BEADS |
| US9827205B2 (en) | 2008-12-12 | 2017-11-28 | Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. | Dry powder fibrin sealant |
| EP2216054A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-11 | ProFibrix BV | Biodegradable extravascular support |
| GB0909136D0 (en) | 2009-05-28 | 2009-07-01 | Profibrix Bv | Dry powder composition |
| GB0909131D0 (en) | 2009-05-28 | 2009-07-01 | Quadrant Drug Delivery Ltd | Dry powder fibrin sealant |
| AU2010252929B2 (en) * | 2009-05-28 | 2015-08-27 | Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. | Dry powder fibrin sealant |
| WO2011005756A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Puretech Ventures, Llc | Delivery of agents targeted to microbiota niches |
| JP2013516444A (ja) | 2010-01-08 | 2013-05-13 | プロフィブリックス ビーブイ | 乾燥粉末フィブリンシーラント |
| US20120046225A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-02-23 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia |
| JP2013545453A (ja) | 2010-11-01 | 2013-12-26 | ユニバーシティ・オブ・テクノロジー、シドニー | 免疫変調剤およびそれらの使用 |
| EP3225235B1 (en) | 2011-03-10 | 2020-12-16 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable peptide formulations for parenteral injection |
| MX342675B (es) | 2011-03-10 | 2016-10-07 | Xeris Pharmaceuticals Inc | Formulaciones estables para inyeccion parenteral de farmacos de peptido. |
| RU2013155713A (ru) | 2011-07-06 | 2015-08-20 | Профибрикс Бв | Составы для лечения ран |
| SG11201401921YA (en) | 2011-10-31 | 2014-05-29 | Xeris Pharmaceuticals Inc | Formulations for the treatment of diabetes |
| BR112014025518B1 (pt) | 2012-04-13 | 2022-05-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Partículas agregadas de umeclidinium, vilanterol e fluticasona, composição em pó, inalador, processo para a preparação de partículas agregadas, e, uso de estearato de magnésio em partículas agregadas |
| WO2014001297A2 (en) * | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Ge Healthcare As | Preparation of composition comprising gas microbubbles |
| US9125805B2 (en) | 2012-06-27 | 2015-09-08 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs |
| ES2752021T3 (es) | 2013-02-01 | 2020-04-02 | Glialogix Inc | Composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades |
| US9956287B2 (en) | 2013-02-06 | 2018-05-01 | Perosphere Inc. | Stable glucagon formulations |
| US9018162B2 (en) | 2013-02-06 | 2015-04-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly treating severe hypoglycemia |
| CN113768881A (zh) | 2013-10-08 | 2021-12-10 | 人工智能治疗公司 | 用于治疗***平滑肌瘤病的雷帕霉素 |
| BR112016022598A8 (pt) | 2014-04-04 | 2021-06-29 | Ai Therapeutics Inc | composição aerossol farmacêutica na forma de um pó seco para liberação pulmonar, forma de dosagem unitária, pacote farmacêutico, kit e uso |
| EP4198059A1 (en) | 2014-05-27 | 2023-06-21 | The University of Queensland | Modulation of cellular stress |
| AU2015300944B2 (en) | 2014-08-06 | 2019-07-11 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes |
| MX2017004440A (es) | 2014-10-07 | 2017-11-01 | Lam Therapeutics Inc | Una formulacion de rapamicina inhalable para el tratamiento de hipertension pulmonar. |
| WO2016196976A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon delivery apparatuses and related methods |
| US9649364B2 (en) | 2015-09-25 | 2017-05-16 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents |
| EP3307295A1 (en) | 2015-06-10 | 2018-04-18 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Use of low dose glucagon |
| US11590205B2 (en) | 2015-09-25 | 2023-02-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents |
| WO2017062463A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
| US11628208B2 (en) | 2015-10-05 | 2023-04-18 | The Corporation Of Mercer University | System and method for microneedle delivery of microencapsulated vaccine and bioactive proteins |
| US20180110760A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Glialogix, Inc. | Compositions and methods for the treatmentof neurodegenerative and other diseases |
| CN117085022A (zh) | 2017-06-02 | 2023-11-21 | Xeris药物公司 | 抗沉淀的小分子药物制剂 |
