CZ376798A3 - Nepeptidové látky podobné G-CSF - Google Patents
Nepeptidové látky podobné G-CSF Download PDFInfo
- Publication number
- CZ376798A3 CZ376798A3 CZ983767A CZ376798A CZ376798A3 CZ 376798 A3 CZ376798 A3 CZ 376798A3 CZ 983767 A CZ983767 A CZ 983767A CZ 376798 A CZ376798 A CZ 376798A CZ 376798 A3 CZ376798 A3 CZ 376798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bis
- octahydroimidazo
- imidazole
- pyridyl
- benzimidazolylimino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Nepeptidové látky podobné G-CSF
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nepeptidových látek podobných G-CSF (dále G-CSF) mimetik a způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů jejich přípravy a použití.
Dosavadní stav techniky
Granulocytární kolonie stimulující faktor (G-CSF) je glykoprotein secernovaný makrofágy, fibroblasty a endotelovými buňkami, který byl původně identifikován podle své schopnosti stimulovat přežívání, proliferaci a diferenciaci in vitro především neutrofilních granulocytů z progenitorových buněk kostní dřeně (Nicola, N.A. Annu. Rev. Biochem. (1989), 58: 45). Kapacita G-CSF regulovat in vivo granulopoesu je prokázána studiemi na zvířatech a klinickými studiemi, které demonstrují reversibilní nárůst hladin cirkulujících neutrofilů v odpovědi na podaný rekombinantní G-CSF (Gabrilove, J.L. a kol., N. Engl. J. Med. (1988) 318: 1414). G-CSF má pleotropní účinky na zralé neutrofily, zvyšuje jejich přežívání a stimuluje funkční aktivaci, včetně indukce alkalické fosfatasy neutrofilů (Sáto, N. a kol., J. Cell. Physiol. (1988) 37: 272) a vysokoafinitních IgA Fc receptorů (Weisbart, R.H. a kol., Nátuře (Lond.) (1988) 332: 647), navozuje respirační vzplanutí (Nathan, C.F. Blood (1989), 73: 301) a zvyšuje chemotaxi (Wang, J.M., Blood (1988) 72: 1456). Účinky G-CSF byly také pozorovány na hernatopoetické buňky, které nepatří do granulocytární linie, například stimulace diferenciace monocytů in vitro v některých myeloidních leukemických buňkách (Geissler, K. J.
• · • · · • · · ·
Immunol. (1989) 143: 140) a proliferace in vitro některých multipotentních hematopoetických prekursorů (Ferrero, D.
Blood (1989) 73: 402).
Podání rekombinantního G-CSF pacientům s neutropenií způsobenou různými příčinami ukázalo, že G-CSF je výhodný jako adjuvantní lék při chemoterapii a transplantaci kostní dřeně (Morstyn, G. Trends Pharmacol. Sci. 10, (1989) 154 - 159). Aktivita G-CSF je také spojena s mobilizací hematopoetických kmenových buněk ze dřeně do periferní krve (Viz přehledný článek, Good Rewiew article Haylock a kol.,
Blood 89: 2233 - 2258, 1997).
Je žádoucí poskytnout sloučeniny, které umožní léčbu neutropenie zvýšením produkce leukocytů tím, že budou účinkovat jako G-CSF mimetika.
Jak je zde popsáno, neočekávaně bylo zjištěno, že některé nepeptidové sloučeniny jsou účinné jako G-CSF mimetika.
