CZ608989A3 - preparation for transdermal application containing gestoden - Google Patents
preparation for transdermal application containing gestoden Download PDFInfo
- Publication number
- CZ608989A3 CZ608989A3 CS896089A CS608989A CZ608989A3 CZ 608989 A3 CZ608989 A3 CZ 608989A3 CS 896089 A CS896089 A CS 896089A CS 608989 A CS608989 A CS 608989A CZ 608989 A3 CZ608989 A3 CZ 608989A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- layer
- gestodene
- optionally
- skin
- estrogens
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález se týká prostředku pro transdermál ní aplikaci s obsahem Gestodenu, popřípadě v kombinaci s jedním nebo větším počtem estrogenů.
Gestoden je 13-ethyl-173-hydroxy-18,19-dinor-17a-pregna-4,15-dien-3-on a je možno jej vyjádřit vzorcem
Jde o známou látku s farmakologiekým účinkem, zejména se silně vyjádřeným gestagenním účinkem, která se užívá v kombinaci s estrogennlmi látkami k výrobě antikoncepčních prostředků pro perorální podání (Femovan ).
Nyní bylo zjištěno, že je možno Gestoden v kombinaci s jedním nebo větším počtem estrogenů velmi dobře použít k výrobě prostředku pro transdermálni aplikaci účinné látky nebo směsi účinných látek·
Je známo, že transdermálné podávané prostřed ky mají obecně tu výhodu, že umožňují rovnoměrné uvolňování účinné látky v delším časovém období, rovnoměrnější, než jakého he možno zpravidla dosáhnout při použití jiných prostředků, například pro perorální podání. Tyto vlastnosti je možno využít zejména v celé řadě onemocnění žláz s vnitřní sekrecí. V případě steroidních hormonů, které jsou ve vodě nesnadno rozpustné, jako je tomu například v případě gestagenů je však obvykle velmi obtížné připravit transdermální systémy, které hy zajišťovaly dostatečný průnik kůží k dosa žení požadovaného léčebného výsledku.
Nyní bylo prokázáno, že při použití prostředku podle vynálezu je zcela neočekávaně možné dosáhnout rovnoměrné a dostatečné rychlosti průniku steroidních hormonů kůží, což bylo v případě dosud známých prostředků pro transdermální podáni steroidních hormonů možné jen omezeně, jak je zřejmé z evropských patentových spisů č. 137 278 a 275 716.
Vhodnými estrogeny pro použití v prostředku podle vynálezu jsou například estradiol nebo estriol, ethinylestradion a jeho estery ( Evropský patentový spis č. 163 596) jako estradioldipropionát, estradioldihexanoát a estradioldidekanoát. Kombinační prostředek podle vynálezu obsahuje kromě Gestodenu ještě 1 až 3, zejména však 1 nebo 2 estrogeny.
Při výrobě farmaceutických prostředků, je možno účinnou látku nebo směs účinných látek rozpustit nebo uvést do suspenze ve vhodném těkavém rozpouštědle a/nebo v prostředku, který usnadňuje průnik. Získaný roztok nebo suspenze je pak možno mísit s běžnými pomocnými látkami,jako jsou látky, tvořící matrici, bakterizidhí látky a popřípadě sterilizovat. Je však také možno tyto roztoky nebo suspenze za přidání emulgátorů a vody dále zpracovávat na lotiony nebo masti. Je rovněž možno - popřípadě za přidání hnacího plynu- vyrobit spreje, které je pak možno plnit do obvyklých zásobníků pro uvolňování jednotlivých dávek.
Vhodnými těkavými rozpouštědly pro toto použití jsou například alkoholy, ketony nebo nižší estery karboxylových kyselin jako ethanol, isopropanol, aceton nebo ethylacetát, polární étery, jako tetrahydrofuran, nižší uhlovodíky jako cyklohexan nebo benzin nebo také halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, trichlormethan, trichlortrifluorethan a trichlorfluormethyn. Je zřejmé, že je možno použít také směsi těchto rozpouštědel.
