NO325345B1

NO325345B1 - Fremgangsmate for fremstilling av ecteinascidin 770 og ecteinascidin 743, mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmaten, samt fremgangsmate for fremstilling av mellomproduktene

Info

Publication number: NO325345B1
Application number: NO19991301A
Authority: NO
Inventors: Elias J Corey; David Gin
Original assignee: Harvard College
Priority date: 1996-09-18
Filing date: 1999-03-17
Publication date: 2008-04-07
Also published as: CZ299596B6; CN1096463C; CA2266081A1; CN1237974A; EP0931083B1; ES2192273T3; HUP0000068A2; JP2001501196A; ATE232868T1; AU4420597A; WO1998012198A1; EP0931083A1; IL128993A0; AU738282B2; KR100358832B1; JP4425995B2; NO991301L; PL332206A1; HUP0000068A3; HU229407B1

Abstract

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en syntetisk fremgangsmåte for dannelsen av ecteinascidinforbindelser og beslektede strukturer, slik som saframyeinene. Ved én særlig foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en syntesevei for dannelsen av ecteinascidin 743. (1) et svært sterkt og sjeldent antitumormiddel utvunnet fra marint miljø og som er foreslått for kliniske forsøk. Fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen er enantio- og stereokontrollert, konvergent og kortvarig. Det er også beskrevet nye fremgangsmåte mellomprodukter som kan anvendes ikke bare i totalsyntesen av ecteinascidin 743, men også av andre kjente ecteinascidinforbindelser, inkludert derivater og analoger derav.

Description

Oppsummering av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en syntetisk fremgangsmåte for fremstilling av ecteinascidinforbindelsene 770 og 743. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at metoksymetylgruppen spaltes fra en forbindelse med formel 4 9 med den følgende struktur:

hvorved ecteinascidin 77 0 med den følgende struktur dannes: og CN-gruppen i forbindelsen ecteinascidin 770 erstattes even-tuelt med en HO-gruppe, hvorved man får ecteinascidin 743 med den følgende struktur:

Ecteinascidin 743 (l)<1> er et svært sterkt og sjeldent, havutvunnet antitumormiddel som ble foreslått for kliniske forsøk da passende mengder ble tilgjengelige<2>'<3>. Denne fremgangsmåten er enantio- og stereoregulert, konvergent og kort. Den foretrukne utførelsesform for syntesefremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er best vist ved hjelp av det etterfølgende reaksjonsskjema I: Som vist ovenfor i reaksjonsskjema I, omfatter den foretrukne fremgangsmåte for den syntetiske fremstilling av ecteinascidin 743 den følgende rekkefølge av trinn:

(a) dannelse av en a, (3-umettet malonsyreester med

formel 2, som en blanding av E- og Z-isomerer,

fra 2-benzyloksy-3-metyl-4,5-metylendioksy-benzaldehyd og allyl-2,2-dimetoksyetylmalonat;

(b) stereospesifikk omdannelse av forbindelsen med formel 2 til forbindelsen med formel 3 ved hjelp av selektiv allylesterspalting, Curtius-omordning og omsetning av mellomproduktiso-

cyanatet med benzylalkohol;

(c) omdannelse av forbindelsen med formel 3 til forbindelsen med formel 4 ved hjelp av katalyt-

isk hydrogenering over Rh[(COD)R,R-DIPAMP]<+>

BF4~; (d) omdannelse av forbindelsen med formel 4 til forbindelsen med formel 5 ved hjelp av acetalspalting, hvor isolering og eksponering av det resulterende aldehyd til BF3-Et20 og 4 Å molekylsikter gir brolaktonforbindelsen med formel 5;

(e) omdannelse av brolaktonforbindelsen med formel

5 til den frie aminofenolforbindelse med formel

6 ved hydrogenolyse over 10% Pd-C;

(f) dannelse av den beskyttede a-aminoesterforbin-

delse med formel 7 ved omsetning av 3,5-bis-tert.-butyldimetylsilyloksy-4-metoksybenzalde-

hyd og metylhydrogenmalonat;

(g) omdannelse av den beskyttede a-aminoesterforbindelse med formel 7 til det kirale aldehyd 8

ved reduksjon;

(h) kombinasjon av forbindelsene med formlene 6 og

8 til det pentasykliske nøkkelmonobromellompro-

dukt med formel 10, på følgende måte:

omsetning av forbindelsene med formlene 6

og 8, hvorved man får et sammenkoblet,

fenolisk a-aminonitril, etterfulgt av 0-allylering, hvorved man får allyleterfor-

bindelsen med formel 9;

selektiv omdannelse av laktonfunksjonen i forbindelsen med formel 9 til en laktol ved å omsette forbindelsen med formel 9 med diisobutylaluminiumhydrid;

desilylering av laktolforbindelsen; og ringslutning av den desilylerte forbindelse, hvorved man får femringforbindelsen med formel 10 ved hjelp av en intern Man-nich-bisannulering;

(i) omdannelse av femringforbindelsen med formel 10 til forbindelsen med formel 11 ved selektiv trifluormetansulfonering av den minst hindrede fenolhydroksyl; etterfulgt av

(1) selektiv silylering av den primære

hydroksyl; (2) beskyttelse av den gjenværende fenolgruppe som metoksymetyleteren;

(3) dobbeltdeallylering; (4) reduktiv N-metylering; og (5) erstatning av CF3S03 med

CH3;

(j) oksidasjon av fenolforbindelsen med formel 11

ga posisjonsselektiv angulær hydroksylering til dihydroksydienonforbindelsen med formel 12 etter desilylering;

(k) dannelse av forbindelsen med formel 13 ved for-estring av den primære hydroksylfunksjon i forbindelsen med formel 12 med (S)-N-allyloksykar-bonyl-S-(9-fluorenylmetyl)cystein;

(1) omdannelse av forbindelsen med formel 13 til brolaktonforbindelsen med formel 14 ved; (1) først å omsette forbindelsen med formel 13 med et Swern-reagens frembrakt in situ; (2) etterfulgt av dannelse av exendo-kinonmetidet, (3) ødeleggelse av overskuddet av Swern-reagens; (4) tilsetning av rikelig N-tert.-butyl-N,'N''-tetra-metylguanidin til å frembringe laktonbroen med 10 medlemmer;, og (5) tilsetning av rikelig AC2O for å acetylere den resulterende fenoksidgruppe; (m) spalting av N-allyloksykarbonylgruppen i forbindelsen med formel 14 og oksidasjon av det resulterende a-aminolakton til det tilsvarende a-ketolakton ved transaminering, hvorved forbindelsen med formel 15 dannes;

(n) stereospesifikk dannelse av spirotetrahydro-isokinolinforbindelse ved omsetning av forbindelsen med formel 15 med 2-[3-hydroksy-4-metok-syfenyl]etylamin;

(o) etterfulgt av metoksymetylspalting (hvorved man fikk Et 770), etterfulgt av erstatning av CN med HO, hvorved forbindelsen med formel 1, ecteinascidin 743, dannes.

I tillegg til den foretrukne fremgangsmåte ifølge reaksjonsskjerna I tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også nye mellomproduktforbindelser som kan anvendes til syntesen av ecteinascidinforbindelsene 770 og 743. Disse nye mellompro-duktene omfatter de følgende forbindelser:

Nærmere beskrivelse av foretrukne utførelsesformer

Den foretrukne fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse er illustrert i reaksjonsskjema I. Som vist der, og som omtalt nærmere i eksemplene som følger nedenunder, ble denne fremgangsmåten utført på følgende måte:

Den a,p-umettede malonsyreester 2 ble fremstilt som en blanding av E- og Z-isomerer fra 2-benzyloksy-3-metyl-4,5-metylendioksybenzaldehyd<4a> og allyl-2,2-dimetoksyetylmalonat<4b >(2 ekv. piperidin og 4 ekv. eddiksyre i C6H6 eller C7H8 ved 23 °C i 18 t; 99%), ble underkastet selektiv allylesterspalting (Et3N-HCOOH, kat. Pd(PPh3)4, 23 °C, 4 't; 94% utbytte), Curtius-omordning (1,2 ekv. (PhO) 2P (0) N3, 4 ekv. Et3N, i C7H8 inneholdende 4 Å molekylsikter ved 70 °C i 2 t) og omsetning av mellomproduktisocyanatet med benzylalkohol ved 23 °C i 1 time, hvorved 3 dannes stereospesifikt (93% utbytte)<5>.

Hydrogenering av 3 ved 3 atm med Rh[(COD)R,R-DIPAMP]<+ >BF4~ som katalysator ved 23 °C i 16 timer ga 4 i 97% utbytte og 96% ee<6>. Acetalspalting av 4 (10 ekv. BF3-Et20 og 10 ekv. H20 i CH2CI2 ved 0 °C i 10 min), isolering og eksponering av det resulterende aldehyd for BF3-Et20 (17 ekv.) og 4 Å molekylsikter i CH2C12 ved 23 °C i 18 t ga brolaktonet 5 i 73% utbytte<7>.

Hydrogenolyse av 5 (1 atm H2, 10% Pd-C, EtOAc, 23 °C, 6 t) ga den frie aminofenol 6 i 100% utbytte. Den beskyttede a-aminoester 7 ble syntetisert ved hjelp av en analog vei, ved å starte med 3,5-bis-tert.-butyldimetylsilyloksy-4-metoksy-benzaldehyd og metylhydrogenmalonat, og så redusert (2 ekv. diisobutylaluminiumhydrid i CH2C12 ved -78 °C i 1 t), hvorved man fikk det kirale aldehyd 8 (>90% utbytte).

Det neste syntesetrinn, som omfattet kombinasjonen av byggeblokkene 6 og 8, og etterfølgende utforming for å kons-truere det pentasykliske nøkkelmonobromellomprodukt 10, star-tet med omsetningen av 6 og 8 i HOAc inneholdende 25 ekv. KCN ved 23 °C i 18 t, hvorved man får et sammenkoblet fenolisk a-aminonitril (61%), og etterfølgende O-allylering, hvorved man får allyleter 9 i 87% utbytte (2 ekv. Cs2C03 og 5 ekv. allylbromid i DMF ved 23 °C i 1 time). Ved å starte med mellomprodukt 10 antas det at alle kjente ecteinascinforbindelser kan fremstilles syntetisk, samt analoger og derivater derav.

Behandling av 9 med 1,2 ekv. diisobutylaluminiumhydrid i toluen ved -78 °C i 5 t bevirket selektiv omdannelse av laktonfunksjonen til en laktol som ble desilylert ved eksponering for rikelig KF- 2H20 i CH30H ved 23 °C i 20 minutter, og ringsluttet til femring 10 ved hjelp av intern Mannich-bis-annulering med 20 ekv. CH3S03H i CH2C12 i nærvær av 3 Å molekylsikter ved 23 °C i 5 t (55% totalt fra 9).

Selektiv trifluormetansulfonering av den minst hindrede fenolhydroksyl (5 ekv. Tf2NPh, Et3N, 4,4-dimetylamino-pyridin (DMAP) i CH2C12 ved 23 °C i 6 t; 72% utbytte) ble etterfulgt av (1) selektiv silylering av den primære hydroksyl (rikelig tert.-butyldifenylsilylklorid-DMAP i CH2C12 ved 23 °C i 13 t; 89%), (2) beskyttelse av den gjenværende fenolgruppe som metoksymetyleteren (MeOCH2Br og i-Pr2NEt i CH2C12 ved 23 °C i 20 min; 92%), (3) dobbeltdeallylering (Bu3SnH, kat. Cl2Pd(PPh3)2, rikelig HOAc i CH2C12 ved 23 °C i 15 min; 100%), (4) reduktiv N-metylering (rikelig formalin, NaBH3CN, HOAc i CH3CN ved 23 °C i 30 min; 95%), og (5) erstatning av CF3S03 med CH3 (rikelig Me4Sn, Cl2Pd(Ph3P)2, LiCl, DMF, 80 °C, 2 t), hvorved man får 11 i 83% utbytte.

Oksidasjon av fenolen 11 med 1,1 ekv. (PhSeO)20 i CH2C12 ved 23 °C i 15 min ga posisjonsselektiv angulær hydroksylering, hvorved man etter desilylering (2 ekv. Bu4NF i THF ved 23 °C i 10 min) får dihydroksydienonet 12 (75% fra 11).

De siste tre ringene i ecteinascidin 743, laktonbroen med 10 medlemmer og spiro-tetrahydroisokinolin-underenheten ble så tilsatt i sluttrinnet av syntesen av 1 ved hjelp av den følgende rekkefølge av reaksjoner: Den primære hydroksylgruppe i 12 ble forestret med (S)-N-allyloksykarbonyl-S-(9-fluorenylmetyl)cystein under anvendelse av 5 ekv. 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodi-imid-HCl og 5 ekv. DMAP i CH2C12 ved 23 °C i 30 min, hvorved man får 13 (91%) som så ble omdannet i én kolbe til brolaktonet i 79% totalutbytte ved hjelp av operasjonene: (1) omsetning av 13 med det in situ frembrakte Swern-reagens fra rikelig trifluoreddiksyreanhydrid og DMSO ved -40 °C i 30 min<8a>,

(2) tilsetning av i-Pr2NEt og oppvarming til 0 °C i 30 min, hvorved exendo-kinonmetidet<8b> dannes, (3) stansing av reaksjonen med tert.-butylalkohol (for å ødelegge overskudd av Swern-reagens), (4) tilsetning av rikelig N-tert.-butyl-N,<1>N<1>'-tetrametylguanidin<9> til å omdanne 9-fluorenylmetyltiol-eteren til tiolationet, og til å fremme nukleofil addisjon av svovel til kinonmetidet for å frembringe laktonbroen med 10 medlemmer, og (5) tilsetning av rikelig Ac20 for å acetylere den resulterende fenoksidgruppe. N-allyloksykarbonylgruppen i 14 ble spaltet (rikelig Bu3SnH, HOAc og kat. Cl2Pd(PPh3) 2 i CH2C12 ved 23 °C i 5 min, 84%), og det resulterende a-aminolakton ble oksidert til det tilsvarende a-ketolakton ved transaminering med metjodidet av pyridin-4-karboksaldehyd, DBU og DMF i CH2C12 ved 23 °C i 40 min, hvorved man får 15 (70%). Omsetning av 15 med 2-[3-hydroksy-4-met-oksyfenyl]etylamin (16) i EtOH i nærvær av silikagel ved 23 °C frembrakte spiro-tetrahydroisokinolinet stereospesifikt (82%)

som så ble underkastet metoksymetylspalting (4:1:1 CF3C02H-H2O-THF ved 23 °C i 9 t) og erstatning av CN med HO (AgN03 i CH3CN-H20 ved 23 °C i 11 t), hvorved det ble dannet ecteinascidin 743 (1) i høyt utbytte, identisk i alle henseender med en autentisk prøve<10>.

