CZ45699A3 - Substituované deriváty pyrimidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká heterocyklických derivátů, které jsou použitelné pro inhibici oxidoskvalencyklasy, způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Předložený vynález se také týká heterocyklických derivátů schopných inhibovat biosynthesu cholesterolu a tudíž snižovat hladinu cholesterolu v krevní plasmě. Předložený vynález se také týká způsobů použití těchto heterocyklických derivátů u onemocnění a lékařských stavů, jako jsou hypercholesterolemie a atherosklerosa.

Dosavadní, stav techniky

Je známo, že vysoké hladiny cholesterolu v séru jsou důležitými risikovým faktorem při koronárních srdečních onemocněních a přidružených onemocněních, jako jsou atherosklerosa a ischemická srdeční choroba. Výsledkem toho je velká potřeba hledat cesty snižování cholesterolu v krevní plasmě. I když je možno dosáhnout určitého snížení dietou, _r kontrolou dietního příjmu cholesterolu se dosáhne pouze mírného snížení. Proto je zapotřebí pro therapeutické účely «

- snižovat hladinu cholesterolu.

Bylo již popsáno několik různých tříd sloučenin schopných snižovat hladinu cholesterolu v krevní plasmě. Například bylo popsáno, že látky inhibující enzym HMGCoA reduktasu, která je nezbytná pro produkci cholesterolu, snižují hladinu cholesterolu v séru. Jako příklad takových sloučenin lze uvést inhibitor HMGCoA reduktasy, známý jako lovastin, jak je

		-2-	• · · fcfcfc · • fc · fcfc · · • · · • · · · *	: : . · ··: ··: ............
popsáno	v US patentu č	. 4 231 938	. Dalšími	látkami, o kterých
je známo, že snižuji	cholesterol	v séru,	jsou látky, které
působí	komplexně se	žlučovými	kyselinami	v intestinálním

systému a jsou nazývány maskovací činidla žlučových kyselin. Snižováním hladiny žlučové kyseliny cirkulující v enterohepatickém systému je podporováno nahrazení žlučových kyselin syntesou z cholesterolu v játrech. To vede.k regulaci receptorů jaterního LDL cholesterolu a tím ke snížení hladiny cholesterolu cirkulujícího v krvi.

Biosyntesa cholesterolu je komplexní proces, o kterém se předpokládá, že sestává ze tří základních stupňů, jmenovité 1) z konverse kyseliny octové na kyselinu mevalonovou, 2) z konverse mevalonové kyseliny na skvalen a 3) z konverse skvalenu na cholesterol. V ' posledním stupni se skvalen nejdříve převede na 2,3-oxidoskvalen a potom na lanosterol. Lanosterol se potom převede na cholesterol několika enzymatickými stupni.

Konverse 2,3-oxidoskvalenu na lanosterol je klíčovým stupněm biosyntesy cholesterolu. Tato konverse je katalysována enzymem oxidosvalencyklasou. Z toho je jasné, že inhibice tohoto enzymu snižuje množství lanosterolu potřebné pro konversí na cholesterol. Tudíž inhibice oxidoskvalencyklasy by měla přerušit biosyntesu cholesterolu a tak snížit hladinu cholesterolu v krevní plasmě.

Podstata vynálezu

Předložený vynález je založen na objevu, že určité heterocyklické deriváty jsou inhibitory oxidoskvalencyklasy a proto jsou použitelné pro léčení onemocnění a lékařských stavů, kde je žádoucí inhibovat oxidoskvalencyklasu.

Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I • 4 4 4 • · 4

-3nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

T¹ je vybráno ze skupiny zahrnující N a CR, kde R je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku,

R¹ je atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, m je 1 nebo 2,

T² je vybráno ze skupiny zahrnující CH a N,

T³ je vybráno ze skupiny zahrnující N a CR, kde R má výše uvedený význam, za předpokladu, že jestliže T² je CH, potom T³ není CR a jestliže T¹ je CR, potom T³ není CR, a a b jsou nezávisle na sobě 2 nebo 3, c a d jsou nezávisle na sobě 1 nebo 2, kde heterocyklický kruh obsahující T¹ a heterocyklický kruh obsahující T² mohou být nezávisle na sobě popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu,

kde alkylová část	má 1 až 4 atomy	uhlíku,	atom	halogenu a
alkoxykarbonylovou	skupinu s 1	až	6	atomy	uhlíku v
alkoxyčásti,
X je vybráno ze	skupiny zahrnující	0,	CO,	S, SO,	S02 a CH2,

Q je vybráno se skupiny zahrnující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části a heteroarylovou skupinu, která

-4• ·· ·· · · ·· · · ···« · · · · ···· « ··· · · · · · · · ·· • · ·« · · · c· · · · ·· ···· · · · · obsahuje pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahující až do 3 heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a kde substituent Q může být nesubstituován nebo může být substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, ’ alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s i až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy

uhlíku, alkoxykarbonylovou	skupinu	s 1	až	6 atomy	uhlíku v
alkoxylové části,	alkylthi	oskupinu	s 1	až	6 atomy	uhlíku,
alkylsulfinylovou	skupinu	s 1	až	6	atomy	uhlíku,
alkylsulfonylovou	skupinu	s 1	až	6	atomy	uhlíku,
halogenalkylovou	skupinu s	1 až 6	atomy	uhlíku, alkanoylovou

skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a tetrazolylovou skupinu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou inhibitory oxidoskvalencyklasy a proto mají schopnost inhibovat biosyntesu cholesterolu. Proto jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli vhodné pro použití v lékařské therapii. Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva inhibujícího oxidoskvalencyklasu a zejména inhibujícího biosyntesu cholesterolu. Tak mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu použitelné pro léčení onemocnění a lékařských stavů, při kterých j.e žádoucí inhibice

.. . · · · · · «♦·· s ··♦······· _ C _ Z Z « · « · ········ ° Z · · · · * · · ··· ·· ·· ···· ·· ·· oxidoskvalencyklasy, například při kterých je žádoucí snižování hladiny cholesterolu v krevní plasmě. Zejména jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu použitelné při léčení hypercholesterolemie a/nebo ischemických onemocnění spojených atheromatickou vaskulární degenerací, jako je atherosklerosa. Jako inhibitory biosyntesy cholesterolu mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu také použitelné při léčení plísňových infekcí.

Vynález se dále týká způsobu inhibice oxidoskvalencyklasy u teplokrevných živočichů (včetně lidí), kteří potřebují toto ošetření, přičemž tento způsob spočívá v tom, že se těmto živočichům podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Zejména se předložený vynález týká způsobu inhibice biosyntesy cholesterolu a obzvláště léčení hypercholesterolemie a atheromatické vaskulární degenerace (jako je atherosklerosa).

Předložený vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva k ošetřování onemocnění a lékařských stavů, u kterých je žádoucí snížení hladiny cholesterolu v krevní plasmě (jako je hypercholesterolemie a atherosklerosa).

Zejména jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu potenciálně použitelné k inhibici biosyntesy cholesterolu u lidí a proto k ošetřování výše uvedených lékařských stavů u lidí.

Je samozřejmé, že když sloučeniny obecného vzorce I obsahují chirální centrum, mohou sloučeniny podle vynálezu existovat a být isolovány v opticky aktivní nebo racemické formě. Vynález zahrnuje jakoukoliv opticky aktivní nebo racemickou formu sloučeniny obecného vzorce I, která má příznivý farmakologický účinek inhibice oxidoskvalencyklasy. Syntesa opticky aktivních forem se může provádět standardními postupy organické chemie, které jsou známy ze stavu techniky, například štěpením racemické formy, syntesou z opticky £ «····· · «······ o ·····« ·· ··· · · ·· ··«· «· ·· aktivních výchozích látek nebo asymetrickou syntesou. Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako geometrické isomery. Vynález zahrnuje jakékoliv geometrické isomery sloučenin obecného vzorce I, které mají příznivý účinek inhibice oxidoskvalencyklasy.

Je také samozřejmé, že určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v solvatované, například v hydratované, formě, jakož i v nesolvatované formě. Vynález tedy zahrnuje všechny takové solvatované formy, které inhibují oxidoskvalencyklasu.

Obecně používané výrazy, jako alkyl zahrnují skupiny jak s přímým řetězcem tak s rozvětveným řetězcem, jako je butyl a terc.butyl. V případě potřeby se pro butylovou skupinu s přímým řetězcem nebo normální butylovou skupinu používá výraz butyl a pro isomer s rozvětveným řetězcem se používá výraz terc.butyl.

S výhodou je R¹ atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

S výhodou je T¹ vybráno z N a CH. T³ j e s výhodou vybráno z N a CH.

S výhodou je X S0₂.

Zvláštními významy pro případné substituenty, které mohou být přítomny v substiťuentu Q, jsou například pro alkylovou skupinu: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terc.butyl, pro cykloalkylovou skupinu: cyklopropyl, cyklobutyl nebo cyklopentyl, pro cykloalkylalkylovou skupinu: cykloalkylalkylová skupina, kde cykloalkylová část má 3 až 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 až 2 atomy uhlíku, jako je cyklopropylmethyl, cyklopropylethyl, cyklobutylmethyl nebo cyklopentylmethyl, • · pro alkenylovou skupinu; alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je allyl, prop-l-enyl, 2-methyl-2-propenyl nebo

2- butenyl, pro alkinylovou skupinu; alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je prop-2-inyl nebo but-2-inyl, pro aikoxyskupinu; alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina nebo

3- methylbutoxyskupina, pro alkylaminoskupinu: alkylaminoskupina s 1 až 4' atomy uhlíku, jako je methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina nebo butylaminoskupina, pro dilakylaminoskupinu: dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylpropylaminoskupina nebo dipropylaminoskupina, pro alkylkarbamoylovou skupinu: alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je N-methylkarbamoyl, N-ethylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl, N-butylkarbamoyl nebo N-terč.butylkarbamoyl nebo N-(2-methylpropyl)karbamoyí, pro dialkylkarbamoylovou skupinu; dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v .každé alkylové části, jako je N,N-dimethylkarbamoyl nebo N,N-diethylkarbamoyl, pro alkoxykarbonylovou skupinu; alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl nebo terč.butoxykarbonyl, pro alkylthioskupinu; alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina nebo butylthioskupina, pro alkylsuifinylovou skupinu; alkylsuifinylová skupina s 1 až atomy uhlíku, jako je methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl nebo butylsulfinyl, • · · · · « • I tt · · pro-alkylsulfonylovou skupinu: alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl nebo butylsulfonyl, pro atom halogenu: fluor, chlor, brom nebo jod, pro halogenalkylovou skupinu: halogenalkylová skupina s 1 až atomy uhlíku, jako je halogenalkylová skupina obsahující jednu, dvě nebo tři halogenové skupiny vybrané ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a jod a alkylová část je vybrána ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl a sek.butyl, zvláště trifluormethyl, difluormethyl a fluormethyl, pro alkanoylaminoskupinu: alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je formamidoskupina, acetamidoskupina, propionamidoskupina, isopropionamidoskupina, butyramidoskupina a isobutyramidoskupina, pro alkylendioxyskupinu: methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina, pro alkanoylovou skupinu: alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je formyl, acetyl, propionyl nebo butyryl.

Zvláštními významy pro Q, je-li to heteroarylová skupina obsahující pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahující až do 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, jsou například furyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, furazanyl a thiadiazolyl, které mohou být připojeny přes jakoukoliv polohu, včetně přes jakýkoliv atom dusíku.

Zvláštními významy pro případné substituenty na heterocyklických kruzích obsahujících T¹ a T² jsou například pro alkylovou skupinu: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč.butyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxadiazolyl, • · • · · * « • · _9- . · ·· · pro alkoxyskupinu: alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo butoxyskupina, pro fenylalkylovou skupinu: fenylalkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, jako je benzyl, 2-fenylethyl nebo 1-fenylethyl, pro atom halogenu: fluor, chlor, brom nebo jod, pro alkoxykarbonylovou skupinu: methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl nebo butoxykarbonyl.

Zvláštním významem pro Q, je-li to fenyl, je 4-fenyl a je-li to substituovaný fenyl, je například 4-halogenfenyl, jako je 4-chlorfenyl nebo 4-bromfenyl.

Zvláštním významem pro Q, je-li to naftyl, je 1-naftyl nebo 2-naftyl a je-li to substituovaný naftyl, je

6-chlor-naft-l-yl nebo 6-bromnaft-l-yl nebo 6-chlornaft-2-yl nebo 6-bromnaft-2-yl.

Zvláštním významem pro Q, je-li to fenylalkenyl, je například fenylakenyl se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, jako je styryl, cínnamyl nebo 3-fenylprop-2-enyl.

Obvykle jsou heterocyklické kruhy obsahující T¹ a T² nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými z výše definovaných substituentů.

Obvykle je Q nesubstituováno nebo substituováno jedním, dvěma nebo třemi {s výhodou jedním nebo dvěma) substituenty vybranými z výše definovaných substituentů.

Výhodným významem pro X je S0₂.

Specifickými významy pro případné substituenty na heterocyklickému kruhu obsahujícím T¹ nebo heterocyklickém kruhu obsahující T²/T² jsou například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (jako je methyl) a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části (jako je methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl).

Specifickými významy pro případné substituenty na Q jsou například atom halogenu (jako je fluor, chlor, brom nebo jod), • · alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina), alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (jako je methyl, isopropyl nebo terč.butyl), halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (jako je trifluormethyl), dialkylaminoskupina s 1 až ·4 atomy uhlíku v každé alkylové části (jako je dimethylaminoskupina), nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (jako je methyl, ethyl, propyl nebo butyl), alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (jako je acetylaminoskupina) a pyridyl.

Specifickými významy pro a, b, c a d jsou například a=2, b=2, c=2 a d=2, a=2,b=3,c=2 a d=2, a=2, b=2, c=2 a d=l.

Specifickými významy pro R¹ jsou například atom vodíku, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (jako je methyl) a atom halogenu (jako je chlor).

Obzvláště jsou heterocyklické kruhy obsahující T¹ a T² nesubstituovány.

V každém z provedení uvedených níže mají zvláštní, výhodné a specifické významy příslušné významy uvedené výše a heterocyklický kruh obsahující T¹ a heterocyklický kruh obsahující T² mohou být nezávisle na sobě popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, atom halogenu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, ale s výhodou jsou oba nesubstituovány.

V jednom provedení předloženého vynálezu a, b, c a d jsou každý 2, T¹ je CH, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a X, T³, R¹ a m mají výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, b, c a d jsou každý 2, T¹ je CH, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny

-11• fc « · · « zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a X, T³, R¹ a m mají výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, b, c a d jsou každý 2, T¹ je Ν, T² je Ν, T³ je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a X, R¹ a m mají výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, b, c a d jsou každý 2, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, m je 1, T¹ je CH, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a T³ a X mají výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, b, c a d jsou každý 2, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, m je 1, T¹ je Ν, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a T³ a X mají výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, b, c a d jsou každý 2, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, m je 1, T¹ je Ν, T² je Ν, T³ je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a X má výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, b, c a d jsou každý 2, R¹ je methyl, m je 1, T¹ je CH, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a T³ a X mají výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, b, c a d jsou každý 2, R¹ je methyl, m je 1, T¹ je CH, T² je Ν, T³ je N, Q je fenylsubstituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle

-12«· ·· < 4 « 4 ♦ • · 4 4 4 4 4 · 4 4 4 · β

4 · « »4 • · 4 * · 4 · 4 * · ♦ · vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a X má výše uvedený význam.

V dalším provedeni předloženého vynálezu a, b, c a d jsou každý 2, R¹ je methyl, m je 1, T¹ je Ν, T² je Ν, T³ je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a X má výše uvedený význam.

V jednom provedení předloženého vynálezu a, c a d jsou 2, b je 3, T¹ je CH, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a T³, R¹ a m mají výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, c a d jsou 2, b je 3, T¹ je Ν, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a T³, R¹ a m mají výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, c a d jsou 2, b je 3, T¹ je Ν, T² je Ν, T³ je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R¹ a m mají výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, c a d jsou 2, b je 3, R¹ je alkylová skupina,s 1 až 6 atomy uhlíku, m je 1, T¹ je CH, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a T³ a X mají výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, c a d jsou 2, b je 3, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6' atomy uhlíku, m je 1, T¹ je Ν, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a T³ a X mají výše uvedený význam.

• · · · · « « · · ·

V dalším provedení předloženého vynálezu a, c a d jsou 2, b je 3, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, m je 1, T¹ je N, T² je N, T³ je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a X má výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, c a d jsou 2, b je 3, R¹ je methyl, m je 1, T¹ je CH, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a T³ a X mají výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, c a d jsou 2, b je 3, R¹ je methyl, m je 1, T¹ je N, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty . nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s az • torny uhlíku a T³ a X mají výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, c a d jsou 2, b je 3, R¹ je methyl, m je 1, T¹ je N, T² je N, T³ je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s. 1 až 6 atomy uhlíku a X má výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, c a d jsou 2, b je 3, R¹ je atom halogenu, m je 1, T¹ je CH, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a T³ a X mají výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, c a d jsou 2, b je 3, R¹ je atom halogenu, m je 1, T¹ je N, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou « · ·

-14• · · · · · · ·«· • · · · · · ’ « · · ······ · · »· skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a T³ a X mají výše uvedený význam.

V dalším provedení předloženého vynálezu a, c a d jsou 2, b je 3, R¹ je atom halogenu, m je 1, T¹ je N, T² je N, T³ je N, Q je fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a X má výše uvedený význam.

Další zajímavá provedení jsou ta, ve kterých R¹, m, a, b, c, d, X a Q jsou definovány v kterémkoliv z předcházejících odstavců a Τ¹, T² a T³ jsou:

(a) (b) (c) (d)

T¹ je N, T² je N a T³ je N,

T¹ je N, T² je N a T³ je CH,

T¹ je N, T² je CH a T³ je N, nebo

T¹ je CH, T² je CH a T³ je N.

Sloučeniny zvláštního významu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v příkladech provedení vynálezu a tvoří další znak předloženého vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze připravovat způsoby známými pro přípravu strukturně příbuzných sloučenin. Tyto způsoby jsou ilustrovány následujícími representativními způsoby, ve kterých skupiny a substituenty, jako R¹, m, G, Τ¹, Τ², Τ³, X a Q mají výše uvedené významy (pokud není uvedeno jinak) a tyto způsoby tvoří další znak předloženého vynálezu. V případech, kdy sloučeniny obsahují skupinu, jako je aminoskupina, hydroxyskupina nebo karboxyskupina, může být tato skupina chráněna za použití běžné chránící skupiny, kterou lze v případě potřeby odstranit běžnými způsoby.

(a) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde T³ je N, se nechá reagovat kyselina obecného vzorce II • · ·

-15(R>

(CH₂)c co₂h (II) nebo její reaktivní derivát s aminem obecného vzorce III

(III)

Vhodným reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce II je například halogenid kyseliny, jako je acylchlorid vzniklý reakcí kyseliny s anorganickým chloridem kyseliny, jako je thionylchlorid. Dalším vhodným reaktivním derivátem je smíšený anhydrid, jako je anhydrid vzniklý reakcí kyseliny s chlorformiátem, jako je isobutylchlorformiát, aktivní ester, jako je ester vzniklý reakcí kyseliny a fenolu, jako je pentafluorfenol, ester, jako je pentafluorfenyltrifluoracetát nebo alkoholu, jako je N-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxysukcinimid, acylazid, například azid vzniklý reakcí kyseliny a azidu, jako je difenylfosforylazid, acylkyanid, například kyanid vzniklý reakcí kyseliny a kyanidu, jako je diethylfosforylkyanid, nebo produkt reakce kyseliny · a karbodiimidu, jako je N,N'-dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid.

Reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodné base, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo uhličitan kovu alkalické zeminy, alkoxid alkalického kovu nebo alkoxid kovu alkalické zeminy, hydroxid alkalického kovu nebo hydroxid kovu alkalické zeminy, nebo hydrid alkalického kovu nebo hydrid kovu alkalické zeminy, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, ethoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo

-16 aminoskupinu alkanoylová organokovové base, jako je alkyllithium, například butyllithium, nebo dialkylaminolithium, například lithiumdiisopropylamid, nebo například organická amoniová base, jak je například pyridin, 2,6-lutidin, kolidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en. Reakce se s výhodou provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v dichlormethanu, chloroformu, tetrachlormethanu, tetrahydrofuranu, 1,2-dimethoxyethanu, N,N-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidin-2-onu, dimethylsulfoxidu nebo acetonu, a při teplotě v rozmezí například -78 °C až 150 °C, vhodně při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.

