JP2013545453A

JP2013545453A - 免疫変調剤およびそれらの使用

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Publication number: JP2013545453A
Application number: JP2013536958A
Authority: JP
Inventors: シーラ・ドネリー; マーク・ウィリアム・ロビンソン; ジョン・ピウス・ダルトン; ジョイス・トゥ
Original assignee: University of Technology Sydney
Current assignee: University of Technology Sydney
Priority date: 2010-11-01
Filing date: 2011-11-01
Publication date: 2013-12-26
Also published as: WO2012058715A1; CN103328499A; AU2016202731B2; US11311610B2; BR112013010926A2; AU2016202731A1; EP2635596A1; EP2635596B8; US20130287806A1; CA2816529A1; DK2635596T3; EP2635596B1; EP2635596A4; AU2011325857A1; JP2017131234A

Abstract

本発明は、望ましくない、または有害な免疫応答の処置または予防を含む免疫応答を変調するための方法および組成物における蠕虫防御分子の使用を開示する。

Description

本願は、２０１０年１１月１日出願の「免疫変調剤およびそれらの使用」と題するオーストラリア国特許仮出願第２０１０９０４８７３号の優先権を主張するものであり、該仮出願の全内容が本明細書中での参照により本明細書に援用されている。

本発明は、一般に、免疫応答を変調するための方法および組成物に関する。より詳細には、本発明は、抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する活性、抗原特異的Ｔｈ１応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞において代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞（例えばマクロファージ）へのｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンド（例えばリポ多糖類）の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性から選択される一つ以上の活性を有するタンパク質性薬剤、ならびに該タンパク質性薬剤をコードする核酸分子に関する。本発明は、さらに、移植片拒絶反応、グラフト対宿主病、アレルギー、寄生虫症、炎症性疾患および自己免疫疾患を含む一定の範囲の病態において望ましくないまたは有害な応答を処置または予防するためのこれらの薬剤および分子の使用に関する。

自己免疫疾患は、自己分子（「自己抗原」）を攻撃して体細胞および／または体組織を損傷させるＴおよびＢリンパ球によって引き起こされる。これらの免疫細胞は、通常は不活性であるが、免疫系が抗原を攻撃しないプロセスである免疫寛容の破壊により活性化される。

免疫寛容は、身体がその自己抗原に対する免疫応答を開始しない「自己寛容」と、免疫系が外部抗原（「同種抗原」）を許容するように操作される「誘導寛容」に分けることができる。自己寛容は、中枢性および末梢性機序によって伝達される。中枢性寛容の場合、生産するリンパ器官（Ｂ細胞については骨髄およびＴ細胞については胸腺）における自己抗原を認識する未成熟リンパ球がアポトーシスによって死滅する。しかし、末梢性寛容の場合、成熟自己反応性リンパ球が末梢組織において自己抗原と遭遇し、死滅させられるか、不活化される。末梢性寛容の主要機序は、アネルギー（機能不応答）、欠失（アポトーシス細胞死）、および調節性Ｔ細胞による抑制である。

免疫寛容が破壊される機序は完全には分かっていないが、自己免疫は、遺伝子変異体と、後天的な環境的誘因、例えば感染と、確率的事象との組み合わせに起因すると考えられる。

Ｉ型糖尿病は、インスリン生産性膵臓β細胞の特異的破壊を生じさせる自己免疫性疾患である。非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウスは、ヒト疾患の多くの特徴を呈示するため、Ｔ１Ｄの疾患機序の研究に最も広く用いられているモデルである。疾患開始の前に長い無症候性前糖尿病期間があり、これは、ベータ細胞自己抗原に対して反応性の免疫細胞が膵島への浸潤（膵島炎）およびβ細胞の破壊をし始めるおおよそ４週齢で終わる（Ｇｉａｒｒａｔａｎａら、２００７、ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌ３８０：２８５−３１１）。ＮＯＤマウスモデルにおけるβ−細胞の自己免疫破壊を３つの異なる期に分けることができる（Ｙｏｕら、２００８、ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉ１１５０：３００−３１０）。第１期では、観察可能な炎症に先立ち、抗原提示細胞（ＡＰＣ；古典的活性化マクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ））が膵島内に蓄積する。第２期では、自己反応性Ｔ細胞が最初に流入領域膵リンパ節（ＰＬＮ）において、そしてその後、膵臓自体において活性化され、増殖される。この時点で、ＴおよびＢ細胞はもちろんマクロファージ、ＤＣおよびＮＫ細胞も含むリンパ球浸潤物がはっきりと分かる。最後に、第３期では、ＣＤ８^＋（細胞傷害性）Ｔ細胞および炎症性スカベンジャーマクロファージが膵島に侵入し、免疫伝達性エフェクター機序により、臨床疾患を突然引き起こすβ細胞破壊の最後の波を生じさせる。

１９８０年代以来、β細胞抗原に対する免疫細胞寛容を誘導する戦略がＴ１Ｄの予防および処置における主要治療目標になっている。免疫寛容は、抗原に対する免疫系不応答状態であり、欠失、不活性化および調節を含む多数の機序によって維持される（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、１９８９、Ｃｅｌｌ５７：１０７３−１０８１）。初期無作為化試験の結果により、シクロスポリン（Ｓｔｉｌｌｅｒら、１９８４、Ｓｃｉｅｎｃｅ２２３：１３６２−１３６７）およびアザチオプリン（Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎら、１９８８、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．３１９：５９９−６０４）によるＴ細胞活性化の抑制は、確立されたＴ１Ｄの逆転に有効であり、処置患者のおおよそ５０％はインスリン療法に依存しなくなることが証明された（Ｆｅｕｔｒｅｎら、１９８６、Ｌａｎｃｅｔ２：１１９−１２４）。この著しい成果にもかかわらず、処置を中止するとＴ１Ｄの再発が起こり、これは無限の投与が必要であることを意味した。加えて、これらの治療法は、全体的免疫抑制自体を誘導し、また、関連副作用を考慮すれば、小児には望ましくない治療計画となる。他の研究では、新規にＴ１Ｄと診断された患者へのリツキシマブの投与によるＢリンパ球の枯渇により、最初はこれらの患者のインスリン要求量が低減された。しかし、Ｂリンパ球の全体的な枯渇に起因して、補助的抗体応答が重度に損なわれた（Ｐｅｓｃｏｖｉｔｚら、２００９、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．３６１：２１４３−２１５２）。これらの事例での損益比により、Ｔ１Ｄに適用できる処置としての前記治療法の開発は支持されなかったが、これらの結果により、Ｔ１Ｄの有効な処置として炎症性免疫応答発生の介入の原理が証明された。

これを踏まえて、Ｔ１Ｄの処置剤としての抗ＣＤ３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の可能性が調査された。抗ＣＤ３ｍＡｂは、ＣＤ３／Ｔ細胞受容体複合体の抗原変調によって作用する強力な免疫抑制剤であり、Ｔ細胞の一時的枯渇をもたらす。抗ＣＤ３ｍＡｂは、同種抗原寛容の誘導に成功し、かくてグラフト拒絶反応を防止した（Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐａｓｔ，Ｐｒｅｓｅｎｔ，ａｎｄＦｕｔｕｒｅ．Ｉｎ：Ｚｈｉｑｉａｎｇ，Ａ．Ｎ．ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＦｒｏｍＢｅｎｃｈｔｏＣｌｉｎｉｃ．ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ：ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．２８−９）ので、１９８５年以来、移植での使用が認可されている。抗ＣＤ３抗体がＴ１Ｄの発現にも影響を及ぼし得ることの最初の実証は１９９０年代半ばに報告された。新規糖尿病発症ＮＯＤマウスにおける５日の抗ＣＤ３抗体処置は、処置したマウスの７２％において永続的に正常血糖を回復させた（Ｃｈａｔｅｎｏｕｄら、１９９４、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ９１：１２３−１２７；Ｃｈａｔｅｎｏｕｄら、１９９７、ＪＩｍｍｕｎｏｌ１５８：２９４７−２９５４）。これらの結果に基づき、ヒト化抗ＣＤ３ｍＡｂｓを使用する治験が着手された（Ｈｅｒｏｌｄら、２００２、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．３４６：１６９２−１６９８；Ｈｅｒｏｌｄら、２００５、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．５４：１７６３−１７６９；Ｂｏｌｔら、１９９３、ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ．２３：４０３−４１１）。第Ｉ／ＩＩ相無作為化対照試験において、新規Ｔ１Ｄ発症患者は、処置後にβ細胞機能の喪失率低減を、より良好な血糖管理およびより低いインスリン要求量と併せて示した（Ｈｅｒｏｌｄら、２００９、ＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ．１３２：１６６−１７３；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎら、２０１０、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ５３：６１４−６２３）。これらの結果を確認するための、およびβ細胞機能の喪失を阻止する効力がより大きくなるように治療計画を最適化するための、第ＩＩＩ相臨床試験が進行中である（Ｍａｓｈａｒａｎｉら、２０１０、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＢｉｏｌＴｈｅｒ．１０：４５９−４６５）。

これらの治療の臨床適用可能性の大きな障害は、診断時に残存するβ細胞量（おおよそ１０％）を保存するための厳しい免疫抑制の要件である。これを克服するには、特異的免疫シグナルの調節（例えば、生得的細胞変調または調節性Ｔ細胞活性化）により免疫変調を果たす戦略の開発が必要である。

Ｔ１Ｄのための任意の免疫療法プロトコルの転帰成功（すなわち、正常血糖への復帰）は、処置開始時の十分な機能的β細胞量の存在および／または維持に依存する。これは、ベータ細胞破壊プロセス発生を示す自己抗体転換の時点で達成されることもあり；機能的ベータ細胞量の１０％が残存する診断時に達成されることもあり；または膵島移植後に達成されることもある。長いが無症状性の前臨床期、および疾患進行の明確なマーカー不存在のため、Ｔ１Ｄの免疫変調処置の大多数は、膵臓または膵島移植後のベータ細胞量保存を目標にしたものである。

齧歯動物において膵島移植が糖尿病を治癒させ得ることを証明した、１９７０年代のＢａｌｌｉｎｇｅｒらおよびＬａｃｙらの研究（Ｂａｌｌｉｎｇｅｒ、１９７６、ＡｎｎａｌｓｏｆｔｈｅＲｏｙａｌＣｏｌｌｅｇｅｓｏｆＳｕｒｇｅｏｎｓｏｆＥｎｇｌａｎｄ５８：３２７；Ｂａｌｌｉｎｇｅｒら、１９７３、Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．６０：３１３；Ｋｅｍｐら、１９７３、Ｎａｔｕｒｅ２４４：４４７）以来、ヒトに対する膵島移植術は、可能性のあるＴ１Ｄ治療法と見なされてきた。カナダのエドモントンにおける最初の一連の移植成功（Ｓｈａｐｉｒｏら、２０００、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：２３０−２３８；Ｔｒｕｏｎｇら、２００６、Ｔｒｅａｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．５：１４７−１５８）により、膵島移植術は、Ｔ１Ｄ治療のための実行可能な治療選択肢として確立された。しかし、この処置成功は、強い免疫抑制を用いるという犠牲を払って得られる（Ｓｈａｐｉｒｏら、２０００、上記；Ｒｉｃｏｒｄｉら、２００４、ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ．４：２５９−２６８）ものであり、この強い免疫抑制には有害副作用があり、移植されたベータ細胞に対して細胞傷害作用を発揮するので、レシピエントは、一般に、インスリン無しでいるために何度も移植する必要がある。これらの欠点が、膵島移植術の小児（疾患発症は、典型的には小児期に起こり、また診断直後の治癒は、死亡率および罹病率を大きく増加させるＴ１Ｄの慢性合併症を予防するので、かかる処置が有益である群）への広範な適用を阻んでいる。

Ｔ１Ｄの発現の場合と同様に、膵島グラフト拒絶反応は、ドナー同種抗原に向けられる強い炎症誘発性Ｔヘルパー（Ｔｈ）１駆動炎症応答を特徴とする（Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌら、１９９３、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０（３）：１０９３−１１０４）。Ｔ細胞活性化を変調または制御する、およびかくて免疫応答（抗炎症性Ｔｈ２／調節性Ｔ細胞に対する炎症誘発性Ｔｈ１）の表現型を改変する操作は、齧歯動物Ｔ１Ｄモデルにおいて疾患転帰を改変し、膵島グラフト生存を向上させる（Ｍａｋｈｌｏｕｆら、２００４、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ７７（７）：９９０−９９７；Ｎａｎｊｉら、２００６、Ｄｉａｂｅｔｅｓ５５（１）：２７−３３；Ｐｏｐら、２００７、Ｄｉａｂｅｔｅｓ５６（５）：１３９５−１４０２；Ｒａｐｏｐｏｒｔら、１９９３、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７８（１）：８７−９９）。これらの研究は、リンパ球活性化の変調、例えば免疫偏向による変調が、全身性免疫抑制不存在下で膵島生着を成功させる治療法の開発につながり得るという考えを支持する。かかる転帰は、インスリンの毎日の投与に対する移植片ベースの実行可能な代案の構成要素となり、高血糖の長期有害作用を予防する。しかし、今日まで、ベータ細胞量の保存に必要なＴｈ２／Ｔｒｅｇ応答にＴｈ１応答を転換する予防および治療戦略の開発は殆ど進展していない。

本発明は、免疫変調ペプチドであって、抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する活性、抗原特異的Ｔｈ１応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞において代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞へのｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンド（例えばリポ多糖類）の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性から選択される少なくとも一つの活性を有する、肝蛭（Ｆａｓｃｉｏｌａｈｅｐａｔｉｃａ）からの免疫変調性ペプチドおよびその断片の予想外の発見から生じ、該ペプチドを本明細書では肝蛭蠕虫防御分子（Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａＨｅｌｍｉｎｔｈＤｅｆｅｎｓｅＭｏｌｅｃｕｌｅ−１：ＦｈＨＤＭ−１）と呼ぶ。糖尿病動物に投与したとき、これらの分子は、膵島の免疫細胞侵入の低減に驚くほど有効であり、したがって、Ｔ１Ｄの予防的処置として有用であると考えられ、また確立された疾患に関しては膵島グラフトの受容を可能にするのに有用であると考えられる。本発明者らはまた、同様の活性を有すると考えられる、様々な構造的に関連しているＦｈＨＤＭ−１ホモログを同定した。これらの発見を、自己免疫疾患、アレルギーおよび移植関連疾患をはじめとする望ましくない免疫応答を処置または予防するための新規組成物および方法で実行する形にした。

したがって、一つの態様において、本発明は、望ましくないまたは有害な免疫応答を変調するための単離または精製されたタンパク質性分子を提供する。これらの分子は、一般に、式Ｉ：
Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３Ｘ_４ＤＸ_５ＬＸ_６Ｘ_７ＫＸ_８Ｘ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７Ｘ_１８ＬＸ_１９Ｘ_２０ＲＸ_２１Ｘ_２２（Ｉ）
（式中、
Ｘ_１は、芳香族アミノ酸残基（例えば、ＹもしくはＦ、またはそれらの修飾形態）から選択され；
Ｘ_２は、疎水性アミノ酸残基（例えば、脂肪族アミノ酸残基、例えばＬもしくはその修飾形態、または芳香族アミノ酸残基、例えばＦもしくはその修飾形態）から選択され；
Ｘ_３は、任意のアミノ酸残基（例えば、酸性アミノ酸残基、例えばＥまたはその修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばＡまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫもしくはＲまたはそれらの修飾形態）から選択され；
Ｘ_４は、中性／極性アミノ酸残基（例えば、Ｑもしくはその修飾形態）、または荷電アミノ酸残基（例えば、塩基性アミノ酸残基、例えばＫもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基、例えばＥもしくはその修飾形態）から選択され；
Ｘ_５は、任意のアミノ酸残基（例えば、小型アミノ酸残基、例えばＧもしくはその修飾形態、または中性／極性アミノ酸残基、例えばＮもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基、例えばＤもしくはその修飾形態）から選択され；
Ｘ_６は、任意のアミノ酸残基（例えば、小型アミノ酸残基、例えばＧもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基、例えばＤもしくはその修飾形態）から選択され；
Ｘ_７は、荷電アミノ酸残基（例えば、酸性アミノ酸残基、例えばＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態）から選択され；
Ｘ_８は、疎水性アミノ酸残基（例えば、脂肪族アミノ酸残基、例えばＬ、ＩもしくはＭまたはそれらの修飾形態）から選択され；
Ｘ_９は、任意のアミノ酸残基（例えば、小型アミノ酸残基、例えばＡ、ＳもしくはＴまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＬまたはその修飾形態を含む））から選択され；
Ｘ_１０は、任意のアミノ酸残基（例えば、酸性アミノ酸残基、例えばＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばＡまたはその修飾形態）から選択され；
Ｘ_１１は、疎水性アミノ酸残基（例えば、脂肪族アミノ酸残基、例えばＶもしくはＩまたはそれらの修飾形態）から選択され；
Ｘ_１２は、任意のアミノ酸残基（例えば、疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＩ、ＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態を含む）、または小型アミノ酸残基、例えばＡもしくはその修飾形態）から選択され；
Ｘ_１３は、任意のアミノ酸残基（例えば、塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸残基、例えばＱもしくはＮまたはそれらの修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばＳもしくはＴまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態を含む））から選択され；
Ｘ_１４は、疎水性アミノ酸残基（例えば、脂肪族アミノ酸残基、例えばＩもしくはＶまたはそれらの修飾形態）から選択され；
Ｘ_１５は、疎水性アミノ酸残基（例えば、芳香族アミノ酸残基、例えばＹもしくはＦまたはそれらの修飾形態、あるいは脂肪族アミノ酸残基、例えばＬまたはその修飾形態）から選択され；
Ｘ_１６は、任意のアミノ酸残基（例えば、小型アミノ酸残基、例えばＡもしくはＳまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態を含む））から選択され；
Ｘ_１７は、任意のアミノ酸残基（例えば、酸性アミノ酸残基、例えばＥまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸残基、例えばＱもしくはＮまたはそれらの修飾形態）から選択され；
Ｘ_１８は、任意のアミノ酸残基（例えば、塩基性アミノ酸残基、例えばＲもしくはその修飾形態、または小型アミノ酸残基、例えばＰもしくはその修飾形態）から選択され；
Ｘ_１９は、任意のアミノ酸残基（例えば、小型アミノ酸残基、例えばＴもしくはＰまたはそれらの修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸残基、例えばＮまたはその修飾形態、あるいは酸性アミノ酸残基、例えばＥまたはその修飾形態）から選択され；
Ｘ_２０は、荷電アミノ酸残基（例えば、塩基性アミノ酸残基、例えばＫもしくはＲまたはそれらの修飾形態、あるいは酸性アミノ酸残基、例えばＤまたはその修飾形態）から選択され；
Ｘ_２１は、疎水性アミノ酸残基（例えば、脂肪族アミノ酸残基、例えばＭ、ＩもしくはＬまたはそれらの修飾形態）から選択され；および
Ｘ_２２は、酸性アミノ酸残基（例えば、ＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態）から選択される）
によって表されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、または本質的に構成される。

一部の実施形態において、前記タンパク質性分子は、式ＩＩによって表される：
Ｚ_１Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３Ｘ_４ＤＸ_５ＬＸ_６Ｘ_７ＫＸ_８Ｘ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７Ｘ_１８ＬＸ_１９Ｘ_２０ＲＸ_２１Ｘ_２２Ｚ_２（ＩＩ）
（式中、
Ｘ_１〜Ｘ_２２は、上で定義したとおりであり；
Ｚ_１は、不存在であるか、約１から約５０（およびこの間のすべての整数）のアミノ酸残基を含むタンパク質性部分と保護部分（例えば、Ｎ末端ブロッキング残基、例えばピログルタメート）のうちの少なくとも一方から選択され；および
Ｚ_２は、不存在であるか、約１から約５０（およびこの間のすべての整数）のアミノ酸残基を含むタンパク質性部分である）。

一部の実施形態において、Ｚ_１は、式ＩＩＩによって表されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、または本質的に構成される：
Ｂ_１Ｘ_２３Ｘ_２４Ｘ_２５（ＩＩＩ）
（式中、
Ｂ_１は、不存在であるか、Ｎ末端ブロッキング残基であり；
Ｘ_２３は、不存在であるか、任意のアミノ酸残基（例えば、疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＩもしくはＶまたはそれらの修飾形態、あるいは芳香族アミノ酸残基、例えばＦまたはその修飾形態を含む）、あるいは小型アミノ酸残基、例えばＡまたはその修飾形態）から選択され、一部の実施形態ではＸ_２３が存在し、その場合はＸ_２４も存在することを条件とし；
Ｘ_２４は、不存在であるか、任意のアミノ酸残基（例えば、酸性アミノ酸残基、例えばＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＭまたはその修飾形態を含む）またはそれらの修飾形態、あるいは塩基性残基、例えばＲまたはその修飾形態）から選択され、一部の実施形態ではＸ_２４が存在し、その場合はＸ_２５も存在することを条件とし；および
Ｘ_２５は、任意のアミノ酸残基（例えば、酸性アミノ酸残基、例えばＥまたはその修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばＡもしくはＴまたはそれらの修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態）から選択される）。

一部の実施形態において、Ｚ_２は、式ＩＶによって表されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、または本質的に構成される：
Ｘ_２６Ｘ_２７Ｘ_２８Ｘ_２９（ＩＶ）
（式中、
Ｘ_２６は、不存在であるか、任意のアミノ酸残基（例えば、小型アミノ酸残基、例えばＴもしくはＡまたはそれらの修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸残基、例えばＮまたはその修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＭまたはその修飾形態を含む））から選択され；
Ｘ_２７は、不存在であるか、任意のアミノ酸残基（例えば、疎水性アミノ酸残基（芳香族アミノ酸残基、例えばＹもしくはその修飾形態、または脂肪族アミノ酸残基、例えばＣもしくはその修飾形態を含む）、または塩基性アミノ酸残基、例えばＲまたはその修飾形態）から選択され；一部の実施形態ではＸ_２７が存在し、その場合はＸ_２６も存在することを条件とし；
Ｘ_２８は、不存在であるか、任意のアミノ酸残基（例えば、疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＶもしくはＬまたはそれらの修飾形態を含む）、または小型アミノ酸残基、例えばＡもしくはその修飾形態）から選択され、一部の実施形態ではＸ_２８が存在し、その場合はＸ_２７も存在するものとし；および
Ｘ_２９は、不存在であるか、任意のアミノ酸残基（例えば、小型アミノ酸残基、例えばＧ、ＳもしくはＰまたはそれらの修飾形態、あるいは酸性アミノ酸残基、例えばＥまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＬまたはその修飾形態を含む））から選択され、一部の実施形態ではＸ_２９が存在し、その場合はＸ_２８も存在することを条件とする）。

例証となる例において、前記タンパク質性分子は、
（ａ）ＹＬＡＫＤＮＬＧＥＫＩＴＥＶＩＴＩＬＬＮＲＬＴＤＲＬＥ［配列番号２、肝蛭からのＦｈＨＤＭ−１のＣ末端配列］；ＹＬＥＫＤＮＬＧＥＫＩＡＥＶＶＫＩＬＳＥＲＬＴＫＲＩＥ［配列番号４、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＡＡＭ５５１８３．１の肝吸虫（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓｓｉｎｅｎｓｉｓ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＣｓＨＤＭ−１のＣ末端配列］；ＹＬＥＫＤＧＬＧＥＫＬＡＤＶＩＫＩＬＡＥＲＬＴＫＲＭＥ［配列番号６、タイ肝吸虫（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓｖｉｖｅｒｒｉｎｉ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＯｖＨＤＭ−１のＣ末端配列］；ＹＬＥＥＤＧＬＧＤＫＩＳＥＶＩＱＩＬＬＫＲＬＴＤＲＩＥ［配列番号８、ウエステルマン肺吸虫（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＰｗＨＤＭ−１のＣ末端配列］；ＹＦＫＱＤＤＬＧＥＫＩＡＥＶＬＬＩＦＬＱＲＬＮＲＲＬＥ［配列番号１０、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ６９９９９．１の日本住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｊａｐｏｎｉｃｕｍ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−１のＣ末端配列］；ＹＦＫＱＤＤＬＧＥＫＩＡＥＶＬＬＩＦＬＱＲＬＮＲＲＬＥ［配列番号１２、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ７００００．１の日本住血吸虫（Ｓ．ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−２のＣ末端配列］；ＹＦＫＱＤＧＬＧＥＫＬＡＥＶＬＬＩＬＬＱＲＬＮＲＲＬＥ［配列番号１４、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ６９９９８．１の日本住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−３のＣ末端配列］；ＹＦＲＥＤＤＬＧＥＫＩＡＤＶＬＶＶＬＬＫＲＬＮＫＲＬＥ［配列番号１６、マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｍａｎｓｏｎｉ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−１のＣ末端配列］；ＹＬＥＥＤＮＬＧＥＫＬＡＡＶＶＳＩＹＶＫＲＬＮＫＲＬＤ［配列番号１８、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＺ３２８６４．１のマンソン住血吸虫（Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−２のＣ末端配列］；ＦＦＥＫＤＮＬＧＥＫＩＡＥＶＶＫＩＬＳＥＰＬＰＫＲＩＥ［配列番号２０、肝吸虫（Ｃ．ｓｉｎｅｎｓｉｓ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＣｓＨＤＭ−２のＣ末端配列］；もしくはＹＬＲＫＤＤＬＤＫＫＭＬＥＩＡＮＩＬＡＫＲＬＥＫＲＭＥ［配列番号２２、日本住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−４のＣ末端配列］から選択されるアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０もしくは２２のいずれか一つで示される配列と少なくとも５０％（ならびに少なくとも５１％から少なくとも９９％およびこの間のすべての整数百分率）の配列類似性もしくは配列同一性を共有するアミノ酸配列；または
（ｃ）配列番号１（肝蛭からのＦｈＨＤＭ−１のＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号３（肝吸虫ＡＡＭ５５１８３．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号５（タイ肝吸虫（Ｏ．ｖｉｖｅｒｒｉｎｉ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号７（ウエステルマン肺吸虫（Ｐ．ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号９（日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９９．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１１（日本住血吸虫ＣＡＸ７００００．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１３（日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９８．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１５（マンソン住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１７（マンソン住血吸虫ＣＡＺ３２８６４．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１９（肝吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）もしくは配列番号２１（日本住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）のいずれか一つで示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
（ｄ）配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９もしくは２１のいずれか一つで示される配列またはその相補配列と少なくとも５０％（ならびに少なくとも５１％から少なくとも９９％およびこの間のすべての整数百分率）の配列同一性を共有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；または
（ｅ）配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９もしくは２１のいずれか一つで示される配列またはその相補配列に少なくとも低、中もしくは高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、または本質的に構成され、
前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）のアミノ酸配列は、抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する活性、抗原（例えば、寄生虫抗原またはバイスタンダーＴｈ１誘導抗原）に対するＴｈ１応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）における代替活性化表現型（例えば、Ａｒｇ１、Ｆｉｚｚ、Ｙｍ１、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＣＤ２０６およびＣＤ１６３のうちのいずれか一つ以上についての発現増加）の発生を刺激する活性、炎症刺激（例えば、リポ多糖類などのＴＬＲリガンドへの曝露）による抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止する活性、抗原提示細胞（例えばマクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）へのＴＬＲリガンド（例えばリポ多糖類）の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性から成る群より選択されるいずれか一つ以上の活性を有する。

一部の実施例において、前記タンパク質性分子は、
（Ａ）配列番号２４（ＦｈＨＤＭ−１と称する肝蛭からの推定完全長ＨＤＭ）、配列番号２６（ＣｓＨＤＭ−１と称する肝吸虫からの推定完全長ＨＤＭ）、配列番号２８（ＯｖＨＤＭ−１と称するタイ肝吸虫からの推定完全長ＨＤＭ）、配列番号３０（ＰｗＨＤＭ−１と称するウエステルマン肺吸虫からの推定完全長ＨＤＭ）、配列番号３２（ＳｊＨＤＭ−１と称する日本住血吸虫からの推定完全長ＨＤＭ）、配列番号３４（ＳｊＨＤＭ−２と称する日本住血吸虫からの推定完全長ＨＤＭ）、配列番号３６（ＳｊＨＤＭ−４と称する日本住血吸虫からの推定完全長ＨＤＭ）、配列番号３８（ＳｍＨＤＭ−１と称するマンソン住血吸虫からの推定完全長ＨＤＭ）、配列番号４０（ＳｍＨＤＭ−２と称するマンソン住血吸虫からの推定完全長ＨＤＭ）、配列番号４２（ＣｓＨＤＭ−２と称する肝吸虫からの推定完全長ＨＤＭ）または配列番号４４（ＳｊＨＤＭ−４と称する日本住血吸虫からの推定完全長ＨＤＭ）のいずれか一つから選択されるアミノ酸配列；
（Ｂ）配列番号２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２もしくは４４のいずれか一つで示される配列と少なくとも５０％（ならびに少なくとも５１％から少なくとも９９％およびこの間のすべての整数百分率）の配列類似性または配列同一性を共有するアミノ酸配列；または
（Ｃ）配列番号２３（肝蛭からのＦｈＨＤＭ−１をコードするヌクレオチド配列）、配列番号２５（肝吸虫ＡＡＭ５５１８３．１からのＣｓＨＤＭ−１をコードするヌクレオチド）配列番号２７（タイ肝吸虫からのＯｖＨＤＭ−１をコードするヌクレオチド配列）、配列番号２９（ウエステルマン肺吸虫からのＰｗＨＤＭ−１をコードするヌクレオチド配列）、配列番号３１（日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９９．１からのＳｊＨＤＭ−１をコードするヌクレオチド配列）、配列番号３３（日本住血吸虫ＣＡＸ７００００．１からのＳｊＨＤＭ−２をコードするヌクレオチド配列）、配列番号３５（日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９８．１からのＳｊＨＤＭ−３をコードするヌクレオチド配列）、配列番号３７（マンソン住血吸虫からのＳｍＨＤＭ−１をコードするヌクレオチド配列）、配列番号３９（マンソン住血吸虫ＣＡＺ３２８６４．１からのＳｍＨＤＭ−１をコードするヌクレオチド配列）、配列番号４１（肝吸虫からのＣｓＨＤＭ−２をコードするヌクレオチド配列）もしくは配列番号４３（日本住血吸虫からのＳｊＨＤＭ−４ホモログをコードするヌクレオチド配列）のいずれか一つで示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
（Ｄ）配列番号２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１もしくは４３のいずれか一つで示される配列またはその相補配列と少なくとも５０％（ならびに少なくとも５１％から少なくとも９９％およびこの間のすべての整数百分率）の配列同一性を共有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；または
（Ｅ）配列番号２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１もしくは４３のいずれか一つで示される配列またはその相補配列に少なくとも低、中もしくは高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、または本質的に構成され、
前記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）のアミノ酸配列は、抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する活性、抗原（例えば、寄生虫抗原またはバイスタンダーＴｈ１誘導抗原）に対するＴｈ１応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）における代替活性化表現型（例えば、Ａｒｇ１、Ｆｉｚｚ、Ｙｍ１、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＣＤ２０６およびＣＤ１６３のうちのいずれか一つ以上についての発現増加）の発生を刺激する活性、炎症刺激（例えば、リポ多糖類などのＴＬＲリガンドへの曝露）による抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止する活性、抗原提示細胞（例えばマクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）へのＴＬＲリガンド（例えばリポ多糖類）の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性から成る群より選択されるいずれか一つ以上の活性を有する。

一部の実施例において、前記タンパク質性分子は、
ＭＲＬＴＶＦＩＣＬＶＦＶＬＦＶＡＨＡＥＡＲＰＳＥＥＴＲＡＫＬＲＥＳＧＱＫＬＷＴＡＶＶＡＡＡＲＫＣＡＥＲＶＲＱＲＩＥＥＹＬＥＫＤＮＬＧＥＫＩＡＥＶＶＫＩＬＳＥＲＬＴＫＲＩＥＴＹＶＧＥ［配列番号２６］；
ＭＫＦＩＶＡＩＳＬＬＶＬＭＴＬＩＹＴＥＡＳＰＥＮＬＲＦＱＬＱＫＴＬＭＤＴＧＥＫＦＫＴＬＳＬＲＬＬＴＲＣＲＮＲＶＲＥＹＦＫＱＤＤＬＧＥＫＩＡＥＶＬＬＩＦＬＱＲＬＮＲＲＬＥＫＹＬＳＲＰＥ［配列番号３２］；
ＭＫＦＩＶＡＩＳＬＬＶＬＭＴＬＩＹＴＥＡＳＰＥＮＬＲＦＱＬＱＫＴＬＭＤＴＧＥＫＦＫＴＬＳＬＲＬＬＴＲＣＲＮＲＶＲＥＹＦＫＱＤＤＬＧＥＫＩＡＥＶＬＬＩＦＬＱＲＬＮＲＲＬＥＫＹＬＬＲＰＥ［配列番号３４］；
ＭＫＩＩＶＡＩＳＬＬＶＬＭＴＬＩＹＴＥＡＳＰＥＮＳＲＬＬＬＱＫＡＬＭＤＴＧＥＫＦＫＴＬＳＬＲＬＬＡＲＣＲＤＲＶＲＥＹＦＫＱＤＧＬＧＥＫＬＡＥＶＬＬＩＬＬＱＲＬＮＲＲＬＥＫＹＬＰＲＳＥ［配列番号３６］；および／または
ＨＩＳＩＭＫＬＩＬＩＦＡＬＩＩＳＬＬＬＮＶＴＡＥＳＱＡＳＱＫＥＬＦＴＥＳＶＫＬＷＫＳＩＴＥＬＷＫＲＦＥＨＮＣＲＶＫＩＲＫＹＬＥＥＤＮＬＧＥＫＬＡＡＶＶＳＩＹＶＫＲＬＮＫＲＬＤＭＲＬＳＥＤＲＡＥ［配列番号４０］
から選択されるアミノ酸配列から成るもの以外である。

一部の実施形態において、前記タンパク質性分子は、アミノ酸配列ＳＥＥＳＲＥＫＬＲＥＳＧＧＫＭＶＫＡＬＲＤ［配列番号４５］から成るもの以外である。

関連態様において、本発明は、上でおおまかに定義したような（ａ）から（ｅ）または（Ａ）から（Ｅ）から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、または本質的に構成されるタンパク質性分子を提供する。

本発明の別の態様は、上でおおまかに定義したようなタンパク質性分子のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含むか、これにより構成されるか、または本質的に構成される、単離された核酸分子を提供する。一部の実施形態において、前記核酸分子は、
（ａ）ＴＡＣＴＴＧＧＣＧＡＡＧＧＡＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＧＡＡＡＡＧＡＴＣＡＣＴＧＡＡＧＴＧＡＴＣＡＣＧＡＴＣＴＴＡＣＴＧＡＡＴＣＧＧＣＴＣＡＣＣＧＡＴＣＧＣＴＴＧＧＡＧ［配列番号１、肝蛭からのＦｈＨＤＭ−１のＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＧＧＡＣＡＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＴＧＡＡＧＴＣＧＴＧＡＡＡＡＴＣＣＴＧＴＣＣＧＡＧＣＧＣＣＴＧＡＣＣＡＡＡＣＧＧＡＴＡＧＡＧ［配列番号３、肝吸虫ＡＡＭ５５１８３．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＴＣＴＧＧＡＡＡＡＧＧＡＣＧＧＴＣＴＣＧＧＣＧＡＧＡＡＡＴＴＡＧＣＴＧＡＴＧＴＣＡＴＴＡＡＡＡＴＣＣＴＧＧＣＣＧＡＧＣＧＣＣＴＡＡＣＣＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＡＧ［配列番号５、タイ肝吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＴＴＴＧＧＡＧＡＡＡＧＡＴＧＧＡＣＴＣＧＧＡＧＡＣＡＡＧＡＴＡＴＣＧＧＡＡＧＴＧＡＴＴＣＡＡＡＴＣＴＴＡＣＴＧＡＡＡＡＧＡＣＴＡＡＣＴＧＡＣＣＧＡＡＴＴＧＡＧ［配列番号７、ウエステルマン肺吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＣＴＴＴＡＡＡＣＡＡＧＡＴＧＡＴＴＴＡＧＧＣＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＡＧＡＧＧＴＴＣＴＡＣＴＴＡＴＴＴＴＴＣＴＴＣＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＧＡＣＧＴＣＴＡＧＡＡ［配列番号９、日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９９．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＣＴＴＴＡＡＡＣＡＡＧＡＴＧＡＴＴＴＡＧＧＡＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＡＧＡＧＧＴＴＣＴＡＣＴＴＡＴＴＴＴＴＣＴＴＣＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＧＡＣＧＴＣＴＡＧＡＡ［配列番号１１、日本住血吸虫ＣＡＸ７００００．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＣＴＴＴＡＡＡＣＡＡＧＡＴＧＧＡＴＴＡＧＧＣＧＡＧＡＡＧＴＴＡＧＣＡＧＡＧＧＴＴＣＴＡＣＴＴＡＴＴＣＴＴＣＴＴＣＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＧＡＣＧＴＣＴＡＧＡＡ［配列番号１３、日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９８．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＴＴＴＣＡＧＧＧＡＡＧＡＣＧＡＴＣＴＡＧＧＴＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＴＴＴＴＡＧＴＴＧＴＴＴＴＡＣＴＴＡＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＡＡＣＧＣＣＴＡＧＡＡ［配列番号１５、マンソン住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＴＣＴＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＡＡＴＴＴＡＧＧＴＧＡＡＡＡＡＴＴＡＧＣＣＧＣＴＧＴＴＧＴＡＡＧＣＡＴＣＴＡＴＧＴＴＡＡＧＣＧＴＴＴＡＡＡＣＡＡＧＣＧＴＴＴＡＧＡＴ［配列番号１７、マンソン住血吸虫ＣＡＺ３２８６４．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＴＴＴＴＴＧＡＡＡＡＧＧＡＣＡＡＣＣＴＧＧＧＧＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＧＧＡＡＧＴＣＧＴＧＡＡＡＡＴＣＣＴＧＴＣＣＧＡＧＣＣＣＣＴＧＣＣＣＡＡＡＣＧＧＡＴＡＧＡＧ［配列番号１９、肝吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；もしくはＴＡＣＣＴＣＡＧＡＡＡＡＧＡＴＧＡＴＴＴＡＧＡＴＡＡＧＡＡＡＡＴＧＣＴＴＧＡＡＡＴＣＧＣＣＡＡＴＡＴＴＣＴＴＧＣＣＡＡＡＣＧＴＴＴＧＧＡＧＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＡＧ［配列番号２１、日本住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］から選択されるヌクレオチド配列；
（ｂ）配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９もしくは２１のいずれか一つで示される配列またはその相補配列と少なくとも５０％（ならびに少なくとも５１％から少なくとも９９％およびこの間のすべての整数百分率）の配列同一性を共有するヌクレオチド配列；
（ｃ）配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９もしくは２１のいずれか一つで示される配列またはその相補配列に少なくとも低、中もしくは高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列
から選択されるヌクレオチド配列を含むか、これにより構成されるか、または本質的に構成され、
前記（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列は、抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する活性、抗原（例えば、寄生虫抗原またはバイスタンダーＴｈ１誘導抗原）に対するＴｈ１応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）における代替活性化表現型（例えば、Ａｒｇ１、Ｆｉｚｚ、Ｙｍ１、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＣＤ２０６およびＣＤ１６３のうちのいずれか一つ以上についての発現増加）の発生を刺激する活性、炎症刺激（例えば、リポ多糖類などのＴＬＲリガンドへの曝露）による抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止する活性、および抗原提示細胞（例えばマクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）へのＴＬＲリガンド（例えばリポ多糖類）の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性から成る群より選択されるいずれか一つ以上の活性を有する。
一部の実施形態において、前記核酸分子は、
（ａ）配列番号２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１もしくは４３のいずれか一つから選択されるヌクレオチド配列、またはその相補配列；
（ｂ）配列番号２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１もしくは４３のいずれか一つで示される配列またはその相補配列と少なくとも５０％（ならびに少なくとも５１％から少なくとも９９％およびこの間のすべての整数百分率）の配列同一性を共有するヌクレオチド配列；
（ｃ）配列番号２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１もしくは４３のいずれか一つで示される配列またはその相補配列に少なくとも低、中もしくは高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列
から選択されるヌクレオチド配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成され、
前記（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列は、抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する活性、抗原（例えば、寄生虫抗原またはバイスタンダーＴｈ１誘導抗原）に対するＴｈ１応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）における代替活性化表現型（例えば、Ａｒｇ１、Ｆｉｚｚ、Ｙｍ１、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＣＤ２０６およびＣＤ１６３のうちのいずれか一つ以上についての発現増加）の発生を刺激する活性、炎症刺激（例えば、リポ多糖類などのＴＬＲリガンドへの曝露）による抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止する活性、および抗原提示細胞（例えばマクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）へのＴＬＲリガンド（例えばリポ多糖類）の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性から成る群より選択されるいずれか一つ以上の活性を有する。

本発明者らはまた、ＦｈＨＤＭ−１およびその相同体のある種の断片が、抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレートする、または損なわせることができると断定した。したがって、本発明のさらに別の態様では、抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするもしくは損なわせるための、または望ましくないもしくは有害な免疫応答を変調するための、単離または精製されたタンパク質性分子を提供する。これらの分子は、一般に、式Ｖ：
ＬＧＪ_１ＫＪ_２Ｊ_３Ｊ_４ＶＪ_５Ｊ_６Ｊ_７Ｊ_８Ｊ_９Ｊ_１０ＲＬＪ_１１Ｊ_１２ＲＪ_１３Ｊ_１４（Ｖ）
（式中、
Ｊ_１は、酸性アミノ酸残基、例えばＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態から選択され；
Ｊ_２は、疎水性アミノ酸残基（例えば、脂肪族アミノ酸残基、例えばＬもしくはＩまたはそれらの修飾形態）から選択され；
Ｊ_３は、小型アミノ酸残基、例えばＡ、ＳもしくはＴまたはそれらの修飾形態から選択され；
Ｊ_４は、任意のアミノ酸残基（例えば、酸性アミノ酸残基、例えばＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばＡまたはその修飾形態）から選択され；
Ｊ_５は、脂肪族アミノ酸残基、例えばＩ、ＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され；
Ｊ_６は、任意のアミノ酸残基（例えば、塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸残基、例えばＱまたはその修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばＳもしくはＴまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態を含む））から選択され；
Ｊ_７は、疎水性アミノ酸残基（例えば、脂肪族アミノ酸残基、例えばＩもしくはＶまたはそれらの修飾形態）から選択され；
Ｊ_８は、疎水性アミノ酸残基（例えば、芳香族アミノ酸残基、例えばＹもしくはＦまたはそれらの修飾形態、あるいは脂肪族アミノ酸残基、例えばＬまたはその修飾形態）から選択され；
Ｊ_９は、任意のアミノ酸残基（例えば、小型アミノ酸残基、例えばＡもしくはＳまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態を含む））から選択され；
Ｊ_１０は、任意のアミノ酸残基（例えば、酸性アミノ酸残基、例えばＥまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸残基、例えばＱもしくはＮまたはそれらの修飾形態）から選択され；
Ｊ_１１は、任意のアミノ酸残基（例えば、小型アミノ酸残基、例えばＴもしくはＰまたはそれらの修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸残基、例えばＮまたはその修飾形態）から選択され；
Ｊ_１２は、荷電アミノ酸残基（例えば、塩基性アミノ酸残基、例えばＫもしくはＲまたはそれらの修飾形態、あるいは酸性アミノ酸残基、例えばＤまたはその修飾形態）から選択され；
Ｊ_１３は、疎水性アミノ酸残基（例えば、脂肪族アミノ酸残基、例えばＭもしくはＬまたはそれらの修飾形態）から選択され；および
Ｊ_１４は、酸性アミノ酸残基（例えば、ＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態）から選択される）
によって表されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成される。

一部の実施形態において、前記タンパク質性分子は、式ＶＩによって表される：
Ｚ_１ＬＧＪ_１ＫＪ_２Ｊ_３Ｊ_４ＶＪ_５Ｊ_６Ｊ_７Ｊ_８Ｊ_９Ｊ_１０ＲＬＪ_１１Ｊ_１２ＲＪ_１３Ｊ_１４Ｚ_２（ＶＩ）
（式中、
Ｊ_１〜Ｊ_１４は、上でおおまかに定義したとおりであり；
Ｚ_１は、不存在であるか、約１から約５０（およびこの間のすべての整数）のアミノ酸残基を含むタンパク質性部分と保護部分（例えば、Ｎ末端ブロッキング残基、例えばピログルタメート）のうちの少なくとも一方から選択され；および
Ｚ_２は、不存在であるか、約１から約５０（およびこの間のすべての整数）のアミノ酸残基を含むタンパク質性部分である）。

一部の実施形態において、Ｚ_１は、式ＶＩＩ：
Ｂ_１Ｊ_１５（ＶＩＩ）
（式中、
Ｂ_１は、不存在であるか、Ｎ末端ブロッキング残基であり；および
Ｊ_１５は、任意のアミノ酸残基（例えば、中性／極性アミノ酸残基、例えばＮもしくはその修飾形態、または小型アミノ酸残基、例えばＧもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基、例えばＤもしくはその修飾形態）から選択される）
によって表されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成される。