Vhodným prostředkem pro usnadnění průniku kůží je nap/říklad alkohol jako 1,2-propandiol nebo benzylalkohol, nasycené a nenasycené alifatické alkoholy o 8 až 18 atomech uhlíku, jako laurylakohol nebo cetylalkohol, uhlovodíky, jako minerální oleje , nasycené a nenasycené alifatické kyseliny o 8 až 18 atomech uhlíku, jako kyselina olejová nebo stearová, estery alifatických kyselin obecného vzorce
CH3 - (CH2)fi - COOR kde
a. znamená číslo 8 až 18 a
R znamená alkylový zbytek o nejvýš 6 atomech uhlíku, nebo diestery dikarboxylových kyselin obecného vaorce
R'0C0(CH„) coor' a m kde m znamená číslo 4 až 8 a
R' znamená alkylový zbytek o nejvýš 6 atomech uhliku.
Estery alifatických kyselin, které jsou vhodné pro použití v prostředku podle vynálezu jsou například estery kyseliny laurové, myristové, stearové a palmitové, například methylester, ethylester, propylester, isopropyl6 ester, butylester, sek. butylester, isobutylester těchto kyselin. Zvláště výhodnými estery jsou estery kyseliny myristové, jako methylester a zejména isopropylester. Vhodnými estery dikarboxylových kyselin jsou například diisopropyladipát, diisobutyladipát a diisopropylsebakát. Je zcela saozrejmé, %e je možno stejně dobře použít také směsi uvedených sloučenin.
Koncentrace, při níž se účinná látka nebo směs účinných látek optimálně rozpouští nebo uvádí do suspenze v rozpouštědlě je pro Gestoden 0,01 až 25 % hmotnostních. V případě estrogenů je tato koncentrace závislá na povaze použité sloučeniny a na požadované velikosti jednotlivé dávky, takže je nutno ji určit od případu k případu pomoci předběžných pokusů, které může provést každý odbora nik, jako je například stanovení dosažitelné koncentrace učinné látky v krevní plasmě při použití zvolených koncentrací jednotlivých účinných látek. Obecně se také v případě estrogenů používá koncentrací 0,01 až 25 % hmotnostních. Hmotnostní poměr Gestodenu k estrogenů nebo estrogenům se pohybuje v rozmezí 5:1 až 1:10.
Stanovení rychlosti vstřebávání kůží při použití prostředku podle vynálezu je možno provést například při použití radioaktivně značených steroidních hormonů.
čestvě připravená kůže břicha bezsrstých myší, zbavená podkožního tuku se napne do Franzovy buňky pro sledování difuse, která obsahuje jako kapalinu isotonický poiyethylenglykol β molekulovou hmotností 400 nebo fosfátový pufr o pH 7. Pak se přidají 2 yul zkoumaného roztoku na kůži a výsledek se měří po 24, 48 a 72 hodinách pomocí kapalinové scintilace, čímž se stanoví obsah steroidního hormonu v kapalině·
Zkoumán byl roztok s obsahem 2 % hmotnostní Gestodenu v Isopropylmyristátu ( pokus A) a parafinu ( pokus B).
Výsledky, získané těmito pokusy jsou uvedeny v následující tabulce 1,
Tabulka 1 o
Perkutání transport v ng Gestodenu na cm plochy za hodinu
časový interval | pokus A | pokus B |
00 - 24 h | 546 | 755 |
24 - 48 h | 379 | 245 |
48 - 72 h | 287 | 100 |
Je dále možno prokázat, že Gestoden v rádioaktovně neznačené formě, v roztoku v 1,2-pro pandi olu (pokus C) nebo v isopropyImyristátu ( pokus D) se u žen po menopause dostatečně vstřebává kůží·
Bylo použito 0,4 mg Gestodenu v roztoku vždy ve 200 /ul odpovídajícího prostředí, toto množství bylo ap2
Ukováno v průběhu 48 hodin na 10 cm plochy kůže.