Vhodnou chránící skupinou pro aminoskupinu nebo alkylje například acylová skupina, například skupina, jako je acetyl, alkoxykarbonylová skupina, například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo terč.butoxykarbonyl, arylmethoxykarbonylová skupina, například benzyloxykarbonyl, nebo aroylová skupina, například benzoyl. Podmínky pro odstranění výše uvedených chránících skupin se nutně mění podle volby chránící skupiny. Tak například jako je alkanoylová skupinu nebo aroylovou odstranit například hydrolysou vhodnou basí, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně lze acylovou skupinu, jako je terč.butoxykarbonyl , odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová, a arylmethoxykarbonylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonyl, lze odstranit například hydrogenací na katalysátoru, jako je palladium na uhlí, nebo reakcí s Lewisovou kyselinou, bortris(trifluoracetátem). Vhodnou acylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupina nebo skupinu lze například s alternativní chránící skupinou pro primární aminoskupinu je například ftaloylová

-17chrámci skupiny. Tak například acylovou skupinu, alkanoylová skupina nebo aroylová skupina, lze například hydrolysou vhodnou basí, jako je alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo sodný. Alternativně lze arylmethylovou skupinu, skupina, kterou lze odstranit reakcí s alkylaminem, například s dimethylaminopropylaminem, nebo s hydrazinem.

Vhodnou chránicí skupinou pro hydroxyskupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina, jako je acetyl, aroylová skupina, například benzoyl, nebo arylmethylová skupina, například benzyl.' Podmínky pro odstranění výše uvedených chránících skupin se nutně mění podle volby jako je odstranit hydroxid hydroxid jako je benzyl, odstranit například hydrogenaci na katalysátoru, jako je palladium na uhlí.

Vhodnou chránicí skupinou pro karboxyskupinu je například esterifikující skupina, například methyl nebo ethyl, které lze odstranit například hydrolysou basí, jako je hydroxid sodný, nebo například terč.butyl, kterou lze odstranit například reakcí s kyselinou, například s organickou kyselinou, jako je trifluoroctová kyselina, nebo například benzylová skupina, kterou lze odstranit například hydrogenaci na katalysátoru, jako je palladium na uhlí.

(b) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde T² je N, se nechá reagovat amin obecného vzorce IV (R,)m

N // ^CH₂)3\

Λ ?

(CH₂)c o

II / \

-C-T, NH (CH₂)d (IV) se sloučeninou obecného vzorce Z-X-Q, kde Z je nahraditelná skupina.

Reakce se obecně provádí v přítomnosti vhodné base.

Vhodné base byly již zmíněny v odstavci (a) výše.

• · • ·

například atom fluor, chlor,

-18- : : : · «·« · ·

Vhodnou nahraditelnou skupinou Z je halogenu nebo sulfonyloxyskupina, například brom, mesyloxyskupina nebo 4-tolylsulfonyloxyskupina.

Reakce se vhodně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak byla definována výše, a při teplotě v rozmezí například 0 °C až 150 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.

(c) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde T¹ je N, se nechá reagovat amin obecného vzorce V

N (R,)rrk

//

(v) s kyselinou obecného vzorce VIII (CH₂)b\

HO₂C—T, J₂~^X_Q \οη₂)/ (VIII) nebo s jejím reaktivním derivátem.

Reakce se obecně provádí v přítomnosti vhodné base, jak jsou uvedeny výše v odstavci (a). Vhodné reaktivní deriváty jsou také uvedeny výše v odstavci (a).

Reakce se běžně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak jsou definována výše, a při teplotě v rozmezí například 0 °C až 150 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.

(d) Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VI (H,)m

(VI)

-19• · · · · · · » · • · ·· · · · · « • · * · · · · ♦····< • · · · · · ¹ ··· ······ · · ·· kde Z je nahraditelná skupina, s aminem obecného vzorce VII (CH.

HN (CH₂)b / ² \ _χ J—C-T₃ Τ—X—Q (CH₂)c \cH₂)d^Z (vn:

Reakce se obecně provádí v přítomnosti vhodné base, jak byly definovány výše v odstavci (a).

Vhodné významy pro skupinu Z jsou zmíněny výše v odstavci (b) .

Reakce se vhodně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, jak bylo definováno výše v odstavci (a) , a při teplotě v rozmezí například 0 °C až 150 °C, s výhodou v rozmezí 15 °C až 100 °C.

Jak bylo již uvedeno výše, je třeba vzít v úvahu, že při některých výše uvedených reakcích je nutné nebo žádoucí chránit jakékoliv citlivé skupiny ve sloučeninách. Případy, kdy je nutné nebo žádoucí chránit určité skupiny a vhodné způsoby tohoto chránění jsou pracovníkům·v oboru známy. Takže obsahují-li výchozí sloučeniny skupiny, jako je aminoskupina, karboxyskupina nebo hydroxyskupina, může být žádoucí chránit tyto skupiny v některých výše uvedených reakcích. Vhodné chránící skupiny byly uvedeny v odstavci (a) výše. Chránící skupiny lze odstranit v jakémkoliv vhodném stadiu syntesy za použití běžných technik doře známých pracovníkům v oboru.

Je třeba si také uvědomit, že určité z různých případných substituentů ve sloučeninách podle vynálezu lze zavádět standardními aromatickými substitučními reakcemi nebo uvolnit modifikacemi funkčních skupin bud' před nebo bezprostředně po výše uvedených způsobech a to také je podstatou vynálezu. Těmito reakcemi a modifikacemi jsou například zavádění substituentu aromatickou substituční reakcí, redukce substituentů, alkylace substituentů a oxidace substituentů. Reakční činidla a reakční podmínky pro tyto postupy jsou z

-20chemie dobře známy. Zvláštními příklady aromatických substitučních reakcí jsou zaváděni nitroskupiny za použití koncentrované kyseliny dusičné, zavádění acylové skupiny například za použití acylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) za podmínek Friedel-Craftsovy reakce, zavádění alkylové skupiny za použití alkylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) za podmínek Friedel-Craftsovy reakce a zavádění halogenové skupiny. Zvláštními příklady modifikací jsou redukce nitroskupiny na aminoskupinu například katalytickou hydrogenací s niklovým katalysátorem nebo působením železa v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové za zahřívání, oxidace alkylthioskupiny na alkylsulfinylovou skupinu nebo na alkylsulfonylovou skupinu.

V případě potřeby připravit farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I se to provádí například reakcí této sloučeniny s příslušnou kyselinou (která poskytuje fysiologicky přijatelný anion) nebo s příslušnou basí (která poskytuje fysiologicky přijatelný kation) nebo jakýmkoliv dalším běžným způsobem tvorby soli.

V případě potřeby připravit opticky aktivní formu sloučeniny obecného vzorce I se to provádí například prováděním jednoho z výše uvedených postupů za použití opticky aktivních výchozích sloučenin nebo štěpením racemické formy této sloučeniny za použití běžných postupů.

Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce IX ^CH₂)^

HN Τ.—Y \ , / (CH₂c kde Y je ester, vhodně ethoxykarbonyl, se sloučeninou obecného vzorce VI způsobem analogickým způsobu popsanému v odstavci (d) výše a následným převedením esteru na kyselinu redukcí

• ·

-21hydroxidem alkalického kovu, jako je LiOH, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, vhodně při teplotě místnosti. Sloučeniny obecného vzorce IX jsou komerčně dostupné.

T² je N, lze připravit s nadbytkem sloučeniny

Sloučeniny obecného vzorce III, kde reakcí sloučeniny obecného vzorce Z-X-Q obecného vzorce X

-/ (CH₂)b xt₃ T₂p \ / (CH₂)d kde T² je Ν, X je atom vodíku a P je analogickým způsobu podle odstavce (b). Sloučeninv obecného vzorce IV. kde (X) atom vodíku, způsobem

T³ je N, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce X, kde ť je N a X je atom vodíku a jestliže T¹ je N, pak P je chránící skupina nebo jestliže T² je CH, pak P je atom vodíku, analogickým způsobem podle odstavce (a) výše. Sloučeniny obecného vzorce X jsou komerčně dostupné.

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde T³ je CH, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce X, kde T³ je CH a X je CO₂H a jestliže T² je N, pak P je chránící skupina nebo jestliže T² je CH, pak P je atom vodíku, analogickým způsobem podle odstavce (c) výše.

Sloučeniny obecného vzorce V lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce IX, kde jestliže T¹ je CH, pak Y je atom vodíku a jestliže T¹ je N, pak Y je chránící skupina, analogickým způsobem podle odstavce (d) výše. Sloučeniny obecného vzorce VI jsou komerčně dostupné.

Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravit převedením odpovídajícího analogu 4-hydroxypyrimidinu, například reakcí s

-22• · · · • · · · • · ··· ·« trichlorfosfátem. Analogy 4-hydroxypyrimidinu jsou komerčně dostupné.

Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I (a jejich farmaceuticky přijatelné soli) inhibitory enzymu oxidoskvalencyklasy. Takže jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu schopny inhibovat biosyntesu cholesterolu a proto působit snížení hladiny cholesterolu v krevní plasmě.

Užitečné farmakologické vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu lze demonstrovat za použití jedné nebo více z následujících technik.

(a) In vitro test měření inhibice oxidoskvalencyklasy

Tento test měří inhibici mikrosomální oxidoskvalencyklasy in vitro působenou sloučeninami v řadě koncentrací v inkubačním mediu.

Mikrosomy se připraví z krysích jater podle známých způsobů, například podle metody popsané v publikované evropské patentové přihlášce č. 324 421, a před testováním se skladují v kapalném dusíku. Testované lahvičky se během inkubace udržují při teplotě 37 °C. Mikrosomy typicky obsahují 15 až 20 mg proteinu na ml mikrosomu. Pro test se 1 ml mikrosomů zředí přidáním 722 μΐ 50 mM fosfátového pufru pH 7,4.

Fosfátem pufrovaný Tween⁹ 80 (polyoxyethylensorbitan monolaurát) se připraví přidáním 0,1 g Tween 80 do 100 ml 50 mM fosfátového pufru.

Zásobní roztok oxidoskvalenu se připraví jako roztok v ethanolu (0,65 mg.ml¹) . 18 μί radioaktivně značeného oxidoskvalenu (1 μϋί.πιΐ'¹) se odpaří do sucha v proudu dusíku a znovu se rozpustí v 1 ml ethanolu a přidá se 1 ml zásobního roztoku oxidoskvalenu.

Testovaná sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu tak, aby se získal 10⁴ M zásobní roztok. Zředění se připravuje ze zásobního roztoku na ΙΟ'⁵ Μ, ΙΟ⁶ M atd.

<5 □ '···«·· ·· ^-Ζο~ ··· ·· ·· ···· ·· ··

Fosfátem pufrovaný Tween’ 80 (28 μΐ) se umístí do 5 ml plastických lahviček na jedno použití a přidají se 4 μΐ roztoku testované sloučeniny a roztok se dobře promíchá. Přidá se. alikvotní podíl oxidoskvalenového roztoku (15 μΐ) a lahvičky se předinkubu j í při teplotě 37 °C po dobu 10 minut. Potom se přidá dávka mikrosomů (14,6 μΐ) a inkubuje se další 1 hodinu. Reakce se zastaví přidáním 315 μΐ směsi 16% KOH ve 20% ethanolu.

Vzorky se potom umístí do vodní lázně při teplotě 80 °C na dobu 2 hodin, aby se zmýdelnily. Ke konci této operace se přidá voda (630 μΐ) a pak hexan (5 ml) . Vzorky se promísí překlopením na dobu 5 minut a potom se centrifugují. Hexanová fáze se odstraní a odpaří se pod dusíkem. Vzorky se potom rekonstituují v 300 μΐ směsí acetonitrilu a isopropylalkoholu 80:20. Potom se vzorky chromatografují .za použití Hichrom 30DsSl kolony s isokratickou elucí za použití směsi acetonitrilu a isopropylalkoholu 95:5 průtokovou rychlostí 1 ml. min^-1. Výstup z UV detektoru se připojí k radiochemickému detektoru, čímž se detekují radioaktivně značené steroly. Reakční rychlost se měří jako konverse oxidoskvalenu na lanosterol a účinek testovaných sloučenin se vyjádří jako inhibice tohoto procesu.

Sloučenina popsaná v příkladu 10c níže má IC_S0 81 nM.

(b) In vivo test měření inhibice oxidoskvalencyklasy

Tento test zahrnuje podávání sloučeniny krysám v obráceném světelném režimu. Samice krys (35 až 55 g) se uchovávají za podmínek obráceného světelného režimu (červené světlo od 02 hodin do 14 hodin) po dobu alespoň 2 týdnů před prováděním testu. Zvířatům se během této doby nechá volný přístup k jídlu a pití vody. Při testu by zvířata měla vážit 100 až 140 g. Krysám se orálně podává sloučenina (typicky 10 až 50 mg/kg) formulovaná ve směsi polyethylenglykolu a hydroxypropyl- methylcelulosy. Po 1 hodině se krysám podá triturovaný mevalonát sodný (15 μCi/kg) intraperitoneálně. Dvě

-24 V *· ♦· ·♦ ·· ·· ··· · · ·· · · ·· · ·«· ·« · ···· • · · · · · · · ······ ······ · · ·«· ·· ·» ···· ·· ·· hodiny po podání sloučeniny se krysy zabijí a vyjmou se kousky jater a zváží se. Tkáň se zmýdelní při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin v ethanolickém roztoku hydroxidu draselného (80 % hmot/obj vodný KOH zředěný 1:10 ethanolem) . Přidá se voda (2 ml) a směs se extrahuje isohexanem (2 x 5 ml) . Organické extrakty se spojí, odpaří se k suchu v proudu dusíku a zbytek se rozpustí ve směsi acetonitrilu a isopropanolu (300 μΐ). Alikvotní podíl (200 μΐ) tohoto roztoku se naplní do HPLC kolony k oddělení sterolů. Radioaktivně značený obsah každé frakce se vyhodnotí za použití radiochemického průtokového detektoru. Jako inhibitory oxidoskvalencyklasy se klasifikují ty sloučeniny, které způsobují zabudování do substrátu a současně úbytek cholesterolu a jeho prekursorů. Hodnoty ED₅₀ se zjistí obvyklým způsobem.

Sloučenina popsaná v příkladu 10c níže vykazuje 72% inhibíci biosyntesy cholesterolu při podávání v dávce 5 mg/kg.

Nebyla pozorována žádná toxicita, podávají-li se sloučeniny obecného vzorce I v několika násobcích své minimální inhibiční dávky nebo koncentraci.

Předpokládá se, že při ošetřování onemocnění a lékařských stavů uvedených výše se sloučenina obecného vzorce I (nebo její farmaceuticky přijatelná sůl) bude podávat orálně, intravenosně nebo jiným lékařsky přijatelným způsobem v dávkách v obecném rozmezí například 0,01 až 10 mg na kg tělesné hmotnosti. Avšak samozřejmě se přesná podávaná dávka může nutně měnit podle povahy a vážnosti onemocnění, věku a pohlaví ošetřovaného pacienta a podle způsobu podávání.

Obvykle se sloučenina obecného vzorce I (nebo její farmaceuticky přijatelná sůl) podává ve formě farmaceutického prostředku, to je spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem a tento prostředek tvoří také podstatu předloženého vynálezu.

Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu může existovat v různých dávkových formách. Například může být ve

-254 4 «4 formě tablet, kapslí, roztoků nebo suspensí pro orální podávání, ve formě čípků pro rektální podávání, ve formě sterilního roztoku nebo suspense pro parenterální podávání, a to intravenosní nebo intramuskulární injekcí.

Tyto prostředky lze připravit běžnými postupy za použití farmaceuticky přijatelných ředidel a nosičů, jak je známo ze stavu techniky. Tablety a kapsle pro orální podávání se obvykle připravují v povlečené formě, jako je enterosolventní forma (například na basi ftalátu acetátu celulosy), aby se minimalisovalo rozpouštění účinné složky vzorce I (nebo její farmaceuticky přijatelné soli) v žaludku nebo aby .se maskovala nepříjemná chuť.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu lze popřípadě nebo následně po látkami známými vaskulámích onemocnění, například spolu s látkou jako jsou inhibitory HMG-CoA reduktasy, maskovací látky pro žlučové kyseliny, další hypocholesterolemické podávat spolu s farmakologickými jednou nebo více dalšími pro ošetřování kardiolátky, léčiva pro jako jsou ošetřování fibráty, například gemfibrozil, ; koronárních srdečních onemocnění.

Jako inhibitory oxidoskvalencyklasy mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu také najít uplatnění jako protiplísňové látky a předložený vynález se proto také týká způsobu inhibice biosyntesy cholesterolu u plísní. Zejména se předložený vynález týká způsobu ošetřování plísňových infekcí, který spočívá v tom, že se teplokrevným živočichům, jako lidem, kteří potřebují toto ošetření, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Při použití sloučenin tímto způsobem se kromě výše uvedených formulací mohou sloučeniny upravit pro topickou aplikaci a tento prostředek je také dalším znakem předloženého vynálezu. Tyto prostředky mohou být v různých formách, například jako krémy nebo tekuté lékpvé formy.

-26···· ·· ·· » « · 4 » · · 4 ··· ·*4 • 4 ·· ··

Sloučeniny obecného vzorce I a meziprodukty pro jejich přípavu jsou popsány v publikované mezinárodní patentové přihlášce č. WO 96/10 022.

Vynález je dále blíže objasněn následujícími příklady, které však jeho rozsah žádným způsobem neomezují a ve kterých, pokud není uvedeno jinak:

(1) odpařování se provádí v rotační vakuové odparce, (2) operace se provádějí při teplotě místnosti, to je v rozmezí 18 až 26 °C, (3) rychlá chromatografie na koloně a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu (Merck Kieselgel Art. 9385, od firmy E. Merck, Darmstadt, Německo), (4) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a nejsou nutně maximálními dosažitelnými výtěžky při pečlivém provádění postupu, (5) protonová NMR spektra se normálně stanoví při 200 MHz za použití tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřního standardu a jsou vyjádřena jako chemické posuny (hodnoty δ) získané v DMSO-d_s (pokud není uvedeno jinak) v částech na milion vzhledem k TMS za použití běžných zkratek pro označení většiny píků: s = singlet, m = multiplet, t = triplet, d = dublet, (6) všechny konečné produkty jsou charakterisovány mikroanalysou, NMR a/nebo hmotnostní spektroskopií, a (7) pro jednotlivé substituenty a rekrystalisační rozpouštědla jsou užívány běžné zkratky, například Me methyl, Et = ethyl, Pr = propyl, Pr^l = isopropyl, Bu = butyl, Bu¹ = isobutyl,. Ph = fenyl, EtOAc = ethylacetát, Et₂O = ether, MeCN = acetonitril, MeOH = methanol, EtOH = ethanol, Ργ^χΟΗ =

2-propanol, H₂O = voda.

-27Příkladv provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-(4-piperidylkarbonyl)piperazinu (415 mg) v THF (15 ml) obsahujícímu triethylamin (0,2 ml) se přidá 4-chlor-2-methylpyrimidin (135 mg) . Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení se THF odpaří. Zbytek se zpracuje vodou (20 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml) . Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 20 ml) a odpaří se, čímž se získá olej, který se čistí chromatografií na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu, methanolu a 0,88 NH₃ (96:3:1) se získá olej. Rozmělněním s diethyletherem (10 ml) se získá jako bezbarvá pevná látka 1-(4-bromfenylsulfonyl-4 -[1-(2-methylpyrimidyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazin (152 mg), teploty tání 200 až 202 °C.

NMR: 1,39-1,48 (m, 2H) , 1,55-1,69 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) ,

2,80-3,00 (m, 7H) , 3,45-3,67 (m, 4H) , 4,32 (m, 2H) , 6,57 (d, 1H) , 7,65 (d, 2H) , 7,83 (d, 2H) , 8,03 (d, 1H) , EI-MS m/z 508 (M+H).

Výchozí 4-chlor-2-methylpyridimidin se připraví postupem popsaným v DE-OS 39 05 364 (Chem. Abs., 114. 81 871) .

Příklad 2

K míchané suspensí l-benzyl-4-[4-piperidylkarbonyl]piperazinu (6,6 g) , triethylaminu (12,8 ml) a ethanolu (120 ml) se přidá 4-chlorpyrimidin hydrochlorid (3,5 g). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá sirupovitá látka. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se.

• 4

Zbytek se absorbuje do oxidu hlinitého a čisti se za použití suché rychlé chromatografie elucí polárně narůstajícími směsmi dichlormethanu a methanolu (1:0 až 98:2). Získaná látka se rozmělní diethyletherem a získá se l-(benzyl)-4-[l-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazin (3,8 g, výtěžek 45 %) , teploty tání 107 až 108,5 °C.