Jak je zde popsáno, neočekávaně bylo zjištěno, že některé vybrané 2,5-diimino-3a,6a-diaryl-l,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazoly jsou účinné jako G-CSF mimetika.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin podle vzorce (I):
H
N-R3 (I) kde R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle aryl, kde aryl je cyklický nebo polycyklický aromatický C ~Ci2, volitelně obsahující jeden nebo více heteroatomů, s podmínkou, že když C je 3, tak aromatický kruh obsahuje alespoň dva heteroatomy a když C je 4, tak aromatický kruh obsahuje alespoň jeden heteroatom, a volitelně substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: C(O)NRSR7 a NR6R7, aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, C6-Ci2 aryl, alkoxy, acyloxy, substituovaný Cs-Ci2 aryl, amino, N-acylamino, nitro, kyano, halogen, hydroxy, -C(O)ORe,
-S(O)nR5, chráněná -OH a alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: alkoxy, acyloxy, C6-Ci2 aryl, substituovaný Ce-Ci2 aryl, amino, N-acylamino, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(0)0Re,-S(0)nR7, aryloxy, nitro, kyano, halogen a chráněná -OH, kde
Rs je vodík nebo alkyl, n je 0-2,
R7 je vodík nebo alkyl a
Rs je vodík, cykloalkyl, C6-Ci2 aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cs-Ci2 aryl, alkyl nebo alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: alkoxy, acyloxy, aryloxy, amino, N-acylamino, oxo, hydroxy, -C(O)0Rs,-S(0)^R7, nitro, kyano, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, halogen, Cs~Ci2 aryl, substituovaný Cs-Ci2 aryl a chráněná -OH, kde Rs je vodík nebo alkyl, n je 0-2 a R7 je vodík nebo alkyl; a jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů, solvatů a esterů.
Předkládaný vynález se také týká objevu, že sloučeniny podle r
vzorce (I) jsou aktivní jako G-CSF mimetika.
Vynález se také týká způsobu pro léčbu neutropenie, včetně neutropenie indukované chemoterapií a transplantací kostní dřeně a způsobu pro mobilizaci kmenových buněk periferní krve a pro léčbu jiných stavů s potlačenou produkcí leukocytů u savců, včetně lidí, kde při uvedeném způsobu je subjektu, který potřebuje takovou léčbu, podáno účinné množství G-CSF mimetických sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Vynález se také týká způsobu pro léčbu bakteriálních a mykotických infekcí u lidí, při kterém je subjektu, který potřebuje takovou léčbu, podáno účinné množství G-CSF mimetických sloučenin podle předkládaného vynálezu.
V dalším aspektu vynálezu je poskytnut nový proces použitelný v přípravě G-CSF mimetických sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález obsahuje farmaceutické přípravky obsahující farmaceutický nosič a sloučeniny použitelné ve způsobech podle předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález také obsahuje způsoby pro současné podání G-CSF mimetických sloučenin podle předkládaného vynálezu a dalších aktivních činidel.
Vynález se také týká objevu, že jisté nepeptidové sloučeniny jsou účinné jako G-CSF mimetika.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které působí jako G-CSF mimetika, mají následující vzorec (I):
kde R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle aryl, kde aryl je cyklický nebo polycyklický aromatický C3-C3_2, volitelně obsahující jeden nebo více heteroatomů, s podmínkou, že když C je 3, tak aromatický kruh obsahuje alespoň dva heteroatomy a když C je 4, tak aromatický kruh obsahuje alespoň jeden heteroatom, a volitelně substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: C(O)NRSR7 a NR6R7, aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl,
C -C aryl, alkoxy, acyloxy, substituovaný C -C aryl, amino, N-acylamino, nitro, kyano, halogen, hydroxy, -C(O)OR6,
-S(O)nR5, chráněná -OH a alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: alkoxy, acyloxy, C -C aryl, substituovaný Cs-Ci2 aryl, amino, N-acylamino, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(0)OR6,-S(0)nR7, aryloxy, nitro, kyano, halogen a chráněná -OH, kde
Rs je vodík nebo alkyl, n je 0-2,
R7 je vodík nebo alkyl a
R5 je vodík, cykloalkyl, Ce-Ci2 aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cs-Ci2 aryl, alkyl nebo alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: alkoxy, acyloxy, aryloxy, amino,
N-acylamino, oxo, hydroxy, -C(0)0Re,-S(0)nR7, nitro, kyano, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, halogen, Ce-Ci2 aryl, substituovaný 06-0ι2 aryl a chráněná -OH, kde R6 je vodík nebo alkyl, n je 0-2 a R7 je vodík nebo alkyl; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery.