一部の実施形態において、Ｚ_２は、式ＶＩＩＩ：
Ｊ_１６Ｊ_１７Ｊ_１８Ｊ_１９（ＶＩＩＩ）
（式中、
Ｊ_１６は、任意のアミノ酸残基（例えば、小型アミノ酸残基、例えばＴもしくはＡまたはそれらの修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸、例えばＮまたはその修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＭまたはその修飾形態を含む））から選択され；
Ｊ_１７は、不存在であるか、任意のアミノ酸残基（例えば、疎水性アミノ酸残基（芳香族アミノ酸残基、例えばＹもしくはその修飾形態、または脂肪族アミノ酸残基、例えばＣもしくはその修飾形態を含む）、または塩基性アミノ酸残基、例えばＲまたはその修飾形態）から選択され、一部の実施形態ではＪ_１７が存在し、その場合はＪ_１６も存在するものとし；
Ｊ_１８は、不存在であるか、任意のアミノ酸残基（例えば、疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＶもしくはＬまたはそれらの修飾形態を含む）、または小型アミノ酸残基、例えばＡもしくはその修飾形態）から選択され、一部の実施形態ではＪ_１８が存在し、その場合はＪ_１７も存在するものとし；および
Ｊ_１９は、不存在であるか、任意のアミノ酸残基（例えば、小型アミノ酸残基、例えばＧ、ＳもしくはＰまたはそれらの修飾形態、あるいは酸性アミノ酸残基、例えばＥまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＬまたはその修飾形態を含む））から選択され、一部の実施形態ではＪ_１９が存在し、その場合はＪ_１８も存在するものとする）
によって表されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成される。

例証となる例において、前記タンパク質性分子は、
（１）ＬＧＥＫＩＴＥＶＩＴＩＬＬＮＲＬＴＤＲＬＥ［配列番号１０５、肝蛭からのＦｈＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態］；ＬＧＥＫＬＡＤＶＩＫＩＬＡＥＲＬＴＫＲＭＥ［配列番号１０７、タイ肝吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＯｖＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態］；ＬＧＤＫＩＳＥＶＩＱＩＬＬＫＲＬＴＤＲＩＥ［配列番号１０９、ウエステルマン肺吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＰｗＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態］；ＬＧＥＫＩＡＥＶＬＬＩＦＬＱＲＬＮＲＲＬＥ［配列番号１１１、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ６９９９９．１の日本住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態］；ＬＧＥＫＩＡＥＶＬＬＩＦＬＱＲＬＮＲＲＬＥ［配列番号１１３、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ７００００．１の日本住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−２のＣ末端配列の別の実施形態］；ＬＧＥＫＬＡＥＶＬＬＩＬＬＱＲＬＮＲＲＬＥ［配列番号１１５、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ６９９９８．１の日本住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−３のＣ末端配列の別の実施形態］；ＬＧＥＫＩＡＤＶＬＶＶＬＬＫＲＬＮＫＲＬＥ［配列番号１１７、マンソン住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態］；ＬＧＥＫＬＡＡＶＶＳＩＹＶＫＲＬＮＫＲＬＤ［配列番号１１９、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＺ３２８６４．１のマンソン住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−２のＣ末端配列の別の実施形態］；もしくはＬＧＥＫＩＡＥＶＶＫＩＬＬＥＲＬＴＲＲＬＥ［配列番号１２１、ＦｈＨＤＭ−１ホモログコンセンサスＣ末端配列の実施形態］から選択されるアミノ酸配列；
（２）配列番号１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９もしくは１２１のいずれか一つで示される配列と少なくとも５０％（ならびに少なくとも５１％から少なくとも９９％およびこの間のすべての整数百分率）の配列類似性または配列同一性を共有するアミノ酸配列；または
（３）配列番号１０４（肝蛭からのＦｈＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１０６（タイ肝吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＯｖＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１０８（ウエステルマン肺吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＰｗＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１１０（日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９９．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１１２（日本住血吸虫ＣＡＸ７００００．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−２のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１１４（日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９８．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−３のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１１６（マンソン住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１１８（マンソン住血吸虫ＣＡＺ３２８６４．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−２のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）もしくは配列番号１２０（コンセンサスＦｈＨＤＭ−１ホモログＣ末端配列の実施形態をコードするヌクレオチド配列）のいずか一つで示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
（４）配列番号１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８もしくは１２０のいずれか一つで示される配列またはその相補配列と少なくとも５０％（ならびに少なくとも５１％から少なくとも９９％およびこの間のすべての整数百分率）の配列同一性を共有するヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列；または
（５）配列番号１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８もしくは１２０のいずれか一つで示される配列またはその相補配列に少なくとも低、中もしくは高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列
から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成され、
前記（１）、（２）、（３）、（４）または（５）のアミノ酸配列は、抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する活性、抗原（例えば、寄生虫抗原またはバイスタンダーＴｈ１誘導抗原）に対するＴｈ１応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）における代替活性化表現型（例えば、Ａｒｇ１、Ｆｉｚｚ、Ｙｍ１、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＣＤ２０６およびＣＤ１６３のうちのいずれか一つ以上についての発現増加）の発生を刺激する活性、炎症刺激（例えば、リポ多糖類などのＴＬＲリガンドへの曝露）による抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止する活性、抗原提示細胞（例えばマクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）へのＴＬＲリガンド（例えばリポ多糖類）の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性から成る群より選択されるいずれか一つ以上の活性を有する。

一部の実施例において、式Ｖまたは式ＶＩによって表されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成される前記タンパク質性分子は、
ＭＲＬＴＶＦＩＣＬＶＦＶＬＦＶＡＨＡＥＡＲＰＳＥＥＴＲＡＫＬＲＥＳＧＱＫＬＷＴＡＶＶＡＡＡＲＫＣＡＥＲＶＲＱＲＩＥＥＹＬＥＫＤＮＬＧＥＫＩＡＥＶＶＫＩＬＳＥＲＬＴＫＲＩＥＴＹＶＧＥ［配列番号２６］；
ＭＫＦＩＶＡＩＳＬＬＶＬＭＴＬＩＹＴＥＡＳＰＥＮＬＲＦＱＬＱＫＴＬＭＤＴＧＥＫＦＫＴＬＳＬＲＬＬＴＲＣＲＮＲＶＲＥＹＦＫＱＤＤＬＧＥＫＩＡＥＶＬＬＩＦＬＱＲＬＮＲＲＬＥＫＹＬＳＲＰＥ［配列番号３２］；
ＭＫＦＩＶＡＩＳＬＬＶＬＭＴＬＩＹＴＥＡＳＰＥＮＬＲＦＱＬＱＫＴＬＭＤＴＧＥＫＦＫＴＬＳＬＲＬＬＴＲＣＲＮＲＶＲＥＹＦＫＱＤＤＬＧＥＫＩＡＥＶＬＬＩＦＬＱＲＬＮＲＲＬＥＫＹＬＬＲＰＥ［配列番号３４］；
ＭＫＩＩＶＡＩＳＬＬＶＬＭＴＬＩＹＴＥＡＳＰＥＮＳＲＬＬＬＱＫＡＬＭＤＴＧＥＫＦＫＴＬＳＬＲＬＬＡＲＣＲＤＲＶＲＥＹＦＫＱＤＧＬＧＥＫＬＡＥＶＬＬＩＬＬＱＲＬＮＲＲＬＥＫＹＬＰＲＳＥ［配列番号３６］；および／または
ＨＩＳＩＭＫＬＩＬＩＦＡＬＩＩＳＬＬＬＮＶＴＡＥＳＱＡＳＱＫＥＬＦＴＥＳＶＫＬＷＫＳＩＴＥＬＷＫＲＦＥＨＮＣＲＶＫＩＲＫＹＬＥＥＤＮＬＧＥＫＬＡＡＶＶＳＩＹＶＫＲＬＮＫＲＬＤＭＲＬＳＥＤＲＡＥ［配列番号４０］
から選択されるアミノ酸配列から成るもの以外である。

関連態様において、本発明は、上でおおまかに定義したような（１）から（５）から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成されるタンパク質性分子を提供する。

関連態様において、本発明は、式Ｖまたは式ＶＩによって表されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成されるタンパク質性分子のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成される、単離された核酸分子を提供する。一部の実施形態において、前記核酸分子は、
（ａ）ＣＴＡＧＧＡＧＡＡＡＡＧＡＴＣＡＣＴＧＡＡＧＴＧＡＴＣＡＣＧＡＴＣＴＴＡＣＴＧＡＡＴＣＧＧＣＴＣＡＣＣＧＡＴＣＧＣＴＴＧＧＡＧ［配列番号１０４、肝蛭からのＦｈＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；ＣＴＣＧＧＣＧＡＧＡＡＡＴＴＡＧＣＴＧＡＴＧＴＣＡＴＴＡＡＡＡＴＣＣＴＧＧＣＣＧＡＧＣＧＣＣＴＡＡＣＣＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＡＧ［配列番号１０６、タイ肝吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＯｖＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；ＣＴＣＧＧＡＧＡＣＡＡＧＡＴＡＴＣＧＧＡＡＧＴＧＡＴＴＣＡＡＡＴＣＴＴＡＣＴＧＡＡＡＡＧＡＣＴＡＡＣＴＧＡＣＣＧＡＡＴＴＧＡＧ［配列番号１０８、ウエステルマン肺吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＰｗＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；ＴＴＡＧＧＣＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＡＧＡＧＧＴＴＣＴＡＣＴＴＡＴＴＴＴＴＣＴＴＣＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＧＡＣＧＴＣＴＡＧＡＡ［配列番号１１０、日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９９．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；ＴＴＡＧＧＡＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＡＧＡＧＧＴＴＣＴＡＣＴＴＡＴＴＴＴＴＣＴＴＣＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＧＡＣＧＴＣＴＡＧＡＡ［配列番号１１２、日本住血吸虫ＣＡＸ７００００．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−２のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；ＴＴＡＧＧＣＧＡＧＡＡＧＴＴＡＧＣＡＧＡＧＧＴＴＣＴＡＣＴＴＡＴＴＣＴＴＣＴＴＣＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＧＡＣＧＴＣＴＡＧＡＡ［配列番号１１４、日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９８．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−３のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；ＣＴＡＧＧＴＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＴＴＴＴＡＧＴＴＧＴＴＴＴＡＣＴＴＡＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＡＡＣＧＣＣＴＡＧＡＡ［配列番号１１６、マンソン住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；ＴＴＡＧＧＴＧＡＡＡＡＡＴＴＡＧＣＣＧＣＴＧＴＴＧＴＡＡＧＣＡＴＣＴＡＴＧＴＴＡＡＧＣＧＴＴＴＡＡＡＣＡＡＧＣＧＴＴＴＡＧＡＴ［配列番号１１８、マンソン住血吸虫ＣＡＺ３２８６４．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−２のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；もしくはＣＴＧＧＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＧＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＡＡＧＡＴＣＣＴＧＣＴＧＧＡＧＡＧＡＣＴＧＡＣＣＡＧＡＡＧＡＣＴＧＧＡＧ［配列番号１２０、コンセンサスＦｈＨＤＭ−１ホモログＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］から選択されるヌクレオチド配列；
（ｂ）配列番号１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８もしくは１２０のいずれか一つで示される配列またはその相補配列と少なくとも５０％（ならびに少なくとも５１％から少なくとも９９％およびこの間のすべての整数百分率）の配列同一性を共有するヌクレオチド配列；
（ｃ）配列番号１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８もしくは１２０のいずれか一つで示される配列またはその相補配列に少なくとも低、中もしくは高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列
から選択されるヌクレオチド配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成され、
前記（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列は、抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する活性、抗原（例えば、寄生虫抗原またはバイスタンダーＴｈ１誘導抗原）に対するＴｈ１応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）における代替活性化表現型（例えば、Ａｒｇ１、Ｆｉｚｚ、Ｙｍ１、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＣＤ２０６およびＣＤ１６３のうちのいずれか一つ以上についての発現増加）の発生を刺激する活性、炎症刺激（例えば、リポ多糖類などのＴＬＲリガンドへの曝露）による抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止する活性、および抗原提示細胞（例えばマクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）へのＴＬＲリガンド（例えばリポ多糖類）の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性から成る群より選択されるいずれか一つ以上の活性を有する。

本発明のさらに別の態様は、上でおおまかに説明した核酸分子を発現するための構築物を提供する。これらの構築物は、調節配列に機能し得るように接続された、上でおおまかに定義したような核酸分子を一般に含む。

さらに別の態様において、本発明は、望ましくない、または有害な免疫応答を変調するための組成物を提供する。これらの組成物は、上でおおまかに説明したようなタンパク質性分子または上でおおまかに説明したような核酸分子または上でおおまかに説明したような構築物から選択される蠕虫防御分子（ＨＤＭ）と、医薬的に許容され得る担体または希釈剤とを一般に含む。前記組成物は、注射により、局所もしくは粘膜塗布により、吸入により、または放出調整投与様式を含む経口経路経由で、標的抗原に対する免疫応答の変調に有効である期間にわたって、有効である量で投与され得る。特定の実施形態では、前記組成物を全身投与する。

本発明の組成物は、特定の抗原または抗原群に対する将来または既存の免疫応答の抑制を含む、免疫寛容誘発性応答の刺激または誘導に特に有用である。例えば、前記免疫応答としては、免疫グロブリン分子（例えば、ＩｇＥ）および／またはＴリンパ球（例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）およびＴヘルパーリンパ球）によって伝達される応答が挙げられるが、これに限定されない。前記免疫応答は、排他的にではなく典型的には、タンパク質抗原、粒子状抗原、同種抗原、自己抗原、アレルゲン、細菌抗原、ウイルス抗原、寄生虫抗原または免疫複合体から選択される抗原に関する。このタイプの例証となる例では、前記組成物は、望ましくない、または有害な免疫応答に関連づけられる標的抗原の少なくとも一部分に対応する抗原をさらに含む。好適には、前記標的抗原の少なくとも一部分に対応する抗原は、アレルゲン、自己抗原および同種抗原から選択される。タンパク質性抗原、脂質抗原、糖脂質抗原および炭水化物抗原から前記抗原を選択することができる。一部の実施形態において、前記抗原は、核酸形態（例えば、該抗原を発現することができる核酸形態）のものである。

本発明者らは、ペルオキシレドキシン活性を有するポリペプチドによって本発明のタンパク質性分子の活性を強化し得ることも発見した。したがって、一部の実施形態において、前記組成物は、ペルオキシレドキシン活性を有するポリペプチド、または該ポリペプチドを発現できる核酸分子をさらに含む。このタイプの例証となる例では、前記ポリペプチドは、
（１）ＭＬＱＰＮＭＰＡＰＮＦＳＧＱＡＶＶＧＫＥＦＥＴＩＳＬＳＤＹＫＧＫＷＶＩＬＡＦＹＰＬＤＦＴＦＶＣＰＴＥＩＩＡＩＳＤＱＭＥＱＦＡＱＲＮＣＡＶＩＦＣＳＴＤＳＶＹＳＨＬＱＷＴＫＭＤＲＫＶＧＧＩＧＱＬＮＦＰＬＬＡＤＫＮＭＳＶＳＲＡＦＧＶＬＤＥＥＱＧＮＴＹＲＧＮＦＬＩＤＰＫＧＶＬＲＱＩＴＶＮＤＤＰＶＧＲＳＶＥＥＡＬＲＬＬＤＡＦＩＦＨＥＥＨＧＥＶＣＰＡＮＷＫＰＫＳＫＴＩＶＰＴＰＤＧＳＫＡＹＦＳＳＡＮ［配列番号４９］；
（２）配列番号４９で示される配列と少なくとも５０％（ならびに少なくとも５１％から少なくとも９９％およびこの間のすべての整数百分率）の配列類似性または配列同一性を共有するアミノ酸配列；
（３）配列番号４８で示される配列またはその相補配列と少なくとも５０％（ならびに少なくとも５１％から少なくとも９９％およびこの間のすべての整数百分率）の配列同一性を共有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；または
（４）配列番号４８で示される配列またはその相補配列に少なくとも低、中もしくは高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を含み、
前記（１）、（２）、（３）、（４）または（５）のアミノ酸配列は、ペルオキシレドキシン活性を有する（例えば、過酸化水素、ペルオキシニトリルおよび有機ヒドロペルオキシドを還元する）。

（２）、（３）、（４）および（５）によるアミノ酸配列を含むポリペプチドの非限定的な例を配列番号５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１および１０３に示す。（３）および（４）において定義した代表的ヌクレオチド配列を配列番号５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００および１０２に示す。好適には、これらのポリペプチドおよびヌクレオチド配列は、原生動物（例えば蠕虫）を含む寄生虫から得られる。

一部の実施形態において、前記ＨＤＭ剤、および場合により、標的抗原に対応する抗原、該標的抗原に対応する抗原を発現できる核酸分子、ペルオキシレドキシン活性を有するポリペプチド、またはペルオキシレドキシン活性を有するポリペプチドを発現できる核酸分子から選択される少なくとも一つの補助剤は、粒子状形態である。このタイプの例証となる例でのＨＤＭ剤は、粒子（例えば、ナノ粒子、微粒子など）に収容されており、または該粒子と別様に会合している。前記組成物が上でおおまかに説明したようなＨＤＭ剤と、標的抗原に対応する抗原、標的抗原に対応する抗原を発現できる核酸分子、ペルオキシレドキシン活性を有するポリペプチド、またはペルオキシレドキシン活性を有するポリペプチドを発現できる核酸分子から選択される一つ以上の補助剤とを含む一部の実施形態において、前記ＨＤＭ剤および前記補助剤（複数可）は、同じ粒子内または異なる粒子内に収容されている。望ましくは、前記または各粒子は、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞、マクロファージまたはランゲルハンス細胞）などの（しかしこれに限定されない）免疫細胞によって取り込まれ得る（例えば、飲食作用または食作用）。

本発明のさらなる態様は、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞など）の活性を変調するための方法を提供する。これらの方法は、一般に、抗原提示細胞と、上でおおまかに説明したようなＨＤＭ剤とを、または上でおおまかに定義した組成物とを、該抗原提示細胞において代替活性化表現型（例えば、Ａｒｇ１、Ｆｉｚｚ、Ｙｍ１、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＣＤ２０６およびＣＤ１６３のいずれか一つ以上の発現増加）の発生を刺激するのに十分な、または炎症刺激（例えば、リポ多糖類などのＴＬＲリガンドへの曝露）による該抗原提示細胞の活性化を防止もしくは阻害するのに十分な時間および条件下で接触させることを含む。

一部の実施形態において、前記方法は、前記抗原提示細胞と、対象となる抗原または該抗原を発現できる核酸構築物とを、該抗原提示細胞が該抗原もしくはそのプロセッシングされた形態を提示する（「抗原特異的抗原提示細胞」）ならびに該抗原に対するＴｈ２応答の発生を刺激する、および／または該抗原に対するＴｈ１応答の発生を抑制するのに十分な時間および条件下で接触させることをさらに含む。

上でおおまかに説明したような抗原特異的抗原提示細胞は、その抗原に対する免疫応答の抑制のための「抗原特異的調節性リンパ球」（例えば、Ｔｒｅｇ細胞）の生産にも有用である。したがって、関連態様において、本発明は、標的抗原に対する免疫応答を抑制する抗原特異的調節性リンパ球（「抗原特異的調節性リンパ球」）を生産する方法を提供し、これらの方法は、一般に、調節性リンパ球またはそれらの前駆体の集団と、上でおおまかに説明したような抗原特異的抗原提示細胞とを、該抗原提示細胞が抗原特異的調節性リンパ球の発生を刺激するのに十分な時間および条件下で接触させることを含む。

本発明の別の態様は、標的抗原に対する望ましくない、または有害な免疫応答を変調するための細胞組成物を提供する。これらの組成物は、一般に、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞など）と、上でおおまかに説明したようなＨＤＭ剤とを含む。一部の実施形態において、前記細胞組成物は、上で広く説明したような少なくとも一つの補助剤をさらに含む。好適には、前記細胞組成物を全身投与（例えば、静脈内投与）用に調合する。

さらに別の態様において、本発明は、対象の望ましくない、または有害な免疫応答を処置または予防するための方法を提供する。一般に、これらの方法は、有効量の上で広く説明したようなＨＤＭ剤または上で広く説明したような組成物を対象に投与することを含む。一部の実施形態において、上で広く説明したようなＨＤＭ剤および上で広く説明したような一つ以上の補助剤を共投与するとき、それらを対象に同時的に投与する。典型的には、前記免疫応答は、移植片拒絶反応、グラフト対宿主病、アレルギー、寄生虫症、炎症性疾患および自己免疫疾患から選択される病態に関連づけられる。

したがって、関連態様において、本発明は、症状または病因が対象における望ましくない、または有害な免疫応答の存在または発生リスクに関連づけられる病態を処置または予防するための方法を提供する。一般に、これらの方法は、有効量の上で広く説明したようなＨＤＭ剤または上で広く説明したような組成物または上で広く説明したような抗原提示細胞または上で広く説明したような調節性リンパ球を対象に投与することを含む。一部の実施形態での対象は、上で広く説明したような病態を有し、一方、他の実施形態での対象には、かかる病態を発現するリスクがある。

関連態様において、本発明は、免疫応答を変調する（例えば抑制する）ための、または望ましくない、もしくは有害な免疫応答を処置もしくは予防するための、上で広く説明したようなＨＤＭ剤または上で広く説明したような組成物または上で広く説明したような抗原提示細胞または上で広く説明したような調節性リンパ球の使用に及ぶ。

図１は、以下の推定完全長ＨＤＭアミノ酸配列のＰＲＡＬＩＮＥ配列アラインメントの結果を示す模式図である：ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＡＡＭ５５１８３．１の肝吸虫からのＣｓＨＤＭ−１［配列番号２６］；タイ肝吸虫からのＯｖＨＤＭ−１［配列番号２８］；肝吸虫からのＣｓＨＤＭ−２［配列番号４２］；肝蛭からのＦｈＨＤＭ−１［配列番号２４］；ウエステルマン肺吸虫からのＰｗＨＤＭ−１［配列番号３０］；ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＺ３２８６４．１のマンソン住血吸虫からのＳｍＨＤＭ−２［配列番号４０］；ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ６９９９９．１の日本住血吸虫からのＳｊＨＤＭ−１［配列番号３２］；ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ７００００．１の日本住血吸虫からのＳｊＨＤＭ−２［配列番号３４］；ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ６９９９８．１の日本住血吸虫からのＳｊＨＤＭ−３［配列番号３６］；日本住血吸虫からのＳｊＨＤＭ−４［配列番号４４］；およびマンソン住血吸虫からのＳｍＨＤＭ−１［配列番号３８］。図２は、以下のＨＤＭアミノ酸配列のＰＲＡＬＩＮＥ配列アラインメントの結果を示す模式図である：ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＡＡＭ５５１８３．１の肝吸虫からのＣｓＨＤＭ−１のＣ末端アミノ酸配列［配列番号４］；タイ肝吸虫からのＯｖＨＤＭ−１のＣ末端アミノ酸配列［配列番号６］；肝蛭からのＦｈＨＤＭ−１のＣ末端アミノ酸配列［配列番号２］；ウエステルマン肺吸虫からのＰｗＨＤＭ−１のＣ末端アミノ酸配列［配列番号８］；ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ６９９９９．１の日本住血吸虫からのＳｊＨＤＭ−１のＣ末端アミノ酸配列［配列番号１０］；ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ７００００．１の日本住血吸虫からのＳｊＨＤＭ−２のＣ末端アミノ酸配列［配列番号１２］；ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ６９９９８．１の日本住血吸虫からのＳｊＨＤＭ−３のＣ末端アミノ酸配列［配列番号１４］；マンソン住血吸虫からのＳｍＨＤＭ−１のＣ末端アミノ酸配列［配列番号１６］；ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＺ３２８６４．１のマンソン住血吸虫からのＳｍＨＤＭ−２のＣ末端アミノ酸配列［配列番号１８］；肝吸虫からのＣｓＨＤＭ−２のＣ末端アミノ酸配列［配列番号２０］；および日本住血吸虫からのＳｊＨＤＭ−４のＣ末端アミノ酸配列［配列番号２２］。図３は、ＦｈＨＤＭ−１の様々な物理的特徴を特性確認するグラフおよび写真図である。サイズ排除クロマトグラフィーによる全成熟肝蛭分泌タンパク質（ＥＳ）の分離（Ａ）およびＲＰ−ＨＰＬＣを使用するＦｈＨＤＭ−１の均一までの精製（Ｂ）を図示するクロマトグラフトレースをパネル（Ａ）および（Ｂ）に示す。パネルＣは、全ＥＳタンパク質（Ｓ）、ピーク１（１）およびＨＰＬＣ純粋天然ＦｈＨＤＭ−１（２）を示す。パネルＤは、ＦｈＨＤＭ−１の一次配列を示す。古典的分泌についての予測シグナルペプチドをイタリック体で示し、実験により決定されたＮ末端配列を強調表示する。精製ＦｈＨＤＭ−１のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析により、下線が引かれているペプチドＩＴＥＶＩＴＩＬＬＮＲが同定された。図４は、肝吸虫（ＣｓＨＤＭ−１およびＣｓＨＤＭ−２）、タイ肝吸虫（ＯｖＨＤＭ−１）、肝蛭（ＦｈＨＤＭ−１）、ウエステルマン肺吸虫（ＰｗＨＤＭ−１）、マンソン住血吸虫（ＳｍＨＤＭ−１およびＳｍＨＤＭ−２）および日本住血吸虫（ＳｊＨＤＭ−１、ＳｊＨＤＭ−２、ＳｊＨＤＭ−３およびＳｊＨＤＭ−４）からのＨＤＭの系統発生解析を示す模式図である。図５は、肝蛭属（Ｆａｓｃｉｏｌａ）生活環の中でのＦｈＨＤＭ−１の発現を示す写真図である。（Ａ）肝蛭属幼虫（ＮＥＪ）、２１日齢未成熟虫（２１ｄ）および成体吸虫（成体）からのｍＲＮＡを使用するＲＴ−ＰＣＲ分析。（Ｂ）肝蛭に感染したヒツジからの血清がＦｈＨＤＭ−１を認識することを示すＥＬＩＳＡ。図６は、組換えＦｈＨＤＭ−１の生産および精製を示す写真およびグラフ表示である。完全長ＦｈＨＤＭ−１（Ｎ末端シグナルペプチド無し）を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現させ、Ｎｉ−アガロースクロマトグラフィー（Ａ）およびＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂ）を用いて精製した。図７は、５μｇの天然ＦｈＨＤＭ−１（ＮＦｈ６）または組換えＦｈＨＤＭ−１（ＦＨ６）の腹腔内注射を３回施したＢａｌｂ／ｃマウスから単離したマクロファージＲＮＡのＲＴ−ＰＣＲ分析の結果を示す写真図である。この分析によりＡｒｇ−１およびＹｍ１の発現増加が明らかになった。これは、これらのマクロファージが代替活性化表現型を発生したことを示す。図８は、１０μｇ／ｍＬのＦｈＨＤＭ−１で４０時間刺激したヒト単球が、フローサイトメトリーによって測定したところ、代替活性化のマーカー（ＣＤ１６３およびＣＤ２０６）の発現を増加させ、古典的表現型のマーカー（ＣＤ８６およびＨＬＡ−ＤＲ）の発現を減少させることを示すグラフ表示である。図９は、ＦｈＨＤＭ−１によるＬＰＳ中和を示すグラフ表示である。（Ａ）ＬＰＳ被覆（１００ｎｇ／ウエル）マイクロタイタープレートにおいて一定範囲の濃度（０．０２〜２μｇ／ウエル）のタンパク質をインキュベートすることにより、ＬＰＣに結合するＦｈＨＤＭ−１（Δ）、ＦｈＨＤＭ−１ｐ１（●）またはＦｈＨＤＭ−１ｐ３（■）の能力を調査した。結合したペプチドを、一次抗体としてウサギ抗ＦｈＨＤＭ−１を使用してＥＬＩＳＡにより検出した。（Ｂ）ＦｈＨＤＭ−１または誘導ペプチド（０．１μｇ）をＬＰＳ（０．０５〜５μｇ／ウエル）の存在下でインキュベートし、結合したペプチドを上で説明したように測定した。ＬＰＳ固定化プレートへのペプチド結合を、（パネルＡは）２μｇまたは（パネルＢは）０．１μｇのＦｈＨＤＭ−１について測定されたものに対する百分率として表示した。データは、３回の独立した実験からの平均値±ＳＤである。（Ｃ）ＦｈＨＤＭ−１およびＦｈＨＤＭ−１ｐ３は、ＬＰＳとＬＢＰ間の相互作用をＬＬ−３７と同様に有効に低減させたが、ＦｈＨＤＭ−１ｐ１はさせなかった。ＬＰＳ被覆マイクロタイタープレートを５μｇ／ウエルのＬＬ−３７、ＦｈＨＤＭ−１または誘導ペプチドと共に１時間インキュベートした後、ＰＢＳ中１０％のヒト血清を添加した。ＬＢＰとＬＰＳの相互作用を、ＥＬＩＡにより抗ＬＰＢ一次抗体を使用して測定し、ペプチドを添加していない１０％血清について検出されたものに対する百分率として表示した。データは、３回の独立した実験からの平均値±ＳＤである。スチューデントｔ検定を用いて統計的有意性を算出した。これは固定化ＬＰＳへの１０％血清の結合との比較を表す。（Ｄ）ＦＩＴＣにコンジュゲートＬＰＳのＲＡＷ２６４．７細胞への結合は、ＬＬ−３７、ＦｈＨＤＭ−１およびペプチドによって阻害された。ＲＡＷ２６４．７細胞（５×１０^５細胞／ｍＬ）を、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０中の漸増濃度（０．１〜１０μｇ／ｍＬ）のＦｈＨＤＭ−１、ＦｈＨＤＭ−１ｐ１およびＦｈＨＤＭ−１ｐ３ならびにＬＬ−３７の存在下、２０分間、４℃で、１μｇ／ｍＬのＦＩＴＣコンジュゲートＬＰＳと共にインキュベートした。ＦＩＴＣ−ＬＰＳの結合をフローサイトメトリーによって分析した。ＬＰＳ結合を、ペプチド不存在下での細胞へのＦＩＴＣ−ＬＰＳの添加について得られた平均蛍光の百分率として表示した。データは、２回の独立した実験からの平均値±ＳＤである。（Ｅ）ＦｈＨＤＭ−１およびＦｈＨＤＭ−１ｐ３は、両方とも、マウスにおいてＬＰＳにより誘導された炎症応答を抑制する。ＢＡＬＢ／ｃマウスに１μｇのＬＰＳを単独でまたは１μｇのＦｈＨＤＭ−１、ＦｈＨＤＭ−１ｐ３もしくはＬＬ−３７と併せて腹腔内注射した。２時間後、血清を採集し、ＴＮＦおよび（Ｆ）ＩＬ−１βの血清レベルをＥＬＩＳＡによって測定した。（Ｇ）腹腔マクロファージを単離し、培地中で一晩、無刺激培養し、その後、培地中のＴＮＦおよび（Ｈ）ＩＬ−１βのレベルをＥＬＩＳＡによって測定した。データは、各群における６匹のマウスの平均±ＳＤである。統計的有意性は、ＬＰＳのみを与えたマウスによって分泌されたサイトカインのレベルとの比較を表す。図１０は、組換えＦｈＨＤＭ−１（１０μｇ／ｍＬ、２時間）と共にインキュベートした初代ヒトマクロファージ（Ａ）および（Ｃ）の、原倍率１００倍での共焦点顕微鏡検査によって得た代表免疫蛍光画像を示す写真図である。画像（Ｂ）および（Ｄ）は、培地のみとインキュベートした実験対照であった。細胞をマウス抗ＨｉｓＭａｂ（１／２０００）、ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ−４８８コンジュゲート二次抗体（１／１０００）（緑色染色）およびＤｉＩ形質膜染色剤（赤色染色）で染色した。ＤＡＰＩを細胞核の同定に用いた（青色染色）。図１１は、初代ヒトマクロファージにおいて同定された可溶性タンパク質のベン図を示す模式図である。図１２は、Ｉ型糖尿病のネズミモデルにおいてＦｈＨＤＭ−１Ｐ３が膵島炎を有意に低減させることを示すグラフ表示である。様々な処置群についての略号は次のとおりである：ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水、すなわちビヒクル対照）；ＥＳ（膵島炎［膵島への免疫細胞侵入］を低減させ、疾患を予防することが以前に証明されている、肝蛭からの***／分泌産物）；肝蛭ＰＲＸ（ペルオキシレドキシン）；ＦｈＨＤＭ−１Ｐ１（ペプチド１）；ＦｈＨＤＭ−１Ｐ３（ペプチド３）；ＰＲＸＰ３（ペルオキシレドキシンおよびペプチド３）；およびＰ１Ｐ３（ペプチド１およびペプチド３）。図１３は、ＦｈＨＤＭ−１がＮＯＤマウスの糖尿病発症を防ぐことを示すグラフ表示である。ＦｈＨＤＭ−１を４週齢の雌ＮＯＤマウスに与えた。ＰＢＳ中の１０μｇのＦｈＨＤＭ−１を一日おきに合計６用量分、腹腔内送達した。血糖読取値を週１回取り、読取値が２回連続して１４ｍｍｏｌ／Ｌより大きかったマウスを糖尿病と考えた。図１４は、ＦｈＨＤＭ−１処置ＮＯＤマウスの腹腔から単離したマクロファージが未処置マウスと比較して著しく多いＩＬ−１０を分泌することを示すグラフ表示である。ＦｈＨＤＭ−１を４週齢の雌ＮＯＤマウスに与えた。ＰＢＳ中の１０μｇのＦｈＨＤＭ−１を一日おきに合計６用量分、ｉ．ｐ．送達した。最後の注射の２４時間後、腹腔洗浄液からマクロファージを単離し、ＦＣＳを補足したＲＰＭＩ中で１２時間培養した。培地に分泌されたＩＬ−１０をＥＬＩＳＡによって測定した。図１５は、ＦｈＨＤＭ−１処置が、ｉｎｖｉｖｏで細菌リポ多糖類に対する炎症応答を阻害することを示すグラフ表示である。雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに１μｇのＦｈＨＤＭ−１をｉ．ｐ．投与し、２時間後、１μｇの大腸菌ＬＰＳをｉ．ｐ．投与した。さらに４時間後、マウスを屠殺し、血清および腹腔マクロファージを炎症性サイトカインの存在について評定した。図１６は、ＦｈＨＤＭ−１Ｐ３が、ＲＡＷマクロファージにおいてＡＴＰ誘導細胞死を防止することを示すグラフ表示である。ＲＡＷマクロファージを１時間、ＦｈＨＤＭ−１（２０μｇ／ｍＬ）またはＦｈＨＤＭ−１ｐ３（２０μｇ／ｍＬ）いずれかで前処置し、その後、洗浄し、ＡＴＰ（５ｍＭ）の存在下で２時間培養した。細胞によって培養培地に放出されたＬＤＨの量に従って細胞死（細胞傷害性％）を定量した。図１７は、ＦｈＨＤＭ−１Ｐ３が濃度依存的にリソソーム膜に付随するＡＴＰａｓｅ活性を阻害することを示すグラフ表示である。リソソームが濃縮された細胞画分をＲＡＷ２６４．７マクロファージ溶解産物の逐次的遠心分離によって調製した。リソソーム膜を回収し、市販のキットを使用して（ＨＤＭペプチドを用いてまたは用いずに）ＡＴＰａｓｅ活性についてアッセイした。図１８は、様々な合成ＨＤＭペプチドの配列アラインメントを示す模式図である。両親媒性ヘリックスに灰色で陰をつけ、ペプチドｎｏｎＨＰおよび２Ｐｒｏにおける突然変異残基にも灰色で陰をつけた。ｎｏｎＨＰは、ＦｈＨＤＭ−１両親媒性ヘリックスの疎水面が除去されたＦｈＨＤＭ−１Ｐ３の変異体である。２Ｐｒｏは、２つのプロリン置換が組み込まれてアルファヘリックスが破壊されたＦｈＨＤＭ−１Ｐ３の変異体である。Ｃｏｎｓ＿ｐ３は、様々なＦｈＨＤＭ−１ホモログに対応するコンセンサスペプチドである。このアラインメントにおけるすべてのペプチドを、（ＲＡＷマクロファージから調製した）濃縮リソソーム膜に付随するＡＴＰａｓｅ活性を阻害するそれらの能力について試験した。阻害活性を有するものを太字テキストで示す。図１９は、濃縮リソソーム膜に付随するＡＴＰａｓｅ活性を阻害すると予測された以下のＨＤＭアミノ酸配列のＰＲＡＬＩＮＥ配列アラインメントの結果を示す模式図である：ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ６９９９９．１の日本住血吸虫からのＳｊＨＤＭ−１の２１−ａａＣ末端配列［配列番号１１１］；ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ７００００．１の日本住血吸虫からのＳｊＨＤＭ−２の２１−ａａＣ末端配列［配列番号１１３］；ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ６９９９８．１の日本住血吸虫からのＳｊＨＤＭ−３の２１−ａａＣ末端配列［配列番号１１５］；マンソン住血吸虫からのＳｍＨＤＭ−１の２１−ａａＣ末端配列［配列番号１１７］；ウエステルマン肺吸虫からのＰｗＨＤＭ−１の２１−ａａＣ末端配列［配列番号１０９］；肝蛭からのＦｈＨＤＭ−１の２１−ａａＣ末端配列［配列番号１０５］；様々なＦｈＨＤＭ−１ホモログの２１−ａａコンセンサスＣ末端配列［配列番号１２１］；タイ肝吸虫からのＯｖＨＤＭ−１の２１−ａａＣ末端配列［配列番号１０７］；およびＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＺ３２８６４．１のマンソン住血吸虫からのＳｍＨＤＭ−２の２１−ａａＣ末端配列［配列番号１１９］。

１．定義
別様に定義しない限り、本明細書において用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと同様のまたは等価の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、好ましい方法および材料を記載する。本発明のために、以下の用語を下で定義する。

冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の一つのまたは一つより多くの（すなわち少なくとも一つの）文法上の目的語を指すために本（英語）明細書では用いる。例として、「要素（ａｎｅｌｅｍｅｎｔ）」は、一つの要素または一つより多くの要素を意味する。

「約」は、基準分量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量または長さに対して１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１％ほど変動する分量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量または長さを意味する。

用語「同時的投与」または「同時的に投与する」または「共投与」およびこれらに類する用語は、二つ以上の活性物質を含有する単一の組成物の投与を指す、または別個の組成物としてのおよび／もしくは別個の経路により送達される各活性物質の投与であって、その有効な結果がかかる活性物質すべてを単一の組成物として投与するときに得られるものと等価であるほどの短い時間内で同時期にもしくは同時にまたは逐次的に投与することを指す。「同時に」は、活性薬剤を実質的に同じ時間に、および望ましくは同じ製剤で一緒に投与することを意味する。「同時期に」は、活性薬剤を時間的に接近して投与すること、例えば、一方の薬剤をもう一方の約１分前または後から約１日前または後の範囲内で投与すること意味する。任意の同時期の時間が有用である。しかし、多くの場合、同時に投与しないときには、約１分以内から約８時間以内、および好ましくは約１時間未満内から約４時間までに薬剤を投与することとなるのが、実状である。同時期に投与するとき、薬剤を好適には対象の同じ部位に投与する。用語「同じ部位」は、まさにその位置を含むが、約０．５から約１５センチメートル以内、好ましくは約０．５以内から約５センチメートルまでであってよい。本明細書において用いる場合の用語「別々に」は、薬剤を一定の間隔で、例えば、約１日から数週間または数ヶ月の間隔で投与することを意味する。いずれの順序でそれらの活性薬剤を投与してもよい。本明細書において用いる場合の用語「逐次的に」は、薬剤を次々と、例えば数分、数時間、数日または数週間の間隔（単数または複数）で投与することを意味する。適宜、活性薬剤を規則的な反復周期で投与してもよい。

「抗原」は、ＭＨＣ分子によって提示された場合に抗体またはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）によって結合され得る分子（例えば、タンパク質、ペプチド、または他の分子もしくは高分子）のすべてまたは一部を意味する。加えて、抗原は、免疫系によって認識され得、ならびに／または体液性免疫応答および／もしくは細胞性免疫応答を刺激もしくは誘導してＢおよび／もしくはＴリンパ球の活性化をもたらすことができる。抗原は、一つ以上のエピトープ（ＢおよびＴエピトープ）を有することがある。本明細書において用いる場合の抗原は、幾つかの個々の抗原の混合物であることもある。

「抗原結合分子」は、標的抗原に対する結合親和性を有する分子を意味する。この用語の範囲が免疫グロブリン、免疫グロブリン断片、および抗原結合活性を呈する非免疫グロブリン由来タンパク質フレームワークに及ぶことは言うまでもない。

用語「自己抗原」は、自己抗体を結合する、または細胞応答を誘導する、自己の構成要素を指す。

「自家の」は、同じ生物に由来する何か（例えば、細胞、組織など）を意味する。

本明細書において用いる場合の用語「同種の」は、異なる遺伝子構成のものである細胞、組織、生物などを指す。

「同種抗原」は、種の一部の構成員にのみ見出される抗原、例えば血液型抗原を意味する。対照的に、「異種抗原」は、一つの種の構成員には存在するが、別の種の構成員には存在しない抗原を指す。相応じて、「同種グラフト」は、同じ種の構成員間のグラフトであり、「異種グラフト」は、異なる種の構成員間のグラフトである。

用語「生物活性断片」は、基準または完全長ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列の断片に適用される場合、基準配列の活性の少なくとも約０．１、０．５、１、２、５、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９％を有する断片を指す。好適には、生物活性断片は、それが由来する完全長ポリペプチドの活性の約１％、１０％、２５％、５０％以上を有する。基準ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの活性を含むかまたはコードする、少なくとも約１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００ヌクレオチドまたは残基長の生物活性断片が、本発明の範囲内に含まれる。代表的な生物活性断片は、一般に、相互作用、例えば分子内または分子間相互作用に関与する。分子間相互作用は、特異的結合相互作用または酵素的相互作用であり得る（例えば、この相互作用は一時的である場合があり、および共有結合を形成または破壊する）。完全長ＨＤＭポリペプチドの生物活性断片には、（推定）完全長ＨＤＭポリペプチドのアミノ酸配列と十分に類似した、または該アミノ酸配列に由来するアミノ酸配列を含むペプチドが含まれる。例えば、ＨＤＭタンパク質性分子（例えば、ペプチドまたはポリペプチド）の生物活性部分としては、例えば配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１または１２２で示されるような、本発明のＨＤＭタンパク質性分子のアミノ酸配列との十分な類似性もしくは同一性を有するまたは該アミノ酸配列に由来するアミノ酸配列を含むペプチドまたはポリペプチドが挙げられ、ならびに該生物活性部分は、抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する活性、抗原特異的Ｔｈ１応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞において代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞（例えばマクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）へのＴＬＲリガンド（例えばリポ多糖類）の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性ならびにこれらに類する活性から選択される少なくとも一つの活性を有する少なくとも一つのドメインまたはモチーフを含む。

「コーディング配列」は、遺伝子のポリペプチド産物についてのコードに寄与する任意の核酸配列を意味する。対照的に、用語「非コーディング配列」は、遺伝子のポリペプチド産物についてのコードに寄与しない任意の核酸配列を指す。

用語「相補的」および「相補性」は、塩基対合則によって関係づけられるポリヌクレオチド（すなわち、ヌクレオチドの配列）を指す。例えば、配列「Ａ−Ｇ−Ｔ」は、配列「Ｔ−Ｃ−Ａ」と相補的である。相補性は「部分的」であることがあり、この場合、塩基対合則に従ってマッチするのは、核酸の塩基の一部のみである。または、核酸間に「完全」または「全」相補性が存在することもある。核酸鎖間の相補性度は、核酸鎖間のハイブリダイゼーションの効率および強度に顕著な影響を及ぼす。

本（英文）明細書を通して、その文脈が別様に求めていない限り、「含む（一人称二人称単数複数現在形）（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（三人称単数現在形）（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（動名詞、分詞形）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、述べられている段階もしくは要素または段階もしくは要素の群の包含を含意し、任意の他の段階もしくは要素または段階もしくは要素の群の除外を含意しないと解する。したがって、用語「含む（動名詞、分詞形）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」およびこれに類する用語の使用は、挙げられている要素が要求されるまたは必須であるが、他の要素は自由選択であり、存在してもよいし、しなくてもよいことを示す。「から成る」は、「から成る」という句の後に続くものすべてを含み、それらに限定されることを意味する。したがって、「から成る」という句は、挙げられている要素が要求されるまたは必須であり、他の要素が一切存在し得ないことを示す。「から本質的に成る」は、この句の後に挙げられている任意の要素、およびそれらの挙げられている要素について開示の中で指定されている活性または作用に干渉および寄与しない他の要素に限定される任意の要素を含むことを意味する。したがって、「から本質的に成る」という句は、挙げられている要素が要求されるまたは必須であるが、他の要素は自由選択であり、挙げられている要素の活性または作用に影響を及ぼすか及ぼさないかに依存して存在することもあり、しないこともあることを示す。

「に対応する」または「に対応して」は、標的抗原内のアミノ酸配列との実質的な配列類似性または同一性を提示するアミノ酸配列をコードする抗原を意味する。一般に、抗原は、標的抗原の少なくとも一部分と少なくとも約５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、９７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９％またはさらには１００％までの配列類似性または同一性を提示する。

免疫応答の変調または疾患もしくは病態の処置もしくは予防の文脈での「有効量」は、その変調、処置または予防に有効である量の組成物を、それを必要としている個体に、単回投与でまたは一連の投与の一部として投与することを意味する。有効量は、処置すべき個体の健康および身体の状態、処置すべき個体の分類群、組成物の処方、医療状況の評定ならびに他の関連要因に依存して変化する。その量は比較的広い範囲になると予想され、常用的試験によってその範囲を決定することができる。