NMR (CDClj) : 1,80 (m, 4H) , 2,45 (m, 4H) , 2,80 (m, 1H) , 3,00 (m, 2H) , 3,60 (m, 6H) , 4,40 (m, 2H) , 6,50 (d, 1H) , 7,35 (m, 5H) ,

8,15 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) , mikroanalysa, nalezeno: 68,7 C,

7,4 H, 19,0 % N, pro C₂₁H₂₇N₅O vypočteno: 69,0 C, 7,45 H, 19,2 %

N.

Příklad 3

K míchané směsi 1-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazinu (412,5 mg) a triethylaminu (0,28 ml) v dichlormethanu (15 ml) se přidá roztok 4-kyanfenylsulfonylchloridu (363 mg) v dichlormethanu (10 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická fáze se promyje vodou, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií na koloně za použití 0,5 % methanolu v dichlormethanu.

Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá jako pevná látka 1-(4-kyanfenylsulfonyl)-4 -[1-(4-pyrimidinyl)-4 -piperidylkarbonyl]piperazin (280 mg), teploty tání 180 až 181 °C.

NMR (CDC1₃) : 1,7-1,8 (m, 4H) , 2,7 (m, 1H) , 2,9-3,0 (m, 2H) , 3,0-3,1 (m, 4H) , 3,6-3,8 (m, 4H) , 4,4 (d, 2H) , 6,5 (d, 1H) ,

7,9 (s, 4H) , 8,2 (dd, 1H) a 8,6 (s, 1H) .

Výchozí sloučenina se připraví následujícím postupem:

K roztoku sukcinimido-1-terč.butoxykarbonylpiperidin-4-karboxylátu (75,0 g) v bezvodém dichlormethanu (1600 ml) se v jedné dávce přidá N-benzylpiperazin (40,0 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu po dobu 17 hodin.

-29Roztok se promyje vodou (500 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (250 ml). Organická vrstva se vysuší (Na₂SO₄) a odpaří se. Zbylý olej se čistí chromatografií na oxidu hlinitém, elucí dichlormethanem a získá se l-benzyl-4-[1-(terč.butoxykarbonyl )-4-piperidylkarbonyl]piperazin ve formě oleje.

NMR (CDC1₃) : 1,4-1,5 (9H, s) , 1,6-1,85 (4H, m) , 2,4-2,5 (4H,

t) , 2,5-2,65 (1H, m) , 2,67-2,83 (2H, m) , 3,45-3,7 (6H, m) ,

4,05-4,2 (2H, m) a 7,2-7,35 (5H, m), m/z 388 (M+H)⁺.

Roztok l-benzyl-4-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazinu (115,7 g) v bezvodém dichlormethanu (222 ml) se přidává během 45 minut po kapkách k trifluoroctové kyselině (575 ml) , přičemž se teplota udržuje pod 25 °C v atmosféře argonu. Roztok se míchá při teplotě 23 až 25 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se odpaří za použití lázně o teplotě 30 °C. Zbylý olej se naleje po částech do nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (770 ml), přičemž se teplota udržuje pod 30 °C. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 575 ml). Dichlormethanové extrakty se spoji, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Získá se 1-benzyl-4 -(4-piperidylkarbonyl)piperazin (56,2 g, výtěžek 65 %) ve formě bezbarvé pevné látky.

NMR (CDCI3 +	DMSOdJ	: 1,84	-2,1	(4H, m)	, 2,33-2,5	(4H,	m)
2,78-2,93 (1H,	m) ,	2,93-3,	12 (	2H, m),	3,32-3,45	(2H,	m)
3,45-3,65 (6H,	m) a 7,2-7,37	(5H,	m), m/z	288 (M+H).

Ke směsi l-benzyl-4-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazinu (2,73 g) a 10% palladia na uhlí jako katalysátoru (0,55 g) v methanolu (70 ml) se v atmosféře argonu přidá amoniumformiát (1,88 g). Směs se míchá .a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Ochlazená směs se přefiltruje přes diatomickou hlinku a filtrační koláč se dobře promyje methanolem. Filtrát a promývací vody se spojí a odpaří. Zbylý olej se suspenduje v nasyceném vodném roztoku uhličitanu sodného (30 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem ('4 x 100 ml) . Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší se

-30ut.snwewewgew“»**

• Λ · · (Na₂SO₄) a odpaří se. Získá se dylkarbonyl]piperazin (1,94 g, pevné látky.

NMR (CDC1₃) : 1,75-1,95 (m, 4H) ,

4H) , 4,3-4,47 (m, 2H) , 6,45-6,5

8,52-8,63 (s, IH), m/z 276 (M+H)

1-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperi94 %) ve formě špinavě bílé

2,7-3,15 (m, 8H), 3,4-3,7 (m, (d, IH) , 8,12-8,23 (d, IH) a

Přiklad 4

Za použití postupu analogického s postupem podle příkladu 7 se 1-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazin nechá reagovat s příslušným sulfonylchloridem a získají se sloučeniny uvedené níže v tabulce.

sl. č.	R	t.t. (°C)	NMR(CDC13)
1	4-kyanfenyl	180-181	1,7-1,8(m,4H),2,7(m,IH),2,9-3,0(m, 2H),3,0-3,1(m,4H),3,6-3,8(m,4H) , 4,4(d,2H),6,5(d,lH),7,9(S,4H),8,2 (dd,IH),8,6(s,IH)
2	2-chlor-4kyanfenyl	137-138	1,7-1,8(m,4H),2,7(m,IH),2,9-3,0(m, 2H),3,2-3,5(m,4H),3,6-3,8(m,4H), 4,4(d,2H),6,5(d,IH),7,7(dd,IH),7,9 (s,IH),8,2(dd,IH)
3	3,4-dichlor fenyl	189-190	1,7-1,8(m,4H),2,7(m,IH),2,9-3,0(m, 2H),3,0-3,1(m,4H),3,6-3,8(m,4H), 4,4(d,2H),6,5(d,IH),7,5-7,7(m,2H), 7,9(s,IH) ,8,2(dd,IH) , 8,6(s,IH)
4	4-methoxyf enyl	205-206	1,7-1,8(m,4H) , 2,7(m,IH) , 2,9-3,0(m, 2H) , 3 , 0-3,1(m,4H) ,3 , 6 - 3,8(m,4H) , 3,9(s,3H),4,4(d,2H),6,5(d,lH),7,0 (d,2H) ,7,7(d,2H) ,8,2(dd,IH) ,8,6 (s,lh)

« ·

5	4-chlorf enyl	196-197	1,7-1,8 (m,4H), 2,7 (m, 1H),2,9-3,0(m, 6H),3,6-3,8(m,4H),4,4(d,2H), 6,5 (d, 1H),7,5(d,2H),7,7(d,2H),8,2(d,1H), 8,6(s,lH)
6	2-kyan- . fenyl	sublimuj e 100	1,7-1,8(m,4H), 2,75(m,1H),3,0(m, 2H),3,1-3,5(m,4H),3,6-3,8(m,4H), 4,4(d,2H),6,5(d,1H),7,75(m,2H), 7,9(dd,1H),8,15(dd,1H),8,2(d,1H), 8,55(s,1H)
7	2,4-difluor fenyl	rozkl 170-175	1,7-1,8(m,4H),2,75(m,1H),3,0(m, 2H),3,25(m,4H),3,6-38(m,4H),4,4 (d, 2H) , 6,5 (d, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7, 8 (m, 1H),8,15(d,1H),8,55(s,1H)
8	4 -(n-buto- xy)fenyl	115-117	0,95-1,05(t,3H),1,4-1,65(m,2H), 1,65-1,9(m,6H) , 2,6-2,8 (m, 1H) , 2, 85-3, Km, 6H) , 3 , 5-3 , 8 (m, 4H) ,3,954,05(t,2H),4,3-4,45(m,2H),6,45-6,5 (dd,1H),6,95-7,05(d,2H),7,6-7,7 (d,2H),8,15-8,2(d,1H),8,55-8,6 (s, 1H)
9	4-t-butyl- f enyl	220-221	1,3-1,4 (s,9H) ,1,65 -1,9 (m, 4H) ,2,62,8(m,1H) ,2,9-3,1 (m, 6H) ,3,55-3,8 (m,4H) , 4,3-4,4 5 (tn, 2H) ,6,45-6,5(ďd, 1H) ,7,5-7,6(d,2H) ,7,6 - 7,7(d,2H) , 8,15-8,2(d,1H) ,8,55-8,6 (s,1H)
10	4 -isopropylfenyl	170-171	l,2-l,35(d,6H),l,65-l,9(m,4H),2,62,8(m,lH),2,85-3,15(m,6H),3,55-3,8 (m,4H),4,3-4,45(m,2H),6,45-6,5(dd, 1H) ,7,35-7,45(d,2H) ,7,6 -7,7(d,2H) , 8,15-8,2(d,1H) ,8,55-8,6(s,1H)
11	3,5-dimethyl-4 fluorfenyl	180-181	1,7-1,8(m,4H) ,2,3(s,6H) ,2,7(m,1H) , 2,9-3,1 (m, 6H) , 3,6-3,8 (m, 4H)., 4,4 (m,2H) ,6,5(dd,1H),7,4(d,2H),8,2 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H)
12	2, 5-dibrom3,6-difluor fenyl	148-149	1,7 - 1,8 (m, 4H) ,2,7(m,lH),3,0(m,2H) , 3,3-3,5(m,4H) ,3,6 -3,8(m,4H) ,4,4 (d,2H) , 6,5(d,1H) , 7,6(m,1H) , 8,2(d, 1H) , 8,6(s,1H)
13	4 -jodfenyl	194-195	1,7-1,8(m,4H) ,2,7(m,1H) , 2,9-3,1(m, 6H),3,6-3,8(m,4H),4,4(d,2H),6,5 (d,1H),7,4(d,2H),7,9(d,2H),8,2(d, 1H),8,6(s,1H)

• · » · ·

I · · • · · • « • · · · • · ·

-32• ·

·· ····

14	4-acetylaminofenyl	273-275	1,7-1,8(m,4H),2,2(s,3H),2,7(m,1H), 2,9-3,1(m,6H) ,3,6-3,8(m,4H) ,4,4(d, 2H) , 6,5(d,1H) ,7,5(s, 1H) ,7,7(s,4H) , 8,2 (d, 1H, 8,6 (s, 1H)
15	fenyl	159-160	1,7-1,8(m,4H),2,7(m,1H),2,9-3,1(m, 6H),3,6-3,8(m,4H),4,4(d,2H),6,5 (d,1H),7,6(m,3H),7,8(dd,2H), 8,2(d, 1H) , 8,6 (s, 1H)
16	4-ethylfenyl	171-174	1,2-1,35(t,3H),1,65-1,9(m,4H),2,62,8(m,3H),2,85-3,l(m,6H),3,5-3,8 (m,4H),4,3-4,45(m,2H),6,45-6,5(d, 1H) ,7,3-7,4(d,2H) ,7,6 - 7,7(d,2H) , 8,15-8,2(d,1H),8,55-8,6(s,lH)
17	4 -(n-prcpylfenyl	138-140	0,87-1,03 (t,3H) ,1,6-1,9(m,6H) ,2,55 -2,8(m,3H),2,85-3,15(m,6H),3,553,8(m,4H),4,3-4,5(m,2H),6,45,6,55 (d,lH),7,3-7,4(d,2H),7,6-7,7(d, 2H) ,8,15-8,2 5(d,1H) ,8,55 -8,6(s,1H)
18	2,2,2-trifluorethylfenyl	pěna	K-NMR(200/250MHz) (CDCl3) :5:1,731,83(m,4H),2,72-2,83(m,1H),2,963,06(m,2H),3,35-3,43(m,4H),3,603,78(m,6H), 4,35-4,46(m,2H) ,6 , 52 (dd,1H) , 8,2 0(d,1H) ,8,60(s,1H)
19	4 -tolyl	191-192	1,7-1,8(m,4H),2,4(s,3H),2,7(m,1H), 2,9-3,1(m,6H) ,3,6-3,8(m,4H),4,4 (d,2H) ,6, 5(d,1H) , 7,3(d,2H) , 7,6(d, 2H) , 8,2(d,1H) ,8,6(s,1H)
20	2,5-dibromfenyl	152-153	1,7-1,8(m,4H),2,75(m,1H),3,0(m, 2H) ,3,2-3,5 (m,4H) ,3,6 - 3,8(m,4H) , 4,4(d,2H),6,5(d,1H),7,5(dd,1H), 8,2(d,1H),8,25(d,1H),8,6(s,1H)
21	3,5-bistrifluormethyl fenyl	227-228	1,7-1,8 (m., 4H) , 2,7 (m, 1H) , 3,0 (m, 2H) , 3,2(m,4H),3,6-3,8(m,4H),4,4(d,2H), 6,5(d,1H),8,15(d,1H),8,2(m,3H), 8, 6 (s,1H)
22	4-nitro- f enyl	219-220	1,7-1,8(m,4H) ,2,7(m,1H) ,2,9-3, 0(m, 2H) ,3,1-3,2(m,4H) ,3,6-3,8(m,4H) , 4,4(d,2H) ,6,5(d, 1H),8,0(d,2H) ,8,2 (d,1H),8,4(d,2H),8,6(s,1H)
23	4-chlor-3nitrofenyl	246-248	1,7-1,8(m,4H) ,2,7(m,1H) ,2,9-3,0(m, 2H) , 3,1-3,2(m,4H) ,3,6-3,8(m,4H) , 4,4(d,2H),6,5(d,1H),7,8(d,1H),7,9 (d,1H),8,15(d,1H),8,2(d,1H),8,6 (s,lH)

-33«· ·· » · · 9

I · · · • « · · · ·

24	2-methoxykarbonyl fenyl	133-134	1,7-1,8(m,4H),2,75(m,1H),3,0(m, 2H),3,2-3,3(m,4H),3,6-3,8(m,4H), 3,95(s,3H),4,4(d,2H),6,5(d,1H),7,5 (dd,1H),7,6(m,2H),7,8(dd,1H),8,2 (d,1H) ,8, 6(s,1H)
25	3,4-dibromf enyl	192-194	1,65-1,9(m,4H),2,6-2,8(m,1H),2,93,15 (m,-6H) , 3,55 -3,85 (m, 4H) ,43,4,48(m,2H),6,45-6,55(dd,1H),7,487,57(d,1H),7,95-8,0(d,1H),8,158,25(d,1H),8,55-8,6(s,1H)
26	2,4,5-tri chlorfenyl	157-159	1,65-1,9(m,4H),2,65-2,85(m,1H), 2,9-3,1(m,2H),3,2-3,5(m,4H),3,5- 3,8(m,4H),4,3-4,5(m,2H),6,45-6,55 (d,1H) ,7,65 (s,1H) ,8,15(s,1H) ,8,158,2(d,1H),8,55-8,6(s,lH)
27	2,4,6-trimethylfenyl	141-142	1,7-1,8(m,4H),2,3(s,3H),2,6(s,6H), 2,7(m,1H),2,9-3,0(m,2H),3,1-3,3 (m,2H),3,6-3,7(m,4H),4,4(d,2H),6,5 (d,1H) ,7,0 (s,2H) , 8,2(d,1H,8, 6 (s, 1H)
28	3,5-dichlorfenyl	186-187	1,7-1,8 (m,4H) , 2,7 (m, 1H) , 2,9-3,0 (m, 2H),3,0-3,1(m,4H),3,6-3,8(m,4H), 4,4(d,2H),6,5(d,1H),7,6(s,3H),8,2 (dd,1H),8,6(s,1H)
29	2-chlor-4fluorfenyl	135-137	1,7-1,9(m,4H) ,2,7(m,1H) ,2,9-3,1(m, 2H) ,3,2-3,4(m,4H) ,3,6-3,8(m,4H) , 4,4(d,2H),6,5(d,1H),7,1(m,1H),7,3 (m,1H),8,1(m,1H),8,2(d,1H),8,6 (s,1H)
30	4 -trifluormethoxyf enyl	178-179	1,7-1,8(m,4H),2,7(m,lH),2,9-3,0(m, 2H),3,0-3,1(m,4H),3,6-3,8(m,4H), 4,4(d,2H),6,5(d,lH),7,4(d,2H),7,8 (d,2H) ,8,2 (dd,1H) , 8,6(s,1H)
31	2-chlor-4- trifluor- methylfenyl	152-153	l,7-l,9(m,4H),2,7-2,8(m,1H),2,93,1(m,2H),3,2-3,5(m,4H),3,6-3,8 (m,4H),4,4(d,2H),6,5(d,1H),7,7(dd, 1H) , 7,8(s,1H) ,8,2(m,2H) ,8,6(s,1H)

• · • ·

Přiklad 5

4-[1-(4-pyrimidinyl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidin (412 mg) se rozpustí v dichlormethanu (16 ml), ochladí se v lázni s ledem, míchá se a nechá se po kapkách reagovat se směsí

4-chlorfenylsulfonylchloridu (338 mg) a triethylaminu (0,3 ml) v dichlormethanu (16 ml) . Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin, načež se zpracuje nasyceným roztokem NaHCO₃. Tato směs se extrahuje dvakrát díchlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá žlutá pevná látka. Takto získaná pevná látka se chromatografuje na předem naplněné bond elut koloně s 10 g oxidu křemičitého, eluuje se 1 % methanolu, 1 % hydroxidu amonného a 98 % dichlormethanu, čímž se získá l-(4-chlorfenylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimjdinyl)piperazin-4-ylkarbonyl] -

piperidin	(178 mg, výtěžek 26 %, vztaženo na	amin)	ve	formě
bílé	pevné	látky, teploty tání	125 až 128 °C.
NMR	(CDC13	) ; 1,75-1	,89 (m, 2H)	, 1,88-2,02 (m,	2H) ,	2,45	-2,58
(m,	3H) ,	3,48-3,81	(m, 10H) ,	6,51 (dd, IH) ,	7,52	(dd,	2H) ,
7,73	(dd,	2H), 8,25	(d, IH), 8,	64 (d, IH) .

Příklad 6

4-[1-(4-pyrimidinyl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidin (385 mg) v dichlormethanu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti jako pevná suspense a nechá se reagovat po kapkách s 4-bromfenylsulfonylchloridem (385 mg) a triethylaminem (0,4 ml) v dichlormethanu (15 ml) . Vzniklý čirý roztok se míchá při 'téže teplotě po dobu dalších 20 hodin a zpracuje se nasyceným roztokem NaHCO₃ (40 ml). Směs se extrahuje dvakrát díchlormethanem a spojené organické extrakty se promyjí dvakrát vždy vodou a roztokem chloridu sodného , vysuší se nad • · • · • · bezvodým MgSO₄, přefiltrují se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá žlutá pevná látka. Tato pevná látka se chromatografuje na předem naplněné bond elut koloně s 10 g oxidu křemičitého, eluuje se 1 % methanolu, 1 % hydroxidu amonného a 98 % dichlormethanu, čímž se získá 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[-1(4-pyrimidinyl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidin (209 mg, výtěžek 30 %, vztaženo na amin) ve formě bezbarvé pevné látky, teploty tání 171 až 174 °C.

NMR (CDC1₃) : 1,74 -1,88 (m, 2H) , 1,86-2,03 (m, 2H) , 2,45-2,58 (m, 3H), 3,49-3,82 (m, 10H), 6,49 (dd, 1H), 7,60-7,71 (m, 4H),

8,25 (d, 1H), 8,62 (d, 1H).

Výchozí látka se připraví následujícím postupem:

1-(terč.butoxykarbonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidin (5,23 g) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a při teplotě místnosti se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (30 ml) . Vzniklý světle žlutý roztok se míchá při téže teplotě po dobu 18 hodin. Po této době se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá hnědý olej, který se potom azeotropuje s toluenem. Vzniklý olej se zalkalísuje 40% hmot/obj roztokem NaOH, vyjme se do dichlormethanu a přefiltruje se přes celit. Filtrát se dvakrát promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým MgSO₄, přefiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se

získá amin	ve formě hnědé pěny, 1,545	g (výtěžek 40	O θ /
vztaženo na	butoxykarbonylový derivát).
NMR	(CDCI3)	: 1,67-1,80 (m, 4H) , 2,64-2,79	(m, 3H), 3,15-3,	25
(m,	2H), 3,	55-3,79 (m, 8H), 6,51 (dd, 1H),	8,26 (d, 1H), 8,	63
(d,	1H) .
	Další	vzorek aminu se získá promytím	celitu znovu 10	%

methanolu, 1 % hydroxidu amonného a 89% dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se promyje roztokem chloridu sodného (třikrát), vysuší se nad bezvoým MgSO₄, přefiltruje se a odpaří se na komplex ve formě bílé pěny. Tato pěna se chromatografuje na 60 vm silikagelu, elucí 10 % methanolu, 1 % hydroxidu methanolu, 1

amonného a 89 % dichlormethanu, čímž se získá dalších 676 mg aminu (18 %, vztaženo na butoxykarbonylový derivát).

4-pyrimidinylpiperazin (2,473 g, 15 mmol) se rozpustí v DMF (35 ml) a nechá se při teplotě místnosti reagovat s 1-[1-(terč.butoxykarbonyl)piperidin-4-ylkarbonyloxy]-2,5-dioxopyrrolidinem (4,9 g, 15 mmol). Vzniklý čirý roztok se míchá při téže teplotě po dobu 65 hodin, čímž se získá světle žlutá pevná suspense. Reakční směs se naleje do vody (350 ml) a extrahuje se čtyřikrát dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým MgSO₄, přefiltrují se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá surový olej. Tento olej se suší za použití vysokovakuové pumpy, čímž se získá bezbarvá pevná látka, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a isohexanu, čímž se získá 1-(terč.butoxykarbonyl)-4 -[1-(4-pyrimidinyl) piperazin-4-ylkarbonyl]piperidin ve formě bezbarvých krystalů (5,05 g, výtěžek 90 %, vztaženo na 4-pyrimidylpiperazin), teploty tání 159 až 163 °C.

NMR (CDC1₃) : 1,44 (s, 9H) , 1,54-1,85 (m, 4H) , 2,59-2,70 (m, 1H), 2,74-2,86 (m, 2H), 3,56-3,82 (m, 8H), 4,11-4,22 (m, 2H),

6,52 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,63 (d, 1H).

1-(benzyl)-4-(4-chlorpyrimidin-6-yl)piperazin (58,0 g) se rozpustí za zahřívání v methanolu (700 ml) , přidá se 10 % Pd na aktivním uhlí (11,6 g) a míchá se a hydrogenuje se za atmosférického tlaku po dobu 8 hodin. Katalysátor se odstraní filtrací přes celit. Takto získaný filtrát se potom odpaří za sníženého tlaku na žlutohnědou viskosní gumovitou látku, která se chromatografuje na 60 vm silikagelu, elucí 5 % methanolu, 1 % hydroxidu amonného a 94 % dichlormethanu, čímž se získá

4-(4-pyrimidinyl)piperazin ve formě bílé pevné látky, 25 g (výtěžek 76 %, vztaženo na předhydrogenační substrát).

NMR (t, 4H) , 3,50 (t, 4H) , 6,75 (dd, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 8,45 (d, 1H) .

• ·' • ·

• · · · • · W • · « • · · · · · • · fc * · ·

Směs 4,6-dichlorpyrimidinu (29,5 g) , N-benzylpiperazinu (44,0 g) a DIPEA (44 ml) se suspenduje v p-xylenu (400 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem při teplotě 138 °C. Po 18 hodinách se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a přefiltruje se. Filtrát se odpaří za použití vysokovakuové pumpy, čímž se získá 1-(benzyl)-4 -(4-chlorpyrimidin-6-yl) piperazin ve formě hnědě pevně látky, 60,5 g (105 %, vztaženo na 4,6-dichlorpyrimidin).

NMR (CDC1₃) : 2,51 (t, 4H) , 3,56 (s, 2H) , 3,65 (t, 4H) , 6,47 (s,

IH)·, 7,27-7,37 (m, 5H) , 8,36 (s, IH) .

Příklad 7

1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyl] homopiperazin (290 mg) se rozpustí v dichlormethanu (15 ml) . Přidá se trifluoroctová kyselina (3 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá surová sůl piperidinu s odstraněnými chránícími skupinami s kyselinou trifluoroctovou. Tato surová sůl se rozpustí v ethanolu (15 ml) . Přidá se triethylamin (1 ml) a 4-chlorpyrimidin hydrochlorid (90 mg). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Produkt se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml), vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se čistí na bond elut koloně (10 g) , elucí dichlormethanem a [1 % methanolu, 1 % amoniaku, 98 % dichlormethanu] , čímž se získá 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl]homopiperazin ve formě pěny (152 mg).

• 4

4

			-38-	• 4 4 • 44 · 4 · 4	4 4 4 4 • 4 4 · • 4 ·	44 4 4 4 4 4 4 • 4 4 ·
				4 4 ·	4 4 ·	4 4	444 444 • ·
				• · · • 4 4 4 4	9 4 4 4 4 4	• 4 44
NMR	(250	MHz) : 1,40-1,95 (m,	6H)	2,85-3,1	(m,	3H) ,	3,25-3,80
(m,	8H) ,	4,35-4,55 (m, 2H),	6,90	(d, 1H) ,	7,78	(d,	1H) , 7,82
(d,	1H) ,	7,85-7,95 (m, 2H), 8	, 20	řd, 1H), 8,	53 (s, 1H	.

Výchozí látka se připraví následujícím postupem:

1-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4 -piperidylkarbonyloxy] -2,5-dioxopyrrolidin (450 mg) a 1-(4-bromfenylsulfonyl)-1,4-diazepin (440 mg) se zahřívají k varu pod zpětným chladičem v dichlormethanu (25 ml) po dobu 3 hodin. Reakce se zastaví při teplotě místnosti po 60 hodinách. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezí ethylacetát (50 ml) a zředěnou kyselinu citrónovou (50 ml) . Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se čistí na silikagelové bond elut koloně (10 g) elucí směsí ethylacetátu a hexanu (40:60) s vzrůstající polaritou na (60:40). Získá se 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4 -[1-(terč.butoxykarbonyi)-4-piperidylkarbonyl]homopiperazin ve formě pěny (620 mg) .

NMR (250MHz): 1,30-1,85 (m, 6H) , 1,40 (3, 9H) , 2,63-2,87 (m,

3H) , 3,20-3,68 (m, 8H) , 3,85-3,98 (m, 2H) , 7,67-7,77 (m, 2H) , 7,77-7,87 (m, 2H).

K roztoku homopiperazinu (3,0 g) v dichlormethanu (100 ml) se pomalu přidá 4-bromfenylsulfonylchlorid (1,50 g) v dichlormethanu (50 ml) . Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakčni směs se promyje vodou (40 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml) , vysuší se (MgSOJ a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se překrystaluje se směsi dichlormethanu a hexanu, čímž se získá 1-(4-bromfenylsulfonyl)-1,4-diazepin ve formě bílé pevné látky (650 mg), teploty tání 95 až 97 °C.

NMR (250 MHz): 1,57-1,75 (m, 2H), 2,67-2,79 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 4H), 7,73 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).

• to • » • to

-39t to · · · to

Příklad chlorid kyseliny, dichlormethanu (5

Lithná sůl 1-(4-pyrimidinyl)piperidn-4-karboxylové kyseliny (426 mg), thionylchlorid (15 ml) a DMF (5 kapek) se zahřívají k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Thionylchlorid se odstraní za sníženého tlaku. Přidá se toluen (20 ml) a odstraní se za sníženého tlaku, čímž se získá surový K roztoku surového chloridu kyseliny v ml) chlazenému v lázni s ledem se přidá roztok 1-(4-bromfenylsulfonyl)piperazinu (610 mg) a triethylaminu (2 ml) v dichlormethanu (10 ml) . Po přidání reakčních složek se ledová lázeň odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se voda (30 ml) . Směs se promyje vodou (2 x 3 0 ml) , vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědlo se odstraní. Reakční směs se čistí na silikagelové bond elut koloně (10 g) , elucí nejprve dichlormethanem a se vzrůstající polaritou až 3 % methanolu, 1 % amoniaku a 96 % dichlormethanu. Získá se 1-(4-bromfenylsulfonylj-4-[1-(5-chlorpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazin (280 mg) a monochlorderivát (110 mg) ve formě pěny, teploty tání 165 až 167 °C.

NMR	(250	MHz): 1,45-1,73 (m,	4H) ,	2,83-3,10	(m,	7H), 3,45
(m,	4H) ,	4,22-4,35 (m, 2H) ,	7,67	(d, 2H) ,	7,97	(d, 2H) ,
(s,	1H) ,	8,50 (s, 1H).

Výchozí látka se připraví následujícím postupem:

Roztok 1-(4-pyrimidinyl)-4-ethoxykarbonyl)piperidinu (1,52 g) a monohydrátu lithiumhydroxidu (300 mg) v ethanolu (20 ml) a vodě (20 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá surová lithná sůl 1 -(4-pyrimidinyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny (1,46 g) , která se použije dále bez dalšího čištění.

Roztok 4,6-dichlorpyrimidinu (5,22 g), ethylisonipekotátu (5,50 g) a triethylaminu (7 ml) v ethanolu (60 ml)

ethanolu	(70	ml)	se	přidá
palladium	na	uhlí	(600	mg) . :
místnosti	PO	dobu	18	hodin

se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surová směs se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (50 ml), promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOJ a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)-4-(ethoxykarbonyl)piperidin.

K roztoku surového monochlorpyrimidyl-piperazinu v zormiát amonný (10 g) a 30% 600 mg). Reakční směs se míchá při teplotě přefiltruje se přes celit a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se rozdělí mezi diehlormethan a roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem (3 x 50 ml) . Spojené extrakty se vysuší (MgSOj a rozpouštědlo se odstraní. Produkt se čistí rychlou chromatografií (3 % methanol/ethylacetát), čímž se získá 1-(4-pyrimidinyl)-4-(ethoxykarbonyl)piperidin ve formě oleje (5,44 g) .

NMR	(250	MHz) :	: 1,	2 (t, 3H),	1,40-1,60 (m, 2H) ,
1H) ,	3,0	-3,13	(m,	2H), 4,07	(q, 2H), 4,20-4,35
(d,	1H) ,	8,13	(d,	1H), 8,45 i	ís, 1H).

Příklad 9

4-(1-(4-bromfenylsulfonyl)piperazin-4-ylkarbonyl)piperidin (170 mg) a 4-chlorpyrimidin.2HC1 v absolutním alkoholu (10 ml) a triethylaminu (0,5 ml) se zahřívají k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Roztok se odpaří za sníženého'tlaku a přidá se voda (50 ml) a organická látka se extrahuje do ethylacetátu (2 x 50 ml) , promyje se vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO₄) . Roztok se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se rozpustí v ethylacetátu a čistí se rychlou chromatografií na oxidu hlinitém (ICN Alumina N 32-63) za použití vzrůstající koncentrace methanolu v ethylacetátu (0 až 10 %) jako elučního činidla. Získá se pevná • · piperidin (155 mg, °C.

NMR: 1,7-1,9 (m,

3,5-3,8 (široký s, látka, která se překrystaluje nejprve ze směsi ethylacetátu, tetrahydrofuranu a isohexanu a potom z acetonitrilu, l-(4-pyrimidinyl)-4-[1-(4-bromfenylsulfony!)piperazin-4-ylkarbonyl])jako pevná látka, teploty tání 197 až 198

4H) , 2,6-2,8 (m, IH) , 2,9-3,2 (m, 6H) , 4H), 4,3-4,5 (dt, 2H), 6,45-6,55 (dd, IH) ,

7,6-7,7 (d, 2H) , 7,7-7,8 (d, 2H) , 8,15-8,25 (d, IH) , 8,6 (s,

IH) , mikroanalysa: nalezeno 48,2 C, 4,9 H, 13,9 % N pro

C₂₀H₂₄BrN₅O₃S vypočteno: 48,6 C, 4,9 H, 14,2 % N, MS m/z 494 (MH)⁺.

Výchozí látka se připraví následujícím postupem:

1-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyloxy]-2,5-dioxopyrrolidin (2,45 g) a 1-(4-bromfenylsulfonyl)piperazin (2,31 g) se spolu míchají v dichlormethanu (100 ml) přes noc. Roztok se potom míchá s vodou (100 ml) po dobu 30 minut, promyje se další vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO₄) . Roztok se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který stáním vykrystaluje a získá se 1-[1-(terč.butoxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyl]-4-(1-(4-bromfenylsulfonyl)piperazin (3,64 g), teploty tání 209 až 210 °C.

NMR: 1,45 (s, 9H) , 1,49-1,81 (m, 4H) , 2,51 (m, IH) , 2,72 (dt,

2H), 3,03 (široký s, 4H), 4,11 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,69 (d,

2H), MS m/z 515 (ΜΗ)\

1-[1-(terč.butoxykarbonyl) -4-piperidylkarbonyl] -4- (4-bromfenylsulfonyl)piperazin (3,3 g) se míchá v trifluoroctové kyselině (20 ml) po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbylý olej se zpracuje ledem a roztok se zalkalisuje přidáním pevného uhličitanu draselného. Organická látka se extrahuje do ethylacetátu a promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 1-(4-bromfenylsulfonyl)-1-(4-piperidylkarbonyl)piperazin ve formě oleje (2,1 g).

NMR: 1,52-1,79 (m, 4H) , 2,43-2,71 (m, 3H) , 3,01 (t, 4H) , 3,13 (dt, 2H), 3,64 (s, 4H), 7,61 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), MS m/z 415 (MH)*.

Příklad 10

Za použití postupu analogického s postupem podle příkladu 14 se připraví následující sloučeniny.

sl. č .	struktura R=	t.t.(°C)	NMR
1	4-methylfenyl ťx	186-187	(CDC13) :1,72-1,78 (m,4H) ,2,45 (s, 3H),2,65-2,76(m,1H),2,89-3,09 (m,6H),3,60-3,76(m,4H),4,334,44(m,2H),6,50(dd,1H,6,3,1Hz), 7,35(d,1H,8,3Hz),7,64(d,1H,8,3 Hz),8,19(d,1H,6,3Hz),8,58(s,lH)
2	4 -fluorf enyl YiF	189-191	1,71-1,78(m,4H) ,2,70-2,74(m, 1H),2,93-3,09(m,6H),3,59-3,75 (m,4H),4,33-4,43(m,2H),6,49(dd, 1Η,6,3,1Ηζ),7,23-7,27(m,2H), 7,75-7,82(m,2H) ,8,18(d,1H, 6,3Hz)8,57(s,1H)

Příklad 11

K míchané směsi 1-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-yl-karbonyl] piperazinu (412,5 mg) a triethylaminu (0,28 ml) v dichlormethanu (15 ml) se přidá roztok 4-kyanbenzoylchloridu (298 mg) v dichlormethanu (10 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se rozdělí mezi • · • · •43dichlormethan a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií na koloně za použití 0,5% methanolu v dichlormethanu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka, 1-(4-kyanbenzoyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazin (280 mg), teploty tání 192 až 193 °C.

NMR (CDClj) : 1,8-1,9 (m, 4H) , 2,8 (m, IH) , 2,9-3,0 (m, 2H) ,

3,4-3,9 (m, 8H) , 4,4 (d, 2H) , 6,5 (d, IH) , 7,5 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H), 8,2 (dd, IH), 8,6 (s, IH).

Příklad 12

Za použití postupu analogického s postupem podle příkladu 30 se připraví následující sloučeniny.

sl. č.	struktura R=	t.t.(°C)	NMR (CDClj)
1	4-bromf enyl	142-145	1,7-1,95(m,4H),2,7-2,9(m,lH),2,9-3,1 (m,2H),3,4-3,85(m,8H),4,3-4,5(m,2H), 6,5-6,55(dd,IH), 7,25-7,3d,2H),7,557,65(d,2H) ,8,15-8,2(d,IH) , 8,6(s,IH)
2	4 - fluorf enyl	152-154	1,8-2,0(m,4H) ,2,7-2,9(m,IH) ,2,9-3,1 (m,2H) ,3,4-3,9(m,8H) ,4,35-4,5(m,2H) , 6,5-6,55(d,IH),7,1-7,2(d,2H) ,7,4-7,5 (d,2H),8,2-8,25(d,IH),8,6(s,IH)
3	4-chlorf enyl	132-135	1,65-1,95(m,4H) ,2,7-2,9(m,IH) ,2,95 3,1(m,2H),3,4-3,85(m,8H),4,35-4,5 (m,2H),6,5-6,55(d,IH),7,32-7,48(m, 4H),8,15-8,25(m,IH),8,55-8,65(m,IH)

-44Příklad 13

K míchanému roztoku 1-[1-(4-pyrimidinyl)pyrrolidin-3-ylkarbonyl]piperazinu (130 mg) v THF (8 ml) obsahujícímu triethylamin (0,14 ml) se při teplotě místnosti přidá 4-bromfenylsulfonylchlorid (129 mg). Směs se míchá po dobu 2 hodin a potom se odpaří. Zbytek se zpracuje vodou (16 ml) a přidá se dichlormethan (30 ml). Vodná vrstva se oddělí a reextrahuje se dichlormethanem (20 ml) . Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 10 ml) , vysuší se a odpaří. Zbytek se čistí chromatografii na neutrálním oxidu hlinitém elucí směsí dichlormethanu a methanolu (99:1 obj/obj), čímž se získá bezbarvá pevná látka, 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)pyrrolidin-3-ylkarbonyl]pipera-

zin	(134	mg), teploty tání 94 až	96 °C	•
NMR	(CDC	13) : 2,05-2,42 (m, 2H) ,	2,90-	3,17	(m,
(m,	1H) ,	3,35-3,55 (m, 1H), 3,55	-3 , 90	(m,	7H) ,
7,61	(d,	2H) , 7,70 (d, 2H) , 8,17	(d,	1H)',	8,56
m/z	480	(M+H).

Výchozí piperazinový derivát se připraví následujícím postupem:

K míchané suspensi N-benzyl-3-n-butoxykarbonylpyrrolidinu (1,75 g) a hydrogenuhličitanu sodného (2,52 g) v dichlormethanu (30 ml) se přidá benzylchlorformiát (2,86 ml). Reakční směs se míchá po dobu 0,5 hodiny, přefiltruje se a filtrát se odpaří, čímž se získá olej. Zbylý olej se čistí chromatografii na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a

•	hexanu (1:9 obj/obj)	se získá světle	žlutý olej ,	N-Cbz-3-n-
	-butoxykarbonylpyrrolidin (1,40 g).
	NMR (CDC13) : 0,93 (t,	3H) , 1,27-1,47	(m,	2H), 1,	52-1,67 (m,
	2H), 2,06-2,22 (m, 2H)	, 2,95-3,10 (m,	1H) ,	3,33-3,	75 (m, 4H) ,
	4,07 (t, 2H) , 5,12 (s,	, 2H), 7,25-7,40	(m,	5H) , El	-MS m/z 306

(M+H).

• · • ·

-45• ·

K míchanému roztoku výše uvedeného esteru (1,37 g) v methanolu (6 ml) se přidá vodný 1 M NaOH (6 ml) . Po 1 hodině se methanol odpaří. Ke zbytku se přidá voda (20 ml) a k míchané směsi se po kapkách přidává 1 M HCI (6 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 20 ml), vysuší se a odpaří. Získá se bezbarvý olej, N-Cbz-3-karboxypyrrolidin (780 mg).

NMR (CDC1₃) : 2,1-2,25 (m, 2H) , 3,00-3,15 (m, IH) , 3,32-3,74 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 7,17-7,38 (m, 5H), EI-MS m/z 248 (M-H).

K roztoku výše uvedené kyseliny (727 mg) a N-hydroxybenzotriazolu (590 mg) v DMF (12 ml) se přidá N-terc.butoxykarbonylpiperazin (543 mg). Potom se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodíimid hydrochlorid (612 mg) a směs se míchá po dobu 16 hodin.

DMF se odpaří, přidá se voda (50 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml) . Organická fáze se vysuší a odpaří, čímž se získá krémová pevná látka, 1-terč.butoxykarbonyl-4-(l-Cbz-pyrrolidin-3-ylkarbonyl)piperazin (1,15 g), teploty tání 70 až 74 °C.

NMR (CDCI3) : 1,45 (s, 9H) , 1,96-2,30 (m, 2H) , 3,08-3,25 (m, IH) , 3,35-3,50 (m, 8H) , 3,52-3,77 (m, 4H) , 5,12 (s, 2H) , 7,227,35 (m, 5H), EI-MS m/z 418 (M+H).

K míchanému roztoku výše uvedeného Cbz-pyrrolidinylového derivátu (1,11 g) v ethanoiu (40 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (75 mg) a směs se hydrogenuje při tlaku vodíku 0,1 MPa při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Katalysátor se odstraní filtrací přes celit. Filtrát se odpaří k suchu, čímž se získá pevná látka, která se rozmělní s diethyletherem (10 ml). Filtrací se získá bezbarvá pevná látka, 1-terč.butoxykarbonyl-4-(1(H)pyrrolidin-3-ylkarbonyl)piperazin (470 mg), teploty tání 94 až 95 °C.

• ·

-46• · ·

NMR (CDC1₃) : 1,48 (s, 9H) , 1,88-2,08 (m, 2H) , 2,78-3,25 (m,

5H) , 3,46-3,62 (m, 2H) , EI-MS m/z 284 (M+H).

K roztoku výše uvedeného Boc-piperazinového derivátu (380 mg) v ethanolu (10 ml) obsahujícímu triethylamin (0,6 ml) se přidá 4-chlorpyrimidin hydrochlorid (210 mg). Směs se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení se ethanol odpaří. Zbytek se zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml), vysuší se a odpaří. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá světle šedivá pevná látka, 1-terč.butoxykarbonyl-4-[1-(4-pyrimidinyl)pyrrolidin-3-ylkarbonyl]piperazin (301 mg), teploty tání 156 až 157 °C.

NMR 1,42 (s, 9H), 1,95-2,25 (m, 2H), 3,25-3,70 (m, 13H), 6,48 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), EI-MS m/z 362 (M+H).

K míchanému roztoku výše uvedeného pyrimidinylpyrrolidinkarbonylpiperazinového derivátu (261 mg) v dichlormethanu (5 ml) se při teplotě 25 °C přidá trifluoroctová kyselina (TFA) (0,7 ml). Po 1 hodině se přidá TFA (0,3 ml). Po další 1 hodině se směs dichlormethanu a TFA odpaří. Zbytek se zpracuje nasyceným roztokem chloridu sodného (2 ml) a 5 M hydroxidem sodným (2 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (5 x 15 ml) . Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 25 ml), vysuší se a odpaří. Získá se bezbarvá pevná látka, 4-[1-(4-pyrimidyl)pyrrolidin-3-ylkarbonyl ] piperazin (143 mg), teploty tání 129 až 131 °C.

NMR (DMSOdg/CDjCOOD) : 1,95-2,25 (m, 4H) , 2,97-3,20 (m, 4H) ,

3,30-3,85 (m, 9H) , 6,45 (d, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 8,45 (s, 1H) ,

EI-MS m/z 262 (M+H).

Příklad 14 ·47· ««· · · · ve vodě (12 5 ml)

Κ suspensi 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-(1-piperazinylkarbonyl)piperidinu (1,0 g) v ethanolu (10 ml) a triethylaminu (0,5 ml) se přidá 2-methyl-4-chlorpyrimidin (0,34 g) . Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, ochladí se a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Reakční směs se čistí filtrací přes chromatografickou kolonu (silikagel, eluční gradient dichlormethan až 10 % methanolu v dichlormethanu) , čímž se získá l-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[l-(2-methyIpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidin ve formě pevné látky (0,82 g), teploty tání 239 až 240 °C.

NMR (CDC1₃) : 1,75-2,0 (m, 5H) , 2,5 (m, 2H) , 3,45-3,8 (m, 10H) ,

6,3 (m, 1H), 7,65 (m, 4H), 8,2 (m, 1H).

Výchozí látka se připraví následujícím postupem:

Během 30 minut se k roztoku 4 -(ethoxykarbonyl)piperidinu (4,71 g) v dichlormethanu (50 ml) při teplotě 0 °C a v atmosféře argonu přidává po kapkách roztok 4-bromfenylsulfonylchloridu (7,68 g) v dichlormethanu (100 ml). Směs se míchá přes noc, přičemž se během této doby směs ohřeje na teplotu místnosti. Organická fáze se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se, čímž se získá pevná látka. Tato pevná látka se rozmělní v petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) a získá se 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4 - (ethoxykarbonyl) piperidin (10,05 g) , teploty tání 137 až 133 °C.

K míchané směsi 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-(ethoxykarbonyl ) piperidinu (8,0 g) a ethanolu (100 ml) se při teplotě 25 °C přidá 40% (hmot/obj) vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) . Vytvoří se sraženina. Přidá se voda (100 ml) a směs se míchá další 2 hodiny. Směs se odpaří k suchu a zbytek se rozpustí v horké vodě (95 °C, 470 ml). Roztok se nechá ochladit přes noc. Pevná látka se odfiltruje a suspenduje se Pomalu se přidává kyselina octová (1,4 ml) na pH 6 a pevná látka se odfiltruje. Získá se tak 1-(4-brom• · ·

-48 • · · fenylsulfonyl)-4-karboxypiperidin (5,66 g) , teploty tání 224 až 227 °C.

K míchanému roztoku 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-karboxypiperidinu (3,48 g) v DMF (40 ml) se v atmosféře argonu při teplotě 20 °C přidá N-hydroxybenzotriazol (2,02 g) . Po 10 minutách se přidá N-(terč.butoxykarbonyl)piperazin (1,86 g) a potom 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (2,09 g) . Směs se míchá přes noc v atmosféře argonu. DMF se odstraní odpařením. Ke zbytku se přidá voda (150 ml), čímž se získá pevná látka, která se odfiltruje a promyje se vodou. Tak se získá 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4- [1-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-4-ylkarbonyl] piperidin, který se překrystaluje z propan-2-olu a získá se pevná látka (3,53 g), teploty tání 201 až 204 °C.

1-(4-bromfenylsulfonyl)-4- [1-(terč.butoxykarbonyl)-4piperidylkarbonyl]piperidin (3,42 g) se přidá v atmosféře argonu při teplotě 0 °C k trifluoroctové kyselině (22 ml) . Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě mezi 0 °C a 10 °C. Nadbytek kyseliny trifluoroctové se odstraní odpařením. Ke zbytku se přidá led (50 g) a potom nasycený vodný roztok uhličitanu draselného (10 ml) . Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se, čímž se získá 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-(1-piperazinylkarbonyl)piperidin ve formě pevné látky (2,64 g), teploty tání 158 až 159 °C.

NMR (CDC1₃) : 1,55-1,97 (m, 4H) , 2,35-2,62 (m, 3H) , 2,70-2,85 (t, 4H) , 3,27-3,62 (široký d, 4H) , 3,68-3,80 (dt, 2H) ,

7,52-7,70 (m, 4H).

Příklad 15

K lithné soli 1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny (320 mg) se přidá thionylchlorid (5 ml). Přidá se DMF (2 kapky) - a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po

-49dobu 1 hodiny. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se toluen (10 ml) a potom se odstraní odpařením, čímž se získá surový chlorid kyseliny. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (15 ml), ke kterému se přidá triethylamin (1,5 ml) a 1-(4-chlorfenylsulfonyl)homopiperazin (412 mg). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se promyje vodou, vysuší se (MgSOj a rozpouštědlo se odstraní odpařením.

Čištěním chromatografií (bond elut, oxid křemičitý, eluční gradient dichlormethan až 1 % methanolu, 1% amoniaku v dichlormethanu) se. získá 1-(4-chlorfenylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl] homopiperazin ve formě pěny (326 mg).

NMR (DMSOdJ : 1,45-2,0 (m, 6H), 2,90-3,15 (m, 3H), 3,3-3,8 (m, 8H) , 4,40-4,05 (m, 2H) , 6,95 (dd, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,90 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,58 (s, 1H) .

1-(4-chlorfenylsulfonyl)homopiperazin se připraví následujícím postupem.

K roztoku homopiperazinu (6,73 g) v dichlormethanu (100 ml) se pomalu přidá 4-chlorfenylsulfonylchlorid (3,74 g) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se promyje vodou, vysuší se (MgSOj a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozmělní 20% etherem v hexanu, čímž se získá 1-(4-chlorfenylsulfonyl)homopiperazin (3,71 g) .

NMR (DMSOdJ : 1,65 (m, 2H) , 2,73 (m, 4H) , 3,2-3,65 (m, 4H) , 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 2H).

Příklad 16

1-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)homopiperazin (1,85 g) v ml dichlormethanu a 4 ml triethylaminu se nechá reagovat s roztokem 1-(2-methylpyrimidin-4-yl)-4-(acylchlorid)piperidinu (připraveným z 2 g kyseliny ' a thionylchloridu) v 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá přes noc, potom se promyje vodou a pak nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Vysušením nad síranem hořečnatým, odpařením a chromatografií (Bondelut 10 g, dichlormethan následovaný 1 % methanolu, dichlormethanem a 1 % amoniaku) se získá 1-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)-1-[1-(2-methylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl)homopiperazin (2,0

g) ve formě bezbarvé pěny.

NMR	(CDC13	) : 1,65-1,95 (4H,	m), 1,95-2,1 (2H,	m) ,	2,5	(3H,	s) ,
2,66	-2,77	(1H, m), 2,88-3,0	(2H, m),	3,28-3,4	(3H,	. m) ,	3,4-	-3,5
(1H,	m) ,	3,63-3,78 (4H, m	), 4,45	(2H, d)	, 6,	32	(1H,	d) ,
7,78	-7,84	(2H, m), 7,9-7,97	(2H, m),	8,1 (1H,	d) .

1-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)homopiperazin se připraví následujícím postupem.

4-trifluormethylfenylsulfonylchlorid (1,5 g) v 20 ml dichlormethanu se přidá po kapkách k 5 g homopiperazinu a 1,8 ml triethylaminu v 55 ml dichlormethanu a směs se nechá stát přes noc. Směs se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpaří se. Získá se 1-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)homopiperazin' (1,80 g) ve formě bezbarvé pevné látky.

NMR (CDC1₃) : 1,75 (1H, široký), 1,78-1,9 (2H, m) , 2,9-3,0 (4H, m) , 3,3-3,44 (4H, m) , 7,78 (2H, d) , 7,93 (2H, d) .

Příklad 17

Použitím postupu podle příkladu 7, ale za použití 4-chlor-2,6-dimethylpyrimidinu se získá l-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[1-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl] homopiperazin ve formě pěny.

NMR (CDCI3) : 1,7-1,9 (m, 4H) , 1,9-2,03 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) ,

2,48 (s, 3H) , 2,6-2,75 (m, 1H) , 2,84-2,98 (m, 2H) , 3,22-3,37 (m, 3H) , 3,4-3,46 (m, 1H) , 3,6-3,75 (m, 4H) , 4,4-4,5 (m, 2H) ,

6,2 (s, 1H), 7,6-7,7 (m, 4H).

• · ·

-51• · » · * • · · • · • · · · o ·· ··*·

Příklad 18

Použitím postupu podle příkladu 7, ale za použití 4-chlor-6-methylpyrimidinu se získá 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4 -[1-(6-methylpyrimidin-4-yl)-4 -piperidylkarbony1] homopiperazin ve formě pěny.

NMR (CDClj) : δ 1,7-1,9 (m, 4H) , 1,92-2,05 (m, 2H) , 2,36 (s. 3H) , 2,64-2,78 (m, 1H) , 2,88-3,01 (m, 2H) , 3,22-3,37 (m, 3H) ,

3,4-3,46 (m, 1H) , 3,62-3,76 (m, 4H) , 4,4-4,5 (m, 2H) , 6,38 (s,

1H) , 7,6-7,7 (m, 4H) , 8,5 (s, 1H) .

Příklad 19

Použitím postupu podle příkladu 16, ale za použití 1-(4-pyrimidinyl)-4-methyl-4-(ethoxykarbonyl)piperidinu, hydroxidu lithného, thionylchloridu a 1-(4-bromfenylsulfonyl)piperidinu se získá 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)-4-methylpiperidin-4-ylkarbonyl]piperazin ve formě pevné látky,

teploty tání	217 až 218 °C.
NMR (CDC13) :	1,3 (s, 3H) , 1,5-1,6 (m,	2H) ,	2	,15-2,28 (m, 2H),
3,0-3,08 (m,	4H) , 3,32-3,42 (m, 2H) ,	3,7-	3,	92 (m, 6H) , 6,44
(d, 1H), 7,68	(dd, 4H), 8,17 (d, 1H),	8,57	(s	, 1H) .
Výchozí	látka se připraví nísledu	j ícím	postupem.

1-(4-pyrimidinyl)-4-(ethoxykarbonyl)piperidin (400 mg) v 4 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -70 °C a v atmosféře argomu se nechá reagovat s roztokem lithiumdiisopropylamidu (1,0 ml v THF). Směs se míchá 1,5 hodiny, potom se přidá 1,2 ml roztoku 1 ml jodmethanu v 10 ml THF a reakční směs se nechá přes noc ohřát na teplotu místností. Přidá se voda a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým, přefiltruje se a odpaří se. Získá se 1-(4-pyrimidinyl)-4 -methyl-4-(ethoxykarbonyl)piperidin (370 mg) ve formě oleje.

• 9

-52• 9 9 9 > 9 9 «

I 9 « 1 • · · « · <

NMR (CDC1₃) : 1,24 (s, 3H) , 1,28 (t, 3H) , 1,38-1,51 (m, 2H) , 2,14-2,26 (m, 2H) , 3,12-3,26 (m, 2H) , 4,03-4,14 (m, 2H) , 4,2 (q, 2H), 6,5 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,57 (s, 1H).

Příklad 20

Za použití postupu podle příkladu 4 a příslušného sulfonylchloridu se připraví následující sloučeniny.

sl.č.	Ar	t.t.(°C)	NMR
1	4-FCsH4	pěna	(3 00MHz, CDCI3) 7,8 (d, 2H) , 7,3 (d, 2H) , 6,22 (s,1H),4,41(d,2H),3,72(d,4H),3, široký s,4H),2,96-2,94(m,2H),2,75-2,65(m,1H), 2,45(s,3H),2,30(s,3H),1,75-1,65(m,4H)
2	fenyl	149,1	(3 00MHz,CDCI3) 7,75-7,65(m,3H) ,7,63-7,5 8(m,2H),6,45(s,1H),4,31(d,2H),3,6(d, 4H) ,2,90-2,85 (m,7H) ,2,3(s,3H) ,2,21(s, 3H),1,62(d,2H),1,27-1,33(m,2H)
3	4-C1- c6H4	198,7	(3 00MHz , CDCI3) 7,7 (d, 2H) , 7,5(d,2H) ,6,21 (s,1H) ,4,42(d,2H) ,3,71(d,4H) ,3,0 (s, 4H) ,2,94-2,8 7(m,2H) , 2,72 - 2 , 68 (m, 1H) , 2,45(s,3H) ,2,31 (s,3H) ,1,75 -1,65(m,4H)
4	4-CF3- c6H4	pěna	(3 00MHz, CDCI3) 7,9 (d, 2H) , 7,82 (d, 2H) , 6,19(s,1H),4,40(d,2H),3,71(široký d, 4H),3,05(široký s,4H),2,95-2,84(m,2H), 2,75-2,62(m,1H),2,5(s,3H),2,31(s,3H), 1,85-1,65(m,4H)
5	2-C1-4- CF3CXH3	pěna	(300MHz , CDCI3) 8,21 (d, 1H) ,7,81(s,lH) , 7,72(d,1H),6,23(s,1H),4,4(d,2H),3,72 (široký s,4H),3,38(d,4H),3,05-2,95 (m, 2H),2,8-2,7(m,1H),2,51(s,3H),2,35(s, 3H),1,85-1,75(m,3H)

• · · · · ·

Výchozí látky se připraví následujícím postupem.

1-(2,6 -dimethylpyrimidin-4-yl)-4 -(ethoxykarbonyl)piperidin (10 g) ve formě roztoku v THF (100 ml) a methanolu (50 ml) se nechá reagovat s hydroxidem lithným (3,2 g) ve vodě (50 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, odpaří se a azeotropuje se s toluenenm (2 x 100 ml) . Zbylá surová pevná látka se nechá reagovat s thionylchloridem (100 ml) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Thionylchlorid se odstraní za sníženého tlaku a surový chlorid kyseliny se azeotropuje s toluenem (2 x 50 ml).

Surový chlorid kyseliny se suspenduje v dichlormethanu (100 ml), načež se přidá během 10 minut 1-(terč.butoxykarbonyl ) piperazin (7,1 g) v dichlormethanu (100 ml) a potom triethylamin (20 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a produkt se čistí rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 10 % methanolu v dichlormethanu) , čímž se získá

1-(terč.butoxykarbonyl)-4-[1-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl) -4-piperidylkarbonyl]piperazin ve formě oleje (14,1 g).

NMR (CDC1J : 1,51 (s, 9H) , 1,75-1,85 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 2,75-2,80 (m, 1H) , 2,85-3,00 (m, 2H) , 3,35-3,65 (m,

8H), 4,43 (d, 2H), 6,21 (s, 1H).

K roztoku ethylisonipekotátu (1,1 g) a triethylaminu (2,0 ml) v ethanolu (20 ml) se pomalu přidává 2,6-dimethyl-4-. -chlorpyrimidin (1,0 g) v ethanolu (10 ml) . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, promyje se vodou (2 x 50 ml), vysuší se a odpaří. Získá se 1-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl) -4 -(ethoxykarbonyl)piperidin ve formě oleje (1,71 g).

NMR (CDC1₃) : 1,25 (t, 3H) , 1,65-1,80 (m, 4H) , 1,95-2,00 (m,

2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,50-2,60 (m, 1H) , 3,00 (dt,

2H), 4,15 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 6,2 (s, 1H).

• · _5d- ·· · * · · · * ······ ··· ς · ·· ···· * · *·

K fosforoxychloridu (120 ml) se přidá 2,4-dimethyl-6 hydroxypyrimidin (20 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Nadbytek fosforoxychloridu se odstraní za sníženého tlaku, přidá se voda a produkt se extrahuje do dichlormethanu (2 x 200 ml) , vysuší se (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odstraní. Získá se 2,6-dimethyl-4-chlorpyrimidin ve formě oleje (21 g), který stáním pomalu vykrystaluje.

NMR (CDClj) : 2,52 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 7,05 (s, IH) .

Příklad 21

Použitím postupu analogického k postupu podle příkladu 27, ale za použití 2,6-dimethyl-4-chlorpyrimidinu jako výchozí látky se získá 1-(4-chlorfenylsulfonyl)-4 -[1-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]homopiperazin ve formě pěny.

NMR (DMSOdJ : 1,15-1,70 (m, 6H) , 2,03 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 2,60-2,82 (m, 3H) , 3,05-3,55 (m, 8H) , 4,10-4,30 (m, 2H) , 6,32 (S, IH), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,60-7,68 (m, 2H).

Příklad 22

Použitím postupu analogického k postupu podle příkladu 7 a za použití chlorbenzenu jako výchozí látky místo brombenzenu a za použiti 2-methyl-4-chlorpyridimidinu místo 4-chlorpyrimidinu se získá 1-(4-chlorfenylsulfonyl)-4-[1-(2-methylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]homopiperazin ve formě pěny.

NMR (DMSOdJ : 1,35-1,90 (m, 6H) , 2,35 (s, 3H) , 2,80-3,05 (m,

3H) , 3,20-3,75 (m, 8H) , 4,30-4,40 (m, 2H) , 6,60 (dd, IH) ,

7,65-7,75 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 2H), 8,05 (d, IH).

Meziprodukt, 1-(4-chlorfenylsulfonyl)-4-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl)homopiperazin se isoluje ve formě pěny.

	-55-	•	« 9 ···* · » · ’ 9 9 ·· · ··♦· » 9 · · · · · 999 999 9 9··· · * »•9 ······ ·· · *
NMR (DMSOds): 1,25-1,85	(m, 6H) ,	1,40	(s,	9H) , 2,65-2, 85 (m,
3H) , 3,20-3,65 (m, 8H) ,	3,85-4,9	(m,	2H)	7,60-7,70 (m, 2H),
7,75-7,85 (m, 2H).
Příklad 23
Použitím podobného	postupu	j ako	v	příkladu 7, ale za

použití 2-methyl-4-chlorpyrimidinu místo 4-chlorpyrimidinu se získá 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[1-(2-methylpyrimidin-4-yl) -4-piperidylkarbonyl]homopiperazin ve formě pěny:

NMR (DMSOdJ : 1,35-1,85 (m, 6H) , 2,35 (s, 3H) , 2,75-3,0 (m,

3H) , 3,2-3,70 (m, 8H) , 4,30-4,45 (m, 2H) , 6,60 (d, IH) ,

7.65- 7,85 (m, 4H) , 8,05 (d, IH) .

Příklad 24

Použitím postupu podle příkladu 16 s fenylsulfonylchloridem se získá 1-(fenylsulfonyl)-4 -[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl]homopiperazin ve formě gumovité látky.

NMR (DMSOdJ : 1,3-1,8 (m, 6H), 2,75-3,0 (m, 3H), 3,15-3,55 (m,

8H) , 4,25-4,40 (m, 2H) , 6,75 (dd, IH) , 7,50-7,65 (m, 3H) ,

7.65- 7,75 (m, 2H), 8,08 (d, IH), 8,40 (s, IH).