Z těchto sloučenin vzorce (I) podle předkládaného vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny, kde aryl je: Cs-C;l2 aryl, volitelně obsahující jeden nebo dva heteroatomy a volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: -0Ce-Ci2aryl, -(CH2)mOH, Cs-Ci2aryl, Ci-C4alkyl, -0Ci-C4alkyl, amino, nitro, kyano, N-acylamino, trifluormethy, C3-C7cykloalkyl, halogen, -(CH2)^COOH, -S(O)nR7 a chráněná -OH, kde m je 0-4, p je 0-3, n je 0-2 a R7 je vodík nebo Ci-C4alkyl; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery.
Z těchto sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou zejména výhodné ty sloučeniny, kde R1 a R2 jsou nezávisle fenyl, naftyl, furyl, thienyl, pyridyl, indolyl nebo chinolyl, kde všechny jsou nesubstituované nebo substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny skládající se z: halogen, Ci-Csalkyl, C^-C^cykloalkyl a -O-C^-C^alkyl;
R3 a R4 jsou nezávisle fenyl, naftyl, thienyl, pyridyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl nebo imidazolyl, kde všechny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: halogen, amino, kyano, N-acylamino, Ci_3alkyl, -O-Ci3alkyl, nitro, -CO2H a CF3; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty • · «· *· a estery.
Z těchto sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou zejména výhodné ty sloučeniny, kde R1 a R2 jsou nezávisle fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, kde všechny jsou nesubstituované nebo substituované substituentem vybraným ze skupiny skládající se z: halogen, C-C alkyl, C3-Cgcykloalkyl a -O-C^-C^alkyl;
R3 a R4 jsou nezávisle pyridyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl nebo imidazolyl, kde všechny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: halogen, amino, kyano, N-acylamino, C alkyl, -0-C alkyl, nitro, -CO H a CF ; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solvaty a estery.
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou ty sloučeniny, kde R1 a R2 jsou 2-pyridyl, kde oba jsou nezávisle nesubstituované nebo substituované Ci-C3alkylem;
R3 a R4 jsou 2-benzimidazolyl, kde oba jsou nesubstituované nebosubstituované Ci_3alkylem, s podmínkou, že R3a R4 nejsou oba substituované.
Výhodné z těchto sloučenin podle předkládaného vynálezu j sou:
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3, 3a, 4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a-(2-pyridyl)-6a-fenyl-l, 2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
5-(2-benzimidazolylimino)-2-((4-methyl-2-benzimidazolyl)imino) -3a, 6a-bis (2-pyridyl) -1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
5-(2-benzimidazolylimino)-2-((5-methyl-2-benzimidazolyl)imino) -3a, 6a-bis (2-pyridyl) -1,2,3,3a, 4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis((l-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d) imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
5-(2-benzimidazolylimino)-2-((5,6-dimethyl-2-benzimidazolyl) imino) -3a, 6a-bis (2-pyridyl) -1,2,2a, 4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-difenyl-l,2,3,3a,4,5,
6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(2-furyl)-1,2,3,
3a, 4,5,6,6a-bis(2-pyridyl)oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(3-methoxyfenyl)1,2,3,3a, 4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d) imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(4-methylfenyl)1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(4-fluorofenyl)1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d) imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(6-methyl-2-pyridyl)1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a-(4-pyridyl)-6a-fenyl1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis((5-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis((5-nitro-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis((5-chloro-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis((4-methyl-2-thiazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,
3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzoxazolylimino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3a,4,5,6, 6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis((4-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
5-(2-benzimidazolylimino)-2-((5-fluoro-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis((5-fluoro-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl, ·· ··
5- (2-benzimidazolylimino) - 2-( (1-methyl-2-benzimidazolyl) imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
5-(2-benzimidazolylimino)-2-((4-methyl-2-thiazolyl)-imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis((5-bromo-4-methyl-2-thiazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
5-(2-benzimidazolylimino)-2-((5-chloro-2-benzimidazolyl)imino) -3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis((5,6-dimethyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d) imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis((5-karboxy-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
5-(2-benzimidazolylimino)-2-(2-benzoxazolylimino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3a,4,5,6,6a-oktahýdroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis(2-benzothiazolylimino)-3a,6a-bis-(2-pyridyl)-1,2,3a, 4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
5-(2-benzimidazolylimino)-2-(2-benzothiazolylimino)-3a,6a11 ·· ·· ·· • · · · · · • ·· · · • · · · · · • · · · · ···· ·· · ·
-bis(2-pyridyl)-1,2,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
5- ((2-benzimidazolylimino)) -2- ((5-karboxy-2-benzimidazolyl) imino) -3a, 6a-bis (2-pyridyl) -1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazol, bis (trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis((5-jodo-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl, a
5-((2-benzimidazolylimino))-2-((5-jodo-2-benzimidazolyl) imino) -3a, 6a-bis (2-pyridyl) -1,2,2a, 4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazol, bis (trifluoracetatová) sůl.