Takto získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2«
Tabulka o
Perkutánní transport v ng Gestodenu na cm plochy za hodinu pokus hodnota v plasmě po celé období perkutánní transport ng/cm2/h v době 24 až 48 hodin
250
337
Ještě rovnoměrnější aplikace s přesně nastavenou dávkou účinné látky nebo směsi účinných látek je možno dosáhnout v případě, že se účinná látka nebo směs těchto látek uloží do transdermálního therapeutického systému (TTS) Vhodné transdermálni therapeutické systémy jsou takové, jaké se obvykle používají k perkutánní aplikaci účinných látek a jak byly popsány například v publikacích W. chien: “Tansdermal controlled systemic Medications“, Marcel Dekker, lne. New York and Basel, 1987 a Dr. Richard Baker: ” Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 a “Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents“, 1984-1986, Membráně Technology a Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415), 328-2228.
Je tedy například možno použít takový transdermální therapeutický systém, který sestává ne/
a) z propustné krycí vrstvy, z vyrstvy, lnoucí ke krycí vrstvě a obsahující Gestoden, popřípadě estrogen nebo estrogeny a popřípadě ještě činid lo k usnadnění průniku kůží, tato vrstva je pro uvedené složky propustná a sama je přilnavá nebo je opatřena vrst vou lepidla, které rovněž může obsahovat látku, usnadňující průnik kůží a odstranitelné ochranné vrstvy, nebo
b) z nepropustné krycí vrstvy, ze zásobní vrstvy, uložené na krycí vrstvě nebo v ní a obsahující Gestoden, popřípadě estrogen nebo estrogeny a popřípadě činidlo, usnadňující průnik kůží, z polymerní vrstvy, propustné pro uvedené složky, z propustné vrstvy lepidla, vhodného pro použití na kůži a popřípadě obsahujícího činidlo, usnadňující průnik účinných složek kůží a odstranitelné ochranné vrstvy.
Transdermální therapeutický systém podle provedení a) představuje jednoduchý matricový systém. Je možno jej získat například následujícím způsobem:
Roztok nebo suspenze s obsahem 1 až 25 % hmotnostních účinné látky nebo směsi účinných látek, 0 až 40 % hmotnostních činidla, usnadňujícího průnik kůži , 30 až 70% hmotnostních vhodného lepidla pro lékařské použití, zbytek do 100 % je tvořen těkavým rozpouštědlem. Směs se nanese na plochou nerozpustnou krycí vrstvu a po usušeni se opatří odstranitelnou ochrannou vrstvou.
V případě, že se použije lékařsky vhodný pro středek pro tvorbu matrice, který po usušení dostatečně nelne ke kůži, je možno celý systém před naneseních ochranné odstranitelné vrstvy ještě opatřit vrstvou lepidla, vhodného pro použití na kůži.
Vhodnými rozpouštědly a ^prostředky, usnadňujícími průnik kůží jsou již svrchu uvedené látky::ppo toto použití. Jako lepidla, vhodného z lékařského hlediska je možno použít například polyakryláty, silikony, polyurethany jakož i přírodní a synthetické kaučuky. Jako další látky, vhodné pro tvorbu matrice je možno použít ještě étery celulózy, polyvinylové sloučeniny nebo silikáty.
Jako ochranná vrstÝa jsou vhodné všechny folie, které se běžně používají u transdermálních therapeutic kých systémů. Tyto folie mohou být popřípadě opatřeny vrstvou silikonu nebo fluorovaného polymeru.
Jako krycí vrstvu je možno použít folie o tlouštce 10 až 100 yum z polyethylenu nebo polyesteru, které mohou být pigmentované nebo metalizované. Nanesená vrstva účinných látek může mít tlouštku 20 až 500 yum. Uvolnování účinné látky má probíhat na ploše 5 až 100 cm ·
Transdermální therapeutický systém podle varianty b) je možno získat například následujícím způsobem:
Nepropustná folie se působením tepla nebo tahu vytvaruje tak, aby bylo vytvořeno vyhloubení s obsahem 0,1 až 3 ml. Toto vyhloubení se naplní roztokem nebo suspenzí s obsahem 1 až 50 % hmotnostních účinné látky nebo směsi účinných látek v prostředku, usnadňujícím průnik kůží. Tento roztok nebo suspenze může také být zahuštěn až 10 % materiálu pro tvorbu matrice.