Meziprodukt, 1-(fenylsulfonyl)homopiperazin se isoluje ve formě oleje.

NMR (DMSOdJ : 1,40-1,55 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 4H), 2,85-3,20 (m, 4H) , 7,35-7,55 (m, 5H) .

Příklad 25

K roztoku 1-(4-chlorfenylsulfonyl)-4-[1-(terč.butoxykarbonyl) piperazin-4-ylkarbonyl]piperidinu (1,10 g) v ethylacetátu (25 ml) se přidá ethylacetát nasycený plynným HCI.

Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin.

Rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá surový • · · · · * • · • · ♦ · · · • · · ··· · · · • · · 4 • · · » ·· · ·

1-(4-chlorfenylsulfonyl)-4-(4-piperazinylkarbonyl)piperidin hydrochlorid.

Surový 1-(4-chlorfenylsulfonyl)-4-(piperazin-4-ylkarbonyl)piperidin hydrochlorid, 2-methyl-4-chlorpyrimidin (299 mg) a triethylamin (1,47 ml) se zahřívají k varu pod zpětným chladičem v ethanolu (12 ml) po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením. Čištěním filtrací přes chromatografickou kolonu (oxid křemičitý) a elucí 2 % methanolu v dichlormethanu vzrůstajícím na 10 % methanolu v dichlormethanu se získá 1-(4-chlorfenylsulfonyl)-4-[1-(2methylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidin ve formě pevné látky (0,87 g).

NMR (CDClj) : 1,7-2,0 (m, 5H) , 2,5 (m, 5H) , 3,5-3,8 (m, 10H) ,

6,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,2 (m, 1H).

1-(4-chlorfenylsulfonyl)-4-(1-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-4-ylkarbonyl)piperidin použitý jako výchozí látka se připraví následujícím postupem.

Do lázní s ledem chlazeného roztoku isonipekotové kyseliny (10 g) a triethylaminu (22,65 ml) v dichlormethanu (500 ml) se pomalu přidává 4-chlorfenylsulfonylchlorid (18 g) . Po skončeném přidávání se reakčni směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakčni směs se promyje vodou (2 x 200 ml) a zahustí se za sníženého tlaku na surovou kyselinu ve formě červeného oleje.

K výše uvedené surové kyselině se přidá thionylchlorid (5 ml) a reakčni směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakčni směs se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový chlorid kyseliny.

K roztoku surového chloridu kyseliny v dichlormethanu (25 ml) se přidá 1-(terč.butoxykarbonyl)piperazin (1,44 g) . Reakčni směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Reakčni směs se potom zahustí za sníženého tlaku. Produkt se čistí filtrací přes chromatografickou kolonu (oxid křemičitý) a eluuje se nejprve dichlormethanem se vzrůstajícími «· · · · ·

-57koncentracemi ethylacetátu (až a hexanem se získá pevná látka NMR (CDClj) : 1,45 (s, 9H) , 1,75 (m, 8H), 2,45 (m, 2H), 3,75 (m, • · · • · · · • · · · · <

• · · * · • *

do 2 0	0 \ Ό ) .	Rozmělněním s etherem
(1,15	g) ·
(m,	2H) ,	1,9 (m,	2H), 3,35-3,6
2H) ,	7,5	(m, 2H),	7,7 (m, 2H).

Příklad 26 *» .

Použitím postupu podobného postupu podle příkladu 27 se připraví 1-(4-bromfenylsulřonyl)-4-[1-(2-methylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazin ve formě pevné látky, teploty tání 219 až 220 °C.

NMR (CDC1₃) : 2,5 (s, 3H) , 3,05 (m, 4H) , 3,3 (m, 4H) , 3,4 (m, 4H) , 3,65 (m, 4H), 6,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,15 (m, 1H) .

Isolují se následující meziprodukty:

1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[1-(terč.butoxykarbonyl)piperazin- 4 -ylkarbonyl] piperazin:

NMR (CDCI3) : 1,45 (s, 9H) , 3,0 (m, 4H) , 3,15 (m, 4H) , 3,4 (m,

8H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H).

1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)piperazin :

NMR (CDCI3) : 3,1 (m, 4H) , 3,6-3,8 (m, 4H) , 7,25 (m, 2H) , 7,65 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,25 (m, 2H).

Příklad 27

K suspensi 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4 -[1-(terč.butoxykarbonyl) piperazin-4-ylkarbonyl] homopiperazinu (1,2 g) v ethylacetátu (20 ml) se přidá ethylacetát nasycený plynným HC1. Reakční směs se míchá přes noc a potom se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá aminhydrochlorid ve formě bílé pevné látky (1,31 g) . Tato látka se použije přímo bez dalšího čistem.

• ·

-58• ♦ · ··· · » ··· ·· ·· ···· ·· ··

K suspensi surového aminhydrochloridu (1,3 g) v ethanolu (20 ml) se přidá triethylamin (1,88 ml) . Potom se přidá 4-chlor-2-metnylpyrimidin (318 mg) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku.

Čištěním chromatografií (oxid křemičitý, eluční gradient dichlormethan až 7,8 % methanolu v dichlormethanu) se získá

1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[1-(2-methylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]homopiperazin ve formě gumovité látky (1,31

g) .

NMR (CDC1₃) : 2,0 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 3,30 (m, 6H) , 3,35-3,55 (m, 6H) , 3,7 (m, 4H), 6,4 (s, 1H), 7,65 (s, 4H), 8,15 (s, 1H).

Výchozí látka se připraví následujícím postupem.

K suspensi 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)homopiperazinu (4,0 g) v DMF (50 ml) se přidá triethylamin (11,5 ml) . Potom se přidá 1-(terč.butoxykarbonyl) piperazin (1,54 g) a reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °G po dobu 70 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku.

Čištěním chromatografií (oxid křemičitý, eluční gradient hexan až ethylacetát) se získá 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[1-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-4-ylkarbonyl]homopiperazin (1,28 g).

NMR (CDC1₃) : 0,45 (s, 9H) , 2,0 (m, 2H) , 3,1 (m, 4H) , 3,3 (m,

2H), 3,45 (m, 10H), 7,65 (s, 2H).

Do lázní s ledem chlazeného roztoku aminu (5,0 g) a triethylaminu (2,4 ml) v dichlormethanu (200 ml) se přidá 4-nitrofenylchlorformiát (3,31 g) . Směs se míchá po dobu 10 minut, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se další 1 hodinu. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku.

Čištěním chromatografií (oxid křemičitý, eluční gradient hexan až ethylacetát a nakonec směs methanolu, ethylacetátu a dichlormethanu [1:4:5]) se získá 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4- (4-59• « « · · · · · · • · · · •· ···· »· ·*

-nitrofenyloxykarbonyl)homopiperazin ve formě žluté pevné látky (4,29 g).

NMR (CDClj) : 2,05 (m, 2H) , 3,3-3,5 (m, 4H) , 3,6-3,8 (m, 4H) ,

7,25 (m, 2H), 7,65 (s, 4H), 8,25 (m, 2H).

Příklad 28

Použitím podobného postupu následující sloučeniny.

jako v příkladu 3 se připraví

sl.č.	X	R	t.t.°C	XH NMR
1	H	4-F-fenyl	146- 149	1H-NMR (200/250MHz) (CDCl3) :δ (ppm) 1,82(m,2H),1,94(m,2H), 2,50(m,3H),3,51-3,79(m,10H), 6,50 (d,lH),7,24(m,2H),7,79 (m,2H),8,25(d,IH),8,62(s,IH)
2	H	fenyl	177- 179	1H-NMR (200/250MHz ) (CDCl3) :δ (ppm) 1,75-2,20(m,4H),2,49 (m,3H),3,49-3,78(m,1OH),6,50 (d,IH),7,50-7,61(m,3H),7,80 (m,2H) , 8,25(d,lH) ,8,60(s, IH)
3	2,6-dimethy 1	4-Br-fenyl	173- 174	1,75(m,4H),2,3(s,3H),2,5(s, 3H),2,7(m,lH),2,9(m,2H),3,1 (m,4H),3,7(m,4H),4,4(m,2H), 6,2(s,IH),7,6-7,8(dd,4H)
4	H	4-CF3-fenyl	201- 202	1,75(m,4H) ,2,7(m,IH) ,2, 9(m, 2H) ,3,l(m,4H) ,3,7(m,4H) ,4,4 (m,2H) ,6,5(d,IH) ,7,8-7,9(dd, 4H) , 8,2(d,IH) , 8,6(s,IH)

-60·· « · ·· ·· « · · · · · ·

5	6-Me	4-Br-fenyl	166- 167	1,75(m,4H),2,3(s,3H),2,7(m, 1H),2,9(m,2H),3,1(m,4H),3,7 (m,4H) ,4,4(m,2H) ,6,4(s,lH) , 7,6-7,7(dd,4H),8,5(s,1H)
6	2,6-Me	4-Cl-fenyl	pěna	1,65-1,85(4H,m),1,85-2,00 (lH,m),2,35(s,3H),2,41-2,60 (m,6H), 3,40-3,61 (4H,m), 3,61-3,80(m,5H),6,20(s,1H), 7,52 (d,2H) ,7,75(d,2H)
7	2-Me	2,4-difluor -fenyl		(CDClj) 1,77 (m, 4H) , 2,48 (s, 3H), 2,71(m,1H),2,93(m,2H), 3,24 (široký s,4H),3,67 (široký s,4H), 4,42(dt,2H), 6,31 (d,1H),6,98(m,2H),7,87 (m,1H),8,12 (d,1H)

Příklad 29

1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(1-(2-methylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl)piperazin (700 mg) se míchá v dichlormethanu (20 ml) a triethylaminu (1,34 ml) a ochladí se v lázni s ledem. Přidá se 4-chlorbenzensulfonylchlorid (0,56

g) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá přes noc. Potom se směs odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu dichlormethanu až 8 % methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla a získá se pěna. Ta se rozmělní s diethyletherem a získá se 1-(4-chlorfenylsulfonyl)-4-[1-(2-methylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazin ve formě bezbarvé pevné látky (1,05 g), teploty tání 183 až 184 °C.

NMR (CDClj): 8,15 (m, 1H) , 7,7 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H) , 6,3 (m,

1H) , 3,65 (m, 4H) , 3,45 (m, 4H) , 3,35 (m, 4H) , 3,05 (m, 4H) ,

2,5 (s, 3H).

Výchozí látka se připraví následujícím postupem.

Dichlorpyrimidin (24,79 g) a 1-(terč.butoxykarbonyl)piperazin (27,41 g) se míchají v ethanolu (500 ml) a _ (Σ Ί _ ···«·« #«·♦♦··· ^Ο± »«···· ·· • ·· · « A · ···* ·· ·· triethylaminu (41 ml) přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se vodou.

Organická fáze se vysuší (Na₂SO₄) a odpaří se, čímž se získá

2-methyl-4-chlor-6-[1-(terč.butoxykarbonyl]piperazin-4-yl)pyrimidin ve formě pevné látky (41,5 g).

NMR (CDClj) : 6,35 (s, IH) , 3,65 (m, 4H) , 3,5 (m, 4H) , 2,5 (s,

3H), 1,45 (s, 9H).

Směs 2-methyl-4-chlor-6-[1-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-4-yl]pyrimidinu (41,40 g), ethanoiu (500 ml) a 2 g katalysátoru (30% palladium na uhlí) se míchá v atmosféře vodíku po dobu 72 hodin. Potom se směs přefiltruje přes diatomickou hlinku a filtrát se odpaří, čímž se získá

2-methyl-4-(1-(terč.butoxykarbonyl)pyrimidin ve formě pevné látky (36,13 g).

NMR (CDC1₃) : 8,2 (m, IH) , 6,85 (m, IH), 3,9 (širokým, 4H) , 3,6 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 1,5 (s, 9H).

2-methyl-4-(1-(terč.butoxykarbonyl)pyrimidin (36,13 g) se suspenduje v ethylacetátu (200 ml) a potom se přidá nasycený roztok chlorovodíku v ethylacetátu (200 ml) . Směs se míchá přes noc a potom se odpaří, čímž se získá 2-methyl-4-(1-piperazinyl)pyrimidin hydrochlorid ve formě bílého prášku (44,80

g) ·

NMR (CDC1₃) : 8,35 (d, IH) , 7,15 (d, IH) , 2,55 (s, 3H) , 3,8-4,4 (široký m, 8H).

2-methyl-4-(1-piperazinyl)pyrimidin hydrochlorid (18,80 g) a 1-(terč.butoxykarbonyl)-4 -(4-nitrofenyloxykarbonyl)piperazin (25 g) se míchají v atmosféře argonu v bezvodém DMF (250 ml) a triethylaminu (40 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 110 °C po dobu 5 hodin a potom se nechá ochladit přes noc. Pevná látka se odfiltruje, promyje se DMF a isohexanem. Pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu dichlormethan až 5 % methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(1-62* ·

- (2-methylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl)piperazin ve formě světlé pevné látky (19,92 g).

NMR (CDClj) : 8,15 (m, IH) , 6,35 (m, IH) , 3,7 (m, 4H) , 3,45 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).

Surový 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(1-(2-methylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl)piperazin (19,9 g) se suspenduje v ethylacetátu (200 ml) a potom se přidá nasycený roztok chlorovodíku v ethylacetátu (100 ml) a reakční směs se míchá přes noc. Potom se reakční směs odpaří, čímž se získá pevná látka, která se čistí chromatografií za použití gradientu dichlormethan až 10 % methanolu v dichlormethanu, čímž se získá produkt, který se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší se (Na₂S0₄) a odpaří se, čímž se získá 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(1-(2-methylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl)piperazin, teploty tání 212 až 213 °C.

NMR (CDC1₃) : 8,15 (m, IH) , 6,3 (m, IH) , 3,65 (m, 4H) , 3,35 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 2,9 (m, 4H), 2,5 (s, 3H).

Příklad 30

Směs 4-nitrofenylchlorformiátu (32,35 g) , 1-terc.butoxykarbonyl) piperazinů (28,48 g) a triethylaminu (23,4 ml) se míchá v dichlormethanu (1000 ml), přes noc. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá žlutá pevná látka, která se čistí filtrací přes chromatografickou kolonu za použití hexanu, potom ethylacetátu a potom gradientem 5 % až 10 % methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)piperazin ve formě pevné látky (56,6 g).

NMR (CDCI3) : 8,25 (m, 2H) , 7,3 (m, 2H) , 3,5-3,7 (m, 8H) , 1,5 (s, 9H).

Směs 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)piperazinů (25 g) a 1-(4-bromfenylsulfonyl)piperazinů (16,87 • · ······ · · ··· ·· ·· ···· ·· *·

g) se míchá v atmosféře argonu v bezvodém DMF (300 ml) přes noc. Rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se vodou a vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a odpaří se, čímž se získá zbytek, který se čistí chromatografií za použití gradientu hexanu se vzrůstajícími množstvími ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4 -[1-(terč.butoxykarbonyl) piperazin-4-ylkarbonyl]piperazin ve formě pevné látky « (18,02 g).

NMR (CDClj) : 7,7 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 3,4 (m, 8.H) , 3,2 (m,

4H), 3,05 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).

Ke směsi 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4- [1-(terč.butoxykarbonyl) piperazin-4-ylkarbonyl] piperazinu a ethylacetátu (200 ml) se přidá roztok ethylacetátu nasyceného chlorovodíkem (200 ml) . Směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-(1-piperazinylkarbonyl)piperazin hydrochlorid (16,30 g).

K míchané směsi 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-(1-piperazinylkarbonyl)piperazin hydrochloridu (1,50 g) a ethanolu (35 ml) se přidá 4-methyl-6-chlorpyrimidin (0,51 g) . Přidá se triethylamin (2,2 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu 0 % až 10 % methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá pěna. Ta se překrystaluje z methylterc.butyletheru a získá se 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4[1-(4-methylpyrimidin-6-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazin ve formě pevné látky (0,77 g), teploty tání 215 až 216 °C.

NMR (CDC1₃) : 8,5 (s, 1H) , 7,7 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 6,35 (s,

1H) , 3,6 (m, 4H) , 3,4 (tn, 4H) , 3,3 (m, 4H) , 3,05 (tn, 4H) , 2,33 (s, 3H).

• · · · · to • to • · toto

Příklad 31

Použitím podobného postupu jako v příkladu 3 se připraví následující sloučeniny.

R1

sl.č.	R1	R2	t.t.(0°C)	NMR
1	n-propyl	4-Br	pěna	0,96(t,3H),1,75(m,6H),2,66 (m,3H),2,925(m, 2H),3,033 (široký s,4H),3,675(široký d,4H),4,425(široký d,2H), 6,30(d,1H),7,62(d,2H),7,71 (d,2H),8,125(d,1H)
2	ethyl	4-Br	pěna	1,3 0 (tn, 3H) , 1,76 (m, 4H) , 2,74 (m,3H),2,96(m,2H),3,04 (široký s,4H),3,70(široký d,4H),4,43(široký d,2H), 6,30(m,1H),7,62(m,2H),7,72 (m,2H),8,14(m,1H)
3	ch3	4-Br	pěna	1,81(m,4H),2,50(s,3H),2,79 (m,1H),2,966(m,2H),3,633 (široký m,8H),4,46(široký d,2H),6,33(d,1H),7,30(d, 2H),7,585(d,2H),8,11(d,1H)
4	ch3	4-C1	187,6	1,70(m,4H),2,48(s,3H),2,66 (m,1H),2,925(m,2H),3,04 (široký s,4H),3,66(široký d,4H),4,40(široký m,2H), 6,30(d,1H),7,54(d,2H),7,68 (d,2H),8,10(d,1H)

• · ·

5	ch3	4-F	pěna	1,75(m,4H),2,466(s,3H),2,68 (m,1H),2,933(m,2H),3,05 (široký s,4H),3,68(široký d,4H),4,40(šiorký m,2H), 6,30(d,1H),7,25(m,2H),7,875 (m,2H),8,10(d,1H)
6	ch3	3-C1,4-F	142,7	l, 73(m,4H),2,475(s,3H),2,70 (m,1H) , 2 ,925(m,2H),3,06 (široký s,4H),3,70(široký m, 4H),4,40(široký m,2H), 6,3 0(d,lH) ,7,33 (t,lH) ,7,46 (m,1H),7,84(dd,1H),8,10 (d, 1H)
7	ch3	3-F	190	1,76(m,4H),2,50(s,3H),2,70 (m,1H),2,95(m,2H),3,066 (šiorký s,4H),3,70(široký d,4H),4,42(široký d,2H),6,3 (d,lH),7,35(cm,lH),7,45(cm, 1H),7,55(m,1H),8,10(d,1H)
8	ch3	4-CF3	rozklad	l,745(m,4H),2,466(s,3H), 2,675(m,1H),2,94(m,2H), 3,075(široký s,4H),3,675 (široký d,4H),4,40(široký d,2H),6,30(d,1H),7,833(d, 2H),7,90(d,2H),8,10(d,1H)

Příklad 32

Použitím postupu analogického k postupu podle příkladu 3 se připraví následující sloučeniny.

R1

č.	R1	R2	Ar	t.t. (°C)	NMR
1	Me	H	4-CF3f enyl	pěna	1,75-2,00 (4H,m) ,2,45(3H,s) ,2,52,6 (3H,m),3,51-3,60(4H,m),3,63,75(4H,m),3,77-3,86(2H,m),6,30 (lH,d),7,8(2H,d),7,9(2H,d),8,21 (2H,d)
2	Me	Me	4-chlorf enyl	198,7	1,8-1,6(m,4H) ,2,26(s,3H) ,2,46 (s, 3H),2,75-2,60(m,IH),2,80-3,01(m, 2H),3,05(široký s,4H),3,81-3,60 (m,4H),4,41(d,2H),6,21(S,1H),7,55 (d,2H),7,70(d,2H)
3	Me	Me	4-CF3f enyl	pěna	1,65-1,80(m,4H),2,31(s,3H),2,45 (s,3H),2,60-2,75(m,lH),2,85-2,97 (m,2H),3,0-3,15(m,4H),3,61-3,80 (m,4H),4,4(d,2H),6,2(s,lH),7,81 (d,2H),7,90(d,2H)

Příklad 33 • 4-[1-(2-methylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,90 g, 3,10 mmol) se míchá v dichlormethanu (25 ml) . Přidá se 4-kyanbenzoylchlorid (570 mg, 3,41 mmol) a potom triethylamin (0,52 ml, 3,72 mmol) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá l-(4-kyanbenzoyl)-4-[l-(2-methylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazin ve formě špinavě bílé pevné látky, 1,23 g (95 %) , teploty tání 201 až 202 °C.