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis-(4-bromofenyl)-1,
2,3,3a, 4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis-(4-trifluormethylfenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d) imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a-(3-chlorofenyl)-6a-fenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a-(2-chlorofenyl)-6a-fenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d) imidazol,
2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a-(2-chlorofenyl)-6a-fenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, ·· ·· ·· • · · · · · · • ·· · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· ·
5-((2-benzimidazolylimino))-2-((5-methyl-2-benzimidazolyl)imino) -6a-fenyl-3a-(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis(l-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-difenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(4-methylfenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d) imidazol, a
2,5-bis(1-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(4-bromofenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d) imidazol.
Termín chráněná hydroxy nebo chráněná -OH, jak je zde použit, znamená alkoholové nebo karboxylové -OH skupiny, které mohou být chráněné v oboru běžnými blokátorovými skupinami, jak jsou popsány v Protective Groups in Organic Synthesis,
Theodor W. Green, Wiley-Interscience, 1981, New York.
Termín C5-Ci2aryl, jak je zde použito, pokud není definován jinak, znamená cyklický nebo polycyklický aromatický C5-Ci2 volitelně obsahující jeden nebo dva heteroatomy.
Termín Cg-Ci2aryl, jak je zde použito, pokud není definován jinak, znamená fenyl, naftyl,
3,4-methylendioxyfenyl, pyridyl nebo bifenyl.
Termín substituovaný, jak je zde použito, pokud není definován jinak, znamená že uvedená chemická skupina má jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny skládající se z: hydroxyalkyl, alkoxy, acyloxy, alkyl, amino, N-acylamino, ·· ·· ♦ · « ·· ·· ···· ···· ···· ··· ·· · · · · · ·· · · · · · · ·····» • · · 9 · · · ♦
9999 99 99 999 99 99 hydroxy, - (CHJ JZ (0) OR6, -S(0)nR7, nitro, kyano, halogen, trifluormethyl a chráněná -OH, kde g je 0-6, Rs je vodík nebo alkyl, n je 0-2 a R7 je vodík nebo alkyl.
Termín alkoxy, jak je zde použito, znamená -Oalkyl, kde alkyl, jak je zde popsán, zahrnuje -0CH3 a -OC(CH3)2CH3.
Termín cykloalkyl, jak je zde použito, pokud není definován jinak, znamená nearomatický, nenasycený nebo nasycený, cyklický nebo polycyklický C -C .
Příklady cykloalkylů a substituovaných cykloalkylových substituentů jak jsou zde použity zahrnují: cyklohexyl, 4-hydroxy-cyklohexyl, 2-ethylcyklohexyl, propy 4-methoxycyklohexyl, 4-methoxycyklohexyl, 4-karboxycyklohexyl a cyklopentyl.
Termín acyloxy, jak je zde použit, znamená -0C(0)alkyl, kde alkyl je stejný jak je zde popsáno. Příklady acyloxy substituentů jak jsou zde použity zahrnují: -OC(O)CH3,
-OC(O)CH(CH3)2 a -OC(O)(CH2)3ch3.
Termín N-acylamino, jak je zde použit, znamená -N(H)C(O)alkyl, kde alkyl je stejný jak je zde popsáno.
Příklady N-acylamino substituentů jak jsou zde použity zahrnují: -N (H) C (0) CH3 , -N (H) C (0) CH (CHJ 2 a -N(H)C(0)(CHJ3CH3.
Termín aryloxy, jak je zde použit, znamená -0C -C aryl, kde Cs-Ci2aryl je fenyl, naftyl, 3,4-methylendioxyfenyl, pyridyl nebo bifenyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: alkyl, • · • « fc • · · · hydroxyalkyl, alkoxy, trifluormethyl, acyloxy, amino, N-acylamino, hydroxy, -(CH2)gC(0)0Rs, -S(O)nR7, nitro, kyano, halogen a chráněná -OH, kde g je 0-6, Rs je vodík nebo alkyl, n je 0-2 a R7 je vodík nebo alkyl. Příklady aryloxy substituentů jak jsou zde použity zahrnují: fenoxy, 4-fluorofenoxy a bifenyloxy.
Termín heteroatom, jak je zde použit, znamená kyslík, dusík nebo síru.
Termín halogen”, jak je zde použit, znamená substituent vybraný z bromu, jodu, chloru a fluoru.
Termín alkyl a jeho deriváty a ve všech uhlíkových řetězcích, jak je zde použit, znamneá lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec mající Ci-C;l2 atomů uhlíku. Příklady alkylových substituentů jak jsou zde použity zahrnují: -CH3, -CH2-CH3, -CH2~CH2-CH3, -CH(CH3)2,
-C(CH ),, -(CH ) -CH , -CH -CH(CH ) a -CH(CH )-CH -CH ,
3 233 2 32 j
-CH=CH .
Termín léčba a odvozené termíny jak jsou zde použity, znamenají profylaktickou nebo terapeutickou terapii.
Fráze mobilizace kmenových buněk periferní krve, jak je zde použita, znamená mobilizaci hematopoetických kmenových buněk z dřeně do periferní krve.
Fráze nepeptidový bifunkční ligand, jak je zde použita, znamená ligand schopný aktivace G-CSF receptoru vazbou na dvě nesousedící místa.
tj • 9 9 · ί «'·
• » 9 · · · (»»
Q
9
9 ··
Fráze nepeptidový, jak je zde použita, znamená protein nebo peptid neobsahující především přirozené aminokyseliny.
Termín především, jak je zde použit, pokud není definován jinak, znamená méně než 60% hmotnosti přirozených aminokyselinových zbytků.
Všechny publikace, včetně, ale bez omezení na patenty a patentové přihlášky, citované v této přihlášce, jsou zde uvedeny jako odkaz, jakoby pro každou jednotlivou publikaci bylo specificky a jednotlivě uvedeno, že je zde uvedena jako odkaz.
Sloučeniny podle vzorce (I) jsou obsaženy ve farmaceutických přípravcích podle předkládaného vynálezu a jsou použity ve způsobech podle předkládaného vynálezu. Tam, kde je přítomna -COOH nebo -OH skupina, mohou být použity farmaceuticky přijatelné estery, například methyl, ethyl, pivaloyloxymethyl a podobně pro -COOH, a octan, maleinan a podobně pro -OH, a tyto estery, o kterých je známo, že modifikují solubilitu nebo hydrolyzačni charakteristiky, mohou být použity jako přípravky se zpomaleným uvolňováním nebo jako prekurzory léčiva (dále proléčiva).
Termín současné podání a odvozené termíny, jak jsou zde použity, znamenají buď simultání podání nebo jakýkoliv způsob separátního podání G-CSF mimetických sloučenin, jak jsou zde popsány, a další aktivní složky nebo složek, jako jsou antibakteriální činidla, antimykotická činidla, stejně jako činidla známá pro léčbu neutropenie včetně neutropenie indukované chemoterapií a transplantací kostní dřeně a pro mobilizaci kmenových buněk periferní krve a pro léčbu jiných
Μ · · · · »' « · » * • I · · < ·· • * 1 · « 4 1
stavů s potlačenou produkcí leukocytů. Výhodně, pokud podání není simultání, jsou sloučeniny podány v krátkém časovém úseku jedna od druhé. Kromě toho, není významné, zda jsou sloučeniny podány ve stejné dávkové formě, například, jedna sloučenina může být podána lokálně a jiná sloučenina může být podána orálně.