Jako vrstva, oddělující tuto zásobní vrstvu od kůže se užije v tomto případě navařená nebo nalepená propustná pólyměrní vrstva, na niž se pak nanese propustná vrstva lepidla, vhodného pro použití na kůži a odstranitelná krycí vrstva.
v případě tohoto systému je možno použít svrchu uvedených činidel pro usnadněni průniku účinných látek kůží. Jako propustná polymerní vrstva se užije například 20 až 200 /um silná folie z esteru celulózy, éteru celulózy, silikonu nebo polyolefinových sloučenin. Změnami této polymerní vrstvy je možno měnit rychlost difuse účinné látky nebo směsi účinných látek v širokém rozmezí.
Jako lepidla a ochranné vrstvy je vhodně možno použít tytéž materiály, které byly popsány v případě transdermálního systému podle varianty a}..
Je tedy možno jednoduchými změnami různých parametrů transdermálních therapeutických systémů získat systémy s různou rychlostí uvolňováni účinných látek nebo směsi účinných látek, které mohou být pro skladováni baleny například do hliníkových folií.
Bylo již uvedeno, že prostředek podle vynálezu pro transdermální podání může být připraven také jako lotio, mast nebo sprej. Prostředky tohoto typu mají tu výhodu, že není požadována žádná okluse.
Gel s obsahem emulze pro transdermální aplikaci sestává například z účinné látky nebo směsi účinných látek, činidla, usnadňujícího průnik, emulgátorů (přičemž amphifilní prostředky pro usnadnění průniku mohou sloužit jako emulgátory) a popřípadě prostředku k vytvoření matrice. Typucké složení je 0,1 až 25 % hmornostních účinné látky nebo směsi účinných látek, 0 až 10 % hmotnostních emulgátoru, 0 až 5 % hmotnostních látky pro tvorbu matrice, Θ, až 50 % hmotnostních prostředku pro zasílení průniku a voda do 100 %,hmotnostních. Prostředek se emulguje obvyklým způsobem a v případě potřeby se přidávají antioxidainí činidla, konservační látky apod.
Jednofázové gely je možno získat například tak, že se účinná látka rozpustí nebo uvede do suspenze v rozpouštěelde jako vodě, nižších alkoholech nebo jejich směsích, popřípadě za přidání činidla zesilujícího průnik a zahuštění látkou pro tvorbu matrice.
Typicky obsahují takové gely 0,01 až 25 % hmotnostních účinné látky nebo směsi účinných látek, 1 až 20 % hmotnostních látky pro tvorbu matrice, 0 až 40 % hmotnostních činidla zesilujícího průnik, směs se doplní na 100 % hmotnostních rozpouštědlem.
Také tyto gely mohou popřípadě obsahovat antioxidační činidla, konservační látky apod.
Sprej má typicky následující složení:
až 25 % hmotnostních účinné látky nebo směsi účinných látek, 0 až 20 % látky pro tvorbu matrice, až 60 % hmotnostních činidla pro zesílení průniku, směs se doplní rozpouštědlem a popřípadě hnacím prostředkem na 100 %. V případě, že se užije tlakového balení, může hnací prostředek édpadnout.
Prostředky podle vynálezu pro transdermální podání Gestodenu je možno použít k léčbě stejných onemocnění jako známé prostředky, například pro, perorální podání, které obsahují vysoce účinné gestageny. Z tohoto důvodu je možno prostředky podle vynálezu s případným obsahem estrogenů použít také k zábraně početí. Zvlášní výhody mají prostředky podle vynálezu při léčbě onemocnění, která vyžadují dlouhodobou léčbu poměrně vysokými dávkami účinné látky. V těchto případech je možno podstatně snížit častost aplikace a dosáhnout podstatně rovnoměrnější hladiny v krevní plasmě. Dále je výhodné také to, že není nutno očekávat gastrointestinální vedlejší účinky a při kombinačních prostředcích s obsahem estrogenů se obchází první průchod játry, takže je možno snížit dávku estrogenů.