^XH NMR(CDC1₃) : 8,15 (d, IH) , 7,75 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H) , 6,3 (d, 2H), 3,2-3,9 (6M, 16H), 2,5 (s, 3H).

Příklad 34

Analogicky podle příkladu 33 se připraví za použití

4-brombenzylbromidu 1-(4-brombenzyl)-4-[1-(2-methylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazin ve formě gumovité látky ve výtěžku 85 %.

• · • · • ·

	-67-	• · • • • • · ·	·· · · · · ··· ·· ·· · ··· * · · a · · · · · · · • · · · · · ·· ·· ···· ··	• • • · · • • ·
LH NMR(CDC13) : 8,15 (d, 1H) , 7,45 (m,	2H) , 7	,2 (m, 2H), 6,3	(d,
1H), 3,65 (m, 4H)	, 3,4 )s, 2H), 3,3	(m, 8H)	, 2,5 (s, 3H), 2	,45
(m, 4H).
Příklad 35
Za použití	podobného postupu	j ako	v příkladu 27	se

připraví 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[1-(6-methylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazin ve formě světle žluté pevné látky.

1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-(piperazin-4-ylkarbonyl)piperazin chloridová sůl (1,50 g) se suspenduje v ethanolu (35 ml) a přidá se 4-methyl-6-chlorpyrimidin (0,51 g) a potom triethylamin (2,2 ml) . Reakčni směs se pak zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin a zahustí se za sníženého tlaku.

Zbytek se chromatografuje (oxid křemičitý) za použití dichlormethanu až 10 % methanolu v dichlormethanu, čímž se získá výše uvedená sloučenina, 0,77 g, výtěžek 57 %, teploty tání 215 až 216 °C.

³Η NMR(CDC1₃) : 8,5 (s, 1H) , 7,7 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 6,35 (s, 1H), 3,6 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,35 (s, 3H).

Příklad 36

Podobným postupem jako v příkladu 39 za použití 1-(2ethylpyrimidin-4-yl)-4-methylpiperidin-4-karboxylové kyseliny a 1-(4-bromfenylsulfonyl)piperazinu se připraví 1-(4-bromfenylsulfonyl) -4-[1-(2-ethylpyrimidin-4-yl)-4-methylpiperidin-4-ylkarbonyl]piperazin.

NMR: 1,28 (s, 3H) , 1,3 (t, 3H), 1,5-1,6 (m, 2H) , 2,18 (d, 2H) ,

2,74 (qt, 2H), 3,02 (široký s, 4H), 3,38 (t, 2H), 3,73 (široký φ»···· · · • · · ♦ Φ ·· Φ Φ Φ Φ · · · · s, 4H) , 3,87 (d, 2H) , 6,28 (d, 1H) , 7,68 (dd, 4H) , 8,13 (d,

1H) .

Výchozí látka se připraví následujícím postupem.

1-(2-ethylpyrimidin-4-yl)-4-methylpiperidin-4-karboxylová kyselina se připraví ze 3 mmol 4-methyl-4-ethoxykarbonylpiperidinu (jako TFA soli) v 7 ml ethanolu a 1 ml Et₃N reakcí s roztokem 0,531 g 2-ethyl-4,6-dichlorpyrimidinu v 4 ml ethanolu. Po 20 hodinách při teplotě místnosti se ethanol odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethanol, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Odpařením se získá gumovitá látka (88,3 %) .

NMR: 1,23 (s, 3H) , 1,27 (dt, 6H) , 1,37-1,5 (m, 2H) , 2,19 (d, 2H), 2,73 (qt, 2H), 3,12-3,23 (m, 2H), 4,06 (d, 2H), 4,2 (qt, 2H), 6,32 (s, 1H).

4-methyl-4-ethoxykarbonylpiperidin se připraví alkylací 1-(benzyloxykarbonyl)-4-ethoxykarbonylpiperidinu (J. Med. Chem. 1994, 37, str. 368) - 2,6 g (10 mmol) v 25 ml bezvodého THF při teplotě -70 °C v atmosféře argonu se nechá reagovat se 7 ml roztoku lithiumdiisopropylamidu (2 M) . Směs se míchá 1,5 hodiny a potom se přidá roztok 1,5 ekvivalentu alkylhalogenidu v 5 ml THF. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během několika hodin a zředí se ethylacetátem a vodou. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem, organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se.· Odpařením se získá kapalný produkt.

NMR: 0,82 (t, 3H) , 1,27 (t, 3H) , 1,45 (s, 9H) , 1,56 (qt, 2H) , 2,1 (d, 2H) , 2,8-2,94 (m, 2H) , 3,8-3,95 (d, 2H) , 4,18 (qt, 2H) .

Příklad 37

1-(2-methylpyrimidin-4-yl)-4-ethylpiperidin-4-karboxylová kyselina 2,03 g (8,16 mmol) se nechá reagovat se 70 ml thionylchloridu, směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě • ·

-69·· · · • · · · · φ · · · · · · « · · · ······ • · · · · • · ···· · · · · až 35 °C. Thionylchlorid se odpaří a zbytek se suspenduje v 50 ml dichlormethanu a přidá se roztok 2,49 g 4-bromfenylsulfonylpiperazinu v 80 ml dichlormethanu obsahujícímu 10 ml triethylaminu a směs se nechá míchat přes noc. Směs se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se na olej. Ten se chromatografuje (Bondelut, dichlormethan, potom 1 % methanolu, dichlormethan, 1 % hydroxidu amonného), čímž se získá gumovitá látka, která se rozpustí v ethylacetátu, přidá se ether a získá se 4-(bromfenylsulfonyl)-1-[1-(2-methylpyrimidin-4-yl)-4-ethyl-4-piperidylkarbonyl]piperazin ve formě

bezbarvé	pevné látky 0,	975 g, teploty tání 170,5	°C
NMR:	0,8	(t, 3H), 1,43	-1,57 (m, 2H) , 1,65 (qt,	2H	), 2,28 (d,
2H) ,	2,5	(s, 3H), 3,03	(t, 4H) , 3,2-3,3 (m, 2H) ,	3,	76 (t, 4H),
3,94	(d,	2H), 6,28 (d,	IH), 7,65 (dd, 4H), 8,08	(d,	IH) .

Příklad 38

1-(2-methylpyrimidin-4-yl)-4-propen-2-ylpiperidin-4-karboxylová kyselina (1,98 g) se míchá se 70 ml thionylchloridu při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a zbytek se suspenduje v 50 mi dichlormethanu a přidá se k roztoku 1,9 g 4-bromfenylsulfonylpiperazinu v 60 ml dichlormethanu obsahujícímu 10 ml triethylaminu a směs se míchá přes noc. Dichlormethan se vymyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se na gumovitou látku, která se chromatografuje (Bondelut, dichlormethan, potom 1 % methanolu, dichlormethan, 1 % hydroxidu amonného) a produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru. Získá se 1-(4-bromfenylsulfonyl) -4- [1-(2-methylpyrimidin-4-yl)-4-propen-2-ylpiperidin-4-ylkarbo-

nyl]piperazin,	1,12	g ve	formě	bílé pevné látky, teploty	tání
217	°C
NMR:	1,52-1,64	(m,	2H) ,	2,24	(d, 2H) , 2,36 (d, 2H) , 2,47	(s,
3H) ,	3,03 (t,	4H) ,	3,2-	3,32	(m, 2H) , 3,7 (t, 4H) , 3,92	(d,

-70• ·* ·· ·* ···« ·«♦· · • « · · * · · ······ · · • · · * · · •t« ·· ·♦ ··**

2H) , 4,98 (d, 1H) , 5,04 (d, 1H) , 5,52-5,66 (m, 1H) , 6,23 (d,

1H), 7,65 (dd, 4H), 8,08 (d, 1H).

Výchozí látky se připraví analogickými postupy popsanými v příkladu 47. Isoluje se 1-(2-methylpyrimidin-4-yl)-4-propen-2-ylpiperidin-4-karboxylová kyselina.

NMR: 1,27 (t, 3H) , 1,3-1,4 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 2,08 (d, 2H) , 2,27 (d, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 3,8-3,95 (d, 2H) , 4,18 (qt, 2H) , 5,0-5,1 (m, 2H) , 5,6-5,76 (m, 1H) .

Příklad 39

Ke 120 ml thionylchloridu se přidá 1-(4-bromfenylsulfonyl) -4-methylpiperidin-4-karboxylová kyselina (12,73 g) a směs se míchá při teplotě 30 až 35 °C po dobu 3 hodin. Thionylchlorid se odstraní a zbytek se rozpustí v 150 ml dichlormethanu a přidává se po kapkách během 30 minut k roztoku 8,9 g 1-(2-methylpyrimidin-4-yl)piperazinu v 170 ml dichlormethanu obsahujícímu 20 ml triethylaminu. Směs se míchá přes noc, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se. Získá se 18,1 g béžové pevné látky. Rekrystalisací z ethylacetátu se získá 1-(bromfenylsulřonyl)-4-[1-(2-methylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]-4-methylpiperidin, 12,6 g, teploty tání 213,6 °C.

NMR:	1,28	) s,	3H) ,	1,57	-1,7	(m,	2H) , 2,28 (d, 2H) ,	2,52	(s,
3H) ,	2,73	(t,	2H) ,	3,47	(d,	2H)	, 3,57-3,70 (m, 8H)	, 6,3	(d,
1H) ,	7,63	(dd,	4H) ,	8,18	(d,	1H) .

Výchozí látky se připraví následujícím postupem.

1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-methyl-4-ethoxykarbonylpiperidin-1-(benzyloxykarbonyl)-4-methyl-4-ethoxykarbonylpiperidin (12 g) v 80 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 80 ml TFA. Po 30 minutách se směs odpaří k suchu a rozpustí se v 250 ml THF a 26,5 ml triethylaminu. Po kapkách se přidává roztok 11,3 g 4-bromfenylsulfonylchloridu v 90 ml THF a směs se míchá. THF se odpaří a zbytek se nechá reagovat s roztokem

-71·· ··

4 4 4

4 4 4 • 4 4 4 4 4 • 4

4· ·· • ·· ·· ·*

4 « 4 4 4·

4 · · · · «•4444 4 • 4 · 4 4 4

444 4· ·· ·'··· hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se do dichlormethanu. Směs se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se, čímž se získá produkt v kvantitativním výtěžku.

NMR: 1,15 (t, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 1,47-1,6 (m, 2H) , 2,17 (d, 2H), 2,45 (dt, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,06 (qt, 2H) , 7,63 (dd, 4H).

1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-methylpiperidin-4-karboxylová kyselina

17,3 g 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-methyl-4-ethoxykarbonylpiperidinu v 200 ml THF se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin s roztokem 11,3 g hydroxidu lithného v 70 ml vody a 70 ml ethanolu. Organické rozpouštědlo se odpaří, přidá se voda a vodný roztok se extrahuje etherem. Vodná fáze se okyselí přidáním koncentrované HCl. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje se a vysuší, čímž se získá

12,73 g produktu (výtěžek 79,3 %).

NMR: 1,21 (s, 3H) , 1,5-1,63 (m, 2H) , 2,16 (d, 2H) , 2,6 (t,

2H), 3,5 (d, 2H), 7,64 (dd, 4H).

Příklad 40

1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-(l-terc.butoxykarbonyl-4methyl-4-piperidylkarbonyl)piperazin (0,616 g) v 5 ml dichlormethanu se nechá reagovat se 6 ml trifluoroctové kyseliny po dobu 1,5 hodiny a směs se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí v 10 ml ethanolu a 3 ml triethylaminu a přidá se roztok 2-methyl-4-chlorpyrimidinu (180 mg, 1,2 ekvivalenty) v 3 ml ethanolu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom roztokem chloridu sodného a pak se odpaří. Pevný produkt se chromatografuje na Bondelute (dichlormethan, potom 1 % methanolu, dichlormethan, 1 % hydroxidu amonného), čímž se získá 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[1-(2-methylpyrimidin-4-yl)-4-methyl-4-piperidylkarbonyl]piperazin, 360 mg jako pevná látka.

• 0

					-72-		0 · «0 0 0· 0 0 0 0 0	0 0 0 0 0· 0 0 0 0 0 0	0	0 · · 0 r 0	0 0 0 0 0 0
NMR:	1,28	(s,	3H)	, 1,48-1,6	(m,	2H) ,	2,19 (d,	2H) ,	2,	47	(s,
3H) ,	3,03	(t,	4H)	, 3,3-3,42	(m,	2H) ,	3,75 (t,	4H) ,	3,	84	(d,
2H) ,	6,27	(d,	1H) ,	7,66 (dd,	4H) ,	8,05	(d, 1H).

Výchozí látky se připraví následujícím postupem.

1-benzyloxykarbonyl-4-methylpiperidin-4-karboxylová kyselina v 6 ml THF se v atmosféře argonu nechá reagovat s roztokem 0,82 g 1,1'-karbonyldiimidazolu v 15 ml THF a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Přidá se 1,53 g 4-bromfenylsulfonyl piperazinu v 10 ml THF a 5 ml dichlormethanu a směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Chromatografií (Bondelute, dichlormethan, potom 2 % methanolu, dichlormethan, 1 % hydroxidu amonného) se získá 0,616 g pevné látky, 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-(1terc.butoxykarbonyl-4-methyl-4-piperidylkarbonyl)piperazinu. NMR: 1,24 (s, 3H) , 1,43 (s, 9H) , 2,04 (d, 2H) , 2,5 (t, 2H) , 3,0 (t, 4H) , 3,1-3,26 (m, 2H) , 3,54 (d, 2H) , 3,73 (t, 4H) ,

7,65 (dd, 4H).

Příklad 41

Roztok 1-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)-4-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidinu (20,0 g) v 33% methylaminu v ethanolu (400 ml) se zahřívá na teplotu 110 °C v Cariově trubici po dobu 8 hodin. Směs se odpaří k suchu a potom se rozpustí v dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Rekrystalisací ze směsi methanolu a ethylacetátu se získá jako pevná látka 1-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)-4 -[1-(6-methylaminopyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidin (13,24 g), teploty tání 237 až 238 °C.

Nalezeno 51,50 C, 5,10 H a 16,40 % N pro C₂₂H₂₇F₃N_sO₃S vypočteno:

51,55 C, 5,31 H a 16,40 % N. NMR (CDCl₃) : 1,80 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 2,55 (m, 3H) , 2,90 (d, 3H) , 3,50 (m, 4H) , 3,65 (m,

4H) , 3,80 (m, 2Η) , 5,40 (s, 1Η) , 7,80 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) ,

8,15 (s, 1H), m/z 513 (M+l).

Výchozí látka se připraví následujícím postupem.

Roztok 4,6-dichlorpyrimidinu (10,05 g) , terc.butoxykarbonylpiperazinu (11,94 g) a triethylaminu (28,20 ml) v ethanolu (150 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá jako pevná látka 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin (16,80 g).

NMR (CDC1₃) : 1,40 (s, 9H) , 3,50 (m, 4H) , 3,60 (m, 4H) , 6,50 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), m/z 298 (M+l).

K roztoku 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperazinu (16,80 g) v ethylacetátu (50 ml) se přidá ethylacetát nasycený plynným chlorovodíkem a vzniklá suspense se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá (6-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin hydrochlorid (13,25 g) ve formě krémové pevné látky.

K roztoku N-terč.butoxykarbonylisonipekotové kyseliny (12,93 g) v tetrahydrofuranu (250 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok karbonyldiimidazolu (8,32 g) v tetrahydrofuranu (70 ml). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Tento roztok se ochladí na 0 °C a během 20 minut se po kapkách přidává roztok (6-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin hydrochloridu (13,25 g) a triethylaminu (23,57 ml) v dichlormethanu (200 ml) . Získaná suspense se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se zředí dichlormethanem a promyje se vodou, 2 M vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Získá se 1-(terč.butoxykarbonyl)-4[4-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin-1-ylkarbonyl]piperidin (17,45 g) ve formě krémové pevné látky.

C »

-74ϊ

NMR (CDC1₃) : 1,40 (s, 9H) , 1,70 (m, 4Η) , 2,60 (m, 1Η) , 2,80 (m, 2H) , 3,65 (m, 8H) , 4,15 (m, 2H) , 6,50 (s, IH) , 8,40 (s, IH) , m/z 410 (M+l).

K roztoku 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-[4-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin-l-ylkarbonyl]piperidinu (17,45 g) v ethylacetátu (75 ml) se přidá ethylacetát nasycený plynným HCI a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 4-[4-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin-l-ylkarbonyl] hydrochlorid (14,72 g) ve formě krémové pevné látky.

NMR (d6-DMSO) : 1,70 (m, 4H) , 2,90 (m, 3H) , 3,20 (m, 2H) ,

3,40-3,70 (m, 8H, částečně překrytý HOD pikem), 7,00 (s, IH),

8,40 (s, IH), m/z 310 (M+l).

Ke směsi 4 -[4-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin-1-ylkarbonyl]hydrochloridu (14,72 g) a triethylaminu (29,72 ml) v dichlormethanu (200 ml) se při teplotě 0 °C během 15 minut přidává po kapkách roztok 4-trifluormethylbenzensulfonylchloridu (10,64 g) v dichlormethanu (20 ml) . Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Roztok se zředí dichlormethanem a promyje se vodou, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií s elucí 3 % methanolu v dichlormethanu, čímž se získá 1-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)-4-[1-(6-chlor-4-pyrimidyl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidin (20,05 g) ve formě pevné látky.

NMR (CDCI3) : 1,80 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 2,55 (m, 3H) ,

3,50-3,80 (m, 10H), 6,50 )s, IH), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H),

8,40 (s, IH), m/z 518 (M+l).

Příklad 42

Ke směsi 1-(6-methylpyrimidin-4-yl)-4 -(4-piperidylkarbonyl)piperazin hydrochloridu (11,79 g) a triethylaminu (25,20 ml) v dichlormethanu (100 ml) se při teplotě 0 °C během 15 minut po kapkách přidává roztok fenylsulfonylchloridu (6,71 g)

-75·· ·· ·· ** • · · · · · ···· ·· ·· 4 · · · 4 • # « · · · · 4 « · · · · • · · 4 « 4 ® ··· · · ·4 · · · · · · 4 · v dichlormethanu (20 ml) . Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Roztok se zředí díchlormethanem a promyje se vodou, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií s elucí 4 % methanolu v dichlormethanu.

Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 1-fenylsulfonyl-4 - [1- (6-methylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazin (9,40 g) ve formě pevné látky.

Nalezeno 58,60 C, 6,40 H a 16,10 % N, pro C₂₁H₂₇N₅O₃S vypočteno

58,72 C,	6,34	H a 16,30 % N	. NMR	(CDCI3) :	1,70	(m,	4H) ,	2,35
(s, 3H) ,	2,70	(m, IH) , 3,00	(m,	6H), 3,65	(m,	4H) ,	4,40	(m,
2H), 6,35	(s,	IH) , 7,60 (m,	3H) ,	7,80 (d,	2H) ,	8,50	(s ,	IH) ,

m/z 430 (M+l).

Výchozí látka se připraví následujícím postupem.

K roztoku N-benzyloxykarbonylisonipekotové kyseliny (123,64 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok karbonyldiimidazolu (68,80 g) v tetrahydrofuranu (500 ml) a dichlormethanu (300 ml) . Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Roztok se potom ochladí na 0 °C a během 20 minut se po kapkách přidává roztok 1-(terč.butoxykarbonyl)piperazinů (87,02 g) v tetrahydrofuranu (200 ml). Získaná suspense se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi diethyletheru a dichlormethanu (1500 ml) a promyje se vodou, 2 M vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se (Na₂S0₄) a odpaří se. Získá se 1-(terč.butoxykarbonyl)-4 -[1-(benzyloxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyl] piperazin (180,00 g) ve formě pevné látky.

NMR (CDC1₃) : 1,45 (s, 9H) , 1,75 (m, 4H) , 2,60 (m, IH) , 2,85 (m, 2H) , 3,40 (m, 6H) , 3,60 (m, 2H) , 4,20 (m, 2H) , 5,10 (s, 2H) ,

7,35 (m, 5H), m/z 432 (M+l).

Roztok 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-[1-benzyloxykarbonyl-4-piperidylkarbonyl]piperazinů (41,31 g) v ethanolu (1200 ml) se hydrogenuje na 10% palladiu na uhlí po dobu 18 hodin.

·· · · · · ·· • ·

Reakční směs se přefiltruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1-(terč.butoxykarbonyl)-4 -(4-piperidylkarbonyl)piperazin (18,95 g) ve formě pevné látky.