Fremstillingen og karakteriseringen av de nye mellom-produktene beskrevet ovenfor, er beskrevet nærmere nedenunder i eksemplene.

Foreliggende oppfinnelse vil bli ytterligere illustrert under henvisning til de etterfølgende eksempler som hjelp ved forståelsen av foreliggende oppfinnelse.

Eksempler

Generelle fremgangsmåter. Alle reaksjoner ble utført i flam-metørkede, rundbunnede eller modifiserte Schlenk-kolber (Kjeldahl-form) utstyrt med gummiskilievegger under et posi-tivt argontrykk, med mindre annet er angitt. Luft- og fuktig-hetsfølsomme væsker og oppløsninger ble overført via sprøyte eller kanyle av rustfritt stål. Der hvor det var nødvendig (som angitt) , ble oppløsninger deoksygenert ved hjelp av al-ternerende sykluser med evakuering og argongjennomstrømning (mer enn tre gjentakelser). Organiske oppløsninger ble konsentrert ved hjelp av rotasjonsfordamping under 30 °C ved ca. 25 torr. Hurtigkolonnekromatografi ble utført som beskrevet av Still et al. under anvendelse av silikagel med partikkelstør-relse 0,037-0,063 mm<11>. Tynnsjiktskromatografi (analytisk og preparativ) ble utført ved å anvende glassplater forbelagt til en dybde av 0,25 mm med silikagel med partikkelstørrelse 0,037-0,063 mm impregnert med en fluorescerende indikator

(254 nm).

Materialer. Kommersielle reagenser og oppløsningsmidler ble brukt slik de ble mottatt, med de følgende unntak. Tetrahydrofuran og etyleter ble destillert fra natriumbenzofenonketyl. Diklormetan, heksaner, N,N-diisopropyletylamin, diisopropylamin, trietylamin, pyridin, toluen, benzen, TMEDA, piperidin og acetonitril ble destillert fra kalsiumhydrid ved 760 torr. Molariteten til n-butyllitiumoppløsninger ble bestemt ved titrering under anvendelse av difenyleddiksyre som indikator (gjennomsnitt av tre bestemmelser)<12.>

Instrumentering. Infrarøde (IR) spektra ble erholdt ved å anvende et "Nicolet 5ZDX FT-IR"-spektrofotometer med referanse til en polystyrenstandard. Dataene er presentert på følgende måte: absorpsjonsfrekvens (cm<-1>) og absorpsjonsstyrke (s = sterk, m = middels, w = svak). Proton- og karbon-13-kjernemag-netiske resonansspektra (<1>H-NMR eller <13>C-NMR) ble målt med et "Bruker AM500"- (500 MHz), "Bruker AM400"- (400 MHz) eller "Bruker AM300"- (300 MHz) NMR-spektrofotometer; kjemiske skift er uttrykt i deler pr. million (d-skala) ned fra tetrametyl-silan og er henført til restprotium i NMR-oppløsningsmidlet (CHC13: d 7,26, C6HD5: d 7,20, CDHC12: d 5,38, CD3COCD2H: d 2,04, CD2H0D: d 3,30). Dataene er vist på følgende måte: kjemiske skift, multiplisitet (s = singlett, d = dublett, t = kvartett, m = multiplett og/eller multippelresonanser), integrasjon, koblingskonstant i Hertz (Hz), og tildeling. Kiral væskekroma-tografi med høy yteevne (HPLC) ble utført med et "Isco 2350" utstyrt med den angitte kolonne (se nedenunder). Smeltepunkter ble målt med et Fisher-Johns smeltepunktsapparat og er ukor-rigerte.

De etterfølgende reaksjonsskjemaer 2-7 illustrerer eksemplene som følger:

Venstre fragment

Eksempel 1 - Metoksymetvleter 18:

Til en oppløsning av 17 (10,2 g, 74,3 mmol, 1 ekv.) i en blanding av etylacetat og DMF (4:1 (vol./vol.), 100 ml) ved 0 °C ble det tilsatt en suspensjon av natriumhydrid i mineralolje (57% (vekt/vekt), 4,07 g, 96,6 mmol, 1,3 ekv.). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved 0 °C i 35 minutter, og så ble brommetylmetyleter (7,89 ml, 96,6 mmol, 1,3 ekv.) tilsatt dråpevis. Suspensjonen ble omrørt ved 0 °C i 5 minutter og så ved 23 °C i 1 time før overskuddet av natriumhydrid ble nøytra-lisert med sakte tilsetning av metylalkohql (5 ml) ved 0 °C. Oppløsningen ble fordelt mellom etylacetat (500 ml) og vann (300 ml), og den organiske fase ble så vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning (200 ml), tørket (natriumsulfat) og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (7% etylacetat i heksaner), hvorved man fikk 18 (13,1 g, 90%) som en fargeløs olje. Rf 0,32 (10% etylacetat i heksaner); <1>H-NMR (500 MHz, CDC13) d 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 6,62 (d, 1H, J = 2,4 Hz, ArH), 6,49 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz, ArH), 5,91 (s, 2H, Ar0CH20Ar), 5,10 (s, 2H, MOM CH2), 3,50 (s, 3H, 0CH3); <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 152,5, 148,1, 142,5, 108,5, 108,0, 101,1, 99,7, 95,5, 60,3, 55,8, 14,1; IR (ublandet film) 2990 (m), 2847 (m), 2827 (m), 1632 (m), 1611 (m), 1502 (s), 1486 (s), 1451 (m), 1245 (s), 1213 (s), 1152 (s), 1069 (s), 1004 (s), 922 (s) cm-<1>; HRMS (EI<+>) m/z: beregnet for C9H10O4 (M<+>) 182,0578, funnet 182,0582.

Eksempel 2 - Metoksvmetyleter 19:

Til en oppløsning av 18 (6,76 g, 37,1 mmol, 1 ekv.) og tetrametyletylendiamin (16,8 ml, 111 mmol, 3,0 ekv.) i heksaner (70 ml) ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av n-butyllitium (1,55 M i heksaner, 72,0 ml, 74,2 mmol,

2,0 ekv.), og den resulterende gule suspensjon ble omrørt ved 0 °C i 2,5 timer. En oppløsning av jodmetan (11,5 ml, 186 mmol, 5,0 ekv.) i dietyleter (12 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C, og den resulterende oppslemming ble omrørt ved 23 °C i 1 time før reaksjonen ble stanset med sakte tilsetning av vann (10 ml). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter (500 ml), produktoppløsningen ble vasket sekvensvis med vann (50 ml) og mettet, vandig natriumkloridoppløsning (50 ml), og så ble den tørket (natriumsulfat) og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: 2% -> 3% etylacetat i heksaner), hvorved man fikk 19 (6,32 g, 87%) som en lysegul olje. Rf 0,31 (10% etylacetat i heksaner); <X>H-NMR (500 MHz, CDC13) d 6,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH), 6,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH), 5,91 (s, 2H, Ar0CH20Ar), 5,11 (s, 2H, MOM CH2), 3,49 (s, 3H, 0CH3), 2,14 (s, 3H, ArCH3); <13>C-NMR (126 MHz, CDC13) d 151,0, 146,6, 141,9, 110,7, 106,7, 104,8, 100,9, 95,7, 56,0, 8,9; IR (ublandet film) 2928 (w), 1479 (s), 1468 (s), 1242 (s), 1155 (m), 1103 (s), 1068 (s), 1020 (m), 988 (m), 793 (w) cm-<1>; HRMS (EI<+>) m/z: beregnet for Ci0H1204 (M<+>) 196,0735, funnet 196,0729.

Eksempel 3 - Aldehyd 20:

Til en oppløsning av 19 (7,50 g, 38,3 mmol, 1 ekv.) i en 1:1 (vol./vol.) blanding av dietyleter og heksaner (70 ml) ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av n-butyllitium (1,50 M i heksaner, 77,0 ml, 115 mmol, 3,0 ekv.). Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til 23 °C og ble omrørt ved denne temperatur i 5 timer. Den gule suspensjonen ble avkjølt til -10 °C, og N,N-dimetylformamid (14,7 ml, .191 mmol,

5,0 ekv.) ble så tilsatt. Den resulterende oppløsning ble om-rørt ved -10 °C i 1 time. Overskudd av base ble nøytralisert ved sakte tilsetning av iseddik (10 ml) ved -10 °C, og den resulterende suspensjon ble omrørt ved 23 °C i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (500 ml), og produktoppløsningen ble vasket sekvensvis med mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning (400 ml), vann (400 ml) og mettet natriumkloridoppløsning (300 ml). Den organiske fase ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, og produktet 20 ble krystallisert fra 10% etylacetat i heksaner (4,05 g). Moder-væsken ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (15% etylacetat i heksaner), hvorved man fikk ytterligere 20

(1,35 g) (64% totalt) som et lysegult, fast stoff (smp.

91,5 °C). Rf 0,22 (etylacetat i heksaner); <X>H-NMR (400 MHz, CDC13) d 10,15 (s, 1H, CHO), 7,13 (s, 1H, ArH), 6,03 (s, 2H, ArOCH2OAr), 5,03 (s, 2H, MOM CH2), 3,59 (s, 3H, 0CH3), 2,19 (s, 3H, ArCH3); <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 189,0, 157,0, 152,4, 144,2, 123,8, 113,7, 103,3, 102,1, 101,3, 58,0, 9,4; IR (ublandet film) 2925 (w), 1670 (s), 1614 (w), 1473 (m), 1452 (m), 1399 (m), 1280 (m), 1155 (m), 1059 (m), 935 (s), 927 (s), 860 (m), cm"<1>; HRMS (EI<+>) m/z: beregnet for Cn<C>1205 (M<+>) 224,0684, funnet 224,0684.

Eksempel 4 - Aldehyd 22:

Til en oppløsning av 20 (3,70 g, 16,5 mmol, 1 ekv.) i diklormetan (50 ml) og vann (1,0 ml) ved 0 °C ble det tilsatt metansulfonsyre (1,50 ml, 22,5 mmol, 1,4 ekv.). Reaksjonsblandingen ble så nøytralisert med mettet, vandig natriumbikar-bonatoppløsning (50 ml) ved 0 °C, og den resulterende blanding ble fordelt mellom mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning (400 ml) og diklormetan (3 x 200 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvorved man fikk 21 som et urenset mellomprodukt. Til en oppløsning av 21 i N,N-dimetylformamid (16,0 ml) ved 0 °C ble det tilsatt en suspensjon av natriumhydrid i mineralolje (57% (vekt/vekt), 903 mg, 21,5 mmol, 1,3 ekv.), og den resulterende suspensjon ble omrørt ved 0 °C i 40 minutter. Benzylbromid (2,94 ml, 24,8 mmol, 1,5 ekv.) ble tilsatt til reaksjonsblandingen ved 0 °C, og den resulterende suspensjon ble omrørt ved 23 °C i 30 minutter. Overskudd av base ble nøytralisert ved sakte tilsetning av metanol (2,0 ml) ved 0 °C, og reaks jonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (250 ml). Produktoppløsningen ble vasket sekvensvis med vann (200 ml) og mettet, vandig natrium-kloridoppløsning (200 ml), så ble den tørket (natriumsulfat) og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (10% etylacetat i heksaner), hvorved man fikk 22 (3,85 g, 86%) som en viskøs sirup. Rf 0,18 (10% etylacetat i heksaner); <1>H-NMR (400 MHz, CDC13) d 10,08 (s, 1H, CHO), 7,40 (m, 5H, Bn ArH), 7,12 (s, 1H, ArH), 6,04 (s, 2H, Ar0CH20Ar), 4,93 (s, 2H, Bn CH2), 1,60 (s, 3H, ArCH3); <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 188,5, 158,3, 152,6, 144,1, 135,7, 128,7, 128,3, 123,6,, 113,8, 103,2, 102,1, 78,5, 11,8, 9,1; IR (ublandet film) 2923 (w), 1674 (s), 1612 (w), 1470 (m), 1420 (m), 1375 (m), 1352 (m), 1278 (s), 1170 (m), 1096 (s), 1069 (m) cm"<1>; HRMS (EI<+>) m/z: beregnet for C16H1404 (M<+>) 270,0892, funnet 270,0892.

Eksempel 5 - Monoallvlmalonat 24:

En oppløsning av n-butyllitium (1,56 M i heksaner,-19,2 ml, 30,0 mmol, 1,0 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av diisopropylamin (5,47 ml, 39,0 mmol, 1,3 ekv.) i etyleter (30,0 ml) ved -78 °C. Reaksjonskolben ble overført en kort tid til et isbad (10 minutter) og ble så på nytt avkjølt til -78 °C. Allylacetat 23 (3,23 ml, 30,0 mmol, 1 ekv.) ble tilsatt til den kalde oppløsning av litiumdiisopropylamid, og den resulterende oppløsning ble omrørt ved -40 °C i 1 time. Reak-'sjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C, og overskudd av fast karbondioksid ble tilsatt til reaksjonsblandingen før den fikk varmes opp til 23 °C over et tidsrom på 1 time. Den turbide oppløsning ble fortynnet med vann (100 ml) og ble vasket med etyleter (3 x 50 ml). Vannlaget ble surgjort ved 0 °C til pH = 2 med sakte tilsetning av konsentrert saltsyre og ble så ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvorved man fikk urenset syre 24 (3,35 g, 76%) som en lysegul olje som ble brukt uten ytterligere rensing. <1>H-NMR (400 MHz, CDC13) d 5,92 (m, 1H, CH2=CH-), 5,36 (m, 1H, CH2=CH-), 5,27 (m, 1H, CH2=CH-), 4,68 (dt, 2H, J = 5,7, ~ 1 Hz, CH2=CHCH2-), 3,48 (s, 2H, CH2); IR (ublandet film) 3300-2400 (m), 1744 (s), 1322 (m), 1156 (m) cm-1.

Eksempel 6 - Allyl- 2. 2- dimetoksvetvlmalonat 26:

Til en oppløsning av 24 (7,50 g, 52,0 mmol, 1 ekv.), 2,2-dimetoksyetanol (25) (5,50 g, 52,0 mmol, 1,0 ekv.) og trietylamin (36,0, 258 mmol, 5,0. ekv.) i diklormetan (100 ml) ble det tilsatt fast B0PC1 (20,0 mg, 78,7 mmol, 1,5 ekv.), og den resulterende oppslemming ble omrørt ved 23 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble fortynnet med etylacetat (400 ml), og produktoppløsningen ble vasket sekvensvis med vann (2 x 300 ml) og mettet, vandig natriumklorid-oppløsning (300 ml). Det organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: 20-33% etylacetat i heksaner), hvorved man fikk 26 (8,81 g, 73%) som en fargeløs væske. Rf 0,26 (25% etylacetat i heksaner); <X>H-NMR (300 MHz, CDC13) d 5,91 (m, 1H, CH2=CH-), 5,34 (m, 1H, CH2=CH-), 5,26 (m, 1H, CH2=CH), 4,64 (dt, 2H, J = 5,6, ~ 1 Hz, CH2=CHCH2), 4,58 (t, 1H, J = 5,3 Hz, CH(0CH3)2), 4,17 (d, 2H, J = 5,3 Hz, CH2CH(0CH3)2), 3,46 (s, 2H, CH2), 3,39 (s, 6H, 0CH3); <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 166,0, 165,9, 131,5, 118,7, 101,0, 66,0, 63,8, 53,9, 41,2; FTIR (ublandet film) 2955 (m), 1757 (s), 1738 (s), 1447 (m), 1412 (m), 1367 (s), 1340 (s), 1323 (s), 1276 (s), 1193 (s), 1134 (s), 1102 (s), 1078 (s), 1046 (s) cm"<1>; HRMS (CI<+>) m/z: beregnet for C10H20NO6 (M+NH4) + 250,1291, funnet 250,1296.