V případě prostředku podle vynálezu s obsahem jediné účinné látky, prostého estrogenů, je tato výhoda zvláště vyjádřená například v případě léčby endometriózy, nádorů, závislých na gestagenech, benigních onemocněních prsu nebo při léčbě premenstruálního syndromu.
Transdermální podání estrogenů postupně nebo kontinuálně v kombinaci s Gestodenem nabízí zvláštní výhody například při léčbě klimakterických obtíží, při prevenci os teoporózy, při regulaci cyklu a při stabilizaci cyklu·
Následující příklady provedení mají sloužit k bližšímu osvětlení vynalezu. V těchto příkladech bude použito následujících komerčních produktů:
Polyesterová folie o tlouštce 0,074 mm (SkotchPakR 1009)^3M).polypropylenová folie CelgardR 2500 (Celanese), obalová folie SkotchPakR 1022 a 1360 (3M), leβ pidlo 9871 (3M), polyakrylesterové lepidlo typu Sichello J 6610-21 (Henkel KG), silikonové lepidlo typu X-7-2960 (Doe Corning) a hydroxypropylcelulóza typu KlucelR HXF (Hercules).
Příklad 1
Do 62,4 g 50% roztoku silikonového lepidla v benzinu se za míchání postupně rozpustí nebo uvede do suspenze
0,8 g Gestodenu a
8,0 g 1,2-propandiolu.
Vzhledem k tomu, že lepidla jsou zakalená, není možné s jistotou zjistit, zda jde o úplný roztok. Po odstranění plynů se roztok/suspenze pomocí příslušného zařízení nanese na polyesterovou folii ve formě vrstvy tak, že po odstranění těkavého rozpouštědla vznikne rovnoměrný film 40 g/m pevné látky. Nakonec se materiál potáhne polyesterovou obalovou folií s vrstvou fluorovaného polymeru na povrchu. Takto získaný laminátAse dělí pomocí lisovacího zařízení na jednotlivé náplasti s plochou 10 cm a balí do hliníkové folie. Po odstranění obalové folie lne náplast na kůži.
Toto složení prostředku zajišťuje rovnoměrné uvolňování účinné látky 0,08 mg/cm . Náplast byla dále zkoušena in vitro ve vodě po 30 hodin při 32°C na uvolňování.
Z typického průběhu uvolňování z matrice bylo možno po linearizaci vypočítat rychlost uvolňování pro gestoden velikosti 0,4 /Ug/cm /h.
Příklad 2
Ve 170 g 50% roztoku polyakrylesterového le pidla ve směsi acetonu a benzinu se po sobě za míchání rozpustí nebo uvedou do suspenze
5,0 g Gestodenu a 10,0 g isopropylmyristátu.
Po odstranění plynů se roztok/suspenze nanese pomocí příslušného zařízení na polyesterovou folii tak, že po odstra nění těkavého rozpouštědla vznikne rovnoměrný film s obsao hem 100 g/m pevné látky. Pak se na film uloží silikoniso váná, účinné látky prostá obalová folie. Takto získaný laminát se pomocí lisovacího zařízení dělí na jednotlivé náplasti s plochou 10 cm? a balí do hliníkové folie. Po odstranění obalové folie lne náplast na kůži.
Obsah Gestodenu v prostředku je 0,5 mg/cm. Střední rychlost uvolňování gestodenu je 0,3 /Ug/cm^/h.
Příklad 3
Ke 112 g 50% roztoku polyakrylesterového lepidla ve směsi acetonu a benzinu se po sobě za míchání rozpustí nebo uvedou do suspenze
3,5 g e&radiolu
3,5 g Gestodenu a
7,0 g 1,2-propandiolu s 10 % 1-dodekanolu.
Po odstranění plynů ze směsi se roztok/suspenze pomocí příslušného zařízení navrství na polyesterovou folii tak, že po odstranění těkavého rozpouštědla vznikne stejnoměrný p
film s obsahem 70 g/m pevné látky. Pak se na tuto vrstvu uloží obalová folie, silikonizovaná a prostá účinné látky.