Nové sloučeniny vzorce (I) jsou připraveny podle schématu I, dále, s podmínkou, že ' R' substituenty neobsahují žádné substituenty, které by způsobily nefunkčnost procesu podle schématu I. 1,2-diketony vzorce (2) jsou komerčně dostupné nebo jsou připraveny z arylaldehydů benzoinovou kondenzací podle postupu podrobně popsaného v Ide et al. (Organic Reactions vol. IV, 269), po kterém následuje oxidace meziproduktových alfa-hydroxyketonů jak je popsáno v Mancuso et al. (J. Org. Chem. 1979, 44, 4148). Guanidinové deriváty vzorce (3) jsou komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny z komerčně dostupných o-fenylendiaminů podle postupu popsaného v King et al. (J. Chem. Soc. 1948, 1366).
Schéma (I)
Příprava sloučenin vzorce (I)
Sloučeniny vzorce (I)
H-N
R
·* «« ti ί> Λ · · • « • 9
kde Rx, R2, R3 a R4 jsou stejné jak je popsáno ve vzorci (I), výše;
jsou připraveny reakcí 1,2-diketonu vzorce (2)
O (2) kde Rx a R2 jsou stejné jak je popsáno ve vzorci (I), s jedním nebo více guanidinovými deriváty vzorce (3)
Rs-N
NH2 (3) kde R5 je R3 nebo R4, tak, že pokud je použit více než jeden guanidinový derivát vzorce (3), tak Rs není stejný substituent. Reakce je provedena v rozpouštědle jako je benzen nebo pyridin při refluxu s azeotropickým odstraněním vody například za použití Dean-Stark přístroje nebo, alternativně, za přítomnosti bazického katalyzátoru (jako je hydroxid sodný) ve vhodném protickém rozpouštědle (jako je methanol, ethanol nebo voda).
Farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solvaty jsou tvořeny za použití vhodných metod odborníkům v oboru dobře známých.
Protože jsou farmaceuticky aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu aktivní jako G-CSF mimetika, vykazují terapeutický význam v léčbě bakteriálních infekcí, mykotických infekcí, neutropenie, včetně neutropenie indukované chemoterapií a transplantací kostní dřeně a při mobilizaci kmenových buněk periferní krve a při léčbě jiných stavů • · « 0 «000 0 0 0 0 ···· ··· · 0 0 0 0·· > Λ · Λ 0 · · «· ··· 0·0 • 00000 · · • ••0 00 0* <00 0 ♦ '*·
Ο» s potlačenou produkcí leukocytů.
Pro určení účinnosti jako G-CSF mimetika byly použity následující testy:
Luciferasový test
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly testovány na svou účinnost jako mimetika G-CSF receptoru v Luciferasovém testu jak je popsán v Lamb, a kol., Nucleic Acids Research 23: 3283 - 3289 (1995) a Seidel a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 92: 3041 - 3045 (1995) substitucí NFS60 buněk za HepG2 buňky zde použité. NFS60 buňky (Holmes a kol., Proč. Natí. Acad. Sci. USA 82: 6687 - 6691 (1985)) byly substituovány za HepG2 buňky v Lambově testu, jelikož NSF60 buňky exprivují endogenní G-CSF receptor těsně odpovídající charakteru STÁT (signální přenašeče a aktivátory transkripce) aktivace pozorované v primárních myších a lidských buňkách kostní dřeně.
Některé z nejvýhodnějších sloučenin podle předkládaného vynálezu byly také aktivní v CFU-G testu, jehož příklad je popsán v King A.G., Talmadge J., Badger A.M., Pelus, L.M. Regulation of colony stimulating activity production from bone marrow stromal cells by the hematoregulatory peptide, HP-5.