本明細書において用いる場合、用語「蠕虫防御分子」、「ＨＤＭ」およびこれらに類する用語は、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２または４４のいずれか一つで示される配列、ならびに裸頭条虫属（Ａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ）、鉤虫属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、回虫属（Ａｓｃａｒｉｓ）、クマ回虫属（Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ）、ブルギア属（Ｂｒｕｇｉａ）、ブノストムム属（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ）、毛細線虫属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、カベルチア属（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ）、クロノルキス属（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ）、クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）、シアトストムム属（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍｕｍ）、シリコシクルス属（Ｃｙｌｉｃｏｃｙｃｌｕｓ）、シリコドントフォルス属（Ｃｙｌｉｃｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ）、シリコステラヌス属（Ｃｙｌｉｃｏｓｔｅｐｈａｎｕｓ）、クラテロストマム属（Ｃｒａｔｅｒｏｓｔｏｍｕｍ）、ディクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）、ディペタロネマ属（Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ）、ディピリジウム属（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ）、イヌ糸状虫属（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）、ドラクンクルス属（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ）、包虫属（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロビウス属（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）、肝蛭属、フィラロイデス属（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ）、顎口虫属（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ）、ハブロネマ属（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ）、捻転胃虫属（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）、膜様条虫属（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ）、ブタ肺虫属（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、モニエジア属（Ｍｏｎｉｅｚｉａ）、アメリカ鉤虫属（Ｎｅｃａｔｏｒ）、ネマトジルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、ニッポストロンギルス属（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、腸結節虫属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ）、オンコセルカ属（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）、オピストルキス属（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ）、オステルタギア属（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）、オキシウリス属（Ｏｘｙｕｒｉｓ）、パラスカリス属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）、パラゴニムス属（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ）、住血吸虫属（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）、円虫属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、条虫属（Ｔａｅｎｉａ）、トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）、旋毛虫属（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）、糞線虫属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）、トキサスカリス属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）、旋毛虫属、鞭虫属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、トリコビルハルジア属（Ｔｒｉｃｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ）、毛様線虫属（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、トリオドントフォルス属（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ）、ウンシナリア属（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）および糸条虫属（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）をはじめとする（しかしこれらに限定されない）蠕虫に由来する野生型（天然に存在するもの）と少なくも５０％（ならびに少なくとも５１％から少なくとも９９％およびこの間のすべての整数百分率）の配列同一性または類似性を共有するアミノ酸配列を有する蠕虫タンパク質性分子（例えば、ペプチド、ポリペプチドなど）を、限定ではないが、包含する。前記用語は、生物によって存在することもあり、発生することもある、蠕虫防御分子の天然対立遺伝子変異をさらに包含する。また、グリコシル化または他の翻訳後修飾の程度および位置は、選ばれる宿主およびその宿主の細胞環境の性質によって変わり得る。用語「蠕虫防御分子」はまた、前駆体形態のＨＤＭポリペプチドはもちろん、それらのそれぞれの生理活性形態にプロセッシングされたものも包含するものとする。前記用語は、基準もしくは天然に存在するＨＤＭに比べて化学修飾されている、および／または基準もしくは天然に存在するＨＤＭに比べて一つ以上のアミノ酸配列改変を含有する、および／または基準もしくは天然に存在する完全長もしくは前駆体ＨＤＭに比べて切頭型アミノ酸配列を含有するＨＤＭポリペプチドおよびペプチドをさらに包含する。あるいは、または加えて、ＨＤＭは、基準または天然に存在するＨＤＭとは異なる特性を呈示することがあり、それらの特性としては、安定性、および次のものから選択される改変された特異的活性が挙げられる：抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する活性、抗原特異的Ｔｈ１応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞において代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞（例えばマクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）へのＴＬＲリガンド（例えばリポ多糖類）の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性、ならびにこれらに類する活性。用語「ＨＤＭ」は、わずかに修飾されたアミノ酸配列を有するタンパク質性分子、例えば、Ｎ末端アミノ酸欠失もしくは付加を含めて修飾されたＮ末端部を有するペプチドおよびポリペプチド、ならびに／または基準もしくは天然に存在するＨＤＭに対して化学的に修飾されたペプチドおよびポリペプチドも包含する。ＨＤＭはまた、基準もしくは天然に存在するＨＤＭに比べて実質的に同じもしくはより良好な生理活性を呈示するタンパク質性分子、または代替的に、基準もしくは天然に存在するＨＤＭを基準にして実質的に修飾もしくは低減された生理活性を呈示するタンパク質性分子を包含する。それらはまた、一つ以上のアミノ酸の挿入、欠失もしくは置換が基準もしくは天然に存在するＨＤＭの配列と異なるアミノ酸配列を有するペプチドおよびポリペプチドを、限定ではないが、含み、ならびに例証となる例では、同じ細胞内で生産された基準または天然に存在するＨＤＭの比活性の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％および１３０％を呈するタンパク質性分子を包含する。基準または天然に存在するＨＤＭペプチドまたはポリペプチドに比べて実質的に同じまたは改善された生物活性を有するＨＤＭペプチドおよびポリペプチドは、同じ細胞タイプにおいて生産された該基準または天然に存在するＨＤＭペプチドまたはポリペプチドの特定生物活性の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％および１３０％を呈する分子を包含する。

「遺伝子」は、染色体上の特定の座を占め、ならびに転写調節配列および／または翻訳調節配列および／またはコーディング領域および／または非翻訳配列（すなわち、イントロン、５’および３’非翻訳配列）から成る一単位の遺伝形質を意味する。

用語「宿主細胞」は、本発明の任意の組換えベクター（単数もしくは複数）または単離されたポリヌクレオチドのレシピエントであり得る、またはレシピエントであった個々の細胞または細胞培養物を含む。宿主細胞は、単一宿主細胞の後代を含み、該後代は、自然突然変異、偶発突然変異または計画的突然変異および／または変化のため（形態の点でまたは全ＤＮＡ補体の点で）原親細胞と必ずしも完全に同一であるとは限らないことがある。宿主細胞は、ｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏで本発明の組換えベクターまたはポリヌクレオチドを用いてトランスフェクトまたは感染させた細胞を含む。本発明の組換えベクターを含む宿主細胞は、組換え宿主細胞である。

「ハイブリダイゼーション」は、ＤＮＡ−ＤＮＡハイブリッドまたはＤＮＡ−ＲＮＡハイブリッドを生産するための相補ヌクレオチド配列の対合を示すために本明細書では用いる。相補塩基配列は、塩基対合則によって関係づけられる配列である。ＤＮＡの場合、ＡはＴと対合し、ＣはＧと対合する。ＲＮＡの場合、ＵはＡと対合し、ＣはＧと対合する。このことに関して、本明細書において用いる場合の用語「マッチ」および「ミスマッチ」は、相補核酸鎖内の対合ヌクレオチドのハイブリダイゼーションの可能性を指す。マッチしたヌクレオチド、例えば、上で述べた古典的Ａ−ＴおよびＧ−Ｃ塩基対は、効率的にハイブリダイズする。ミスマッチは、効率的にハイブリダイズしないヌクレオチドの他の組み合わせである。

本明細書において「免疫反応性」と言えば、分子間の、特に、それらの分子のうちの一つが免疫系の成分であるまたは該成分を模倣する場合の、任意の相互作用、反応または他の会合形態を含む。

「単離された」は、材料であって、その天然の状態にあるときに通常はそれに随伴する成分が実質的にまたは本質的に無い材料を意味する。例えば、本明細書において用いる場合の「単離されたポリヌクレオチド」は、ポリヌクレオチドであって、天然に存在する状態にあるときにそれに隣接している配列から精製されたポリヌクレオチド、例えば、ＤＮＡ断片であって、該断片に通常は隣接する配列から除去されたＤＮＡ配列を指す。あるいは、本明細書において用いる場合の「単離されたペプチド」または「単離されたポリペプチド」またはこれらに類するものは、ペプチドまたはポリペプチド分子の、その天然の細胞環境からの、およびその細胞の他の成分との会合からのｉｎｖｉｔｒｏ単離および／または精製を指す。すなわち、それは、ｉｎｖｉｖｏ物質と会合していない。同様に、「単離された」または「精製された」タンパク質性分子（例えば、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質など）には、該タンパク質性分子が採取される細胞もしくは組織源からの細胞材料もしくは他の混入分子が実質的に無い、または化学合成されたときには化学的前駆体もしくは他の化学物質が実質的に無い。「実質的に無い」は、ＨＤＭタンパク質性分子の調製物が、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％純粋であることを意味する。好ましい実施形態において、ＨＤＭタンパク質性分子の調製物は、（乾燥重量で）約３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１％未満の、非ＨＤＭ（本明細書では「混入分子」とも呼ぶ）または化学的前駆体また非ＨＤＭ化学物質を有する。ＨＤＭを組換え生産するとき、そのＨＤＭには望ましくは培養培地も実質的に無い。すなわち、培養培地は、そのＨＤＭ調製物の体積の約２０、１５、１０、５、４、３、２、１％未満に相当する。本発明は、乾燥重量で少なくとも０．０１、０．１、１．０および１０ミリグラムの単離または精製された調製物を含む。

「変調すること」は、個体の免疫応答を直接的または間接的に増加または減少させることを意味する。一定の実施形態において、「変調」または「変調すること」は、所望の／選択された応答（例えば、免疫寛容誘発性応答またはアネルギー応答）が、ＨＤＭ剤不存在下でより（例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％またはそれ以上）効率的である、（例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％またはそれ以上）迅速である、（例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％またはそれ以上）規模が大きい、および／または（例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％またはそれ以上）容易に誘導されることを意味する。

「から得られる」は、例えばポリヌクレオチド抽出物またポリペプチド抽出物などの試料が、特定の供給源から単離される、または採取されることを意味する。

本明細書において用いる場合の用語「機能し得るように接続された」または「機能し得るように連結された」は、構造遺伝子を、プロモーターをはじめとする（しかしこれに限定されない）調節要素の調節制御下に置くことを意味し、そうするとこのプロモーターがその遺伝子の転写および場合により翻訳を制御する。異種プロモーター／構造遺伝子の組み合わせの構築の場合、該遺伝子配列またはプロモーターと、それがその自然環境で制御する遺伝子、すなわち該遺伝子配列またはプロモーターが由来する遺伝子、との間の距離とほぼ同じである、遺伝子転写開始部位からの距離に、該遺伝子配列またはプロモーターを配置することが一般に好ましい。当該技術分野において公知であるように、機能を喪失することなく、この距離の多少の変動に適応することができる。同様に、調節配列要素の、その制御下に置かれる異種遺伝子に対する好ましい配置は、その要素、すなわち該調節配列が由来する遺伝子、のその自然環境での配置によって規定される。

本明細書において用いる場合の用語「オリゴヌクレオチド」は、ホスホジエステル結合（またはそれらの関連構造変異体もしくは合成類似体）によって連結された多様なヌクレオチド残基（デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはそれらの関連構造変異体もしくは合成類似体）で構成されているポリマーを指す。したがって、用語「オリゴヌクレオチド」は、典型的には、ヌクレオチド残基およびそれらの間の連結が天然に存在するヌクレオチドポリマーを指すが、この用語が、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ホスホルアミデート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、２−Ｏ−メチルリボ核酸およびこれらに類するものをはじめとする（しかしこれらに限定されない）様々な類似体もその範囲内に含むことは言うまでもない。この分子の正確なサイズは、個々の用途によって変わり得る。オリゴヌクレオチドは、典型的にはかなり短い長さであり、一般に約１０から３０ヌクレオチド残基であるが、この用語は任意の長さの分子を指すことができる。しかし、大きいオリゴヌクレオチドについては、典型的には用語「ポリヌクレオチド」または「核酸」を用いる。

用語「患者」、「対象」、「宿主」または「個体」は、本明細書では互換可能に用いており、治療または予防が望まれる任意の対象、特に脊椎動物対象、およびさらに特定すれば哺乳類対象を指す。本発明の範囲内に入る好適な脊椎動物としては、霊長類（例えば、ヒト、サルおよび類人猿；ならびにマカク属（例えば、マカクザル（ｃｙｎｏｍｏｌｏｇｕｓｍｏｎｋｅｙ）、例えばカニクイザル（Ｍａｃａｃａｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）、および／または赤毛猿（ｒｈｅｓｕｓｍｏｎｋｅｙｓ）（アカゲザル（Ｍａｃａｃａｍｕｌａｔｔａ））およびヒヒ（チャクマヒヒ（Ｐａｐｉｏｕｒｓｉｎｕｓ）、ならびにマーモセット（マーモセット属（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ）からの種）、リスザル（リスザル属（Ｓａｉｍｉｒｉ）からの種）およびタマリン（タマリン属（Ｓａｇｕｉｎｕｓ）からの種）、ならびに類人猿からの種、例えばチンパンジー（ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅ）（チンパンジー（Ｐａｎｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ）からのもののようなサルの種を含む）、齧歯類（例えば、マウス、ラット、モルモット）、ウサギ類（例えば、イエウサギ、ノウサギ）、ウシ類（例えば、ウシ）、ヒツジ類（例えば、ヒツジ）、ヤギ類（例えば、ヤギ）、ブタ類（例えば、ブタ）、ウマ類（例えば、ウマ）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、鳥類（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、コンパニオンバード、例えばカナリヤ、セキセイインコなど）、海洋動物（例えば、イルカ、クジラ）、爬虫類（ヘビ、カエル、トカゲなど）および魚類はじめとする脊索動物門（Ｃｈｏｒｄａｔａ）亜門の任意の構成員が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい対象は、抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導すること、抗原特異的Ｔｈ１応答の発生を抑制すること、抗原提示細胞において代替活性化表現型の発生を刺激すること、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害すること、リポ多糖類に結合すること、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止または阻害すること、抗原提示細胞へのｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンド（例えばリポ多糖類）の結合を防止または阻害すること、抗原提示細胞の形質膜と相互作用すること、および抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせることを必要としているヒト、または対象となる抗原の存在もしくは異常発現を多くの場合随伴する、自己免疫疾患、アレルギーおよび移植関連疾患をはじめとする望ましくないもしくは有害な免疫応答の処置もしくは予防を必要としているヒトである。しかし、上述の用語が、症状が存在することを意味するものではないことは言うまでもない。

「医薬的に許容され得る担体」は、動物、好ましくは、ヒトを含む哺乳類、への局所または全身投与に安全に用いることができる固体または液体フィラー、希釈剤または封入物質を意味する。

本明細書において用いる場合の用語「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、ｍＲＮＡ、ＲＮＡ、ｃＲＮＡ、ｃＤＮＡまたはＤＮＡを意味する。この用語は、典型的には、長さが少なくとも１０塩基のヌクレオチドのポリマー形態、リボヌクレオチドもしくはデオキシヌクレオチドのいずれか、またはいずれかのタイプのヌクレオチドの修飾形態を指す。この用語は、一本鎖形態のＤＮＡおよび二本鎖形態のＤＮＡを含む。

用語「ポリヌクレオチド変異体」および「変異体」ならびにこれらに類する用語は、基準ポリヌクレオチド配列との実質的な配列同一性を提示するポリヌクレオチド、または後で定義するストリンジェントな条件下で基準配列とハイブリダイズするポリヌクレオチドを指す。これらの用語は、少なくとも一つのヌクレオチドの付加、欠失または置換によって基準ポリヌクレオチドと区別されるポリヌクレオチドも包含する。したがって、用語「ポリヌクレオチド変異体」および「変異体」は、一つ以上のヌクレオチドが付加もしくは欠失された、または異なるヌクレオチドで置き換えられたポリヌクレオチドを含む。このことに関して、突然変異、付加、欠失および置換を含む一定の改変を基準ポリヌクレオチドに加えることができ、それによって改変されたポリヌクレオチドが基準ポリヌクレオチドの生物学的機能または活性を保持することは、当業界では十分に理解されている。用語「ポリヌクレオチド変異体」および「変異体」は、天然に存在する対立遺伝子変異体も含む。

「ポリペプチド」、「ペプチド」、「タンパク質」および「タンパク質性分子」は、アミノ酸残基のポリマーを含む、またはそれにより構成される分子ならびにその変異体および合成類似体を指すために本明細書では互換可能に用いている。したがって、これらの用語は、天然に存在するアミノ酸ポリマーばかりでなく、一つ以上のアミノ酸残基が合成の天然に存在しないアミノ酸である、例えば対応する天然に存在するアミノ酸の化学的類似体である、アミノ酸ポリマーにも適用される。

用語「ペプチド変異体」および「ポリペプチド変異体」ならびにこれらに類する用語は、少なくとも一つのアミノ酸残基の付加、欠失または置換によって基準ペプチドまたはポリペプチドと区別されるペプチドおよびポリペプチドを指す。一定の実施形態において、ペプチドまたはポリペプチド変異体は、保存的であってもよいし、非保存的であってもよい一つ以上の置換によって、基準ペプチドまたはポリペプチドと区別される。一定の実施形態において、前記ペプチドまたはポリペプチド変異体は保存的置換を含み、このことに関して、そのペプチドまたはポリペプチドの活性の性質を変化させることなく、一部のアミノ酸を、広く類似した特性を有する他のアミノ酸に変更できることは、当業界では十分に理解されている。ペプチドおよびポリペプチド変異体は、一つ以上のアミノ酸が付加もしくは欠失された、または異なるアミノ酸残基で置き換えられたペプチドおよびポリペプチドも包含する。

「プライマー」は、ＤＮＡ鎖と対合させたとき、好適な重合剤の存在下でプライマー伸長産物の合成を開始することができるオリゴヌクレオチドを意味する。好ましくは、プライマーは、増幅の最大効率のために一本鎖であるが、別法として二本鎖であってもよい。プライマーは、重合剤の存在下で伸長産物の合成を始動させるために十分な長さでなければならない。プライマーの長さは、用途、使用温度、鋳型反応条件、他の試薬、およびプライマー供給源をはじめとする多くの要因に依存する。例えば、標的配列の複雑度によっては、オリゴヌクレオチドプライマーは、典型的には１５から３５またはそれ以上のヌクレオチド残基を含有するが、より少ないヌクレオチド残基を含有する場合もある。プライマーは、約２００ヌクレオチド残基から数キロ塩基またはそれ以上のものなどの大きいポリヌクレオチドである場合もある。ハイブリダイズするように、および合成開始部位としての役割を果たすように設計されている鋳型上の配列に「実質的に相補的」であるようなプライマーを選択することができる。「実質的に相補的」とは、プライマーが標的ポリヌクレオチドとハイブリダイズするのに十分相補的であることを意味する。好ましくは、プライマーは、ハイブリダイズするように設計されている鋳型とのミスマッチを含まないが、これは必須ではない。例えば、非相補的ヌクレオチド残基をプライマーの５’端に結合させることができ、該プライマー配列の残部は、鋳型と相補的である。あるいは、非相補的ヌクレオチド残基、または非相補的ヌクレオチド残基の伸長部をプライマーに散在させてもよいが、ただし、該プライマー配列が、鋳型配列とハイブリダイズするのに十分な鋳型配列との相補性を有すること、およびそれによって該プライマーの伸長産物の合成のための鋳型を形成することを条件とする。

「プローブ」は、別の分子の特定配列もしくは部分配列または他の部分に結合する分子を指す。別の指示が無い限り、典型的に、用語「プローブ」は、「標的ポリヌクレオチド」と多くの場合呼ばれる別のポリヌクレオチドに、相補的塩基対合によって結合する、ポリヌクレオチドプローブを指す。プローブは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシー次第で、該プローブとの完全配列相補性を欠く標的ポリヌクレオチドを結合することができる。プローブを直接標識することができ、または間接的に標識することができる。

本明細書において用いる場合の用語「組換えポリヌクレオチド」は、核酸の操作により自然界では通常見出せない形態にされたポリヌクレオチドを指す。例えば、組換えポリヌクレオチドは、発現ベクターの形態であることがある。一般に、かかる発現ベクターは、そのヌクレオチド配列に機能し得るように連結された転写および翻訳調節性核酸を含む。

「組換えポリペプチド」は、組換え技術を用いて、すなわち組換えポリヌクレオチドの発現によって、作製されたポリペプチドを意味する。

「調節要素」または「調節配列」は、特定の宿主細胞における機能し得るように連結されたコーディング配列の発現に必要な核酸配列（例えば、ＤＮＡ）を意味する。例えば原核細胞に好適である調節配列としては、プロモーターおよび場合によってはシス作用配列、例えば、オペレーター配列およびリボソーム結合部位が挙げられる。真核細胞に好適な制御配列としては、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、転写エンハンサー、翻訳エンハンサー、ｍＲＮＡ安定性を変調するリーダーまたはトレーリング配列はもちろん、転写されたポリヌクレオチドによってコードされる産物を細胞内の細胞内区画または細胞外環境に標的指向させる標的化配列も挙げられる。

「調節性リンパ球」は、他の細胞の、とりわけ他の免疫細胞、例えばＢリンパ球およびＴヘルパーリンパ球の、応答および作用の調節または抑制に関与するリンパ球を意味する。

本明細書において用いる場合の用語「配列同一性」は、配列が比較ウインドウにわたってヌクレオチド単位で、またはアミノ酸単位で同一である程度を指す。したがって、「配列同一性百分率」は、二つの最適整列させた配列を比較ウインドウにわたって比較し、同一核酸塩基（例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｉ）または同一アミノ酸残基（例えば、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ＣｙｓおよびＭｅｔ）が両方の配列内に出現する位置数を判定してマッチ位置数を得、そのマッチ位置数を比較ウインドウ内の全位置数（すなわち、ウインドウサイズ）で割り、そしてその結果に１００を掛けて配列同一性百分率を得ることによって計算することができる。本発明は、本発明の方法および系における完全長ＨＤＭポリペプチドの使用はもちろん、それらの生物活性断片の使用も考えに入れている。典型的には、完全長ＨＤＭポリペプチドの生物活性断片は、相互作用、例えば分子内または分子間相互作用に関与することができる。

「類似性」は、同一である、または下表２および３において定義するとおりの保存的置換を構成するアミノ酸の百分率数を指す。類似性は、ＧＡＰ（Ｄｅｖｅｒａｕｘら、１９８４、ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ１２：３８７−３９５）などの配列比較プログラムを用いて判定することができる。このようにして、本明細書中で列挙するものと類似した、または実質的に異なる長さの配列を、そのアラインメントへのギャップの挿入により比較することができ、かかるギャップは、例えば、ＧＡＰにより用いられる比較アルゴリズムによって決定される。

二つ以上のポリヌクレオチドまたはポリペプチド間の配列関係を記載するために用いる用語としては、「基準配列」、「比較ウインドウ」、「配列同一性」、「配列同一性百分率」および「実質的同一性」が挙げられる。「基準配列」は、少なくとも１２であるが、しばしば１５から１８、および多くの場合、少なくとも２５モノマー単位（ヌクレオチドおよびアミノ酸残基を含む）の長さである。二つのポリヌクレオチドは、それぞれ、（１）それら二つのポリヌクレオチド間で類似している配列（すなわち、完全ポリヌクレオチド配列の一部分だけ）、および（２）それら二つのポリヌクレオチド間で互いに異なる配列を含み得るため、二つ（またはそれ以上）のポリヌクレオチド間の配列比較は、典型的には、「比較ウインドウ」にわたってそれら二つのポリヌクレオチドの配列を比較して、配列類似性の局所領域を同定し、比較することによって行われる。「比較ウインドウ」は、配列が、同数の連続する位置の基準配列と、それら二配列の最適なアラインメント後に比較される概念的セグメントであって、少なくとも６、通常は約５０から約１００、より通常は約１００から約１５０の連続する位置の概念的セグメントを指す。前記比較ウインドウは、前記二配列の最適なアラインメントのために（付加または欠失を含まない）基準配列と比較して約２０％以下の付加または欠失（すなわちギャップ）を含むことがある。比較ウインドウを整列させるための配列の最適なアラインメントは、アルゴリズム（米国ウィスコンシン州マディソン、サイエンス・ドライブ５７５のＧｅｎｅｔｉｃｓＣｏｍｐｕｔｅｒＧｒｏｕｐによるＷｉｓｃｏｎｓｉｎＧｅｎｅｔｉｃｓＳｏｆｔｗａｒｅＰａｃｋａｇｅＲｅｌｅａｓｅ７．０のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡおよびＴＦＡＳＴＡ）のコンピュータ実装によって行うことができ、または検査、および選択された様々な方法のいずれかによって生成される最高アラインメント（すなわち、比較ウインドウにわたって最高相同性百分率を生じさせるアラインメント）によって行うことができる。例えばＡｌｔｓｃｈｕｌら、１９９７、Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．２５：３３８９により開示されているようなＢＬＡＳＴファミリーのプログラムも参照することができる。配列解析についての詳細な論述は、Ａｕｓｕｂｅｌら、「ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ」、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ、１９９４−１９９８、第１５章のユニット１９．３において見つけることができる。

本明細書において用いる場合の「ストリンジェンシー」は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄手順中の、温度およびイオン強度条件、ならびにある種の有機溶媒の存在または不存在を指す。ストリンジェンシーが高いほど、固定化標的ヌクレオチド配列と、洗浄後に標的にハイブリダイズしたままである標識プローブポリヌクレオチド配列との相補性度が高くなる。用語「高ストリンジェンシー」は、相補塩基の高い出現頻度を有するヌクレオチド配列のみがハイブリダイズする温度およびイオン条件を指す。要求されるストリンジェンシーは、ヌクレオチド配列依存性であり、およびハイブリダイゼーション中に存在する様々な成分に依存する。一般に、ストリンジェントな条件は、被定義イオン強度およびｐＨでの特定配列についての熱融点（ｔｈｅｒｍａｌｍｅｌｔｉｎｇｐｏｉｎｔ）（Ｔ_ｍ）より約１０から２０℃低くなるように選択される。前記Ｔ_ｍは、標的配列の５０％が相補プローブにハイブリダイズする（被定義イオン強度およびｐＨでの）温度である。

「抑制」、「抑制すること」およびこれらに類する用語は、抗原または抗原の群に対する免疫応答（Ｂリンパ球およびＴリンパ球免疫応答を含む）の任意の減弱または調節を意味する。一部の実施形態において、前記減弱は、少なくとも一部はサプレッサーＴリンパ球（例えば、ＣＤ４^＋ＣＤ２５^＋調節性Ｔリンパ球によって伝達される。

用語「Ｔｈ１」は、なかんずくＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、インターフェロン−ガンマ（ＩＮＦ−γ）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）を生産する、および攻撃に対する細胞の応答、すなわち非免疫グロブリン応答、に関連して炎症反応を惹起する、Ｔヘルパー細胞のサブクラスを指す。したがって、Ｔｈ１サイトカイン応答またはＴ１サイトカイン応答は、免疫応答であって、その最も顕著な特徴が高ＣＤ４^＋（ａｂｕｎｄａｎｔＣＤ４^＋）ヘルパーＴ細胞活性化を含み、該活性化がＴ１サイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−αなど）の、該活性化不存在下でのこれらのサイトカイン量に対するレベル増加に関連づけられるものである免疫応答を包含する。Ｔ１サイトカイン応答は、他の白血球および非白血球からのＴ１サイトカインの生産を指す場合もある。Ｔｈ１サイトカイン応答は、Ｔｃ１と呼ばれるＴ１サイトカイン生産を含む、高ＣＤ８（ａｂｕｎｄａｎｔＣＤ８）細胞傷害性Ｔリンパ球活性を含み得る。Ｔｈ１応答は、典型的には、ＣＤ４「Ｔｈ１」Ｔヘルパー細胞によって促進されるが、Ｔｈ１応答は、ＣＤ８Ｔｃ１Ｔ細胞傷害性細胞を含み得る。

用語「Ｔｈ２」は、免疫攻撃に対する免疫グロブリン（体液性）応答に関連づけられるサイトカイン、例えばＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５など、をなかんずく生産するＴヘルパー細胞のサブクラスを指す。したがって、Ｔｈ２サイトカイン応答またはＴ２サイトカイン応答は、免疫応答であって、その最も顕著な特徴が高ＣＤ４ヘルパーＴ細胞活性化を含み、該活性化がＴ２サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５など）の、該活性化不存在下でのこれらのサイトカイン量に対するレベル増加に関連づけられるものである免疫応答を包含する。Ｔ２サイトカイン応答は、他の白血球および非白血球からのＴ２サイトカインの生産を指す場合もある。Ｔｈ２サイトカイン応答は、Ｔｃ２応答と呼ばれるＴ２サイトカイン生産を含む、高ＣＤ８細胞傷害性Ｔリンパ球活性を含み得る。Ｔｈ２応答は、典型的には、ＣＤ４「Ｔｈ２」Ｔヘルパー細胞によって促進されるが、Ｔｈ２応答は、ＣＤ８Ｔｃ２Ｔ細胞傷害性細胞を含み得る。

本明細書において用いる場合、用語「処置」、「処置すること」、およびこれらに類する用語は、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指す。前記効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に防止する点で予防的であり得、ならびに／または疾患および／もしくはその疾患に起因し得る有害作用（ａｆｆｅｃｔ）を部分的にもしくは完全に治癒する点で治療的であり得る。「処置」は、本明細書において用いる場合、哺乳類における、特にヒトにおける疾患の任意の処置を包含し、ならびに（ａ）該疾患の素因を有するかもしれないが、その疾患を有するとまだ診断されていない患者において該疾患が発生するのを防止すること；（ｂ）該疾患を阻害すること、すなわち、その発現を阻止すること；および（ｃ）該疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退行を生じさせることを含む。

「ベクター」は、例えば、ポリヌクレオチドを挿入またはクローニングすることができるプラスミド、バクテリオファージ、酵母もしくはウイルスに由来するポリヌクレオチド分子、好適にはＤＮＡ分子を意味する。ベクターは、一つ以上の一意的制限部位を含み得、および標的細胞もしくは組織またはその前駆細胞もしくは組織をはじめとする被定義宿主細胞において自律複製が可能であり得、またはクローン化配列が再生可能であるように被定義宿主のゲノムに組み込まれ得る。したがって、ベクターは、自己複製ベクター、すなわち、その複製が染色体複製に依存しない染色体外エンティティー、例えば、直鎖状もしくは閉環プラスミド、染色体外要素、ミニ染色体または人工染色体として存在するベクターであり得る。ベクターは、自己複製を確実にするための任意の手段を含有することができる。あるいは、ベクターは、宿主細胞に導入されるとゲノムに組み込まれ、それが組み込まれた染色体（単数または複数）と一緒に複製されるものであり得る。ベクター系は、単一のベクターもしくはプラスミドを含むこともあり、宿主細胞のゲノムに導入される全ＤＮＡを一緒に含有する二つ以上のベクターもしくはプラスミドを含むこともあり、またはトランスポゾンを含むこともある。ベクターの選択は、典型的には、そのベクターと、そのベクターを導入することとなる宿主細胞との適合性に依存する。本件では、好ましくは、ベクターは、動物細胞および好ましくは哺乳動物細胞において作動可能に機能できる、ウイルスベクターまたはウイルス由来ベクターである。かかるベクターは、ポックスウイルス、アデノウイルスまたは酵母に由来し得る。ベクターは、好適な形質転換体の選択に用いることができる抗生物質耐性遺伝子などの選択マーカーも含むことができる。かかる耐性遺伝子の例は当業者に公知であり、それらとしては、抗生物質カナマイシンおよびＧ４１８（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標））に対する耐性を付与するｎｐｔＩＩ遺伝子、ならびに抗生物質ヒグロマイシンＢに対する耐性を付与するｈｐｈ遺伝子が挙げられる。

用語「野生型」および「天然に存在する」は、遺伝子または遺伝子産物であって、天然に存在する供給源から単離されたときにその遺伝子または遺伝子産物の特徴を有するものである遺伝子または遺伝子産物を指すために互換的に用いている。野生型遺伝子または遺伝子産物（例えば、ポリペプチド）は、集団の中で最もよく観察されるものであり、したがって、任意に「正常」または「野生型」形態の遺伝子と呼ばれる。
２．蠕虫防御分子

本発明は、一つには、本明細書では肝蛭蠕虫防御分子−１（ＦｈＨＤＭ−１）と呼ぶ肝蛭からの９０残基ポリペプチド、およびこのポリペプチドのＣ末端断片が、抗原特異的Ｔｈ２応答の発生を刺激する活性、抗原特異的Ｔｈ１応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞において代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止または阻害する活性、および抗原提示細胞（例えばマクロファージ）へのＴＬＲリガンド（例えばリポ多糖類）の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性から選択される少なくとも一つの活性を有するという判定に基づく。本発明者らはまた、これらの分子を動物に投与したとき、それらがＴ１Ｄの予防的処置として驚くほど有効であり、確立された疾患に関しては膵島グラフトの受容を可能にすると判定した。ＦｈＨＤＭ−１の幾つかのホモログを肝吸虫、タイ肝吸虫、ウエステルマン肺吸虫、日本住血吸虫およびマンソン住血吸虫をはじめとする他の蠕虫からも同定した。例えば図１および２に示すような、ＦｈＨＤＭ−１とのそれらの近しい構造類似性にかんがみて、これらのホモログおよびそれらのＣ末端断片は、ＦｈＨＤＭ−１と同じまたは類似した活性を有すると考えられる。それ故、本発明者らは、これらの蠕虫防御分子（ＨＤＭ）が、動物において、移植片拒絶反応、グラフト対宿主病、アレルギー、寄生虫症、炎症性疾患および自己免疫疾患の際に現れるものを含む一定の範囲の病態における望ましくない、または有害な免疫応答の処置または予防のための免疫寛容誘発性応答の生成に有用であろうと考える。

したがって、本発明は、対象の望ましくない、または有害な免疫応答を処置または予防するための方法および組成物でのＨＤＭを提供する。組成物に含めるとき、好適にはＨＤＭを医薬的に許容され得る担体または希釈剤と併用する。対象の望ましくない、または有害な免疫応答を処置または予防するために本発明のＨＤＭを任意の好適な経路によって投与することができ、それらの経路としては、例えば注射によるもの、局所もしくは粘膜塗布によるもの、吸入によるもの、または調整放出投与法式を含む経口経路経由でのものが挙げられる。