Takto získaný laminát se pomocí lisovacího zařízení rozdělí o na jednotlivé náplasti s plochou 10 cm 9 oačež se balí do hliníkové folie. Po odstranění obalové folie náplast lne ke kůži.
Obsah estradiolů a gestodenu je stejný a je 0,35 mg/cm2·
Při prováděni pokusu in vitro ve vodě při teplotě 32°C bylo možno u této náplasti dosáhnout v průběhu 48 hodin vyšší rychlosti uvolňování 0,6 /Ug/cm /h pro estradiol než pro Gestoden, pro který byla uvedená hodnota 0,4/Ug/cm /h
Příklad 4
Polyesterová folie s průměrem 7,4 mm se pomocí tahu a působení tepla zformuje tak, že se vytvoří vy19 hloubeni okrouhlého tvaru s plochou 10 cm . Toto vyhloubení se naplní 1 ml suspenze, sestávající z
2,5 mg estradiolu a
2,5 mg gestodenu v 1,2-propandiolu, který obsahuje 10 % kyseliny laurové.
Na okraje se privaří folie z polypropylenu nebo z acetátbutyrátu celulózy. V závislosti na tlaku za jednotku času se teplota při sváření pohybuje v rozmezí 70 až 100° C.
Na propustnou polymerní vrstvu se pak nanese folie s obsahem lepidla. Náplast se opatří obalovou folií a balí do hli níkové folie.
Z této náplasti bylo dosaženo pro obě účinné látky rovnoměrné rychlosti uvolňování in vitro ve vodě při teplotě 32°C, a to 0,02 až 0,08 /zUg/cm2/h.
Příklad 5
V 76,78 g ethanolu (96%) nebo isopropanolu se následně rozpustí
0,2 g estradiolu,
0,02 g Gestodenu,
10,0 g 1,2-propandiolu a 10,0 g isopropylmyristátu.
Pak se k roztoku přidají 3 g hydroxypropylcelulózy a odstraní se vzduch· Po 2 hodinách bobtnání se gel plní do hliníkových tub s trojí ochrannou vrstvou laku uvnitř.
Je možno prokázat homogenní rozdělení účinné látky v celém obsahu gelu s hodnotami 95 až 105 % hodnoty pro sol.
Příklad 6
20,0 g gestodenu se rozpustí v 1 000 g iso propylmyristátu, roztok se sterilizuje filtrací a pak se za aseptických podmínek plní do lékovek s obsahem 5 ml.
ADVOX Π3 04 ns<
Claims (7)
1. Prostředek pro transdermáíni aplikaci, sv vyznačující se tím, že obsahuje Gestoden popřípadě v kombinaci s alespoň jedním estrogenem. , , vi
2.Prostředek pro transdermál^í^aplfkaci podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako estrogen obsahuje estradiol, estriol, 17a-ethinylestradiol nebo estery uvedených sloučenin·
3. Prostředek pro transdermální aplikaci podle bodu 1 a 2, vyznačující se tlm, že jde o transdermální therapeutický systém (TTS).
4, Prostředek pro transdermální aplikaci podle bodu 3, vyznačující se tím, že transdermální therapeutický systém sestává
a) z nepropustné krycí vrstvy, z vrstvy, lnoucí ke krycí vrstvě a obsahující Gestoden, popřípadě estrogen nebo estrogeny a popřípadě činidlo k usnadněni průniku kůží, tato vrstva je pro uvedené složky propustná a sama je přilnavá nebo je opatřena vrstvou lepidla, které rovněž může obsahovat látku, usnadňující průnik kůži a z odstranitelné ochranné vrstvy, nebo
b) z nepropustné krycí vrstvy, ze zásobní vrstvy, uložené na krycí vrstvě nebo v ní a obsahující Gestoden, popřípadě estrogen nebo estrogeny a popřípadě činidlo, usnadňující průnik kůží, z polymerní vrstvy, propustné pro uvedené složky, z propustné vrstvy, lepidla, vhodného pro použití na kůži a popřípadě obsahujícího činidlo, usnadňující průnik účinných složek kůží a z odstranitelné ochranné vrstvy.