Eksempel 7 - a. p- umettet diester 2:

Til en blanding av aldehyd 20 (3,84 g, 14,2 mmol, 1,1 ekv.), 26 (3,00 g, 12,9 mmol, 1 ekv.), piperidin (2,80 ml, 28,4 mmol, 2,0 ekv.) og knuste, aktiverte 4 Å molekylsikter (~ 6 g) i benzen (40 ml) ble det dråpevis tilsatt iseddik (3,25 ml, 56,8 mmol, 4,0 ekv.), og den resulterende suspensjon ble omrørt ved 23 °C i 18 timer. Reaks jonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: 20 -* 33% etylacetat i heksaner), hvorved man fikk 2 (6,20 g, 99%) som en useparerbar blanding av E/Z-isomerer (1,3:1). Rf 0,62 (10% etyleter i diklormetan); <X>H-NMR (500 MHz, CDC13) d hovedisomer: 8,07 (s, 1H, ArCH), 7,38 (m, 5H, Ph-H), 6,83 (s, 1H, ArH), 5,98 (s, 2H, Ar0CH20Ar), 5,75 (m, 1H, CH2=CH), 5,34 (m, 1H, CH2=CH), 5,24 (m, 1H, CH2=CH), 4,77 (s, 2H, Bn CH2), 4,72 (m, 2H, CH2=CHCH2), 4,64 (t, 1H, J = 5,6 Hz, CH(0CH3)2), 4,32 (d, 2H, J = 5,6 Hz, CH2CH(0CH3)2), 3,41 (s, 6H, 0CH3), 2,16 (s, 3H, ArCH3), biisomer: 8,06 (s, 1H, ArCH), 7,38 (m, 5H, Ph-H), 6,76 (S, 1H, ArH), 5,98 (s, 2H, Ar0CH20Ar), 5,73 (m, 1H, CH2=CH), 5,38 (m, 1H, CH2=CH), 5,28 (m, 1H, CH2=CH), 4,77 (s, 2H, Bn CH2), 4,78 (m, 2H, CH2=CHCH2), 4,59 (t, 1H, J = 5,6 Hz, CH(OCH3)2), 4,23 (d, 2H, J = 5,6 Hz, CH2CH(0CH3)2), <3,>40 ( s, 6H, 0CH3), 2,16 (s, 3H, ArCH3); <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 166,3, 166,2, 163,9, 163,8, 153,5, 149,5, 143,6, 139,1, 139,0, 136,3, 131,8, 131,4, 128,6, 128,4, 123,6, 119,4, 119,1, 118,2, 114,1, 104,7, 104,6, 101,7, 101,2, 101,0, 77,5, 77,4, 66,2, 65,8, 63,9, 63,8, 53,9, 53,8, 14,1, 9,3; IR (ublandet film) 2928 (w), 1732 (s), 1609 (m), 1476 (m), 1423 (m), 1243 (s), 1217 (s), 1186 (s), 1096 (s), 1079 (s) cm"<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C26H2809Na (MNa<+>) 507,1631, funnet 507,1640.

Eksempel 8 - a, p- umettet syre 27:

Til en oppløsning av 2 (6,20 g, 12,8 mmol, 1 ekv.) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det sekvensvis tilsatt en oppløs-ning av trietylammoniumformiat (1 M i tetrahydrofuran,

38,4 ml, 38,4 mmol, 3,0 ekv.) og fast tetrakis-(trifenylfos-fin)palladium (120 mg), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 23 °C i 4 timer. Alle flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (10% metylalkohol i diklormetan), hvorved man fikk den gule olje 27 (5,33 g, 94%) som en blanding av E/Z-isomerer (4:1). Rf 0,21 (10% metylalkohol i diklormetan); <X>H-NMR (500 MHz, CDC13) d hovedisomer; 8,19 (s, 1H, ArCH), 7,40 (m, 5H, Ph-H), 6,82 (s, 1H, ArH), 6,00 (s, 2H, ArOCH2OAr), 4,78 (s, 2H, Bn CH2), 4,61 (t, 1H, J = 5,8 Hz, CH(OCH3)2), 4,29 (d, 2H, J = 5,8 Hz, C02CH2), 3,40 (s, 6H, 0CH3), 2,15 (s, 3H, ArCH3), biisomer: 8,21 (s, 1H, ArCH), 7,40 (m, 5H, Ph-H), 7,13 (s, 1H, ArH), 5,96 (s, 2H, Ar0CH20Ar), 4,78 (s, 2H, Bn CH2), 4,59 (t, 1H, J = 5,8 Hz, CH(OCH3)2), 4,24 (d, 2H, J = 5,8 Hz, C02CH2), 3,38 (s, 6H, 0CH3), 2,15 (s, 3H, ArCH3); <13>C-NMR

(100 MHz, CDC13) d 169,3, 168,9, 166,3, 164,8, 153,8, 149,9,

143.6, 143,5, 141,6, 141,4, 136,1, 135,9, 128,7, 128,5, 128,4, 128,3, 122,0, 121,5, 119,2, 119,1, 114,0, 113,8, 105,2, 104,7, 101.7, 101,0, 100,9, 77,6, 77,5, 63,9, 63,7, 53,9, 53,8, 53,3, 50,3, 9,2; IR (ublandet film) 3500-2500 (m), 2958 (m), 1735

(s), 1701 (s), 1608 (m), 1476 (s), 1423 (s), 1258 (s), 1218 (m), 1188 (s), 1135 (m), 1096 (s) cm"<1>; MS (EI<+>) m/z: 444 (M<+>).

Eksempel 9 - Benzvlkarbamat 3:

Til en blanding av 27.(5,32 g, 11,2 mmol, 1 ekv.), trietylamin (6,24 ml, 44,8 mmol, 4,0 ekv.) og knuste, aktiverte 4 Å molekylsikter (~ 20 g) i toluen (53 ml) ble det tilsatt difenylfosforylazid (3,10 ml, 14,4 mmol, 1,2 ekv.), og den resulterende suspensjon ble varmet opp til 70 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23 °C, og benzylalkohol (1,73 ml, 16,8 mmol, 1,5 ekv.) ble så tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved 23 °C i 1 time, filtrert, og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: 20 -» 50% etylacetat i heksaner), hvorved man fikk 3 (5,90 g, 93%) som et lysegult, fast stoff (smp. 102-103 °C). Rf 0,25 (33% etylacetat i heksaner); ^-NMR (400 MHz, CDC13) d 7,40 (m, 1H, Ph-H & ArCH), 6,92 (s, 1H, ArH), 6,70 (s (br), 1H, NH), 5,99 (s, 2H, ArOCH2OAr), 5,10 (s, 2H, Cbz CH2), 4,70 (m, (br), 2H, Bn CH2), 4,58 (t (br), 1H, J uoppløst, CH(OCH3)2), 4,23 (d (br), 2H, J = uoppløst, C02CH2CH), 3,39 (s, 6H, OCH3), 2,18 (s, 3H, ArCH3), Z-konfigurasjon verifisert ved 5,8% NOE Ar-H etter bestråling av N-H; "C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 165,0, 151,7, 148,1, 143,4, 136,3, 135,9, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 126,3, 123,6, 120,1, 113,9, 105,0, 101,5, 101,1, 67,3, 64,0, 53,9, 9,4; IR (ublandet film) 3350 (w, br), 2940 (w), 1718 (s), 1498 (m), 1473 (m), 1423 (m), 1247 (s), 1193 (s), 1130 (m), 1094 (s), 1069 (m) cm"<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C30H31N09Na (MNa<+>) 572,1896, funnet 572,1909.

Eksempel 10 - Beskyttet aminosyre 4:

En oppløsning av 3 (800 mg, 1,46 mmol, 1 ekv.) og Rh[(COD)R,R-DIPAMP]<+> BF4" (20 mg) i en blanding av metylalkohol og diklormetan (10:1 (vol./vol.), 11,0 ml) ble plassert i en høytrykks Parr-reaktor og ble gjennomboblet med hydrogengass (5 x 3,52 kg/cm<2>). Reaksjonsblandingen ble inne-lukket under hydrogen (3,52 kg/cm<2>) og ble omrørt ved 23 °C i

16 timer. Oppløsningen ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: 33 50% etylacetat i heksaner), hvorved man fikk 4 (774 mg, 97%) som et hvitt, fast stoff (smp. 93,5-94,0 °C). Rf 0,25 (33% etylacetat i heksaner); ee: 96% (HPLC "Chiracel OD", 10% isopropylalkohol i heksaner); [a]D<23> -1,9 ° (c = 0,67, CH2C12); <1>H-NMR (500 MHz, CDC13) d 7,36 (m, 10H, Ph-H), 6,50 (s, 1H, ArH), 5,92 (s, 2H, Ar0CH20Ar), 5,75 (d, 1H, J = 7,8 Hz, NH), 5,03 (s, 2H, Cbz CH2), 4,76 (s, 2H, Bn CH2), 4,53 (m, 1H, CHC02), 4,46 (t, 1H, J = 5,6 Hz, CH(OCH3)2), 4,09 (m, 2H, C02CH2CH), 3,35 (s, 6H, 0CH3), 3,06 (dd, 1H, J = 4,7, 13,4 Hz, ArCH2), 2,94 (dd, 1H, J = 7,6, 13,4 Hz, ArCH2), 2,20 (s, 3H, ArCH3); <13>C-NMR

(126 MHz, CDC13) d 171,3, 155,8, 150,5, 146,2, 143,3, 136,8, 136,5, 128,5, 128,4, 128,1, 127,9, 127,8, 121,2, 113,6, 107,1, 101,2, 101,1, 75,4, 66,6, 63,6, 55,2, 53,9, 53,8, 32,7, 9,7; IR (ublandet film) 3390 (w), 2949 (w), 1724 (s), 1500 (m), 1476 (s), 1213 (m), 1034 (m), 1091 (s), 1027 (m) cm"<1>; HRMS (EI<+>) m/z: beregnet for C30H33N09 (M<+>) 551,2153, funnet 551,2159.

Eksempel 11 - Aldehyd 28:

Til en oppløsning av 4 (175 mg, 0,318 mmol, 1 ekv.) og vann (57 ml, 3,18 mmol, 10,0 ekv.) i diklormetan (10,0 ml) ved 0 °C ble det tilsatt bortrifluorideterat (392 ml,

3,18 mmol, 10,0 ekv.), og den resulterende oppløsning ble om-rørt ved denne temperatur i 10 minutter. Lewis-syren ble nøy-tralisért ved sakte tilsetning av mettet, vandig natriumbikar-bonatoppløsning (10,0 ml), og den resulterende blanding ble så fordelt mellom mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning

(80 ml) og diklormetan (40 ml). Vannfasen ble ekstrahert videre med etylacetat (2 x 50 ml), og de kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvorved man

fikk urenset aldehyd 28 med tilstrekkelig renhet. Rf 0,24 (50% etylacetat i heksaner); <1>H-NMR (500 MHz, CDC13) d 9,44 (s, 1H, CHO), 7,32 (m, 10H, Ph-H), 6,50 (s, 1H, ArH), 5,95 (s, 2H, ArOCH2OAr), 5,72 (d, 1H, J = 7,4 Hz, NH), 5,07 (d, 1H, J = 10.7 Hz, Cbz CH2), 5,02 (d, 1H, J = 10,7 Hz, Cbz CH2), 4,78 (d, 1H, J = 10,2 Bn CH2), 4,74 (d, 1H, J = 10,2 Bn CH2), 4,58 (m, 1H, CHC02), 4 , 53 (d, 1H, J = 16,8 Hz, CH2CH0), 4,48 (d, 1H, J = 16.8 Hz, CH2CH0) 3,04 (m, 2H, ArCH2), 2,20 (s, 3H, ArCH3); IR (ublandet film) 3353 (w, br), 2913 (w), 1724 (s), 1476 (m), 1254 (m), 1215 (m), 1184 (m), 1090 (s), 1063 (m), 1027 (m) cm-1.

Eksempel 12 - Lakton 5:

Bortrifluorideterat (640 ml, 5,20 mmol, 16,4 ekv.) ble tilsatt til en blanding av urenset aldehyd 28 (0,318 mmol, 1 ekv.) og knuste, aktiverte 4 Å molekylsikter (2,8 g) i diklormetan (32 ml) ved 0 °C, og den resulterende suspensjon ble omrørt ved 23 °C i 18 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning (100 ml), og blandingen ble fordelt. Vannlaget ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml), og de kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: 0 -> 5% etylacetat i diklormetan), hvorved man fikk 5 (113 mg, 73%) som et hvitt, fast stoff (smp. 53-55 °C). Rf 0,19 (diklormetan); [a]D<23> -9,8 ° (c = 0,40, CH2C12); <X>H-NMR (500 MHz, CDC13, 55 °C) d 7,38 (m, 10H, Ph-H), 6,00 (s, 1H, Ar0CH20Ar), 5,97 (s, 1H, Ar0CH20Ar), 5,49 (m (br), 1H, ArCH), 5,19 (m, 3H, Cbz CH2 & CHC02), 4 , 72 (m, 3H, Bn CH2 & C02CH2), 4,43 (d, 1H,

J = 10,4 Hz, C02CH2), 3,18 (m, 1H, ArCH2), 2,98 (m, 1H, ArCH2), 2,18 (s, 3H, ArCH3); <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 167,8, 153,1, 149,9, 145,3, 139,3, 136,8, 135,4, 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 127,6, 118,5, 118,1, 114,0, 113,8, 111,5, 101,6, 74,6, 73,4, 67,9, 52,8, 52,1, 45,4, 44,5, 28,1, 27,6, 9,3; IR (ublandet film) 2920 (w), 1747 (s), 1710 (s), 1455 (s), 1432 (s), 1321 (m), 1299 (s), 1230 (m), 1163 (m), 1096 (s), 1058 (m), 1042 (m) cm-<1>; HRMS (EI<+>) m/z: beregnet for C2BH25N07 (M<+>) 487,1629, funnet 487,1628.