| WO2021090214A2 (en) * | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Alesco S.R.L. | Sucrosomial® berberine, its compositions and their use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100277622B1 (ko) * | 1992-06-12 | 2001-01-15 | 이타가키 히로시 | 흡입용 초미립자 분말 및 그의 제조방법 |
| AU660824B2 (en) * | 1992-06-12 | 1995-07-06 | Teijin Limited | Pharmaceutical preparation for intra-airway administration |
-
1995
- 1995-09-26 CA CA002199954A patent/CA2199954A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-26 KR KR1019970702043A patent/KR970705979A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-09-26 BR BR9509171A patent/BR9509171A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-09-26 RU RU97106769A patent/RU2147226C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-26 EP EP95932122A patent/EP0783298A1/en not_active Ceased
- 1995-09-26 PL PL95319600A patent/PL319600A1/xx unknown
- 1995-09-26 CZ CZ97924A patent/CZ92497A3/cs unknown
- 1995-09-26 AU AU35302/95A patent/AU701440B2/en not_active Ceased
- 1995-09-26 MX MX9702357A patent/MX9702357A/es unknown
- 1995-09-26 NZ NZ292980A patent/NZ292980A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-26 WO PCT/GB1995/002279 patent/WO1996009814A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-09-26 JP JP8511495A patent/JPH10506406A/ja not_active Ceased
- 1995-09-26 HU HU9702161A patent/HUT77373A/hu unknown
- 1995-09-29 ZA ZA958239A patent/ZA958239B/xx unknown
-
1997
- 1997-03-26 NO NO971438A patent/NO971438L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-04-01 FI FI971332A patent/FI971332A/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2199954A1 (en) | 1996-04-04 |
| WO1996009814A1 (en) | 1996-04-04 |
| BR9509171A (pt) | 1997-09-16 |
| FI971332A0 (fi) | 1997-04-01 |
| NO971438D0 (no) | 1997-03-26 |
| JPH10506406A (ja) | 1998-06-23 |
| MX9702357A (es) | 1997-06-28 |
| AU701440B2 (en) | 1999-01-28 |
| NZ292980A (en) | 1999-02-25 |
| HUT77373A (hu) | 1998-03-30 |
| PL319600A1 (en) | 1997-08-18 |
| RU2147226C1 (ru) | 2000-04-10 |
| NO971438L (no) | 1997-03-26 |
| FI971332A (fi) | 1997-04-01 |
| EP0783298A1 (en) | 1997-07-16 |
| AU3530295A (en) | 1996-04-19 |
| KR970705979A (ko) | 1997-11-03 |
| ZA958239B (en) | 1996-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU701440B2 (en) | Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles | |
| US5993805A (en) | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles | |
| MXPA97002357A (en) | Microparticles dried by aspersion as vehicles therapeuti | |
| JP4416325B2 (ja) | 安定な噴霧乾燥タンパク質製剤 | |
| CA2060176C (en) | Small particle drug compositions | |
| US5707644A (en) | Small particle compositions for intranasal drug delivery | |
| Mehta | Imagine the superiority of dry powder inhalers from carrier engineering | |
| CA2277801C (en) | Preparation of particles for inhalation | |
| JP2020169195A (ja) | ポリマータンパク質微粒子 | |
| CA2336139C (en) | Large porous particles emitted from an inhaler | |
| KR20070054644A (ko) | 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료 | |
| JP2002524535A (ja) | 乾燥粉末活性薬剤肺性送達 | |
| JP2007514664A (ja) | 低分子量デキストランを含む粉末及びこれらの粉末の製造方法 | |
| AU1771399A (en) | Microparticles and their therapeutic or diagnostic use | |
| JP2009510077A (ja) | 抗生物質製剤、単位用量、キットおよび方法 | |
| KR20020060218A (ko) | 개선된 분산성을 갖는 건조 분말 조성물 | |
| JP2009541446A (ja) | フェニルアラニンを含む吸入用粉末 | |
| EP0936902B1 (en) | Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles for use in gene therapy | |
| Learoyd et al. | Modified release of beclometasone dipropionate from chitosan-based spray-dried respirable powders | |
| JP2010132605A (ja) | 活性成分の溶解性が高められた医薬組成物 | |
| CN1164186A (zh) | 用作治疗载体的经喷雾干燥的微颗粒 | |
| Grenha | Microencapsulación de nanopartículas de quitosano para la administración pulmonar de macromoléculas terapéuticas | |
| Patel | Spray drying of pharmaceuticals for controlled release pulmonary drug delivery | |
| MXPA01002649A (en) | Dry powder active agent pulmonary delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |