CZ58999A3 - Derivatives of arylsulfonylaminohydroxamic acid, pharmaceutical preparation, inhibition method of matrix metalloproteinases or production of tumor necrosis factor and therapeutical method - Google Patents

Abstract

Deriváty atylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde η, X, R3, R4 a Q mají specifický význam, jsou užitečné při léčbě stavů zvolených ze souboru sestávajícího z arthritis, rakoviny, ulcerace tkání, degenerace makuly, restenosy, periodontální choroby, epidermolysis bullosa, scleritis a jiných chorob chrakterizovaných aktivitou matriční metalloproteinasy, AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF). Tyto sloučeniny jsou kromě toho užitečné při kombinační terapii spolu se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky a v kombinaci s cytotoxickými činidly jako je adriamycin, daunomycin, cis-platin, etoposid, taxol, taxoter a dalšími alkaloidy, jako je vinkristin, při léčbě rakoviny.Atylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives of the formula I wherein η, X, R3, R4 and Q are of particular interest are useful in the treatment of conditions selected from the group consisting of arthritis, cancer, tissue ulceration, macular degeneration, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, scleritis and other diseases characterized by matrix metalloproteinase, AIDS, sepsis, septic shock and other diseases involving tumor necrosis factor (TNF) production. In addition, these compounds are useful in combination therapy with standard non-steroidal anti-inflammatory drugs and analgesics and in combination with cytotoxic agents such as adriamycin, daunomycin, cis-platin, etoposide, taxol, taxotere, and other alkaloids such as vincristine in the treatment of cancer.

Description

Vynález se týká derivátů arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, které jsou inhibitory matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (dále TNF), a jako takové jsou užitečné při léčbě choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci TNF. Kromě toho je sloučenin podle vynálezu možno používat při kombinační terapii spolu se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) a analgetiky pro léčbu arthritis a dále v kombinaci s cytotoxickými léčivy, jako je adriamycin, daunomycin, cis-platin, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidy, jako je vinkristin, při léčbě rakoviny.The invention relates to arylsulfonylaminohydroxamic acid derivatives which are inhibitors of matrix metalloproteinases or tumor necrosis factor (TNF) production and as such are useful in the treatment of a disease selected from arthritis, cancer, tissue ulceration, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, scleritis and other diseases characterized by matrix metalloproteinase activity as well as AIDS, sepsis, septic shock and other diseases involving TNF production. In addition, the compounds of the invention may be used in combination therapy together with standard non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and analgesics for the treatment of arthritis and in combination with cytotoxic drugs such as adriamycin, daunomycin, cisplatin, etoposide, taxol, taxoter and alkaloids , such as vincristine, in the treatment of cancer.

Vynález se také týká způsobu použití těchto sloučenin při léčbě výše uvedených chorob u savců, zejména lidí a farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.The invention also relates to a method for the use of these compounds in the treatment of the aforementioned diseases in mammals, in particular humans and pharmaceutical compositions based thereon.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Existuje řada enzymů, které způsobují rozklad strukturních proteinů a které jsou strukturně příbuzné metalloproteasám. Metalloproteasy degradující matrici, jako je želatinasa, stromelysin a kolagenasa, se podílejí na degradaci tkáňové matrice (například na zhroucení kolagenu) • · a jsou uváděny do souvislosti s mnoha patologickými stavy, které zahrnují abnormální metabolismus pojivové tkáně a základní membránové matrice, jako je arthritis (například osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), ulcerace tkáně (například korneální, epidermální a gastrická ulcerace), abnormální hojení ran, periodontální choroba, choroba kostí (například Pagetova choroba a osteoporosa), metastázy nebo invaze nádorů, jakož i infekce HIV (J. Leuk. Biol. 52(2):There are a number of enzymes that cause the breakdown of structural proteins and which are structurally related to metalloproteases. Matrix degrading metalloproteases such as gelatinase, stromelysin and collagenase are involved in tissue matrix degradation (e.g. collagen collapse) • and have been linked to many pathological conditions involving abnormal connective tissue metabolism and underlying membrane matrices such as arthritis (e.g. osteoarthritis and rheumatoid arthritis), tissue ulceration (e.g. corneal, epidermal and gastric ulceration), abnormal wound healing, periodontal disease, bone disease (e.g. Paget's disease and osteoporosis), metastasis or tumor invasion, as well as HIV infection (J. Leuk Biol 52 (2):

244 až 248, 1992).244-248, 1992).

faktoru nekrosy nádorů je známo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách (W. Fiers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Kromě toho bylo ukázáno, že TNF je prvotním mediátorem zánětlivé odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sil).Tumor necrosis factor is known to be involved in many infectious and autoimmune diseases (W. Fiers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). In addition, TNF has been shown to be the primary mediator of the inflammatory response observed in sepsis and septic shock (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sil).

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem vynálezu jsou deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce IThe present invention provides arylsulfonylaminohydroxamic acid derivatives of formula (I)

Ck_xCk_x

(i)(and)

kde představuje číslo 1 až 6;wherein is from 1 to 6;

představuje skupinu vzorce OR¹, kde R¹ má význam uvedený dále; azetidinylový, pyrrolidinylový, piX ···· ··· peridylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroisochinolylový, piperazinylový nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků vzorce a, b, c, d a e I I Irepresents a group of formula OR ¹ wherein R ¹ is as defined below; azetidinyl, pyrrolidinyl, piX, peridyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, piperazinyl or bridged diazabicycloalkyl ring selected from the group consisting of c, d, a, d, and,

Η Η HΗ Η H

kde d r představuje číslo 1, 2 nebo 3;wherein d r is 1, 2 or 3;

m představuje číslo 1 nebo 2; a p představuje číslo 0 nebo 1;m is 1 or 2; and p is 0 or 1;

přičemž každá z heterocyklických skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl• · skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny vzorce R⁹R¹⁰N, R⁹R¹⁰NSO₂, R⁹R¹⁰NCO, R⁹R¹⁰NCO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R⁹ a R¹⁰ představuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíkueach of the heterocyclic groups being optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 10 acyl, C 1 -C 10 acyloxy 10 carbon atoms, aryl of 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl of 5 to 9 carbon atoms, arylalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, heteroarylalkyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 up to 6 carbon atoms in the alkyl portion, hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, acyloxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms in the acyl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms, alkylthioalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms in each of the alkyl moieties, arylthio 6 to 10 carbon atoms, 6 to 10 arylthioalkyl aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, R ⁹ R ¹⁰ N, R ⁹ R ¹⁰ NSO ₂ , R ⁹ R ¹⁰ NCO, R ⁹ R < ¹⁰ > is NCO-C1-C6 alkyl wherein R < ⁹ > and R < ^{10 >} are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C6-C10 aryl, 5-C9 heteroaryl, (C 6 -C 10) arylalkyl and (C 1 -C 6) -alkyl or (C 5 -C 9) heteroaryl (C 1 -C 6) heteroarylalkyl

Q T Π v alkylové části, nebo R a R, braný dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh; skupiny vzorce R¹²SO2 nebo R¹²SO2NH, kde R¹² představuje trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; skupiny vzorce R¹³CONR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam a R¹³ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,The QT Π in the alkyl moiety, or R and R, taken together with the nitrogen atom to which they are attached may form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl or thiomorpholinyl ring; R ¹² SO 2 or R ¹² SO ² NH wherein R ¹² is trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 5 -C 9 heteroaryl, C 6 -C 10 arylalkyl and C 1 -C 6 alkyl or C 5 -C 9 heteroaryl heteroaryl and C 1 -C 6 alkyl; R ¹³ CONR ⁹ , wherein R ⁹ is as defined above and R ¹³ is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy,

0 0 · ► · 0 · ► 0 0 0 · 0 0 0 0 arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylarylakoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a vždy s 1 až 6 atomy uhlíku alkylové a alkoxylové části, nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; skupiny vzorce R¹⁴OOC, R-*-⁴OOC-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R·*·⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-indanylskupinu, CHR⁵OCOR⁶, kde R⁵ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; skupiny CH2CONR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh; nebo skupiny vzorce R¹⁵O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹⁵ představuje skupinu vzorce H2N(CHR³-⁸)CO, kde R¹⁶ představuje postranní řetězec odvozený od přírodní D- nebo L-aminokyseliny;0 0 · ► · 0 · ► 0 0 0 · 0 0 0 0 aryl of 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl of 5 to 9 carbon atoms, arylalkylarylalkoxy of 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties and in each case having 1 to 6 carbon atoms carbon atoms of the alkyl and alkoxy moieties, or heteroarylalkyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; R @ ¹⁴ OOC, R @ ⁴ - OOC alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein R @ ⁴ * is C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, heteroaryl 5 up to 9 carbon atoms, arylalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, 5-indanyl, CHR ⁵ OCOR ⁶ wherein R ⁵ is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms and R ⁶ is (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy or (C 6 -C 10) aryl group; CH ² CONR ⁷ R ⁸ wherein R ⁷ and R ⁸ are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, or taken together with the nitrogen to which they are attached may form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl or thiomorpholinyl ring ; or a group of formula R ¹⁵ O-C 1 -C 6 -alkyl, wherein R ¹⁵ represents a group of the formula H 2 N (CHR ³ - ⁸ ) CO, wherein R ¹⁶ represents a side chain derived from a natural D- or L-amino acid;

R¹ představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-indanylskupinu nebo skupinu vzorce CHR⁵OCOR⁶ nebo CH₂CONR⁷R⁸, kde R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ mají výše uvedený význam;R ¹ is aryl of 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl of 5 to 9 carbon atoms, arylalkyl of 6 to 10 carbon atoms in aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, 5-indanyl or CHR ⁵ OCOR ⁶ or CH ₂ CONR ⁷ R ⁸ wherein R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are as defined above;

R³ a R⁴ představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluor• ♦ methylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl(difluormethylen) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl(difluormethylen)alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoalkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alky• · · · · · · · · 9 9 9 9 9 999999R ³ and R ⁴ are each independently hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) trifluoromethyl (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl (difluoromethylene) or alkyl (difluoromethylene) alkyl of 1 to 3 carbon atoms in each of the alkyl moieties, aryl of 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl of 5 to 9 carbon atoms, arylalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety , heteroarylalkyl of 5 to 9 carbon atoms in heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, arylarylalkyl of 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties, arylarylalkyl of 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties and 1 to 6 atoms carbon in the alkyl moiety, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, (C 1 -C 6) hydroxyalkyl, (C 1 -C 10) acyloxyalkyl (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxyalkyl (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) acylaminoalkyl C 10 acyl and 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety, piperidyl, C 1-6 alkylpiperidyl, C 6 -C 10 arylalkoxyalkyl, C 1-6 alkoxy and C 1-6 alkyl carbon in the alkyl moiety, heteroarylalkoxyalkyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl, 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, alkylthioalkyl of 1 to 6 carbon atoms in each alkyl moiety, arylthioalkyl of 6 to 10 aryl atoms and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkylsulfinylalkyl having 1 to 6 carbon atoms in each alkyl moiety; · · 9 9 9 9 9 999999

9 9 9 9 lových části, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až atomy uhlíku v každé z alkylových části, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, di(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R¹⁷CO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové časti, kde R^x' představuje skupinu R O nebo R⁷R⁸N, kde R⁷, R⁸ a R¹⁴ mají výše uvedený Ί fí význam; nebo skupinu vzorce R^x -alkyl s 1 az 69 to 9 carbon atoms, 6 to 10 aryl arylsulphonylalkyl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, 1 to 6 carbon atom alkylsulfonylalkyl, and 6 to 10 arylsulfonylalkyl and 1 to 6 carbon atoms. 6 carbon atoms in the alkyl moiety, aminoalkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkylaminoalkyl of 1 to 6 carbon atoms in each of the alkyl moieties, di (alkylamino) alkyl of 1 to 6 carbon atoms in each of the alkyl moieties, R ¹⁷ CO -alkyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety wherein R ^x 'is RO or R ⁷ R ⁸ N, wherein R ⁷ , R ⁸ and R ¹⁴ are as defined above; or a group of formula R ¹ -alkyl of 1 to 6

X > 1 fí atomy uhlíku v alkylové časti, kde R představuje piperazinylskupinu, acylpiperazinylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, piperidylskupinu, pyrrolidinylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku • · ♦ · ·«©X > 1 phi of the alkyl moiety wherein R is piperazinyl, C 1 -C 10 acylpiperazinyl, C 6 -C 10 arylpiperazinyl, C 5 -C 9 heteroarylpiperazinyl, heteroaryl alkylpiperazinyl C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 arylalkylpiperazinyl, C 1 -C 6 alkyl, C 5 -C 9 heteroarylalkylpiperazinyl, C 1 -C 6 alkyl, morpholinyl, thiomorpholinyl , piperidyl, pyrrolidinyl, alkylpiperidyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, arylpiperidyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, heteroarylpiperidyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, arylalkylpiperidyl carbon of 6 to 10 carbon atoms 6 carbon atoms in the alkyl moiety, he (C 5 -C 9) heteroaryl and C 1 -C 6 teroarylalkylpiperidyl;

© · « · • ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části; neboAn alkyl moiety or an acylpiperidyl group having from 1 to 10 carbon atoms in the acyl moiety; or

R³ a R⁴, brány dohromady, mohou tvořit cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexylový thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorceR ³ and R ⁴ , taken together, may form a cycloalkyl ring of 3 to 6 carbon atoms, an oxacyclohexyl thiocyclohexyl, indanyl or tetralinyl ring or a group of the general formula

kde R²¹ představuje vodík, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; awherein R ²¹ is hydrogen, C 1 -C 10 acyl, C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 arylalkyl and C 1 -C 6 alkyl, heteroaryl C 5 -C 9 heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion or alkylsulfonyl of 1 to 6 carbon atoms; and

Q představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových ·· ·· • · · • · · • « · · · * • · • · ·· části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atomy v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 v alkylové, 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, přičemž každá z arylskupinQ is C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxyaryl in each of the aryl moieties, C 6 -C 10 arylarylalkyl in each of the aryl moieties, C 6 -C 10 arylarylalkyl carbon in each of the aryl moieties and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, aryloxyheteroaryl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, heteroaryl of 5 to 9 carbon atoms, alkylaryl of the 1 to 6 carbon atoms alkyl and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, alkoxyaryl of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, arylalkoxyaryl of 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl groups A (C 1 -C 6) alkoxy group, (C 6 -C 10) arylalkoxyalkyl, (C 1 -C 6) arylalkoxyalkyl; alkoxy and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, heteroaryloxyaryl of 5 to 9 heteroaryl and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, alkylheteroaryl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl and 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, alkoxyheteroaryl with C 1 -C 6 alkoxy and C 5 -C 9 heteroaryl, arylalkoxyheteroaryl C 6 -C 10 aryl, C 1 -C 6 alkoxy and C 5 -C 9 heteroaryl, heteroaryloxyheteroaryl C 5 -C 9 carbon in each of the heteroaryl moieties, aryloxyalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, heteroaryloxyalkyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkylaryloxyaryl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl and 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties, alkylheteroaryloxyaryl of 1 to 6 alkyl, 5 to 9 carbon atoms in heteroaryl and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, alkylaryloxyheteroaryl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl, 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, alkoxyaryloxyaryl having 1 up to 6 carbon atoms in alkoxy and 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties, alkoxyheteroaryloxyaryl of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy, 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety or alkoxyaryloxyheteroaryl of 1 to 6 alkoxy, 6 to 10 aryl and 5 to 9 heteroaryl carbon atoms, each of the aryl groups

9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 99

999 9999 9999999 9999

999 9 9 9999999 9 9 9999

999 99 999 999999 99 999 999

9 9 9 9 9 — 2.0 ” ··· ··· ··· ♦·· ·· ·· je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;9 9 9 9 9 - 2.0 ”··· ··· ··· ♦ ·· ·· ·· is optionally substituted with fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or perfluoroalkyl C 1 -C 3;

přičemž zbytek X musí být substituován, když představuje azetidinylový, pyrrolidinylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroisochinolylový nebo piperazinylový kruh, acylpiperazinylový kruh s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylový kruh se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylový kruh s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh;wherein X must be substituted when it represents an azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl or piperazinyl ring, an acylpiperazinyl ring of 1 to 10 carbon atoms in the acyl ring, an alkylpiperazinyl ring of the alkylpiperazinyl ring an arylpiperazinyl ring of 6 to 10 carbon atoms in the aryl portion, a heteroarylpiperazinyl ring of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl portion, or a bridged diazabicycloalkyl ring;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo jejich kombinace.The term alkyl, as used herein, unless otherwise indicated, refers to straight chained, branched or cyclic saturated monovalent hydrocarbon radicals or combinations thereof.

Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí skupiny vzorce O-alkyl, kde alkyl má shora uvedený význam.The term alkoxy as used herein refers to groups of the formula O-alkyl, wherein alkyl is as defined above.

Pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady arylskupin je možno uvést fenylskupinu nebo naftylskupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, tri11The term aryl, as used herein, unless otherwise indicated, means organic radicals derived from aromatic hydrocarbons by removal of one hydrogen atom. Examples of aryl include phenyl or naphthyl optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 6 -C 10) aryloxy, tri (III)

ΦΦΦΦΦ · φ ·· ·<ΦΦΦΦΦ · φ ·· · <

• · · · φ «φ φφφφ φ φφφ φ φ φφφφ fluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.• Fluoromethoxy, difluoromethoxy and C 1 -C 6 alkyl.

Pod pojmem heteroaryl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí organické zbytky odvozené od aromatických heterocyklických sloučenin odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady heteroarylskupin je možno uvést pyridyl-, furyl-, pyroyl-, thienyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzothienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, benzthiazolyl- nebo benzoxazolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.The term heteroaryl as used herein, unless otherwise indicated, means organic residues derived from aromatic heterocyclic compounds by removal of one hydrogen atom. Examples of heteroaryl groups include pyridyl-, furyl-, pyroyl-, thienyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, quinolyl-, isoquinolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzothienyl- , pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, purinyl-, carbazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, benzthiazolyl- or benzoxazolyl, each of which is optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of fluoro, chloro, trifluoromethyl C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and C 1 -C 6 alkyl.

Pod pojmem acyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, zbytky obecného vzorce RCO, kde R představuje alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, arylalkylskupinu nebo arylalkyloxyskupinu, přičemž alkyl a aryl má význam uvedený výše.The term acyl, as used herein, unless otherwise indicated, means radicals of formula RCO wherein R is alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, or arylalkyloxy, wherein alkyl and aryl are as defined above.

Pod pojmem acyloxy se rozumí O-acylskupina, přičemž acyl má výše uvedený význam.Acyloxy means O-acyl, wherein acyl is as defined above.

Pod pojmem D- nebo L-aminokyselina se v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, rozumí například glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, asparagin, glutamin, tryptofan, prolin, serin, threonin, tyrosin, hydroxyprolin, cystein, cystin, methionin, kyselina asparagová, kyselina glutamová, lysin, arginin nebo histidin.The term D- or L-amino acid as used herein, unless otherwise indicated, includes, for example, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, asparagine, glutamine, tryptophan, proline, serine, threonine, tyrosine, hydroxyproline, cysteine, cystine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, arginine or histidine.

• ·♦·· φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφ φ » φ φ φ φφφ φφφ φφ• · ♦ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

ΦΦΦ φφΦΦΦ φφ

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat centra chirality, a proto se mohou vyskytovat v různých enantiomerických formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.The compounds of formula I may contain chiral centers and therefore may exist in various enantiomeric forms. The present invention includes all optical isomers and stereoisomers of the compounds of formula (I) and mixtures thereof.

Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2.Preferred are compounds of formula I wherein n is 2.

Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ nebo R⁴ nepředstavuje vodík.Other preferred compounds are those of formula I where R ³ or R ⁴ is not hydrogen.

Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar představuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4-fluorfenoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 4-fluorbenzyloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí.Other preferred compounds are those compounds of formula (I) wherein Ar is C 1 -C 6 alkoxy and C 6 -C 10 aryl in the aryl moiety, C 6 -C 10 arylalkoxyaryl in each of the aryl moieties, and C 1 -C 6 in the aryl moiety alkoxy, 4-fluorophenoxyaryl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, 4-fluorobenzyloxyaryl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, or alkylaryloxyaryl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties .

Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje indolinylskupinu nebo piperidylskupinu.Other preferred compounds are those compounds of formula (I) wherein X is indolinyl or piperidyl.

Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, R³ nebo R⁴ nepředstavuje vodík; Ar představuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4-fluorfenoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 4-fluorbenzyloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíkuMore preferred are compounds of formula I wherein n is 2, R ³ or R ^{4 is} not hydrogen; Ar is C 1 -C 6 alkoxyaryl and C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 arylalkoxyaryl in each aryl moiety and C 1 -C 6 alkoxy, 4-fluorophenoxyaryl 6 to 10 aryl groups, 4-fluorobenzyloxyaryl having 6 to 10 carbon atoms

4·4· · 4 44 44 • 4 4 44 ·· 4444 • 444 4 · 44444 · 4 · · 4 44 44 • 4 4 44 ·· 4444 • 444 4 · 4444

4 4 4 4 4 444 4444 4 4 4 4 444 444

4 4 4 4 44 4 4 4 4

44« 44« «44 444 44 44 v arylové části nebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí; a X představuje indolinylskupinu nebo piperidylskupinu.In the aryl moiety or in the alkylaryloxyaryl group having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties; and X is indolinyl or piperidyl.

Jako konkrétní sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno uvést:Specific compounds of formula I according to the invention include:

indan-5-ylester 3-[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny;3 - [(Cyclohexylhydroxycarbamoylmethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionic acid indan-5-yl ester;

1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester kyseliny octové;Acetic acid 1- {3 - [(1-hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl ester;

2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-[[3 —(4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropy1]-(4-methoxybenzensulfony1)amino]acetamid;2-Cyclohexyl-N-hydroxy-2 - [[3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] acetamide;

1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester benzoové kyseliny;Benzoic acid 1- {3 - [(1-hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl ester;

N-hydroxy-2-[[3 —(4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramid;N-hydroxy-2 - [[3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyramide;

1- {3-[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina;1- {3 - [(cyclohexylhydroxycarbamoylmethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid;

ethylester 1-{3-[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny;1- {3 - [(Cyclohexylhydroxycarbamoylmethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester;

2- cyklohexyl-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}acetamid;2-Cyclohexyl-N-hydroxy-2 - {(4-methoxybenzenesulfonyl) - [3- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} acetamide;

• ·• ·

3-(4-chlorfenyl)-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}propionamid;3- (4-chlorophenyl) -N-hydroxy-2 - {(4-methoxybenzenesulfonyl) - [3- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} propionamide;

3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}propionamid;3-Cyclohexyl-N-hydroxy-2 - {(4-methoxybenzenesulfonyl) - [3- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} propionamide;

N-hydroxy-2-[{3-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramid;N-hydroxy-2 - [{3- [4- (2-hydroxy-2-methylpropyl) piperazin-1-yl] -3-oxopropyl} - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyramide;

2—(4—{3—[(l-hyydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperazin-l-yl)ethylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny a2,2-dimethylpropionic acid 2- (4- {3 - [(1-hydroxy-carbamoyl-2-methyl-propyl) - (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino] -propionyl} -piperazin-1-yl) -ethyl ester and

2-(4-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-methoxybenzensulf onyl )amino]propionyl}piperazin-l-yl)ethylester benzoové kyseliny.Benzoic acid 2- (4- {3 - [(1-hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperazin-1-yl) ethyl ester.

Jako příklady dalších sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je možno uvéstExamples of other compounds of formula (I) of the invention include

2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-[{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]acetamid;2-Cyclohexyl-N-hydroxy-2 - [{3- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3-oxopropyl} - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] acetamide;

N-hydroxy-2-[{3-[5-(2-hydroxyethyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,1]-hept-2-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramid;N-hydroxy-2 - [{3- [5- (2-hydroxyethyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -3-oxopropyl} - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino 3-methylbutyramide;

2-{(4-benzyloxybenzensulfonyl)-[3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropy1]amino}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;2 - {(4-benzyloxybenzenesulfonyl) - [3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} -N-hydroxy-3-methylbutyramide;

2-cyklohexyl-2-{[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-[3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-N-hydroxyacetamid;2-Cyclohexyl-2 - {[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - [3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} -N-hydroxyacetamide;

► ·· • · · • · ·► ·· · · · · · ·

2-{[4-(4-butylfenoxy)benzensulfonyl3 — [3 — (4-hydroxypiperidin-1-y1)-3-oxopropy1]amino}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;2 - {[4- (4-Butylphenoxy) benzenesulfonyl-3- [3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} -N-hydroxy-3-methylbutyramide;

hydroxyamid 1-{[4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropy1]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny;1 - {[4-methoxybenzenesulfonyl) - [3- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid hydroxyamide;

ethylester 4-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperazin-2-karboxylové kyseliny;4- {3 - [(1-hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperazine-2-carboxylic acid ethyl ester;

ethoxykarbonyloxymethylester 3-[(cyklohexylhydroxykarbamoy1methyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny;3 - [(cyclohexylhydroxycarbamoylmethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionic acid ethoxycarbonyloxymethyl ester;

ethoxykarbonyloxymethylester 3-[(1-hydroxykarbamoylpěntyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny;3 - [(1-hydroxycarbamoylpentyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionic acid ethoxycarbonyloxymethyl ester;

ethoxykarbonyloxymethylester 3-[[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)amino]propionové kyseliny; a ethoxykarbonyloxymethylester 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)amino]propionové kyseliny.3 - [[4- (4-Fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) amino] propionic acid ethoxycarbonyloxymethyl ester; and 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) amino] propionic acid ethoxycarbonyloxymethyl ester.

Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek a) pro léčbu stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu (ve formě synergické kombinace s cytotoxickými protirakovinovými činidly), ulcerace tkání, degeneraci makuly, restenosu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis (v kombinaci se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky) a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici ·· ♦· • · · · • · · · • ··· ··· • · matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro takovou léčbu nebo inhibici a farmaceuticky vhodný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition a) for the treatment of a condition selected from the group consisting of arthritis, cancer (in the form of a synergistic combination with cytotoxic anticancer agents), tissue ulceration, macular degeneration, restenosis, periodonal disease, epidermolysis bullosa, scleritis non-steroidal anti-inflammatory drugs and analgesics) and other diseases characterized by matrix metalloproteinase activity as well as AIDS, sepsis, septic shock and other diseases involving the production of tumor necrosis factor (TNF); or (b) for inhibition of tumor necrosis factor (TNF); Matrix metalloproteinases or tumor necrosis factor (TNF) production in mammals, including a human, comprising containing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective for such a compound. treating or inhibiting, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Předmětem vynálezu je dále také způsob inhibice (a) matričních metalloproteinas nebo (b) produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.The invention also provides a method of inhibiting (a) matrix metalloproteinases or (b) producing tumor necrosis factor (TNF) in a mammal, including a human, comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dále je předmětem vynálezu způsob léčby stavů zvolených ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu (s využitím synergie s cytotoxickými protirakovinovými činidly), ulcerace tkání, degeneraci makuly, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis (kombinační léčbou spolu se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky) a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčbu takového stavu.The invention further provides a method of treating conditions selected from the group consisting of arthritis, cancer (utilizing synergy with cytotoxic anticancer agents), tissue ulceration, macular degeneration, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, scleritis (combination therapy with standard non-steroidal anti-inflammatory drugs) ) and other diseases characterized by matrix metalloproteinase activity as well as AIDS, sepsis, septic shock and other diseases involving the production of tumor necrosis factor (TNF) in a mammal, including a human, comprising administering to said mammal a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. an amount effective to treat such a condition.

Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.The following is a detailed description of the invention.

Výroba sloučenin podle vynálezu je ilustrována v následujících reakčních schématech. Pokud není uvedeno jinak, mají symboly n, R³, R⁴, X a Ar v těchto reakčních schématech a připojené diskusi výše uvedený význam.The preparation of the compounds of the invention is illustrated in the following reaction schemes. Unless otherwise indicated, n, R ³ , R ⁴ , X and Ar in these reaction schemes and discussion are as previously defined.

« ·«·

- 17 Schéma 1- 17 Scheme 1

IIIIII

Schéma 1 (pokračování)Scheme 1 (continued)

·· ·· • · · • · · ·· · ··· • · e · · *··········

I • A A A AI • A A A A

AAAAAA

AA AA A A A «AA AA A A A

AAA AA«AAA AA «

A <A <

A A A AA A A A

Schéma 2Scheme 2

VIIIVIII

IXIX

IVIV

Schéma 2 (pokračování)Scheme 2 (continued)

IV iIV i

·· » · « · » · · ···

4 4444 444

I • ··« • · · ·· « ··· • · ·· ··I · · • • · · • ·

Při reakci 1 podle schématu 1 se aminokyselinová sloučenina obecného vzorce VII, kde R¹⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem arylsulfonové kyseliny, jako arylsulfonylchloridem, za přítomnosti báze, jako triethylaminu a polárního rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, dioxanu, vody nebo acetonitrilu, přednostně směsi dioxanu a vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 10 minut až asi 24 hodin, přednostně asi 60 minut.In Reaction 1 of Scheme 1, an amino acid compound of formula VII wherein R ¹⁶ is C 1 -C 6 alkyl, benzyl, allyl or tert-butyl is converted to the corresponding compound of formula VI by reacting the compound of formula VII with a reactive functional derivative of arylsulfonic acid such as arylsulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine and a polar solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, water or acetonitrile, preferably a mixture of dioxane and water. The reaction mixture is stirred at room temperature for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 60 minutes.

Při reakci 2 podle schématu 1 se arylsulfonylaminosloučenina obecného vzorce VI, kde R¹⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V, kde n představuje číslo 1,In reaction 2 of Scheme 1, an arylsulfonylamino compound of formula VI wherein R ¹⁶ is C 1 -C 6 alkyl, benzyl, allyl or tert-butyl is converted to the corresponding compound of formula V wherein n is 1,

3, 4, 5 nebo 6 tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s reaktivním derivátem alkoholu obecného vzorce ¹¹ 3, 4, 5 or 6 by reacting a compound of formula VI with a reactive alcohol derivative of formula ¹¹

R^±/-O-C-(CH₂)_n-OH jako chloridovým, bromidovým nebo jodidovým derivátem, přednostně jodidovým derivátem, kde chránící skupina R¹⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu. Tato reakce se provádí za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo hydridu sodného, přednostně hydridu sodného, v polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 60 minut až asi 48 hodin, přednostně asi 18 hodin. Chrániči skupina R¹⁷ se volí tak, aby ji bylo možno selektivně odstranit za přítomnosti φ φφ ·· • φφφ· φ φφφ· φ φ φφφ φφφ • · φ φ · φ φ φ φ chránící skupiny R¹⁶, aniž by došlo také k odštěpení skupiny R¹⁶. Proto nemůže být skupina R¹⁷ shodná se skupinou R¹⁶. Odštěpování chránící skupiny R¹⁷ ze sloučeniny obecného vzorce V za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce IV se při reakci 3 podle schématu 1 provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou skupinu R¹⁷, které nebudou mít vliv na chránící skupinu R¹⁶. Tyto podmínky zahrnují: a) zmýdelnění, pokud R¹⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R¹⁶ představuje terc.butylskupinu; b) hydrogenolýzu, pokud R představuje benzylskupinu a R¹⁶ představuje terč.butylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; c) zpracování silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, pokud R¹⁷ představuje terč.butylskupinu a R¹⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo allylskupinu, nebo d) zpracování tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, pokud R¹⁷ představuje allylskupinu a R^⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo terč.butylskupinu. ^± R ^/? C- (CH _{2) n} -OH as chloride, bromide or iodide derivative, preferably the iodide derivative, wherein the protecting group R ¹⁷ is C 1-6 alkyl, benzyl, allyl or tert-butyl. This reaction is carried out in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium hydride, preferably sodium hydride, in a polar solvent such as dimethylformamide. The reaction mixture is stirred at room temperature for about 60 minutes to about 48 hours, preferably about 18 hours. The protecting group R ¹⁷ is selected such that it can be removed selectively in the presence of the protecting group R ¹⁶ without cleavage, also in the presence of the protecting group R ¹⁶ . Group R ¹⁶ . Therefore, R ¹⁷ cannot be identical to R ¹⁶ . The cleavage of the protecting group R ¹⁷ from the compound of formula V to give the corresponding carboxylic acid of formula IV in reaction 3 of Scheme 1 is carried out under conditions suitable for the particular R ¹⁷ group which will not affect the protecting group R ¹⁶ . These conditions include: (a) saponification when R ¹⁷ is C 1 -C 6 alkyl and R ¹⁶ is tert-butyl; b) hydrogenolysis where R is benzyl and R ¹⁶ is tertiary butyl or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; (c) treatment with a strong acid, such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, provided that R ¹⁷ is tert-butyl and R ¹⁶ is C 1 -C 6 alkyl, benzyl or allyl; or d) treatment with tributyltin hydride and acetic acid in the presence of catalytic chloride bis palladium (triphenylphosphine), when R ¹⁷ is allyl and R ⁶ is C 1 -C 6 alkyl, benzyl or tert-butyl.

Při reakci 4 podle schématu 1 se karboxylová kyselina obecného vzorce IV kondenzuje se sloučeninou obecného vzore HX, kde X má výše uvedený význam, nebo její solí za vzniku odpovídající amidové sloučeniny obecného vzorce III. Tvorba amidů z primárních nebo sekundárních aminů nebo amoniaku a karboxylové kyseliny se provádí tak, že se karboxylové kyseliny převádějí na aktivované funkční deriváty, které se následně podrobí reakci s primárním nebo sekundárním aminem nebo amoniakem za vzniku amidu. Aktivované funkční deriváty je před reakcí s primárním nebo sekundárním aminem nebo amoniakem možno izolovat. Alternativně je karboxylovou kyselinu možno nechat reagovat s oxalylchloridem nebo thionylchloridem, bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, jako je chloroform, při • ·· ·· · 9 9 9 ·In Reaction 4 of Scheme 1, the carboxylic acid of formula IV is condensed with a compound of formula HX, wherein X is as defined above, or a salt thereof, to give the corresponding amide compound of formula III. The formation of amides from primary or secondary amines or ammonia and carboxylic acid is carried out by converting the carboxylic acids into activated functional derivatives which are subsequently reacted with a primary or secondary amine or ammonia to form an amide. Activated functional derivatives may be isolated prior to reaction with the primary or secondary amine or ammonia. Alternatively, the carboxylic acid can be reacted with oxalyl chloride or thionyl chloride, without a solvent or in an inert solvent such as chloroform, at 9 9 9 ·

9 9 9 9 φ 9 999 999 · · · 99 99 teplotě od asi 25 do asi 80°C, přednostně při asi 50“C, za vzniku odpovídajícího chloridového funkčního derivátu kyseliny. Inertní rozpouštědlo a zbývající oxaiylchiorid nebo thionylchlorid se poté odpaří za sníženého tlaku. Výsledný chloridový funkční derivát kyseliny se poté nechá reagovat s primárním nebo sekundárním aminem nebo amoniakem v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, za vzniku amidu. V přednostním provedení kondenzace karboxylové kyseliny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce HX, kde X má výše uvedený význam, za vzniku odpovídající amidové sloučeniny obecného vzorce III se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem za přítomnosti báze, jako triethylaminu, za vzniku benzotriazol-l-oxyesteru, který se dále in šitu nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce HX v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě místnosti. Získá se amidová sloučenina obecného vzorce III.From about 25 ° C to about 80 ° C, preferably at about 50 ° C, to form the corresponding chloride functional acid derivative. The inert solvent and the remaining oxayl chloride or thionyl chloride are then evaporated under reduced pressure. The resulting acid chloride functional derivative is then reacted with a primary or secondary amine or ammonia in an inert solvent such as methylene chloride to form the amide. In a preferred embodiment, condensation of a carboxylic acid of formula IV with a compound of formula HX, wherein X is as defined above, to give the corresponding amide compound of formula III, is reacted with (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate in the presence of a base such as triethylamine to form the benzotriazole-1-oxyester, which is further reacted in situ with a compound of formula HX in an inert solvent such as methylene chloride at room temperature. An amide compound of formula III is obtained.

Odštěpování chránící skupiny R¹⁶ ze sloučeniny obecného vzorce III za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce II se při reakci 5 podle schématu 1 provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou chránící skupinu R¹⁶. Tyto podmínky zahrnují: a) zmýdelnění, pokud R¹⁶ představuje nižší alkylskupinu; b) hydrogenolýzu, pokud R¹⁶ představuje benzylskupinu; c) zpracování silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, pokud R¹⁶ představuje terc.butylskupinu, nebo d) zpracování tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, pokud R¹⁶ představuje allylskupinu.The cleavage of the protecting group R ¹⁶ from the compound of formula III to give the corresponding carboxylic acid of formula II in reaction 5 of Scheme 1 is carried out under conditions suitable for the particular protecting group R ^{16 used} . These conditions include: a) saponification where ^R16 is lower alkyl; b) hydrogenolysis where ^R16 is benzyl; (c) treatment with a strong acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid when R ¹⁶ is tert-butyl; or d) treatment with tributyltin hydride and acetic acid in the presence of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride catalyst when R ¹⁶ is allyl.

Při reakci 6 podle schématu 1 se karboxylová kyselina obecného vzorce II převede na sloučeninu hydroxamové kyseliny obecného vzorce I tak, že se na sloučeninu vzorceIn reaction 6 of Scheme 1, a carboxylic acid of formula II is converted to a hydroxamic acid compound of formula I by converting it to a compound of formula

• t · · 9• t · · 9

O ··About ··

II působí l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem a 1-hydroxybenztriazolem v polárním rozpoutědle, jako je dimethylformamid a ke vzniklé reakční směsi se po uplynutí přibližně 15 minut až 1 hodiny, přednostně asi 30 minut, přidá hydroxylamin. Tento hydroxylamin se přednostně vytváří in sítu ze své solné formy, jako je hydrochlorid hydroxylaminu, za přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin. Alternativně se může použít chráněného derivátu hydroxylaminu nebo jeho solné formy, v němž je hydroxylová skupina chráněna vytvořením terc.butyl-, benzyl-, allyl nebo trimethylsilyletheru, za přítomnosti (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a báze, jako je N-methylmorfolin. Odštěpení chránící skupiny hydroxylaminu se provádí hydro- genolýzou benzylové chránící skupiny nebo - v případě terč.butylové chránící skupiny - působením silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Allylovou chránící skupinu je možno odstranit působením tributylstannihydridu a kyseliny octové za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, jako katalyzátoru. 2-Trimethylsilylethylether se může štěpit reakcí se silnou kyselinou jako je kyselina trifluoroctová nebo se zdrojem fluoridu, jako s etherátem fluoridu boritého. Jako chráněného derivátu hydroxylaminu se také může použít N,O-bis(4-methoxybenzyl)hydroxylaminu, a v tomto případě se deprotekce provádí za použití směsi kyseliny methansulfonové a kyseliny trifluoroctové.II is treated with 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and 1-hydroxybenztriazole in a polar solvent such as dimethylformamide and hydroxylamine is added after about 15 minutes to 1 hour, preferably about 30 minutes. The hydroxylamine is preferably formed in situ from its salt form, such as hydroxylamine hydrochloride, in the presence of a base, such as N-methylmorpholine. Alternatively, a protected hydroxylamine derivative or salt form thereof in which the hydroxyl group is protected by the formation of tert-butyl, benzyl, allyl or trimethylsilyl ether in the presence of (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate and a base such as N-methylmorpholine. The cleavage of the hydroxylamine protecting group is accomplished by hydrogenolysis of the benzyl protecting group or, in the case of a tert-butyl protecting group, by treatment with a strong acid such as trifluoroacetic acid. The allyl protecting group can be removed by treatment with tributyltin hydride and acetic acid in the presence of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride catalyst. 2-Trimethylsilyl ether can be cleaved by reaction with a strong acid such as trifluoroacetic acid or a fluoride source such as boron trifluoride etherate. N, O-bis (4-methoxybenzyl) hydroxylamine can also be used as a protected hydroxylamine derivative, in which case the deprotection is carried out using a mixture of methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid.

Při reakci 1 podle schématu 2 se arylsulfonylaminová sloučenina obecného vzorce VI, kde R¹⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem, jako halogenidem, přednostně jodidovým derivátem 3-(terc.butyldimethylsilyloxy)-l-propanolu, za přítomnosti báze, jako hydridu sodného.In Reaction 1 of Scheme 2, an arylsulfonylamino compound of formula VI wherein R ¹⁶ is C 1 -C 6 alkyl, benzyl or tert-butyl is converted to the corresponding compound of formula VIII by reacting the compound of formula VI with a reactive a functional derivative such as a halide, preferably an iodide derivative of 3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -1-propanol, in the presence of a base such as sodium hydride.

4 4 4 44 4 4 4

444444

44·44 ·

4444

4 4 44 4 4

4 4 ·4 4 ·

444 444444 444

Reakční směs se míchá v polárním rozpouštědle, jako dimethyl formamidu, při teplotě místnosti po dobu asi 2 až asi hodin, přednostně asi 18 hodin.The reaction mixture is stirred in a polar solvent such as dimethyl formamide at room temperature for about 2 to about hours, preferably about 18 hours.

Při reakci 2 podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce VIII převede na alkohol obecného vzorce IX tak, že se nechá reagovat s přebytkem kyseliny, jako kyseliny octové, nebo přebytkem Lewisovy kyseliny, jako etherátu fluoritu boritého. Když se použije kyseliny, jako kyseliny octové, k reakční směsi se přidává voda a za účelem zlepšení rozpustnosti je možno použít vodorozpustného korozpouštědla, jako tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá asi 18 až asi 72 hodin, přednostně asi 24 hodin, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 60 °C, přednostně při asi 50°C.In reaction 2 of Scheme 2, a compound of formula VIII is converted to an alcohol of formula IX by reacting with an excess of an acid such as acetic acid or an excess of a Lewis acid such as boron trifluoride etherate. When an acid such as acetic acid is used, water is added to the reaction mixture and a water-soluble cosolvent such as tetrahydrofuran may be used to improve solubility. The reaction mixture is stirred for about 18 to about 72 hours, preferably about 24 hours, at a temperature from about room temperature to about 60 ° C, preferably at about 50 ° C.

Pokud se použije Lewisovy kyseliny, jako etherátu fluoridu boritého, reakční směs se míchá v rozpouštědle, jako methylenchloridu, po dobu asi 10 minut až asi 6 hodin, přednostně po dobu asi 20 minut, při teplotě od asi -20°C do asi teploty místnosti, přednostně při asi teplotě místnosti.When using a Lewis acid such as boron trifluoride etherate, the reaction mixture is stirred in a solvent such as methylene chloride for about 10 minutes to about 6 hours, preferably about 20 minutes, at a temperature of about -20 ° C to about room temperature. preferably at about room temperature.

Při reakci 3 postupu podle schématu 2 se alkohol obecného vzorce IX oxiduje na karboxylovou kyselinu obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2 tak, že se nechá reagovat s přebytkem jodistanu sodného za přítomnosti katalytického množství chloridu rhutenitého v rozpouštědlové směsi sestávající z acetonitrilu, vody a tetrachlormethanu, při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, přednostně po dobu asi 4 hodin.In reaction 3 of Scheme 2, an alcohol of formula IX is oxidized to a carboxylic acid of formula IV wherein n is 2 by reacting with an excess of sodium periodate in the presence of a catalytic amount of ruthenium chloride in a solvent mixture consisting of acetonitrile, water and carbon tetrachloride, at room temperature for about 1 hour to about 24 hours, preferably for about 4 hours.

Sloučenina obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2, se dále nechá reagovat za vzniku sloučeniny hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, způsobem znázorněným v reakcích 4, 5 a 6 schématu 1.The compound of formula IV, wherein n is 2, is further reacted to form a hydroxamic acid compound of formula I, wherein n is 2, as shown in reactions 4, 5 and 6 of Scheme 1.

» « « · ··· ···»« «· ··· ···

Farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin podle vynálezu jsou soli utvořené s bázemi, tj. soli s kationty, jako jsou kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, dále též soli amonia, jako amoniové, trimethylamonxové, diethylamoniové a tris(hydroxymethyl)methylamoniové soli.Pharmaceutically acceptable salts of the acidic compounds of the invention are salts formed with bases, i.e. salts with cations such as alkali and alkaline earth cations such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and also ammonium salts such as ammonium, trimethylammonium , diethylammonium and tris (hydroxymethyl) methylammonium salts.

Pokud je součástí struktury sloučenin podle vynálezu také bázická skupina, jako například pyridylskupina, jsou také možné adiční soli s kyselinami, jako s minerálními kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfonovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou a maleinovou.When a basic group such as pyridyl is also part of the structure of the compounds of the invention, acid addition salts such as mineral acids, organic carboxylic acids and organic sulfonic acids such as hydrochloric, methanesulfonic and maleic acids are also possible.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (tyto látky jsou v tomto popisu souhrnně označovány názvem sloučeniny podle vynálezu) inhibovat matriční metalloproteinasy nebo produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF), a tedy účinnost sloučenin podle vynálezu při léčbě chorob, které jsou charakteristické uplatňováním matriční metalloproteinasy nebo produkcí faktoru nekrosy nádorů, je demonstrována v následujících in vitro zkušebních postupech.The ability of the compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts (collectively referred to herein as the compounds of the invention) to inhibit matrix metalloproteinases or tumor necrosis factor (TNF) production, and thus the efficacy of the compounds of the invention in the treatment of diseases characterized by matrix metalloproteinase or tumor necrosis factor production is demonstrated in the following in vitro assay procedures.

Biologické zkouškyBiological tests

Inhibice humánní kolagenasy (MMP-1)Inhibition of human collagenase (MMP-1)

Lidská rekombinantní kolagenasa se aktivuje trypsinem při poměru 10 pg trypsinu na 100 pg kolagenasy.Human recombinant collagenase is activated with trypsin at a ratio of 10 µg trypsin to 100 µg collagenase.

Trypsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se k inkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50 μg/10 μg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.The trypsin and collagenase are incubated at room temperature for 10 minutes and then a 5-fold excess (50 μg / 10 μg trypsin) of the soybean trypsin inhibitor is added to the incubation mixture.

• · · · ··· ·· ·· » · · ©• · · · · ·

I · · · ·♦· ··· ·©I · · · · · · ··· · ©

Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu:Stock solutions of 10 mM inhibitors were made using dimethyl sulfoxide and then diluted according to the following scheme:

lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜlOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1.2μΜ -> 0.12μΜ

Vždy 25μ1 roztoku ο každé koncentraci se potom přidá (3 replikace) do příslušných jamek 96-jamkové misky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidání enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách Dl až D6 jsou umístněy pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor) a v jamkách D7 až D12 jsou umístěny slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor).25 µl of solution ο each concentration is then added (3 replications) to the appropriate wells of a 96-well microfluor plate. Final inhibitor concentration after enzyme and substrate addition is reduced by 1: 4. Positive controls (enzyme but no inhibitor) are placed in wells D1 to D6 and blanks (no enzyme, no inhibitor) are placed in wells D7 to D12. .

Kolagenasa se zředí na koncentraci 400 ng/ml a do příslušných jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenasy při této zkoušce je 100 ng/ml.Dilute the collagenase to 400 ng / ml and add 25 μΐ of the diluted product to the appropriate wells of the microfluor plate. The final collagenase concentration in this assay is 100 ng / ml.

Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH₂) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čímž se dosáhne 10μΜ koncové koncentrace.The substrate (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) NH ₂ ) was prepared as a 5 mM dimethylsulfoxide stock solution and then diluted to 20μΜ with assay buffer. The test is started by adding 50 μΐ of substrate to the well of the microfluor plate to give a final concentration of 10 μΜ.

V čase 0 a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání je 3 hodiny.Fluorescence readings (excitation 360 nm and emission 460 nm) are read at time 0 and then at 20 minute intervals. The test is carried out at room temperature with a typical duration of 3 hours.

Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s kolagenasou se potom vynese do grafu závislost fluorescence na čase (data z třech replikací se zprůměrují). Pro stanovení hodnot IC₅₀ se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a který se nalézá v line-Fluorescence versus time (plots from three replications are averaged) is then plotted for both blank and collagenase-containing assays. To determine IC ₅₀ values, a time point that provides a good signal (blank) and which is found in a line-

• AAAA • A • AAA • AAAA • A • AAA A • · A A A AND • · AND AND AND A A A A • · • • · • • · • · ·»♦ · »♦ AAA AAA AA AA

AAA AAA ární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase 0 se používá v případě všech koncentrací všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentickému potlačení (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence samotné kolagenasy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC^q se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50% potlačení.AAA AAA of the linear part of the curve (usually about 120 minutes). Values at time 0 are used for all concentrations of all compounds as a reference value, which is subtracted from the data at 120 minutes. Data is plotted as inhibitor concentration versus percent suppression (inhibitor fluorescence ratio and fluorescence of collagenase alone multiplied by 100). IC 50 values are determined from the concentration of inhibitor that provides a signal representing 50% suppression.

Pokud jsou uvedené hodnoty IC₅₀ nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.If IC ₅₀ values are less than 0.03μΜ, then inhibitors are tested at concentrations of 0.3μΜ, 0.03μΜ, 0.003μΜ and 0.0003μΜ.

Inhibice želatinasy (MMP-2)Gelatinase Inhibition (MMP-2)

Inhibice aktivity želatinasy se provádí za použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH₂ (10μΜ) za stejných podmínek, jaké jsou popsány výše v souvislosti se zkouškou inhibice lidské kolagenasy (MMP-1).Inhibition of gelatinase activity is performed using Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) -NH ₂ (10μΜ) substrate under the same conditions as described above for the human collagenase inhibition assay. (MMP-1).

Želatinasa (72 kD) se aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) 15 hodin při 4°C a potom se zředí na koncovou zkouškovou koncentraci 100 ng/ml. Inhibitory se zředí stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1), takže se dosáhne koncových zkouškových koncentrací 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ. Každá koncentrace se zkouší se třemi replikacemi. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 460 nm) se odečítá v čase 0 a potom ve 20-minutových intervalechh po dobu 4 hodin.The gelatinase (72 kD) was activated with 1 mM ΑΡΜΑ (p-aminophenylmercuriacetate) for 15 hours at 4 ° C and then diluted to a final assay concentration of 100 ng / ml. Dilute inhibitors in the same manner as in the human collagenase inhibition (MMP-1) assay to give final assay concentrations of 30μΜ, 3μΜ, 0.3μΜ and 0.03μΜ. Each concentration was tested in triplicate. Fluorescence (excitation 360 nm, emission 460 nm) is read at time 0 and then at 20 minute intervals for 4 hours.

Hodnoty IC₅₀ se stanoví tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud se uvádí koncentraceIC ₅₀ values are determined as in the human collagenase (MMP-1) inhibition assay. If concentration is given

IC₅₀ nižší než 0,03μΜ, zkoušejí se inhibitory při konečné koncentraci 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.IC ₅₀ lower than 0.03μΜ, inhibitors are tested at final concentrations of 0.3μΜ, 0.03μΜ, 0.003μΜ and 0.0003μΜ.

• ·· ♦·· ···• ·· ♦ ·· ···

Inhibice aktivity stromelysinu (MMP-3)Inhibition of stromelysin activity (MMP-3)

Zkouška inhibice aktivity stromelysinu představuje modifikovanou spektrofotometrickou zkoušku, kterou popsali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem.,The stromelysin activity inhibition assay is a modified spectrophotometric assay described by Weingarten and Feder (Weingarten H. and Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem.,

147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýza thiopeptolidového substrátu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH₂CH(CH₃)₂]CO-Leu-Gly-OC₂H₅] poskytuje merkaptanový fragment, který lze monitorovat za přítomnosti Ellmanova činidla.147: 437-440 (1985)). Hydrolysis of the thiopeptolide substrate [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH [CH ₂ CH (CH ₃ ) ₂ ] CO-Leu-Gly-OC ₂ H ₅ ] provides a mercaptan fragment that can be monitored in the presence of Ellman's reagent.

Lidský rekombinantní prostromelysin se aktivuje trypsinem při poměru 1 μΐ trypsinového zásobního roztoku o koncentraci 10 mg/ml na 26 μg stromelysinu. Trypsin a stromelysin se inkubují při teplotě 37°C po dobu 15 minut a potom se na inkubační směs působí po dobu 10 minut při 37°C 10 μΐ sojového inhibitoru trypsinu o koncentraci 10 mg/ml, za účelem eliminace trypsinové aktivity.Human recombinant prostromelysin is activated by trypsin at a ratio of 1 μΐ of a 10 mg / ml trypsin stock to 26 μg of stromelysin. The trypsin and stromelysin are incubated at 37 ° C for 15 minutes and then the incubation mixture is treated for 10 minutes at 37 ° C with 10 μΐ of 10 mg / ml soybean inhibitor to eliminate trypsin activity.

Zkoušky se provádějí v celkovém objemu zkouškového pufru (200mM chlorid sodný, 50mM MES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250 μΐ v 96-jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelysin se zředí zkouškovým pufrem na koncentraci 25 μg/ml. Ellmanovo činidlo (3-karboxy-4-nitrofenyldisulfid) se vyrobí jako 1M zásobní roztok v dimethylformamidu a potom zředí na 5mM koncentraci zkouškovým pufrem. Do každé jamky se takto získaný zředěný roztok přidá v množství 50 μΐ, takže koncová koncentrace je lmM.Assays are performed in a total volume of assay buffer (200 mM sodium chloride, 50 mM MES and 10 mM calcium chloride, pH 6.0) in 250-well 96-well microtiter plates. Dilute activated stromelysin to 25 μg / ml with assay buffer. Ellman's reagent (3-carboxy-4-nitrophenyldisulfide) was prepared as a 1M stock solution in dimethylformamide and then diluted to 5 mM with assay buffer. The diluted solution thus obtained is added to each well at 50 μΐ so that the final concentration is 1 mM.

Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem tak, aby se při přídavku 50 μΐ příslušného zředěného roztoku do vhodné jamky dosáhlo konečné koncentrace 3μΜ, 0,3μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.Stock solutions of 10 mM inhibitors were made using dimethyl sulfoxide and then serially diluted in assay buffer to give a final concentration of 3μΜ, 0.3μΜ, 0.003μΜ, and 0.0003μΜ when 50 µΐ of the appropriate dilution was added to a suitable well.

99999999

9 9 • 9 ·9 • 9 9 · • 9 9 · •99 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 99 999

9 • 9 «99 • 9 «9

Při všech podmínkách se zkoušky provádějí vždy se třemi replikacemi.Under all conditions, assays are performed with three replicates each.

Dimethylsulfoxidový zásobní roztok peptidového substrátu o koncentraci 300mM se zkouškovým pufrem zředí na 15mM koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ takto získaného zředěného roztoku do každé jamky (dosažená koncová koncentrace substrátu je tedy 3mM). Jamky se slepými pokusy obsahují peptidový substrát a Ellmanovo činidlo bez enzymu. Tvorba produktu se monitoruje při 405 nm za použití zařízení Molecular Devices UVmax Plate Reader.The 300mM peptide substrate dimethylsulfoxide stock solution is diluted to 15mM with assay buffer. The test is started by adding 50 μΐ of the diluted solution thus obtained to each well (thus achieving a final substrate concentration of 3 mM). The blank wells contain the peptide substrate and the enzyme-free Ellman reagent. Product formation is monitored at 405 nm using a Molecular Devices UVmax Plate Reader.

Hodnoty IC₅₀ se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice kolagenasy.IC ₅₀ values are determined in the same manner as the collagenase inhibition assay.

Inhibice MMP-13Inhibition of MMP-13

Lidský rekombinantní MMP-13 se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) po dobu 1,5 hodiny při 37°C a potom se zředí zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý, 0,02% povrchově aktivní látka Brij) na koncentraci 400 ng/ml. Do každé jamky v 96-jamkové misce microfluor se přidá 25 μΐ zředěného enzymu. V jamce se enzym při zkoušce ještě zředí v poměru 1 : 4 přídavkem inhibitoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrace při zkoušce je 100 mg/ml.Human recombinant MMP-13 is activated with 2 mM ΑΡΜΑ (p-aminophenylmercuriacetate) for 1.5 hours at 37 ° C and then diluted with assay buffer (50 mM Tris, pH 7.5, 200 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 20μ chlor zinc chloride , 0.02% surfactant Brij) to a concentration of 400 ng / ml. Add 25 μΐ of diluted enzyme to each well of a 96-well microfluor dish. In the well, the enzyme is further diluted 1: 4 in the assay by the addition of inhibitor and substrate so that its final assay concentration is 100 mg / ml.

Vyrobí se dimethylsulfoxidové zásobní roztoky inhibitorů o koncentraci lOmM, které se pak zředí zkouškovým pufrem za použití systému ředění inhibitoru, který je uveden ve zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Do jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci (3 replikace). Konečná koncentrace při zkoušce je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ.Dimethyl sulfoxide inhibitor stock solutions of 10 mM were made and diluted with assay buffer using the inhibitor dilution system reported in the human collagenase inhibition assay (MMP-1). Add 25 μΐ of each concentration (3 replicates) to the wells of the microfluor plate. The final test concentration is 30μΜ, 3μΜ, 0.3μΜ and 0.03μΜ.

000 0000 0

0« 0 • 000 • · 00 «0 • 000 • · 0

0 tu, 000 ·* • 0 • 0 «0 tu, 000 · * • 0 • 0

000 «00000 «00

0# «0 0 0 0 0 0 0 0 # • 000 00* 0 0 »00 # «0 0 0 0 0 0 0 0 • 000 000 * 0 0» 0

Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH₂) se zpracuje tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1) a do každé jamky se přidá vždy 50 μΐ vzniklého roztoku, čímž se dosáhne koncové zkouškové koncentrace ΙΟμΜ. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 450 nm) se odečítá v čase 0 a potom každých 5 minut po dobu 1 hodiny.The substrate (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) NH ₂ ) is treated as in the human collagenase inhibition (MMP-1) assay and 50 µΐ is added to each well. of the resulting solution to give a final test concentration ΙΟμΜ. Fluorescence (excitation 360 nm, emission 450 nm) is read at time 0 and then every 5 minutes for 1 hour.

Pozitivní kontrolní vzorky obsahují enzym a substrát bez inhibitoru, zatímco slepé vzorky obsahují samotný substrát.Positive control samples contain enzyme and substrate without inhibitor, while blank samples contain substrate alone.

Hodnoty IC₅₀ se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud jsou uvedené hodnoty IC₅₀ nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v konečných koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.IC ₅₀ values are determined in the same manner as the human collagenase inhibition (MMP-1) assay. If IC ₅₀ values are less than 0.03μΜ, then inhibitors shall be tested at final concentrations of 0.3μΜ, 0.03μΜ, 0.003μΜ and 0.0003μΜ.

Inhibice produkce TNFInhibition of TNF production

Schopnost sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy jejich použitelnost pro léčbu chorob, při nichž dochází k produkci TNF, je demonstrována následující zkouškou in vitro.The ability of the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts to inhibit TNF production and hence their utility in the treatment of TNF production diseases is demonstrated by the following in vitro assay.

Z anti-koagulované lidské krve se izolují lidské jednojaderné buňky za použití jednostupňového separačního postupu Ficoll-hypaque. Jednojaderné buňky se třikrát promyjí v Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS) s dvojmocnými kationty a resuspendují na hustotu 2 x 10 /ml v HBSS s obsahem 1 % BSA. Diferenciální počty stanovené za použití analyzátoru Abbott Cell Dyn 3500 ukazují, že v těchto přípravcích monocyty tvoří 17 až 24 % celkového počtu buněk.Human mononuclear cells are isolated from anti-coagulated human blood using a one-step Ficoll-hypaque separation procedure. Mononuclear cells are washed three times in Hanks balanced salt solution (HBSS) with divalent cations and resuspended to a density of 2 x 10 / ml in HBSS containing 1% BSA. Differential counts determined using the Abbott Cell Dyn 3500 analyzer show that in these preparations monocytes make up 17 to 24% of the total cell count.

Do 96-jamkových misek s plochým dnem (Costar) se umístí vždy 180 μΐ vzniklé suspenze buněk. Přídavkem zkou32Place 180 μΐ of cell suspension in 96-well flat-bottom dishes (Costar). Přídavkem skú32

« ···· «···· • • • · • · ·· ·· ·· ·· 4 ··· 4 ··· • • • · · • · · • • • · • · • • ·· ··· ·· ··· ··· ··· ·· ··

·* ·· • · · · • · · · «·« ··· • · ·· ·· šené sloučeniny a LPS (koncová koncentrace 100 ng/ml) se objem v každé jamce upraví na hodnotu 200 μΐ. Zkoušky se za všech podmínek provádějí se třemi replikacemi. Po čtyřhodinové inkubaci při 37°C v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou obsahující oxid uhličitý se misky vyjmou a provede se centrifugace (10 minut při asi 250 x g). Supernatanty se oddělí a analyzují na TNF-α za použití soupravy R&D ELISA.The volume of each compound and LPS (final concentration 100 ng / ml) is adjusted to 200 μΐ in each well. The tests are performed in all conditions with three replications. After four hours incubation at 37 ° C in a humidified carbon dioxide atmosphere incubator, the dishes were removed and centrifuged (10 minutes at about 250 x g). The supernatants were collected and analyzed for TNF-α using an R&D ELISA kit.

Pro podávání savcům, včetně člověka, za účelem inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) se může použít různých konvenčních cest, jako například orálního, parenterálního a topického podávání. Obvykle se bude účinná sloučenina podávat orálně nebo parenterálně v dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnost léčebného subjektu za den, přičemž přednostní denní dávka bude ležet přibližně v rozmezí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti na stavu léčeného subjektu bude nutně docházet k určitým variacím dávkování. Vhodnou dávku pro individuálního pacienta stanoví v každém případě ošetřující lékař.For administration to mammals, including humans, to inhibit matrix metalloproteinases or to produce tumor necrosis factor (TNF), various conventional routes may be used, such as oral, parenteral and topical administration. Typically, the active compound will be administered orally or parenterally at a dose ranging from about 0.1 to about 25 mg / kg body weight of the subject per day, with a preferred daily dose being about 0.3 to 5 mg / kg. Certain dosage variations will necessarily occur depending upon the condition of the subject being treated. The appropriate dose for the individual patient will in any case be determined by the attending physician.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v podobě široké palety různých dávkovačích forem, v nichž budou terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.The compounds of the invention may be administered in a wide variety of dosage forms in which the therapeutically active compounds of the invention will be present in a concentration ranging from about 5.0 to about 70% by weight.

Pro orální podávání je možno použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany a také granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Často jsou pro tabletování také velmi užitečná lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, laurylsulφ · · · φφφ fát sodný a mastek. Pevných směsí podobného typu je také možno použít jako náplně pro želatinové tobolky; jako přednostní látky je v této souvislosti možno uvést také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Když se má pro orální podávání použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, mísí se účinná přísada s různými sladidly nebo ochucovadly, pigmenty nebo barvivý a je-li to zapotřebí, emulgátory a/nebo suspenzními činidly, jakož i s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé směsi. V případě podávání zvířatům jsou tyto látky s výhodou zahrnuty do krmiv pro zvířata nebo picí vody v koncentraci 5 až 5000 ppm, přednostně 25 až 500 ppm.For oral administration, tablets containing various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate and glycine may be used together with various disintegrants such as starch (preferably corn, potato or tapioca starch), alginic acid and certain complex silicates and also granulating binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia. Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulphate and talc are also often very useful for tabletting. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers for gelatin capsules; lactose and high molecular weight polyethylene glycols are also preferred. When aqueous suspensions and / or elixirs are to be used for oral administration, the active ingredient is mixed with various sweetening or flavoring agents, pigments or colorants and, if necessary, emulsifiers and / or suspending agents as well as diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerol and various mixtures thereof. When administered to animals, these are preferably included in animal feed or drinking water at a concentration of 5 to 5000 ppm, preferably 25 to 500 ppm.

Pro parenterální podávání, např. intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání, se obvykle používá sterilních injekčních roztoků účinných přísad. Při tom se může použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo také ve vodném propylenglykolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla být, pokud je to zapotřebí, vhodným způsobem nastavena a pufrována, přednostně na hodnotu vyšší než 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro podávání ve formě intravenosní ch injekcí. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Všechny tyto roztoky se vyrábějí za sterilních podmínek v souladu se standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé. V případě podávání zvířatům, mohou být tyto sloučeniny podávány intramuskulárně nebo subkutánně, přičemž úroveň denní dávky leží v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodně od 0,2 do 10 mg/kg, a je možno ji podávat ve formě jediné nebo až tří dílčích dávek.For parenteral administration, e.g., intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous administration, sterile injectable solutions of the active ingredients are usually employed. Solutions of the therapeutically active compound of the invention in either sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol may also be used. The pH of the aqueous solutions should, if necessary, be appropriately adjusted and buffered, preferably above 8, and the liquid diluent first rendered isotonic. Such aqueous solutions are suitable for administration by intravenous injection. The oily solutions are suitable for intra-articular, intramuscular and subcutaneous injection. All of these solutions are manufactured under sterile conditions in accordance with standard pharmaceutical technologies well known to those skilled in the art. When administered to animals, the compounds may be administered intramuscularly or subcutaneously, wherein the daily dosage level is in the range of about 0.1 to about 50 mg / kg, preferably 0.2 to 10 mg / kg, and may be administered in the form of a single or up to three sub-doses.

• · · · • ··• · · ·

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.The invention is illustrated by the following examples. These examples are illustrative only, and are not intended to limit the scope of the invention in any way.

Příklady provední vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

2-Cyklohexyl-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl) — [ 3—2-Cyclohexyl-N-hydroxy-2 - {(4-methoxybenzenesulfonyl) - [3-

-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}acetamid (A) K roztoku hydrochloridu benzylesteru D-cyklohexylglycinu (17,0 g, 59,9 mmol) a triethylaminu (17,6 ml, 126,3 mmol) ve vodě (60 ml) a 1,4-dioxanu (100 ml) se přidá 4-methoxybenzensulfonylchlorid (13,0 g, 62,9 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, začež se z ní za sníženého tlaku odpaří většina rozpouštědla. Zbytek se zředí ethylacetátem a promyje postupně zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se benzylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-D-cyklohexylglycinu ve formě bílé pevné látky (24,51 g, 99 %)· (B) Benzylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-D-cyklohexylglycinu (12,0 g, 29,16 mmol) se přidá k suspenzi hydridu sodného (0,78 g, 32,5 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (100 ml). Ke vzniklé směsi se po 20 minutách přidá terc.butyl-(3-jodpropoxyJdimethylsilan (9,2 g, 30,6 mmol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného, načež se za sníženého tlaku odpaří N,N-dimethylformamid. Zbytek se vyjme do diethyletheru a vzniklý roztok se promyje postupně zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a • · vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z něj odpaří diethylether. Ze žlutého olejovitého zbytku se mžikovou chromatografii na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, izoluje benzylester [[3-(terc.butyldimethylsilyloxy)propyl](4-methoxybenzensulfonyl)aminoJcyklohexyloctové kyseliny ve formě čirého oleje (13,67 g, 79 %).- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} acetamide (A) To a solution of D-cyclohexylglycine benzyl ester hydrochloride (17.0 g, 59.9 mmol) and triethylamine (17.6 mL, 126.3 mmol) in water (60 mL) and 1,4-dioxane (100 mL) were added 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (13.0 g, 62.9 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. Most of the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate and washed successively with dilute hydrochloric acid solution, water, saturated sodium bicarbonate solution and aqueous sodium chloride solution. The organic solution was dried (MgSO 4) and concentrated. N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -D-cyclohexylglycine benzyl ester was obtained as a white solid (24.51 g, 99%). (B) N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -D-cyclohexylglycine benzyl ester (12.0 g, 29.16 mmol) was added to a suspension of sodium hydride (0.78 g, 32.5 mmol) in dry N, N-dimethylformamide (100 mL). After 20 min, tert-butyl (3-iodopropoxy) dimethylsilane (9.2 g, 30.6 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h before quenching by addition of saturated ammonium chloride solution. The residue is taken up in diethyl ether and the solution is washed successively with dilute hydrochloric acid, water and brine, dried over magnesium sulphate, and the diethyl ether is evaporated under reduced pressure. Flash chromatography on silica gel eluting with 10% ethyl acetate in hexane gave [[3- (tert-butyldimethylsilyloxy) propyl] (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] cyclohexylacetic acid benzyl ester as a clear oil (13.67 g, 79%). .

(C) K roztoku benzylesteru [[3-(terc.butyldimethylsilyloxy)propyl](4-methoxybenzensulfonyl)amino]cyklohexyloctové kyseliny (13,67 g, 23,2 mmol) v methylenchloridu (60 ml) se při teplotě místnosti přidá etherát fluoridu boritého (21 ml, 171 mmol). Po 20 minutách se reakční směs rozloží přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného, načež se k ní přidá ethylacetát a voda. Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Z olejovitého zbytku se mžikovou chromatografii na silikagelu za použití 20 až 40% ethylacetátu v hexanu izoluje benzylester cyklohexyl[(3-hydroxypropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]octové kyseliny ve formě čirého oleje (11,25 g, 100 %).(C) To a solution of [[3- (tert-butyldimethylsilyloxy) propyl] (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] cyclohexylacetic acid benzyl ester (13.67 g, 23.2 mmol) in methylene chloride (60 mL) was added fluoride etherate at room temperature. boron (21 mL, 171 mmol). After 20 minutes, the reaction was quenched by addition of saturated ammonium chloride solution, then ethyl acetate and water were added. The organic phase was separated, washed with brine, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. Cyclohexyl [(3-hydroxypropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] acetic acid benzyl ester is isolated from the oily residue by flash chromatography on silica gel eluting with 20-40% ethyl acetate in hexane as a clear oil (11.25 g, 100%).

(D) Benzylester cyklohexyl[(3-hydroxypropyl) (4-methoxybenzensulfonyl)amino]octové kyseliny (45,8 g, 96 mmol) a jodistan sodný (92,6 g, 433 mmol) se rozpustí ve směsi acetonitrilu (345 ml), tetrachlormethanu (345 ml) a vody (460 ml). Ke vzniklému roztoku se za chlazení v ledové lázni přidá monohydrát chloridu ruthenitého (4,4 g, 21 mmol). Vzniklá směs se 30 minut mechanicky míchá za chlazení v ledové lázni. Chladicí lázeň se odstaví a v míchání se pokračuje 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a • · φ · · · • φ φ φφφ φφφ φ · φ φ φφφ φφφ · J ·· nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědla. Z tmavého olejovitého zbytku se mžikovou chromatografií na silikagelu za použití nejprve chloroformu a poté 1% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla, izoluje 3-[(benzyloxykarbonylcyklohexylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionová kyselina ve formě bílé pěny (28,1 g, 60 %) .(D) Cyclohexyl [(3-hydroxypropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] acetic acid benzyl ester (45.8 g, 96 mmol) and sodium periodate (92.6 g, 433 mmol) were dissolved in a mixture of acetonitrile (345 mL) , carbon tetrachloride (345 mL) and water (460 mL). To the resulting solution was added ruthenium trichloride monohydrate (4.4 g, 21 mmol) while cooling in an ice bath. The resulting mixture was mechanically stirred under cooling in an ice bath for 30 minutes. The cooling bath was removed and stirring was continued at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and filtered through diatomaceous earth. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and the solvents were evaporated under reduced pressure. 3 - [(Benzyloxycarbonylcyclohexylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionic acid was isolated as a white foam from a dark oily residue by flash chromatography on silica gel using chloroform first and then 1% methanol in chloroform as eluent. , 60%).

(E) K roztoku 3-[(benzyloxykarbonylcyklohexylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny (1,57 g, 3,21 mmol) v methylenchloridu (45 ml) se postupně přidá triethylamin (1,12 ml, 8,04 mmol), terc.butylester methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny (0,89 g, 4,15 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorborát (1,56 g, 3,53 mmol). Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a poté zředí methylenchloridem.(E) To a solution of 3 - [(benzyloxycarbonylcyclohexylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionic acid (1.57 g, 3.21 mmol) in methylene chloride (45 mL) was gradually added triethylamine (1.12 mL, 8.04) methylpiperidin-4-ylcarbamic acid tert-butyl ester (0.89 g, 4.15 mmol) and (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluoroborate (1.56 g, 3.53 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then diluted with methylene chloride.

Vzniklý roztok se postupně promyje 0,5M roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, čímž se získá benzylester [{3-[4-(terč.butoxykarbonylmethylamino)piperidin-l-yl]-3-oxopropyl}(4-methoxybenzensulfonyl)amino]cyklohexyloctové kyseliny ve formě oleje (1,89 g, 86 %).The solution was washed sequentially with 0.5M hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The oily residue was chromatographed on silica gel using 50% ethyl acetate in hexane as eluent to give [{3- [4- (tert-butoxycarbonylmethylamino) piperidin-1-yl] -3-oxopropyl} (4-methoxybenzenesulfonyl) benzyl ester amino] cyclohexylacetic acid as an oil (1.89 g, 86%).

(F) K roztoku benzylesteru [{3-[4-(terč.butoxykarbonylmethylamino) piperidin-l-yl ]-3-oxopropyl} (4-methoxybenzensulfonyl)amino]cyklohexyloctové kyseliny (1,89 g, 2,76 mmol) v ethanolu (90 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (0,32 g). Výsledná směs se 2 hodiny třepe v Parrově zařízení za tlaku vodíku 300 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti otvorů 0,45 μπι) a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se [{3-[4-(terč.- 37 • · · • · · · • · · • · • · · · • ♦ · · • · · · • ·· · ·· · • · • · ·· butoxykarbonylmethylamino)piperidin-l-yl]-3-oxopropyl}(4-methoxybenzensulfonyl)aminoJcyklohexyloctová kyselina ve formě bílé pěny (1,65 g, 100 %).(F) To a solution of [{3- [4- (tert-butoxycarbonylmethylamino) piperidin-1-yl] -3-oxopropyl} (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] cyclohexylacetic acid benzyl ester (1.89 g, 2.76 mmol) in of ethanol (90 mL) was added 10% palladium on charcoal (0.32 g). The resulting mixture was shaken in a Parr apparatus at 300 psi H 2 for 2 hours. The catalyst is removed by filtration through a 0.45 μπι nylon filter and the solvent is evaporated. [{3- [4- (target-37)] is obtained. [{3- [4- (target-37)] Butoxycarbonylmethylamino) piperidin-1-yl] -3-oxopropyl} (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] cyclohexylacetic acid as a white foam (1.65 g, 100%).

(G) K roztoku [{3-[4-(terc.butoxykarbonylmethylamino)piperidin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]cyklohexyloctové kyseliny (1,65 g, 2,76 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se postupně přidá hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (0,47 g, 2,94 mmol), triethylamin (1,25 ml, 9,0 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorborát (1,36 g, 3,07 mmol). Výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje postupně 0,5M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 40% hexanu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se terc.butylester (1-{3-[(benzyloxykarbamoylcyklohexylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny ve formě čirého oleje (1,86 g, 96 %).(G) To a solution of [{3- [4- (tert-butoxycarbonylmethylamino) piperidin-1-yl] -3-oxopropyl} - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] cyclohexylacetic acid (1.65 g, 2.76 mmol) in O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.47 g, 2.94 mmol), triethylamine (1.25 mL, 9.0 mmol) and (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluoroborate (methylene chloride (30 mL)) were added sequentially. 1.36 g, 3.07 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate and washed successively with 0.5M hydrochloric acid solution, water, saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The oily residue was chromatographed on silica gel using 40% hexane in ethyl acetate as eluent. There was obtained (1- {3 - [(benzyloxycarbamoylcyclohexylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester as a clear oil (1.86 g, 96%).

(Η) K roztoku terc.butylesteru (1—{3—[(benzyloxykarbamoylcyklohexylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny (1,86 g, 2,65 mmol) v methanolu (80 ml) se přidá 5% palladium na síranu barnatém (0,85 g). Vzniklá směs se třepe 2,5 hodiny v Parrově zařízení za tlaku vodíku 300 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes nylonový filtr (velikost otvorů 0,45 μη) a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se terc.butylester (l-{3-[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny ve formě bílé pěny (1,53 g, 95 %).(Η) To a solution of (1- {3 - [(benzyloxycarbamoylcyclohexylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester (1.86 g, 2.65 mmol) in methanol (80 ml) was added 5% palladium on barium sulfate (0.85 g). The resulting mixture was shaken for 2.5 hours in a Parr apparatus under 300 psi of hydrogen. The catalyst is removed by filtration through a nylon filter (0.45 μη aperture size) and the solvent is evaporated from the filtrate. (1- {3 - [(Cyclohexylhydroxycarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester was obtained as a white foam (1.53 g, 95%).

• · ··• · ··

Sloučeniny z příkladů 2 až 8 se připraví podobným postupem jaký je popsán v příkladu 1 za použití benzylesteru D-valinu, jako výchozí látky ve stupni A a uvedeného aminu ve stupni E.The compounds of Examples 2 to 8 were prepared in a similar manner to that described in Example 1 using the D-valine benzyl ester as the starting material in Step A and the amine in Step E.

Příklad 2Example 2

1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester octové kyselinyAcetic acid 1- {3 - [(1-hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl ester

Kopulace s piperidin-4-ylesterem octové kyseliny. MS: 500 (M+l).Coupling with piperidin-4-yl acetic acid ester. MS: 500 (M + 1).

Příklad 3Example 3

1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester máselné kyselinyButyric acid 1- {3 - [(1-hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl ester

Kopulace s piperidin-4-ylesterem máselné kyseliny. MS: 528 (M+l).Coupling with piperidin-4-yl butyrate. MS: 528 (M + 1).

Příklad 4Example 4

1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester benzoové kyselinyBenzoic acid 1- {3 - [(1-hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl ester

Kopulace s piperidin-4-ylesterem benzoové kyseliny. MS: 562 (M+l). Analýza pro ^C27^H35^N3°8^S,1'^75H2^O: vypočteno:Coupling with piperidin-4-yl benzoate. MS: 562 (M + 1). Analysis for ^C 27 ^H 35 ^N 3 ° 8 ^{S, 1} ' ^75H 2 ^O: calculated:

C 54,67, H 6,54, N 7,08, nalezeno: C 54,52, H 6,14, N 7,85.H, 6.54; N, 7.08. Found: C, 54.52; H, 6.14; N, 7.85.

Příklad 5Example 5

N-Hydroxy-2-[[3 —(4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramid • · · « .1N-Hydroxy-2 - [[3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyramide

- 39 Kopulace s 4-hydroxypiperidinem. MS: 458 (M+l). Analýza pro C₂₀H₃₁N₃O₇S.H₂0: vypočteno: C 50,51, H 6,99, N 8,84, nalezeno: C 50,04, H 6,84, N 9,14.- 39 Coupling with 4-hydroxypiperidine. MS: 458 (M + 1). Analysis for C ₂₀ H ₃₁ N ₇ O ₃ SH ₂ 0: Calculated: C 50.51, H 6.99, N 8.84 Found: C 50.04, H 6.84, N 9.14.

Příklad 6 terč.Butylester (1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyselinyExample 6 (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester

Kopulace s terc.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny.Coupling with methylpiperidin-4-ylcarbamic acid tert-butyl ester.

Příklad 7Example 7

Ethylester l-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 513 (M+l)Coupling with piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 513 (M + 1).

Příklad 8Example 8

Ethylester (4-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperazin-l-yl)octové kyseliny(4- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperazin-1-yl) acetic acid ethyl ester

Kopulace s ethylesterem piperazin-l-yloctové kyseliny. HRMS pro C₂₃H₃₇N₄O_gS (M+l): vypočteno: 529,2332, nalezeno: 529,2366.Coupling with piperazin-1-ylacetic acid ethyl ester. HRMS calcd for C ₂₃ H ₃₇ N ₄ O _g S (M +): Calculated: 529.2332, Found: 529.2366.

Sloučeniny z příkladů 9 až 10 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzyl• · # · «« *« ř · · · » « · · • · · · · 9 • · ·» ·· esteru D-leucinu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.The compounds of Examples 9-10 were prepared in a similar manner to that described in Example 1 using the benzyl ester of the ester. D-leucine as the starting material in step A and said amine in step E.

Příklad 9 terč.Butylester (1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-3-methylbutyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyselinyExample 9 (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-3-methylbutyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester

Kopulace s terc.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny. MS: 585 (M+l).Coupling with methylpiperidin-4-ylcarbamic acid tert-butyl ester. MS: 585 (M + 1).

Příklad 10Example 10

Ethylester 1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-3-methylbutyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4karboxylové kyseliny1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-3-methylbutyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. Teplota tání 78 až 80°C. MS: 528 (M+l)Coupling with piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. Mp 78-80 ° C. MS: 528 (M + 1).

Sloučeniny z příkladů 11 až 13 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-norleucinu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu nebo alkoholu ve stupni E.The compounds of Examples 11 to 13 were prepared in a similar manner to that described in Example 1 using the D-norleucine benzyl ester as starting material in Step A and said amine or alcohol in Step E.

Příklad 11 terč.Butylester (1-{3-[(1-hydroxykarbamoylpěntyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyselinyExample 11 (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoylpentyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester

Kopulace s terc.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny.Coupling with methylpiperidin-4-ylcarbamic acid tert-butyl ester.

φφφφ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · · · · · ·

Příklad 12Example 12

Ethylester 1-{3-[(1-hydroxykarbamoylpentyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino ]propionyl}piperidin-4karboxylové kyseliny1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoylpentyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 528 (M+l)Coupling with piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 528 (M + 1).

Příklad 13Example 13

Indan-5-ylester 3 — [(1-hydroxykarbamoylpentyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny3 - [(1-hydroxycarbamoylpentyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionic acid indan-5-yl ester

Kopulace s 5-indanolem. MS: 505 (M+l)Coupling with 5-indanol. MS: 505 (M + 1).

Sloučeniny z příkladů 14 až 15 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-terc.butylalaninu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.The compounds of Examples 14-15 were prepared in a similar manner to that described in Example 1 using the D-tert-butylalanine benzyl ester as the starting material in Step A and said amine in Step E.

Příklad 14 terč.Butylester (1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-3,3-dimethylbutyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4-y1)methylkarbamové kyselinyExample 14 (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-3,3-dimethylbutyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester

Kopulace s terč.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny. MS: 599 (M+l)Coupling with methylpiperidin-4-ylcarbamic acid tert-butyl ester. MS: 599 (M + 1).

Příklad 15Example 15

Ethylester 1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-3,3-dimethylbutyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4karboxylové kyseliny1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-3,3-dimethylbutyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

99 ► 9 9 «100 ► 9 9 «

9 99 9

99

9 99 9

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 542 (M+l)Coupling with piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 542 (M + 1).

Sloučeniny z příkladů 16 až 18 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-cyklohexylglycinu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu nebo alkoholu ve stupni E.The compounds of Examples 16-18 were prepared in a similar manner to that described in Example 1 using the D-cyclohexylglycine benzyl ester as the starting material in Step A and the amine or alcohol in Step E.

Příklad 16Example 16

2-Cyklohexyl-N-hydroxy-2-[[3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]acetamid2-Cyclohexyl-N-hydroxy-2 - [[3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] acetamide

Kopulace se 4-hydroxypiperidinem. MS: 498 (M+l). Analýza pro C23H35N3O7S.0,5H₂O: vypočteno: C 54,53, H 7,16, N 7,16, nalezeno: C 54,21, H 6,98, N 8,21Coupling with 4-hydroxypiperidine. MS: 498 (M + 1). Analysis C23H35N3O7S.0,5H ₂ O: Calculated: C 54.53, H 7.16, N 7.16 Found: C 54.21, H 6.98, N 8.21

Příklad 17Example 17

Ethylester 1-{3-[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny1- {3 - [(Cyclohexylhydroxycarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 554 (M+l). Analýza pro ^C26^H39^N3°8^S*⁰'^5H2^O: vypočteno: C 55,59, H 7,16, N 7,47, nalezeno: C 55,53, H 7,18, N 7,57Coupling with piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 554 (M + 1). Analysis for ^C 26 ^H 39 ^N 8 ^S 3 ° ⁰ * ^'5H 2 ^O: Calculated: C 55.59, H 7.16, N 7.47 Found: C 55.53, H 7.18, N 7 (57)

Příklad 18Example 18

Indan-5-ylester 3-[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny3 - [(Cyclohexylhydroxycarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionic acid indan-5-yl ester

Kopulace s 5-indanolem. MS: 531 (M+l). Analýza pro ^C27^H34^N2°7^S,H2^{O: ν}ΥΡ°θΤθ^{ηο: c 59} z¹¹/ H 6/61, N 5,10, nalezeno: C 59,40, H 6,17, N 5,06 • © · © · ♦ ·♦· • · · · · · ©·· ©·© *»· ·♦· ·* ·♦Coupling with 5-indanol. MS: 531 (M + 1). Analysis for ^C 27 ^H 34 ^N 2 ° 7 ^{S, H} 2 ^{O: C 59} H ¹¹ / H 6/61, N 5.10, Found: C 59.40, H 6.17, N 5,06 • © · © · ♦ · · · · · · · · · · ·

Sloučeniny z příkladů 19 až 20 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-fenylalaninu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.The compounds of Examples 19 to 20 were prepared in a similar manner to that described in Example 1 using the D-phenylalanine benzyl ester as the starting material in Step A and the amine in Step E.

Příklad 19 terč.Butylester (1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-fenylethyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionylIpiperidin-4-yl)methylkarbamové kyselinyExample 19 (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-phenylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl-piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester

Kopulace s terč.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny. MS: 619 (M+l)Coupling with methylpiperidin-4-ylcarbamic acid tert-butyl ester. MS: 619 (M + 1);

Příklad 20Example 20

Ethylester 1—{3—[(l-hydroxykarbamoyl-2-fenylethyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4karboxylové kyseliny1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-phenylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 561 (M+l)Coupling with piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 561 (M + 1).

Sloučeniny z příkladů 21 až 22 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-4-fluorfenylalaninu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.The compounds of Examples 21-22 were prepared in a similar manner to that described in Example 1 using the D-4-fluorophenylalanine benzyl ester as the starting material in Step A and said amine in Step E.

Příklad 21 terč.Butylester (1—(3—[[2-(4-fluorfenyl)-1-hydroxykarbamoylethyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyselinyExample 21 (1- (3 - [[2- (4-Fluorophenyl) -1-hydroxycarbamoylethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester

Kopulace s terč.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny.Coupling with methylpiperidin-4-ylcarbamic acid tert-butyl ester.

• 999 9• 999 9

99 • »9 9 ·9 999 • 9 9 · 9 9

999 999999 999

99

9999

Příklad 22Example 22

Ethylester l—{3—[[2—(4-fluorfenyl)-1-hydroxykarbamoylethyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyljpiperidin-4-karboxylové kyseliny1- {3 - [[2- (4-Fluorophenyl) -1-hydroxycarbamoylethyl] - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 580 (M+l). Analýza pro ^C27^H34^FN3°8^S: vypočteno: C 55,95, H 5,91, N 7,25, nalezeno: C 55,72, H 5,79, N 7,08Coupling with piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 580 (M + 1). Analysis for ^C 27 ^H 34 ^FN 3 ° 8 ^{S Calculated:} C 55.95, H 5.91, N 7.25 Found: C 55.72, H 5.79, N 7.08

Sloučeniny z příkladů 23 až 24 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-4-homofenylalaninu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.The compounds of Examples 23 to 24 were prepared in a similar manner to that described in Example 1 using D-4-homophenylalanine benzyl ester as starting material in Step A and said amine in Step E.

Příklad 23 terč.Butylester (1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyljpiperidin-4-yl)methylkarbamové kyselinyExample 23 (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-3-phenylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl] piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester

Kopulace s terc.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny. MS: 633 (M+l)Coupling with methylpiperidin-4-ylcarbamic acid tert-butyl ester. MS: 633 (M + 1);

Příklad 24Example 24

Ethylester l-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4karboxylové kyseliny1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-3-phenylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 576 (M+l) • φ · φ · * φ φφφφ • φ φφφ φφφ φ φ · φφφ φφ φφCoupling with piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 576 (M + 1) • φ · · · φ φ • • φ φ φ φ φ φ φ φ φ

Sloučeniny z příkladů 25 až 26 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-O-terc.butylserinu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.The compounds of Examples 25 to 26 were prepared in a similar manner to that described in Example 1 using D-O-tert-butylserine benzyl ester as the starting material in Step A and the amine in Step E.

Příklad 25 terč.Butylester (1-{3-[(2-terc.butoxy-l-hydroxykarbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyselinyExample 25 (1- {3 - [(2-tert-Butoxy-1-hydroxycarbamoylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester

Kopulace s terc.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny. MS: 615 (M+l).Coupling with methylpiperidin-4-ylcarbamic acid tert-butyl ester. MS: 615 (M + 1).

Příklad 26Example 26

Ethylester 1-{3-[(2-terc.butoxy-l-hydroxykarbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny1- {3 - [(2-tert-Butoxy-1-hydroxycarbamoylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 558 (M+l).Coupling with piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 558 (M + 1).

Sloučeniny z příkladů 27 až 28 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-cyklohexylalaninu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.The compounds of Examples 27 to 28 were prepared in a similar manner to that described in Example 1 using the D-cyclohexylalanine benzyl ester as starting material in Step A and said amine in Step E.

Příklad 2 7 terč.Butylester (1—{3—[(2-cyklohexyl-l-hydroxykarbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny • 0 99 9Example 2- (1- {3 - [(2-Cyclohexyl-1-hydroxycarbamoylethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester • 0 99 9

9 99 9

999999

9 • 9 99 9 99 99 9 9 9 9 9

99 ► 9 9 · > t ♦ ·99 ► 9 9 ·> t ·

999 999 *999 999 *

·» 99· »99

Kopulace s terc.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny. MS: 625 (M+l)Coupling with methylpiperidin-4-ylcarbamic acid tert-butyl ester. MS: 625 (M + 1);

Příklad 28Example 28

Ethylester 1-{3-[(2-cyklohexyl-l-hydroxykarbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino Jpropionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny1- {3 - [(2-Cyclohexyl-1-hydroxycarbamoylethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 568 (M+l)Coupling with piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 568 (M + 1).

Sloučeniny z příkladů 29 až 30 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-l-naftylalaninu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.The compounds of Examples 29 to 30 were prepared in a similar manner to that described in Example 1 using the D-1-naphthylalanine benzyl ester as the starting material in Step A and the amine in Step E.

Příklad 29 terč.Butylester (1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-naftalen-1ylethyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl)piperidin-4-yl)methylkarbamové kyselinyExample 29 (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-naphthalen-1-yl-ethyl) (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino] -propionyl) -piperidin-4-yl) -methyl-carbamic acid tert-butyl ester

Kopulace s terc.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny.Coupling with methylpiperidin-4-ylcarbamic acid tert-butyl ester.

Příklad 30Example 30

Ethylester 1—{3—[(l-hydroxykarbamoyl-2-naftalen-l-ylethyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4karboxylové kyseliny1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-naphthalen-1-ylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 611 (M+l) ···Coupling with piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 611 (M + 1).

Příklad 31 • ·· ♦ · • · 9 * ··· • 99 99Example 31 · 9 • 9 9 9 9 99 99

99999999

9 9 9 99

9 999 9999,999,999

9 99 9

999 99 99999 99 99

2-Cyklohexyl-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyllaminojacetamid2-Cyclohexyl-N-hydroxy-2 - {(4-methoxybenzenesulfonyl) - [3- (4-methylamino-piperidin-1-yl) -3-oxopropyl-amino] -acetamide

Roztokem terc.butylesteru 1—{3—[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethy1)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny (1,53 g, 2,50 mmol) v methylenchloridu (70 ml) se 2 minuty nechá probublávat plynný chlorovodík. Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Ke zbytku se dvakrát přidá methanol a methanolická směs se odpaří. Získá se dihydrát dihydrochloridu 2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]aminojacetamidu ve formě bílé pevné látky (1,22 g, 90 %). MS: 511 (M+l).A solution of 1- {3 - [(cyclohexylhydroxycarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester (1.53 g, 2.50 mmol) in methylene chloride (70 mL) was added for 2 minutes gaseous hydrogen chloride is bubbled through. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and the solvent was evaporated. Methanol was added twice to the residue and the methanol mixture was evaporated. There was obtained 2-cyclohexyl-N-hydroxy-2 - {(4-methoxybenzenesulfonyl) - [3- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino] acetamide dihydrochloride dihydrate as a white solid (1.22 g, 90%). MS: 511 (M + 1).

Analýza pro ^C24^H39^C^^N4^O6^S·^2H2^O: vypočteno: C 49,43, H 7,43,For ^C 24 ^H 39 ^C 4 ^N 4 ^O 6 ^S · ^2H 2 ^O: Calculated: C 49.43, H 7.43,

N 9,61, nalezeno: C 49,86, H 7,23, N 9,69N, 9.61. Found: C, 49.86; H, 7.23; N, 9.69

Sloučeniny z příkladů 32 až 41 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 33, za použití uvedené výchozí látky.The compounds of Examples 32 to 41 were prepared in a similar manner to that described in Example 33 using the starting material.

Příklad 32Example 32

Hydrochlorid N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-3-methylbutyramiduN-hydroxy-2 - {(4-methoxybenzenesulfonyl) [3- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} -3-methylbutyramide hydrochloride

Výchozí látka: terč.butylester (l-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny za použití terc.butylesteru methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny. MS: 471 (M+l).Starting material: (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester using methylpiperidin-4-ylcarbamic acid tert-butyl ester acid. MS: 471 (M + 1).

• A A • A * • AAA φ A• A A • A * AAA φ A

A A AA AAAA AA

AA AA AAAAAA AA AAAA

A A A A A ·A A A A A ·

A A A AAA AAAAA AAA AAA

A A A AA A A A

AAA AAA AA AAAAA AAA AA AA

Příklad 33Example 33

Hydrochlorid hydroxyamidu 2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-4-methylpentanové kyseliny2 - {(4-Methoxybenzenesulfonyl) - [3- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} -4-methylpentanoic acid hydroxyamide hydrochloride

Výchozí látka: terc.butylester (l-{3-[(1-hydroxykarbamoyl-3-methylbutyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. Teplota tání: 170 až 173°C. MS: 485 (M+l)Starting material: (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-3-methylbutyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester. Melting point: 170-173 ° C. MS: 485 (M + 1).

Příklad 34Example 34

Hydrochlorid hydroxyamidu 2-{(4-methoxybenzensulfonyl) — [ 3—Hydroxyamide hydrochloride 2 - {(4-methoxybenzenesulfonyl) - [3-

-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}hexanové kyseliny- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} hexanoic acid

Výchozí látka: terc.butylester (l-{3-[(1-hydroxykarbamoylpentyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. MS: 485 (M+l). Analýza pro ^c21^H34^N4°6^s*^HCl,4H2^O: vypočteno: C 43,5,Starting material: (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoylpentyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester. MS: 485 (M + 1). For ^C 21 ^H 34 ^N 4 ^O 6 ^s * ^{HCl, 4H} 2 ^O: Calculated: C 43.5,

H 7,48, N 9,67, nalezeno: C 43,65, H 7,03, N 9,79H, 7.48; N, 9.67. Found: C, 43.65; H, 7.03; N, 9.79

Příklad 35Example 35

Hydrochlorid hydroxyamidu 2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-4,4-dimethylpentanové kyseliny2 - {(4-Methoxybenzenesulfonyl) - [3- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} -4,4-dimethylpentanoic acid hydroxyamide hydrochloride

Výchozí látka: terc.butylester (1—{3—[(1-hydroxykarbamoyl-3,3-dimethylbutyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. MS: 499 (M+l) »* 0 »·Starting material: (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-3,3-dimethylbutyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester. MS: 499 (M + 1) &lt; + &gt;

000 » 0 » 0000 »0» 0

000 t000 t

Příklad 36Example 36

Hydrochlorid N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-3-fenylpropionamiduN-hydroxy-2 - {(4-methoxybenzenesulfonyl) - [3- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} -3-phenylpropionamide hydrochloride

Výchozí látka: terč.butylester (1—{3—[(1-hydroxykarbamoyl-2-fenylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino ]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. MS: 519 (M+l)Starting material: (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-phenylethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester. MS: 519 (M + 1).

Příklad 37Example 37

Hydrochlorid 3-(4-fluorfenyl)-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}propionamidu3- (4-Fluorophenyl) -N-hydroxy-2 - {(4-methoxybenzenesulfonyl) - [3- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} propionamide hydrochloride

Výchozí látka: terč.butylester (l-{3-[[2-(4-fluorfenyl)-1-hydroxykarbamoylethyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny (viz příklad 21). MS: 537 (M+l). Analýza pro ^C25^H33^FN4°6^S-^HC1,2H2^O: vypočteno: C 49,30, H 6,29, N 9,20, nalezeno: C 49,14, H 5,82, N 9,24.Starting material: (1- {3 - [[2- (4-Fluorophenyl) -1-hydroxycarbamoylethyl] - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester (see Example 21). MS: 537 (M + 1). Analysis for ^C 25 ^H 33 ^FN 4 ^S ° 6 - ^HC1,2H 2 ^O: Calculated: C, 49.30, H, 6.29, N, 9.20 Found: C 49.14, H 5.82, N 9, 24.

Příklad 38Example 38

Hydrochlorid N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-4-fenylbutyramiduN-hydroxy-2 - {(4-methoxybenzenesulfonyl) - [3- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} -4-phenylbutyramide hydrochloride

Výchozí látka: terč.butylester (l-{3-[(1-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. MS: 533 (M+l). Teplota tání 160 až 170°C. Analýza pro ^C26^H36^N4°6^S-^HC1,1'^5H2^O: vypočteno: C 52,38, H 6,76, N 9,40, nalezeno: C 52,25, H 6,40, N 9,00 • ·· · • ·· ·· 99 • 9 · · • · 9 9Starting material: (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-3-phenylpropyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester. MS: 533 (M + 1). Melting point 160-170 ° C. Analysis for ^C 26 ^H 36 ^N 6 ^S 4 ° - ^{HC1,1 '5H} 2 ^O: Calculated: C 52.38, H 6.76, N 9.40 Found: C 52.25, H 6.40, N 9,00 99 9 9 9

999 999999 999

99

9999

Příklad 39Example 39

Hydrochlorid 3-terc.butoxy-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}propionamidu3-tert-Butoxy-N-hydroxy-2 - {(4-methoxybenzenesulfonyl) - [3- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} propionamide hydrochloride

Výchozí látka: terč.butylester (l-{3-[(2-terc.butoxy-l-hydroxykarbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. MS: 515 (M+l)Starting material: (1- {3 - [(2-tert-Butoxy-1-hydroxycarbamoylethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester. MS: 515 (M + 1).

Příklad 40Example 40

Hydrochlorid 3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl) — [3 —(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}propionamidu3-Cyclohexyl-N-hydroxy-2 - {(4-methoxybenzenesulfonyl) - [3- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} propionamide hydrochloride

Výchozí látka: terč.butylester (1—{3—[(2-cyklohexyl-l-hydroxykarbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. MS: 525 (M+l)Starting material: (1- {3 - [(2-Cyclohexyl-1-hydroxycarbamoylethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester. MS: 525 (M + 1).

Příklad 41Example 41

Hydrochlorid N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-3-naftalen-l-ylpropionamiduN-hydroxy-2 - {(4-methoxybenzenesulfonyl) - [3- (4-methylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] amino} -3-naphthalen-1-ylpropionamide hydrochloride

Výchozí látka: terč.butylester (l-{3-[(1-hydroxykarbamoyl-2-naftalen-l-ylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. MS: 569 (M+l) ···» • 4 • 4 4Starting material: (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-naphthalen-1-ylethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidin-4-yl) methylcarbamic acid tert-butyl ester. MS: 569 (M + 1)

4 44 4

4 •4 •

444 φ444 φ

Příklad 42Example 42

1- {3- [ (Cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl) - (4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina1- {3 - [(Cyclohexylhydroxycarbamoylmethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid

K roztoku ethylesteru l-{3-[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny (0,62 g, 1,16 mmol) (příklad 17) v ethanolu (45 ml) a vodě (5 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,24 g, 5,72 mmol). Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se ke směsi přidá katexové pryskyřice Amberlite IR-120 promyté methanolem (6 g). V míchání se pokračuje 15 minut, načež se vzniklá směs přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá monohydrát 1—{3—[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky (0,52 g, 88 %). MS: 526 (M+l). Analýza pro C24^H35^N3°8^S*^H2^0: C 53,03,To a solution of 1- {3 - [(cyclohexylhydroxycarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester (0.62 g, 1.16 mmol) (Example 17) in ethanol (45 mL) and water (5 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (0.24 g, 5.72 mmol). After stirring at room temperature for 3 hours, Amberlite IR-120 cation exchange resin washed with methanol (6 g) was added to the mixture. Stirring was continued for 15 minutes and the resulting mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1- {3 - [(cyclohexylhydroxycarbamoylmethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid monohydrate as a white solid (0.52 g, 88%) . MS: 526 (M + 1). Analysis for C 24 ^H 35 ^N 3 ° 8 ^S * ^H 2 ^O: C 53.03,

H 6,86, N 7,73, nalezeno: C 53,53, H 7,15, N 7,70H, 6.86; N, 7.73. Found: C, 53.53; H, 7.15; N, 7.70

Sloučeniny z příkladů 43 až 53 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 45, za použití uvedených výchozích látek.The compounds of Examples 43-53 were prepared in a similar manner to that described in Example 45 using the starting materials.

Příklad 43Example 43

1-{3-[(l-Hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid

Výchozí látka: ethylester l-{3-[(1-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl} piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 486 (M+l) • · · ·· ·· • · · * · » · · • · · · · · • · · · · ······ • * · · · ··· ··» ·· 99Starting material: 1- {3 - [(1-hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 486 (M + 1) · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · »·· 99

Příklad 44 (4- {3- [ (l-Hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzensulfonyl) amino] propionyl }piperazin-l-yl) octová kyselinaExample 44 (4- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperazin-1-yl) acetic acid

Výchozí látka: ethylester (4-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperazin-l-yl)octové kyseliny (příklad 8). MS: 500 (M+l)Starting material: (4- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperazin-1-yl) acetic acid ethyl ester (Example 8). MS: 500 (M + 1);

Příklad 45Example 45

1-{3-[ (l-Hydroxykarbamoyl-3-methylbutyl) - (4-methoxybenzensulfonyl )amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-3-methylbutyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid

Výchozí látka: ethylester l-{3-[(1-hydroxykarbamoyl-3-methylbutyl) - (4-methoxybenzensulfonyl) amino ] propionyl }piperidin-4-karboxylové kyseliny. Teplota tání: 118 až 120°C. MS: 500 (M+l)Starting material: 1- {3 - [(1-hydroxycarbamoyl-3-methylbutyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. Melting point: 118-120 ° C. MS: 500 (M + 1);

Příklad 46Example 46

1-{3-[(1-Hydroxykarbamoylpentyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl)piperidin-4-karboxylová kyselina1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoylpentyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl) piperidine-4-carboxylic acid

Výchozí látka: ethylester l-{3-[(l-hydroxykarbamoylpentyl)-(4-methoxybenzensulfonyl) amino] propionyl }piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 500 (M+l)Starting material: 1- {3 - [(1-hydroxycarbamoylpentyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 500 (M + 1);

Příklad 47Example 47

1- {3- [ (l-Hydroxykarbamoyl-3,3-dimethylbutyl) - (4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-3,3-dimethylbutyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid

Výchozí látka: ethylester 1—{3—[(1-hydroxykarbamoyl3,3-dimethylbutyl) - (4-methoxybenzensulfonyl) amino]propionyl} piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 514 (M+l) • · 0 • 0 0 0 ·· • 0 · 0 • 0 0 0Starting material: 1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-3,3-dimethylbutyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 514 (M + 1) · · 0 · 0 0 0 · · 0 · 0 · 0 0 0

0·« *·· 0 00 · «* ·· 0 0

0000

Příklad 48 l-{3-[(l-Hydroxykarbamoyl-2-fenylethyl)-(4-methoxybenzensulf onyl )amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselinaExample 48 1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-phenylethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid

Výchozí látka: ethylester 1—{3—[(1-hydroxykarbamoyl-2-fenylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 534 (M+l)Starting material: 1- {3 - [(1-hydroxycarbamoyl-2-phenylethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 534 (M + 1).

Příklad 49Example 49

1-{3-[[2-(4-Fluorfenyl)-1-hydroxykarbamoylethyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyselina1- {3 - [[2- (4-Fluorophenyl) -1-hydroxycarbamoylethyl] - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid

Výchozí látka: ethylester 1—{3—[[2-(4-fluorfenyl)-1-hydroxykarbamoylethyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 552 (M+l). Analýza pro ^c25^H30^FN3°8^S*⁰'^5H2^O: C 53,56, H 5,57, N 7,50, nalezeno: C 53,53, H 5,39, N 7,28Starting material: 1- {3 - [[2- (4-Fluorophenyl) -1-hydroxycarbamoylethyl] - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 552 (M + 1). Analysis for ^C 25 ^H 30 ^FN 3 ^S * 8 ° ^{0 '5H} 2 ^O: C 53.56, H 5.57, N 7.50 Found: C 53.53, H 5.39, N 7.28

Příklad 50 (1-{3-[(l-Hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)-(4-methoxybenzensulf onyl )amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselinaExample 50 (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-3-phenylpropyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid

Výchozí látka: ethylester (l-{3-[(1-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl }piperidin-4-karboxylové kyseliny. Teplota tání: 85 až 92°C. MS: 598 (M+l)Starting material: (1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-3-phenylpropyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester, m.p. 85-92 ° C. MS: 598 ( M + l)

Příklad 51Example 51

1-{3-[(2-terc.Butoxy-l-hydroxykarbamoylethyl)(4-methoxybenzensulf onyl )amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina • 44 ·1- {3 - [(2-tert-Butoxy-1-hydroxycarbamoylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid • 44 ·

4444

4» 44 · 4 · ·· · • 444 4444 44 44 444 444

4 • 4 *44 • 4 * 4

Výchozí látka: ethylester 1—(3—[(2-terc.butoxy-1-hydroxykarbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 529 (M+l)Starting material: 1- (3 - [(2-tert-Butoxy-1-hydroxycarbamoylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester MS: 529 (M + 1)

Příklad 52Example 52

1-{3-[(2-Cyklohexyl-l-hydroxykarbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina1- {3 - [(2-Cyclohexyl-1-hydroxycarbamoylethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid

Výchozí látka: ethylester 1—{3—[(2-cyklohexyl-l-hydroxykarbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 540 (M+l)Starting material: 1- {3 - [(2-Cyclohexyl-1-hydroxycarbamoylethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 540 (M + 1);

Příklad 53Example 53

1- {3-[(l-Hydroxykarbamoyl-2-naftalen-l-ylethyl)(4-methoxybenzensufony1)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-naphthalen-1-ylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl} piperidine-4-carboxylic acid

Výchozí látka: ethylester 1—{3—[(1-hydroxykarbamoyl2- naftalen-l-ylethyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 584 (M+l)Starting material: 1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-naphthalen-1-yl-ethyl) (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino] -propionyl} -piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. MS: 584 (M + 1).

Příklad 54Example 54

N-Hydroxy-2-[{3—[4—(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramid (A) K roztoku benzylesteru 2-[(2-karboxyethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (připravené z benzylesteru D-valinu, jako výchozí látky, způsobem popsaným v příkladu 1, stupních A až D) (1,35 g, 3,0 mmol) v methylenchloridu (45 ml) se postupně přidá triethylamin (0,92 ml, 6,9 mmol), 2-piperazin-l-ylethanolN-Hydroxy-2 - [{3- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3-oxopropyl} - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyramide (A) To a 2- [benzyl ester solution] (2-carboxyethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid (prepared from D-valine benzyl ester, as described in Example 1, steps A to D) (1.35 g, 3.0 mmol) in methylene chloride (45 mL) was sequentially added triethylamine (0.92 mL, 6.9 mmol), 2-piperazin-1-ylethanol

• ···· • · • ···· • · • ·· • ·· ·· ·· • 4·· • 4 ·· • • • · < • · < • • • 4 • 4 • • ·»· · »· ·« · «

··<·· <

« ·· ·· • · • · ··· ·· (0,43 g, 3,3 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino )f osf oniumhexaf luorborát (1,53 g, 3,45 mmol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a výsledný roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 2—[{3—[4—(2-hydroxyethy1)pipera z in-1-y1]-3-oxopropy1} - (4 -methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě oleje (1,40 g, 83 %). Získaný produkt se následně za použití bezvodého chlorovodíku v chladném (0°C) methylenchloridu převede na hydrochloridovou sůl.(0.43 g, 3.3 mmol) and (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluoroborate (1.53 g, 3.45) mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate and the resulting solution was washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The oily residue was chromatographed on silica gel using 5% methanol in chloroform as eluent. There was thus obtained 2 - [{3- [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-yl] -3-oxopropyl} - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester as an oil (1.40). g, 83%). The product obtained is then converted to the hydrochloride salt using anhydrous hydrogen chloride in cold (0 ° C) methylene chloride.

(Β) K roztoku hydrochloridu benzylesteru 2—[{3—(Β) To the benzyl ester hydrochloride solution of 2 - [{3 -

-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (1,49 g, 2,49 mmol) v ethanolu (80 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (0,11 g). Výsledná směs se 16 hodin třepe v Parrově zařízení za tlaku vodíku 300 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes nylonový filtr (velikost otvorů 0,45 μιη) a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se hydrochlorid 2-[{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě bílé pevné látky (1,16 g, 92 %).- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3-oxopropyl} - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid (1.49 g, 2.49 mmol) in ethanol (80 mL) 10% palladium on charcoal (0.11 g) was added. The resulting mixture was shaken in a Parr apparatus at 300 psi H 2 for 16 hours. The catalyst is removed by filtration through a nylon filter (0.45 μιη aperture size) and the solvent is evaporated. There was obtained 2 - [{3- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3-oxopropyl} - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid hydrochloride as a white solid (1.16). g, 92%).

(C) K roztoku hydrochloridu 2-[{3-[4-(2-hydroxyethyl )piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (1,10 g, 2,17 mmol) v methylenchloridu (50 ml) a N,N-dimethylformamidu (0,5 ml) se přidá postupně hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (0,41 g, 2,60 mmol), triethylamin (0,91 ml, 6,5 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy )tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorborát (1,20 g, 2,71 mmol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při » · · » · · ·· · I teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zybtek se vyjme do ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 3% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se N-benzyloxy-2-[{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramid ve formě čirého oleje (0,85 g, 68 %). Tento produkt se poté za použití bezvodého chlorovodíku v chladném (0°C) methylenchloridu převede na hydrochloridovou sůl.(C) To a solution of 2 - [{3- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3-oxopropyl} - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid (1.10 g, 2.17 mmol) in methylene chloride (50 mL) and N, N-dimethylformamide (0.5 mL) were added sequentially O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.41 g, 2.60 mmol), triethylamine (0.91 mL, 6 mL). , 5 mmol) and (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluoroborate (1.20 g, 2.71 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate and the solution is washed successively with saturated sodium bicarbonate solution, water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The oily residue was chromatographed on silica gel using 3% methanol in chloroform as eluent. There was thus obtained N-benzyloxy-2 - [{3- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3-oxopropyl} - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyramide as a clear oil (0, 85 g, 68%). This product was then converted to the hydrochloride salt using anhydrous hydrogen chloride in cold (0 ° C) methylene chloride.

(D) K roztoku hydrochloridu N-benzyloxy-2-[{3-[4(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramidu (0,39 g, 0,63 mmol) v methanolu (30 ml) se přidá 5% palladium na síranu barnatém (0,19 g). Vzniklá směs se třepe 2,25 hodiny v Parrově zařízení za tlaku vodíku 300 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes nylonový filtr (velikost otvorů 0,45 μιη) a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zlatohnědý pěnovítý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 15% methanolu v chloroformu obsahujícím 0,5 % hydroxidu amonného, jako elučního činidla. Čisté frakce obsahující požadovaný produkt se vyjmou do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se zkoncentrují, čímž se získá N-hydroxy-2-[{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramid ve formě oleje. Tento produkt se za použití bezvodého chlorovodíku v chladném (0°C) methanolu převede na hydrochloridovou sůl (0,20 g, 61 %). MS: 487 (M+l). Analýza pro C₂₁H₃₄N₄O₇S.HC1. .0,5H₂O: vypočteno: C 47,41, H 6,82,(D) To a solution of N-benzyloxy-2 - [{3- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3-oxopropyl} - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyramide hydrochloride (0.39) g (0.63 mmol) in methanol (30 mL) was added 5% palladium on barium sulfate (0.19 g). The resulting mixture was shaken for 2.25 hours in a Parr apparatus under 300 psi of hydrogen. The catalyst is removed by filtration through a nylon filter (0.45 μιη aperture size) and the solvent is evaporated. The golden brown foam residue was chromatographed on silica gel using 15% methanol in chloroform containing 0.5% ammonium hydroxide as eluent. Pure fractions containing the desired product were taken up in saturated sodium bicarbonate solution. The resulting mixture was extracted several times with ethyl acetate. The combined extracts were concentrated to give N-hydroxy-2 - [{3- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3-oxopropyl} - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyramide in oil. This product was converted to the hydrochloride salt (0.20 g, 61%) using anhydrous hydrogen chloride in cold (0 ° C) methanol. MS: 487 (M + 1). Analysis for C ₂₁ H ₃₄ N ₄ O ₇ S.HCl. 0.5H ₂ O: C, 47.41; H, 6.82.

N 10,53, nalezeno: C 47,41, H 7,11, N 9,91N, 10.53. Found: C, 47.41; H, 7.11; N, 9.91

• · · · • ··• · · ·

Sloučeniny z příkladů 55 až 57 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 58, za použití uvedeného aminu ve stupni A.The compounds of Examples 55-57 were prepared in a similar manner to that described in Example 58 using the amine in Step A.

Příklad 55Example 55

2-[[3-(4-Dimethylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]-(4-methoxybenzensulf onyl) amino ] -N-hydroxy-3-methy lbutyr amid2 - [[3- (4-Dimethylaminopiperidin-1-yl) -3-oxopropyl] - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide

Kopulace s dimethylpiperidin-4-ylaminem. MS: 485 (M+l).Coupling with dimethylpiperidin-4-ylamine. MS: 485 (M + 1).

Příklad 56Example 56

N-Hydroxy-2-[{3-[4-(3-hydroxypropyl )piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}- ( 4-methoxybenzensulf onyl) amino ] -3-methylbutyramidN-Hydroxy-2 - [{3- [4- (3-hydroxypropyl) piperazin-1-yl] -3-oxopropyl} - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyramide

Kopulace s 3-piperazin-l-ylpropan-l-olem. MS: 500 (M+l).Coupling with 3-piperazin-1-ylpropan-1-ol. MS: 500 (M + 1).

Příklad 57Example 57

2-[ (3-[ 1,4 ' ]Bipiperidyl-l' -yl-3-oxopropyl)-(4-methoxyben z ensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid2 - [(3- [1,4 '] Bipiperidyl-1'-yl-3-oxopropyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide

Kopulace [1,4']-bipiperidylem. MS: 525 (M+l). Analýza pro C₂5H₄qN₄O₆S.HC1.1,5H₂O: vypočteno C 51,05,[1,4 '] - Bipiperidyl coupling. MS: 525 (M + 1). Analysis calculated for C ₂₅ H ₄ N ₄ O ₆ S.HCl.1.5H ₂ O: C, 51.05;

H 7,54, Ν 9,52, nalezeno: C 50,80, H 7,45, N 9,36H, 7.54; 9.52. Found: C, 50.80; H, 7.45; N, 9.36

Příklad 58Example 58

Ethylester 1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-f enoxybenzensulf onyl) amino ] propionyl ] piperidin-4-karboxylové kyseliny1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) - (4-phenoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-valinu a 4-fenoxybenzensulfonylchloridu, jako výchozích látek ve stupni A a ethylesteru piperidin-4-karboxylové kyseliny ve stupni E. Analýza pro ^C28^H37^N3°8^S,0,1CH2^Cl2^: vypočteno: C 57,78, H 6,42, N 7,19, nalezeno: C 57,46, H 6,41, N 7,11The title compound was prepared in a manner analogous to EXAMPLE 1 using D-valine benzyl ester and 4-phenoxybenzenesulfonyl chloride as starting material in Step A and piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester in Step E. Analysis for ^C 28 ^H 37 ^N ° 3 8 ^{S 0,1CH} 2 ^Cl 2 ^calculated: C 57.78, H 6.42, N 7.19 found: C 57.46, H 6.41, N 7.11

Příklad 59Example 59

1-{3-[(l-Hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-fenoxybenzensulfonyl)amino]propionyl]piperidin-4-karboxylová kyselina1- {3 - [(1-Hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) - (4-phenoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl] piperidine-4-carboxylic acid

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 42, za použití ethylesteru 1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)- (4-fenoxybenzensulfonyl)amino]propionyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny (z příkladu 58), jako výchozí látky.The title compound was prepared in a manner similar to that described in Example 42 using 1- {3 - [(1-hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) - (4-phenoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester (from Example 58) as starting material.

MS: 548 (M+l). Analýza pro ^C26^H33^N3°8^S·θ'^5H2^O: vypočteno: C 56,10, H 6,16, N 7,75, nalezeno: C 55,99, H 6,06, N 7,43MS: 548 (M + 1). Analysis for ^C 26 ^H 33 ^N 3 ^S · 8 ° θ ^'5H 2 ^O: Calculated: C 56.10, H 6.16, N 7.75 Found: C 55.99, H 6.06, N 7 43

Claims (7)

PATENTOVÉ NÁROKY obecnéhoPATENT CLAIMS general 1. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny vzorce IArylsulfonylaminohydroxamic acid derivatives of the formula I HO-N0HO-N0 IIII -Cp3 <W«-Cp3 <W « Ϊ“^Νχ//^θ Ϊ “ ^{Νχ /} / ^θ R⁴ S_K // v o Q (i) kde nR ⁴ S _K // in Q (i) where n X představuje číslo 1 až 6;X is 1 to 6; představuje skupinu vzorce OR¹, kde R¹ má význam uvedený dále; azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroisochinolylový, piperazinylový nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků vzorce a, b, c, d a e • · · · « · · © • ·· · ·· · kde představuje číslo 1, 2 nebo 3;represents a group of formula OR ¹ wherein R ¹ is as defined below; azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, piperazinyl or bridged diazabicycloalkyl ring selected from the group consisting of moieties of formula a, b, c, da · Where it represents 1, 2 or 3; představuje číslo 1 nebo 2; a představuje číslo 0 nebo 1;represents the number 1 or 2; a is 0 or 1; přičemž každá z heterocyklických skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,each of the heterocyclic groups being optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 10 acyl, C 1 -C 10 acyloxy , (C 6 -C 10) aryl, (C 5 -C 9) heteroaryl, (C 6 -C 10) arylalkyl (C 1 -C 6) alkyl, (C 5 -C 9) heteroaryl (C 1 -C 6) heteroarylalkyl carbon in the alkyl moiety, hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, acyloxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms in the acyl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety , (C 1 -C 6) alkylthio, (C 1 -C 6) alkylthioalkyl in each of the alkyl moieties, 99 99 » 9 9 · » 9 9 999 99 »9 9 999 999999 999 9 99 9 9 · 9 9 arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny vzorce R⁹R¹⁰N, R⁹R¹⁰NSO2, R⁹R¹⁰NCO, R⁹R¹⁰NCO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R⁹ a R¹⁰ představuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R⁹ a R¹⁰, brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh; skupiny vzorce R¹²SO2 nebo R¹²SO₂NH, kde R¹² představuje trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; skupiny vzorce R¹³CONR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam a R¹³ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylarylakoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a vždy s 1 až 6 atomy uhlíku alkylové a alkoxylové části, nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; skupiny vzorce R¹⁴OOC, R¹⁴OOC-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-indanylskupinu, CHR⁵OCOR⁶, kde R⁵ představuje vodík nebo9 to 9 aryl arylthio groups having 6 to 10 carbon atoms, arylthioalkyl groups having 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, groups of the formula R ⁹ R ¹⁰ N, R ⁹ R ¹⁰ NSO 2, R ⁹ R ¹⁰ NCO , R ⁹ R ^{10 is} NCO-alkyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, aryl of 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl of 5 to 9 carbon atoms, arylalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion or heteroarylalkyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, or R ⁹ and R ¹⁰ taken together together with the nitrogen atom to which they are attached may form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl or thiomorpholinyl ring; groups of formula R ¹² SO 2 or R ¹² SO ₂ NH, wherein R ¹² represents a trifluoromethyl, alkyl of 1-6 carbon atoms, aryl group having 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl of 5-9 carbon atoms, arylalkyl of 6 to 10 carbon atoms in aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety or heteroarylalkyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; R &lt; ¹³ &gt; CONR &lt; ^{9 &gt}; wherein R &lt; ⁹ &gt; is as defined above and R &lt; ¹³ &gt; is hydrogen, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, (C6-C10) aryl, (C6-C9) heteroaryl carbon, arylalkylarylalkoxy having 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties having from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl and alkoxy moieties, or heteroarylalkyl having 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; R ( ¹⁴⁾ OOC, R ( ¹⁴⁾ OOC alkyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein R ( ¹⁴⁾ is alkyl of 1 to 6 carbon atoms, aryl (6 to 10 carbon atoms), heteroaryl (5 to 9 carbon atoms), arylalkyl (C 6 -C 10) aryl group and (C 1 -C 6) alkyl group, 5-indanyl, CHR ⁵ OCOR ⁶ , wherein R ⁵ is hydrogen or 9 9 9 9 9 9 ·· ··9 9 9 9 9 9 ·· ·· 9 «9 99 99999 «9 99 9999 99» 9 9 999999 »9 9 9999 99 9 9 9 999 999 alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; skupiny CH2CONR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh; nebo skupiny vzorce R¹⁵O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹⁵ představuje skupinu vzorce H2N(CHR¹⁶)CO, kde R¹⁶ představuje postranní řetězec odvozený od přírodní D- nebo L-aminokyseliny;99 9 9 9 999 999 C 1 -C 6 alkyl and R ⁶ is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 6 -C 10 aryl; CH ² CONR ⁷ R ⁸ wherein R ⁷ and R ⁸ are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, or taken together with the nitrogen to which they are attached may form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl or thiomorpholinyl ring ; or a group of formula R ¹⁵ O-alkyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein R ¹⁵ represents a group of the formula H 2 N (CHR ¹⁶ ) CO, wherein R ¹⁶ represents a side chain derived from a natural D- or L-amino acid; R¹ představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-indanylskupinu nebo skupinu vzorce CHR⁵OCOR⁶ nebo CH₂CONR⁷R⁸, kde R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ mají výše uvedený význam;R ¹ is aryl of 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl of 5 to 9 carbon atoms, arylalkyl of 6 to 10 carbon atoms in aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, 5-indanyl or CHR ⁵ OCOR ⁶ or CH ₂ CONR ⁷ R ⁸ wherein R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are as defined above; R³ a R⁴ představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl(difluormethylen) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl(difluormethylen) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku • · · · ♦ · φ φ · · · φ · φφφ φφφ v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoalkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, di(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R CO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹⁷ představuje skupinu R¹⁴0 nebo R⁷R⁸N, kde R⁷, R⁸ a R¹⁴ mají výše uvedený 1 fí význam; nebo skupinu vzorce R -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové časti, kde R představuje piperazinylskupinu, acylpiperazinylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, piperidylskupinu, pyrrolidinylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části; neboR ³ and R ⁴ are each independently hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) trifluoromethyl alkyl, (C 1 -C 6) alkyl (difluoromethylene) or alkyl (difluoromethylene) alkyl of 1 to 3 carbon atoms in each of the alkyl moieties, aryl of 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl of 5 to 9 carbon atoms, arylalkyl of 6 to 10 carbon atoms in aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, heteroarylalkyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, arylarylalkyl of 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties, arylarylalkyl of 6 to 10 carbon atoms φφφ φφφ in each of the aryl moieties and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 10 acyloxyalkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxyalkyl and C 1 -C 6 alkoxyalkyl; 6 carbon atoms in the alkyl moiety, acylaminoalkyl of 1 to 10 carbon atoms in the acyl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, piperidyl, alkylpiperidyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, arylalkoxyalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, 1 up to 6 carbon atoms in alkoxy and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, heteroarylalkoxyalkyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl, 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkylthioalkyl of 1 to 6 carbon atoms in each of the alkyl moieties, arylthioalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, alkylsulfinylalkyl of 1 to 6 atoms C 6 -C 10 arylsulfinylalkyl; C 1 -C 6 arylsulfonylalkyl; and C 1 -C 6 alkyls; C 1 -C 6 alkylsulfonylalkyl; C 6 -C 10 arylsulfonylalkyl; (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) aminoalkyl, (C 1 -C 6) alkylaminoalkyl, (C 1 -C 6) alkyl (C 1 -C 6) alkyl, R CO-alkyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety wherein R ¹⁷ is R ¹⁴ O or R ⁷ R ⁸ N, wherein R ⁷ , R ⁸ and R ¹⁴ are as defined above; or a group of formula R-alkyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein R is piperazinyl, acylpiperazinyl of 1 to 10 carbon atoms in the acyl moiety, arylpiperazinyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, heteroarylpiperazinyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, alkylpiperazinyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, arylalkylpiperazinyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, heteroarylalkylpiperazinyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms alkyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, C 1 -C 6 alkylpiperidyl, C 6 -C 10 arylpiperidyl, aryl C 5 -C 9 heteroarylpiperidyl, C 5 -C 9 heteroarylpiperidyl aryl and 1 to 6 carbon atoms; C 1 -C 6 heteroarylalkylpiperidyl having 1 to 6 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety or acylpiperidyl having 1 to 10 carbon atoms in the acyl moiety; or R³ a R⁴, brány dohromady, mohou tvořit cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexylový thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce • * · · * • ·· • · · ·R ³ and R ⁴ taken together may form a cycloalkyl ring of 3 to 6 carbon atoms, an oxacyclohexyl thiocyclohexyl, indanyl or tetralinyl ring or a group of the formula 9 9 9 9 • · · 99 • • 9 99 9 99999,999 9 · kde R²¹ představuje vodík, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aWherein R ²¹ is hydrogen, C 1 -C 10 acyl, C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 arylalkyl and C 1 -C 6 arylalkyl, C 5 -C 9 heteroarylalkyl heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety or alkylsulfonyl of 1 to 6 carbon atoms; and Q představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atomy v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až ·© ·» © ♦ · · • · · · ·© © « © · • · ·· ©·Q is C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxyaryl in each of the aryl moieties, C 6 -C 10 arylarylalkyl in each of the aryl moieties, C 6 -C 10 arylarylalkyl carbon in each of the aryl moieties and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, aryloxyheteroaryl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, heteroaryl of the 5 to 9 carbon atoms, alkyl and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, alkoxyaryl of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, arylalkoxyaryl of 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties and 1 to 6 carbon atoms in the aryl moiety alkoxy moieties, arylalkoxyalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, heteroaryl (C 5 -C 9) heteroaryl and C 6 -C 10 aryl group, (C 1 -C 6) alkylheteroaryl and C 5 -C 9 heteroaryl, (C 1 -C 6) alkoxyheteroaryl (C 5 -C 9) alkoxyheteroaryl carbon atoms in the heteroaryl moiety, arylalkoxyheteroaryl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl, 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 5 to 5 carbon atoms in the heteroaryl moiety; 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 v alkylové, 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, přičemž každá z arylskupin je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, heteroaryloxyheteroaryl of 5 to 9 carbon atoms in each of the heteroaryl moieties, aryloxyalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, heteroaryloxyalkyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 up to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkylaryloxyaryl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl and 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties, alkylheteroaryloxyaryl having 1 to 6 in the alkyl, 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, C 1 -C 6 alkylaryloxyheteroaryl, C 6 -C 10 aryl and C 5 -C 9 heteroaryl, C 1 -C 6 alkoxyaryloxyaryl and C 6 -C 10 in each aryl alkoxyheteroaryloxyaryl having 1 to 6 carbon atoms in alkoxy, 5 to 9 carbon atoms in heteroaryl and 6 to 10 carbon atoms; aryl or C 1 -C 6 alkoxyaryloxyheteroaryl, C 6 -C 10 aryl and C 5 -C 9 heteroaryl, each aryl being optionally substituted with fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 alkyl C 6 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 3 perfluoroalkyl; přičemž zbytek X musí být substituován, když představuje azetidinylový, pyrrolidinylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroisochinolylový nebo piperazinylový kruh, acylpiperazinylový kruh s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylový kruh se 6 až 10 atomy • ·»·· • φ φφ φ· φφφ «· ·· φφφφ φφφφ φ · φφφφ φ ·· · φ φ φφφ φφφ φ φ φ · φ φ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylový kruh s 5 ažwherein X must be substituted when it represents an azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl or piperazinyl ring, an acylpiperazinyl ring of 1 to 10 carbon atoms in the acyl ring, an alkylpiperazinyl ring of the alkylpiperazinyl ring parts, arylpiperazinyl ring with 6 to 10 atoms · »φ φ · uhlíku uhlíku uhlíku uhlíku uhlíku uhlíku uhlíku uhlíku uhlíku uhlíku uhlíku uhlíku uhlíku uhlíku uhlíku in the aryl moiety, a heteroarylpiperazinyl ring of 5 to 5 carbon atoms; 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh;9 carbon atoms in the heteroaryl moiety or a bridged diazabicycloalkyl ring; a jejich farmaceuticky vhodné soli.and pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylaminohydroxamic acid derivatives according to claim 1, wherein n is 2; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 3. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R³ nebo R⁴ nepředstavuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylaminohydroxamic acid derivatives according to claim 1, wherein R ³ or R ^{4 is} not hydrogen; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 4. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q představuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 6 ažArylsulfonylaminohydroxamic acid derivatives according to claim 1, in which Q represents alkoxyaryl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety and 6 to 6 carbon atoms. 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 4-fluorfenoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 4-fluorbenzyloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí; a jejich farmaceuticky vhodné soli.(C uhlíku-C) aryl group, (C až-C 10 a) arylalkoxyaryl, (C každé-C až a) aryl, (C až-C f f) phenoxyaryl, (C--C 10 10) 4-fluorophenoxyaryl aryl moieties, 4-fluorobenzyloxyaryl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, or alkylaryloxyaryl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 5. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje indolinylskupinu nebo piperidylskupinu.Arylsulfonylaminohydroxamic acid derivatives according to claim 1, in which X is indolinyl or piperidyl. 6. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, R³ nebo R⁴ nepředstavuje atom vodíku; Q představuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 6 ažArylsulfonylaminohydroxamic acid derivatives according to claim 1, wherein n is 2, R ³ or R ^{4 is} not hydrogen; Q is C 1 -C 6 alkoxyaryl and C 6 -C 6 alkoxyaryl; • • • 44 4 · • 44 4 · 4 44 4 44 4 4 4 4 • • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 • • 4 4 4 4 • • 4 4 4 4 444 444 4 4 4 4 4 4 44 44 4 4 4 4 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 4-fluorfenoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 4-fluorbenzyloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí; a jejich farmaceuticky vhodné soli; a X představuje indolinylskupinu nebo piperidylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.(C uhlíku-C) aryl group, (C až-C 10 a) arylalkoxyaryl, (C každé-C až a) aryl, (C až-C f f) phenoxyaryl, (C až-C 10 10) 4-fluorophenoxyaryl (C,-C 10) aryl moieties, 4-fluorobenzyloxyaryl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, or alkylaryloxyaryl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties; and pharmaceutically acceptable salts thereof; and X is indolinyl or piperidyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 7. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1, kterými jsouArylsulfonylaminohydroxamic acid derivatives according to claim 1 which are