Eksempel 13 - Aminofenol 6:

En blanding av lakton 5 (240 mg, 0,493 mmol, 1 ekv.) og 10% palladium-på-karbon (20 mg) i etylacetat (10,0 ml) ble omrørt under 1 atm hydrogen ved 23 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk 6 (131 mg, kvantitativt) som en fargeløs film. Rf 0,20 (etylacetat); <1>H-NMR (400 MHz, CDC13) d 5,94 (d, 1H, J ~ 1 Hz, 0CH20), 5,91 (d, 1H, J ~ 1 Hz, 0CH20), 4 , 76 (dd, 1H, J = 3,7, 10,6 Hz, CH202C), 4,43 (d, 1H, J = 10,6 Hz, CH202C), 4,38 (d, 1H, J = 3,7 Hz, ArCH), 4,29 (d (br), 1H, J = 6,2 Hz, CHC02), 3,00 (dd, 1H, J = 1,1, 16,9 Hz, ArCH2), 2,91 (dd, 1H, J = 6,2, 16,9 Hz, ArCH2); FTIR (ublandet film) 3360 (w, br), 2951 (w), 1731 (s), 1461 (s), 1432 (s), 1241 (m), 1117 (m), 1096 (s), 1076 (m), 1048 (s), 1025 (m) cm"<1>; HRMS (EI<+>) m/z: beregnet for C13H13N05 (M<+>) 263,0794, funnet 263,0802.

Høyre fragment

Eksempel 14 - Syre 33:

Piperidin (1,01 ml, 10,2 mmol, 2,0 ekv.) ble tilsatt til en suspensjon av 32 (2,02 g, 5,10 mmol, 1 ekv.), mono-metylmalonat (3,01 g, 25,5 mmol, 5,0 ekv.), éddiksyre (2,92 ml, 51,0 mmol, 10,0 ekv.) og knuste, aktiverte 3 A molekylsikter (~ 12 g) i toluen (25,0 ml), og den resulterende suspensjon ble omrørt ved 23 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det ble vasket godt med etylacetat (100 ml). Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (4% metylalkohol i diklormetan, hvorved man fikk syre 33 (2,32 g, 92%) som en useparerbar blanding av E/Z-isomerer. Rf 0,42 (10% metylalkohol i diklormetan); ^-NMR (500 MHz, CDC13) d (hovedisomer) 7,71 (s, 1H, ArCH), 6,83 (s, 2H, ArH), 3,90 (s, 3H, 0CH3), 3,75 (s, 3H, 0CH3), 1,00 (s, 18H, t-butyl), 0,18 (s, 12H, SiCH3), d (biisomer) 7,7 (s, 1H, ArCH), 6,65 (s, 2H, ArH), 3,81 (s, 3H, 0CH3), 3,77 (s, 3H, 0CH3), 1,00 (s, 18H, t-butyl), 0,18 (s, 12H, SiCH3); "C-NMR (126 MHz, CDC13) d 169,9, 165,3, 150,0, 145,8, 144,5, 127,4, 122,5, 116,8, 60,0, 52,8, 25,6, 18,2, -4,7; IR (ublandet film) 3600-2600 (m, br), 2955 (s), 1741 (s), 1713 (s), 1569 (s), 1493 (s), 1253 (s), 1219 (m), 1096 (s), 864 (s) cm"<1>; HRMS (FAB") m/z: beregnet for C24H3907Si2 (M-H") 495,2234, funnet 495,2253.

Eksempel 15 - Benzylkarbamat 34:

Til en suspensjon av 33 (3,35 g, 6,75 mmol, 1 ekv.), trietylamin (4,71 ml, 33,8 mmol, 5,0 ekv.) og knuste, aktiverte 3 Å molekylsikter (~ 15 g) i toluen (50 ml) ble det tilsatt difenylfosforylazid (2,90 ml, 13,5 mmol, 2,0 ekv.), og den resulterende suspensjon ble varmet opp ved 70 °C i 2 timer. Benzylalkohol (1,40 ml, 13,5 mmol, 2,0 ekv.) ble så tilsatt til reaksjonsblandingen, og suspensjonen ble omrørt ved 70 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket godt med etylacetat (100 ml), og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (10% etylacetat i heksan), hvorved man fikk 34 som en lysegul olje (3,62 g, 89%). Rf 0,53 (25% etylacetat i heksan); ^-NMR (500 MHz, CDC13) d 7,34 (m, 5H, Cbz ArH), 7,18 (s, 1H, ArCH), 6,77 (s, 2H, ArH), 6,14 (s (br), 1H, NH), 5,13 (s{_ 2H, Cbz CH2), 3,81 (s, (br), 3H, OCH3), 3,75 (s, 3H, 0CH3), 1,00 (s, 18H, t-butyl), 0,16 (s, 12H, SiCH3), Z-konfigurasjon verifisert ved 11,6% NOE ArH-er etter bestråling av NH; "C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 165,8, 149,8, 144,4, 135,8, 132,5, 130,0, 128,5, 128,4, 128,2, 126,1, 123,4, 120,2, 116,4, 67,6, 60,0, 52,5, 25,7, 18,3, -4,7; IR (ublandet film) 3500 (w, br), 2951 (m), 1723 (s), 1567 (m), 1493 (s), 1424 (m), 1289 (s), 1259 (s), 1122 (s), 1006 (w), 829 (s) cm-<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C31H48N07Si2 (MH<+>) 602,2969, funnet 602,2993.

Eksempel 16 - Beskyttet aminosyre 35:

En oppløsning av 34 (6,00 g, 9,98 mmol, 1 ekv.) og Rh[(C0D)R,R-DIPAMP]<+> BF4" (75 mg) i en blanding av metylalkohol og diklormetan (10:1 (vol./vol.), 110 ml) ble plassert i en høytrykks Parr-reaktor og ble gjennomboblet med hydrogengass (5 x 3,52 kg/cm<2>). Reaksjonsblandingen ble lukket inne under hydrogen (3,52 kg/cm<2>) og ble omrørt ved 23 °C i 24 timer. Opp-løsningen ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (2,5% etylacetat i diklormetan), hvorved man fikk 35 (6,01 g, kvant.) som en fargeløs, viskøs olje. Rf 0,41 (20% etylacetat i heksan); ee: 96% (HPLC "ChirlPak AD", 1% isopropylalkohol i heksaner); [a]D<23> +30,5 °

(c = 0,40, CH2C12); <1>H-NMR (400 MHz, CDC13) d 7,32 (m, 5H, Cbz ArH), 6,23 (s, 2H, ArH), 5,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz, NH), 5,12 (d, 1H, J = 12,3 Hz, Cbz CH2), 5,07 (d, 1H, J = 12,3 Hz, Cbz CH2), 4,59 (m, 1H, ArCH2CH), 3,72 (s, 3H, 0CH3), 3,68 (s, 3H, 0CH3), 2,95 (d, 2H, J = 5,3 Hz, ArCH2), 0,98 (s, 18H, t-butyl), 0,15 (s, 12H, SiCH3); <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 171,9, 155,6, 149,8, 142,1, 136,2, 130,5, 128,5, 128,1, 115,6, 67,0, 59,9, 54,5, 52,2, 37,6, 25,7, 18,3, -4,7; IR (ublandet film) 3350 (w, br), 2931 (m), 2858 (w), 1728 (s), 1577 (m), 1496 (s), 1434 (s), 1360 (m), 1253 (s), 1230 (s), 1209 (m), 1091 (s), 831 (s) cm-<1>; HRMS (FAB<+>) m/z; beregnet for C31H50N07Si2 (MH<+>) 604,3126, funnet 604,3103.

Eksempel 17 - Aminoester 36:

En oppløsning av 35 (1,00 g, 1,66 mmol, 1 ekv.) og 10% palladium-på-aktivtkarbon (50 mg) i etylacetat (40 ml) ble omrørt under 1 atm hydrogengass ved 23 °C i 2 timer. Blandingen ble gravitetsfiltrert, og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk 36 (780 mg, kvantitativt) som en viskøs olje. Rf 0,38 (50% etylacetat i heksan); [a]D<23> +5,7 ° (c = 0,70, CH2C12); <1>H-NMR (500 MHz, CDC13) d 6,35 (s, 2H, ArH), 3,71 (s, 3H, 0CH3), 3,69 (s, 3H, 0CH3), 3,67 (dd, 1H, J = 5,4, 7,9 Hz, CHC02CH3), 2,92 (dd, 1H, J = 5,4, 13,5 Hz, ArCH2), 2,71 (dd, 1H, J = 7,9, 13,5 Hz, ArCH2), 1,00 (s, 9H, t-butyl), 0,19 (s, 6H, Si(CH3)2); <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 175,2, 149,6, 141,7, 132,1, 115,5, 59,8, 55,6, 51,9, 40,5, 25,6, -4,7; FTIR (ublandet film) 2955 (m), 2930 (m), 2858 (m), 1743 (s), 1577 (s), 1495 (m), 1433 (m), 1356 (m), 1252 (m), 1229 (m), 1087 (s), 858 (s) cm"<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C23H43N05Si2Na (MNa<+>) 492,2578, funnet 492,2580.

Eksempel 18 - Allylkarbamat 7:

Til en oppløsning av 36 (780 mg, 1,66 mmol, 1 ekv.) i pyridin (8 ml) ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt allylklorfor-miat (352 ml, 3,32 mmol, 2,0 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 20 minutter. Blandingen ble konsentrert ved 23 °C, og resten ble fordelt mellom vann (50 ml) og diklormetan (3 x 25 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (15% etylacetat i heksan), hvorved man fikk 7 (856 mg, 93%) som en fargeløs olje. Rf 0,37 (20% etylacetat i heksan); [a]D<23> +26,2 ° (c = 0,40, CH2C12); <1>H-NMR

(400 MHz, CDC13) d 6,28 (s, 2H, ArH), 5,89 (m, 1H, vinyl-H), 5,28 (d, 1H, J = 17,3 Hz, vinyl-H), 5,20 (d, 1H, J = 10,5 Hz, vinyl-H), 5,14 (d, 1H, J = 7,9 Hz, NH), 4,35 (m, 3H, allyl-CH2 og CHCOCH3), 3,73 (s, 3H, 0CH3), 3,69 (s, 3H, 0CH3), 2,94 (d, 2H, J = 9,4 Hz, ArCH2), 1,00 (s, 9H, t-butyl), 0,19 (s, 6H, Si(CH3)2); <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 171,9, 149,8, 132,6, 130,6, 117,8, 115,6, 65,8, 59,9, 54,5, 52,3, 37,5, 25,7, 18,3, -4,7; FTIR (ublandet film) 3280 (w, br), 2955 (s), 2931 (s), 2858 (s), 1737 (s), 1716 (s), 1578 (s), 1519 (s), 1472 (s), 1361 (m), 1253 (s), 1229 (s), 1207 (m), 1092 (s), 1011 (m), 832 (s) cm"<1>; HRMS (FAB<*>) m/z: beregnet for C27H47N07Si2Na (MNa<*>) 576,2789, funnet 576,2777.

Eksempel 19 - Aldehyd 8:

Til en oppløsning av 7 (850 mg, 1,54 mmol, 1 ekv.) i diklormetan (85 ml) ved -78 °C ble det tilsatt diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M i toluen, 2,05 ml, 3,08 mmol, 2,0 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time. Overskudd av reduksjonsmiddel ble nøytralisert ved sekvensvis tilsetning av metylalkohol (700 ml), natriumsulfatdekahydrat (~ 5 g) og celitt (~ 2 g). Blandingen ble omrørt ved 23 °C i 1 time og ble så filtrert gjennom en celittpute. Filtratet ble konsentrert, og resten ble oppløst i dietyleter (150 ml). Opp-løsningen ble igjen filtrert gjennom en celittpute, og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk råaldehydet 8 som ble brukt umiddelbart uten ytterligere rensing i koblingsreak-sjonen med 6. Rf 0,33 (25% etylacetat i heksaner); ^-NMR rå-produkt (400 MHz, CDC13) d 9,61 (s, 1H, CHO), 6,28 (s, 2H, ArH), 5,90 (m, 1H, vinyl-H), 5,30 (dd, 1H, J = 1,2, 17,2 Hz, vinyl-H), 5,21 (m, 2H, vinyl-H, NH), 4,58 (m, 2H, allyl-H), 4,41 (m, 1H, CHCH0), 3,70 (s, 3H, 0CH3), 3,01 (dd, 1H, J = 6,0, 14,4 Hz, ArCH2), 2,94 (dd, 1H, J = 6,8, 14,4 Hz, ArCH2), 0,99 (s, 18H, Si-t-butyl), 0,15 (s, 12H, SiCH3).

Syntese av pentasvklusen

Eksempel 21 - Aminonitril 37:

Til en oppløsning av amin 6 (123 mg, 0,467 mmol,

1 ekv.) og urenset aldehyd 8 (489 mg, 0,935 mmol, 2,0 ekv.) i iseddik (5 ml) ble det tilsatt fast kaliumcyanid (608 mg,

9,35 mmol, 20 ekv.), og den resulterende blanding ble omrørt ved 23 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (80 ml) og ble vasket sekvensvis med mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning (3 x 60 ml) og mettet, vandig natriumkloridoppløsning (60 ml). Det organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: 15% -» 20% etylacetat i heksan), hvorved man fikk 37 (159 mg) og dens aminonitrilepimer (67 mg) i separate fraksjoner (61% totalt). 37: Rf 0,19 (25% etylacetat i heksan); [a]D<23> -36,8 <0> (c = 1,30, CH2C12); <X>H-NMR (400 MHz, CDC13) d (multippel- og utvidede resonanser på grunn av karbamatrotamerer ved 23 °C) 6,34 (s,

ArH), 6,32 (s, ArH), 6,30 (s, ArH), 5,98-5,80 (m, vinyl-H og 0CH20), 5,33 (m), 5,28 (m), 5,23 (m), 5,2-4,8 (m (br)), 4,63 (m), 4,57 (m), 4,45 (m (br)), 4,40-4,25 (m), 4,10 (m (br)), 3,93 (m (br)), 3,70 (s, 0CH3), 3,61 (s, 0CH3), 2,13 (s, ArCH3), 2,08 (s, ArCH3), 1,00 (s, t-butyl), 0,99 (s, t-butyl), 0,19 (s, Si(CH3)2), 0,11 (s, Si(CH3)2); <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 171,3,

169,7, 169,2, 156,1, 155,5, 150,1, 150,0, 146,3, 145,1, 142,2, 142,0, 137,9, 132,3, 132,1, 131,3, 130,7, 118,1, 117,9, 117,8, 115,9, 115,5, 115,4, 115,2, 115,0, 110,1, 109,7, 108,9, 107,3, 101,4, 101,3, 73,7, 73,4, 66,0, 60,4, 59,9, 59,8, 57,1, 57,0,

55,2, 55,0, 52,0, 50,7, 47,9, 46,7, 38,2, 35,1, 31,6, 25,7, 22,9, 22,6, 22,0, 21,0, 18,3, 14,1, 8,7, 8,6, -4,7, -4,8; FTIR (ublandet film) 3300 (m, br), 2955 (s), 2932 (s), 2858 (s), 1727 (s), 1712 (s), 1578 (m), 1495 (m), 1434 (s), 1360 (m), 1255 (s), 1233 (s), 1095 (s), 1043 (m), 1009 (s), 860 (s), 832 (s) cm"<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C40<H>58N3010Si2 (MH<*>) 796,3661, funnet 796,3636.