一部の実施形態において、前記ＨＤＭは蠕虫から得られ、該蠕虫の非限定的な例には以下のものが挙げられる：扁形動物門からの蠕虫、これらの代表例としては次の鋼からの蠕虫が挙げられる：渦虫鋼（Ｔｕｒｂｅｌｌａｒｉａ）からの蠕虫｛例えば、新棒腸目（Ｎｅｏｒｈａｂｄｏｃｏｅｌａ）（例えば、テムノセファラ（Ｔｅｍｎｏｃｅｐｈａｌａ）ｓｐｐ．）からの蠕虫｝；単生鋼（Ｍｏｎｏｇｅｎｅａ）からの蠕虫｛例えば、単後吸盤目（Ｍｏｎｏｐｉｓｔｈｏｃｏｔｙｌｅａ）の亜綱（例えば、ギロダクチルス（Ｇｙｒｏｄａｃｔｙｌｕｓ）ｓｐｐ．およびテトラオンクス（Ｔｅｔｒａｏｎｃｈｕｓ）ｓｐｐ．））および多後吸盤目（Ｐｏｌｙｏｐｉｓｔｈｏｃｏｔｙｌｅａ）の亜綱（例えば、ミクロコチル（Ｍｉｃｒｏｃｏｔｙｌｅ）ｓｐｐ．、オクトマクルム（Ｏｃｔｏｍａｃｒｕｍ）ｓｐｐ．、ポリストマ（Ｐｏｌｙｓｔｏｍａ）ｓｐｐ．、ポリストモイデス（Ｐｏｌｙｓｔｏｍｏｉｄｅｓ）ｓｐｐ．およびラジョンココチル（Ｒａｊｏｎｃｈｏｃｏｔｙｌｅ）ｓｐｐ．）からの蠕虫を含む｝；吸虫鋼（Ｔｒｅｍａｔｏｄａ）からの蠕虫｛例えば、楯吸虫（Ａｓｐｉｄｏｇａｓｔｒｅａ）亜綱（例えば、アスピドガスター（Ａｓｐｉｄｏｇａｓｔｅｒ）ｓｐｐ．およびコチラスピス（Ｃｏｔｙｌａｓｐｉｓ）ｓｐｐ．）からの蠕虫、二生亜綱（Ｄｉｇｅｎｅａ）からの蠕虫を含み、該二生亜綱からの蠕虫は、例えば次の目からの蠕虫を含む：パラアンフィストマム目（Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｉｆｏｒｍｅｓ）からの蠕虫［［この目の例証となる例としては、ミクロスカフィジイダエ（Ｍｉｃｒｏｓｃａｐｈｉｄｉｉｄａｅ）科（例えば、ジクチアンギウム（Ｄｉｃｔｙａｎｇｉｕｍ）ｓｐｐ．）、ノトコチリダエ（Ｎｏｔｏｃｏｔｙｌｉｄａｅ）科（例えば、ノトコチルス・ノトコチルス（Ｎｏｔｏｃｏｔｙｌｕｓｎｏｔｏｃｏｔｙｌｕｓ）および双口吸虫科（Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｉｄａｅ）（例えば、メガロディスクス・テンペラツス（Ｍｅｇａｌｏｄｉｓｃｕｓｔｅｍｐｅｒａｔｕｓ））、ワトソン吸虫（Ｗａｔｓｏｎｉｕｓ）ｓｐｐ．およびジゴコチル・ルナタ（Ｚｙｇｏｃｏｔｙｌｅｌｕｎａｔａ））が挙げられる］］；ヘミウリス目（Ｈｅｍｉｕｒｉｆｏｒｍｅｓ）からの蠕虫［［この目の例証となる例としては、アジギイダエ（Ａｚｙｇｉｉｄａｅ）科（例えば、プロテロメトラ（Ｐｒｏｔｅｒｏｍｅｔｒａ）ｓｐｐ．）が挙げられる］］；刺口吸虫目（Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａｔｉｆｏｒｍｅｓ）からの蠕虫［［この目の例証となる例としては、刺口吸虫科（Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａｔｉｄａｅ）（例えば、エキノストーマ（Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａ）ｓｐｐ．）、蛭状吸虫科（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅａ）（例えば、肝蛭、巨大肝吸虫（Ｆａｓｃｉｏｌｏｉｄｅｓｍａｇｎａ）および肥大吸虫（Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓｂｕｓｋｉ）およびヒメヘリカメムシ科（Ｒｈｏｐａｌｉａｓｉｄａｅ）（例えば、ロパリアス（Ｒｈｏｐａｌｉａｓ）ｓｐｐ．）が挙げられる］］；住血吸虫目（Ｓｔｒｉｇｅｉｆｏｒｍｅｓ）からの蠕虫［［例えば、ブラキラエミダエ（Ｂｒａｃｈｙｌａｅｍｉｄａｅ）科（例えば、ロイコクロリディウム（Ｌｅｕｃｏｃｈｌｏｒｉｄｉｕｍ）ｓｐｐ．、ポスタルモストムム・ヘリシス（Ｐｏｓｔｈａｒｍｏｓｔｏｍｕｍｈｅｌｉｃｉｓ）およびウロゴニムス・ドリオバタエ（Ｕｒｏｇｏｎｉｍｕｓｄｒｙｏｂａｔａｅ））、ブセファリダエ（Ｂｕｃｅｐｈａｌｉｄａｅ）科（例えば、リピドコチレ属（Ｒｈｉｐｉｄｏｃｏｔｙｌｅ）ｓｐｐ．）、腹口吸虫科（Ｄｉｐｌｏｓｔｏｍａｔｉｄａｅ）（例えば、メタセルカリア（Ｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｌｕｍ）ｓｐｐ．およびウヴリフェル・アンブロプリチス（Ｕｖｕｌｉｆｅｒａｍｂｌｏｐｌｉｔｉｓ））；ストリゲイ科（Ｓｔｒｉｇｅｉｄａｅ）（例えば、コルチルルス属（Ｃｏｔｙｌｕｒｕｓ）ｓｐｐ．）、住血吸虫科（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｔｉｄａｅ）（例えば、日本住血吸虫およびマンソン住血吸虫を含む住血吸虫属ｓｐｐ．、ならびにトリコビルハルジア属ｓｐｐ．）からの蠕虫を含む］］；後睾吸虫目（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｆｏｒｍｅｓ）からの蠕虫［［例えば、クリプトゴニミダエ（Ｃｒｙｐｔｏｇｏｎｉｍｉｄａｅ）科（例えば、アセトデキストラ（Ａｃｅｔｏｄｅｘｔｒａ）ｓｐｐ．および（アロチャントチャスムス（Ａｌｌｏｃｈａｎｔｈｏｃｈａｓｍｕｓ）ｓｐｐ．）、オピストルキス科（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｉｄａｅ）（例えば、肝吸虫、オピストルキス属ｓｐｐ．（タイ肝吸虫を含む）およびメトルキス・コンジュンクツス（Ｍｅｔｏｒｃｈｉｓｃｏｎｊｕｎｃｔｕｓ））、異形吸虫科（Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｉｄａｅ）（例えば、アポファルス（Ａｐｏｐｈａｌｌｕｓ）ｓｐｐ．、異形吸虫（Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ）および横川吸虫（Ｍｅｔａｇｏｎｉｍｕｓｙｏｋｏｇａｗａｉ））からの蠕虫を含む］］；レポクレアディウム目（Ｌｅｐｏｃｒｅａｄｉｉｆｏｒｍｅｓ）からの蠕虫［［例えば、レポクレアディイダエ（Ｌｅｐｏｃｒｅａｄｉｉｄａｅ）科（例えば、アポクレアジウム（Ａｐｏｃｒｅａｄｉｕｍ）ｓｐｐ．）からの蠕虫を含む］］；斜睾吸虫目（Ｐｌａｇｉｏｒｃｈｉｆｏｒｍｅｓ）からの蠕虫［［例えば、次の亜目からの蠕虫を含む：斜睾吸虫亜目（Ｐｌａｇｉｏｒｃｈｉａｔａ）［この亜目の例証となる例としては、アロクレアジイダエ（Ａｌｌｏｃｒｅａｄｉｉｄａｅ）科（例えば、アロクレアジウム（Ａｌｌｏｃｒｅａｄｉｕｍ）ｓｐｐ．およびクレピドストムム（Ｃｒｅｐｉｄｏｓｔｏｍｕｍ）ｓｐｐ．）、アウリジストミダエ（Ａｕｒｉｄｉｓｔｏｍｉｄａｅ）科（例えば、アウリジストムム（Ａｕｒｉｄｉｓｔｏｍｕｍ）ｓｐｐ．）、セファロゴニミダエ（Ｃｅｐｈａｌｏｇｏｎｉｍｉｄａｅ）科（例えば、セファロゴニムス（Ｃｅｐｈａｌｏｇｏｎｉｍｕｓ）ｓｐｐ．．）、槍形吸虫科（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｉｄａｅ）（例えば、コンスピクウム（Ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ）ｓｐｐ．、槍形吸虫（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍｄｅｎｄｒｉｔｉｃｕｍ）、ルツトレマ（Ｌｕｔｚｔｒｅｍａ）ｓｐｐ．、プラチノストムム（Ｐｌａｔｙｎｏｓｔｏｍｕｍ）ｓｐｐ．およびゾノルキス（Ｚｏｎｏｒｃｈｉｓ）ｓｐｐ．）、ヘマトロエキダエ（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｅｃｈｉｄａｅ）科（例えば、ヘマトロエクス・メジオプレクサス（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｅｃｈｕｓｍｅｄｉｏｐｌｅｘｕｓ）、レキトデンドゥリウム科（Ｌｅｃｉｔｈｏｄｅｎｄｒｉｉｄａｅ）（例えば、ロキソゲネス（Ｌｏｘｏｇｅｎｅｓ）ｓｐｐ．およびパラバスクス（Ｐａｒａｂａｓｃｕｓ）ｓｐｐ．）、リッソルキイダエ（Ｌｉｓｓｏｒｃｈｉｉｄａｅ）科（例えば、リッソルキス・ファイルポルチ（Ｌｉｓｓｏｒｃｈｉｓｆａｉｒｐｏｒｔｉ）およびトリガノジストムム（Ｔｒｉｇａｎｏｄｉｓｔｏｍｕｍ）ｓｐｐ．）、マクロデロイジダエ（Ｍａｃｒｏｄｅｒｏｉｄｉｄａｅ）科（例えば、アログロッシジウム・コルチ（Ａｌｌｏｇｌｏｓｓｉｄｉｕｍｃｏｒｔｉ）、ミクロファリダエ（Ｍｉｃｒｏｐｈａｌｌｉｄａｅ）科（例えば、ミクロファルス（Ｍｉｃｒｏｐｈａｌｌｕｓ）ｓｐｐ．）、プラギオルキイダエ（Ｐｌａｇｉｏｒｃｈｉｉｄａｅ）科（例えば、スチフロドラ（Ｓｔｙｐｈｌｏｄｏｒａ）ｓｐｐ．）、プレオルキイダエ（Ｐｌｅｏｒｃｈｉｉｄａｅ）科（例えば、プレオルキス（Ｐｌｅｏｒｃｈｉｓ）ｓｐｐ．）、プロトゴニムス（Ｐｒｏｓｔｈｏｇｏｎｉｍｉｄａｅ）科（例えば、プロトゴニムス・マクロリキス（Ｐｒｏｓｔｈｏｇｏｎｉｍｕｓｍａｃｒｏｒｃｈｉｓ））、テロルキイダエ（Ｔｅｌｏｒｃｈｉｉｄａｅ）科（例えば、テロルキス（Ｔｅｌｏｒｃｈｉｓ）ｓｐｐ．）が挙げられる］；住胞吸虫亜目（Ｔｒｏｇｌｏｔｒｅｍａｔａ）からの蠕虫［例えば、住胞吸虫科（Ｔｒｏｇｌｏｔｒｅｍａｔｉｄａｅ）（例えば、ウエステルマン肺吸虫パラゴニムス属ｓｐｐ．）からの蠕虫を含む］］］｝；条虫鋼（Ｃｅｓｔｏｉｄｅａ）からの蠕虫｛例えば、単節条虫亜綱（Ｃｅｓｔｏｄａｒｉａ）（例えば、ギロコチル（Ｇｙｒｏｃｏｔｙｌｅ）ｓｐｐ．）からの蠕虫、真正条虫亜綱（Ｅｕｃｅｓｔｏｄａ）からの蠕虫を含む［［この真正条虫亜綱からの蠕虫の例証となる例としては、果頭目（Ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）［例えば、グラリダクリス・カタストムス（Ｇｌａｒｉｄａｃｒｉｓｃａｔａｓｔｏｍｕｓ）］、円葉目（Ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）［例えば、裸頭条虫属（Ａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ）ｓｐｐ．、コアノテニア（Ｃｈｏａｎｏｔａｅｎｉａ）ｓｐｐ．、瓜実条虫（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍｃａｎｉｎｕｍ）、単包条虫（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）、多包条虫（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ）、膜様条虫属（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ）ｓｐｐ．、縮小条虫（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓｄｉｍｉｎｕｔａ）、小形条虫（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓｎａｎａ）（小型条虫（Ｖａｍｐｉｒｏｌｅｐｉｓｎａｎａ）、有線条虫属（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ）ｓｐｐ．、拡張条虫（Ｍｏｎｉｅｚｉａｅｘｐａｎｓａ）、イヌ条虫（Ｍｕｌｔｉｃｅｐｓｓｅｒｉａｌｉｓ）、条虫属（Ｔａｅｎｉａ）ｓｐｐ．、豆状条虫（Ｔａｅｎｉａｐｉｓｉｆｏｒｍｉｓ）および連節条虫（Ｔａｅｎｉａｓｅｒｉａｌｉｓ）］；プロテオセファラタ（Ｐｒｏｔｅｏｃｅｐｈａｌａｔａ）目からの蠕虫［例えば、コラロボトリウム（Ｃｏｒａｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ）ｓｐｐ．、オフィオテニア（Ｏｐｈｉｏｔａｅｎｉａ）ｓｐｐ．および杯頭条虫亜科（Ｐｒｏｔｅｏｃｅｐｈａｌｕｓ）ｓｐｐ．］、擬葉条虫目（Ｐｓｅｕｄｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）からの蠕虫［例えば、ボトリオセファルス属（Ｂｏｔｈｒｉｏｃｅｐｈａｌｕｓ）ｓｐｐ．、大複殖門条虫（Ｄｉｐｌｏｇｏｎｏｐｏｒｕｓｇｒａｎｄｉｓ）、広節裂頭条虫（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍｌａｔｕｍ）、ハプロボトリウム（Ｈａｐｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ）ｓｐｐ．、リグラ・インテスティナリス（Ｌｉｇｕｌａｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）およびトリエノホルス・クラッスス（Ｔｒｉａｅｎｏｐｈｏｒｕｓｃｒａｓｓｕｓ）］；四葉目（Ｔｅｔｒａｐｈｙｌｌｉｄｅａ）からの蠕虫；錐吻目（Ｔｒｙｐａｎｏｒｈｙｎｃｈａ）からの蠕虫が挙げられる］］；線形動物門（Ｎｅｍａｔｏｄａ）からの蠕虫、これらの代表例としては、以下の鋼からの蠕虫が挙げられる：無尾感器鋼（Ａｐｈａｓｍｉｄａ）（＝エノプルス鋼（Ｅｎｏｐｌｅａ））からの蠕虫｛例えば、以下の目からの蠕虫を含む：腎虫目（Ｄｉｏｃｔｏｐｈｙｍａｔｉｄａ）［［この目の例証となる例としては、腎虫科（Ｄｉｏｃｔｏｐｈｙｍａｔｉｄａｅ）（例えば、腎虫（Ｄｉｏｃｔｏｐｈｙｍｅｒｅｎａｌｅ））、オイストロギリダエ（Ｅｕｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａｅ）科（例えば、オイストロギリデス・ツビフェクス（Ｅｕｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄｅｓｔｕｂｉｆｅｘ））が挙げられる］］；鞭虫目（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｄａ）からの蠕虫［［例えば、毛細線虫科（Ｃａｐｉｌｌａｒｉｄａｅ）（例えば、肝毛頭虫（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａｈｅｐａｔｉｃａ）およびフィリピン毛頭虫（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓｉｓ））、旋毛虫科（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌｉｄａｅ）（例えば、旋毛虫（Ｔ．ｓｐｉｒａｌｉｓ）を含む旋毛虫属（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）ｓｐｐ．）、鞭虫科（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｄａｅ（例えば、鞭虫属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）ｓｐｐ．）からの蠕虫を含む］］；桿線虫亜綱の鋼（ｃｌａｓｓＲｈａｂｄｉｔａｅ）からの蠕虫｛例えば、以下の目からの蠕虫を含む：桿線虫目（Ｒｈａｂｄｉｔｉｄａｅ）からの蠕虫［［例えば、ストロンギロイデス・ステルコラリス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ）］］、円虫目（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａ）からの蠕虫［［例えば、鉤虫科（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍｉｄａｅ）（例えば、鉤虫属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）ｓｐｐ．、ブノストムム属（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ）ｓｐｐ．、アメリカ鉤虫属（Ｎｅｃａｔｏｒ）ｓｐｐ．、プラココヌス（Ｐｌａｃｏｃｏｎｕｓ）（
＝アルスロケファルス（Ａｒｔｈｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ）ｓｐｐ．およびウンシナリア属（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）ｓｐｐ．）、アンギオストロンギルス科（Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａｅ）（例えば、アンギオストロンギルス・カントネンスイス（Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓｃａｎｔｏｎｅｎｓｉｓ）、カベルチア科（Ｃｈａｂｅｒｔｉｉｄａｅ）（例えば、カベルチア属（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ）ｓｐｐ．および腸結節虫属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ）ｓｐｐ．）、フィラロイデス科（Ｆｉｌａｒｏｉｄｉｄａｅ）（例えば、フィラロイデス属（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ）ｓｐｐ．）、ブタ肺虫属科（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａｅ）（例えば、ブタ肺虫属（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）ｓｐｐ．）、円虫科（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａｅ）（例えば、シリコシクルス属（Ｃｙｌｉｃｏｃｙｃｌｕｓ）ｓｐｐ．、シリコドントフォルス属（Ｃｙｌｉｃｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ）ｓｐｐ．、シリコステファヌス属（Ｃｙｌｉｃｏｓｔｅｐｈａｎｕｓ）ｓｐｐ．、クラテロストマム属（Ｃｒａｔｅｒｏｓｔｏｍｕｍ）ｓｐｐ．、エソファゴドンツス（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｄｏｎｔｕｓ）ｓｐｐ．、パラポテリオストムム（Ｐａｒａｐｏｔｅｒｉｏｓｔｏｍｕｍ）ｓｐｐ．、ペトロヴィネマ（Ｐｅｔｒｏｖｉｎｅｍａ）ｓｐｐ．、ペトロヴィネマｓｐｐ．、円虫属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）ｓｐｐ．、テルニデン（Ｔｅｒｎｉｄｅｎ）ｓｐｐ．、トリデントインフンジブルム（Ｔｒｉｄｅｎｔｏｉｎｆｕｎｄｉｂｕｌｕｍ）ｓｐｐ．、トリオドントフォルス属（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ）ｓｐｐ．およびシアトストミナエ（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍｉｎａｅ）亜科（この亜科の例証となる例としてはシアトストムム属（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍｕｍ）ｓｐｐ．が挙げられる）、毛様線虫科（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄａｅ）（例えば、クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）ｓｐｐ．、ディクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）ｓｐｐ．、捻転胃虫属（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）ｓｐｐ．、ネマトジルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）ｓｐｐ．、ニッポストロンギルス属（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）ｓｐｐ．、オベリスコイデス・クニクリ（Ｏｂｅｌｉｓｃｏｉｄｅｓｃｕｎｉｃｕｌｉ）、オステルタギア属（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）ｓｐｐ．および毛様線虫属（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）ｓｐｐ．）からの蠕虫を含む］］；回虫目（Ａｓｃａｒｉｄｉｄａ）からの蠕虫［［例えば、アニサキス属（Ａｎｉｓａｋｉｓ）ｓｐｐ．、回虫属（Ａｓｃａｒｉｓ）ｓｐｐ．、アライグマ回虫（Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓｐｒｏｃｙｏｎｉｓ）、パラスカリス属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）ｓｐｐ．およびトキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）ｓｐｐ．（イヌ回虫（Ｔ．ｃａｎｉｓ）を含む）］］；蟯虫目（Ｏｘｙｕｒｉｄａ）からの蠕虫［［例えば、蟯虫（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ）、コスモセレラ（Ｃｏｓｍｏｃｅｒｅｌｌａ）ｓｐｐ．およびオキシウリス属（Ｏｘｙｕｒｉｓ）ｓｐｐ．］］；旋尾線虫目（Ｓｐｉｒｕｒｉｄａ）からの蠕虫［［例えば、旋尾線虫亜目（Ｓｐｉｒｕｒｉｎａ）からの蠕虫［この例証となる例としては、オンコセルカ科（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃｉｄａｅ）（例えば、マレー糸状虫（Ｂｒｕｇｉａｍａｌａｙｉ）、バハン糸状虫（Ｂｒｕｇｉａｐａｈａｎｇｉ）、チモール糸状虫（Ｂｒｕｇｉａｔｉｍｏｒｉ）、セルコピチフィラリア・ジョンストニ（Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈｉｆｉｌａｒｉａｊｏｈｎｓｔｏｎｉ）、ディペタロネマ属（Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ）ｓｐｐ．、イヌ糸状虫属（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）ｓｐｐ．、ロア糸条虫（Ｌｏａｌｏａ）、マンソネラ属（Ｍａｎｓｏｎｅｌｌａ）ｓｐｐ．、オンコセルカ属（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）ｓｐｐ．および糸条虫属（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）ｓｐｐ．（バンクロフト糸条虫（Ｗ．ｂａｎｃｒｏｆｔｉ）を含む）、顎口虫科（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａｔｉｄａｅ）（例えば、顎口虫属（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ）ｓｐｐ．）、ハブロネマ科（Ｈａｂｒｏｎｅｍａｔｉｄａｅ）（例えば、ハブロネマ属（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ）ｓｐｐ．）およびラブドコニダエ（Ｒｈａｂｄｏｃｈｏｎｉｄａｅ）科（例えば、スピニテクツス（Ｓｐｉｎｉｔｅｃｔｕｓ）ｓｐｐ．）が挙げられる］；カラマヌス亜目（Ｃａｍａｌｌａｎｉｎａ）からの蠕虫［例えば、カラマヌス科（Ｃａｍａｌｌａｎｉｄａｅ）（例えば、カラマヌス・オキシセファルス（Ｃａｍａｌｌａｎｕｓｏｘｙｃｅｐｈａｌｕｓ）、ドラクンクルス属（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｉｄａｅ）（例えば、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）およびフィロメトラ・シリンドラセア（Ｐｈｉｌｏｍｅｔｒａｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）を含む］］］｝；鉤頭動物門（Ａｃａｎｔｈｏｃｅｐｈａｌａ）からの蠕虫、これらの代表例としては、次の鋼からの蠕虫が挙げられる：原鉤頭虫鋼（Ａｒｃｈｉａｃａｎｔｈｏｃｅｐｈａｌａ）からの蠕虫｛例えば、マクロカントリンクス・ヒルジナセウス（Ｍａｃｒｏｃａｎｔｈｏｒｈｙｎｃｈｕｓｈｉｒｕｄｉｎａｃｅｕｓ）およびモニリフォルミス属（Ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）ｓｐｐ．｝；古鉤頭虫鋼（Ｐａｌａｅａｃａｎｔｈｏｃｅｐｈａｌａ）からの蠕虫｛例えば、鉤頭虫目（Ｅｃｈｉｎｏｒｈｙｎｃｈｉｄａ）からの蠕虫［［例えば、レプトリンコイデス（Ｌｅｐｔｏｒｈｙｎｃｈｏｉｄｅｓ）ｓｐｐ．、ポムフォリンクス（Ｐｏｍｐｈｏｒｈｙｎｃｈｕｓ）ｓｐｐ．および鉤頭虫属（Ｅｃｈｉｎｏｒｈｙｎｃｈｕｓ）ｓｐｐ．］］；ポリモルフス目（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｄａ）からの蠕虫［［例えば、プラジオリンクス属（Ｐｌａｇｉｏｒｈｙｎｃｈｕｓ）ｓｐｐ．およびポリモルフス・ミヌツス（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｕｓｍｉｎｕｔｕｓ））からの蠕虫］］を含む｝；ならびに環形動物門（Ａｎｎｅｌｉｄａ）からの蠕虫、これらの代表例としては、次の鋼からの蠕虫が挙げられる：ヒル鋼（Ｈｉｒｕｄｉｎｅａ）からの蠕虫｛例えば、ウオビル目（Ｒｈｙｎｃｈｏｂｄｅｌｌｉｄａ）からの蠕虫を含み、それらの代表例としては、グロシフォニ科（Ｇｌｏｓｓｉｐｈｏｎｉｉｄａｅ）（例えば、プラコデブデラ（Ｐｌａｃｏｂｄｅｌｌａ）ｓｐｐ．）からの蠕虫が挙げられる｝。特定の実施形態では、前記ＨＤＭを吸虫鋼から得る。一部の実施形態では、前記ＨＤＭを組換えＤＮＡ技術によって、または化学合成によって生産する。

本発明のＨＤＭは、選択的翻訳および翻訳後事象の存在の結果として生ずるペプチドおよびポリペプチドを含む。前記ＨＤＭを、前記ＨＤＭが天然細胞において発現されるときに存在するものと実質的に同じ翻訳後修飾を生じさせる結果となる系、例えば培養細胞、において発現させることができ、または天然細胞において発現されるときに存在する翻訳後修飾、例えばグリコシル化または切断、が改変されるまたは割愛される結果となる系において発現させることができる。

一部の実施形態において、ＨＤＭは、以下の特徴のいずれか一つ以上を有する：

（ａ）抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する；

（ｂ）抗原特異的Ｔｈ１応答の発生を抑制する；

（ｃ）抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）における代替活性化表現型（例えば、Ａｒｇ１、Ｆｉｚｚ、Ｙｍ１、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＣＤ２０６およびＣＤ１６３のうちのいずれか一つ以上についての発現増加）の発生を刺激する；

（ｄ）炎症刺激による抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の活性化を防止または阻害する；

（ｄ）リポ多糖類に結合する；

（ｆ）リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止または阻害する；

（ｇ）抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）へのリポ多糖類の結合を防止または阻害する；

（ｈ）抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）の形質膜と相互作用する；および

（ｉ）抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞など）におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる。

本発明は、完全長ＨＤＭポリペプチドはもちろん、それらの生物活性断片も考慮に入れている。典型的には、完全長ＨＤＭの生物活性断片は、相互作用、例えば分子内もしくは分子間相互作用に関与することができ、および／または上で述べた活性（ａ）から（ｉ）のいずれか一つ以上を提示することができる。かかる生物活性断片には、（推定）完全長ＨＤＭポリペプチドのアミノ酸配列に十分に類似している、または由来するアミノ酸配列を含むペプチド、例えば、推定完全長ＨＤＭポリペプチドより少ないアミノ酸を含み、そのポリペプチドの少なくとも一つの活性（例えば、上で定義した活性（ａ）から（ｉ）のいずれか一つ）を呈示する、配列番号２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２および４４で示されるアミノ酸配列を含むペプチドが含まれる。典型的に、生物活性断片は、推定完全長ＨＤＭポリペプチドの少なくとも一つの活性を有するドメインまたはモチーフを含むこととなり、および両親媒性ヘリックスを形成すると予測される例えば図２に示すような約２７残基ドメインを含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成され得る。一部の実施形態において、生物活性断片は、図２のコンセンサス番号付けを基準にして、位置１に芳香族アミノ酸残基（例えば、ＹもしくはＦまたはそれらの修飾形態）；位置２に疎水性アミノ酸残基（例えば、脂肪族アミノ酸残基、例えばＬもしくはその修飾形態、または芳香族アミノ酸残基、例えばＦもしくはその修飾形態）；位置５にＤまたはその修飾形態；位置７にＬまたはその修飾形態；位置９に荷電アミノ酸残基（例えば、酸性アミノ酸残基、例えばＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態）；位置１０にＫまたはその修飾形態；位置１１に脂肪族アミノ酸残基（例えば、Ｌ、ＩもしくはＭまたはそれらの修飾形態）；位置１４に脂肪族アミノ酸残基（例えば、ＶもしくはＩまたはそれらの修飾形態）；位置１７に脂肪族アミノ酸残基（例えばＶもしくはＩまたはそれらの修飾形態）；位置１８に疎水性アミノ酸残基（例えば、脂肪族アミノ酸残基、例えばＬまたはその修飾形態、あるいは芳香族アミノ酸残基、例えばＦもしくはＹまたはそれらの修飾形態）；位置２２にＬまたはその修飾形態；位置２４に荷電アミノ酸残基（例えば、酸性アミノ酸残基、例えばＤまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫもしくはＲまたはそれらの修飾形態）；位置２５にＲまたはその修飾形態；位置２６に脂肪族アミノ酸残基（例えば、Ｌ、ＩもしくはＭまたはそれらの修飾形態）；および位置２７に酸性アミノ酸残基（例えば、ＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態）を含むこととなる。一部の実施形態において、前記生物活性断片は、図２のコンセンサス番号付けを基準にして、位置３に、（例えば、Ｅもしくはその修飾形態のような）酸性アミノ酸残基、または（例えば、Ａもしくはその修飾形態のような）小型アミノ酸残基、または（例えば、ＫもしくはＲまたはそれらの修飾形態のような）塩基性アミノ酸残基；位置４に中性／極性アミノ酸残基（例えば、Ｑもしくはその修飾形態）、または荷電アミノ酸残基（例えば、塩基性アミノ酸残基、例えばＫもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基、例えばＥもしくはその修飾形態）；位置６に小型アミノ酸残基（例えば、Ｇもしくはその修飾形態）、または中性／極性アミノ酸残基（例えば、Ｎもしくはその修飾形態）、または酸性アミノ酸残基（例えば、Ｄもしくはその修飾形態）；位置８に小型アミノ酸残基（例えば、Ｇもしくはその修飾形態）、または酸性アミノ酸残基（例えば、Ｄもしくはその修飾形態）；位置１２に小型アミノ酸残基（例えば、Ａ、ＳもしくはＴまたはそれらの修飾形態）、または疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基（例えば、Ｌもしくはその修飾形態）を含む）；位置１３に酸性アミノ酸残基（例えば、ＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態）、または小型アミノ酸残基（例えば、Ａもしくはその修飾形態）；位置１５に疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基（例えば、Ｉ、ＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態）を含む）、または小型アミノ酸残基（例えば、Ａもしくはその修飾形態）；位置１６に塩基性アミノ酸残基（例えば、Ｋもしくはその修飾形態）、または中性／極性アミノ酸残基（例えば、ＱもしくはＮまたはそれらの修飾形態）、または小型アミノ酸残基（例えば、ＳもしくはＴまたはそれらの修飾形態）、または疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基（例えば、ＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態）を含む）；位置１９に小型アミノ酸残基（例えば、ＡもしくはＳまたはそれらの修飾形態）、または疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基（例えば、ＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態）を含む）；位置２０に酸性アミノ酸残基（例えば、Ｅもしくはその修飾形態）、または塩基性アミノ酸残基（例えば、Ｋもしくはその修飾形態）、または中性／極性アミノ酸残基（例えば、ＱもしくはＮまたはそれらの修飾形態）；位置２１に塩基性アミノ酸残基（例えば、Ｒもしくはその修飾形態）、または小型アミノ酸残基（例えば、Ｐもしくはその修飾形態）；および位置２３に小型アミノ酸残基（例えば、ＴもしくはＰまたはそれらの修飾形態）、または中性／極性アミノ酸残基（例えば、Ｎまたはその修飾形態）、または酸性アミノ酸残基（例えば、Ｅ、またはその修飾形態）のいずれか一つまたはそれ以上を含むこととなる。

他の実施形態において、生物活性断片は、図１９に示すような約２１残基ドメインを含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成される。好適には、かかる生物活性断片は、図１９のコンセンサス番号付けを基準にして、位置１にＬまたはその修飾形態；位置２にＧまたはその修飾形態；位置３に酸性アミノ酸残基（例えば、ＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態）；位置４にＫまたはその修飾形態；位置５に脂肪族アミノ酸残基（例えば、ＬもしくはＩまたはそれらの修飾形態）；位置６に小型アミノ酸残基（例えば、Ａ、ＳもしくはＴまたはそれらの修飾形態）；位置７に酸性アミノ酸残基（例えば、ＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態）、または小型アミノ酸残基（例えば、Ａもしくはその修飾形態）；位置８にＶまたはその修飾形態；位置９に脂肪族アミノ酸残基（例えば、Ｌ、ＩもしくはＶまたはそれらの修飾形態）；位置１１に脂肪族アミノ酸残基（例えばＩもしくはＶまたはそれらの修飾形態）；位置１２に疎水性アミノ酸残基（例えば、脂肪族アミノ酸残基、例えばＬまたはその修飾形態、あるいは芳香族アミノ酸残基、例えばＦもしくはＹまたはそれらの修飾形態）；位置１３に、脂肪族アミノ酸残基（例えば、ＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態）、または小型アミノ酸残基（例えば、Ａもしくはその修飾形態）；位置１４に極性アミノ酸残基（例えば、Ｑ，Ｎ、ＫもしくはＥまたはそれらの修飾形態）；位置１５にＲまたはその修飾形態；位置１６にＬまたはその修飾形態；位置１７に中性／極性アミノ酸残基（例えば、ＮもしくはＴまたはそれらの修飾形態）；位置１８に、荷電アミノ酸残基（例えば、酸性アミノ酸残基、例えばＤまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫもしくはＲまたはそれらの修飾形態）；位置１９にＲまたはその修飾形態；位置２０に脂肪族アミノ酸残基（例えば、Ｌ、ＩもしくはＭまたはそれらの修飾形態）；および位置２１に酸性アミノ酸残基（例えば、ＥもしくはＤ、またはそれらの修飾形態）を含み得る。

完全長ＨＤＭポリペプチドの生物活性断片は、例えば、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９またはそれ以上のアミノ酸残基長である、ポリペプチドであり得る。好適には、前記生物活性断片は、それが由来する完全長ポリペプチドの活性の約１％、１０％、２５％、５０％以上を有する。

本発明では、野生型もしくは天然に存在するＨＤＭの変異体またはそれらの断片であるＨＤＭも考慮に入れている。かかる「変異体」ペプチドまたはポリペプチドは、天然タンパク質のＮ末端および／もしくはＣ末端部に対する一つ以上のアミノ酸の欠失（いわゆる切頭化）もしくは付加；天然タンパク質における一つ以上の部位での一つ以上のアミノ酸の欠失もしくは付加；または天然タンパク質における一つ以上の部位での一つ以上のアミノ酸の置換によって天然タンパク質から誘導されたタンパク質を含む。かかる変異体ＨＤＭの非限定的な例としては、シグナルペプチドドメイン（図１に示すコンセンサス番号付けを基準にして、残基１あたりから残基２７あたり）および／またはプロ領域（図１に示すコンセンサス番号付けを基準にして、残基２８あたりから残基８０あたり）がその前駆形態から除去されているペプチドまたはポリペプチドを含む（しかしこれらに限定されない）、完全長または前駆体ＨＤＭのプロセッシングされた形態が挙げられる。

本発明によって包含される変異体タンパク質は生物活性である、すなわち、天然タンパク質の所望の生物活性を保有し続けている。かかる変異体は、例えば、遺伝子多型の結果として得られることもあり、または人為的操作の結果として得られることもある。

ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドは、アミノ酸置換、欠失、切頭化および挿入をはじめとする様々な方法で改変することができる。かかる操作の方法は、当該技術分野において一般に公知である。例えば、ＤＮＡにおける突然変異によって、ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドのアミノ酸配列変異体を調製することができる。突然変異誘発方法およびヌクレオチド配列改変方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｋｕｎｋｅｌ（１９８５、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８２：４８８−４９２）、Ｋｕｎｋｅｌら、（１９８７、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌ、１５４：３６７−３８２）、米国特許第４８７３１９２号、Ｗａｔｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．ら、（「ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅＧｅｎｅ」、第四版、Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ、メンロパーク、カリフォルニア、１９８７）およびそれらに引用されている参考文献を参照のこと。対象となるタンパク質の生物活性に影響を及ぼさない適切なアミノ酸置換についてのガイダンスは、Ｄａｙｈｏｆｆらのモデル（１９７８）ＡｔｌａｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎＳｅｑｕｅｎｃｅａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、ワシントン、Ｄ．Ｃ．）において見つけることができる。点突然変異または切頭化によって作製されたコンビナトリアルライブラリの遺伝子産物のスクリーニング方法、および選択された特性を有する遺伝子産物についてのｃＤＮＡライブラリのスクリーニング方法は、当該技術分野において公知である。かかる方法を、ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドのコンビナトリアル突然変異誘発によって生成された遺伝子ライブラリの迅速スクリーニングに適応させることができる。ライブラリ内の機能的突然変異体の出現頻度を増す技術である反復アンサンブル突然変異誘発（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅｅｎｓｅｍｂｌｅｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ：ＲＥＭ）をスクリーニングアッセイと併用して、ＨＤＭ変異体を同定することができる（ＡｒｋｉｎおよびＹｏｕｒｖａｎ（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９：７８１１−７８１５；Ｄｅｌｇｒａｖｅら、（１９９３）ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、６：３２７−３３１）。より詳細に下で論ずるように、保存的置換、例えば、あるアミノ酸と類似した特性を有する別のアミノ酸との交換が望ましいものであり得る。

親（例えば、天然に存在する、または基準）ＨＤＭアミノ酸配列と比較して、変異体ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドは、それらの配列に沿った様々な位置に保存的アミノ酸置換を含有し得る。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基を、類似した側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えるものである。類似した側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において特定されており、一般にそれらを次のように細分類することができる：

酸性：この残基は、生理的ｐＨではＨイオンの喪失に起因して負電荷を有し、およびそれを含有するペプチドが生理ｐＨの水性媒質中にあるときには水溶液に引き寄せられて該ペプチドの高次構造の表面位置に行く。酸性側鎖を有するアミノ酸としては、グルタミン酸およびアスパラギン酸が挙げられる。

塩基性：この残基は、生理的ｐＨまたはその（例えばヒスチジン）１もしくは２ｐＨ範囲内ではＨと会合に起因して正電荷を有し、およびそれを含有するペプチドが生理ｐＨの水性媒質中にあるときには水溶液に引き寄せられて該ペプチドの高次構造の表面位置に行く。塩基性側鎖を有するアミノ酸としては、アルギニン、リシンおよびヒスチジンが挙げられる。

荷電：これらの残基は、生理ｐＨで荷電しており、したがって、酸性または塩基性側鎖を有するアミノ酸（すなわち、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン、リシンおよびヒスチジン）を含む。

疎水性：これらの残基は、生理ｐＨで荷電しておらず、およびそれを含有するペプチドが水性媒質中にあるときには水溶液に撥ね返されて該ペプチドの高次構造の内部位置に行く。疎水性側鎖を有するアミノ酸としては、チロシン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニンおよびトリプトファンが挙げられる。

中性／極性：これらの残基は、生理ｐＨで荷電していないが、それを含有するペプチドが水性媒質中にあるときそれが該ペプチドの高次構造の内部位置に行くほどには水溶液に撥ね返されない。中性／極性側鎖を有するアミノ酸としては、アスパラギン、グルタミン、システイン、ヒスチジン、セリンおよびトレオニンが挙げられる。

本明細書ではまた、ある種のアミノ酸を「小型」と特性表記する。たとえ極性基が無くてもそれらの側鎖は疎水性を付与するほど大きくないからである。プロリンを除き、「小型」アミノ酸は、少なくとも一つの極性基が側鎖上にあるときには４個以下の炭素、および無いときには３個以下の炭素を有するものである。小型側鎖を有するアミノ酸としては、グリシン、セリン、アラニンおよびトレオニンが挙げられる。遺伝子コード化第二級アミノ酸プロリンは、ペプチド鎖の二次構造に対するその既知の影響のため、特別なケースである。プロリンのこの構造は、その側鎖がα炭素ばかりでなくαアミノ基の窒素にも結合している点で、他のすべての天然に存在するアミノ酸とは異なる。しかし、幾つかのアミノ酸類似性マトリックス（例えば、Ｄａｙｈｏｆｆら、（１９７８）、Ａｍｏｄｅｌｏｆｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙｃｈａｎｇｅｉｎｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＭａｔｒｉｃｅｓｆｏｒｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｄｉｓｔａｎｃｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓＩｎＭ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編集）、ＡｔｌａｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｅｑｕｅｎｃｅａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５巻、ｐｐ．３４５−３５８、ＮａｔｉｏｎａｌＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ワシントン、ＤＣによって；およびＧｏｎｎｅｔら、（１９９２、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５６（５０６２）：１４４３０−１４４５）によって開示されているような、例えばＰＡＭ１２０マトリックスおよびＰＡＭ２５０マトリックス）は、グリシン、セリン、アラニンおよびトレオニンと同じ群にプロリンを含む。したがって、本発明のために、プロリンを「小型」アミノ酸として分類する。

極性または非極性としての分類に求められる引力または斥力の程度は任意であり、したがって、本発明により具体的に考えられるアミノ酸は、どちらかとして分類されている。具体的に名前を挙げない殆どのアミノ酸は、既知の挙動に基づいて分類することができる。

アミノ酸残基を環式または非環式、および芳香族または非芳香族としてさらに細分類（残基の側鎖置換基に関する自明の分類）することができ、ならびに小型または大型としてさらに細分類することができる。残基は、追加の極性置換基が存在することを条件に、カルボキシル炭素を含めて合計４個以下の炭素原子をその残基が含有する場合に小型と考えられ、追加の極性置換基が存在しないならば、その残基が３個以下の炭素原子を含有する場合に小型と考えられる。小型残基は、もちろん、常に非芳香族である。それらの構造的特性によって、アミノ酸残基は、二つ以上のクラスに分類されることがある。天然に存在するタンパク質アミノ酸について、この理論体系による細分類を表２に提示する。

保存的アミノ酸置換も側鎖に基づくグループ分けを含む。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の基は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンであり；脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の基は、セリンおよびトレオニンであり；アミド含有側鎖を有するアミノ酸の基は、アスパラギンおよびグルタミンであり；芳香族側鎖を有するアミノ酸の基は、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンであり；塩基性側鎖を有するアミノ酸の基は、リシン、アルギニンおよびヒスチジンであり；ならびに硫黄含有側鎖を有するアミノ酸の基は、システインおよびメチオニンである。例えば、ロイシンのイソロイシンまたはバリンでの置き換え、アスパルテートのグルタメートでの置き換え、トレオニンのセリンでの置き換え、またはアミノ酸の構造的に関連しているアミノ酸での同様の置き換えが、結果として得られる変異体ポリペプチドの特性に大きな影響を及ぼすことはないと予想するのは、妥当なことである。アミノ酸の電荷が、機能的ＨＤＭペプチド・ポリペプチドを生じさせる結果となるかどうかは、その活性をアッセイすることによって容易に判定することができる。保存的置換を表３の例示的および好ましい置換という見出しの下に示す。本発明の範囲内に入るアミノ酸置換は、一般に、（ａ）置換領域内のペプチド主鎖の構造の維持、（ｂ）標的部位での分子の電荷もしくは疎水性の維持、または（ｃ）側鎖の嵩の維持に対する影響に大して差のない置換を選択することによって果たされる。置換を導入した後、それらの変異体を生物活性についてスクリーニングする。

別法として、保存的置換を行うための類似したアミノ酸を、側鎖の同一性に基づき三つのカテゴリーにグループ分けすることができる。Ｚｕｂａｙ，Ｇ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第三版、Ｗｍ．Ｃ．ＢｒｏｗｎＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９３）に記載されているように、第一のグループは、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン、リシン、ヒスチジンを含み、これらすべてが荷電側鎖を有し；第二のグループは、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、グルタミン、アスパラギンを含み；および第三のグループは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニンを含む。

このように、ＨＤＭペプチドまたはポリペプチド中の予測される非必須アミノ酸残基は、典型的には、同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸残基で置き換えられる。あるいは、ＨＤＭ遺伝子コーディング配列のすべてまたは一部に沿って、例えば飽和突然変異誘発により突然変異をランダムに導入することができ、結果として生じた突然変異体を、例えば本明細書中で説明するように親ポリペプチドの活性についてスクリーニングして、その活性を維持する突然変異体を同定することができる。コーディング配列の突然変異誘発後、コードされたペプチドまたはポリペプチドを組換え発現させ、その活性を判定することができる。「非必須」アミノ酸残基は、実施形態のペプチドまたはポリペプチドの野生型配列から、その活性の一つ以上を無効にする、または実質的に改変することなく、改変することができる残基である。好適には、この改変は、これらの活性のうちの一つを実質的に改変しない、例えば、その活性は、野生型の少なくとも２０％、４０％、６０％、７０％または８０％である。例証となる非必須アミノ酸残基は、図２または１９に示す野生型ＨＤＭペプチド間で同じ位置に任意の一つ以上の異なるアミノ酸残基（例えば、上で定義したような残基Ｘ_１〜Ｘ_２２、または上で定義したような残基Ｊ_１〜Ｊ_１４）を含む。対照的に「必須」アミノ酸残基は、基準ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドの野生型配列から改変されたとき、野生型活性の２０％未満しか存在しないような親分子の活性の無効化を生じさせる結果となる。例えば、かかる必須アミノ酸残基としては、ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドにおいて種の違いを越えて保存されるもの、例えば、図２に示すコンセンサス番号付けを基準にして、位置５におけるＤ（またはその修飾形態）、位置７におけるＬ（またはその修飾形態）、位置９におけるＫ（またはその修飾形態）、位置２２におけるＬ（またはその修飾形態）および位置２５におけるＲ（またはその修飾形態）が挙げられ、これらは、肝蛭、肝吸虫、タイ肝吸虫、ウエステルマン肺吸虫、日本住血吸虫およびマンソン住血吸虫からのＨＤＭポリペプチドのＣ末端部分において保存される。他の例では、必須アミノ酸残基としては、図１９に示すコンセンサス番号付けを基準にして、位置１におけるＬ（またはその修飾形態）、位置２におけるＧ（またはその修飾形態）、位置４におけるＫ（またはその修飾形態）、位置８におけるＶ（またはその修飾形態）、位置１５におけるＲ（またはその修飾形態）、位置１６おけるＬ（またはその修飾形態）および位置１９におけるＲ（またはその修飾形態）が挙げられ、これらは、肝蛭、タイ肝吸虫、ウエステルマン肺吸虫、日本住血吸およびマンソン住血吸虫からのＨＤＭポリペプチドのＣ末端位置において保存される。

したがって、本発明は、ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドとして、天然に存在するＨＤＭポリペプチド配列の変異体またはそれらの生物活性断片も含むものであり、これらの変異体は、一つ以上のアミノ酸残基の付加、欠失または置換によって天然に存在する配列と区別される。一般に、変異体は、本明細書の他の箇所で説明する配列アラインメントプログラムによりデフォルトパラメータを用いて判定したとき、例えば配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１７、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１または１２２で示されるような親または基準ＨＤＭペプチドまたはポリペプチド配列と少なくとも約４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の類似性を提示するだろう。望ましくは、変異体は、本明細書の他の箇所で説明する配列アラインメントプログラムによりデフォルトパラメータを用いて判定したとき、例えば配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１７、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１または１２２で示されるような親ＨＤＭペプチドまたはポリペプチド配列と少なくとも４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の配列同一性を有するだろう。変異体ポリペプチドの前記範囲内に入る、野生型ＨＤＭポリペプチドの変異体は、野生型分子と、一般に５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２もしくは１１アミノ酸残基ほども多く異なることもあり、または好適には、わずか１０、９、８、７、６、５４、３、２もしくは１アミノ酸残基しか異ならないこともある。一部の実施形態において、変異体ポリペプチドは、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１７、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１または１２２における対応する配列と、少なくとも１、しかし２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３または２以下のアミノ酸残基が異なる。他の実施形態では、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１７、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１または１２２のいずれか一つにおける対応する配列と、少なくとも１％、しかし２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％または２％以下の残基が異なる。配列比較がアラインメントを必要とする場合、典型的には最大類似性または同一性のために配列を整列させる。欠失もしくは挿入からの「ループ」アウト配列、またはミスマッチが、一般に考えられる差異である。好適には、これらの差異は、より詳細に下で論ずるように、非必須残基または保存的置換における差異または変化である。

本発明のＨＤＭは、ペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質合成中の非天然アミノ酸残基および／またはそれらの誘導体の組み込み、ならびに本発明のペプチド、部分および変異体に対して配座制約を課す架橋剤および他の方法の使用により、側鎖が修飾されたアミノ酸を含むＨＤＭペプチドまたはポリペプチドも包含する。側鎖修飾の例としては、アミノ基の修飾、例えば、無水酢酸でのアシル化；無水コハク酸および無水テトラヒドロフタル酸でのアミノ基のアシル化；メチルアセトイミデートでのアミジン化；シアネートでのアミノ基のカルバモイル化；ピリドキサール５リン酸でのリシンのピリドキシル化、それに続くＮａＢＨ_４での還元；アルデヒドとの反応、それに続くＮａＢＨ_４での還元による、還元的アルキル化；および２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）でのアミノ基のトリニトロベンジル化による修飾が挙げられる。

カルボキシル基は、Ｏ−アシルイソ尿素形成によるカルボジイミド活性化、続いて、一例として対応するアミドへの、後続誘導体化によって修飾することができる。

アルギニン残基のグアニジン基は、２，３−ブタンジオン、フェニルグリオキサールおよびグリオキサールなどの試薬での複素環式縮合生成物の形成によって修飾することができる。

スルフヒドリル基は、システイン酸への過ギ酸酸化；４−クロロメルクリフェニルスルホン酸、４−クロロメルクリベンゾエート、２−クロロメルクリ−４−ニトロフェノール、フェニル水銀クロリドおよび他の水銀剤を使用する水銀誘導体の形成；他のチオール化合物との混合ジスルフィドの形成；マレイミド、無水マレイン酸または他の置換マレイミドとの反応；ヨード酢酸またはヨードアセトアミドでのカルボキシメチル化；ならびにアルカリｐＨにおけるシアネートでのカルバモイル化などの方法によって、修飾することができる。

トリプトファン残基は、例えば、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジルブロミドもしくはスルホニルハライドでのインドール環のアルキル化によって、またはＮ−ブロモスクシンイミドでの酸化によって修飾することができる。

チロシン残基をテトラニトロメタンでのニトロ化によって修飾して、３−ニトロチロシン誘導体を形成することができる。

ヒスチジン残基のイミダゾール環は、ジエチルピロカーボネートでのＮ−カルボエトキシ化によって、またはヨード酢酸誘導体でのアルキル化によって修飾することができる。

ペプチド合成中の非天然アミノ酸および誘導体の組み込みの例としては、４−アミノ酪酸、６−アミノヘキサン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸、ｔ−ブチルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、フェニルグリシン、オルニチン、サルコシン、２−チエニルアラニン、および／またはアミノ酸のＤ異性体の使用が挙げられるが、これらに限定されない。本発明によって考えられる非天然アミノ酸のリストを表４に示す。

本発明のＨＤＭは、下で説明するような、ＨＤＭコードポリヌクレオチド配列またはそれらの非コーディング鎖に、本明細書中で定義するとおりのストリンジェンシー条件、特に中または高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする、ポリヌクレオチドによってコードされるペプチドおよびポリペプチドも含む。例証となるＨＤＭポリヌクレオチド配列は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８もしくは１２０で示され、またはそれらの相補配列である。

一部の実施形態では、配列間の配列類似性または配列同一性の計算を次のように行う：

二つのアミノ酸配列の、または二つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、最適な比較を目的としてそれらの配列を整列させる（例えば、最適なアラインメントのために第一および第二のアミノ酸または核酸配列の一方または両方にギャップを導入し、比較のために非相同配列を無視することができる）。一部の実施形態において、比較のために整列させる基準配列の長さは、その基準配列の長さの少なくとも３０％、通常は少なくとも４０％、さらに通常は少なくとも５０％、６０％、およびさらにいっそう通常は少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次いで、対応するアミノ酸位置または核酸位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第一の配列内の位置が、第二の配列内の対応する位置のものと同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有されているときには、それらの分子はその位置で同一である。アミノ酸配列比較については、第一の配列内の位置が第二の配列内の対応する位置のものと同じまたは類似したアミノ酸残基によって占有されているとき（すなわち保存的置換）、それらの分子はその位置で類似している。

二配列間の同一性パーセントは、それら二配列の最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れて、個々の位置においてそれらの配列が共有する同一のアミノ酸残基の数の関数である。対照的に、二配列間の類似性パーセントは、それら二配列の最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れて、個々の位置においてそれらの配列が共有する同一および類似アミノ酸残基の数の関数である。

配列の比較、および配列間の同一性パーセントまたは類似性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて果たすことができる。一定の実施形態では、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｅｎｓｃｈ（１９７０、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３）アルゴリズムを使用し、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスと、１６、１４、１２、１０、８、６または４のギャップ重みと、１、２、３、４、５または６の長さ重みを用いて、アミノ酸配列間の同一性または類似性パーセントを決定する。特定の実施形態では、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムを使用し、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスと、４０、５０、６０、７０または８０のギャップ重みと、１、２、３、４、５または６の長さ重みを用いて、ヌクレオチド配列間の同一性パーセントを決定する。パラメータの非限定的セット（および別の指定がない限り使用すべきであるもの）としては、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２スコアマトリックスと、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティおよび５のフレームシフト・ギャップ・ペナルティが挙げられる。

一部の実施形態では、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（１９８９、Ｃａｂｉｏｓ、４：１１−１７）のアルゴリズムを使用し、ＰＡＭ１２０重み残基表（ｗｅｉｇｈｔｒｅｓｉｄｕｅｔａｂｌｅ）、１２のギャップ長ペナルティおよび４のギャップペナルティを用いて、アミノ酸またはヌクレオチド配列間の同一性または類似性パーセントを決定することができる。

本明細書に記載する核酸およびタンパク質配列を「クエリー配列」として使用して公開データベースの検索を行って、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連配列を同定することができる。かかる検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ、２１５：４０３−１０）のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して行うことができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索をＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で行って、本発明の５３０１０個の核酸分子に相同的なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索をＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で行って、本発明の５３０１０個のタンパク質分子に相同的なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップ付きアラインメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７、ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ、２５：３３８９−３４０２）に記載されているようなギャップ付きＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴおよびギャップ付きＢＬＡＳＴを利用するとき、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。

ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドの突然変異体、例えば切頭化突然変異体、のコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって、基準ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドの変異体を同定することができる。ＨＤＭコーディング配列のライブラリまたは断片、例えばＮ末端、Ｃ末端もしくは内部断片を使用して、基準ＨＤＭの変異体のスクリーニングおよびその後の選択のための多彩な断片集団を生成することができる。

点突然変異または切頭化によって作製されたコンビナトリアルライブラリの遺伝子産物のスクリーニング方法、および選択された特性を有する遺伝子産物についてのｃＤＮＡライブラリのスクリーニング方法は、当該技術分野において公知である。かかる方法を、ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドのコンビナトリアル突然変異誘発によって生成された遺伝子ライブラリの迅速スクリーニングに適応させることができる。

本発明のＨＤＭペプチドおよびポリペプチドを、当業者に公知の任意の好適な手順によって調製することができる。例えば、任意の適便な方法によって、例えば、蠕虫を含む天然に存在するリザーバからのペプチドまたはポリペプチドを精製することによって、ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドを生産することができる。精製方法としては、サイズ排除、アフィニティーまたはイオン交換クロマトグラフィー／分離が挙げられる。得られたＨＤＭの同一性および純度を、例えば、ＳＤＳ−ポリアクリルアミド電気泳動またはクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって判定することができる。あるいは、化学合成によって、例えば、ＡｔｈｅｒｔｏｎおよびＳｈｅｐｈａｒｄ（上記）の第９章ならびにＲｏｂｅｒｇｅら（１９９５、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６９：２０２）に記載されているような溶液合成または固相合成を用いて、ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドを合成することができる。

一部の実施形態では、ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドを組換え技術によって調製する。例えば、本発明のＨＤＭペプチドまたはポリペプチドは、（ａ）ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列であって、調節要素に機能し得るように連結されているポリヌクレオチド配列を含む構築物を調製する工程；（ｂ）前記構築物を宿主細胞に導入する工程；（ｃ）前記宿主細胞を培養して前記ポリヌクレオチド配列を発現させ、それにより、コードされたＨＤＭペプチドまたはポリペプチドを生産する工程；および（ｄ）前記宿主細胞から前記ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドを単離する工程を含む手順によって調製され得る。例証となる例では、前記ヌクレオチド配列は、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１７、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１もしくは１２２で示される配列またはそれらの変異体の少なくとも生物活性部分をコードする。組換えＨＤＭペプチドまたはポリペプチドは、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（１９８９、上記）の特に第１６および１７節；Ａｕｓｕｂｅｌら（１９９４、上記）の特に第１０および１６章；ならびにＣｏｌｉｇａｎら、ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉｅｎｃｅ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９５−１９９７）の特に第１、５および６章に記載されているような標準的なプロトコルを用いて適便に調製することができる。

本発明のＨＤＭペプチドおよびポリペプチドをコードする例示的ヌクレオチド配列は、完全長ＨＤＭ遺伝子はもちろん、ＨＤＭ遺伝子またはそれらの転写産物またはこれらの転写産物のＤＮＡコピーの完全長または実質的完全長ヌクレオチド配列の部分も包含する。一つのＨＤＭヌクレオチド配列の複数の部分が、天然ポリペプチドの生物活性を保持するポリペプチド部分またはセグメントをコードすることもある。ＨＤＭポリペプチドの生物活性断片をコードするＨＤＭヌクレオチド配列の一部分が、少なくとも約２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９またはそれ以上の連続するアミノ酸残基をコードすることもあり、または完全長ＨＤＭポリペプチド中に存在するほぼ全数までのアミノ酸をコードすることもある。