5. Použití Gestodenu popřípadě v kombinaci s jednímxnebo větším počtem estrogenů k výrobě prostředku pro transdermální aplikaci účinných látek nebo/směsí účinných látek.
6. Použití Gestodenu v kombinaci s jedním nebo větším počtem estrogenů k^ýrobě prostředku podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako ebtrogeny použijí estradiol, * estriol, 17<x-ethinýlestradiol nebo estery těchto sloučenin.
. 7. Použití Gestodenu popřípadě v kbmbinaci s jedním nebo větším počtem estrogenů k výrobě prostředku
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19893910578 DE3910578A1 (de) | 1989-03-29 | 1989-03-29 | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ608989A3 true CZ608989A3 (en) | 1993-02-17 |
CZ277870B6 CZ277870B6 (en) | 1993-06-16 |
Family
ID=6377622
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS896089A CZ277870B6 (en) | 1989-03-29 | 1989-10-27 | Preparation containing gestoden for transdermal application |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ277870B6 (cs) |
DE (1) | DE3910578A1 (cs) |
PL (2) | PL162410B1 (cs) |
RU (1) | RU2044541C1 (cs) |
SK (1) | SK608989A3 (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2131822C (en) * | 1992-03-21 | 2002-12-17 | Walter Elger | Use of estriol for treating climacteric osteoporosis |
DE19526864A1 (de) * | 1995-07-22 | 1997-01-23 | Labtec Gmbh | Hormonpflaster |
PT1191927E (pt) | 1999-07-02 | 2003-07-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Sistema de microrreservatorios a base de polissiloxanos e solventes ambifilicos |
DE10019171A1 (de) * | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Schering Ag | Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe |
WO2008136699A1 (fr) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Igor Alexandrovich Bazikov | Patch transdermique à microcapsules et procédé de fabrication correspondant |
-
1989
- 1989-03-29 DE DE19893910578 patent/DE3910578A1/de not_active Withdrawn
- 1989-10-26 PL PL28752689A patent/PL162410B1/pl unknown
- 1989-10-26 PL PL28203389A patent/PL162400B1/pl unknown
- 1989-10-27 CZ CS896089A patent/CZ277870B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-10-27 SK SK608989A patent/SK608989A3/sk unknown
-
1990
- 1990-06-26 RU SU904830921A patent/RU2044541C1/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL162400B1 (pl) | 1993-11-30 |
SK278438B6 (en) | 1997-05-07 |
PL287526A1 (en) | 1991-10-21 |
PL282033A1 (en) | 1991-03-11 |
CZ277870B6 (en) | 1993-06-16 |
SK608989A3 (en) | 1997-05-07 |
PL162410B1 (pl) | 1993-11-30 |
DE3910578A1 (de) | 1990-10-04 |
RU2044541C1 (ru) | 1995-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3238389B2 (ja) | ゲストデン含有の経皮適用のための薬剤 | |
RU2154455C2 (ru) | Чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды | |
US5858394A (en) | Agent for transdermal administration that contains gestodene esters | |
JPH08500584A (ja) | 3−ケト−デソゲストレルを含有する経皮適用剤 | |
CZ608989A3 (en) | preparation for transdermal application containing gestoden | |
JPH09508911A (ja) | デソゲストレルを含有する経皮適用剤 | |
JPH11509222A (ja) | 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18,19−ジノル−17α−プレグン−4−エン−20−イン−3−オンのエステルを含む経皮投与のための剤 | |
AU724308B2 (en) | Transdermal therapeutic systems that contain sex steroids | |
JPH09510697A (ja) | 14α,17α−エタノエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールを含有する経皮投与のための薬剤 | |
HUT74616A (en) | Agent, intended for transdermal administration, containing 14alfa, 17alfa-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol | |
CA2182188A1 (en) | Agent, intended for transdermal administration, containing 14.alpha.,17.alpha.-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17.beta.-diol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20091027 |