Eksempel 22 - Allyleter 9:

Til en oppløsning av aminonitril 37 (986 mg,

1,24 mmol, 1 ekv.) i DMF (10 ml) ble det sekvensvis tilsatt flammetørket cesiumkarbonat (809 mg, 2,78 mmol, 2,0 ekv.) og allylbromid (537 ml, 6,20 mmol, 5,0 ekv.), og blandingen ble omrørt ved 23 °C i 1 time. Overskudd av base ble nøytralisert ved tilsetning av eddiksyre (4 ml), og blandingen ble så fordelt mellom mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning (100 ml) og diklormetan (2 x 50 ml). Vannlaget ble ekstrahert videre med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, og resten ble

renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (20% etylacetat i heksan), hvorved man fikk 9 (901 mg, 87%) som en fargeløs film. Rf 0,41 (25% etylacetat i heksan); [a]D<23> -40,0 ° (c = 0,53, CH2C12); <1>H-NMR (500 MHz, CDC13) d (multippel- og utvidede resonanser på grunn av karbamatrotamerer ved 23 °C), 6,32 (s, ArH), 6,29 (s, ArH), 6,1-5,7 (m, vinyl-H og 0CH20), 5,41 (m, vinyl-H), 5,29 (m, vinyl-H), 5,31 (m, vinyl-H), 5,30-5,10 (m), 4,93 (m, (br)), 4,79 (m (br)), 4,70-4,05 (m), 3,91 (m, (br)), 3,70 (s, 0CH3), 3,60 (s, OCH3), 3,42 (m), 3,19 (m), 3,04-2,89 (m), 2,64 (m), 2,17 (s, ArCH3), 2,10 (s, ArCH3), 1,01 (s, t-butyl), 0,98 (s, t-butyl), 0,18 (s, Si(CH3)2), 0,11 (s, Si(CH3)2); <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 169,3, 168,8, 156,1,

155,4, 150,1, 150,0, 149,9, 149,7, 145,4, 145,3, 142,2, 142,0, 140,4, 140,2, 133,4, 133,3, 132,4, 132,1, 131,3, 130,8, 118,1, 117,9, 117,6, 117,5, 117,1, 116,0, 115,4, 115,2, 115,0, 114,1, 113,8, 109,8, 109,2, 101,7, 101,6, 73,6, 73,5, 73,2, 66,0, 59,9, 59,8, 57,2, 56,9, 55,3, 54,9, 53,4, 52,1, 50,6, 48,2, 46,8, 38,1, 35,13, 25,7, 25,6, 23,5, 22,5, 18,3, 9,4, 9,3,

-4,7, -4,8; FTIR (ublandet film) 3300 (w, br), 2955 (m), 2932 (s), 2858 (m), 1727 (s), 1577 (m), 1494 (m), 1461 (s), 1434 (m), 1253 (s), 1232 (s), 1095 (s), 1043 (m), 1009 (m), 860 (m), 832 (s) cm-<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C43H61N3010Si2Na (MNa<*>) 858,3793, funnet 858,3820.

Eksempel 23 - Triol 10:

Til en oppløsning av 9 (390 mg, 0,467 mmol, 1 ekv.) i en oppløsning av toluen (50 ml) ved -78 °C ble det tilsatt en oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M i toluen,

374 ml, 0,560 mmol, 1,2 ekv.), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved -78 °C i 5 timer. Overskudd av reduksjonsmiddel

ble nøytralisert ved sakte sekvensvis tilsetning av metylalkohol (500 ml), natriumsulfatdekahydrat (~ 5 g), og celitt ved

-78 °C. Suspensjonen ble omrørt ved 23 °C i 1 time før den ble filtrert gjennom en celittpute. Filtratet ble konsentrert, og resten (38) ble oppløst i metylalkohol (4 ml).

Til denne oppløsningen ble det tilsatt kaliumfluorid-dihydrat (250 mg, 2,66 mmol, 5,7 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 20 minutter. Blandingen ble fordelt mellom diklormetan (50 ml) og 80% mettet, vandig natrium-kloridoppløsning (80 ml), og vannfasen ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, og resten (39) ble oppløst i diklormetan (100 ml).

Til denne oppløsningen ble det tilsatt knuste, flam-metørkede 3 Å molekylsikter (6,20 g), etterfulgt av metansulfonsyre (531 ml, 8,21 mmol, 20 ekv.), og suspensjonen ble om-rørt ved 23 °C i 5 timer. Overskudd av syre ble nøytralisert ved tilsetning av pyridin (1,32 ml, 16,4 mmol, 40 ekv.), og blandingen ble sugefiltrert, idet det ble vasket godt med 10% isopropylalkohol i diklormetan (4 x 20 ml). Produktoppløsn-ingen ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning (150 ml), og vannlaget ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: 60% -» 100% etylacetat i heksan), hvorved man fikk triol 10 (152 mg, 55%, 3 trinn) som en fargeløs olje. Rf 0,23 (66% etylacetat i heksan); [a]D<23> -4,4 ° (c = 0,48, CH2C12); <1>H-NMR (500 MHz, CDC13) d (multippel- og utvidede resonanser på grunn av karbamatrotamerer ved 23 °C) 6,32 (s, 1H, ArH), 6,31 (s, 1H, ArH), 6,29 (m, 1H, vinyl-H), 5,90 (m, vinyl-H, 0CH20), 5,60 (s, (br), ArOH), 5,50 (s (br), ArOH), 5,42 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,32-5,17 (m), 4,91 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,62 (m), 4,20 (m), 4,31 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,83 (s, 3H, 0CH3), 3,82 (s, 3H, 0CH3), 3,66-3,20 (m), 2,74 (m, 1H, ArCH2), 2,12 (s, 3H, ArCH3), 0,87 (m, 1H, ArCH2); <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 171,3, 154,4, 153,9, 148,7, 148,6, 148,4, 146,2, 145,9, 145,5, 144,6, 144,5, 139,0, 133,7, 133,6, 132,6, 132,3, 132,0, 130,8, 130,4, 121,3, 120,6, 120,4, 118,8, 118,0, 117,9, 117,8, 117,5, 117,2, 116,3, 116,1, 115,9, 113,7, 112,5, 113,3, 112,1, 107,7, 107,2, 106,6, 101,2, 74,4, 74,1, 66,8, 66,5, 64,3, 60,9, 60,4, 59,0, 58,9, 58,2,

56,6, 52,9, 51,4, 49,8, 49,4, 48,9, 46,6, 31,0, 30,6, 30,4, 25,9, 21,0, 14,1, 93,; FTIR (ublandet film) 3300 (m, br) 2902 (m), 1686 (s), 1460 (s), 1432 (s), 1372 (m), 1328 (m), 1291 (m), 1264 (w), 1106 (s), 1064 (m), 1027 (m), 954 (m) cm"<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C31H33N309Na (MNa<+>) 614,2114, funnet 614,2133.

Eksempel 24 - Aryltriflat 40:

Til en oppløsning av 10 (150 mg, 0,253 mmol, 1 ekv.) og trietylamin (177 ml, 1,27 mmol, 5,0 ekv.) i diklormetan (15 ml) ble det tilsatt N-fenyltriflimid (227 mg, 0,634 mmol, 2,5 ekv.) og DMAP (1 mg), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 6,5 timer. Overskudd av base ble nøytralisert ved hjelp av tilsetning av eddiksyre (145 ml, 2,53 mmol, 10 ekv.), etterfulgt av pyridin (306 ml, 3,79 mmol, 15 ekv.). Blandingen ble fordelt mellom diklormetan (50 ml) og mettet, vandig natriumkloridoppløsning (80 ml), og vannlaget ble ekstrahert videre med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (60% etylacetat i heksan), hvorved man fikk 40 (132 mg, 72%) som en fargeløs film. Rf 0,44 (50% etylacetat i heksan); [a]D<23> +32,3 ° (c = 0,60, CH2C12); <1>H-NMR (500 MHz, CDC13) d (signaler utvidet på grunn av karbamatrotamerer ved 23 °C) 6,65 (s, 1H, ArH), 6,10 (m, 1H, vinyl-H), 5,92 (m, vinyl-H og 0CH20), 5 , 68 (s, ArOH), 5,57 (s (br)), 5,40 (m), 5,26 (m, vinyl-H), 4,93 (m), 4,87 (m), 4,63 (m), 4,21 (m), 3,98 (m), 3,92 (s, 3H, 0CH3), 3,7-3,4 (m), 3,30 (m), 2,86 (m), 2,13 (s, 3H, ArCH3), 1,81 (m, 1H, ArCH); <13>C-NMR (126 MHz, CDC13) d 154,1, 153,9, 148,7, 148,5,

147.2, 146,6, 144,8, 144,7, 141,1, 140,9, 139,1, 138,9, 136,9, 136,7, 134,2, 133,7, 132,2, 132,1, 131,7, 129,4, 127,1, 123,2, 122.3, 121,3, 121,2, 120,1, 119,9, 119,8, 118,2, 117,6, 117,5, 117,2, 116,2, 116,1, 112,8, 112,7, 112,3, 112,2, 112,1, 101,2, 74,4, 66,9, 66,7, 65,6, 65,4, 61,9, 59,5, 59,4, 58,5, 56,5,

49,7, 49,2, 48,9, 48,3, 30,9, 30,3, 25,9, 14,1, 9,3; FTIR (ublandet film): 3350 (w, br), 2928 (w), 1694 (s), 1685 (s), 1451 (s), 1422 (s), 1319 (m), 1257 (s), 1214 (s), 1138 (s), 1102 (s), 1026 (s), 989 (m) cm'<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C32H32F3N3°nSNa (MNa<+>) 746,1607, funnet 746,1616.

Eksempel 25 - Silvleter 41:

Til en oppløsning av 41 (90 mg, 0,124 mmol, 1 ekv.) og DMAP (152 mg, 1,24 mmol, 10 ekv.) i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt t-butyldifenylsilylklorid (162 ml, 0,622 mmol, 5,0 ekv.), og oppløsningen ble omrørt ved 23 °C i 13 timer. Overskuddet av base ble nøytralisert ved tilsetning av eddiksyre (150 ml), og blandingen ble fordelt mellom vann (50 ml) og diklormetan (3 x 30 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: 25% -» 50% etylacetat i heksan), hvorved man fikk 41 (106 mg, 89%) som et fargeløst, glassaktig, fast stoff. Rf 0,66 (50% etylacetat i heksan); [a]D<23> +45,2 ° (c = 1,00, CH2C12); ^-NMR

(500 MHz, CDC13) d (multippel- og utvidede resonanser på grunn av karbamatrotamerer ved 23 °C) 5,70 (m, 1H, ArH), 7,56 (m, ArH), 7,45-7,15 (m, ArH), 6,58 (m, 1H, ArH), 6,06 (m, 1H, vinyl-H), 5,90 (m, 1H, vinyl-H), 5,80 (s, 1H, 0CH20), 5,13 (m, 2H, ArOH og 0CH20), 5,4-5,1 (m), 4,92 (m), 4,83 (m), 4,61 (m), 4,20 (m), 4,09 (m), 3,92 (s, 3H, 0CH3), 3,7-3,2 (m), 2,98 (m, 1H, ArCH), 2,11 (s, 3H, ArCH3), 1,90 (m, 1H, ArCH), 1,01 (s, t-butyl), 1,00 (s, t-butyl);13C-NMR (126 MHz, CDC13) d 171,2,

154.2, 148,6, 148,5, 147,4, 146,7, 144,6, 144,4, 141,3, 141,2, 139.3, 139,1, 136,6, 136,4, 135,7, 135,3, 134,8, 133,8, 133,0, 132,5, 132,4, 129,8, 129,7, 127,7, 122,2, 122,1, 120,5, 120,4, 119,9, 118,2, 117,6, 117,5, 117,3, 117,2, 116,9, 116,7, 112,7, 112.4, 112,1, 111,8, 101,0, 74,4, 69,3, 68,8, 66,8, 66,5,

65,3, 61,9, 60,5, 60,4, 60,3, 59,3, 56,6, 49,8, 49,2, 48,9, 48,3, 31,6, 30,7, 30,0, 26,8, 26,5, 26,2, 26,1, 22,6, 21,0, 19,0, 14,2, 14,1, 9,3, 9,2; FTIR (ublandet film) 3350 (w, br),

2951 (m), 1694 (s), 1458 (m), 1451 (s), 1425 (s), 1317 (m), 1257 (m), 1214 (s), 1139 (s), 1110 (s), 1038 (m), 989 (m), 824 (m) cm-<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C^HsoFaN-jOnSSiNa (MNa<*>) 984,2785, funnet 984,2771.

Eksempel 26 - Metoksymetyleter 42:

Til en oppløsning av 41 (94 mg, 0,0978 mmol, 1 ekv.) og diisopropyletylamin (340 ml, 1,96 mmol, 20 ekv.) i diklormetan (6 ml) ved 0 °C ble det tilsatt brommetylmetyleter (80 ml, 0,978 mmol, 10 ekv.), og oppløsningen ble omrørt ved 23 °C i 20 minutter. Etter at reaksjonen var stanset med metylalkohol (100 ml), ble blandingen fordelt mellom mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning (30 ml) og diklormetan (2 x 30 ml), og de kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (25% etylacetat i heksan), hvorved man fikk 42 (90 mg, 92%) som en fargeløs film. Rf 0,66 (50% etylacetat i heksan); [a]D<23> +57,0 (c = 1,0, CH2C12); ^-NMR

(400 MHz, CDC13) d (multippel- og utvidede resonanser på grunn av karbamatrotamerer ved 23 °C) 7,6-7,1 (m, 10H, ArH), 6,74 (s, 1H, ArH), 6,10 (m, 1H, vinyl-H), 5,93 (m, 1H, vinyl-H), 5,81 (s, 1H, 0CH20), 5,65 (s, 1H, 0CH20), 5,45-5,13 (m, vinyl-H, og 0CH20), 4,91 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,87 (m, 3H, 0CH3), 3,73-3,60 (m, 4H, 0CH3 og CHOSi), 3,4-3,2 (m, 3H, CHOSi og ArCH), 2,97 (m, 1H, ArCH2), 2,12 (s, 3H, ArCH3), 1,83 (m, 1H, ArCH2), 0,97 (m, 9H, t-butyl); <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 154,1, 153,9, 148,5, 147,9, 144,6, 142,6, 142,4, 142,1, 139,3, 139,2, 135,7, 135,3, 134,8,

133,7, 132,9, 132,5, 132,4, 132,3, 129,8, 128,8, 128,7, 127,7, 120,3, 120,1, 118,5, 118,1, 117,5, 117,1, 116,7, 116,6, 116,5, 112,5, 112,4, 112,0, 111,8, 101,1, 99,7, 74,2, 69,2, 68,8, 67,0, 66,7, 61,1, 60,4, 60,2, 59,2, 58,4, 58,1, 56,5, 50,2, 49,3, 49,2, 48,3, 30,7, 30,1, 29,7, 26,8, 26,1, 26,0, 19,0, 9,2; FTIR (ublandet film) 2959 (m), 1709 (s), 1426 (s), 1315 (m), 1253 (m), 1213 (s), 1140 (s), 1110 (s), 1066 (s), 1015 (s), 987 (s), 921 (s), 825 (m) cm-<1>; MS (FAB<+>) m/z: beregnet for C50H54F3N3O12SSiNa (MNa<+>) 1028, funnet 1028.