本発明はまたＨＤＭヌクレオチド配列の変異体を包含する。核酸変異体は、天然に存在する、例えば、対立遺伝子変異体（同じ遺伝子座）、ホモログ（異なる遺伝子座）およびオルソログ（異なる生物）であり得、または天然に存在しない場合もある。これらなどの天然に存在する核酸変異体（本明細書ではポリヌクレオチド変異体とも呼ぶ）は、例えば当該技術分野において公知であるようなポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）およびハイブリダイゼーション技術を用いるような、周知の分子生物学技術を用いて同定することができる。天然に存在しないポリヌクレオチド変異体は、ポリヌクレオチド、細胞または生物に適用されるものをはじめとする突然変異誘発技術によって作製することができる。これらの変異体は、ヌクレオチド置換、欠失、逆位および挿入を含むことがある。変異は、コーディング領域および非コーディング領域のいずれかで発生することもあり、または両方で発生することもある。変異は、（コードされる産物の中で比較して）保存的アミノ酸置換と非保存的アミノ酸置換の両方を生じさせることできる。ヌクレオチド配列について、保存的変異体は、遺伝子コードの縮重のため、基準ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドのアミノ酸配列をコードするものを含む。変異体ヌクレオチド配列は、例えば部位特異的突然変異誘発を用いて生成されたがＨＤＭペプチドまたはポリペプチドを依然としてコードするものなどの、合成により誘導されたヌクレオチド配列も含む。一般に、特定のＨＤＭヌクレオチド配列の変異体は、本明細書中の他の箇所で説明する配列アラインメントプログラムによりデフォルトパラメータを用いて判定して、その特定のヌクレオチド配列と少なくとも約４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の配列同一性を有するであろう。一部の実施形態において、前記ＨＤＭヌクレオチド配列は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８もしくは１２０またはそれらの相補配列のいずれか一つから選択されるヌクレオチド配列と少なくとも約４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の配列同一性を提示する。

ＨＤＭヌクレオチド配列を使用して、他の生物、特に他の蠕虫から対応する配列および対立遺伝子を単離することができる。核酸配列のハイブリダイゼーション方法を当該技術分野では容易に利用できる。他の生物からのコーディング配列は、本明細書に示すコーディング配列とのそれらの配列同一性に基づき、周知の技術に従って単離され得る。これらの技術では、選ばれた生物（例えば、蠕虫）からクローニングされたゲノムＤＮＡ断片またはｃＤＮＡ断片の集団（すなわち、ゲノムまたはｃＤＮＡライブラリ）中に存在する他のＨＤＭコーディング配列に選択的にハイブリダイズするプローブとして、公知のコーディング配列のすべてまたは一部を使用する。したがって、本発明は、基準ＨＤＭヌクレオチド配列またはそれらの相補配列（例えば、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８もしくは１２０、またはそれらの相補配列）に、下で説明するストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドも包含する。本明細書において用いる場合、「低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、高ストリンジェンシーまたは超高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする」という用語は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄についての条件を記述するものである。ハイブリダイゼーション反応を行うためのガイダンスは、Ａｕｓｕｂｅｌら（１９９８、上記）第６．３．１〜６．３．６節において見つけることができる。水性および非水性方法がその参考文献の中で説明されており、いずれかを用いることができる。本明細書中で低ストリンジェンシー条件と言えば、４２℃でのハイブリダイゼーションのための少なくとも約１％ｖ／ｖから少なくとも約１５％ｖ／ｖのホルムアミドおよび少なくとも約１Ｍから少なくとも約２Ｍの塩と、４２℃での洗浄のための少なくとも約１Ｍから少なくとも約２Ｍの塩とを含み、包含する。低ストリンジェンシー条件としては、６５℃でのハイブリダイゼーションのための１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭＥＤＴＡ、０．５ＭＮａＨＰＯ_４（ｐＨ７．２）、７％ＳＤＳ、および室温での洗浄のための（ｉ）２×ＳＣＣ、０．１％ＳＤＳ、または（ｉｉ）０．５％ＢＳＡ、１ｍＭＥＤＴＡ、４０ｍＭＮａＨＰＯ_４（ｐＨ７．２）、５％ＳＤＳも挙げることができる。低ストリンジェンシー条件の一つの実施形態としては、６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＣＣ）中、約４５℃でのハイブリダイゼーション、続いて、０．２×ＳＣＣ、０．１％ＳＤＳ中、少なくとも５０℃での二回の洗浄が挙げられる（低ストリンジェンシー条件のため洗浄温度を５５℃に上昇させてもよい）。中ストリンジェンシー条件は、４２℃でのハイブリダイゼーションのための少なくとも約１６％ｖ／ｖから少なくとも約３０％ｖ／ｖのホルムアミドおよび少なくとも約０．５Ｍから少なくとも約０．９Ｍの塩と、５５℃での洗浄のための少なくとも約０．１Ｍから少なくとも約０．２Ｍの塩とを含み、包含する。中ストリンジェンシー条件としては、６５℃でのハイブリダイゼーションのための１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭＥＤＴＡ、０．５ＭＮａＨＰＯ_４（ｐＨ７．２）、７％ＳＤＳ、および６０〜６５℃での洗浄のための（ｉ）２×ＳＣＣ、０．１％ＳＤＳ、または（ｉｉ）０．５％ＢＳＡ、１ｍＭＥＤＴＡ、４０ｍＭＮａＨＰＯ_４（ｐＨ７．２）、５％ＳＤＳも挙げることができる。中ストリンジェンシー条件の一つの実施形態としては、６×ＳＣＣ中、約４５℃でのハイブリダイゼーション、続いて０．２×ＳＣＣ、０．１％ＳＤＳ中、６０℃での１回以上の洗浄が挙げられる。高ストリンジェンシー条件は、４２℃でのハイブリダイゼーションのための少なくとも約３１％ｖ／ｖから少なくとも約５０％ｖ／ｖのホルムアミドおよび約０．０１Ｍから約０．１５Ｍの塩と、５５℃での洗浄のための約０．０１Ｍから約０．０２Ｍの塩を含み、包含する。高ストリンジェンシー条件としては、６５℃でのハイブリダイゼーションのための１％ＢＳＡ、１ｍＭＥＤＴＡ、０．５ＭＮａＨＰＯ_４（ｐＨ７．２）、７％ＳＤＳ、および６５℃を超える温度での洗浄のための（ｉ）０．２×ＳＣＣ、０．１％ＳＤＳ、または（ｉｉ）０．５％ＢＳＡ、１ｍＭＥＤＴＡ、４０ｍＭＮａＨＰＯ_４（ｐＨ７．２）、１％ＳＤＳも挙げることができる。高ストリンジェンシー条件の一つの実施形態としては、６×ＳＣＣ中、約４５℃でのハイブリダイゼーション、続いて０．２×ＳＣＣ、０．１％ＳＤＳ中、６５℃での１回以上の洗浄が挙げられる。

一定の実施形態において、ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドは、開示ヌクレオチド配列に超高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる。超高ストリンジェンシー条件の一つの実施形態としては、０．５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳ中、６５℃でのハイブリダイゼーション、続いて０．２×ＳＣＣ、１％ＳＤＳ中、６５℃での１回以上の洗浄が挙げられる。

他のストリンジェンシー条件は当該技術分野において周知であり、様々な因子を操作してハイブリダイゼーションの特異性を最適化できることは当業者には理解されるであろう。最終洗浄のストリンジェンシーの最適化は、高いハイブリダイゼーション度の確保に役立ち得る。詳細な例については、Ａｕｓｕｂｅｌら、上記、２．１０．１から２．１０．１６頁およびＳａｍｂｒｏｏｋら（１９８９、上記）第１．１０１から１．１０４節を参照のこと。

ストリンジェントな洗浄は、典型的には約４２℃から６８℃の温度で行われるが、他の温度がストリンジェントな条件に適することがあることは当業者には理解されるであろう。ＤＮＡ−ＤＮＡハイブリッドの形成のための最大ハイブリダイゼーション速度は、典型的にはＴ_ｍより下の約２０℃から２５℃で発生する。Ｔ_ｍが融解温度、または、二つの相補的ポリヌクレオチド配列が解離する温度であることは、当該技術分野において周知である。Ｔ_ｍを推定する方法は、当該技術分野において周知である（Ａｕｓｕｂｅｌら、上記、２．１０．８頁参照）。一般に、ＤＮＡの完全マッチ二重らせんのＴ_ｍは、次の式によって近似値として予測することができる：

Ｔ_ｍ＝８１．５＋１６．６（ｌｏｇ_１０Ｍ）＋０．４１（％Ｇ＋Ｃ）−０．６３（％ホルムアミド）−（６００／長さ）

（式中、Ｍは、Ｎａ^＋の濃度であり、好ましくは０．０１モルから０．４モルの範囲であり；％Ｇ＋Ｃは、塩基の総数に対する百分率としてのグアノシン塩基とシトシン塩基の合計であり、３０％Ｇ＋Ｃと７５％Ｇ＋Ｃの間の範囲内であり；％ホルムアミドは、ホルムアミド濃度の容量パーセントであり；長さは、ＤＮＡ二重らせん中の塩基対の数である）。二重らせんＤＮＡのＴ_ｍは、ランダムミスマッチ塩基対の数が１％増加するごとにおおよそ１℃減少する。洗浄は、一般に、高ストリンジェンシーについてはＴ_ｍ−１５℃で、または中ストリンジェンシーについてはＴ_ｍ−３０℃で行われる。

ハイブリダイゼーション手順の一例では、固定化されたＤＮＡを含有する膜（例えば、ニトロセルロース膜またはナイロン膜）を一晩、４２℃で、標識プローブを含有するハイブリダイゼーション緩衝液（５０％脱イオンホルムアミド、５×ＳＳＣ、５×デンハルト溶液（０．１％フィコール、０．１％ポリビニルピロリドンおよび０．１％ウシ血清アルブミン）、０．１％ＳＤＳおよび２００ｍｇ／ｍＬ変性サケ***ＤＮＡ）中でハイブリダイズさせる。次いで、その膜を二回の逐次的中ストリンジェンシー洗浄（すなわち、１５分間、４５℃で２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、続いて１５分間、５０℃で２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ）、続いて二回の逐次的高ストリンジェンシー洗浄（すなわち、１２分間５５℃で０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、続いて１２分間６５〜６８℃で０．２×ＳＳＣおよび０．１％ＳＤＳ溶液）に付す。

本発明は、望ましくない、または有害な免疫応答を処置または予防するためのＨＤＭキメラまたは融合タンパク質の使用も包含する。本明細書において用いる場合、ＨＤＭ「キメラタンパク質」または「融合タンパク質」は、非ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドに連結されたＨＤＭペプチドまたはポリペプチドを含む。「非ＨＤＭペプチドまたはポリペプチド」は、ＨＤＭとは異なるタンパク質であって同じまたは異なる生物に由来するもタンパク質に対応するアミノ酸配列を有するペプチドまたはポリペプチドを指す。融合タンパク質のＨＤＭペプチドまたはポリペプチドは、ＨＤＭポリペプチドアミノ酸配列の、すべてに対応することもあり、または一部分、例えば本明細書に記載する断片、に対応することもある。特定の実施形態において、ＨＤＭ融合タンパク質は、ＨＤＭポリペプチドの少なくとも一つの生物活性部分を含む。非ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドを、ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合させることができる。

融合タンパク質は、リガンドに対して高い親和性を有する部分を含むことができる。例えば、融合タンパク質は、ＨＤＭ配列がＧＳＴ配列のＣ末端に融合しているＧＳＴ−ＨＤＭ融合タンパク質であり得る。かかる融合タンパク質は、組換えＨＤＭペプチドまたはポリペプチドの精製を助長することができる。あるいは、融合タンパク質は、異種シグナル配列をそのＮ末端に含有するＨＤＭタンパク質であり得る。ある種の宿主細胞（例えば、哺乳類宿主細胞）において、ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドの発現および／または分泌を異種シグナル配列の使用により増加させることができる。一部の実施形態において、融合タンパク質は、血清タンパク質のすべてまたは一部、例えば、ＩｇＧ定常領域、またはヒト血清アルブミンを含み得る。

本発明のＨＤＭ融合タンパク質を医薬組成物に組み込み、対象にｉｎｖｉｖｏ投与することができる。それらを使用して、ＨＤＭペプチドまたはポリペプチドのバイオアベイラビリティを変調することもできる。
３．望ましくない、または有害な免疫応答を変調するための組成物

本発明らは、ＨＤＭが、（ａ）抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する活性、（ｂ）抗原特異的Ｔｈ１応答の発生を抑制する活性、（ｃ）抗原提示細胞において代替活性化表現型の発生を刺激する活性、（ｄ）炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、（ｅ）リポ多糖類に結合する活性、（ｆ）リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止または阻害する活性、（ｇ）抗原提示細胞（例えばマクロファージ）へのｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンド（例えばリポ多糖類）の結合を防止または阻害する活性、（ｈ）抗原提示細胞の形質膜と相互作用する活性および（ｉ）抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性から選択される一つ以上の活性を有すると判定した。本発明者らはまた、これらの蠕虫防御分子が、（ｊ）動物において、移植片拒絶反応、グラフト対宿主病、アレルギー、寄生虫症、炎症性疾患および自己免疫疾患の際に現れるものを含む一定の範囲の病態における望ましくない、または有害な免疫応答の処置または予防のために免疫寛容誘発性応答を生じさせると判定した。

本発明によると、上でおおまかに定義した（ａ）から（ｊ）のいずれか一つ以上から選択される活性を、少なくとも一つのＨＤＭまたは該ＨＤＭを発現できるポリヌクレオチド分子を使用して、および免疫寛容誘発性応答が望まれる抗原または該抗原を発現できるポリヌクレオチドを場合により使用して、達成することができる。これらの免疫寛容誘発剤を可溶性形態、粒子状形態および／または少なくとも一つのＨＤＭもしくは該ＨＤＭを発現できるポリヌクレオチド分子と、および場合により、免疫寛容誘発性応答が望まれる抗原もしくは該抗原を発現できるポリヌクレオチドとｅｘｖｉｖｏで接触させた抗原提示細胞の形態で投与することができる。
３．１抗原実施形態

一部の実施形態では、第２節でおおまかに説明したようなＨＤＭと、望ましくない、または有害な免疫応答と関連している標的抗原の少なくとも一部分に対応する抗原とを、その標的抗原に対する免疫寛容誘発性免疫応答を誘導するために同時的に投与する。したがって、本発明は、免疫応答、特に、望ましくない、または有害な免疫応答を変調するための組成物を提供し、一般に、該組成物は、本明細書中で定義するＨＤＭと、望ましくない、または有害な免疫応答に関連づけられる標的抗原の少なくとも一部分に対応する抗原とを含む。

例証となる標的抗原としては、ＭＨＣに関連して提示される同種抗原および自己抗原またはこれらの断片はもちろん、不溶性複合体の可溶性タンパク質および断片、粒子状抗原、例えば細菌または寄生虫、ならびにアレルゲンが挙げられる。したがって、本発明の実施の際に有用である例示的抗原としては、自己免疫応答の標的である自己抗原、アレルゲン、および移植抗原が挙げられるが、これらに限定されない。自己抗原の例としては、狼瘡自己抗原、Ｓｍｉｔｈ、Ｒｏ、Ｌａ、Ｕ１−ＲＮＰ、フィブリリン（強皮症）；糖尿病におけるプロインスリン、インスリン、ＩＡ２およびＧＡＤ６５；関節リウマチにおけるＩＩ型コラーゲン、ＨＣｇｐ３９、ｄｎａＪｐ１、シトルリン化タンパク質およびペプチド、例えばシトルリン化ＩＩ型コラーゲン、ビメンチンまたはフィブリノゲン；多発性硬化症におけるミエリン塩基性タンパク質およびＭＯＧ；セリアック病におけるグリアジン；ヒストン、ＰＬＰ、コラーゲン、グルコース−６−リン酸イソメラーゼ、サイログロブリン、様々なｔＲＮＡシンセターゼ、アセチルコリン受容体（ＡｃｈＲ）、プロテイナーゼ−３、ミエロペルオキシダーゼなどが挙げられるが、これらに限定されない。アレルゲンの例としては、Ｆｅｌｄ１（すなわち、家ネコ（ｄｏｍｅｓｔｉｃｃａｔ）イエネコ（Ｆｅｌｉｓｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ）のネコ皮膚および唾液腺アレルゲン；このアミノ酸配列は国際公開第９１／０６５７１号パンフレットに開示されている）、ＤｅｒｐＩ、ＤｅｒｐＩＩ、ＤｅｒｆＩまたはＤｅｒｆＩＩ（すなわち、チリダニ（ｈｏｕｓｅｄｕｓｔｍｉｔｅ）ヒョウヒダニ属（ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ）からの主要タンパク質アレルゲン；このアミノ酸配列は、国際公開第９４／２４２８１号パンフレットに開示されている）が挙げられるが、これらに限定されない。他のアレルゲンは、例えば以下のものに由来し得る：イネ科草木、樹木および雑草（ブタクサを含む）花粉；真菌およびカビ；食物、例えば、魚、貝、カニ、ロブスター、落花生、木の実、小麦グルテン、卵および乳；刺咬昆虫、例えば、ミツバチ、大型のハチ（ｗａｓｐ）およびスズメバチ（ｈｏｒｎｅｔ）ならびにユスリカ科（ｃｈｉｒｏｎｏｍｉｄａｅ）（揺蚊）；他の昆虫、例えば、イエバエ、ショウジョウバエ、ヒツジキンバエ、ラセンウジバエ、コクゾウムシ、カイコ、蜜蜂、揺蚊幼虫、ミツバチスムシ幼虫、ゴミムシダマシ、ゴキブリ、およびチャイロコメノゴミムシダマシ（Ｔｅｎｅｂｒｉｏｍｏｌｉｔｏｒ）甲虫の幼虫；クモおよびダニ（チリダニを含む）；哺乳類、例えばネコ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イエウサギ、ラット、モルモット、マウスおよびアレチネズミの鱗屑、尿、唾液、血液または他の体液中で見い出されるアレルゲン；一般的空中浮遊粒子；ラテックス；ならびにタンパク質洗剤添加物。移植抗原は、ドナー細胞もしくは組織に由来することもあり、または外因性抗原不存在下で自己抗原が負荷されたＭＨＣを保有するドナー抗原提示細胞に由来することもある。

抗原（単数または複数）は、天然源から単離され得、または当該技術分野において公知であるような組換え技術によって調製され得る。例えば、修飾免疫応答が望まれる細胞集団または組織、例えば移植医療の際の同種組織または細胞集団、から得られる抗原提示細胞のＭＨＣおよび他の提示分子から、ペプチド抗原を溶離することができる。溶離されたペプチドを、当該技術分野において公知の標準的なタンパク質精製技術（Ｒａｗｓｏｎら、２０００、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ６０（１６）、４４９３−４４９８）を用いて精製することができる。所望ならば、それらの精製されたペプチドを配列決定し、例えば下で説明するような標準的なタンパク質合成技術を用いてそれらのペプチドの合成バージョンを生成することができる。あるいは、修飾免疫応答が望まれる細胞集団または組織の試料を単離し、その試料を溶解することによって、またはアポトーシス細胞の形成につながる条件（例えば、紫外線もしくはガンマ線での照射、ウイルス感染、サイトカイン、または細胞培養培地中の栄養分を細胞から奪う条件、過酸化水素とのインキュベーション、またはデキサメタゾン、セラミド、化学療法薬および抗ホルモン薬、例えばリュープロンもしくはタモキシフェンなどの薬とのインキュベーション）にその試料を付すことによって、粗抗原調製物を生成することができる。その後、前記溶解産物または前記アポトーシス細胞を、抗原提示細胞との接触のための粗抗原源として使用することができる。

抗原が公知であるときには、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲＣＬＯＮＩＮＧＡＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹＭＡＮＵＡＬ（ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｒｅｓｓ、１９８９）、特に、第１６および１７章；Ａｕｓｕｂｅｌら、ＣＵＲＲＥＮＴＰＲＯＴＯＣＯＬＳＩＮＭＯＬＥＣＵＬＡＲＢＩＯＬＯＧＹ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９４−１９９８）、特に、第１０および１６章；ならびにＣｏｌｉｇａｎら、ＣＵＲＲＥＮＴＰＲＯＴＯＣＯＬＳＩＮＰＲＯＴＥＩＮＳＣＩＥＮＣＥ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９５−１９９７）、特に第１、５および６章に記載されているような標準的なプロトコルを用いて、組換え体から適便にそれを調製することができる。典型的に、（ａ）標的抗原またはその類似体もしくはミメティックを発現する発現ベクターを用意する工程；（ｂ）前記ベクターを好適な宿主細胞に導入する工程；（ｃ）前記宿主を培養して前記ベクターから組換えポリペプチドを発現させる工程；および（ｄ）前記組換えポリペプチドを単離する工程を含む手順によって抗原を調製することができる。

あるいは、例えば、ＡｔｈｅｒｔｏｎおよびＳｈｅｐｐａｒｄ（ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ：ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ、ＩＲＬＰｒｅｓｓａｔＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ、オックスフォード、イギリス国、１９８９）によって、またはＲｏｂｅｒｇｅら（１９９５、Ｓｃｉｅｎｃｅ２６９：２０２）によって記載されたような、溶液合成または固相合成を用いて抗原を合成することができる。

一部の実施形態において、抗原は、一つ以上のペプチドの形態である。通常、かかるペプチドは、少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０アミノ酸残基長であり、および好適には約５００、２００、１００、８０、６０、５０、４０以下のアミノ酸残基長である。二つ以上のペプチドを使用する一部の実施形態において、それらのペプチドは、それらの配列が標的抗原の少なくとも一部分にわたる複数の連続するオーバラップペプチドの形態であり得る。好適には、前記ペプチド配列は、前記標的抗原に対応する配列の少なくとも約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９％に由来する。一部の実施形態において、前記複数の連続オーバラップペプチド断片の各ペプチドは、３０〜９０アミノ酸長、例えば、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７３、７５、８０、８１、８５、８６および９０アミノ酸長であり得る。様々な実施形態おいて、前記複数の連続オーバラップペプチド断片のアミノ酸配列は、約１０から約１５アミノ酸、例えば、１０、１１、１２、１３、１４および１５アミノ酸がオーバーラップしている。かかるペプチド抗原の例示的生産方法は、例えば、Ａｓｔｏｒｉら（２０００Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５、３４９７−３５０５；およびそこに引用されている参考文献）によって、および米国特許出願公開第２００４／０２４１１７８号明細書に記載されている。例えば脂質修飾によって抗原を好適に修飾して、その物理化学的特性を修飾することができる。
３．２ペルオキシレドキシン実施形態

本発明者らは、本発明のＨＤＭペプチドおよびポリペプチドの活性を、ペルオキシレドキシン活性を有するポリペプチド（本明細書では「ペルオキシレドキシンポリペプチド」またはＰｒｘポリペプチドとも呼ぶ）との共送達または共投与によって強化できることを発見した。したがって、本発明は、一つ以上のＨＤＭおよびＰｒｘポリペプチドを含む組成物も包含する。本発明によるＰｒｘポリペプチドは、プロセッシングされた形態であろうと、または前駆体形態であろうと、例えば配列番号５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１または１０３で示されるような天然に存在するＰｒｘポリペプチド、それらの生物活性断片、およびそれらの変異体を含み、前記変異体は、ペルオキシレドキシン活性（例えば、過酸化水素、ペルオキシニトリルおよび有機ヒドロペルオキシドを還元する活性）を有し、および一つ以上のアミノ酸残基の付加、欠失または置換によって天然に存在する配列と区別される。一般に、変異体は、本明細書の他の箇所で説明する配列アラインメントプログラムによりデフォルトパラメータを用いて判定したとき、例えば配列番号５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１または１０３で示されるような親または基準Ｐｒｘポリペプチド配列と少なくとも約４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の類似性を提示するであろう。望ましくは、変異体は、本明細書の他の箇所で説明する配列アラインメントプログラムによりデフォルトパラメータを用いて判定したとき、例えば配列番号５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１または１０３で示されるような親ＰＲｘポリペプチド配列と少なくとも４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の配列同一性を有するであろう。変異体ポリペプチドの前記範囲内に入る、野生型Ｐｒｘポリペプチドの変異体は、野生型分子と、一般に５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２もしくは１１アミノ酸残基ほども多く異なることもあり、または好適には、１０、９、８、７、６、５４、３、２もしくは１アミノ酸残基ほどしか異ならないこともある。一部の実施形態において、変異体ポリペプチドは、配列番号５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１または１０３の対応する配列と、少なくとも１つ、ただし２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３または２つ以下のアミノ酸残基が異なる。他の実施形態において、それは、配列番号５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１および１０３のいずれか一つの対応する配列と、少なくとも一（１）％、ただし２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％または２％以下の残基が異なる。配列比較がアラインメントを必要とする場合、第２節で論じたように、典型的には最大類似性または同一性のために配列を整列させる。

Ｐｒｘポリペプチドは、基準もしくは天然に存在するＰｒｘポリペプチドを基準にして化学的に修飾された、および／または基準もしくは天然に存在する完全長もしくは前駆体Ｐｒｘポリペプチドを基準にして切頭化されたアミノ酸配列を有する、ペルオキシレドキシン活性を有するポリペプチドをさらに包含する。Ｐｒｘポリペプチドは、わずかに修飾されたアミノ酸配列を有するポリペプチド、例えば、Ｎ末端アミノ酸欠失もしくは付加を含めて修飾されたＮ末端部を有するペプチドおよびポリペプチド、および／または基準もしくは天然に存在するＰｒｘポリペプチドに対して化学的に修飾されたペプチドおよびポリペプチドも包含する。Ｐｒｘポリペプチドは、基準もしくは天然に存在するＰｒｘポリペプチドに比べて実質的に同じもしくはより良好な生理活性を呈示するポリペプチド、または代替的に、基準もしくは天然に存在するＰｒｘポリペプチドを基準にして実質的に修飾もしくは低減された生理活性を呈示するポリペプチドも包含する。

本発明のＰｒｘポリペプチドは、例えば第２節において説明したような、ペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質合成中の非天然アミノ酸残基および／またはそれらの誘導体の組み込み、ならびに本発明のペプチド、タンパク質および変異体に対して配座制約を課す架橋剤および他の方法の使用により、修飾された側鎖を有するアミノ酸を含むポリペプチドも包含する。

一部の実施形態では、当該技術分野において公知の標準的な方法（Ｄｏｎｎｅｌｌｙら、２００５ＩｎｆｅｃｔＩｍｍｕｎ７３：１６６−１７３）によって、天然に存在するまたは野生型Ｐｒｘポリペプチドを特定の源から単離する。他の実施形態では、Ｐｒｘポリペプチドを組換え技術によって調製する。例えば、本発明のＰｒｘポリペプチドは、（ａ）Ｐｒｘポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列であって、調節要素に機能し得るように連結されているポリヌクレオチド配列を含む構築物を調製する工程；（ｂ）前記構築物を宿主細胞に導入する工程；（ｃ）前記宿主細胞を培養して前記ポリヌクレオチド配列を発現させ、それにより、コードされるＰｒｘポリペプチドを生産する工程；および（ｄ）前記宿主細胞から前記Ｐｒｘポリペプチドを単離する工程を含む手順によって調製することができる。例証となる例では、前記ヌクレオチド配列は、配列番号５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１または１０３で示される配列またはそれらの変異体の少なくとも生物活性部分をコードする。組換えポリペプチドは、例えば第２節において説明したような標準的なプロトコルを用いて、適便に調製することができる。

本発明のＰｒｘポリペプチドをコードする例示的ヌクレオチド配列は、完全長Ｐｒｘ遺伝子はもちろん、Ｐｒｘ遺伝子またはそれらの転写産物またはこれらの転写産物のＤＮＡコピーの完全長または実質的完全長ヌクレオチド配列の部分を包含する。一つのＰｒｘヌクレオチド配列の複数の部分が、天然ポリペプチドの生物活性を保持するポリペプチド部分またはセグメントをコードすることもある。Ｐｒｘポリペプチドの生物活性断片をコードするＰｒｘヌクレオチド配列の一部分が、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０またはそれ以上の連続するアミノ酸残基をコードすることもあり、または完全長Ｐｒｘポリペプチド中に存在するほぼ全数までのアミノ酸をコードすることもある。

Ｐｒｘヌクレオチド配列を使用して、他の生物、特に、原生動物（例えば、蠕虫）を含む他の寄生虫から、対応する配列および対立遺伝子を単離することができる。したがって、本発明は、本発明に従ってＰｒｘポリペプチドを生産するための、例えば第２節で説明したストリンジェンシー条件下で基準Ｐｒｘヌクレオチド配列またはそれらの相補配列（例えば、配列番号５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００もしくは１０２、またはそれらの相補配列）にハイブリダイズするポリヌクレオチドも包含する。
３．３粒子実施形態

一部の実施形態では、第２節によるＨＤＭ、ならびに場合により、第３．１節による抗原および第３．２節によるＰｒｘポリペプチドの一方または両方を粒子状形態で提供する。ＨＤＭと、抗原およびＰｒｘポリペプチドの一方または両方とを利用する実施形態では、それらを同じ粒子内に収容することもあり、または同じ粒子と別様に会合させることもあり、または異なる粒子と会合させることもある。本発明では、リポソーム、ミセル、脂質粒子、セラミック／無機粒子およびポリマー粒子をはじめとする（しかしこれに限定されない）様々な粒子を使用することができ、それらの粒子は、典型的にはナノ粒子および微粒子から選択される。前記粒子は、抗原提示細胞による食作用または飲食作用に好適なサイズである。

抗原提示細胞には、プロフェッショナル型（ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｔｙｐｅ）と通性型（ｆａｃｕｌａｔｉｖｅｔｙｐｅ）両方の抗原提示細胞が含まれる。プロフェッショナル抗原提示細胞としては、マクロファージ、単球、Ｂリンパ球、骨髄系系列の細胞（単球系・顆粒球系ＤＣ前駆体を含む）、辺縁帯クッパー細胞、小膠細胞、Ｔ細胞、ランゲルハンス細胞、および樹状細胞（指状嵌入樹状細胞および濾胞樹状細胞を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。通性抗原提示細胞の例としては、活性化Ｔ細胞、星状膠細胞、濾胞細胞、内皮および線維芽細胞が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、抗原提示細胞は、単球、マクロファージ、Ｂリンパ球、骨髄系系列の細胞、樹状細胞、またはランゲルハンス細胞から選択される。特定の実施形態において、前記抗原提示細胞は、ＣＤ１１ｃを発現し、樹状細胞を含む。例証となる例において、前記粒子は、約１００μｍ未満の寸法、さらに好適には約５００ｎｍ以下の範囲の寸法を有するが、約１０μｍほどもの大きさであることもあり、数ｎｍほどもの小ささであることもある。リポソームは、水性コアの周囲に外皮を形成するリン脂質二重層から基本的に成る。利点としては、細胞の外膜層を「模倣する」外層の親油性、およびそれらが様々な細胞によって比較的容易に取り込まれることが挙げられる。ポリマービヒクルは、典型的には、生体適合性ポリマーで構成されているマイクロ／ナノスフェアおよびマイクロ／ナノカプセルから成り、該ポリマーは、生体分解性（例えば、ポリ乳酸）であるか、非生体分解性（例えば、エチレン酢酸ビニル）である。ポリマーデバイスの一部の利点は、製造の容易さおよび高い充填容量、ナノメートルからマイクロメートル径のサイズ範囲、ならびに制御放出および分解プロフィールである。

一部の実施形態において、前記粒子は、非抗原提示細胞上より高レベルで抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）上で発現されるマーカーと免疫反応性である抗原結合分子を該粒子の表面に備えている。このタイプの例証となるマーカーとしては、例えば、Ｈａｗｉｇｅｒら（２００１、ＪＥｘｐＭｅｄ１９４、７６９）、Ｋａｔｏら、２００３、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２７８、３４０３５）、Ｂｅｎｉｔｏら（２００４、ＪＡｍＣｈｅｍＳｏｃ１２６、１０３５５）、Ｓｃｈｊｅｔｎｅら（２００２、ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｌ１４、１４２３）およびｖａｎＶｌｉｅｔら、２００６、ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌＳｅｐ２４；［Ｅｐｕｂ印刷に先駆けたオンライン出版］）（ｖａｎＶｌｉｅｔら、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ２００６、２１１：５７７−５８５）によって記載されているような、ＭＧＬ、ＤＣＬ−１、ＤＥＣ−２０５、マクロファージマンノースＲ、ＤＣ−ＳＩＧＮまたは他のＤＣもしくは骨髄系特異的（レクチン）受容体が挙げられる。

前記粒子は、ＨＤＭと、免疫寛容誘発性応答が望まれる抗原およびＰｒｘポリペプチドの場合により一方または両方と、界面活性剤、賦形剤またはポリマー材料との組み合わせから調製することができる。一部の実施形態において、前記粒子は、生体分解性および生体適合性であり、場合により、治療または診断薬の送達のために制御された速度で生体内分解できる。前記粒子を様々な材料で作製することができる。無機材料と有機材料の両方を使用することができる。ポリマー材料および非ポリマー材料、例えば脂肪酸、を使用することができる。他の好適な材料としては、ゼラチン、ポリエチレングリコール、トレハロース、デキストランおよびキトサンが挙げられるが、これらに限定されない。粒子材料などの要因に基づいて数秒から数ヶ月にわたる分解および放出時間を有する粒子を設計し、製造することができる。
３．３．１ポリマー粒子

ポリマー粒子を任意の生体適合性および望ましくは生体分解性のポリマー、コポリマーまたはブレンドから形成することができる。ｉ）送達すべき生理活性剤と前記ポリマーの間の、該生理活性剤の安定化および送達時の活性の保持をもたらすような相互作用；ｉｉ）ポリマー分解速度プロフィールおよび、その結果、薬剤放出速度プロフィール；ｉｉｉ）表面特性、および化学修飾による標的化能力；ならびにｉｖ）粒子空隙率をはじめとする、粒子の種々の特性を最適化するように前記ポリマーを調整することができる。

ポリ無水物などの表面浸食性ポリマーを使用して粒子を形成することができる。例えば、ポリ［（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサン無水物］（ＰＣＰＨ）などのポリ無水物を使用することができる。生体分解性ポリ無水物は、米国特許第４８５７３１１号明細書に記載されている。

他の実施形態では、ポリ（ヒドロキシ酸）またはポリ（エステル）をはじめとするポリエステルに基づくものなどのバルク浸食性ポリマーを使用することができる。例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）またはそれらのコポリマーを使用して粒子を形成することができる。ポリエステルは、荷電または官能性基、例えばアミノ酸を有することもある。例証となる例では、ＤＰＰＣなどの界面活性剤を含んでいるポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）および／またはポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（「ＰＬＧＡ」）で、制御放出特性を有する粒子を形成することができる。

他のポリマーとしては、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニル化合物、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテルおよびポリビニルエステル、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマー、セルロースおよび他の多糖類、ならびにペプチドまたはタンパク質、またはそれらのコポリマーもしくはブレンドが挙げられる。種々の制御薬物送達用途に好適なｉｎｖｉｖｏ安定性および分解速度を有するポリマーを選択することができ、または有するようにポリマーを修飾することができる。

一部の実施形態にでは、Ｈｒｋａｃｈら（１９９５、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２８：４７３６−４７３９；およびＨｙｄｒｏｇｅｌｓａｎｄＢｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｓｆｏｒＢｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、ＡＣＳＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓＮｏ．６２７、ＲａｐｈａｅｌＭ．Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅら編、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、第８章、ｐｐ．９３−１０１、１９９６における「Ｐｏｌｙ（Ｌ−Ｌａｃｔｉｃａｃｉｄ−ｃｏ−ａｍｉｎｏａｃｉｄ）ＧｒａｆｔＣｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：ＡＣｌａｓｓｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＢｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ」）に記載されているように、官能化ポリエステルグラフトコポリマーから粒子を形成する。

生体分解性ポリマー以外の材料を使用して粒子を形成してもよい。好適な材料としては、様々な非生体分解性ポリマーおよび様々な賦形剤が挙げられる。生理活性剤（単数または複数）および界面活性剤のみから粒子を形成することもできる。

シングルおよびダブルエマルジョン溶媒蒸発、噴霧乾燥、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単純および複合コアセルベーション、界面重合、ならびに当業者に周知の他の方法を用いて、ポリマー粒子を調製することができる。所望の直径を有する粒子を形成するために条件を最適化することを条件に、当該技術分野において公知のマイクロスフェアまたはマイクロカプセルの作製方法を用いて粒子を作製することもできる。

封入薬剤の送達用のマイクロスフェアを作製するために開発された方法は、例えば、Ｄｏｕｂｒｏｗ，Ｍ．編、「ＭｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓａｎｄＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＰｈａｒｍａｃｙ」、ＣＲＣＰｒｅｓｓ、ボカラトン、１９９２に記載されているよう、文献に記載されている。ＭａｔｈｉｏｗｉｔｚおよびＬａｎｇｅｒ（１９８７、Ｊ．ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ５、１３−２２）；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら（１９８７、ＲｅａｃｔｉｖｅＰｏｌｙｍｅｒｓ６、２７５−２８３）；およびＭａｔｈｉｏｗｉｔｚら（１９８８、Ｊ．Ａｐｐｌ．ＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉ．３５、７５５−７７４）、ならびに米国特許第５２１３８１２号、同第５４１７９８６号、同第５３６０６１０号および同第５３８４１３３号明細書にも、方法が記載されている。方法の選択は、例えば、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら（１９９０、ＳｃａｎｎｉｎｇＭｉｃｒｏｓｃｏｐｙ４：３２９−３４０；１９９２、Ｊ．Ａｐｐｌ．ＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉ．４５、１２５−１３４）；およびＢｅｎｉｔａら（１９８４、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７３、１７２１−１７２４）によって記載されているように、所望されるポリマーの選択、サイズ、外部形態および結晶化度に依存する。

例えばＭａｔｈｉｏｗｉｔｚら（１９９０）、Ｂｅｎｉｔａ；およびＪａｆｆｅの米国特許第４２７２３９８号明細書に記載されている溶媒蒸発法では、ポリマーを塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒に溶解する。幾つかの異なるポリマー濃度、例えば、０．０５ｇ／ｍＬと２．０ｇ／ｍＬの間の濃度を使用することができる。可溶性形態の生理活性剤（単数もしくは複数）または微細粒子として分散された生理活性剤（単数もしくは複数）をそのポリマー溶液に添加し、その混合物を、ポリ（ビニルアルコール）などの表面活性剤を含有する水性相に懸濁させる。この水性相は、例えば、蒸留水中１％ポリ（ビニルアルコール）ｗ／ｖの濃度であり得る。得られたエマルジョンを、固体マイクロスフェアを残して有機溶媒の大部分が蒸発するまで撹拌する。それらのマイクロスフェアを水で洗浄し、凍結乾燥機で一晩乾燥させてもよい。異なるサイズ（１μｍと１０００μｍの間）および形態を有するマイクロスフェアをこの方法によって得ることができる。

溶媒除去は、主として、ポリ無水物などの安定性の劣るポリマーに関して用いるために計画した。この方法では、塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒中の選択ポリマーの溶液に薬剤を分散または溶解する。次いで、その混合物を撹拌によってシリコーン油などの油に懸濁させてエマルジョンを形成する。２４時間以内に溶媒は油相に拡散し、エマルジョン液滴が硬化して固体ポリマーマイクロスフェアになる。例えばＭａｔｈｉｏｗｉｔｚら（１９８７、ＲｅａｃｔｉｖｅＰｏｌｙｍｅｒｓ６：２７５）に記載されているホットメルトマイクロカプセル化法とは異なり、この方法を用いて、高い融点および広範な分子量を有するポリマーからマイクロスフェアを作製することができる。例えば１マイクロメートルと３００マイクロメートルの間の直径を有するマイクロスフェアをこの手順で得ることができる。

一部のポリマー系に関して、シングルまたはダブルエマルジョン技術を用いて調製されるポリマー粒子は、液滴のサイズに依存してサイズが変わる。油中水型エマルジョン中の液滴が、所望のサイズ範囲を有する粒子の形成に好適な小さなサイズでない場合、例えば、そのエマルジョンの音波処理もしくは均質化によって、または界面活性剤の添加によって、より小さい液滴を調製することができる。

上記の方法のいずれかによって調製された粒子が、所望の範囲外のサイズ範囲を有する場合、例えば篩を用いて粒子を分粒し、当業者に公知の技術を用いて密度によってさらに分けることができる。

ポリマー粒子を噴霧乾燥によって調製することができる。ＳｕｔｔｏｎおよびＪｏｈｎｓｏｎによるＰＣＴ国際公開第９６／０９８１４号パンフレットに開示されているものなどの噴霧乾燥法により水溶性材料の平滑な球形微粒子の調製が開示されており、該粒子の少なくとも９０％は１μｍと１０μｍの間の平均サイズを有する。
３．３．２セラミック粒子

本発明の生理活性剤を送達するために、セラミック粒子を使用することもできる。これらの粒子は、典型的には周知のゾル・ゲル法に類似した製法を用いて調製され、通常は、例えば、Ｂｒｉｎｋｅｒら（「Ｓｏｌ−ＧｅｌＳｃｉｅｎｃｅ：ＴｈｅＰｈｙｓｉｃｓａｎｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＳｏｌ−ＧｅｌＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇ」、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ：サンディエゴ、１９９０、ｐ−６０）、およびＡｖｎｉｒら（１９９４、Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．６、１６０５）に記載されているような単純および室温条件を必要とする。所望のサイズ、形状および空隙率を有するセラミック粒子を調製することができ、またセラミック粒子は極めて安定している。これらの粒子はまた、ドーピングされた分子（ポリペプチド、薬物など）を極端なｐＨおよび温度によって誘導される変性から有効に保護する（Ｊａｉｎら、１９９８、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２０、１１０９２−１１０９５）。加えて、それらの粒子の表面を種々の基で容易に官能化することができ（Ｌａｌら、２０００、Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．１２、２６３２−２６３９；Ｂａｄｌｅｙら、１９９０、Ｌａｎｇｍｕｉｒ６、７９２−８０１）、したがって、それらの粒子を様々なモノクローナル抗体および他のリガンドに結合させて、所望のｉｎｖｉｖｏ部位に標的指向させることができる。

活性薬剤含有ペイロードのｉｎｖｉｖｏ送達のための様々なセラミック粒子が記載されている。例えば、英国特許第１５９０５７４号明細書には、ゾル・ゲルマトリックスへの生物活性成分の組み込みが開示されている。国際公開第９７／４５３６７号パンフレッには、生物活性薬剤が予備焼結粒子（１から５００μｍ）またはディスクへの含浸によって組み込まれている、ゾル・ゲル法によって調製された制御可能に溶解できるシリカキセロゲルが開示されている。国際公開第００５０３４９号パンフレットには、生物活性薬剤が繊維の合成中に組み込まれる、ゾル・ゲル法によって調製された制御可能に生体内分解できるシリカ繊維が開示されている。米国特許出願公開第２００４０１８００９６号明細書には、生理活性物質が捕捉されているセラミックナノ粒子が記載されている。これらのセラミック粒子は、色素のミセル組成物の形成によって作製される。セラミック材料をそのミセル組成物に添加し、アルカリ加水分解によってセラミックナノ粒子を沈殿させる。米国特許出願公開第２００５０１２３６１１号明細書には、粒子全体にわたって実質的に均一に分散された活性材料を含む、制御放出セラミック粒子が開示されている。これらの粒子は、界面活性剤を非極性溶媒と混合して、逆ミセル溶液を調製する工程；（ｂ）ゲル前駆体、触媒、縮合剤および可溶性活性材料を極性溶媒に溶解して、前駆体溶液を調製する工程；（ｃ）前記逆ミセル溶液と前記前駆体溶液を併せてエマルジョンを生じさせる工程；および（ｄ）前記エマルジョン中の前記前駆体を濃縮する工程によって調製される。米国特許出願公開第２００６０２１０６３４号明細書には、蒸発による金属酸化物（例えば、酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化スカンジウム、酸化セリウムおよび酸化イットリウム）を含むセラミック粒子上への生理活性物質の吸着が開示されている。Ｋｏｒｔｅｓｕｏら（２０００、ＩｎｔＪＰｈａｒｍ．Ｍａｙ１０；２００（２）：２２３−２２９）は、トレミフェンクエン酸塩およびデクスメデドミジンＨＣｌなどの薬物の制御送達用の狭い粒径範囲を有する球形シリカゲル粒子を製造するための噴霧乾燥方法を開示している。Ｗａｎｇら（２００６、ＩｎｔＪＰｈａｒｍ．３０８（１−２）：１６０−１６７）は、多孔質ＣａＣＯ３微粒子による吸着と生理活性物質の送達用の高分子電解質多層フィルムによる封入の併用を記載している。