NMR (CDC1₃): 1,45 (s, 9H), 1,70 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m,

IH), 3,50 (m, 10H), m/z 298.

Roztok 6-methyl-2,4-dichlorpyrimidinu (10,26 g) ,

1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(4-piperidylkarbonyl)piperazinu (18,71 g) a triethylaminu (26,30 ml) v ethanolu (300 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií s elucí ethylacetátem a získá se

1-(terč.butoxykarbonyl)-4- [1-(2-chlor-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazin (15,37 g).

NMR (CDCla) : 1-45 (s, 9H), 1,80 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H), 2,80 (m, IH) , 3,50 (m, 1.0H) , 4,40 (m, 2H) , 6,25 (s, IH) , m/z 424 (M+l).

Roztok 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-[1-(2-chlor-6-methylpyrimidin-4 -yl ) -4 -piperidylkarbonyl] piperazinu (15,37 g) v ethanolu (350 .ml) se hydrogenuje na 10% palladiu na uhlí po dobu 18 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-[1-(6-methylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazin (14,07 g) ve formě pevné látky.

NMR (CDCla): 1,45 (s, 9H) , 1,90 (m, 4H) , 2,60 (s, 3H) , 2,95 (m,

IH) , 3,50 (m, 12H) , 6,50 (s,. IH) , 8,50 (s, IH) , m/z 390 (M+l).

K roztoku l-(terc.butoxykarbonyl)-4-[l-(6-methylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazinu (14,07 g) v ethylacetátu (50 ml) se přidá ethylacetát nasycený plynným HC1 a vzniklá suspense se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 4-[1-(6-methylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazin hydrochlorid (11,79 g) ve formě pevné látky.

• · · · · · · ·

NMR	(d6-DMSO)	-77- 1,50 (m, 2H), 1,80	(m,	2H	• ··· · · · · · · • · · · · · • · · · · · · · · <* · ) , 2,40 (s, 3H) ,	• · · • • · 3 , 05
(m,	8H), 3,30	(m, 1H) , 3,65 (m,	4H) ,	3,	80 (m, 4H) , 7,15	(s,
1H) ,	8,70 (s,	1H), m/z 290 (M+1).

Příklad 43

Roztok 1- (4-trifluormethylfenylsulfonyl)-4-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazinu (26,0 g) v 33% methylaminu v ethanolu (400 ml) se zahřívá na teplotu 110 °C v Cariově trubici po dobu 8 hodin. Směs se odpaří k suchu a zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá jako pevná látka ,1-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)-4 -[1-(6-methylaminopyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazin (13,67 g) , teploty tání 230 až 231 °C.

Nalezeno 49,10 C, 4,90 H a 19,00 % N pro C₂₁H₂₆F₃N₇O₃S vypočteno

49,12 C, 5,10 H a 19,09 % N. NMR (CDCl₃) : 2,85 (d, 3H) , 3,10 (m, 4H) , 3,30 (m, 4H) , 3,40 (m, 4H) , 3,60 (m, 4H) , 4,75 (m, 1H) , 5,40 (S, 1H) , 7,80 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 8,15 (s, 1H) , m/z 514 (M+1).

Výchozí látka se připraví následujícím postupem.

.K roztoku terč.butoxykarbonylpiperazinu (37,20 g) a triethylaminu (39,00 ml) v dichlormethanu (750 ml) se při teplotě 3 °C po kapkách během 1 hodiny přidá roztok 4-nitrofenylchlorformiátu (42,30 g) v dichlormethanu (200 ml) a vzniklý žlutý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Roztok se promyje 1 M vodným roztokem kyseliny citrónové, vodou, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá jako bezbarvá pevná látka 1-(terč.butoxykarbonyl)-4 -(4-nitrofenoxy)karbonylpiperazin (60,50 g).

NMR (CDC1₃) : 1,45 (s, 9H) , 3,60 (m, 8H) , 7,25 (d, 2H) , 8,20 (d,

2H) .

Roztok 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(4-nitrofenoxy)karbonylpiperazinu (42,05 g) a piperazinu (61,82 g) v

-78tetrahydrofuranu (200 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá dichlormethan. Směs se přefiltruje a filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, vodou, vysuší se (Na₂S0₄) a odpaří se. Získá se světle žlutá pevná látka, 1-[1-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazin (33,75 g).

NMR (CDClj): 1,45 (s, 9H), 2,85 (m, 4H), 3,20 (m, 8H), 3,40 (m,

4H), m/z 299 (M+l).

Roztok 4,6-dichlorpyrimidinu (8,60 g) , 1-[1-(terč.butoxykarbonyl) piperazin-4-ylkarbonyl] piperazinu (15,64 g) a triethylaminu (21,95 ml) v ethanolu (300 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na₂S0₄) a odpaří se. Získá se světle žlutá pevná látka, 1-[1-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-4-ylkarbonyl]-4-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin (21,20 g).

NMR (CDClj) : 1,45 (s, 9H) , 3,25 (m, 4H) , 3,40 (m, 4H) , 3,45 (m,

4H), 3,70 (m, 4H), 6,50 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), m/z 411 (M+l).

K roztoku 1-[1-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-4-ylkarbonyl] -4 -( 6 -chlorpyrimidin-4 -yl ) piperazinu (21,20 g) v ethylacetátu (75 ml) se přidá ethylacetát nasycený plynným HCI a vzniklá suspense se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 4 -[1-(6-chlorpyrimidin-4 -yl ) piperazin-4-ylkarbonyl]piperazin hydrochlorid (13,25 g) ve formě světle žluté pevné látky.

NMR (d6-DMSO) : 3,00 (m, 4H) , 3,25 (m, 4H) , 3,40 (m, 4H) , 3,60 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).

Ke směsi 4-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazinu (21,50 g) a triethylaminu (43,13 ml) v dichlormethanu (270 ml) se při teplotě 0 °C během 15 minut přidává po kapkách roztok 4-trifluormethylfenylsulfonylchloridu (13,25 g) v dichlormethanu (30 ml). Roztok se míchá při • · · · ·· · · • · · · · · ·

-Ί9-

teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Roztok se zředí dichlormethanem a promyje se vodou, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Získá se l-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)-4-[l-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazin (26,0 g) ve formě pevné látky.

NMR (CDClj) : 3,10 (m, 4H) , 3,30 (m, 4H) , 3,40 (m, 4H) , 3,60 (m, 4H) , 6,50 (s, 1H) , 7,80 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 8,40 (s, 1H) , m/z 519 (M+l).

Příklad 44

Roztok 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazinu (1,20 g) v 33% .methylaminu v ethanolu (35 ml) se zahřívá na teplotu 110 °C v Cariově trubici po dobu 16 hodin. Směs se odpaří k suchu a potom se rozpustí v dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu, čímž se získá jako pevná látka 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[1-(6-methylaminopyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,65 g), teploty tání 219 až 221 °C.

Nalezeno 45,80	C, 5	, 10 H	a 18	,50 % N, pro C20H2SBrN7O3S	vypočteno
45,80 C, 5,00	H a	18,70	% N.	. NMR (CDC13) :	2,85	(d,	3H), 3,00
(m, 4H), 3,30	(m,	4H) ,	3,40	(m, 4H) , 3,60	(m,	4H) ,	4,75 (m,
1H) , 5,40 (s,	1H) ,	7,60	(d,	2H) , 7,70 (d,	2H) ,	8,15	(s, 1H) ,

m/z 524 (M+l).

Výchozí látka se připraví analogicky podle příkladu 53. Isoluje se následující meziprodukt:

1-(4-brombenzensulfonyl)-4- [1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl] piperazin (36,69 g) ve formě pevné látky.

NMR (CDC1₃) : 3,05 (m, 4H) , 3,30 (m, 4H) , 3,40 (m, 4H) , 3,65 (m, 4H) , 6,50 (s, 1H) , 7,10 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 8,40 (s, 1H) , m/z 529 (M+l).

-80 φ φφφ · · φ φφφ φ φ · φ · · φφφ · φ φφ φφφφ φ ·

Příklad 45

Roztok 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinu (3,00 g) v 33% methylaminu v ethanolu (70 ml) se zahřívá na teplotu 110 °C v Cariově tribici po dobu 16 hodin. Směs se odpaří k suchu a potom se rozpustí v dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu, čímž se získá jako pevná látka 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4 -[1(6-methylaminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (2,43 g), teploty tání 214 až 215 °C.

Nalezeno 48,40	C, 5	, 20 H	a 16,10 %	N, pro C21H27BrNsO3S	vypočteno
48,19 C, 5,20	H a	16,05	% N.	NMR	(CDC13) : 1,70	(m,	4H), 2,35
(m, 1H) , 2,85	(d,	3H) ,	3,00	(m,	6H) , 3,65 (m,	4H) ,	4,35	(m,
2H) , 4,65 (m,	1H) ,	5,40	(s, 1H) ,	7,60 (d, 2H),	7,70	(d,	2H) ,

8,15 (s, 1H), m/z 523 (M+l).

Výchozí látka se připraví následujícím postupem.

K roztoku N-benzyloxykarbonylisonipekotové kyseliny (123,64 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok karbonyldiimidazolu (68,80 g) v tetrahydrofuranu (500 ml) a dichlormethanu (300 ml) . Vzniklý · roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Tento roztok se ochladí na 0 °C a během 20 minut se přidává po kapkách roztok 1-(terč.butoxykarbonyl)piperazinu (87,02 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) . Získaná suspense se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi diethyletheru a dichlormethanu (1500 ml) a promyje se vodou, 2 M vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Získá se 1-(terč.butoxykarbonyl)-4 -[1-(benzyloxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyl] piperazin (180,00 g) ve formě pevné látky.

-81NMR (CDC1₃) : 1,45 (s, 9H) , 1,75 (m, 4H) , 2,60 (m, 1H) , 2,85 (m,

2H) , 3,40 (m, 6H) , 3,60 (m, 2H) , 4,20 (m, 2H) , 5,10 (s, 2H) ,

7,35 (m, 5H), m/z 432 (M+l).

Roztok 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-[1-(benzyloxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazinu (41,31 g) v ethanolu (1200 ml) se hydrogenuje na 10% palladiu na uhlí po dobu 18 hodin. Reakčni směs se přefiltruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(piperidin-4-ylkarbonyl)piperazin (18,95 g) ve formě pevné látky.

NMR (CDCI3) : 1,45 (s, 9H), 1,70 (m, 4H) , 2,60 (m, 2H) , 2,80 (m,

1H), 3,50 (m, 10H), m/z 298.

Roztok 4,6-dichlorpyrimidinu (3,60 g) , 1-(terč.butoxykarbonyl)-4 - (4-piperidylkarbonyl) piperazinu (6,00 g) a hydrogenuhličitanu sodného (4,20 g) v ethanolu (100 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou, vysuší se (Na₂S0₄) a odpaří se. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu a získá se jako pevná látka 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl] piperazin (7,40 g) .

NMR (CDCI3) : 1,45 (s, 9H) , 1,80 (m, 4H) , 2,80 (m, 1H) , 3,10 (m, 2H) , 3,50 (m, 8H) , 4,40 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , m/z 410 (M+l).

K roztoku 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinu (7,40 g) v ethylacetátu (30 ml) se přidá ethylacetát nasycený plynným HCI a vzniklá suspense se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získá se l-[l-(6-chlorpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]hydrochlorid (7,10 g) ve formě pevné látky.

NMR (d6-DMSO) : 1,40 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 3,00 (m, 7H) , 3,70 (m, 4H), 4,40 (m, 2H), 6,95 (, s, 1H), 8,30 (s, 1H).

Ke směsi 1-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl] hydrochloridu (5,20 g) a triethylaminu (10,10 ml) v

O/ ···«··· • · · · · · • · · · · ·· ···· dichlormethanu (200 ml) se při teplotě 0 °C přidá 4-bromfenylsulfonylchlorid (2,77 g) . Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Potom se roztok zředí dichlormethanem a promyje se vodou, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií elucí 1,5 % methanolu v dichlormethanu, čímž se získá 1-(4-brombenzensulfonyl) -4- [1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazin (2,00 g) ve formě pevné látky.

NMR (CDC1₃) : 1,80 (m, 4H) , 2,70 (m, 1H) , 3,00 (m, 6H) , 3,65 (m, 4H) , 4,35 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) ,

8,40 (s, 1H), m/z 528 (M+l).

Příklad 46

Roztok 1-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)-4-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazinu (1,80 g) v 33% methylaminu v ethanolu (70 ml) se zahřívá na teplotu 110 °C v Cariově trubici po dobu 16 hodin. Směs se odpaří k suchu a potom se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vysuší se(Na₂SO₄) a odpaří se. Zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu, čímž se získá jako pevná látka '1-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)-4-[1-(6-methylaminopyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazin (1,26 g), teploty tání 237 až 239 °C.

Nalezeno 51,70 C, 5,30 H a 16,30 % N, pro C₂₂H₂₇F₃N₆O₃S vypočteno

51,55 C, 5,30 H a 16,40 % N. NMR (CDCl₃): 1,70 (m, 4H) , 2,60 (m, 1H) , 2,85 (d, 3H) , 2,90 (m, 2H) , 3,10 (m, 4H) , 3,65 (m, 4H) , 4,35 (m, 2H) , 4,65 (m, 1H) , 5,40 (s, 1H) , 7,80 )d, 2H) , 7,90 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), m/z 513 (M+l).

Výchozí látka se připraví podle postupu posaného v příkladu 55 a isolují se následující meziprodukty:

Ke směsi 1-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl] piperazin hydrochloridu (2,60 g) a triethylaminu (5,00 ml) v dichlormethanu (100 ml) se při teplotě 0 °C přidá 4-tri• · · · ř · · · » · · · • · · · · ·

g) . Roztok se míchá při Potom se roztok zředí

-83fluormethylfenylsulfonylchlorid (1,32 teplotě místnosti po dobu 18 hodin dichlormethanem a promyje se vodou, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií elucí 1,5 % methanolu v dichlormethanu, čímž se získá jako pevná látka 1-(4-trifluormethylf enylsulf onyl) -4-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazin (1,80 g).

NMR (CDC1J : 1,80 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 3,00 (m, 6H) , 3,70 (m, 4H) , 4,35 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 7,80 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) ,

8,40 (s, 1H), m/z 518 (M+l).

Příklad 47

K bílé suspensi 1-(2-ethylpyrimidin-4-yl)piperazin dihydrochloridu (3 g, 10,3 62 mmol) v DMF (70 ml) a triethylaminu (4,194 g, 5,77 ml, 1,449 mmol) se při teplotě místnosti přidá 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)piperazin (5,625 g, 10,363 mmol). Tento roztok se nechá míchat po dobu 16 hodin při teplotě 100 °C. Potom se DMF odpaří. Přidá se voda (250 ml) a dichlormethan (250 ml) , směs se zalkalisuje pomocí NaOH. Organická fáze se opakovaně promývá vodou. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu (0 až 100 %) jako elučního činidla, čímž se získá světle hnědá pevná látka. Rozmělněním s etherem (100 ml) se získá l-(bromfenylsulfonyl)-4-[l-(2-ethylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazin ve formě světle hnědé pevné látky (3,555 g), teploty tání 155 až 156 °C.

NMR (CDClj) : 1,25 (t, 3H) , 2,75 (q, 2H) , 3,05 (t, 4H) , 3,32 (t, 4H) , 3,40 (t, 4H) , 3,65 (t, 4H) , 6,30 (d, 1H) , 7,66 (d, 2H) ,

7,70 (d, 2H) , 8,20 (d, 1H) , ESP⁺-MS m/z 524 (M+H).

Jako ilustrativní farmaceutické dávkové formy pro použití sloučenin podle vynálezu pro therapeutické nebo profylaktické použití se uvádějí následující tabletové a kapslové formulace, které se získají obvyklými postupy dobře známými z farmacie a tyto formy jsou vhodné pro therapeutické nebo profylaktické

• · ···· ·« · ·

Příklad 48 použití u lidí.

i (a) tableta I mg/tableta % sloučenina Z* 1,0 laktosa Ph. Eur. 93,25 sodná sůl kroskarmelosy 4,0 pasta z kukuřičného škrobu (5 % hmot/obj vodná pasta) 0,75 stearát hořečnatý 1,0 (b) tableta II mg/tableta sloučenina Z* 50 laktosa Ph. Eur. 223,75 sodná sůl krokarmelosy 6,0 kukuřičný škrob 15,0 polyvinylpyrrolidon (5 % hmot/obj vodná pasta) 2,25 stearát hořečnatý 3,0 (c) tableta III mg/tableta sloučenina Z* 100 laktosa Ph. Eur. 182,75 sodná sůl krokarmelosy 12,0 pasta kukuřičného škrobu (5 % hmot/obj vodná pasta) 2,25 stearát hořečnatý 3,0 • · · · · · · · • · · ·· · · ··

-85(d) kapsle sloučenina Z* laktosa Ph. Eur. stearát hořečnatý • · ··· · · · ····· ······ · •·* ·· ·· ···· ·· · · mg/kapsle

488,5

1,5

Poznámka:

* účinná složka, sloučenina Z je sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl, například sloučenina obecného vzorce I popsaná v kterémkoliv z předcházejicíhch příkladů.

Tablety (a) až (c) mohou být enterosolventně povlečeny běžnými způsoby, například s acetát-ftalátem celulosy.

Claims (11)

1. PATENTOVÉ

   1. Sloučenina obecného vzorce přijatelná sul

   NÁROKY

   I nebo její farmaceuticky

   -X-Q (I) kde

   T¹ je vybráno ze skupiny zahrnující N a CH,

   R¹ je atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

   m je 1 nebo 2, T² je vybráno ze skupiny zahrnující CH a N, T³ je vybráno ze skupiny zahrnující N a CH, za předpokladu, že když T² je CH, potom T³ není CH a když T¹ je CH, potom T³

   není CH, kde heterocyklický kruh obsahující T¹ a heterocyklický kruh obsahující T² mohou. být nezávisle na sobě popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, atom halogenu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,

   X je vybráno ze skupiny zahrnující O, CO, S, SO, S0₂, a CK₂,

   Q je fenylová skupina, přičemž Q je substituováno jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

   • ·

   -87kde Τ¹, T² • · ·· • · · • · · • · · · · ·
2. 2. Sloučenina obecného vzorce I a T³ jsou N.

   podle nároku 1,
3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde R¹ je vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a atom halogenu.
4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, kde R¹ je vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, aminoskupinu, methylovou skupinu a atom chloru.
5. 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, kde m je 1 a R¹ je methylová skupina.
6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde T¹ a T² jsou nesubstituovaný.
7. 7. 1-(4-bromfenylsulfonyl)-4-[1-(6-methylpyrimidin-4-yl) piperazin-4-ylkarbonyl]piperazin.
8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 7, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
9. 9. Sloučenina obecného vzorce I, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití v lékařské therapii.
10. 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli • · ·· • · ·· (R^r (i) kde

    T¹ je vybráno ze skupiny zahrnující N a CH,

    R¹ je atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, m jel nebo 2,

    T² je vybráno ze skupiny zahrnující CH a N,

    T³ je vybráno ze skupiny zahrnující N a CH, za předpokladu, že když T² je CH, potom T³ není CH a když T¹ je CH, potom T³ není CH, a a b jsou nezávisle na sobě vybrány ze 2 a 3 c a d jsou nezávisle na sobě vybrány z 1 a 2, kde heterocyklický kruh obsahující T¹ a heterocyklický kruh obsahující T² mohou být nezávisle na sobě popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, atom halogenu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,

    X je vybráno ze skupiny zahrnující 0,. CO, S, SO, S0₂, a CH₂,

    Q je fenylová skupina, naftylová skupina, fenylalkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části a heteroarylová část, která obsahuje pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahující až do 3 heteroatomu vybraných ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru a kde Q muže být nesubstituováno nebo substituováno jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu,

    - 8 9 ·« ·· ·· ·* » 9 9 9 · 9 9 ·

    I * · · · · · • 9 « · ······ » · · 9 9

    99 9999 99 ·· hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, di-N-alkylkarbamoylovou skupinu uhlíku v každé alkylové části, az atomy alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu az

    5 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a tetrazolylovou skupinu, nebo jak je definováno v kterémkoliv z nároků 1 až 7, pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci onemocnění a lékařských stavů, u kterých je žádoucí snížení hladiny cholesterolu v krvi.
11. 11. Způsob inhibice oxidoskvalencyklasy u teplokrevných živočichů, kteří potřebují toto ošetření, vyznačující se tím, že se těmto živočichům podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jako je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 7 nebo v nároku 10, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.