Eksempel 27 - Aminofenol 43:

Til en oppløsning av 42 (90 mg, 0,0895 mmol, 1 ekv.), eddiksyre (102 ml, 1,79 mmol, 20 ekv.) og diklor-bis(trifenyl-fosfin)palladium (5 mg) i diklormetan (4 ml) ble det tilsatt tributyltinnhydrid (120 ml, 0,448 mmol, 5,0 ekv.), og den gule/brune oppløsning ble omrørt ved 23 °C i 15 minutter. Blandingen ble fylt på en silikagelkolonne, og produktet ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: 50% etylacetat i heksan -> 100% etylacetat), hvorved man fikk 43 (79 mg, kvant.) som en fargeløs film. Rf 0,30 (50% etylacetat i heksan); [a]D<23> +34,0 (c = 1,0, CH2C12); ^-NMR (500 MHz, CDC13) d 7,59 (d, 2H, J = 9,4 Hz, ArH), 7,5-7,2 (m, 8H, ArH), 6,76 (S, 1H, ArH), 5,75 (s, 1H, 0CH20), 5,61 (s, 1H, 0CH20), 5,39 (d, 1H, J = 5,3 Hz, 0CH20), 5,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz, 0CH20), 5,14 (s, 1H, ArOH), 4,60 (d, 1H, J = 1,1 Hz, ArCH), 4,49 (d, 1H, J = 2,3 Hz, CHCN), 4,07 (m, 1H, ArCH), 3,85 (s, 3H, 0CH3), 3,70 (s, 3H, 0CH3), 3,75-3,40 (m, (br)), 3,35 (dd, 1H, J = 7,6, 10,2 Hz, CHOSi), 3,28 (dd, 1H, J = - 1, 10,2 Hz, CHOSi), 3,13 (m, 2H, ArCH2), 2,94 (d, 1H, J = 15,9 Hz, ArCH2), 2,07 (s, 3H, ArCH3), 1,77 (dd, 1H, J = 11,0, 13,6 Hz, ArCH2),

0,95 (s, 9H, t-butyl); <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 171,2, 148,4, 145,2, 144,5, 142,0, 141,2, 136,6, 135,6, 135,3, 133,0, 132,9, 132.6, 130,8, 129,7, 127,6, 120,2, 117,9, 117,1, 116,5, 112,4, 111.7, 106,0, 100,6, 99,9, 77,2, 69,2, 61,3, 61,2, 60,4, 59,5, 58,1, 56,8, 49,8, 49,2, 31,0, 26,7, 26,2, 21,0, 19,0, 14,1,

8,7; FTIR (ublandet film) 3400 (w, br), 2929 (m), 1488 (m), 1460 (m), 1426 (s), 1250 (m), 1213 (s), 1158 (m), 1140 (s), 1105 (s), 1034 (m), 1011 (m), 982 (m), 915 (m), 824 (m) cm"<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C43H47F3N3010SSiNa (MNa<+>) 882,2704, funnet 882,2694.

Eksempel 28 - Fenol 44:

Til en oppløsning av 43 (79 mg, 0,0896 mmol, 1 ekv.) og formalinoppløsning (600 ml) i acetonitril (6 ml) ble det tilsatt fast natriumcyanborhydrid (17 mg, 0,269 mmol,

5,0 ekv.), og oppløsningen ble omrørt ved 23 °C i 30 minutter. Eddiksyre (102 ml, 1,79 mmol, 20 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i ytterligere 1,5 time. Blandingen ble fordelt mellom mettet, vandig bikarbonatoppløs-ning (40 ml) og diklormetan (30 ml), og vannlaget ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: 33% -» 50% etylacetat i heksan), hvorved man fikk 44 (76 mg, 95%) som en fargeløs film. Rf 0,60 (50% etylacetat i heksan); [a]D<23> +33,5 (c = 1,0, CH2C12); <X>H-NMR

(500 MHz, CDCI3) d 7,59 (m, 2H, ArH), 7,46-7,22 (m, 8H, ArH), 6,74 (s, 1H ArH), 5,74 (d, 1H, J = 1,5 Hz, OCH20), 5,60 (d, 1H, J = 1,5 Hz, OCH20), 5,35 (d, 1H, J = 5,7 Hz, 0CH20), 5,21 (d, 1H, J = 5,7 Hz, 0CH20), 5,01 (s, 1H, ArOH), 4,89 (m, 1H), 4,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,25 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,67 (s, 3H, OCH3), 3,39-3,30 (m, 3H), 3,09 (dd, 1H, J 2,6, 15,2 Hz, ArCH2), 3,01 (dd, 1H, J = 7,3, 18,2 Hz, ArCH2), 2,74 (d, 1H, J = 18,2 Hz, ArCH2), 2,30 (s, 3H, NCH3), 2,05 (s, 3H, ArCH3), 1,79 (dd, 1H, J = 11,3, 15,2 Hz, ArCH2), 0,97 (s, 9H, t-butyl); <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 150,1, 145,1, 144,4, 141,8, 141,7, 136,7, 135,7, 135,3, 133,0, 132,6, 132,2, 129,7, 127,6, 126,8, 120,3, 118,3, 118,0, 117,1, 116,0, 112,5, 111,9, 106,1, 100,7, 99,9, 77,2, 69,3, 61,6, 61,3, 58,9, 58,2, 56,9, 56,8, 55,0, 48,7, 41,6, 26,7, 25,8, 25,6, 19,0, 14,1, 8,7; FTIR (ublandet film) 3400 (w, br), 2932 (m), 1466 (m), 1426 (s), 1249 (m), 1213 (s), 1156 (s), 1140 (s), 1107 (s), 1063 (m), 1035 (m), 1013 (s), 992 (s), 976 (s), 958 (m), 934 (m) cm-<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C44H4gF3N3010SSi (MH<*>) 896,2860, funnet 896,2872.

Eksempel 29 - Fenol 11:

Til en oppløsning av 44 (17 mg, 0,0190 mmol, 1 ekv.), litiumklorid (16 mg, 0,380 mmol, 20 ekv.) og diklorbis(trifen-ylfosf in)palladium (1 mg) i DMF (0,5 ml) ble det tilsatt tetrametyltinn (53 ml, 0,380 mmol, 20 ekv.), og den brune opp-løsning ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann (30 ml) og diklormetan (2 x 20 ml). Vannlaget ble ekstrahert ytterligere med etylacetat (2 x 20 ml), og de kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: 33% -» 50% etylacetat i heksan), hvorved man fikk 11 (14 mg, 96) som en fargeløs film. Rf 0,27 (20% etylacetat i benzen); [a]D<23> +11,2 (c = 0,55, CH2C12); <X>H-NMR (400 MHz, CDC13) d 7,56 (m, 2H, ArH), 7,41-7,25 (m, 8H, ArH), 6,67 (s, 1H, ArH), 5,72 (d, 1H, J = 1,0 Hz, 0CH20), 5,58 (d, 1H, J = 1,0 Hz, 0CH20), 5,51 (s, 1H, ArOH), 5,38 (d, 1H, J = 5,7 Hz, 0CH20), 5,16 (d, 1H, J = 5,7 Hz, 0CH20), 4 , 57 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,21 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,72 (s, 3H, 0CH3),

3,71 (s, 3H, 0CH3), 3,68 (dd, 1H, J = 2,1, 10,4 Hz), 3,38-3,26 (m, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 2,5, 15,7 Hz, ArCH2), 3,01 (dd, 1H, J = 8,9, 17,9 Hz, ArCH2), 2,70 (d, 1H, J = 17,9 Hz, ArCH2), 2,31 (s, 3H, NCH3), 2,25 (s, 3H, ArCH3), 2,06 (s, 3H, ArCH3), 1,89 (dd, 1H, J = 12,1, 15,7 Hz, ArCH2), 0,90 (s, 9H, t-butyl), +3,1% nOe ArH etter bestråling av ArCH3; <13>C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 149,0, 147,4, 145,3, 144,3, 136,3, 135,7, 135,4, 133,2, 130,9, 130,5, 129,6, 129,5, 127,5, 125,0, 118,6, 112,5, 112,1, 105,7, 100,5, 99,8, 68,5, 61,5, 59,7, 58,8, 57,7, 56,9, 56,5, 55,4, 41,7, 26,6, 26,2, 25,5, 18,9, 15,8, 14,2, 8,7; FTIR (ublandet film) 3400 (w, br), 2928 (s), 2855 (s), 1459 (s), 1432 (s), 1156 (m), 1106 (s), 1061 (m), 1046 (m), 1023 (m), 967 (m), 926 (m) cm"<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C44H51N307SiNa (MNa<+>) 784,3394, funnet 784,3367.

Eksempel 30 - Hydroksvdienon 45:

Til en oppløsning av 11 (40 mg, 0,0525 mmol, 1 ekv.) i diklormetan (6 ml) ble det tilsatt benzenselensyreanhydrid

(21 mg, 0,0578 mmol, 1,1 ekv.), og den fiolette oppløsning ble omrørt ved 23 °C i 15 minutter. Blandingen ble tilsatt mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning (6 ml) før den ble fordelt mellom mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning (30 ml) og diklormetan (2 x 20 ml). Vannlaget ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml), og de kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp.av hurtigkolonnekromatografi (gradientelue.ring: 33% 50% etylacetat i heksan), hvorved man fikk 45 (33 mg, 82%)

som en fargeløs film. Rf 0,27 (50% etylacetat i heksan); [a]D<23 >+148,2 (,c = 0,50, CH2C12); ^-NMR (400 MHz, CDC13) d 7,7-7,3 (m, 10H, ArH), 6,54 (s, 1H, ArH), 5,28 (s, 1H, 0CH20), 5 , 23 (s, 1H, 0CH20), 5,02 (d, 1H, J = 5,7 Hz, 0CH20), 4 , 99 (d, 1H, J =

5,7 Hz, 0CH20), 4,46 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 4,35 (dd, 1H, J = 2,8, 14,5 Hz), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,63 (s, 3H, 0CH3), 3,31 (s, 3H, 0CH3), 2,90 (dd, 1H, J = 8,7, 17,8 Hz, ArCH2), 2,39 (d, 1H, J = 17,8 Hz, ArCH2), 2,23 (s, 3H, NCH3), 2,21 (m, 1H, CH2C0H), 2,19 (s, 3H, ArCH3), 2,03 (m, 1H, CH2C0H), 1,73 (s, 3H, CH3), 1,10 (s, 9H, t-butyl); 13C-NMR

(100 MHz, CDC13) d 200,9, 160,2, 148,6, 148,0, 137,7, 135,8, 135.6, 133,6, 132,9, 130,5, 130,2, 129,8, 129,7, 129,6, 129,5, 127.7, 127,6, 127,5, 125,1, 124,4, 117,2, 113,5, 100,2, 99,1, 77,2, 72,9, 64,3, 60,3, 59,7, 59,6, 58,9, 57,7, 56,8, 56,5, 56,2, 55,3, 55,2, 42,6, 41,6, 41,3, 35,6, 26,9, 25,8, 25,6, 21,0, 19,4, 19,0, 15,8, 14,2, 7,0; FTIR (ublandet film) 3500 (w, br), 2929 (s), 1634 (s), 1428 (m), 1377 (m), 1346 (s), 1330 (s), 1232 (m), 1145 (s), 112 (s), 1065 (s), 1054 (s), 1034 (s), 1014 (s), 998 (m), 925 (s), 823 (m) cm"<1>; HRMS (FAB<*>) m/z: beregnet for C44<H>51N308SiNa (MNa<+>) 800,3340, funnet 800,3313.

Eksempel 31 - Diol 12:

Til en oppløsning av 45 (30 mg, 0,0386 mmol, 1 ekv.) i THF (4 ml) ble det tilsatt tetrabutylammoniumfluorid (1 M oppløsning i tetrahydrofuran, 77 ml, 0,0772 mmol, 2,0 ekv.), og oppløsningen ble omrørt ved 23 °C i 10 minutter. Blandingen ble fordelt mellom mettet, vandig natriumkloridoppløsning (30 ml) og etylacetat (3 x 20 ml). Vannlaget ble ytterligere ekstrahert med diklormetan (2 x 20 ml), og kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: 75% -> 100% etylacetat i heksan), hvorved man fikk 12

(19 mg, 91%) som en fargeløs film. Rf 0,25 (75% etylacetat i heksan); [a]D<23> +156,2 (c = 0,11, CH2C12); ^-NMR (500 MHz, CDC13) d 6,72 (s, 1H, ArH), 5,86 (s, 2H, 0CH20), 5,12 (s, 2H, 0CH20), 4,10 (m, 2H), 3,92 (s, 3H, 0CH3), 3,88 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,52 (s, 3H, 0CH3), 3,34 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H, J = 7,7, 18,0 Hz, ArCH2), 2,68 (m, 1H), 2,62 (d, 1H, J = 18,0 Hz, ArCH2), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,24 (s, 3H, ArCH3), 2,21 (m, 1H, CH2C0H), 2,00 (dd, 1H, J = 8,5, 15,1 Hz, CH2C0H), 1,80 (s, 3H, CH3), <13>C-NMR (100 MHz, CDC13) d 198,7, 158,9, 148,8, 148,4, 140,4, 131,3, 130,3, 125,4, 123,0, 116,9, 111,1, 104,3, 101,6, 99,4, 77,2, 70,3, 61,7, 60,5, 58,5, 58,0, 57,6, 57,2, 55,2, 41,6, 36,3, 25,6, 15,7, 7,2; FTIR (ublandet film) 3450 (w, br), 2926 (s), 1645 (s), 1417 (m), 1378 (m), 1345 (S), 1234 (m), 1157 (m), 1133 (m), 1089 (m), 1059 (m), 1038 (m), 995 (m), 970 (m), 954 (m), 924 (m) cm-<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C28H33N308Na (MNa<+>) 562,2165, funnet 562,2173.