３．３．３リポソーム

リポソームは、Ｋｉｍら（１９８３、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ７２８、３３９−３４８）；Ｌｉｕら（１９９２、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１１０４、９５−１０１）；Ｌｅｅら（１９９２、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１１０３、１８５−１９７）、Ｂｒｅｙら（米国特許出願公開第２００２００４１８６１号明細書）、Ｈａｓｓら（米国特許出願公開第２００５０２３２９８４号明細書）、Ｋｉｓａｋら（米国特許出願公開第２００５０２６０２６０号明細書）およびＳｍｙｔｈ−Ｔｅｍｐｌｅｔｏｎら（米国特許出願公開第２００６０２０４５６６号明細書）によって報告されているものなどの標準的な方法によって生成することができる。加えて、抗原送達用の脂質系粒子状製剤を概説しているＣｏｐｅｌａｎｄら（２００５、Ｉｍｍｕｎｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．８３：９５−１０５）、およびタンパク質充填リポソームの調製方法を含めて、ワクチン用の粒子状送達系を概説しているＢｒａｍｗｅｌｌら（２００５、ＣｒｉｔＲｅｖＴｈｅｒＤｒｕｇＣａｒｒｉｅｒＳｙｓｔ．２２（２）：１５１−２１４；２００６、ＪＰｈａｒｍＰｈａｒｍａｃｏｌ．５８（６）：７１７−７２８）を参照することができる。様々な異なる脂質成分を使用する多くのリポソーム製剤が様々なｉｎｖｉｔｒｏ細胞培養および動物実験において使用されている。リポソームの特性を判定するパラメータは同定されており、例えば、Ｌｅｅら（１９９２、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１１０３、１８５−１９７）；Ｌｉｕら（１９９２、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１１０４、９５−１０１）；およびＷａｎｇら（１９８９、Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８、９５０８−９５１）により文献に報告されている。

簡単に言うと、有機溶媒に溶解された選ばれた（および任意の有機可溶性生理活性）脂質を混合し、真空下でガラス管の底部で乾燥させる。任意の水溶性生理活性成分を含有する水性緩衝溶液を使用してその脂質皮膜を再水和させて、穏やかな回旋によって封入する。次いで、それらの水和脂質小胞をさらに押し出し加工し、一連の凍解周期に付すか、脱水し、次いで再水和させて生理活性成分の封入を促進することができる。次いで、リポソームを遠心分離によって洗浄し、またはサイズ排除カラムに負荷して未捕捉生理活性成分をリポソーム製剤から除去し、４℃で保管することができる。この基本的なリポソーム調製方法は、より詳細にＴｈｉｅｒｒｙら（１９９２、Ｎｕｃ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．２０：５６９１−５６９８）に記載されている。

生理活性剤（単数または複数）のペイロードを担持する粒子は、Ｐａｕｔｏｔら（２００３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１００（１９）：１０７１８−２１）に記載されているような手順を用いて作製することができる。Ｐａｕｔｏｔらの技術を用いることにより、ストレプトアビジン被覆脂質（ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣおよび類似の脂質）を使用してリポソームを製造することができる。Ｎｅｅｄｈａｍら（２００１、ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ５３（３）：２８５−３０５）によって記載された薬物封入技術を用いて、一つ以上の活性薬剤をこれらの小胞に充填することができる。

様々な脂質混合物のクロロホルム溶液を高真空に曝露し、その後、結果として生じた脂質皮膜（ＤＳＰＣ／ＣＨＯＬ）をｐＨ４緩衝液で水和し、凍解手順後、それらをポリカーボネートフィルタに通して押し出すことによって、リポソームを調製することができる。ＤＳＰＣまたはコレステロールが補足されたＤＰＰＣを使用して、封入効率を増すことまたは安定性を増すことなどができる。アルカリ化剤の添加により小胞外媒質のｐＨを７．５に調整することによって、膜内外ｐＨ勾配を作る。その後、高温で小胞溶液に生理活性剤の溶液を少しずつ添加することにより生理活性剤（例えば、ＨＤＭおよび場合により、免疫寛容誘発性応答が所望される抗原）を捕捉して、リポソーム内に生理活性剤を蓄積させることができる。

本発明の生理活性剤の送達に好適な他の脂質系粒子、例えばニオソームは、Ｃｏｐｅｌａｎｄら（２００５、Ｉｍｍｕｎｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．８３：９５−１０５）によって記載されている。
３．３．４弾道粒子

本発明の生理活性剤（例えば、ＨＤＭ分子および場合により、免疫寛容誘発性応答が望まれる抗原）を、無針または「弾道」（微粒子銃）送達での使用に好適な粒子に（例えば被覆もしくはコンジュゲーションによって）結合させる、または該粒子と別様に会合させることができる。弾道送達用の例証となる粒子は、例えば、国際公開第０２／１０１４１２号、同第０２／１００３８０号、同第０２／４３７７４号、同第０２／１９９８９号、同第０１／９３８２９号、同第０１／８３５２８号、同第００／６３３８５号、同第００／２６３８５号、同第００／１９９８２号、同第９９／０１１６８号、同第９８／１０７５０号および同第９７／４８４８５号パンフレットに記載されている。しかし、かかる粒子が弾道送達デバイスでのそれらの使用に限定されず、粒子を免疫細胞に送達できる任意の代替技術（例えば、注射またはマイクロニードル送達）によって別様に投与できることは、理解されるはずである。

当該技術分野において公知の様々な技術を用いて、生理活性剤を担体粒子（例えば、コア担体）に被覆するまたは化学的にカップリングさせることができる。細胞内送達に典型的に使用されている粒径範囲で好適な密度を有する材料から担体粒子を選択する。もちろん、最適な担体粒径は、標的細胞の直径に依存することになる。例証となる粒子は、約０．０１から約２５０μｍ、約１０から約１５０μｍ、および約２０から約６０μｍの範囲のサイズ、および約０．１から約２５ｇ／ｃｍ３の範囲の粒子密度、および約０．５から約３．０ｇ／ｃｍ３以上の嵩密度を有する。このタイプの非限定的粒子としては、金属粒子、例えばタングステン、金、白金およびイリジウム担体粒子が挙げられる。直径０．５から２．０μｍの平均サイズのタングステン粒子は、容易に入手できる。金粒子または微晶性金（例えば、ニュージャージー州イースト・ニューアークのＥｎｇｅｌｈａｒｄＣｏｒｐ．から入手できる金粉Ａ１５７０）を使用してもよい。金粒子は、サイズの均一性（１〜３μｍの粒径でＡｌｐｈａＣｈｅｍｉｃａｌｓから入手でき、または０．９５μｍを含む粒径範囲でニュージャージー州サウス・プレインフィールドのＤｅｇｕｓｓａから入手できる）をもたらし、低毒性である。微晶性金は、典型的には０．１〜５μｍの範囲の多様な粒径分布をもたらす。微晶性金の不規則な表面積により、本発明の活性薬剤での高効率的被覆が実現される。

金またはタングステン粒子などの粒子上に生理活性分子（例えば、タンパク質および核酸などの親水性分子）を吸着させる、カップリングさせるまたは別様に結合させるための多くの方法が公知であり、記載されている。例証となる例では、かかる方法は、所定量の金またはタングステンと生理活性分子、ＣａＣｌ_２およびスペルミジンを合わせる。他の例では、エタノールを使用して、金またはタングステン粒子上に生理活性分子を沈殿させる（例えば、Ｊｕｍａｒら、２００４、ＰｈｙｓＭｅｄ．Ｂｉｏｌ．４９：３６０３−３６１２参照）。好適には、得られた溶液を被覆手順の間、継続的にボルテックスして、反応混合物の均一性を確保する。生理活性分子の結合後、それらの粒子を、例えば好適な膜に転写し、使用前に乾燥させ、試料モジュールもしくはカセットの表面に被覆するか、特定の粒子媒介送達器具用の送達カセットに充填する。

調合組成物は、標準的な技術を用いて、例えば、単純蒸発（空気乾燥）、真空乾燥、噴霧乾燥、冷凍乾燥（凍結乾燥）、噴霧・冷凍乾燥、スプレーコーティング、沈殿、超臨界流体粒子形成、およびこれらに類するものによって、粒子として好適に調製され得る。所望ならば、それらの得られた粒子を、国際公開第９７／４８４８５号パンフレットに記載されている技術を用いて緻密化（ｄａｎｄｉｆｉｅｄ）することができる。
３．３．５界面活性剤

粒子に組み込むことができる界面活性剤としては、ホスホグリセリドが挙げられる。例示的ホスホグリセリドとしては、ホスファチジルコリン、例えば、天然に存在する界面活性剤、Ｌ−α−ジパルミトイルホスファチジルコリン（「ＤＰＰＣ」）が挙げられる。有利には、界面活性剤は、例えば粒子−粒子相互作用を低減させることにより表面特性を向上させ、および粒子の表面の接着性をより低くすることができる。肺内在性の界面活性剤の使用は、非生理的界面活性剤の使用の必要性を回避することができる。

粒子の表面に界面活性剤を備えさせることで、静電相互作用、ファンデルワールス力および毛管現象などの相互作用による粒子の凝集傾向を低減させることができる。粒子表面の界面活性剤の存在は、表面凹凸度（粗面度）を増加させることができ、その結果、密接な粒子−粒子相互作用に利用可能な表面積の低減によりエーロゾル化を改良することができる。

任意の天然に存在する界面活性剤を含めて、当該技術分野において公知の界面活性剤を使用することができる。他の例示的界面活性剤としては、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサデカノール；脂肪アルコール、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；表面活性脂肪酸、例えば、パルミチン酸またはオレイン酸；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ８５）；グリココーレート；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタントリオレエート；チロキサポールおよびリン脂質が挙げられる。
３．４抗原提示細胞実施形態

本発明は、抗原提示細胞またはその前駆体をＨＤＭと、および場合により、免疫寛容誘発性応答が所望される抗原およびＰｒｘポリペプチドの一方または両方と接触させて、免疫寛容誘発性抗原提示細胞を生産することも考慮に入れている。好適には、前記抗原提示細胞を、処置すべてき対象から得る（すなわち、自家抗原提示細胞）、または該対象とＭＨＣがマッチしているもしくはミスマッチであるドナーから得る（すなわち、同種の抗原提示細胞）。後述の実施形態において、ドナーは、望ましくは前記対象と組織適合性である。

一部の実施形態では、抗原提示細胞を、例えば第３．３節で説明したような可溶性形態または粒子状形態のいずれかの例えば第２節で説明したようなＨＤＭと、（１）抗原特異的Ｔｈ２応答を惹起するように抗原提示細胞を刺激もしくは誘導する、（２）抗原提示細胞が抗原特異的Ｔｈ１応答を刺激することを阻害する、（３）代替活性化表現型を発生するように抗原提示細胞を刺激する、（４）抗原提示細胞が炎症刺激に応答して活性化することを防止もしくは阻害する、（５）抗原提示細胞がＴＬＲリガンド（例えば、多糖類）を結合することを防止もしくは阻害する、および／または（６）抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウウレギュレートするもしくは損なわせるのに十分な量で、十分な時間にわたって接触させる。

上記実施形態の一定の例では、抗原提示細胞またはその前駆体を、第３．１節による抗原と、または該抗原を発現できるポリヌクレオチドと、該抗原またはそのプロセッシングされた形態が該抗原提示細胞によって提示されるのに十分な時間および条件下で接触させもする。好適には、前記抗原は、第３．３節で説明したような可溶性形態または粒子状形態である。

上記実施形態の一部の例では、抗原提示細胞またはその前駆体を、第３．２節によるＰｒｘポリペプチドと、または該Ｐｒｘポリペプチドを発現できるポリヌクレオチドと、（１）抗原特異的Ｔｈ２応答を惹起するように抗原提示細胞を刺激もしくは誘導する活性、（２）抗原提示細胞が抗原特異的Ｔｈ１応答を刺激することを阻害する活性、（３）代替活性化表現型を発生するように抗原提示細胞を刺激する活性、（４）抗原提示細胞が炎症刺激に応答して活性化することを防止もしくは阻害する活性、（５）抗原提示細胞がＴＬＲリガンド（例えば、多糖類）を結合することを防止もしくは阻害する活性、および／または（６）抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウウレギュレートするもしくは損なわせる活性から選択される少なくとも一つのＨＤＭ活性を強化するのに十分な量で十分な時間にわたって接触させる。好適には、前記Ｐｒｘポリペプチドは、第３．３節で説明したような可溶性形態または粒子状形態である。
３．４．１抗原提示細胞およびそれらの前駆体の供給源

抗原提示細胞またはそれらの前駆体を当業者に公知の方法によって単離することができる。かかる細胞の供給源は、特定免疫応答を変調するために必要な抗原提示細胞に依存して異なる。これに関連して、抗原提示細胞は、樹状細胞、マクロファージ、単球、および骨髄系系列の他の細胞から選択することができる。

典型的には、抗原提示細胞の前駆体を任意の組織から単離できるが、血液、臍帯血または骨髄から最も容易に単離される（Ｓｏｒｇら、２００１、ＥｘｐＨｅｍａｔｏｌ．２９、１２８９−１２９４；Ｚｈｅｎｇら、２０００、ＪＨｅｍａｔｏｔｈｅｒＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓ．９、４５３−４６４）。また、罹病組織、例えば、リウマチ罹患滑膜組織または生検もしくは関節穿刺の流出液から好適な前駆体を得ることもできる（Ｔｈｏｍａｓら、１９９４ａ、ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１５３、４０１６−４０２８；Ｔｈｏｍａｓら、１９９４ｂ、ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．３７（４））。他の例としては、肝臓、脾臓、心臓、腎臓、腸および扁桃が挙げられるが、これらに限定されない（Ｌｕら、１９９４、ＪＥｘｐＭｅｄ．１７９、１８２３−１８３４；ＭｃＩｌｒｏｙら、２００１、Ｂｌｏｏｄ９７、３４７０−３４７７；Ｖｒｅｍｅｃら、２０００、ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１５９、５６５−５７３；ＨａｒｔおよびＦａｂｒｅ、１９８１、ＪＥｘｐＭｅｄ．１５４（２）、３４７−３６１；ＨａｒｔおよびＭｃＫｅｎｚｉｅ、１９８８、ＪＥｘｐＭｅｄ．１６８（１）、１５７−１７０；Ｐａｖｌｉら、１９９０、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ７０（１）、４０−４７）。

組織から直接単離される白血球は、主な抗原提示細胞前駆体供給源となる。典型的に、これらの前駆体は、様々な成長因子の存在または不存在下での培養により抗原提示細胞へと分化することができる。本発明の実施によると、前駆体の粗混合物から、または前駆体の部分的もしくは実質的精製調製物から抗原提示細胞をそのように分化させることができる。白血球は、血液または骨髄から、例えば好中球および赤血球を排除するフィコール・ハイパックを使用する密度勾配遠心分離によって（末梢血単核細胞、すなわちＰＢＭＣ）または赤血球の塩化アンモニウム溶解によって（白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓもしくはｗｈｉｔｅｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓ）によって適便に精製することができる。抗原提示細胞の多くの前駆体は、末梢血中に非増殖性単球として存在し、これらの単球を、特異的サイトカインの存在下での培養によってマクロファージおよび樹状細胞をはじめとする特異的抗原提示細胞に分化させることができる。

組織樹状細胞またはランゲルハンス細胞の前駆体などの組織由来前駆体は、典型的には、組織（例えば、表皮の基底層）を刻み、それをコラゲナーゼまたはディスパーゼで消化し、続いて密度勾配分離に付すこと、またはそれらが発現する細胞表面マーカーに基づいて前駆体を分離することによって得られる。例えば、ランゲルハンス細胞前駆体は、ＣＤ１分子はもちろんＨＬＡ−ＤＲも発現し、これをもとに精製され得る。

一部の実施形態では、抗原提示細胞前駆体は、マクロファージの前駆体である。一般に、これらの前駆体を任意の供給源から得ることができ、そして培地およびマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）の存在下での長時間のインキュベーションによってマクロファージに分化させることができる（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ−Ｍｉｌｌｅｒら、１９９０、ＩｎｔＪＣｅｌｌＣｌｏｎｉｎｇ８、３４６−３５６；ＭｅｔｃａｌｆおよびＢｕｒｇｅｓｓ、１９８２、ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ．１１１、２７５−２８３）。

他の実施形態において、抗原提示細胞前駆体は、ランゲルハンス細胞の前駆体である。通常、ランゲルハンス細胞は、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＩＬ−４／ＴＮＦαおよびＴＧＦβの存在下でヒト単球またはＣ３４＋骨髄前駆体から産生させることができる（Ｇｅｉｓｓｍａｎｎら、１９９８、ＪＥｘｐＭｅｄ．１８７、９６１−９６６；Ｓｔｒｏｂｌら、１９９７ａ、Ｂｌｏｏｄ９０、１４２５−１４３４；Ｓｔｒｏｂｌら、１９９７ｂ、ｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌ．４１７、１６１−１６５；Ｓｔｒｏｂｌら、１９９６、ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１５７、１４９９−１５０７）。

さらに他の実施形態では、抗原提示細胞前駆体は、樹状細胞の前駆体である。幾つかの可能性のある樹状細胞前駆体を末梢血、臍帯血または骨髄から得ることができる。これらとしては、単球、ＣＤ３４＋幹細胞、顆粒球、ＣＤ３３＋ＣＤ１１ｃ＋ＤＣ前駆体、および分化の方向が決定された骨髄系前駆細胞が挙げられ、それらを下で説明する。
単球：

単球は、組織培養培地（例えば、ＲＰＭＩ）および血清（例えば、ヒトまたはウシ胎仔血清）の存在下または無血清培地中での１〜２時間のプラスチックへの接着によって精製することができる（Ａｎｔｏｎら、１９９８、ＳｃａｎｄＪＩｍｍｕｎｏｌ．４７、１１６−１２１；Ａｒａｋｉら、２００１、ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ．１１４、６８１−６８９；Ｍａｃｋｅｎｓｅｎら、２０００、ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ８６、３８５−３９２；Ｎｅｓｔｌｅら、１９９８、ＮａｔＭｅｄ．４、３２８−３３２；Ｒｏｍａｎｉら、１９９６、ＪＩｍｍｕｎｏｌＭｅｔｈ．１９６、１３７−１５１；Ｔｈｕｒｎｅｒら、１９９９、ＪＩｍｍｕｎｏｌＭｅｔｈｏｄｓ２２３、１−１５）。単球を末梢血から水簸することもできる（Ｇａｒｄｅｒｅｔら、２００１、ＪＨｅｍａｔｏｔｈｅｒＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓ．１０、５５３−５６７）。免疫磁気選択、フローサイトメトリー選別またはパンニングをはじめとする免疫親和性技術（Ａｒａｋｉら、２００１、上記；ＢａｔｔｙｅおよびＳｈｏｒｔｍａｎ、１９９１、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３、２３８−２４１）により、抗ＣＤ１４抗体で単球を精製して、ＣＤ１４ｈｉ細胞を得ることもできる。循環単球の数（およびしたがって収量）を、ＧＭ−ＣＳＦをはじめとする様々なサイトカインのｉｎｖｉｖｏ使用により増すことができる（Ｇｒｏｏｐｍａｎら、１９８７、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．３１７、５９３−５９８；Ｈｉｌｌら、１９９５、ＪＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌ．５８、６３４−６４２）。ＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−４の存在下での長時間のインキュベーションによって、単球を樹状細胞に分化させることができる（Ｒｏｍａｎｉら、１９９４、ＪＥｘｐＭｅｄ．１８０、８３−９３；Ｒｏｍａｎｉら、１９９６、上記）。ＧＭ−ＣＳＦとＩＬ−４の、それぞれ約２００から約２０００Ｕ／ｍＬの間、さらに好ましくは約５００から約１０００Ｕ／ｍＬの間、およびさらにいっそう好ましくは約８００Ｕ／ｍＬ（ＧＭ−ＣＳＦ）と１０００Ｕ／ｍＬ（ＩＬ−４）の間の濃度での組み合わせは、かなりの分量の未成熟樹状細胞、すなわち、抗原捕捉食作用性（ａｎｔｉｇｅｎ−ｃａｐｔｕｒｉｎｇｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ）樹状細胞を生産する。抗原捕捉食作用性樹状細胞への単球の分化を促進する他のサイトカインとしては、例えばＩＬ−１３が挙げられる。
ＣＤ３４＋幹細胞：

樹状細胞を、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα±幹細胞因子（ＳＣＦ、ｃ−ｋｉｔＬ）、またはＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−４±ｆｌｔ３Ｌの存在下、ＣＤ３４＋骨髄由来前駆体から産生させることもできる（Ｂａｉら、２００２、ＩｎｔＪＯｎｃｏｌ．２０、２４７−５３；Ｃｈｅｎら、２００１、ＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ．９８、２８０−２９２；Ｌｏｕｄｏｖａｒｉｓら、２００１、ＪＨｅｍａｔｏｔｈｅｒＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓ．１０、５６９−５７８）。ＣＤ３４＋細胞を骨髄吸引液または血液から採取することができ、例えば免疫磁気選択またはイムノカラムを用いて単球について濃縮することができる（Ｄａｖｉｓら、１９９４、ＪＩｍｍｕｎｏｌＭｅｔｈ．１７５、２４７−２５７）。血液中のＣＤ３４＋細胞の比率を様々なサイトカインのｉｎｖｉｖｏ使用によって増すことができ、それらのサイトカインとしては、（最も一般的には）Ｇ−ＣＳＦが挙げられるが、ｆｌｔ３Ｌおよびプロジェニポエチン（ｐｒｏｇｅｎｉｐｏｉｅｔｉｎ）も挙げられる（Ｆｌｅｍｉｎｇら、２００１、ＥｘｐＨｅｍａｔｏｌ．２９、９４３−９５１；Ｐｕｌｅｎｄｒａｎら、２０００、ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１６５、５６６−５７２；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、２０００、ＪＨｅｍａｔｏｔｈｅｒＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓ．９、７１１−７２０）。
他の骨髄系前駆細胞：

ＤＣは、分化の方向が決定された初期骨髄系前駆細胞から、ＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−４／ＴＮＦの存在下、ＣＤ３４＋幹細胞と同様の方法で産生され得る。かかる骨髄系前駆体は、関節リウマチ関節液を含めて、炎症している多くの組織に浸潤する（Ｓａｎｔｉａｇｏ−Ｓｃｈｗａｒｚら、２００１、ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１６７、１７５８−１７６８）。循環している樹状細胞前駆体および単球をはじめとする全身骨髄系細胞の増殖は、ｆｌｔ−３リガンド、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）またはプロジェニポエチン（ｐｒｏ−ＧＰ）をはじめとするある種のサイトカインを用いて達成され得る（Ｆｌｅｍｉｎｇら、２００１、上記；Ｐｕｌｅｎｄｒａｎら、２０００、上記；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、２０００、上記）。ヒトまたは他の哺乳類への数日間のかかるサイトカインの投与により、はるかに多数の前駆体をｉｎｖｉｔｒｏ操作用に末梢血または骨髄から採取することができる。樹状細胞をＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−４およびＴＮＦαの存在下で末梢血好中球前駆体から産生させることもできる（Ｋｅｌｌｙら、２００１、ＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌ．（Ｎｏｉｓｙ−ｌｅ−ｇｒａｎｄ）４７、４３−５４；Ｏｅｈｌｅｒら、１９９８、ＪＥｘｐＭｅｄ．１８７、１０１９−１０２８）。同様の方法を用いて急性骨髄性白血病細胞から樹状細胞を産生させることもできること（Ｏｅｈｌｅｒら、２０００、ＡｎｎＨｅｍａｔｏｌ．７９、３５５−３６２）に留意すべきである。
組織ＤＣ前駆体および他のＡＰＣ前駆体供給源：

例えば、ＩＬ−３＋／−ＧＭ−ＣＳＦの存在下での胸腺前駆体からの、ならびにＧＭ−ＣＳＦおよびコラーゲンマトリックスの存在下での肝臓ＤＣ前駆体からの他のＤＣ産生方法が存在する。形質転換または不死化樹状細胞系を、例えば、（Ｐａｇｌｉａら、１９９３、ＪＥｘｐＭｅｄ．１７８（６）：１８９３−１９０１）により記載されているようなｖ−ｍｙｃまたは（ＢａｎｙｅｒおよびＨａｐｅｌ、１９９９、ＪＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌ．６６（２）：２１７−２２３；Ｇｏｎｄａら、１９９３、Ｂｌｏｏｄ．８２（９）：２８１３−２８２２）により記載されているようなｍｂｙなどの発癌遺伝子を使用して、生産することができる。
循環ＤＣ前駆体：

これらは、ヒトおよびマウス末梢血に関して説明されている。好適な樹状細胞前駆体を同定するために特定の細胞表面マーカーを利用することもできる。具体的には、ＣＤ１１ｃの発現によって、ならびにＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ５６およびＣＤ３の発現の欠如または低発現によって、血液中の樹状細胞前駆体の様々な集団を同定することができる（Ｏ’Ｄｏｈｅｒｔｙら、１９９４、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ８２、４８７−４９３；Ｏ’Ｄｏｈｅｒｔｙら、１９９３、ＪＥｘｐＭｅｄ．１７８、１０６７−１０７８）。これらの細胞を細胞表面マーカーＣＤ１３およびＣＤ３３によって同定することもできる（Ｔｈｏｍａｓら、１９９３ｂ、ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１５１（１２）、６８４０−６８５２）。形質細胞様樹状細胞前駆体として公知の、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ５６およびＣＤ３が無い第二のサブセットは、ＣＤ１１ｃを発現しないが、ＣＤ１２３（ＩＬ−３Ｒ鎖）およびＨＬＡ−ＤＲを発現する（Ｆａｒｋａｓら、２００１、ＡｍＪＰａｔｈｏｌ．１５９、２３７−２４３；Ｇｒｏｕａｒｄら、１９９７、ＪＥｘｐＭｅｄ．１８５、１１０１−１１１１；Ｒｉｓｓｏａｎら、１９９９、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８３、１１８３−１１８６）。大部分の循環ＣＤ１１ｃ^＋樹状細胞前駆体は、ＨＬＡ−ＤＲ^＋であるが、一部の前駆体は、ＨＬＡ−ＤＲ−であり得る。ＭＨＣクラスＩＩ発現の欠如は、末梢血樹状細胞前駆体について明確に実証されている（ｄｅｌＨｏｙｏら、２００２、Ｎａｔｕｒｅ４１５、１０４３−１０４７）。

場合により、上で説明したＣＤ３３＋ＣＤ１４−／ｌｏまたはＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ−ＤＲ＋、系列マーカー陰性樹状細胞前駆体を、培養培地中または単球条件培地中での１８〜３６時間のインキュベーションによって、より成熟した抗原提示細胞に分化させることができる（Ｔｈｏｍａｓら、１９９３ｂ、上記；ＴｈｏｍａｓおよびＬｉｐｓｋｙ、１９９４、ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１５３、４０１６−４０２８；Ｏ’Ｄｏｈｅｒｔｙら、１９９３、上記）。あるいは、末梢血非Ｔ細胞または未精製ＰＢＭＣのインキュベーション後、それらの成熟末梢血樹状細胞は低密度を特徴とするので、メトリザミドおよびニコデンズをはじめとする密度勾配（ＦｒｅｕｄｅｎｔｈａｌおよびＳｔｅｉｎｍａｎ、１９９０、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ８７、７６９８−７７０２；ＶｒｅｍｅｃおよびＳｈｏｒｔｍａｎ、１９９７、ＪＩｍｍｕｎｏｌ１５９、５６５−５７３）を用いて、またはＣＭＲＦ−４４ｍＡｂなどの（しかしこれに限定されない）特異的モノクローナル抗体（Ｆｅａｒｎｌｅｙら、１９９９、Ｂｌｏｏｄ９３、７２８−７３６；Ｖｕｃｋｏｖｉｃら、１９９８、ＥｘｐＨｅｍａｔｏｌ．２６、１２５５−１２６４）によって、それらを精製することができる。形質細胞様樹状細胞を細胞表面マーカーに基づいて末梢血から直接精製し、その後、ＩＬ−３の存在下でインキュベートすることができる（Ｇｒｏｕａｒｄら、１９９７、上記；Ｒｉｓｓｏａｎら、１９９９、上記）。あるいは、上記のようにインキュベートした末梢血細胞の密度勾配またはＣＭＲＦ−４４選択から形質細胞様ＣＤを得ることができる。

一般に、いずれの前駆体から産生される樹状細胞についても、活性化因子、例えば単球由来サイトカイン、リポ多糖類およびＤＮＡ含有ＣｐＧリピート、サイトカイン、例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１β、壊死性細胞、再接着、全細菌、膜成分、ＲＮＡまたはポリＩＣの存在下でインキュベートすると、未成熟樹状細胞は活性化されることとなる（Ｃｌａｒｋ、２００２、ＪＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌ．７１、３８８−４００；Ｈａｃｋｅｒら、２００２、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１０５、２４５−２５１；ＫａｉｓｈｏおよびＡｋｉｒａ、２００２、ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ１５８９、１−１３；Ｋｏｓｋｉら、２００１、ＣｒｉｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ．２１、１７９−１８９０）。この樹状細胞活性化プロセスは、ＮＦ−κＢ阻害剤の存在下で阻害される（Ｏ’ＳｕｌｌｉｖａｎおよびＴｈｏｍａｓ、２００２、ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１６８、５４９１−５４９８）。
３．４．２ＨＤＭならびに場合により抗原および／またはＰｒｘポリペプチドのｅｘｖｉｖｏ送達

核酸およびタンパク質性形態をはじめとする様々な形態でＨＤＭを抗原提示細胞に送達することができる。ＨＤＭは、可溶性であることもあり、または粒子状であることもある。核酸実施形態において、ＨＤＭは、典型的には、ＨＤＭを発現できる核酸構築物の形態である。抗原提示細胞と接触させるべき可溶性または粒子状ＨＤＭの量は、当業者に公知の常用的方法により経験に基づいて決定することができる。典型的には、抗原提示細胞をＨＤＭ（例えば、０．１〜１００μｇ／ｍＬ）と共に、一般には３５℃〜３８℃で約１０分から約１８時間（例えば、約１０分、２０分、３０分、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８時間）、または（１）抗原特異的Ｔｈ２応答を惹起するように抗原提示細胞を刺激もしくは誘導する、（２）抗原提示細胞が抗原特異的Ｔｈ１応答を刺激することを阻害する、（３）代替活性化表現型を発生するように抗原提示細胞を刺激する、（４）抗原提示細胞が炎症刺激に応答して活性化することを防止もしくは阻害する、（５）抗原提示細胞がＴＬＲリガンド（例えば、多糖類）を結合することを防止もしくは阻害する、および／もしくは（６）抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウウレギュレートするもしくは損なわせるために必要なだけの時間、インキュベートする。

ＰｒｘポリペプチドをＨＤＭおよび場合により抗原と同時に送達する一部の実施形態では、抗原提示細胞と接触させるべき可溶性または粒子状Ｐｒｘポリペプチドの量を当業者に公知の常用的方法により経験に基づいて決定する。好適には、抗原提示細胞をＰｒｘポリペプチド（例えば、０．１〜１００μｇ／ｍＬ）と共に、約１から約１８時間（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８時間）インキュベートする。

抗原実施形態では、抗原提示細胞を、典型的には抗原と共に約１から６時間、３７℃でインキュベートするが、抗原提示細胞を成長因子およびＨＤＭとのインキュベーション継続時間にわたって抗原に曝露することも可能である。通常、精製された抗原およびペプチドについては、０．１〜１０μｇ／ｍＬが抗原特異的抗原提示細胞の生産に好適である。樹状細胞をおおよそ１：１の比率でアポトーシス小体に、および細菌に曝露する（Ａｌｂｅｒｔら、１９９８、国際公開第９９／４２５６４号パンフレット；Ｃｏｒｉｎｔｉら、１９９９、ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１６３（６），３０２９−３０３６）。抗原を、抗原提示細胞に、それらの細胞がその抗原に内在化するのに十分な時間にわたって曝露するべきである。細胞が内在化し、プロセッシングされた抗原を提示するために必要な時間および抗原の用量は、抗原への曝露の後に洗い流し期間、そして読み出し系、例えば抗原反応性Ｔ細胞、への曝露が続くパルス・チェイス・プロトコルを用いて決定することができる。細胞がそれらの表面でプロセッシングされた抗原を発現するのに必要な最適な時間および用量を決定したら、免疫寛容誘発性応答を誘導するために細胞および抗原を準備するためのプロトコルを用いることができる。このことに関して、抗原提示細胞が抗原を提示するのに必要な時間の長さが、利用する抗原または抗原の形態、その用量、および利用する抗原提示細胞はもちろん、抗原負荷に取り組む条件によっても変わり得ることは、当業者には理解されるはずである。当業者は、常用的な手順を用いてこれらのパラメータを決定することができる。

一部の実施形態では、抗原提示細胞への外因性抗原の送達を当業者に公知の方法によって増進することができる。例えば、抗原提示細胞、特に樹状細胞、の内因性プロセッシング経路への外因性抗原の送達のために幾つかの異なる戦略が開発された。これらの方法としては、ｐＨ感受性リポソームへの抗原の挿入（ＺｈｏｕおよびＨｕａｎｇ、１９９４、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ４、２２９−２３５）、可溶性抗原の飲作用性取り込み後のピノソームの浸透圧溶解（Ｍｏｏｒｅら、１９８８、Ｃｅｌｌ５４、７７７−７８５）、強力なアジュバントへの抗原のカップリング（Ａｉｃｈｅｌｅら、１９９０、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７１、１８１５−１８２０；Ｇａｏら、１９９１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７、３２６８−３２７３；Ｓｃｈｕｌｚら、１９９１、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８、９９１−９９３；Ｋｕｚｕら、１９９３、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３、１３９７−１４００；およびＪｏｎｄａｌら、１９９６、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ５、２９５−３０２）、エキソソーム（Ｚｉｔｖｏｇｅｌら、１９９８、ＮａｔＭｅｄ．４、５９４−６００；２００２、ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ、２、５６９−７９）、および抗原のアポトーシス細胞送達（Ａｌｂｅｒｔら、１９９８、Ｎａｔｕｒｅ３９２、８６−８９；Ａｌｂｅｒｔら、１９９８、ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．４、１３２１−１３２４；ならびに国際公開第９９／４２５６４号および同第０１／８５２０７号パンフレット）が挙げられる。組換え細菌（例えば、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）またはトランスフェクトされた宿主哺乳類細胞を抗原送達のために樹状細胞上に（それぞれ、粒子状抗原またはアポトーシス小体として）パルスすることができる。かかる送達系は、理論的にはＨＤＭと組み合わせ得る。組換えキメラウイルス様粒子（ＶＬＰ）も樹状細胞系のＭＨＣクラスＩプロセッシング経路への外因性非対応抗原の送達用のビヒクルとして使用されている（Ｂａｃｈｍａｎｎら、１９９６、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２６（１１）、２５９５−２６００）。

別法として、または加えて、ＭＨＣクラスＩ経路への送達のために抗原を細胞溶解素に連結させて、または細胞溶解素と別様に会合させて、本発明の抗原提示細胞のサイトゾルへの抗原の移入を増進することができる。例示的細胞溶解素としては、サポニン化合物、例えば、サポニン含有免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）（例えば、ＣｏｘおよびＣｏｕｌｔｅｒ、１９９７、Ｖａｃｃｉｎｅ１５（３）、２４８−２５６、および米国特許第６３５２６９７号明細書参照）、ホスホリパーゼ（例えば、Ｃａｍｉｌｌｉら、１９９１、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３、７５１−７５４参照）、孔形成毒素（例えば、アルファ毒素）、グラム陽性菌の天然細胞溶解素、例えば、リステリオリシンＯ（ＬＬＯ、例えば、Ｍｅｎｇａｕｄら、１９８８、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．５６、７６６−７７２およびＰｏｒｔｎｏｙら、１９９２、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６０、２７１０−２７１７）、ストレプトリジンＯ（ＳＬＯ、例えば、Ｐａｌｍｅｒら、１９９８、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３７（８）、２３７８−２３８３）およびパーフリンゴリジンＯ（ＰＦＯ、例えば、Ｒｏｓｓｊｏｈｎら、Ｃｅｌｌ８９（５）、６８５−６９２）が挙げられる。抗原提示細胞がファゴソームである場合、酸活性化細胞溶解素を有利に用いることができる。例えば、リステリオリシンは、弱酸性ｐＨ（ファゴソーム内のｐＨ条件）でいっそう強い孔形成能力を呈示し、それにより、液胞（ファゴソームおよびエンドソームを含む）内容物の細胞質への送達を助長する（例えば、Ｐｏｒｔｎｏｙら、１９９２、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６０、２７１０−２７１７参照）。

抗原提示細胞と接触させるために、細胞溶解素を、予め選択された抗原と一緒に単一組成物の形態で供給してもよいし、または別個の組成物で供給してもよい。一部の実施形態では、細胞溶解素を抗原に融合させるか別様に連結させ、この融合または連結によって標的細胞のサイトゾルへの抗原の送達が可能になる。他の実施形態では、細胞溶解素および抗原を、送達ビヒクル、例えば、リポソーム、またはウイルス、細菌もしくは酵母から選択される微生物性送達ビヒクル（しかしこれらに限定されない）、の形態で供給する。好適には、送達ビヒクルが微生物性送達ビヒクルであるとき、該送達ビヒクルは、非病毒性である。このタイプの特定実施形態において、送達ビヒクルは、細菌において細胞溶解素を発現する調節要素に機能し得るように連結された非分泌機能性細胞溶解素をコードする第一のポリヌクレオチドと、一つ以上の予め選択された抗原をコードする第二のポリヌクレオチドとを含む、例えばＰｏｒｔｎｏｙらにより米国特許第６２８７５５６号明細書に記載されたような、非病毒性細菌である。非分泌細胞溶解素は、様々な機序、例えば、機能的シグナル配列の不存在、分泌能力がない微生物、例えば、遺伝子損傷（例えば、機能的シグナル配列突然変異）を有する微生物、または被毒した微生物によって提供され得る。多種多様な非病毒性、非病原性細菌を使用することができる；例示的微生物は、比較的十分に特性確認されている株、特に、大腸菌の実験室株、例えばＭＣ４１００、ＭＣ１０６１、ＤＨ５．アルファなどである。本発明のために遺伝子操作することができる他の細菌としては、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａｆｌｅｘｎｅｒｉ）、マイコバクテリウム属（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔｉｌｉｓ）の十分に特性確認されている非病毒性、非病原性株が挙げられる。特定の実施形態では、細菌を非複製性であるように、宿主細胞ゲノムに非組み込み性であるように、および／または細胞間もしくは細胞内非移動性であるように弱毒化される。

上で説明した送達ビヒクルを使用して、食作用性および非食作用性抗原提示細胞を含む、対象ビヒクルの飲食作用が可能である事実上任意の抗原提示細胞に一つ以上の抗原を送達することができる。送達ビヒクルが微生物である実施形態において、本方法は、標的細胞による微生物取り込み、およびその後の抗原提示細胞液胞（ファゴソームおよびエンドソームを含む）内での溶解を一般に必要とする。

他の実施形態では、ＨＤＭ、ならびに場合により、対象となる抗原およびＰｒｘポリペプチドの一方または両方を、該ＨＤＭおよび／または該抗原および／または該Ｐｒｘポリペプチドをコードする一つ以上の発現構築物の導入によって、抗原提示細胞内で生産することができる。例えば米国特許第５９７６５６７号明細書（Ｉｎｅｘ）に記載されているように、天然または合成核酸の発現は、典型的には、対象となる核酸を調節要素（例えば、構成的であってもよいし、または誘導性であってもよい、プロモーター）に機能し得るように連結させること、該構築物を発現ベクターに適切に組み込むこと、および該ベクターを好適な宿主細胞に導入することによって達成される。典型的なベクターは、転写および翻訳ターミネーターと、転写および翻訳開始配列と、特定核酸の発現の調節に有用なプロモーターとを含有する。前記ベクターは、少なくとも一つの独立したターミネーター配列を含有する遺伝子発現カセットと、真核生物、原核生物または両方における該カセットの複製を可能にする配列（例えば、シャトルベクター）と、原核および真核系両方のための選択マーカーとを場合によっては含む。ベクターは、原核生物での複製および組み込みに好適である場合もあり、真核生物での複製および組み込みに好適である場合もあり、または両方における複製および組み込みに好適である場合もある。ＧｉｌｉｍａｎおよびＳｍｉｔｈ（１９７９）、Ｇｅｎｅ８：８１−９７；Ｒｏｂｅｒｔｓら（１９８７）、Ｎａｔｕｒｅ３２８：７３１−７３４；ＢｅｒｇｅｒおよびＫｉｍｍｅｌ、ＧｕｉｄｅｔｏＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第１５２巻、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、カリフォルニア（Ｂｅｒｇｅｒ）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら（１９８９）、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲＣＬＯＮＩＮＧ−ＡＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹＭＡＮＵＡＬ（第２版）第１−３巻、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｒｅｓｓ、ニューヨーク（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）；およびＦ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら、ＣＵＲＲＥＮＴＰＲＯＴＯＣＯＬＳＩＮＭＯＬＥＣＵＬＡＲＢＩＯＬＯＧＹ、ｅｄｓ、ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓ、ａｊｏｉｎｔｖｅｎｔｕｒｅｂｅｔｗｅｅｎＧｒｅｅｎｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．ａｎｄＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、（１９９４年補遺）（Ａｕｓｕｂｅｌ）参照。

真核細胞での核酸配列の発現には、典型的に、レトロウイルスなどの真核性ウイルスからの調節要素を含有する発現ベクターが使用される。ＳＶ４０ベクターとしては、ｐＳＶＴ７およびｐＭＴ２が挙げられる。ウシパピローマウイルスに由来するベクターとしてはｐＢＶ−１ＭＴＨＡが挙げられ、エプスタイン・バーウイルス（ＥｐｓｔｅｉｎＢａｒｖｉｒｕｓ）に由来するベクターとしては、ｐＨＥＢＯおよびｐ２Ｏ５が挙げられる。他の例示的ベクターとしては、ｐＭＳＧ、ｐＡＶ００９／Ａ＋、ｐＭＴＯ１０／Ａ＋、ｐＭＡＭｎｅｏ−５、バキュロウイルスｐＤＳＶＥ、およびＳＶ−４０早期プロモーター、ＳＶ−４０後期プロモーター、メタロチオネインプロモーター、ネズミ乳癌ウイルスプロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、ポリヘドリンプロモーター、または真核細胞での発現に有効であることが証明されている他のプロモーターの指令下でタンパク質の発現を可能にする他の任意のベクターが挙げられる。

様々なベクターを使用することができるが、ウイルスベクターは標的細胞をトランスフェクトして該標的細胞ゲノムに取り込まれる効率が高いため、ウイルス発現ベクターが真核細胞の修飾に有用であることに留意すべきである。このタイプの例証となる発現ベクターは、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、単純疱疹ウイルスならびにレトロウイルス、例えば、Ｂ、ＣおよびＤレトロウイルス、ならびにスプーマウイルスおよび修飾レンチウイルスを含む（しかしこれらに限定されない）、ウイルスＤＮＡ配列に由来し得る。動物細胞のトランスフェクションに好適な発現ベクターは、例えば、ＷｕおよびＡｔａａｉ（２０００、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１１（２）、２０５−２０８）、ＶｉｇｎａおよびＮａｌｄｉｎｉ（２０００、Ｊ．ＧｅｎｅＭｅｄ．２（５）、３０８−３１６）、Ｋａｙら（２００１、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．７（１）、３３−４０）、Ａｔｈａｎａｓｏｐｏｕｌｏｓら、（２０００、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．６（４）、３６３−３７５）ならびにＷａｌｔｈｅｒおよびＳｔｅｉｎ（２０００、Ｄｒｕｇｓ６０（２）、２４９−２７１）によって記載されている。

発現ベクターのポリペプチドまたはペプチドコード部分は、天然に存在する配列を含むこともあり、または組換え技術を用いて遺伝子操作されたその変異体を含むこともある。変異体の一例では、例えば国際公開第９９／０２６９４号および同第００／４２２１５号パンフレットに示されているような特定の哺乳類細胞もしくは組織タイプにおけるコドン使用頻度バイアスまたはコドン翻訳効率を利用する方法を用いて、哺乳類宿主におけるＨＤＭおよび／または抗原の発現増進を可能にするように抗原コードポリヌクレオチドのコドン組成を修飾する。簡単に言うと、これらの後述の方法は、異なるコドンの翻訳効率が、異なる細胞間または異なる組織間で変わる、およびこれらの相違を遺伝子のコドン組成と共に活用して特定の細胞または細胞タイプにおけるタンパク質の発現を調節できるという知見に基づく。したがって、コドンが最適化されたポリヌクレオチドの構築のために、親ポリヌクレオチドの少なくとも一つの既存コドンを同義コドンで置き換えるが、ただしこの同義コドンは、該同義コドンが置き換える既存のコドンより標的細胞または組織において高い修飾効率を有するものとする。親核酸分子の既存のコドンすべてを、より高い翻訳効率を有する同義コドンで置き換えることが好ましいが、これは必須ではない。なぜなら部分的な置き換えででも発現増加を果たすことができるからである。好適には、この置き換え工程は、親ポリヌクレオチドの既存のコドンの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、さらに好ましくは３５％、４０％、５０％、６０％、７０％またはそれ以上に影響を及ぼす。

発現ベクターは、抗原提示細胞と適合性であり、抗原コードポリヌクレオチドが該細胞によって発現され得るように該細胞へ導入される。発現ベクターは、任意の好適な手段によって抗原提示細胞に導入され、該手段は、利用する発現ベクターおよび抗原提示細胞の個々の選択に左右される。かかる導入手段は当業者に公知である。例えば、導入は、接触（例えば、ウイルスベクターの場合）、電気穿孔、形質転換、形質導入、接合または三親交配、トランスフェクション、感染、カチオン性脂質での膜融合、ＤＮＡ被覆マイクロプロジェクタイルの高速ボンバードメント、リン酸カルシウムとのインキュベーション−ＤＮＡ沈殿、単個細胞への直接マイクロインジェクションおよびこれらに類する手段の使用によって果たすことができる。他の方法も利用することができ、当業者に公知である。別法として、カチオン性脂質、例えばリポソームによってベクターを導入する。かかるリポソームは市販されている（例えば、メリーランド州ゲーサーズバーグのＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＧｉｂｃｏＢＲＬによって供給されている、Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（登録商標）、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）など）。
３．５抗原特異的調節性リンパ球

本発明はまた、抗原の再提示に対して抗原特異的にＴｈ１応答を抑制またはダウンレギュレートする抗原特異的調節性ＢまたはＴリンパ球、特にＴリンパ球を包含する。一部の実施形態において、前記リンパ球は、その抗原に対する前もっての免疫応答または後のプライミングを能動的に調節する。