Exp. Hematol. 20: 223 - 228, 1992.
Farmaceuticky aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné jako G-CSF mimetika u savců, včetně lidí, potřebujících takovou terapii.
Sloučeniny příkladů 1, 2, 4-8, 13, 15-18, 20, 25, 26, 30,
9
9999 99 · » I) 9 9
32b, 34, 35, 37 a 39 vykazují aktivaci vyšší než 150% kontroly v koncentracích v rozmezí od 1 do 32 μΜ v luciferasovém testu.
Sloučeniny příkladů 3, 9-12, 14, 19, 21-24, 27-29, 31, 32a, 33, 36, 38 a 40, ačkoliv nevykazují aktivaci vyšší než 150% kontroly v koncentracích v rozmezí od 1 do 32 μΜ, tak se předpokládá, že budou vykazovat aktivaci vyšší než 150% kontroly při koncentraci > 32 μΜ v luciferasovém testu.
Předkládaný vynález proto poskytuje způsob pro léčbu bakteriálních infekcí, mykotických infekcí, neutropenie, včetně neutropenie indukované chemoterapií a transplantací kostní dřeně a pro mobilizaci kmenových buněk periferní krve a pro léčbu jiných stavů s potlačenou produkcí leukocytů, který obsahuje podání sloučeniny podle vzorce (I)
H-N
kde R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle aryl, kde aryl je cyklický nebo polycyklický aromatický C3 _C , volitelně obsahující jeden nebo více heteroatomů, s podmínkou, že když C je 3, tak aromatický kruh obsahuje alespoň dva heteroatomy a když C je 4, tak aromatický kruh obsahuje alespoň jeden heteroatom, a volitelně substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: C(0)NReR'7 a NRSR’7, aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, C6-Ci2 aryl, alkoxy, acyloxy, substituovaný Cs-Ci2 aryl, amino, φ φ · « · · φ « φ · · φφφφ φ φ · · • φ · · · • · φ · · · • · · φ · φ φ φφφ φφφ φ · · φφφ » φ ♦ ·
N-acylamino, nitro, kyano, halogen, hydroxy, -C(O)OR6,
-S(O)nRs, chráněná -OH a alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: alkoxy, acyloxy, C -C „ aryl, substituovaný C -C aryl, amino, N-acylamino, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(0)0Re,-S(0)nR7, aryloxy, nitro, kyano, halogen a chráněná -OH, kde
R6 je vodík nebo alkyl, n je 0-2,
R7 je vodík nebo alkyl a
R5 je vodík, cykloalkyl, Cs-Ci2 aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cs-Ci2 aryl, alkyl nebo alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: alkoxy, acyloxy, aryloxy, amino, N-acylamino, oxo, hydroxy, -C(0)OR6,-S(0)nR7, nitro, kyano, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, halogen, Cs-Ci2 aryl, substituovaný 06-0ι2 aryl a chráněná -OH, kde R6 je vodík nebo alkyl, n je 0-2 a R7 je vodík nebo alkyl; a jejích farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů, solvatů a esterů v množství účinném pro zvýšení produkce leukocytů. Sloučeniny podle vzorce (I) také poskytují způsob pro léčbu výše uvedených patologických stavů díky své prokázané schopnosti účinkovat jako G-CSF mimetika. Lék může být podán pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, jakýmkoliv běžným způsobem podání, včetně, ale bez omezení, intravenosního, intramuskulárního, orálního, subkutáního, intradermálního a parenterálního podání.
Farmaceuticky účinné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou obsaženy v běžných dávkových formách jako jsou kapsle, tablety nebo injekční přípravky. Jsou použity pevné nebo « · · · t * · · * · · • · · • 9 · » · · · · 9 kapalné farmaceutické nosiče. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktosu, dihydrát síranu vápenatého, terra alba, sacharosu, talek, želatinu, agar, pektin, akacii, stearan hořečnatý a kyselinu stearovou. Kapalné nosiče zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, fyziologický roztok a vodu. Podobně, nosič nebo ředidlo může obsahovat jakýkoliv materiál prodlužující uvolňování, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat, samostatně nebo s voskem. Množství pevného nosiče se velmi liší, ale výhodně bude v rozmezí od 25 mg do 1 g na dávkovou jednotku. Pokud je použit kapalný nosič, pak bude přípravek ve formě sirupu, elixíru, emulse, kapsle z měkké želatiny, sterilní injikovatelné kapaliny jako je ampule nebo vodné nebo nevodné kapalné suspenze.