Sluttrinn

Eksempel 32 - Ester 13:

Til en oppløsning av alkohol 12 (9,0 mg, 0,0167 mmol, 1 ekv.) og syre 46 (19 mg, 0,0501 mmol, 3,0 ekv.) i diklormetan (1,5 ml) ble det tilsatt DMAP (10 mg, 0,0835 mmol,

5,0 ekv.) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid*HC1 (16 mg, 0,0835 mmol, 5,0 ekv.), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 23 °C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning (30 ml) og diklormetan (2 x 20 ml), og vannlaget ble ekstrahert ytterligere med etylacetat (2 x 20 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: 50 -> 60% etylacetat i heksaner), hvorved man fikk 13 (13,7 mg, 91%). Rf 0,15 (50% etylacetat i heksaner); [a]„<23> +200 (c = 0,2, CH2C12); <1>H-NMR (400 MHz, CDC13) d 7,75 (m, 2H, ArH), 7,62 (m, 2H, ArH), 7,40 (m, 2H, ArH), 7,30 (m, 2H, ArH), 6,63

(s, 1H, ArH), 5,90 (m, 1H, vinyl-H), 5,74 (s, 1H, 0CH20), 5,71 (s, 1H, 0CH20), 5,52 (d, 1H, J = 8,3 Hz, NH), 5,32 (d, 1H, J = 16,7 Hz, vinyl-H), 5,22 (d, 1H, J = 10,0 Hz, vinyl-H), 5,10 (m, 2H, 0CH20), 4,57 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H, J = 6,2, 11,2 Hz, 4,04 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H, J = 2,5, 13,3 Hz),

3,93 (m, 1H), 3,84 (m, 3H, OCH3), 3,49 (m, 3H, OCH3), 3,24 (m, 1H), 3,08 (m, 3H), 2,95 (m, 3H), 2,44 (d, 1H, J = 18,1 Hz), 2,36 (dd, 1H, J = 5,8, 15,0 Hz), 2,25 (s, 3H, NCH3), 2,20 (s, 3H, ArCH3), 1,83 (dd, 1H, J = 9,4, 15,0 Hz, C(OH)-CH), 1,78 (s, 3H, CH3), <13>C-NMR (100 MHz, CD2C12) d 198,7, 170,6, 158,4, 155,8, 149,0, 148,9, 146,1, 142,8, 141,4, 133,0, 131,5, 130,5, 128,0, 127,4, 125,5, 125,1, 123,4, 120,2, 118,0, 117,6, 108,5, 104,6, 102,1, 99,7, 70,9, 66,7, 66,3, 61,2, 60,4, 57,9, 57,2, 56,5, 56,0, 55,7, 54,2, 47,3, 41,5, 37,3, 35,6, 25,9, 15,9, 7,5; FTIR (ublandet film) 3400 (w, br), 2921 (m), 1722 (s), 1650 (s), 1448 (m), 1378 (m), 1346 (s), 1251 (m), 1234 (m), 1208 (m), 1205 (m), 1157 (m), 1133 (m), 1054 (m), 1040 (m), 1033 (m), 995 (m) cm-<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C49H52N40nSNa (MNa<+>) 927,3251, funnet 927,3255.

Eksempel 33 - Lakton 14:

Til en oppløsning av trifluoreddiksyreanhydrid (8 ml, 0,0476 mmol, 16,5 ekv.) i diklormetan (2,6 ml) ved -78 °C ble det tilsatt DMSO (18 ml, 0,254 mmol, 88 ekv.), og oppløsningen ble omrørt ved -78 °C i 15 minutter. En oppløsning av 13 (2,6 mg, 0,00287 mmol, 1 ekv.) i diklormetan (2,6 ml) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen som så ble omrørt ved -40 °C i 45 minutter. Til den gule/grønne reaksjonsblandingen ble det tilsatt diisopropyletylamin (51 ml, 0,288 mmol, 100 ekv.), og den gule oppløsning ble omrørt ved 0 °C i 45 minutter før overskudd av Swern-reagens ble nøytralisert ved tilsetning av t-butylalkohol (13 mg, 0,176 mmol, 61 ekv.) ved 0 °C. t-butyltetrametylguanidin (49 ml, 0,288 mmol, 100 ekv.) ble tilsatt til oppløsningen som ble omrørt ved 23 °C i 1,5 time, hvorunder oppløsningen forandret seg til nesten far-geløs. Eddiksyreanhydrid (50 ml, 0,530 mmol, 184 ekv.) ble tilsatt, og etter 1 time ved 23 °C ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en kort kolonne av silikagel under eluering med 50% etylacetat i heksaner. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: 25 -» 33% etylacetat i heksaner), hvorved man fikk 14 (1,7 mg, 79%). R£ 0,40 (50% etylacetat i heksaner); [a]D<23 >-6,0, c = 0,083, CH2C12); ^-NMR (500 MHz, CDC13) d 6,80 (s, 1H, ArH), 6,09 (d, 1H, J = 1,4 Hz, 0CH20), 6,00 (d, 1H, J = 1,4 Hz, 0CH20), 5,93 (m, 1H, vinyl-H), 5,32 (dd, 1H, J = 1,4, 17,0 Hz, vinyl-H), 5,23 (d, 1H, J = 9,9 Hz, vinyl-H), 5,22 (d, 1H, J = 5,2 Hz, 0CH20), 5,14 (d, 1H, J = 5,2 Hz, 0CH20), 5,03 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,52 (m, 3H), 4,31 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,74 (s, 3H, 0CH3), 3,56 (s, 3H, 0CH3), 3,45 (m, 1H, ArCH), 3,40 (m, 1H, ArCH), 2,92 (m, 1H, ArCH), 2,29 (s, 3H, NCH3), 2,28 (s, 3H, ArCH3), 2,22 (s, 3H, ArCH3), 2,13 (m, 1H, ArCH), 2,03 (s, 3H, AcO); <13>C-NMR (126 MHz, CD2C12) d 170,7, 168,9, 166,9, 155,6, 150,2, 148,8, 146,1, 141,5, 140,8, 133,5, 132,2, 130,7, 125,3, 120,8, 118,3, 117,9, 113,9, 102,6, 99,5, 66,1, 61,7, 61,0, 60,6, 60,0, 59,6, 59,4, 57,8, 55,4, 55,0, 54,2, 42,1, 41,4, 33,2, 30,1, 24,1, 20,6, 16,0, 14,4, 9,7; FTIR (ublandet film) 3450 (w, br), 2930 (m), 1760 (s), 1724 (s), 1515 (m), 1507 (m), 1488 (m), 1456 (m), 1436 (m), 1194 (s), 1089 (m), 1062 (m), 1053 (m), 997 (m), 915 (m) cm-<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C3VH42N40uSNa (MNa<*>) 773,2469, funnet 773,2466. Eksempel 34 - Amin 47;

Til en oppløsning av 14 (5,0 mg, 0,00666 mmol,

1 ekv.), PdCl2(PPh3)2 (0,5 mg) og eddiksyre (4 ml, 0,0666 mmol, 10 ekv.) i diklormetan (1 ml) ble det tilsatt tributyltinnhydrid (9 ml, 0,0333 mmol, 5,0 ekv.), og den brune oppløsning ble omrørt ved 23 °C i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble fylt direkte på en silikagelkolonne, og produktet ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering: etylacetat -» 4% isopropylalkohol i etylacetat), hvorved man fikk amin 47 (3,6 mg, 84%). Rf 0,25 (etylacetat); [a]D<23> +10 (c = 0,10, CH2C12); <1>H-NMR (500 MHz, CDC13) d 6,73 (s, 1H, ArH), 6,08 (d, 1H, J = 1,0 Hz, 0CH20), 5,99 (d, 1H, J = 1,0 Hz, 0CH20), 5,21 (d, 1H, J = 3,4 Hz, 0CH20), 5,14 (d, 1H, J = 3,4 Hz, 0CH20), 5,02 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,51 (m, 1H), 4,34 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,27 (s, 1H), 4,20 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,13 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 3,79 (s, 3H, 0CH3), 3,57 (s, 3H, 0CH3), 3,45 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,41 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,29 (s, 3H, NCH3), 2,25 (s, 3H, ArCH3), 2,19 (s, 3H, ArCH3), 2,16 (m, 1H), 2,04 (s, 3H, AcO); <13>C-NMR (100 MHz, CD2C12) d 174.7, 149,8, 148,7, 141,4, 140,7, 132,7, 132,4, 132,2, 131,6, 130.8, 128,9, 128,8, 125,4, 125,2, 121,2, 118,4, 114,3, 102,5, 99,5, 61,9, 60,2, 60,1, 59,4, 59,2, 57,7, 55,4, 55,0, 54,6, 42,1, 41,5, 35,1, 30,1, 24,1, 20,6, 19,8, 15,8, 9,7; FTIR (ublandet film) 3100 (w), 2920 (w), 1760 (m), 1749 (m), 1462 (m), 1454 (m), 1446 (m), 1436 (m), 1423 (m), 1266 (s), 1238 (m), 1197 (m), 1160 (m), 1089 (m) cm"<1>; HRMS (F AB*) m/z: beregnet for C33H38N409SNa (MNa<+>) 689,2257, funnet 689,2243.

Eksempel 35 - Keton 15:

Til en oppløsning av amin 47 (2,9 mg, 0,00435 mmol,

1 ekv.) i en blanding av DMF i diklormetan (1:3 (vol./vol.), 640 ml) ble det tilsatt fast 48 (22 mg, 0,0871 mmol, 20 ekv.), og den røde oppløsning ble omrørt ved 23 °C i 40 minutter. DBU (15 ml, 0,0871 mmol, 20 ekv.) ble tilsatt, og den sorte suspensjon ble omrørt ved 23 °C i 15 minutter før mettet, vandig oksalsyreoppløsning (0,5 ml) ble tilsatt. Den gule blanding ble omrørt ved 23 °C i 30 minutter før den ble fordelt mellom mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning (10 ml) og etyleter (30 ml). Det organiske lag ble tørket (magnesiumsul-fat) og konsentrert, og ble filtrert gjennom en kort plugg av silikagel med 50% etylacetat i heksaner, hvorved man fikk keton 15 (2,0 mg, 70%). Rf 0,30 (50% etylacetat i heksaner); [a]D2<3> +102 (c = 0,10, CH2C12); ^-NMR (400 MHz, CDC13) d 6,70

(s, 1H, ArH), 6,12 (d, 1H, J = 1,7 Hz, 0CH20), 6,03 (d, 1H, J = 1,7 Hz, 0CH20), 5,20 (d, 1H, J = 5,5 Hz, 0CH20), 5,13 (d, 1H, J = 5,5 Hz, 0CH20), 5,10 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,68 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,38 (dd, 1H, J = 2,1, 5,1 Hz), 4,22 (dd, 1H, J =

2,1, 10,9 Hz), 4,18 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 3,75 (s, 3H, 0CH3), 3,58 (m, 1H), 3,57 (s, 3H, 0CH3), 3,44 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,82 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 2,71 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,22 (s, 3H, ArCH3), 2,17 (m, 1H), 2,16 (s, 3H, ArCH3), 2,05 (s, 3H, AcO); <13>C-NMR (100 MHz, CD2C12) d 149,7,

149,5, 148,8, 146,8, 132,3, 130,8, 125,7, 124,6, 122,4, 120,6, 118,2, 114,0, 102,8, 99,7, 78,2, 62,1, 61,9, 60,4, 59,5, 59,1, 57,8, 55,3, 55,0, 43,8, 41,6, 37,5, 30,5, 30,1, 24,5, 20,4, 16,0, 9,8; FTIR (ublandet film) 2923 (s), 1764 (s), 1730 (s),

1463 (m), 1456 (s), 1447 (m), 1436 (m), 1195 (s), 1160 (m), 1089 (s) cm-<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C33H36N3010S (MH<+>) 666,2121, funnet 666,2124.

Eksempel 36 - Tristetrahvdroisokinolin 49:

Keton 15 (1,7 mg, 0,00256 mmol, 1 ekv.) sammen med fenetylamin 16 (10 mg, 0,0599 mmol, 23 ekv.) ble oppløst i absolutt etanol (500 ml), og til denne oppløsningen ble det tilsatt silikagel (10 mg). Suspensjonen ble omrørt ved 23 °C i 10 timer før blandingen ble fortynnet med etylacetat (5 ml) og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (5% metanol i diklormetan), hvorved man fikk 49 (1,7 mg, 82%). Rf 0,32 (5% metanol i diklormetan); [a]D<23> -10 (c = 0,10, CH2C12); <X>H-NMR (400 MHz, CD2C12) d 6,86 (s, 1H, ArH), 6,52 (s, 1H, ArH) 6,51 (s, 1H, ArH), 6,12 (d, 1H, J = 0,9 Hz, 0CH20), 6,06 (d, 1H, J = 0,9 Hz, 0CH20), 5 , 26 (d, 1H, J = 5,6 Hz, 0CH20), 5,22 (d, 1H, J

5,6 Hz, 0CH20), 5,06 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 4,62 (m, 1H), 4,42

(d, 1H, J = 5,4 Hz), 4,36 (s, 1H), 4,25 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,19 (dd, 1H, J = 2,3, 11,4 Hz), 3,84 (s, 3H, 0CH3), 3,69 (s, 3H, 0CH3), 3,63 (s, 3H, 0CH3), 3,55 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,42

(m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,76 (dd, 1H, J = 6,9, 13,7 Hz), 2,62 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,34 (s, 3H, NCH3), 2,31 (s, 3H, ArCH3), 2,25 (s, 3H, ArCH3), 2,09 (s, 3H, AcO); <13>C-NMR (100 MHz, CD2C12) d 144,8, 141,8, 131,1, 125,3, 125,1, 118,4, 114,5, 114,3, 110,3, 102,5, 99,5, 61,6, 60,3, 59,7, 59,5, 57,7, 55,6, 55,4, 55,1, 54,7, 43,0, 42,2, 41,6, 40,2, 30,1, 29,4, 24,5, 20,4, 15,9, 9,8; FTIR (ublandet

film) 3400 (s, br), 2950 (s), 1741 (s), 1512 (s), 1462 (s), 1455 (s), 1442 (s), 1226 (s), 1194 (s), 1088 (s), 1052 (s), 1028 (s) cm"<1>; HRMS (FAB<+>) m/z: beregnet for C42H46N40nSNa (MNa<*>) 837,2782, funnet 837,2797.