一部の実施形態では、上で定義したとおりの抗原特異的抗原提示細胞をＴリンパ球の集団と接触させることによって抗原特異的調節性Ｔリンパ球を生産し、該Ｔリンパ球の集団は、脾臓または扁桃／リンパ節などの好適な供給源から得てもよいが、好ましくは末梢血から得る。前記Ｔリンパ球を粗調製物として使用してもよいし、または例えば「ＩｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ＰａｒｔＧ：ＳｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＬｙｍｐｈｏｉｄＣｅｌｌｓ」（Ｍｅｔｈ．ｉｎＥｎｚｙｍｏｌ．１０８、ＤｉＳａｂａｔｏら編、１９８４、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ）に記載されているような標準的な技術を用いて好適に得られる部分的に精製もしくは実質的に精製された調製物として使用してもよい。この技術は、ヒツジ赤血球でのロゼット形成、接着細胞を枯渇させるためのナイロンウールカラムの通過またはプラスチック接着、（Ｃａｖａｎａｇｈら、１９９８；Ｔｈｏｍａｓら、１９９３ａ）に記載されているような適切なモノクローナル抗体を使用する免疫磁気またはフローサイトメトリー選択を含む。

Ｔリンパ球の調製物と本発明の抗原特異的抗原提示細胞とを、抗原特異的調節性リンパ球の発生を刺激するのに妥当な期間、接触させる。この期間は、一般に、少なくとも約１日で、約５日以下である。一般にこの手順後に生産される調節性Ｔリンパ球の増殖は短命であり、それらは抗原特異的にＩＬ−１０を生産する。

特定の実施形態では、抗原提示細胞前駆体の集団を、末梢血から好適に得られるＴリンパ球の異種集団の存在下で、ＨＤＭおよび修飾免疫応答が望まれる抗原と共に、または該抗原を発現できるポリヌクレオチドと共に培養する。これらの細胞を、下記事項に十分な期間にわたって、下記事項に十分な条件下で培養する：

（ｉ）前駆体が抗原提示細胞に分化すること；

（ｉｉ）ＨＤＭが、（１）抗原特異的Ｔｈ２応答を惹起するように抗原提示細胞を刺激もしくは誘導する活性、（２）抗原提示細胞が抗原特異的Ｔｈ１応答を刺激することを阻害する活性、（３）代替活性化表現型を発生するように抗原提示細胞を刺激する活性、（４）抗原提示細胞が炎症刺激に応答して活性化することを防止もしくは阻害する活性、（５）抗原提示細胞がＴＬＲリガンドを結合することを防止もしくは阻害する活性、および／または（６）抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウウレギュレートするもしくは損なわせる活性から選択される少なくとも一つの活性を惹起すること；

（ｉｉｉ）抗原またはそのプロセッシングされた形態が抗原提示細胞によって提示されること；ならびに

（ｉｖ）抗原提示細胞が、抗原の再提示に対して抗原特異的にＴｈ１応答を抑制またはダウンレギュレートするＴリンパ球の亜集団の発生を刺激すること；かかる調製物は両方の単球（例えば、マクロファージおよび樹状細胞およびＴリンパ球）を含有するので、フィコール精製ＰＢＭＣ＋抗原＋ＨＤＭを使用してこれを行うことができる。

抗原特異的抗原提示細胞は、一つ以上のタイプの抗原特異的調節性リンパ球、特に、調節性Ｔリンパ球を誘導することができる。調節性Ｔリンパ球の幾つかの集団が、例えばＴｒ１リンパ球、Ｔｈ３リンパ球、Ｔｈ２リンパ球、ＣＤ８^＋ＣＤ２８⁻調節性Ｔリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）Ｔリンパ球およびγδＴリンパ球をはじめとする他の（エフェクター）リンパ球の応答を抗原特異的に阻害することは公知である。

Ｔｒ１リンパ球は、ＩＬ−１０の存在下での同種単球によるヒト血液Ｔ細胞に対する数ラウンドの刺激の後に出現し得る。この亜集団は、高レベルのＩＬ−１０および中レベルのＴＧＦβを分泌するが、ＩＬ−４およびＩＦＮγを殆ど分泌しない（Ｇｒｏｕｘら、１９９７、Ｎａｔｕｒｅ３８９：７３７−７４２）。

Ｔｈ３調節性亜集団は、経口（または他の粘膜）経路による抗原送達後に誘導される特異的サブセットを指す。それらは、主としてＴＧＦβ、および低レベルに過ぎないがＩＬ−１０、ＩＬ−４またはＩＦＮγを生産し、ならびにＩｇＡ生産に特に役立つ（Ｗｅｉｎｅｒら、２００１、ＭｉｃｒｏｂｅｓＩｎｆｅｃｔ３：９４７−９５４）。それらは、Ｔｈ１とＴｈ２両タイプのエフェクターＴ細胞を抑制することができる。

Ｔｈ２リンパ球は、高レベルのＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１０を生産するが、ＩＦＮγおよびＴＧＦβを低生産する。Ｔｈ２リンパ球は、それらの同族ペプチドリガンドの提示時の環境では比較的豊富なＩＬ−４およびＩＬ−１２の不足に応じて産生される（Ｏ’ＧａｒｒａおよびＡｒａｉ、２０００、ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ１０：５４２−５５０）。ＣＤ８６によるＴリンパ球シグナル伝達は、Ｔｈ２細胞の産生にも重要であり得る（Ｌｅｎｓｃｈｏｗら、１９９６、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ５：２８５−２９３；Ｘｕら、１９９７、ＪＩｍｍｕｎｏｌ１５９：４２１７−４２２６）。

Ｔリンパ球の別個のＣＤ８^＋ＣＤ２８⁻調節性または「サプレッサー」サブセットを、ｉｎｖｉｔｒｏで反復抗原刺激によって誘導することができる。それらは、ＭＨＣクラスＩ限定的であり、ＣＤ４^＋Ｔ細胞応答を抑制する。

ＮＫ細胞マーカーであるＣＤ１６１を発現するＮＫＴリンパ球であって、それらのＴＣＲがヒトではＶα２４ＪαＱであり、マウスではＶα１４Ｊα２８１であるＮＫＴリンパ球は、糖脂質抗原の提示により非多型ＣＤ１ｄ分子によって特異的に活性化される（Ｋａｗａｎｏら、１９９７、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７８：１６２６−１６２９）。それらは、多数の実験的系で免疫調節性であることが証明されている。それらは、幾つかの自己免疫モデルでは疾患発症前に数が減らされ、および非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウスへの受動移入時には発病率を低減させることができる。ＣＤ１ｄによって提示される糖脂質であるα−ガラクトシルセラミド（α−ｇａｌｃｅｒ）の投与も、これらのマウスにおいてＮＫＴリンパ球の蓄積および糖尿病の改善をもたらす（Ｎａｕｍｏｖら、２００１、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ９８：１３８３８−１３８４３）。

γδＴリンパ球は、様々な炎症性疾患における免疫応答のダウンレギュレーション、および粘膜免疫寛容の誘導に伴う炎症の抑制に結びつけられている。粘膜抗原によって誘導される寛容が未処置のレシピエントマウスに少数のγδＴ細胞によって移入され得た（ＭｃＭｅｎａｍｉｎら、１９９５、ＪＩｍｍｕｎｏｌ１５４：４３９０−４３９４；ＭｃＭｅｎａｍｉｎら、１９９４、Ｓｃｉｅｎｃｅ２６５：１８６９−１８７１）。さらに、粘膜免疫寛容誘導は、γδＴ細胞機能を遮断するＧＬ３抗体の投与によって阻止された（Ｋｅら、１９９７、ＪＩｍｍｕｎｏｌ１５８：３６１０−３６１８）。

したがって、本発明は、本発明のＨＤＭ分子を使用して免疫寛容誘発性にした抗原特異的抗原提示細胞でリンパ球を刺激することによる大量の抗原特異的調節性リンパ球の産生手段を提供する。リンパ球が寛容を呈示するように、リンパ球をＨＤＭ処置抗原提示細胞で、例えば最小限で少なくとも約１日、通常は少なくとも約３から５日間刺激することができる。

特定抗原に対してリンパ球、特にＴリンパ球に寛容を呈示させる効率は、その抗原に対する免疫応答をアッセイすることによって判定することができ、該アッセイとしては、例えば、抗原特異的抗原提示細胞を抗原特異的細胞溶解性Ｔリンパ球（ＣＴＲ）の標的として使用する、ｉｎｖｉｔｒｏでのＴリンパ球細胞溶解活性のアッセイ；抗原特異的Ｔリンパ球増殖のアッセイ（例えば、ＶｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒおよびＧｒｏｓｃｕｒｔｈ、１９９２、ＪＩｍｍｕｎｏｌＭｅｔｈ．１４９、１３３−１３５参照）；例えばＥｌｉｓｐｏｔアッセイおよびＥｌｉｓａアッセイを用いる、抗原に対するＢ細胞応答の測定；サイトカインプロファイルのデータ取得；または特定抗原に対する皮膚反応性の試験による遅延型過敏症（ＤＴＨ）応答の測定（例えば、Ｃｈａｎｇら、１９９３、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．５３、１０４３−１０５０参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
４．医薬製剤

本発明によると、例えば第２節で説明したようなＨＤＭまたは該ＨＤＭを発現できるポリヌクレオチドから選択される生理活性剤；ならびに場合により、（Ａ）例えば第３．１節で説明したような免疫寛容誘発性応答が望まれる抗原；（Ｂ）例えば第３．２節で説明したようなＰｒｘポリペプチド；（Ｃ）例えば、第３．３節で説明したような粒子；（Ｄ）例えば第３．４節で説明したような抗原提示細胞；および（Ｄ）例えば第３．５節で説明したような抗原特異的調節性リンパ球から選択される一つ以上の補助剤は、一つ以上の標的抗原に対する免疫応答を修飾するため、特に、一つ以上の標的抗原に対する将来のまたは既存の免疫応答の抑制を含む免疫寛容誘発性応答を誘導するための組成物および方法において有用である。したがって、これらの組成物は、例えば移植片拒絶反応、グラフト対宿主病、アレルギー、寄生虫症、炎症性疾患および自己免疫疾患をはじめとする、望ましくない免疫応答の処置または予防に有用である。

本発明に従って処置または予防することができる移植片拒絶反応の例としては、骨髄の移植および臓器、例えば心臓、肝臓、膵臓、腎臓、肺、眼、皮膚などの移植に関連した拒絶反応が挙げられる。

アレルギーの例としては、季節性呼吸器アレルギー；エアロアレルゲンに対するアレルギー、例えば花粉症；血清ＩｇＥおよび好酸球増加を低減させることによって処置可能なアレルギー；喘息；湿疹；動物アレルギー、食物アレルギー；ラテックスアレルギー；皮膚炎；またはアレルギー脱感作によって処置可能なアレルギーが挙げられる。

本発明によって処置または予防することができる自己免疫疾患および関連病態としては、例えば、乾癬、全身性エリテマトーデス、重症筋無重力症、スティッフマン症候群、甲状腺炎、シデナム舞踏病、関節リウマチ、強直性脊椎炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、チャーグ・ストラウス病、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｕｓ）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）および多発性硬化症が挙げられる。炎症性疾患の例としては、クローン病、慢性炎症性眼疾患、慢性炎症性肺疾患および慢性炎症性肝疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性白血球減少症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｌｅｕｃｏｐｏｅｎｉａ）、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、強皮症、混合性結合組織病、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｒｏｍａｔｏｓｕｓ）（ＳＬＥ）、多発性硬化症、重症筋無重力症、ギラン・バレー症候群（Ｇｕｉｌｌａｎ−Ｂａｒｒｅｓｙｎｄｒｏｍｅ）（抗リン脂質症候群）、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅａｔｒｏｐｈｉｃｇａｓｔｒｉｓ）、全頭脱毛症、アジソン病、インスリン依存型真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、シェーグレン症候群、関節リウマチ、交感性眼炎、橋本病／甲状腺機能低下症（ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、セリアック病／疱疹状皮膚炎、成人発症型特発性副甲状腺機能低下症（ＡＯＩＨ）、筋萎縮性側索硬化症、および脱髄疾患、原発性胆汁性肝硬変、混合性結合組織病、慢性活動性肝炎、多腺内分泌不全（ｐｏｌｙｅｎｄｏｃｒｉｎｅｆａｉｌｕｒｅ）、白斑、セリアック病、慢性活動性肝炎、クレスト症候群、皮膚筋炎、拡張型心筋症、好酸球増多筋痛症候群、後天性表皮水疱症（ＥＢＡ）、巨細胞性動脈炎、グレーヴス病／甲状腺機能亢進症（ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、強皮症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘモクロマトーシス、ヘノッホ・シューライン紫斑病、特発性ＩｇＡ腎症、インスリン依存型真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、ランバート・イートン症候群、線状ＩｇＡ皮膚症、心筋炎、ナルコレプシー、壊死性血管炎、新生児ループス症候群（ＮＬＥ）、類天疱瘡、天疱瘡、多発性筋炎、原発性硬化性胆管炎、乾癬、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、ライター症候群ならびに敗血症性ショックが挙げられる。同じく本発明によって処置または予防することができる他の望ましくない免疫反応としては、血友病における組換え治療薬に対する抗体、例えば抗ＶＩＩＩ因子抗体、または糖尿病における抗インスリン抗体が挙げられる。

特定の実施形態において、望ましくない、または有害な免疫応答は臓器特異的疾患であり、それらの非限定的な例としては、Ｔ１ＤＭ、甲状腺炎、副腎不全、脱毛症、萎縮性胃炎、白斑、早発卵巣不全、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）、副甲状腺炎（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、副甲状腺機能低下症、自己免疫性副腎不全（アジソン病）、自己免疫性肝炎、シェーグレン症候群、セリアック病、外分泌膵臓炎（ｅｘｏｃｒｉｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ）、角膜炎および粘膜皮膚カンジダ症が挙げられる。

したがって、上記組成物は、患者の望ましくない、または有害な免疫応答の処置または予防に有用であり、この処置または予防は、上記生理活性剤（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）の一つ以上を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む。前記医薬組成物は、医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含むことがある。一部の実施形態では、望ましくない、または有害な免疫応答を有する個体に前記組成物を投与する。他の実施形態では、自己抗体陽性である、および／もしくはリスクがあること、例えば少なくとも一つおよび望ましくは二つ以上の自己抗体が陽性である１型糖尿病第一度親近者、が確認されたＨＬＡハプロタイプである、リスクのある個体（例えば、Ｓｃｏｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｈ．、２００４、Ｌａｎｃｅｔ３６３、１５４４；Ｂｅｒｇｌｉｎら、２００４、ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴｈｅｒ．６、Ｒ３０３３６；Ｈａｒｒｉｓｏｎら、２００４、ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ２７、２３４８）、または一つもしくは二つのＨＬＡ感受性遺伝子および陽性抗ＣＣＰ抗体を有する、関節リウマチのリスクがある個体（Ｋｌａｒｓｋｏｇら、２００６、ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．５４：３８）（Ｒａｎｔａｐａａ−ＤａｈｌｑｖｉｓｔＳら、２００３、ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．４８：２７４１）に前記組成物を投与する。

本発明での使用に好適な医薬組成物としては、生理活性剤を、それらの所期の目的を達成するために有効な量で含有する組成物が挙げられる。患者に投与する活性化合物（単数または複数）の用量は、アレルギー、自己免疫疾患および移植片拒絶反応から選択される病態に好適に関連づけられる望ましくない、または有害な免疫応答に関連した少なくとも一つの症状の低減などの有益な応答を患者においてある期間にわたって達成するのに十分なものであるべきである。投与すべき医薬活性化合物（単数または複数）の分量または投薬頻度は、対象の年齢、性別、体重および全身の健康状態を含め、処置すべき対象により異なり得る。このことに関して、投与のための活性化合物（単数または複数）の正確な量は、専門家の判断に依存することとなる。望ましくない、または有害な応答の処置または予防の際に投与すべき活性化合物（単数または複数）の有効量を決定する際、専門家は、炎症、炎症誘発性サイトカインレベル、リンパ球増殖、細胞傷害性Ｔ細胞活性および調節性Ｔリンパ球機能を評価し得る。いずれにせよ、当業者であれば、アンタゴニストおよび抗原の好適な投薬量を容易に決定し得るはずである。

したがって、処置すべき対象に、投薬製剤に適合した手法で、ならびに予防的および／または治療的に有効となる量で生理活性剤を投与する。一般には一回の用量として生理活性分子（例えば、ＨＤＭ、抗原など）０．０１μｇ／ｋｇから１００μｇ／ｋｇの範囲で送達される組成物の量は、処置すべき対象により異なる。一部の実施形態において、および所期の投与方式によって、ＨＤＭ含有組成物は、一般に、約０．１重量％から９０重量％、約０．５重量％から５０重量％、または約１重量％から約２５重量％のＨＤＭを含有し、残部は、好適な製薬用担体ならびに／または希釈剤など、および場合により抗原である。前記阻害剤の投薬量は、様々な要因、例えば、投与方式、罹患対象の種、年齢、および／または個体の病態により異なり得る。他の実施形態において、および所期の投与方式によって、抗原含有組成物は、一般に、約０．１重量％から９０重量％、約０．５重量％から５０重量％、または約１重量％から約２５重量％の抗原を含有し、残部は、好適な製薬用担体ならびに／または希釈剤など、およびＨＤＭである。

処置すべき特定の病態によって、前記粒子を製剤化し、全身、局所または局部投与することができる。製剤化および投与のための技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、イーストン、ペンシルベニア、最新版において見つけることができる。好適な経路としては、例えば、経口、直腸、経粘膜または腸管投与；筋肉内、皮下、経皮、皮内、髄内送達（例えば注射）はもちろん、髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内送達（例えば注射）も含む非経口送達が挙げられる。注射については、本発明の生理活性剤を水溶液中で、好適には、生理適合性緩衝液、例えばハンクス液、リンガー液または生理食塩緩衝液中で製剤化することができる。経粘膜投与には、透過すべきバリアに適する浸透剤を調合の際に使用する。かかる浸透剤は、当該技術分野において一般に公知である。

本発明の組成物を許容され得る希釈剤（例えば、食塩水および滅菌水）を含有する液体形態での投与用に製剤化することができ、または所望の手触り、稠度、粘度および外観を付与するために許容され得る希釈剤もしくは担体を含有するローション、クリームもしくはゲルの形態であってもよい。許容され得る希釈剤および担体は当業者によく知られており、それらとしては、エトキシ化および非エトキシ化界面活性剤、脂肪アルコール、脂肪酸、炭化水素油（例えば、パーム油、ヤシ油および鉱油）、カカオバターワックス、シリコーン油、ｐＨ平衡剤、セルロース誘導体、乳化剤、例えば非イオン性有機および無機塩基、保存剤、ワックスエステル、ステロイドアルコール、トリグリセリドエステル、リン脂質、例えばレシチンおよびセファリン、多価アルコールエステル、脂肪アルコールエステル、親水性ラノリン誘導体、および親水性蜜蝋誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

あるいは、本発明の生理活性剤は、同じく本発明の実施のために考えられる経口投与に好適な投薬量に、当該技術分野において周知の医薬的に許容され得る担体を使用して容易に製剤化することができる。かかる担体により、本発明の生理活性剤を、処置すべき患者が経口摂取するための剤形、例えば、錠剤、丸薬、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液およびこれらに類するものに製剤化することができる。これらの担体は、糖、デンプン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張食塩水、ならびに発熱性物質除去水から選択することができる。

非経口投与用医薬製剤としては、水溶性形態の粒子の水溶液が挙げられる。加えて、前記生理活性剤の懸濁液を適切な油性注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドが挙げられる。水性注射用懸濁液は、該懸濁液の粘度を上昇させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含有し得る。場合により、前記懸濁液は、好適な安定剤、または高濃縮溶液の調製が可能になるように化合物の溶解度を上昇させる薬剤も含有し得る。

経口用医薬調製物は、前記生理活性剤と固体賦形剤を合わせ、所望ならば好適な助剤を添加した後、その顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣丸コアを得ることによって得られる。好適な賦形剤は、特に、フィラー、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールをはじめとする糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などである。所望ならば、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加してもよい。かかる組成物をいずれの調剤方法によって調製してもよいが、すべての方法は、上で説明したような一つ以上の治療剤と、一つ以上の必要成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。一般に、本発明の医薬組成物は、自体公知の手法、例えば、慣用的混合、溶解、造粒、糖衣丸形成、水簸、乳化、封入、捕捉または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。

糖衣丸コアに好適な被覆を施すことができる。このために、濃縮糖溶液を使用することができ、該溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。粒子用量の異なる組み合わせを識別するまたは特徴確認するために、錠剤または糖衣丸被覆剤に染料および顔料を添加してもよい。

経口使用することができる医薬としては、ゼラチン製のプッシュ・フィット・カプセルが挙げられ、またゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールで製造された密封ソフトカプセルも挙げられる。プッシュ・フィット・カプセルは、有効成分を、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および場合により安定剤との混合物で含有し得る。ソフトカプセルの場合、活性化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤が添加されることもある。

本発明の生理活性剤は、処置する病態の重症度、該病態の再発が考えられる可能性が高いかどうかなどを含む幾つかの要因によって、数時間、数日、数週間または数ヶ月の期間にわたって投与することができる。この投与は、持続的であってもよく、例えば、数時間、数日、数週間、数ヶ月などの期間にわたる持続注入であってもよい。あるいは、前記投与は、間欠的であってもよく、例えば、生理活性剤を数日間にわたって１日１回、数時間にわたって１時間に１回、または好適と思われるような任意の他のスケジュールで投与することができる。

本発明の生理活性剤を、ネブライザー用の鼻もしくは肺吸入エーロゾルもしくは溶液として、または通気用の極微小粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体ともしくは他の医薬的に許容され得る賦形剤と併用で、気道に投与することもできる。本発明の一部の特定の実施形態において、製剤の粒子は、有利には５０μｍ未満、好適には１０μｍ未満の直径を有し得る。

一部の粒子状実施形態では、前記生理活性剤を、例えば米国特許第５７８３５６７号明細書（Ｐａｎｇａｅａ）に記載されているような、例えば食作用による、細胞による能動取り込みのために投与する。一部の実施形態では、典型的には約２０μｍ未満、および好ましくは約１１μｍ未満に粒径を維持することによって、これらの細胞による食作用を増進させることができる。

特定の粒子状実施形態では、肝臓および脾臓をはじめとする細網内皮系（ＲＥＳ）の食作用性細胞による取り込みが所望される場合、粒子状形態の生理活性剤を血流に直接（すなわち、静脈内または動脈内注射または注入によって）送達する。あるいは、皮下注射により、流入領域リンパ節の食作用性細胞による取り込みを標的にすることができる。例えば弾道的またはマイクロニードル送達を用いて、前記粒子を皮内的に（すなわち、皮膚のＡＰＣ、例えば樹状細胞およびランゲルハンス細胞に）導入することもできる。例証となる粒子媒介送達技術としては、例えば、米国特許第４９４５０５０号、同第５１２０６５７号、同第５１４９６５５号および同第５６３０７９６号明細書に記載されているような、標的細胞に向かって担体粒子を推進する爆発性、電気または気体放電送達が挙げられる。マイクロニードル送達の非限定的な例は、国際公開第２００５／０６９７３６号および同第２００５／０７２６３０号パンフレットならびに米国特許第６５０３２３１号および同第５４５７０４１号明細書に開示されている。

他の特定の粒子状実施形態において、粒子送達経路は、胃腸管経由、例えば経口的である。あるいは、前記粒子を、該粒子が肺胞マクロファージによって拾い集められる肺などの臓器に（例えば、粉末微粒子のまたは該微粒子を含有する霧状もしくはエーロゾル化溶液の吸入によって）導入することができ、または鼻腔内もしくは頬側投与することができる。食作用性細胞が前記粒子を貪食すると、ＨＤＭおよび場合により抗原が細胞の内部に放出される。

したがって、本発明は、限定ではないが自己免疫疾患、アレルギー、移植関連疾患および臓器特異的疾患を含む望ましくない、または有害な免疫応答と関連づけられる抗原に対する寛容の誘導をもたらす。したがって、一部の実施形態では、本発明は、寛容が望まれる抗原、または該抗原を発現できるポリヌクレオチドを、ＨＤＭまたはＨＤＭを発現できるポリヌクレオチドと一緒に共投与することによる、自己免疫疾患の処置のための自己抗原に対する寛容の誘導をもたらす。このタイプの例証となる例では、アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）に対する自己抗体が重症筋無重力症の患者において観察され、したがって、本発明ではＡｃｈＲ−抗原または抗原発現ベクターを使用して、ＨＤＭまたはＨＤＭを発現することができるポリヌクレオチドと共に送達して、重症筋無重力症を処置または予防することができる。

さらに他の実施形態において、非一卵性双生児からの移植片についての候補である個体は、グラフト抗原がそのレシピエントに対して異質であるので、グラフト細胞、組織または臓器の拒絶反応を被ることがある。所期のグラフトに対するレシピエント個体の前もっての寛容は、後の拒絶反応を抑止するまたは低減させる。移植片のレシピエントに、一つ以上の移植抗原または該抗原を発現することができるポリヌクレオチドと、ＨＤＭまたはＨＤＭを発現できるポリヌクレオチドとを、場合により、ＰｒｘポリペプチドまたはＰｒｘポリペプチドを発現できる核酸と併用で、同時的に投与することにより、慢性抗拒絶反応療法の低減または削除を果たすことができる。

さらなる実施形態において、仕事中に遭遇し得るものなどの工業汚染物質または化学物質に対する個体の増感は、免疫応答の危険を提示する。化学物質に対する個体の免疫系の前もっての寛容は、後の職業上の免疫応答発生を予防するために望ましいことがある。これらの場合、ＰｒｘポリペプチドまたはＰｒｘポリペプチドを発現できる核酸分子と場合により併用で、ＨＤＭまたはＨＤＭを発現できるポリヌクレオチドと共に、個体の内因性タンパク質と反応した化学物質をその個体に同時的に投与することが一般に望ましい。

注目すべきこととして、病原性自己抗原が未知である疾患の場合でさえ、解剖学的に病原近くに存在する抗原とＨＤＭとを使用してバイスタンダー抑制を誘導することができる。例えば、関節リウマチではコラーゲンに対する自己抗体が観察されるので、コラーゲンまたはコラーゲン発現性構築物（例えば、Ｃｈｏｙ、２０００、ＣｕｒｒＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓ１：５８−６２参照）を、ＨＤＭまたはＨＤＭ発現性構築物と共に利用して、関節リウマチを処置することができる。さらに、ベータ細胞自己抗原に対する寛容を利用して、同様の手法で１型糖尿病の発生を予防することができる（例えば、ＢａｃｈおよびＣｈａｔｅｎｏｕｄ、２００１、ＡｎｎＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ．１９：１３１−１６１参照）。

別の例として、自己免疫性脳脊髄炎、および多くの他のＣＮＳ疾患、ならびに多発性硬化症では、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）に対する自己抗体が観察される（例えば、Ｉｇｌｅｓｉａｓら、２００１、Ｇｌｉａ３６：２２−３４参照）。したがって、ＭＯＧ抗原またはＭＯＧ抗原発現性構築物とＨＤＭまたはＨＤＭ発現性構築物との共送達により、多発性硬化症はもちろん、中枢神経系の関連自己免疫障害も処置または予防することができる。

抗原提示細胞または調節性リンパ球を利用するとき、抗原または抗原群に対する所望の修飾免疫応答を生じさせる任意の手段（例えば、注射）によって、それらの細胞を患者に導入することができる。前記細胞は、患者から採取されることがあり（すなわち、自家細胞）、または患者とＭＨＣがマッチもしくはミスマッチである個体（単数もしくは複数）から採取されることもある（すなわち、同種細胞）。特定の実施形態では、自家細胞を、その供給源細胞を得た患者に注射して戻す。注射部位は、皮下、腹腔内、筋肉内、皮内または静脈内であり得る。望ましくない免疫応答を既に経験している、または望ましくない免疫応答の素因を有する患者に、その応答の発生を防止するもしくは少なくとも部分的に阻止するまたはその応答の発現を低減させるもしくは排除するのに十分な数の細胞を投与することができる。前記処置または予防を必要としている患者に注射する細胞の数は、なかんずく抗原（単数または複数）および個体のサイズによって変わり得る。この数は、例えば、約１０^３と１０^１１の間、および通常は約１０^５と１０^７細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞など、またはそれらの前駆体）の範囲であり得る。処置する医師により選択される細胞数およびパターンによって細胞の単回投与が行われることもあり、または多回投与が行われることもある。前記細胞は、前記細胞および前記個体に対して非毒性である医薬的に許容され得る担体中で投与されるべきである。かかる担体は、前記細胞を成長させる成長培地、または任意の好適な緩衝媒質、例えばリン酸緩衝食塩水であり得る。前記細胞を単独で投与することができ、あるいは望ましくない免疫応答の処置または予防のための当該技術分野において公知の他の療法、例えば、糖質コルチコイド、メトトレキサート、Ｄ−ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、金塩、スルファサラジン、ＴＮＦαもしくはインターロイキン−１阻害剤および／または他の形態の特定免疫療法（しかしこれらに限定されない）と共に、補助療法として投与することができる。特定の実施形態では、望ましくない、または有害な免疫応答と関連づけられる一つ以上の抗原と抗原提示細胞を前もって接触させて、抗原特異的免疫寛容誘発性抗原提示細胞を生じさせるか、抗原提示細胞を一つ以上のかかる抗原と共に対象に同時的に投与する。

本発明を容易に理解でき、実際に実施できるように、特定の好ましい実施形態を今度は以下の非限定的な実施例によって説明する。
実施例

天然ＦｈＨＤＭ−１の特性確認

全成熟肝蛭分泌タンパク質（ＥＳ）を図３（Ａ）に示すようにサイズ排除クロマトグラフィーによって分離した。ピーク１は、ＦｈＨＤＭ−１を含有し、これを、パネル（Ｂ）に示すように、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて均一になるまで精製した。パネルＣは、全ＥＳタンパク質（Ｓ）、ピーク１（１）およびＨＰＬＣ純粋天然ＦｈＨＤＭ−１（２）を示す。

肝蛭属ＥＳＴデータベースに対する検索により、Ｎ末端シークエンシング（配列ＳＥＥＳＲＥＫＬＲＥを生成する）およびＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（マッチしたペプチドＩＴＥＶＩＴＩＬＬＮＲ）によって、ＦｈＨＤＭ−１を同定した。ＦｈＨＤＭ−１ｃＤＮＡのクローニングおよびシークエンシングによって、ＦｈＨＤＭ−１コーディング領域を確認した。パネルＤは、ＦｈＨＤＭ−１の一次配列を示す。古典的分泌についての予測シグナルペプチドをイタリック体で示す。

ＦｈＨＤＭ−１様分子の新規ファミリー

タンパク質およびヌクレオチドデータベースに対するＢＬＡＳＴ検索により、図１に示すように、関連吸虫種の中のＦｈＨＤＭ−１相同体のファミリーを同定した。図４に示す系統発生解析は、ＦｈＨＤＭ−１が、アジア吸虫（Ａｓｉａｎｆｌｕｋｅ）（肝吸虫、タイ肝吸虫およびウエステルマン肺吸虫）からの類似分子と分離し、一方、住血吸虫類マンソン住血吸虫および日本住血吸虫のものが別の系列を形成することを示す。

肝蛭属生活環の中でのＦｈＨＤＭ−１の発現

肝蛭属幼虫（ＮＥＪ）、２１日齢未成熟虫（２１ｄ）および成熟吸虫（成虫）からのｍＲＮＡを用いるＲＴ−ＰＣＲは、ＦｈＨＤＭ−１が構成的に発現されることを示す（図５、パネルＡ参照）。肝蛭に感染したヒツジからの血清のＥＬＩＳＡは、これらの血清がＦｈＨＤＭ−１を認識することを示す（図４、パネルＢ参照）。それらのＥＬＩＳＡ結果をウエスタンブロット分析によって確認した（図６）。

ＦｈＨＤＭ−１はマクロファージの代替活性化を誘導する

Ｂａｌｂ／ｃマウスに、５μｇ天然（ＮＦｈ６）または組換えＦｈＨＤＭ−１の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を３回施した。単離された腹腔マクロファージは、代替活性化表現型のしるしである、Ａｒｇ−１およびＹｍ１の発現増加を示した（図７参照）。図８は、ヒト単球を１０μｇ／ｍＬのＦｈＨＤＭ−１で４０時間刺激すると、それらが、フローサイトメトリーによって測定して、代替活性化のマーカー（ＣＤ１６３およびＣＤ２０６）の発現増加および古典的表現型のマーカー（ＣＤ８６およびＨＬＡ−ＤＲ）の発現減少を有することを示す。

ＦｈＨＤＭ−１およびＣ末端ペプチドはＬＰＳの効果を中和する
組換えＦｈＨＤＭ−１およびＦｈＨＤＭ−１Ｃ末端ペプチドはＬＰＳを結合する

大腸菌０１１１：Ｂ４からのＬＰＳを結合するＦｈＨＤＭ−１および誘導ペプチドの能力を、ウサギ抗ＦｈＨＤＭ−１を一次抗体として使用してＥＬＩＳＡによって判定した（図９Ａ）。完全長組換えＦｈＨＤＭ−１とそのＣ末端ペプチドＡＭＡＹＬＡＫＤＮＬＧＥＫＩＴＥＶＩＴＩＬＬＮＲＬＴＤＲＬＥＫＹＡＧ［配列番号４６；ＦｈＨＤＭ−１ｐ３］（完全両親媒性ヘリックスを含有）の両方がＬＰＳに濃度依存的に結合した。しかし、両親媒性ヘリックスが切頭化されているペプチドＦｈＨＤＭ−１ｐ１、ＫＡＲＤＲＡＭＡＹＬＡＫＤＮＬＧＥＫＩＴＥＶＩＴＩＬＬＮＲＬ［配列番号４７］は、ＬＰＳに結合しなかった。ＥＬＩＳＡ中にＦｈＨＤＭ−１およびＦｈＨＤＭ−１ｐ３を漸増濃度のＬＰＳと混合する実験によって、ＦｈＨＤＭ−１とＬＰＳ間の特異的相互作用を裏付けた。図９Ｂに示すように、両方の分子が溶液中の遊離ＬＰＳに結合し、その結果、ＥＬＩＳＡプレート上に固定化されたＬＰＳを結合できなかった。
組換えＦｈＨＤＭ−１およびＦｈＨＤＭ−１ｐ３は、ＬＰＳとＬＰＳ結合タンパク質（ＬＰＢ）の相互作用を遮断する

ＬＰＳとＬＰＢの相互作用を遮断するＦｈＨＤＭ−１および誘導ペプチドの能力を、抗ＬＢＰ一次抗体を使用してＥＬＩＳＡによって評定した。十分に特性確認されているαヘリックス防御ペプチドであるので、ヒト防御ペプチドＬＬ−３７を比較に使用した。図９Ｃに示すように、完全長ＦｈＨＤＭ−１（ｐ＝０．０００２）とＦｈＨＤＭ−１ｐ３（ｐ＝０．００１）の両方が、ＬＬ−３７（ｐ＝０．００２）と同様に有効にＬＰＳとＬＢＰ間の相互作用を顕著に低減させた。しかし、ＦｈＨＤＭ−１ｐ１は、ＬＰＳとＬＰＢの相互作用を遮断しなかった。したがって、ＬＰＳとＬＰＢの相互作用を遮断するＦｈＨＤＭ−１の能力は、その保存Ｃ末端ドメインによって伝達される。
組換えＦｈＨＤＭ−１およびＦｈＨＤＭ−１ｐ３はＲＡＷ２６４．７マクロファージへのＦＩＴＣ−ＬＰＳの結合を阻害する

ＣＤ１４＋細胞へのＦＩＴＣ−ＬＰＳの結合に対するＦｈＨＤＭ−１および誘導ペプチドの効果を、ネズミマクロファージ細胞系ＲＡＷ２６４．７のフローサイトメトリーによって判定した。アッセイを４℃で行って飲食作用を阻害し、このようにして確実に細胞表面相互作用のみを観察した。寄生虫分子またはＬＬ−３７不存在下でＲＡＷ２６４．７細胞と共にインキュベートしたとき、ＦＩＴＣ−ＬＰＳは、それらの細胞に、未処置対照細胞と比較して強く結合した。前記マクロファージへのＦＩＴＣ−ＬＰＳの結合は、ＬＬ−３７によって最も強く阻害された（図９Ｄ）。ＬＬ−３７と同様に、ＦｈＨＤＭ−１ｐ３もＦＩＴＣ−ＬＰＳ結合をかなり低減させ、５μｇ／ｍＬで使用したときには細胞表面標識をほぼ無効にした（図９Ｄ）。完全長ＦｈＨＤＭ−１およびＦｈＨＤＭ−１ｐ１も、ＬＬ−３７またはＦｈＨＤＭ−１ｐ３より少ない程度にではあるが用量依存的にＦＩＴＣ−ＬＰＳの細胞への結合を低減させた。
組換えＦｈＨＤＭ−１およびＦｈＨＤＭ−１ｐ３はマウスにおいてＬＰＳ誘導炎症応答を抑制する

ヒト防御ペプチドは、ＬＰＳなどの古典的ＴＬＲリガンドによるマクロファージの活性化を防止することにより、有害な炎症応答に対して防御する（Ｓｃｏｔｔら、２００２、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９、３８８３−３８９１）。ここで、本発明者らは、ネズミモデルを利用して、ＦｈＨＤＭ−１および誘導ペプチドがＬＰＳ誘導Ｔｈ１炎症を抑制できるかどうかを検査した。ＢＡＬＢ／ｃマウスに１μｇのＬＰＳを単独で、または１μｇのＦｈＨＤＭ−１、ＦｈＨＤＭ−１ｐ３もしくはＬＬＰ−３７と併せたＬＰＳを腹腔内注射した。二時間後、血清を採集し、炎症誘発性伝達物質ＴＮＦおよびＩＬ−１βの血清レベルをＥＬＩＳＡによって測定した。ＴＮＦおよびＩＬ−１βの血清レベルは、単独でのＬＰＳ注射後に著しく上昇した。これは、それらのマウスにおいて炎症応答が惹起されたことを示す（図９Ｅおよび９Ｆ）。しかし、１μｇのＦｈＨＤＭ−１、ＦｈＨＤＭ−１ｐ３またはＬＬ−３７と混合したＬＰＳの投与は、処置マウスにおけるＴＮＦおよびＩＬ−１βの血清レベルの顕著な低減をもたらした（図９Ｅおよび９Ｆ）。マクロファージはこの炎症ネズミモデルにおける炎症誘発性伝達物質の主供給源であるので、腹腔マクロファージを処置マウス（上で説明したようにＬＰＳ±ＦｈＨＤＭ−１、ペプチドまたはＬＬ−３７）から単離し、一晩、培地中で無刺激培養し、その後、その培養培地中のＴＮＦおよびＩＬ−１βのレベルをＥＬＩＳＡによって測定した。ＬＰＳを単独で注射したマウスについては、ＴＮＦとＩＬ−１β両方のレベルが、ＰＢＳ処置マウスと比較して上昇していた。このこともまた、炎症応答が誘導されたことを示している（図９Ｇおよび９Ｈ）。しかし、本発明者らは、ＦｈＨＤＭ−１またはＦｈＨＤＭ−１３ｐと混合したＬＰＳで処理したマクロファージから分泌されたＴＮＦのレベルが、ＬＰＳ単独で前処置したマウスから採取したマクロファージと比較して顕著に低減していることに気付いた。興味深いことに、ＬＬ−３７は、このアッセイにおいてマクロファージからのＴＮＦの分泌をあまり低減させなかった（図９Ｇ）。完全長組換えＦｈＨＤＭ−１またはＬＬ−３７での処置は（ただし、ＦｈＨＤＭ−１ｐ３での処置はしなかった）、腹腔マクロファージからのＩＬ−１βのＬＰ誘導分泌を顕著に阻害した（図９Ｈ）。総括して、これらのデータは、ＦｈＨＤＭ−１、およびそのＣ末端領域が、マクロファージからの炎症誘発性サイトカインの分泌を低減させることによりＬＰＳ誘導炎症からマウスを保護することができることを実証する。

これらの所見を以下のようにまとめることができる：

１）完全長ＦｈＨＤＭ−１およびペプチド３（ただし、ペプチド１ではない）は、ＬＰＳに直接結合する。これは、遊離しているＬＰＳのその受容体への結合量を低減させると思われる。（完全長およびペプチド３は両方とも完全両親媒性ヘリックスを有するが、ペプチド１は有さない）。

２）完全長ＦｈＨＤＭ−１およびペプチド３（ただし、ペプチド１ではない）は、ＬＰＳとＬＰＳ結合タンパク質（ＬＰＢ）の相互作用を遮断する。ＬＰＳはＬＰＢに結合し、それをＣＤ１４に移入する。すると、ＬＰｓ−ＣＤ１４複合体は、ＴＬＲとの相互作用により下流でシグナル伝達を開始する。前記寄生虫分子は、この第一段階を遮断する。

３）完全長ＦｈＨＤＭ−１およびペプチド３（およびより少ない程度にペプチド１）は、ＲＡＷ２６４．７マクロファージへのＦＩＴＣ標識ＬＰＳの結合を阻害する。これは、前記寄生虫分子によるＬＰＳの直接結合に起因する可能性が高く、上記ポイント１の生物学的妥当性を確証する。

４）ＬＬ−３７などのヒト防御ペプチドは、ＬＰＳなどの古典的ＴＬＲリガンドによるマクロファージの活性化を防止することにより、有害な炎症応答に対して防御する。本発明者らは、完全長ＦｈＨＤＭ−１およびペプチド３がマウスにおいてＬＰＳ誘導炎症応答を抑制すること（すなわち、腹腔マクロファージによって分泌されるＴＮＦおよびＩＬ−１βの血清中レベル低減）を今般証明した。

総括して、これらのデータは、ＦｈＨＤＭ−１、およびそのＣ末端領域が、マクロファージからの炎症誘発性サイトカインの分泌を低減させることによりＬＰＳ誘導炎症からマウスを保護できることを実証する。
材料および方法
ＦｈＨＤＭ−１および誘導ペプチドのＬＰＳ結合活性の測定

マイクロタイタープレート（９６ウエル；Ｎｕｎｃ）をＰＢＳ中の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＬＰＳ（１００ｎｇ／ウエル；血清型１１１：Ｂ４；Ｓｉｇｍａ）で３時間、３７℃で被覆し、その後、それらのプレートを流水下で徹底的にすすぎ、一晩風乾した。過剰結合部位を１％ＢＳＡ／ＰＢＳでブロックした後、ＦｈＨＤＭ−１または誘導ペプチド（ＰＢＳ中０．０２〜２．０μｇ／ウエル）をプレートに添加し、その後、そのプレートを１時間、３７℃でインキュベートした。１時間、３７℃でアフィニティー精製ウサギ抗ＦｈＨＤＭ−１（０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中、１：５０００希釈）の添加、続いて、ＡＰコンジュゲートヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ；０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中、１：２０００希釈）の添加によって、ＬＰＳへのＦｈＨＤＭ−１またはペプチドの結合を検出した。３７℃で１時間のインキュベーションの後、ｐ−ニトロフェノールリン酸基質（Ｓｉｇｍａ；１００μＬ／ウエル）の添加によって結合を可視化し、４０５ｎｍで吸光度を読み取った。あるいは、ＦｈＨＤＭ−１または誘導ペプチド（０．１μｇ／ウエル）を、ＰＢＳ中のＬＰＳ（０．０５から５．０μｇ／ウエル）の存在下でＬＰＳ被覆プレートに添加した。その後、上で説明したように抗ＦｈＨＤＭ−１抗体の添加によって結合ペプチドを判定した。
ＬＰＳとＬＢＰの相互作用についてのアッセイ

ＬＰＳ−ＬＢＰ結合を、以前に記載されているように検査した（Ｎａｇａｏｋａら、２００２、Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９、９７２−９８２）。簡単に言うと、０．１〜１０％マウス血清を含有するＰＢＳをＬＰＳ被覆マイクロタイタープレートに添加し（１００ｎｇ／ウエル）、１時間、３７℃でインキュベートした。抗ＬＢＰ抗体（ＳａｎｔａＣｒｕｚ；０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中、１：５００希釈）の添加、続いて、ＡＰコンジュゲートウサギ抗ヤギＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ；０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中、１：１０００希釈）の添加によって結合ＬＢＰを検出し、ｐ−ニトロフェノールリン酸基質の添加によって可視化し、４０５ｎｍで吸光度を読み取った。ＬＰＳとＬＢＰ間の相互作用に対するＦｈＨＤＭ−１または誘導ペプチドの効果を検査するために、ＬＰＳ被覆マイクロタイタープレートをＦｈＨＤＭ−１、ＦｈＨＤＭ−１ｐ１またはＦｈＨＤＭ−１ｐ３（０．０１〜１０μｇ／ｍＬ）のいずれかと１時間、３７℃でプレインキュベートし、その後、ＢＰＳ中の１０％マウス血清を添加し、上で説明したようにアッセイした。
ＦＩＴＣコンジュゲートＬＰＳのＲＡＷ２６４．７細胞への結合についてのアッセイ

ＲＡＷ２６４．７細胞（５×１０^５／ｍＬ）を、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０中、ＦｈＨＤＭ−１または誘導ペプチド（０．０１から１０μｇ／ｍｌ）の不存在または存在下で２０分間、４℃で、ＦＩＴＣコンジュゲートＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）と共にインキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄した後、ＬＳＲＩＩフローサイトメーター（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して中央値蛍光強度を測定することにより、ＦＩＴＣコンジュゲートＬＰＳの結合を分析した。
エンドトキシン誘導炎症に対するＦｈＨＤＭ−１および誘導ペプチドの効果