Eksempel 37 - Ecteinascidin 770 ( 50):

Metoksymetyleter 49 (2,8 mg, 0,0034 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i en blanding av trifluoreddiksyre:THF:vann (4:1:1 (vol./vol.), 2,8 ml), og oppløsningen ble omrørt ved 23 °C i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med toluen (8 ml), og oppløsningen ble konsentrert ved 23 °C. Alle flyktige stoffer ble fjernet under vakuum ved hjelp av azeotrop fjerning med toluen (2 x 2 ml). Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (5% metanol i diklormetan), hvorved man fikk 50 (2,2 mg, 78%). Rf 0,28 (5% metanol i diklormetan); [a]D<23> -35 (c = 0,10, CH2C12); <XH->NMR (400 MHz, CD2C12) d 6,59 (s, 1H, ArH), 6,46 (s, 1H, ArH), 6,46 (s, 1H, ArH), 6,06 (s, 1H, 0CH20), 6,01 (s, 1H, 0CH20), 5,84 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5.02 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 4,62 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,18 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,14 (m, 1H), 3,79 (s, 3H, 0CH3), 3,63 (s, 3H, 0CH3), 3,46 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,26 (s, 3H, ArCH3), 2,19 (s, 3H, ArCH3), 2.03 (s, 3H, AcO); <13>C-NMR (100 MHz, CD2C12) d 168,6, 148,9, 146,7, 146,1, 131,1, 126,0, 120,7, 120,0, 118,0, 117,9, 114,5, 113,5, 109,5, 102,8, 66,2, 62,2, 61,4, 60,5, 59,8, 55,9, 54,9, 54,7, 43,4, 41,5, 40,1, 38,5, 30,0, 24,8, 24,4, 20,5, 16,0, 9,9; FTIR (ublandet film) 3400 (s, br), 2950 (s), 1741 (s), 1512 (s), 1462 (s), 1455 (s), 1442 (s), 1226 (s), 1194 (s), 1088 (s), 1052 (s), 1028 (s) cm"<1>.

Eksempel 38 - Ecteinascidin 743 ( 1):

Ecteinascidin 770 (50) (2,2 mg, 0,00285 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i en blanding av acetonitril og vann (3:2 (vol./vol.), 1,0 ml), og til denne oppløsning ble det tilsatt fast sølvnitrat (15 mg, 0,088 mmol, 30 ekv.). Suspensjonen ble omrørt ved 23 °C i 11 timer da en blanding av mettet, vandig natriumkloridoppløsning og mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning (1:1 (vol./vol.), 2,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt kraftig ved 23 °C i 15 minutter før den ble fordelt mellom en blanding av mettet, vandig natriumkloridoppløsning og mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning (1:1 (vol./vol.), 15 ml) og diklormetan (3 x 10 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket (natriumsulfat) og filtrert gjennom en celittpute. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk ren 1 (2,0 mg, 95%), identisk i alle henseender med en autentisk prøve. HPLC ("Zorbax ODS", C18, 4,6 mm x 25 cm, strømningshas-tighet: 1,0 ml/min) Rr 11,28 min (saminjeksjon, 25% CH3CN i H20 med 0,2% TFA); [a]D<23> -34 (c = 0,10, CH2C12); ^-NMR (500 MHz, CD2C12) d 6,59 (s, 1H, ArH), 6,47 (s, 1H, ArH), 6,46 (s, 1H, ArH), 6,03 (d, 1H, J = 1,1 Hz, 0CH20), 5,98 (d, 1H, J = 1,1 Hz, 0CH20), 5,80 (s, 1H), 5,09 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 4,77 (s (br), 1H), 4,43 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 4,36 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H, J = 2,4, 11,2 Hz), 3,79 (s, 3H, 0CH3), 3,61 (s, 3H, 0CH3), 3,54 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,84 (m, 2H),

2,78 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,40 (dt, 1H, J = 15,9, 3,3 Hz), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,26 (s, 3H, ArCH3), 2,17 (s, 3H, ArCH3),

2,02 (s, 3H, AcO); <13>C-NMR (100 MHz, CD2C12) d 162,2, 141,0, 121,1, 114,4, 109,7, 102,7, 82,1, 65,3, 62,5, 61,2, 60,6, 59,7, 56,4, 55,7, 55,5, 42,9, 40,6, 40,3, 30,1, 24,7, 20,5, 16,1, 9,9; FTIR (ublandet film) 3400 (m, br), 2933 (s), 1760 (m), 1741 (s), 1456 (s), 1448 (s), 1430 (s), 1235 (s), 1195 (s), 1088 (s) cm"<1>; Nøyaktig molekyl vekt (ES<+>) m/z: beregnet for CggH^NaOnS (MH<+>) 762,2697, funnet 762,2683.

Fotnoter og informasionsbeskrivelse

Dé følgende fotnoter og/eller henvisningsanmerkninger er blitt, henvist til ovenfor. Oppfinnerne ønsker følgelig å sitere publikasjonene som følger, som potensiell teknikkens stand til oppfinnelsen som her er krevet. (1) Pionérforskningen på dette området tilskrives professor Kenneth L. Rinehart og hans gruppe. Se (a) Rinehart, K.L.; Shield, L.S. i Topics in Pharmaceutical Sciences, red. Breimer, D.D.; Crommelin, D.J.A.; Midha, K.K. (Amsterdam Medical Press, Noordwijk, Nederland), 1989, s. 613. (b) Rinehart, K.L.; Holt, T.G.; Fregeau, N.L.; Keifer P.A.; Wilson, G.R.; Perun, T.J., jr.; Sakai, R.; Thompson, A.G.; Stroh, J.G.; Shield, L.S.; Seigler, D.S.; Li, L.H.; Martin, D.G.; Grimmelikhuijzen, C.J.P.; Gade, G., J. Nat. Prod. 1990, 53, 771. (c) Rinehart, K.L.; Sakai, R.; Holt, T.G.; Fregeau, N.L.; Perun, T.J., jr., Seigler, D.S.; Wilson, G.R.; Shield, L.S., Pure Appl. Chem. 1990, 62, 1277. (d) Rinehart, K.L.; Holt, T.G.;

Fregeau, N.L.; Stroh, J.G.; Keifer, P.A.; Sun, F.;

Li, L.H.; Martin, D.G., J. Org. Chem. 1990, 55, 4512. (e) Wright, A.E.; Forleo, D.A.; Gunawardana, G.P.;

Gunasekera, S.P.; Koehn, F.E.; McConnell, O.J., J. Org. Chem. 1990, 55, 4508. (f) Sakai, R.; Rinehart, K.L.; Guan, Y.; Wang, H.-J., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1992, 89, 11456. Se også US patentskrifter nr. 5 089 273, 5 149 804, 5 256 663 og 5 478 932. (2) Science 1994, 266, 1324. (3) Den nåværende kliniske plan krever administrering av tre 0,5 mg doser av 1 pr. pasient; personlig meddel-else fra dr. Glynn Faircloth, PharmaMar USA, Cam-bridge, MA. (4) (a) Fremstilt fra 3,4-metylendioksyfenylmetoksymetyl-eter ved hjelp av sekvensen: (1) litiering i C-2 (3 ekv. BuLi, 3 ekv. tetrametyletylendiamin i heksan ved 0 °C i 4 timer) og omsetning med CH3I (6 ekv. ved -78 -» 23 °C over 15 minutter), hvorved man fikk ute-lukkende 2-metylderivatet (87%); (2) orto-litiering (2 ekv. BuLi i THF ved -30 °C i 13 timer) og etter-følgende formylering med 4 ekv. DMF (64% utbytte); (3) spalting av MeOCH2-beskyttelsesgruppen (0,55 ekv. CH3SO3H i CH2C12 ved 0 °C) og (4) behandling av det resulterende 3-metyl-4,5-metylendioksysalisylaldehyd med 1,5 ekv. NaH i DMF ved 0 °C i 5 minutter og 2 ekv. benzylbromid ved 23 °C i 40 minutter (86% totalt), (b) Fremstilt fra monoallylesteren av malon-syre ved omdannelse til det blandede anhydrid med BOP-klorid (Aldrich) og omsetning med 2,2-dimetoksyetanol. (5) Dette trinnet som omfatter fullstendig isomerisering til den termodynamisk mer stabile Z-a-acylaminoakryl-syreester, utgjør en generelt anvendbar fremgangsmåte for stereospesifikk syntese av slike forbindelser. (6) Koenig, K.E. i Asymmetric Synthesis; Morrison, J.D., red., Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol. 5, 1985, s. 71. (7) Omdannelsen 4 -» 5 viser en anvendbar fremgangsmåte for kontroll av stereokjemi i tetrahydroisokinolin-serien. (8) (a) Dette trinnet omdanner den tertiære hydroksylgruppe i 13 til O-dimetylsulfoniumderivatet. Anven-delsen av oksalylklorid-DMSO som reagens er util-fredsstillende på grunn av interferens med klorid i de etterfølgende trinn med kinonmetiddannelse og addisjon, (b) Dette trinnet frembringer kinonmetidet sannsynligvis ved sykloeliminering av oksosulfon-iumylidmellomproduktet av Swern-type. (9) Barton, D.H.R.; Elliott, J.D.; Géro, S.D., J. Chem.

Soc. Perkin Trans. 1, 1982, 2085.

(10) Erholdt fra professor K.L. Rinehart og PharmaMar,

USA.

(11) Still, W.C.; Kahn, M.; Mitra, A., J. Org. Chem., 1978, 43, 2923. (12) Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem., 1976, 41, 1979.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av ecteinascidin 770 og ecteinascidin 743, karakterisert ved at metoksymetylgruppen spaltes fra en forbindelse med formel 4 9 med den følgende struktur: hvorved ecteinascidin 770 med den følgende struktur dannes: og CN-gruppen i forbindelsen ecteinascidin 770 erstattes even-tuelt med en HO-gruppe, hvorved man får ecteinascidin 743 med den følgende struktur:

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelse 49 er oppnådd ved følgende trinn: (a) 2-benzyloksy-3-metyl-4,5-metylendioksybenzal-dehyd og allyl-2,2-dimetoksyetylmalonat omsettes, hvorved det dannes en a, (3-umettet malonsyreester med formel 2 som en blanding av E- og Z-isomerer med den følgende struktur: (b) forbindelsen med formel 2 omdannes stereospesifikt til en forbindelse med formel 3 med den følgende struktur: ved hjelp av trinnene med selektiv allylesterspalting, Curtius-omordning og omsetning av mellomproduktisocyanatet med benzylalkohol; (c) forbindelsen med formel 3 omdannes til en forbindelse med formel 4 med den følgende struktur : ved hjelp av katalytisk hydrogenering over Rh[(COD)R,R-DIPAMP]<+> BF4'; (d) forbindelsen med formel 4 omdannes til en forbindelse med formel 5 med den følgende struktur: ved hjelp av acetalspalting, hvor isolering og eksponering av det resulterende aldehyd for BF3"Et20 og 4 Å molekylsikter gir brolaktonforbindelsen med formel 5; (e) brolaktonforbindelsen med formel 5 omdannes til den frie aminofenolforbindelse med formel 6 med den følgende struktur: ved hjelp av hydrogenolyse over 10% Pd-C; (f) 3,5-bis-tert.-butyldimetylsilyloksy-4-metoksy-benzaldehyd og metylhydrogenmalonat omsettes, hvorved det dannes en beskyttet a-aminoesterforbindelse med formel 7 med den følgende struktur: (g) den beskyttede a-aminoesterforbindelse med formel 7 reduseres til det kirale aldehyd 8 med den følgende struktur: (h) forbindelsene med formlene 6 og 8 omsettes, hvorved det fås et sammenkoblet fenolisk a-aminonitril, etterfulgt av O-allylering, hvorved man får en allyleterforbindelse med formel 9 med den følgende struktur: omsetning av forbindelsen med formel 9 med diisobutylaluminiumhydrid for selektivt å omdanne laktongruppen i forbindelsen med formel 9 til en laktol; desilylering av laktolforbindelsen; og ringslutning av den desilylerte forbindelse ved hjelp av en intern Mannich-bisannul-ering, hvorved man får en pentasyklisk monobro-forbindelse med formel 10; (i) femringforbindelsen med formel 10 omdannes til forbindelsen med formel 11 med den følgende struktur: ved hjelp av selektiv trifluormetansulfonering av den minst hindrede fenoliske hydroksyl, etterfulgt av (1) selektiv silylering av den primære hydroksyl; (2) beskyttelse av den gjenværende fenolgruppe som metoksymetyleteren; (3) dobbeltdeallylering; (4) reduktiv N-metylering; og (5) erstatning av CF3S03 med CH3; (j) oksidasjon av fenolforbindelsen med formel 11 ga stillingsselektiv angulær hydroksylering, hvorved man etter desilylering fikk en dihydroksydienonforbindelse med formel 12 med den følgende struktur: (k) den primære hydroksylgruppe i forbindelsen med formel 12 forestres med (S)-N-allyloksykarbon-yl-S-(9-fluorenylmetyl)cystein, hvorved det dannes en forbindelse med formel 13 med den følgende struktur: (1) forbindelsen med formel 13 omdannes ved hjelp av (1) først å omsette forbindelsen med formel 13 med et Swern-reagens frembrakt in situ; (2) etterfulgt av dannelsen av exendo-kinonmetidet; (3) ødeleggelse av overskuddet av Swern-rea-genset; (4) tilsetning av rikelig med N-tert.-butyl-N,'N'<1->tetrametylguanidin til å frembringe en laktonbro med 10 medlemmer; og (5) tilsetning av rikelig med Ac20 til å acetylere den resulterende fenoksidgruppe; hvorved man får en brolaktonforbindelse med formel 14 med den følgende struktur: (m) N-allyloksykarbonylgruppen i forbindelsen med formel 14 avspaltes og det resulterende a-aminolakton oksideres til det tilsvarende a-ketolakton ved transaminering, hvorved det dannes en forbindelse med formel 15 med den føl-gende struktur: (n) forbindelsen med formel 15 omsettes med 2-[3-hydroksy-4-metoksyfenyl]etylamin, hvorved det stereospesifikt dannes en spiro-tetrahydroiso-kinolinforbindelse 49.

3. Mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge krav 2, karakterisert ved at det er ett av: den a, (J-umettede diesterforbindelse med formel 2: benzylkarbamatforbindelsen med formel 3: den beskyttede aminosyreforbindelse med formel 4: laktonforbindelsen med formel 5: aminofenolforbindelsen med formel 6: aminonitrilforbindelsen med formel 37: allyleterforbindelsen med formel 9: forbindelsen med formel 38: forbindelsen med formel 39: triolforbindelsen med formel 10: aryltriflatforbindelsen med formel 40: silyleterforbindelsen med formel 41: metoksymetyleterforbindelsen med formel 42: aminofenolforbindelsen med formel 43: fenolforbindelsen med formel 44: fenolforbindelsen med formel 11: hydroksydienonforbindelsen med formel 45: diolforbindelsen med formel 12: esterforbindelsen med formel 13: laktonforbindelsen med formel 14: aminforbindelsen med formel 47: ketonforbindelsen med formel 15: eller spiro-tetrahydroisokinolinforbindelsen 49 med den følgende struktur:

4. Fremgangsmåte for fremstilling av et mellomprodukt som definert i krav 3, karakterisert ved at ett eller flere av trinnene (a) - (n) ifølge krav 2 utføres.