６週齢雌ＢＡＬＢ／ｃマウスをＡＲＣ（オーストラリア国パース）から購入し、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＳｙｄｎｅｙ動物飼育倫理委員会（ＡｎｉｍａｌＣａｒｅａｎｄＥｔｈｉｃｓｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）のガイドラインに従って管理した。エンドトキシン誘導炎症について分析するために、マウスに１μｇの大腸菌ＬＰＳ（血清型１１１：Ｂ４；Ｓｉｇｍａ）を１μｇＦｈＨＤＭ−１または誘導ペプチドと共にまたは無しで腹腔内注射した。２時間後、マウスを頸椎脱臼によって屠殺した。２０００×ｇでの１０分間の遠心分離によって心臓血液から血漿を単離し、循環ＩＬ−１βおよびＴＮＦレベルをＥＬＩＳＡ（ＢＤＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ）によって測定した。加えて、マウスの腹腔を洗浄し、以前に記載された（Ｄｏｎｎｅｌｌｙら、２０１０、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５、３３８３−３３９２）ようなプラスチックへの接着によって腹腔マクロファージを単離した。１０％ＦＣＳを補足したＲＰＭＩ１６４０中でマクロファージを一晩インキュベートし、ＥＬＩＳＡによって上清をＩＬ−１βおよびＴＮＦの存在について分析した。

ＦｈＨＤＭ−１は初代ヒトマクロファージの形質膜と相互作用する

図１０に示すように、ＦｈＨＤＭ−１と共にインキュベートした初代ヒトマクロファージの共焦点顕微鏡検査は、ＦＤＨＭ−１が該マクロファージの形質膜と相互作用することを示す。

ＦｈＨＤＭ−１によるマクロファージリソソームタンパク質のダウンレギュレーション

組換えＦｈＨＤＭ−１またはＰＢＳで処理した初代ヒトマクロファージのプロテオミクス分析は、ＰＢＳ処理試料では６０のタンパク質およびＦｈＨＤＭ−１処理試料では６のタンパク質がユニークに発現されることを示す。２３７のタンパク質が両方の試料中に存在したが、これらのうちの４２のタンパク質は、ＦｈＨＤＭ−１処理後にアップレギュレートされ、これに対して４４のタンパク質はダウンレギュレートされた。これらの結果を図１１にまとめる。興味深いことに、このプロテオミック分析は、ＫＥＧＧ経路が初代ヒトマクロファージにおいてＦｈＨＤＭ−１処理に応じてダウンレギュレートされることを明示した（表５参照）。

上記結果は、初代マクロファージのＦｈＨＤＭ−１処理がそれらのリソソームタンパク質をダウンレギュレートすることを示している。

ＦｈＨＤＭ−１Ｐ３はＩ型糖尿病モデルにおいて膵島の免疫細胞侵入を低減させる

非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウス（１型糖尿病のモデル）に、タンパク質性化合物の注射を５週齢で開始して（一日おきに）６回施し、それらのマウスを１０週齢で（すなわち、膵島炎が発生したとき）屠殺した。その後、ホルマリン固定、パラフィン包埋膵臓をヘマトキシリンおよびエオシンで染色して、膵島炎症（すなわち膵島炎）を評定した。

膵島炎に０（健常膵島）、１（膵島２５％までが白血球により占有されている膵島周囲炎）、２（膵島塊の２５％から５０％までの白血球浸潤）、３（膵島塊の５０％から７５％の白血球浸潤）または４（存在する膵島塊２５％未満）とスコアを付けた。したがって、高い膵島炎スコアを有する膵島の百分率が高いほど、そのマウスに関する糖尿病発生についての予後は不良である。加えて、群として処置動物が、対照群と比較して膵島炎に罹患している膵島について低い百分率を有する場合には、その処置が、膵島への免疫細胞侵入の低減に何らかの推定効力を有すると考えた。

図１２に示す結果の検分により、単独でのＦｈＨＤＭ−１Ｐ３が、ＥＳ（すなわち、ＦｈＨＤＭ−１を採取した全成熟肝蛭分泌タンパク質）と同じ効力で膵島の免疫細胞侵入を低減させることが示された。これらの結果は、ＦｈＨＤＭ−１Ｐ１にはその免疫細胞侵入を低減させる点で顕著な活性がないこと、およびＦｈＨＤＭ−１Ｐ３の活性が肝蛭ＰＲＸ（すなわち、ペルオキシレドキシン）の共投与によって強化されたことも示している。

ＨＤＭはＮＯＤマウスの糖尿病発現を防ぐ

雌ＮＯＤマウス（ｎ＝１０）に、４週齢で開始して一日おきに合計６回の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により、組換えＨＤＭ（１００μＬ滅菌ＰＢＳ中１０μｇ）を与えた。同日程で対照マウスには１００μＬの滅菌ＰＢＳを与えた。Ａｃｃｕ−ｃｈｅｃｋＡｄｖａｎｔａｇｅ血糖ストリップ（Ｒｏｃｈｅ）を使用して、１３週齢から一週間に一回、血糖値を測定した。二つのランダム血糖濃度が１２ｍＭより高いことにより定義されるような、顕性糖尿病になったとき、マウスを屠殺した。生存分析を用いて、マウスを屠殺したときの統計解析を行った。

図１３に示す結果は、１８週齢で、ビヒクル（ＰＢＳ）処置マウスのわずか１８％と比較して（ｐ＝０．００７８）、ＨＤＭ処置マウスの８０％が正常血糖であったことを実証する。この保護レベルがさらに７週間維持された。

ＨＤＭ処置マウスの腹腔から単離したマクロファージは未処置マウスと比較して顕著に多いＩＬ−１０を分泌する

雌ＮＯＤマウス（ｎ＝６）に、４週齢で開始して一日おきに合計６回の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により組換えＨＤＭ（１００μＬ滅菌ＰＢＳ中１０μｇ）を与えた。同日程で対照マウスには１００μＬの滅菌ＰＢＳを与えた。最後の注射の２４時間後、マウスを屠殺し、腹腔細胞を洗浄によって回収した。マクロファージをそれらの接着特性に基づいて腹腔洗浄液から単離し、ＦＣＳを補足したＲＰＭＩ中、３７℃で一晩培養した。培地に分泌されたＩＬ−１０の分量をＥＬＩＳＡによって測定した。

図１４に提示する結果は、ＨＤＭで処置したＮＯＤマウスの腹腔から単離したマクロファージが、未処置ＮＯＤマウスから単離したマクロファージと比較して有意に多い（ｐ＝０．０３２）ＩＬ−１０を分泌したことを明示している。

ＨＤＭ処置はｉｎｖｉｖｏで細菌リポ多糖類に対する炎症応答を阻害する

雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５）に、１μｇの大腸菌リポ多糖類の腹腔内注射の２時間前に、１μｇの組換えＨＤＭの単回腹腔内注射を施した。４時間後、マウスを屠殺し、血液および腹腔細胞を回収した。腹腔マクロファージをそれらの接着特性に基づいて洗浄液から単離し、ＦＣＳを補足したＲＰＭＩ中、３７℃で一晩培養した。血清中およびマクロファージからの培養培地中、両方の炎症性サイトカインの分量をＥＬＩＳＡによって測定した。

図１５に提示する結果は、ＨＤＭで処置したＢＡＬＢ／ｃマウスの腹腔から単離したマクロファージが、未処置マウスから単離したマクロファージと比較して、ＬＰＳへの曝露に応じて有意に少ないＩＬ−１２（ｐ＝０．００９）およびＴＮＦα（ｐ＝０．０１５）を分泌したことを実証する。加えて、循環中の炎症性サイトカインＩＬ−１βのレベルは、ＨＤＭ処置によって有意に低減された（ｐ＝０．０１８）。血清中のＴＮＦαの分量も低減されたが、これは有意に達しなかった。

ＦｈＨＤＭＰ３はＡＴＰ誘導マクロファージ細胞死を防止する

未処理マクロファージを１時間、ＨＤＭ（２０μｇ／ｍＬ）またはＦｈＨＤＭ−１Ｐ３（２０μｇ／ｍＬ）いずれかで前処理し、洗浄し、その後、ＡＴＰ（５ｍＭ）の存在下で２時間培養した。培養上清を採集し、ＬＤＨ放出キットでＬＤＨ活性についてアッセイした。ＡＴＰ単独で処理した細胞によるＬＤＨ放出量は、１００％細胞傷害性を表すために用いた。

図１６に提示する結果は、完全長ＦｈＨＤＭ−１に由来するＦｈＨＤＭ−１Ｐ３がＡＴＰ刺激によって誘導されるＬＤＨ放出を阻害したことを示している。このペプチドで処理したマクロファージは、培地のみで培養した細胞と同じ細胞死レベルを記録した。比較して、完全長組換えＦｈＨＤＭ−１での細胞の前処理にはＡＰＴの細胞傷害性に対する顕著な効果がなかった。

ＦｈＨＤＭ−１Ｃ末端ペプチドおよびペプチドホモログはリソソーム膜に付随するアデノシントリホスファターゼ活性を阻害する

リソソームが濃縮された細胞画分をＲＡＷ２６４．７マクロファージ溶解産物の逐次的遠心分離によって調製した。リソソームペレットを水で抽出し、得られたリソソーム膜を、市販のキットを使用して（ＨＤＭペプチドを用いて、または用いずに）アデノシントリホスファターゼ活性についてアッセイした。

図１７に提示する結果は、ＨＤＭ−１ｐ３がリソソーム膜に付随するアデノシントリホスファターゼ活性（ｖアデノシントリホスファターゼ活性と等価）を濃度依存的に阻害したことを示している。ＨＤＭｐ２、ＨＤＭｐ３＿２７およびコンセンサスＨＤＭ配列（Ｃｏｎｓ＿ｐ３）も阻害性であった（データを示さない）。対照的に、完全長ＨＤＭ、および切頭型Ｃ末端両親媒性ヘリックスを有する合成ペプチド類似体（ＨＤＭ−１ｐ１）は、ヘリックス構造（２Ｐｒｏ）を破壊し、またはＣ末端両親媒性ヘリックスの疎水面がノックアウトされている場合（ｎｏｎＨＰ）には試験した最高濃度ででさえアデノシントリホスファターゼ活性を阻害しなかった。これらのペプチド配列のアラインメントを図１８に示す。

本明細書において引用するあらゆる特許、特許出願および出版物の開示は、その全体が本明細書での参照により本明細書に援用されている。

本明細書におけるいずれの参考文献の引用も、かかる参考文献が本願の「先行技術」として有効であることを認めるものと解釈すべきでない。

本明細書を通して、その目的は、いずれか一つの実施形態にまたは特徴の特定の集合に本発明を限定することなく、本発明の好ましい実施形態を説明することであった。したがって、本開示にかんがみて、本発明の範囲から逸脱することなく、例示する特定の実施形態に様々な変形および変更を施すことができることは、当業者には理解されるであろう。すべてのかかる変形および変更は、添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。

Claims

式Ｉ：
Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３Ｘ_４ＤＸ_５ＬＸ_６Ｘ_７ＫＸ_８Ｘ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７Ｘ_１８ＬＸ_１９Ｘ_２０ＲＸ_２１Ｘ_２２（Ｉ）
（式中、
Ｘ_１は、ＹもしくはＦまたはそれらの修飾形態を含む、芳香族アミノ酸残基から選択され；
Ｘ_２は、脂肪族アミノ酸残基、例えばＬもしくはその修飾形態、または芳香族アミノ酸残基、例えばＦもしくはその修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され；
Ｘ_３は、酸性アミノ酸残基、例えばＥまたはその修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばＡまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫもしくはＲまたはそれらの修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｘ_４は、中性／極性アミノ酸残基（Ｑもしくはその修飾形態を含む）、または荷電アミノ酸残基（例えば、塩基性アミノ酸残基、例えばＫもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基、例えばＥもしくはその修飾形態）から選択され；
Ｘ_５は、小型アミノ酸残基、例えばＧもしくはその修飾形態、または中性／極性アミノ酸残基、例えばＮもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基、例えばＤもしくはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｘ_６は、小型アミノ酸残基、例えばＧもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基、例えばＤもしくはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｘ_７は、酸性アミノ酸残基、例えばＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態を含む、荷電アミノ酸残基から選択され；
Ｘ_８は、脂肪族アミノ酸残基、例えばＬ、ＩもしくはＭまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され；
Ｘ_９は、小型アミノ酸残基、例えばＡ、ＳもしくはＴまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＬまたはその修飾形態を含む）を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｘ_１０は、酸性アミノ酸残基、例えば、ＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばＡまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｘ_１１は、脂肪族アミノ酸残基、例えばＶもしくはＩまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され；
Ｘ_１２は、疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＩ、ＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態を含む）、または小型アミノ酸残基、例えばＡもしくはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｘ_１３は、塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸残基、例えばＱもしくはＮまたはそれらの修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばＳもしくはＴまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態を含む）を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｘ_１４は、脂肪族アミノ酸残基、例えばＩもしくはＶまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され；
Ｘ_１５は、芳香族アミノ酸残基、例えばＹもしくはＦまたはそれらの修飾形態、あるいは脂肪族アミノ酸残基、例えばＬまたはその修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され；
Ｘ_１６は、小型アミノ酸残基、例えばＡもしくはＳまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態を含む）を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｘ_１７は、酸性アミノ酸残基、例えばＥまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸残基、例えばＱもしくはＮまたはそれらの修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｘ_１８は、塩基性アミノ酸残基、例えばＲもしくはその修飾形態、または小型アミノ酸残基、例えばＰもしくはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｘ_１９は、小型アミノ酸残基、例えばＴもしくはＰまたはそれらの修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸残基、例えばＮまたはその修飾形態、あるいは酸性アミノ酸残基、例えばＥまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｘ_２０は、塩基性アミノ酸残基、例えばＫもしくはＲまたはそれらの修飾形態、あるいは酸性アミノ酸残基、例えばＤまたはその修飾形態を含む、荷電アミノ酸残基から選択され；
Ｘ_２１は、脂肪族アミノ酸残基、例えばＭ、ＩもしくはＬまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され；および
Ｘ_２２は、ＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態を含む酸性アミノ酸残基から選択される）
によって表されるアミノ酸配列を含むか、またはそれにより本質的に構成される、単離または精製されたタンパク質性分子。
式ＩＩ：
Ｚ_１Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３Ｘ_４ＤＸ_５ＬＸ_６Ｘ_７ＫＸ_８Ｘ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７Ｘ_１８ＬＸ_１９Ｘ_２０ＲＸ_２１Ｘ_２２Ｚ_２（ＩＩ）
（式中、
Ｘ_１〜Ｘ_２２は、上で定義したとおりであり；
Ｚ_１は、不存在であるか、約１から約５０のアミノ酸残基を含むタンパク質性部分と保護部分のうちの少なくとも一方から選択され；および
Ｚ_２は、不存在であるか、約１から約５０のアミノ酸残基を含むタンパク質性部分である）
によって表される、請求項１に記載のタンパク質性分子。
Ｚ_１が、式ＩＩＩ：
Ｂ_１Ｘ_２３Ｘ_２４Ｘ_２５（ＩＩＩ）
（式中、
Ｂ_１は、不存在であるか、Ｎ末端ブロッキング残基であり；
Ｘ_２３は、不存在であるか、脂肪族アミノ酸残基、例えばＩもしくはＶまたはそれらの修飾形態、あるいは芳香族アミノ酸残基、例えばＦまたはその修飾形態を含む疎水性アミノ酸残基、あるいは小型アミノ酸残基、例えばＡまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され、Ｘ_２３が存在する場合にはＸ_２４も存在することを条件とし；
Ｘ_２４は、不存在であるか、酸性アミノ酸残基、例えばＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＭまたはその修飾形態を含む）またはそれらの修飾形態、あるいは塩基性残基、例えばＲまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され、Ｘ_２４が存在する場合にはＸ_２５も存在することを条件とし；および
Ｘ_２５は、酸性アミノ酸残基、例えばＥまたはその修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばＡもしくはＴまたはそれらの修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択される）
によって表されるアミノ酸配列を含む、請求項２に記載のタンパク質性分子。
Ｚ_２が、式ＩＶ：
Ｘ_２６Ｘ_２７Ｘ_２８Ｘ_２９（ＩＶ）
（式中、
Ｘ_２６は、不存在であるか、小型アミノ酸残基、例えばＴもしくはＡまたはそれらの修飾形態、または塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸残基、例えばＮまたはその修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＭまたはその修飾形態を含む）を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｘ_２７は、不存在であるか、疎水性アミノ酸残基（芳香族アミノ酸残基、例えばＹもしくはその修飾形態、または脂肪族アミノ酸残基、例えばＣもしくはその修飾形態を含む）、または塩基性アミノ酸残基、例えばＲもしくその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｘ_２８は、不存在であるか、疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＶもしくはＬまたはそれらの修飾形態を含む）または小型アミノ酸残基、例えばＡもしくはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され、Ｘ_２８が存在する場合にはＸ_２７も存在することを条件とし；および
Ｘ_２９は、不存在であるか、小型アミノ酸残基、例えばＧ、ＳもしくはＰまたはそれらの修飾形態、あるいは酸性アミノ酸残基、例えばＥまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＬまたはその修飾形態を含む）を含む、任意のアミノ酸残基から選択され、Ｘ_２９が存在する場合にはＸ_２８も存在することを条件とする）
によって表されるアミノ酸配列を含む、請求項２に記載のタンパク質性分子。
（ａ）ＹＬＡＫＤＮＬＧＥＫＩＴＥＶＩＴＩＬＬＮＲＬＴＤＲＬＥ［配列番号２、肝蛭（Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａ）からのＦｈＨＤＭ−１のＣ末端配列］；ＹＬＥＫＤＮＬＧＥＫＩＡＥＶＶＫＩＬＳＥＲＬＴＫＲＩＥ［配列番号４、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＡＡＭ５５１８３．１の肝吸虫（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓｓｉｎｅｎｓｉｓ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＣｓＨＤＭ−１のＣ末端配列］；ＹＬＥＫＤＧＬＧＥＫＬＡＤＶＩＫＩＬＡＥＲＬＴＫＲＭＥ［配列番号６、タイ肝吸虫（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓｖｉｖｅｒｒｉｎｉ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＯｖＨＤＭ−１の最小Ｃ末端配列］；ＹＬＥＥＤＧＬＧＤＫＩＳＥＶＩＱＩＬＬＫＲＬＴＤＲＩＥ［配列番号８、ウエステルマン肺吸虫（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＰｗＨＤＭ−１のＣ末端配列］；ＹＦＫＱＤＤＬＧＥＫＩＡＥＶＬＬＩＦＬＱＲＬＮＲＲＬＥ［配列番号１０、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ６９９９９．１の日本住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｊａｐｏｎｉｃｕｍ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−１のＣ末端配列］；ＹＦＫＱＤＤＬＧＥＫＩＡＥＶＬＬＩＦＬＱＲＬＮＲＲＬＥ［配列番号１２、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ７００００．１の日本住血吸虫（Ｓ．ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−２のＣ末端配列］；ＹＦＫＱＤＧＬＧＥＫＬＡＥＶＬＬＩＬＬＱＲＬＮＲＲＬＥ［配列番号１４、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ６９９９８．１の日本住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−３のＣ末端配列］；ＹＦＲＥＤＤＬＧＥＫＩＡＤＶＬＶＶＬＬＫＲＬＮＫＲＬＥ［配列番号１６、マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｍａｎｓｏｎｉ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−１のＣ末端配列］；ＹＬＥＥＤＮＬＧＥＫＬＡＡＶＶＳＩＹＶＫＲＬＮＫＲＬＤ［配列番号１８、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＺ３２８６４．１のマンソン住血吸虫（Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−２のＣ末端配列］；ＦＦＥＫＤＮＬＧＥＫＩＡＥＶＶＫＩＬＳＥＰＬＰＫＲＩＥ［配列番号２０、肝吸虫（Ｃ．ｓｉｎｅｎｓｉｓ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＣｓＨＤＭ−２のＣ末端配列］；もしくはＹＬＲＫＤＤＬＤＫＫＭＬＥＩＡＮＩＬＡＫＲＬＥＫＲＭＥ［配列番号２２、日本住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−４のＣ末端配列］から選択されるアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０もしくは２２のいずれか一つで示される配列と少なくとも５０％の配列類似性もしくは配列同一性を共有するアミノ酸配列；または
（ｃ）配列番号１（肝蛭からのＦｈＨＤＭ−１のＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号３（肝吸虫ＡＡＭ５５１８３．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号５（タイ肝吸虫（Ｏ．ｖｉｖｅｒｒｉｎｉ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号７（ウエステルマン肺吸虫（Ｐ．ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ）からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号９（日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９９．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１１（日本住血吸虫ＣＡＸ７００００．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１３（日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９８．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１５（マンソン住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１７（マンソン住血吸虫ＣＡＺ３２８６４．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１９（肝吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］もしくは配列番号２１（日本住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列）のいずれか一つで示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
（ｄ）配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９もしくは２１のいずれか一つで示される配列またはその相補配列と少なくとも５０％の配列同一性を共有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；または
（ｅ）配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９もしくは２１のいずれか一つで示される配列またはその相補配列に少なくとも低ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれにより本質的に構成され、
前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）のアミノ酸配列が、抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する活性、抗原に対するＴｈ１応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞における代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止する活性、抗原提示細胞へのＴＬＲリガンドの結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレーションするまたは損なわせる活性から成る群より選択されるいずれか一つ以上の活性を有する、請求項１に記載のタンパク質性分子。
式Ｖ：
ＬＧＪ_１ＫＪ_２Ｊ_３Ｊ_４ＶＪ_５Ｊ_６Ｊ_７Ｊ_８Ｊ_９Ｊ_１０ＲＬＪ_１１Ｊ_１２ＲＪ_１３Ｊ_１４（Ｖ）
（式中、
Ｊ_１は、酸性アミノ酸残基、例えばＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態から選択され；
Ｊ_２は、脂肪族アミノ酸残基、例えばＬもしくはＩまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され；
Ｊ_３は、小型アミノ酸残基、例えばＡ、ＳもしくはＴまたはそれらの修飾形態から選択され；
Ｊ_４は、酸性アミノ酸残基、例えばＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばＡまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｊ_５は、脂肪族アミノ酸残基、例えばＩ、ＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され；
Ｊ_６は、塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸残基、例えばＱまたはその修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばＳもしくはＴまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態を含む）を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｊ_７は、脂肪族アミノ酸残基、例えばＩもしくはＶまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され；
Ｊ_８は、芳香族アミノ酸残基、例えばＹもしくはＦまたはそれらの修飾形態、あるいは脂肪族アミノ酸残基、例えばＬまたはその修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され；
Ｊ_９は、小型アミノ酸残基、例えばＡもしくはＳまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＬもしくはＶまたはそれらの修飾形態を含む）を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｊ_１０は、酸性アミノ酸残基、例えばＥまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸残基、例えばＱもしくはＮまたはそれらの修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｊ_１１は、小型アミノ酸残基、例えばＴもしくはＰまたはそれらの修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸残基、例えばＮまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｊ_１２は、塩基性アミノ酸残基、例えばＫもしくはＲまたはそれらの修飾形態、あるいは酸性アミノ酸残基、例えばＤまたはその修飾形態を含む、荷電アミノ酸残基から選択され；
Ｊ_１３は、脂肪族アミノ酸残基、例えばＭもしくはＬまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され；および
Ｊ_１４は、酸性アミノ酸残基、例えばＥもしくはＤまたはそれらの修飾形態から選択される）
によって表されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成される、単離または精製されたタンパク質性分子。
式ＶＩ：
Ｚ_１ＬＧＪ_１ＫＪ_２Ｊ_３Ｊ_４ＶＪ_５Ｊ_６Ｊ_７Ｊ_８Ｊ_９Ｊ_１０ＲＬＪ_１１Ｊ_１２ＲＪ_１３Ｊ_１４Ｚ_２（ＶＩ）
（式中、
Ｊ_１〜Ｊ_１４は、請求項６において定義したとおりであり；
Ｚ_１は、不存在であるか、約１から約５０のアミノ酸残基を含むタンパク質性部分と保護部分のうちの少なくとも一方から選択され；および
Ｚ_２は、不存在であるか、約１から約５０のアミノ酸残基を含むタンパク質性部分である）
によって表される、請求項６に記載のタンパク質性分子。
式ＶＩＩ：
Ｂ_１Ｊ_１５（ＶＩＩ）
（式中、
Ｂ_１は、不存在であるか、Ｎ末端ブロッキング残基であり；および
Ｊ_１５は、中性／極性アミノ酸残基、例えばＮもしくはその修飾形態、または小型アミノ酸残基、例えばＧもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基、例えばＤもしくはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択される）
によって表されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成される、請求項７に記載のタンパク質性分子。
Ｚ_２が、式ＶＩＩＩ：
Ｊ_１６Ｊ_１７Ｊ_１８Ｊ_１９（ＶＩＩＩ）
（式中、
Ｊ_１６は、小型アミノ酸残基、例えばＴもしくはＡまたはそれらの修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはそれらの修飾形態、あるいは中性／極性アミノ酸残基、例えばＮまたはその修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＭまたはその修飾形態を含む）を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｊ_１７は、不存在であるか、疎水性アミノ酸残基（芳香族アミノ酸残基、例えばＹもしくはその修飾形態、または脂肪族アミノ酸残基、例えばＣもしくはその修飾形態を含む）、または塩基性アミノ酸残基、例えばＲまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され；
Ｊ_１８は、不存在であるか、疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＶもしくはＬまたはそれらの修飾形態を含む）、または小型アミノ酸残基、例えばＡもしくはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され、Ｊ_１８が存在する場合にはＪ_１７も存在することを条件とし；および
Ｊ_１９は、不存在であるか、小型アミノ酸残基、例えばＧ、ＳもしくはＰまたはそれらの修飾形態、あるいは酸性アミノ酸残基、例えばＥまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばＫまたはその修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基（脂肪族アミノ酸残基、例えばＬまたはその修飾形態を含む）を含む、任意のアミノ酸残基から選択され、Ｊ_１９が存在する場合にはＪ_１８も存在することを条件とする）
によって表されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成される、請求項７に記載のタンパク質性分子。
（１）ＬＧＥＫＩＴＥＶＩＴＩＬＬＮＲＬＴＤＲＬＥ［配列番号１０５、肝蛭からのＦｈＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態］；ＬＧＥＫＬＡＤＶＩＫＩＬＡＥＲＬＴＫＲＭＥ［配列番号１０７、タイ肝吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＯｖＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態］；ＬＧＤＫＩＳＥＶＩＱＩＬＬＫＲＬＴＤＲＩＥ［配列番号１０９、ウエステルマン肺吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＰｗＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態］；ＬＧＥＫＩＡＥＶＬＬＩＦＬＱＲＬＮＲＲＬＥ［配列番号１１１、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ６９９９９．１の日本住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態］；ＬＧＥＫＩＡＥＶＬＬＩＦＬＱＲＬＮＲＲＬＥ［配列番号１１３、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ７００００．１の日本住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−２のＣ末端配列の別の実施形態］；ＬＧＥＫＬＡＥＶＬＬＩＬＬＱＲＬＮＲＲＬＥ［配列番号１１５、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＸ６９９９８．１の日本住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−３のＣ末端配列の別の実施形態］；ＬＧＥＫＩＡＤＶＬＶＶＬＬＫＲＬＮＫＲＬＥ［配列番号１１７、マンソン住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態］；ＬＧＥＫＬＡＡＶＶＳＩＹＶＫＲＬＮＫＲＬＤ［配列番号１１９、ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＣＡＺ３２８６４．１のマンソン住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−２のＣ末端配列の別の実施形態］；もしくはＬＧＥＫＩＡＥＶＶＫＩＬＬＥＲＬＴＲＲＬＥ［配列番号１２１、ＦｈＨＤＭ−１ホモログコンセンサスＣ末端配列の実施形態］から選択されるアミノ酸配列；
（２）配列番号１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９もしくは１２１のいずれか一つで示される配列と少なくとも５０％（ならびに少なくとも５１％から少なくとも９９％およびこの間のすべての整数百分率）の配列類似性または配列同一性を共有するアミノ酸配列；または
（３）配列番号１０４（肝蛭からのＦｈＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１０６（タイ肝吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＯｖＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１０８（ウエステルマン肺吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＰｗＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１１０（日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９９．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１１２（日本住血吸虫ＣＡＸ７００００．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−２のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１１４（日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９８．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−３のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１１６（マンソン住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）、配列番号１１８（マンソン住血吸虫ＣＡＺ３２８６４．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−２のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列）もしくは配列番号１２０（コンセンサスＦｈＨＤＭ−１ホモログＣ末端配列の実施形態をコードするヌクレオチド配列）のいずか一つで示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
（４）配列番号１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８もしくは１２０のいずれか一つで示される配列またはその相補配列と少なくとも５０％の配列同一性を共有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；または
（５）配列番号１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８もしくは１２０のいずれか一つで示される配列またはその相補配列に少なくとも低ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成され、
前記（１）、（２）、（３）、（４）または（５）のアミノ酸配列が、抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する活性、抗原に対するＴｈ１応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞における代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止する活性、抗原提示細胞へのＴＬＲリガンドの結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレーションするまたは損なわせる活性から成る群より選択されるいずれか一つ以上の活性を有する、請求項６に記載のタンパク質性分子。
ＭＲＬＴＶＦＩＣＬＶＦＶＬＦＶＡＨＡＥＡＲＰＳＥＥＴＲＡＫＬＲＥＳＧＱＫＬＷＴＡＶＶＡＡＡＲＫＣＡＥＲＶＲＱＲＩＥＥＹＬＥＫＤＮＬＧＥＫＩＡＥＶＶＫＩＬＳＥＲＬＴＫＲＩＥＴＹＶＧＥ［配列番号２６］；
ＭＫＦＩＶＡＩＳＬＬＶＬＭＴＬＩＹＴＥＡＳＰＥＮＬＲＦＱＬＱＫＴＬＭＤＴＧＥＫＦＫＴＬＳＬＲＬＬＴＲＣＲＮＲＶＲＥＹＦＫＱＤＤＬＧＥＫＩＡＥＶＬＬＩＦＬＱＲＬＮＲＲＬＥＫＹＬＳＲＰＥ［配列番号３２］；
ＭＫＦＩＶＡＩＳＬＬＶＬＭＴＬＩＹＴＥＡＳＰＥＮＬＲＦＱＬＱＫＴＬＭＤＴＧＥＫＦＫＴＬＳＬＲＬＬＴＲＣＲＮＲＶＲＥＹＦＫＱＤＤＬＧＥＫＩＡＥＶＬＬＩＦＬＱＲＬＮＲＲＬＥＫＹＬＬＲＰＥ［配列番号３４］；
ＭＫＩＩＶＡＩＳＬＬＶＬＭＴＬＩＹＴＥＡＳＰＥＮＳＲＬＬＬＱＫＡＬＭＤＴＧＥＫＦＫＴＬＳＬＲＬＬＡＲＣＲＤＲＶＲＥＹＦＫＱＤＧＬＧＥＫＬＡＥＶＬＬＩＬＬＱＲＬＮＲＲＬＥＫＹＬＰＲＳＥ［配列番号３６］；および／または
ＨＩＳＩＭＫＬＩＬＩＦＡＬＩＩＳＬＬＬＮＶＴＡＥＳＱＡＳＱＫＥＬＦＴＥＳＶＫＬＷＫＳＩＴＥＬＷＫＲＦＥＨＮＣＲＶＫＩＲＫＹＬＥＥＤＮＬＧＥＫＬＡＡＶＶＳＩＹＶＫＲＬＮＫＲＬＤＭＲＬＳＥＤＲＡＥ［配列番号４０］
から選択されるアミノ酸配列から成るもの以外である、請求項１または請求項６に記載のタンパク質性分子。
アミノ酸配列ＳＥＥＳＲＥＫＬＲＥＳＧＧＫＭＶＫＡＬＲＤ［配列番号４５］から成るもの以外である、請求項１または請求項６に記載のタンパク質性分子。
請求項１から１２のいずれか一項に記載のタンパク質性分子のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含むか、または本質的にこれにより構成される、単離された核酸分子。
（ａ）ＴＡＣＴＴＧＧＣＧＡＡＧＧＡＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＧＡＡＡＡＧＡＴＣＡＣＴＧＡＡＧＴＧＡＴＣＡＣＧＡＴＣＴＴＡＣＴＧＡＡＴＣＧＧＣＴＣＡＣＣＧＡＴＣＧＣＴＴＧＧＡＧ［配列番号１、肝蛭からのＦｈＨＤＭ−１のＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＧＧＡＣＡＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＴＧＡＡＧＴＣＧＴＧＡＡＡＡＴＣＣＴＧＴＣＣＧＡＧＣＧＣＣＴＧＡＣＣＡＡＡＣＧＧＡＴＡＧＡＧ［配列番号３、肝吸虫ＡＡＭ５５１８３．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＴＣＴＧＧＡＡＡＡＧＧＡＣＧＧＴＣＴＣＧＧＣＧＡＧＡＡＡＴＴＡＧＣＴＧＡＴＧＴＣＡＴＴＡＡＡＡＴＣＣＴＧＧＣＣＧＡＧＣＧＣＣＴＡＡＣＣＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＡＧ［配列番号５、タイ肝吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＴＴＴＧＧＡＧＡＡＡＧＡＴＧＧＡＣＴＣＧＧＡＧＡＣＡＡＧＡＴＡＴＣＧＧＡＡＧＴＧＡＴＴＣＡＡＡＴＣＴＴＡＣＴＧＡＡＡＡＧＡＣＴＡＡＣＴＧＡＣＣＧＡＡＴＴＧＡＧ［配列番号７、ウエステルマン肺吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＣＴＴＴＡＡＡＣＡＡＧＡＴＧＡＴＴＴＡＧＧＣＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＡＧＡＧＧＴＴＣＴＡＣＴＴＡＴＴＴＴＴＣＴＴＣＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＧＡＣＧＴＣＴＡＧＡＡ［配列番号９、日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９９．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＣＴＴＴＡＡＡＣＡＡＧＡＴＧＡＴＴＴＡＧＧＡＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＡＧＡＧＧＴＴＣＴＡＣＴＴＡＴＴＴＴＴＣＴＴＣＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＧＡＣＧＴＣＴＡＧＡＡ［配列番号１１、日本住血吸虫ＣＡＸ７００００．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＣＴＴＴＡＡＡＣＡＡＧＡＴＧＧＡＴＴＡＧＧＣＧＡＧＡＡＧＴＴＡＧＣＡＧＡＧＧＴＴＣＴＡＣＴＴＡＴＴＣＴＴＣＴＴＣＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＧＡＣＧＴＣＴＡＧＡＡ［配列番号１３、日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９８．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＴＴＴＣＡＧＧＧＡＡＧＡＣＧＡＴＣＴＡＧＧＴＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＴＴＴＴＡＧＴＴＧＴＴＴＴＡＣＴＴＡＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＡＡＣＧＣＣＴＡＧＡＡ［配列番号１５、マンソン住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＡＴＣＴＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＡＡＴＴＴＡＧＧＴＧＡＡＡＡＡＴＴＡＧＣＣＧＣＴＧＴＴＧＴＡＡＧＣＡＴＣＴＡＴＧＴＴＡＡＧＣＧＴＴＴＡＡＡＣＡＡＧＣＧＴＴＴＡＧＡＴ［配列番号１７、マンソン住血吸虫ＣＡＺ３２８６４．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；ＴＴＴＴＴＴＧＡＡＡＡＧＧＡＣＡＡＣＣＴＧＧＧＧＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＧＧＡＡＧＴＣＧＴＧＡＡＡＡＴＣＣＴＧＴＣＣＧＡＧＣＣＣＣＴＧＣＣＣＡＡＡＣＧＧＡＴＡＧＡＧ［配列番号１９、肝吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］；もしくはＴＡＣＣＴＣＡＧＡＡＡＡＧＡＴＧＡＴＴＴＡＧＡＴＡＡＧＡＡＡＡＴＧＣＴＴＧＡＡＡＴＣＧＣＣＡＡＴＡＴＴＣＴＴＧＣＣＡＡＡＣＧＴＴＴＧＧＡＧＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＡＧ［配列番号２１、日本住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログのＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］から選択されるヌクレオチド配列；
（ｂ）配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９もしくは２１のいずれか一つで示される配列またはその相補配列と少なくとも５０％の配列同一性を共有するヌクレオチド配列；
（ｃ）配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９もしくは２１のいずれか一つで示される配列またはその相補配列に少なくとも低ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列
から選択されるヌクレオチド配列を含むか、または本質的にこれにより構成され、
前記（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列が、抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する活性、抗原に対するＴｈ１応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞における代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止する活性、および抗原提示細胞へのＴＬＲリガンドの結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレーションするまたは損なわせる活性から成る群より選択されるいずれか一つ以上の活性を有する、請求項１３に記載の核酸分子。
（ａ）ＣＴＡＧＧＡＧＡＡＡＡＧＡＴＣＡＣＴＧＡＡＧＴＧＡＴＣＡＣＧＡＴＣＴＴＡＣＴＧＡＡＴＣＧＧＣＴＣＡＣＣＧＡＴＣＧＣＴＴＧＧＡＧ［配列番号１０４、肝蛭からのＦｈＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；ＣＴＣＧＧＣＧＡＧＡＡＡＴＴＡＧＣＴＧＡＴＧＴＣＡＴＴＡＡＡＡＴＣＣＴＧＧＣＣＧＡＧＣＧＣＣＴＡＡＣＣＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＡＧ［配列番号１０６、タイ肝吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＯｖＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；ＣＴＣＧＧＡＧＡＣＡＡＧＡＴＡＴＣＧＧＡＡＧＴＧＡＴＴＣＡＡＡＴＣＴＴＡＣＴＧＡＡＡＡＧＡＣＴＡＡＣＴＧＡＣＣＧＡＡＴＴＧＡＧ［配列番号１０８、ウエステルマン肺吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＰｗＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；ＴＴＡＧＧＣＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＡＧＡＧＧＴＴＣＴＡＣＴＴＡＴＴＴＴＴＣＴＴＣＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＧＡＣＧＴＣＴＡＧＡＡ［配列番号１１０、日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９９．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；ＴＴＡＧＧＡＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＡＧＡＧＧＴＴＣＴＡＣＴＴＡＴＴＴＴＴＣＴＴＣＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＧＡＣＧＴＣＴＡＧＡＡ［配列番号１１２、日本住血吸虫ＣＡＸ７００００．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−２のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；ＴＴＡＧＧＣＧＡＧＡＡＧＴＴＡＧＣＡＧＡＧＧＴＴＣＴＡＣＴＴＡＴＴＣＴＴＣＴＴＣＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＧＡＣＧＴＣＴＡＧＡＡ［配列番号１１４、日本住血吸虫ＣＡＸ６９９９８．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｊＨＤＭ−３のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；ＣＴＡＧＧＴＧＡＧＡＡＡＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＴＴＴＴＡＧＴＴＧＴＴＴＴＡＣＴＴＡＡＡＣＧＴＴＴＧＡＡＴＡＡＡＣＧＣＣＴＡＧＡＡ［配列番号１１６、マンソン住血吸虫からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−１のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；ＴＴＡＧＧＴＧＡＡＡＡＡＴＴＡＧＣＣＧＣＴＧＴＴＧＴＡＡＧＣＡＴＣＴＡＴＧＴＴＡＡＧＣＧＴＴＴＡＡＡＣＡＡＧＣＧＴＴＴＡＧＡＴ［配列番号１１８、マンソン住血吸虫ＣＡＺ３２８６４．１からのＦｈＨＤＭ−１ホモログＳｍＨＤＭ−２のＣ末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列］；もしくはＣＴＧＧＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＧＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＡＡＧＡＴＣＣＴＧＣＴＧＧＡＧＡＧＡＣＴＧＡＣＣＡＧＡＡＧＡＣＴＧＧＡＧ［配列番号１２０、コンセンサスＦｈＨＤＭ−１ホモログＣ末端配列をコードするヌクレオチド配列］から選択されるヌクレオチド配列；
（ｂ）配列番号１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８もしくは１２０のいずれか一つで示される配列またはその相補配列と少なくとも５０％の配列同一性を共有するヌクレオチド配列；
（ｃ）配列番号１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８もしくは１２０のいずれか一つで示される配列またはその相補配列に少なくとも低ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列
から選択されるヌクレオチド配列を含むか、または本質的にこれにより構成され、
前記（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列が、抗原特異的Ｔｈ２応答を刺激または誘導する活性、抗原に対するＴｈ１応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞における代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止する活性、抗原提示細胞へのＴＬＲリガンドの結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレーションするまたは損なわせる活性から成る群より選択されるいずれか一つ以上の活性を有する、請求項１３に記載の核酸分子。
調節配列に機能し得るように接続された、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の核酸分子を含む構築物。
望ましくない、または有害な免疫応答を変調するための組成物であって、タンパク質性分子または該タンパク質性分子を発現できる核酸分子から選択される薬剤と医薬的に許容され得る担体または希釈剤とを含み、該タンパク質性分子が請求項１から１２のいずれか一項記載のものである組成物。
免疫寛容誘発性応答が望まれる標的抗原に対応する抗原、該抗原を発現できる核酸分子、ペルオキシレドキシン活性を有するポリペプチド、またはペルオキシレドキシン活性を有する該ポリペプチドを発現できる核酸分子から選択される少なくとも一つの補助剤をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
前記薬剤および／または補助剤（単数もしくは複数）が粒子状形態のものである、請求項１８に記載の組成物。
前記薬剤および／または補助剤が、粒子内に収容されている、または粒子と別様に会合している、請求項１９に記載の組成物。
前記薬剤および／または補助剤（単数もしくは複数）が、単一粒子内に収容されている、請求項２０に記載の組成物。
前記薬剤および／または補助剤（単数もしくは複数）が、異なる粒子内に収容されている、請求項２０に記載の組成物。
前記または各粒子が、免疫細胞によって取り込まれ得る、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の組成物。
抗原提示細胞の活性を変調するための方法であって、該抗原提示細胞と、請求項１から１２のいずれか一項に記載のタンパク質性分子、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の核酸分子、もしくは請求項１６に記載の構築物から選択される薬剤とを、または請求項１７から２３のいずれか一項に記載の組成物とを、該抗原提示細胞を刺激して代替活性化表現型を発生させるのに十分な、または炎症刺激による該抗原提示細胞の活性化を防止もしくは阻害するのに十分な時間および条件下で接触させることを含む方法。
前記抗原提示細胞と、対象となる抗原または該抗原を発現できる核酸構築物とを、該抗原提示細胞が該抗原もしくはそのプロセッシングされた形態を提示すのに十分な、および該抗原に対するＴｈ２応答の発生を刺激するのに十分な、および／または該抗原に対するＴｈ１応答の発生を抑制するのに十分な時間および条件下で接触させることを含む、請求項２４に記載の方法。
標的抗原に対する免疫応答を抑制する抗原特異的調節性リンパ球を生産する方法であって、調節性リンパ球またはそれらの前駆体の集団と、請求項２５に従って生産された抗原提示細胞とを、該抗原提示細胞が抗原特異的制御性リンパ球の発生を刺激するのに十分な時間および条件下で接触させることを含む方法。
抗原提示細胞と、請求項１から１２のいずれか一項に記載のタンパク質性分子、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の核酸分子、もしくは請求項１６に記載の構築物から選択される薬剤、または請求項１７から２３のいずれか一項に記載の組成物とを含む、標的抗原に対する望ましくない、または有害な免疫応答を変調するための細胞組成物。
対象の望ましくない、または有害な免疫応答を処置または予防する方法であって、該対象に有効量の（１）請求項１から１２のいずれか一項に記載のタンパク質性分子、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の核酸分子もしくは請求項１６に記載の構築物から選択される薬剤、または（２）請求項１７から２３のいずれか一項に記載の組成物、または（３）請求項２７に記載の細胞組成物を投与することを含む方法。
前記対象に、前記薬剤または組成物と、免疫寛容誘発性応答が望まれる標的抗原に対応する抗原、該抗原を発現できる核酸分子、ペルオキシレドキシン活性を有するポリペプチド、またはペルオキシレドキシン活性を有する該ポリペプチドを発現できる核酸分子から選択される少なくとも一つの補助剤とを同時的に投与することを含む、請求項２８に記載の方法。
前記免疫応答が、移植片拒絶反応、グラフト対宿主病、アレルギー、寄生虫症、炎症性疾患および自己免疫疾患から選択される病態に関連づけられる、請求項２８または請求項２９に記載の方法。
症状または病因が対象における望ましくない、または有害な免疫応答の存在または発生リスクに関連づけられる病態を処置または予防する方法であって、該対象に有効量の（１）請求項１から１２のいずれか一項に記載のタンパク質性分子、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の核酸分子もしくは請求項１６に記載の構築物から選択される薬剤、または（２）請求項１７から２３のいずれか一項に記載の組成物、または（３）請求項２７に記載の細胞組成物を投与することを含む方法。
前記病態が、移植片拒絶反応、グラフト対宿主病、アレルギー、寄生虫症、炎症性疾患および自己免疫疾患から選択される、請求項３１に記載の方法。
免疫応答を変調するための、または望ましくない、もしくは有害な免疫応答を処置するもしくは予防するための、（１）請求項１から１２のいずれか一項に記載のタンパク質性分子、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の核酸分子もしくは請求項１６に記載の構築物から選択される薬剤、または（２）請求項１７から２３のいずれか一項に記載の組成物、または（３）請求項２７に記載の細胞組成物、または（４）請求項２６に記載の方法の結果として得られる調節性リンパ球の使用。