Farmaceutické přípravky jsou vyrobeny běžnými technikami farmaceutické chemie včetně míšení, granulování a komprese, pokud je nutná, pro tabletovou formu, nebo míšení, plnění a rozpuštění složek, jak je to vhodné, za zisku orálních nebo parenterálních produktů.
Dávky farmaceuticky aktivních sloučenin podle předkládaného vynálezu ve farmaceutických dávkových jednotkách jak jsou popsány výše budou účinná, netoxická množství výhodně v rozmezí od 0,001 do 100 mg/kg aktivní sloučeniny, výhodně 0,001 - 50 mg/kg. Při léčbě lidských pacientů potřebujících G-CSF mimetika je vybraná dávka podána výhodně 1-6-krát denně, orálně nebo parenterálně. Výhodné formy parenterálního podání zahrnují lokální, rektální, transdermální, injekční podání nebo podání kontinuální infusí. Orální dávkové jednotky pro podání u lidí výhodně obsahují od 0,05 do 3500 mg aktivní sloučeniny. Orální podání, které využívá menší dávky, je preferováno. Parenterální • · podání může být, při vyšších dávkách, nicméně také použito, pokud je bezpečné a vhodné pro pacienta.
Optimální podané dávky mohou být snadno určeny odborníky v oboru a budou se lišit podle jednotlivého použitého G-CSF mimetika, síly přípravku, způsobu podání a závažnosti léčeného stavu. Další faktory závisející na jednotlivém pacientovi, který je léčen, povedou k úpravě dávek, včetně věku pacienta, hmotnosti, dietních zvyklostí a doby podání.
Způsob podle předkládaného vynálezu pro indukci G-CSF mimetické aktivity u savců, včetně lidí, obsahuje podání účinného G-CSF mimetického množství farmaceuticky aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu subjektu, který potřebuje takovou aktivitu.
Vynález také poskytuje použití sloučenin vzorce (I) pro výrobu léku pro použití jako G-CSF mimetikum.
Vynález také poskytuje použití sloučenin vzorce (I) pro výrobu léku pro použití v terapii.
Vynález také poskytuje použití sloučenin vzorce (I) pro výrobu léku pro použití při zvýšení produkce leukocytů.
Vynález také poskytuje použití sloučenin vzorce (I) pro výrobu léku pro použití pro léčbu bakteriálních a mykotických infekcí.
Vynález také poskytuje farmaceutický přípravek pro použití jako G-CSF mimetikum, který obsahuje sloučeninu vzorce (I) a
• · ·♦ farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález také poskytuje farmaceutický přípravek pro použití při léčbě neutropenie, který obsahuje sloučeninu vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález také poskytuje farmaceutický přípravek pro použití při zvýšení produkce leukocytů, který obsahuje sloučeninu vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález také poskytuje farmaceutický přípravek pro použití při léčbě bakteriálních infekcí, který obsahuje sloučeninu vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález také poskytuje farmaceutický přípravek pro použití při léčbě mykotických infekcí, který obsahuje sloučeninu vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález také poskytuje způsob pro přípravu farmaceutického přípravku obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a sloučeninu vzorce I, který obsahuje asociování sloučeniny vzorce I s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Při podání sloučenin podle předkládaného vynálezu způsobem podle předkládaného vynálezu nejsou očekávány žádné nepřijatelné toxické účinky.
Kromě toho, farmaceuticky aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány současně s dalšími aktivními přísadami, jako jsou jiné sloučeniny pro léčbu • ·
·· ·· bakteriálních infekcí, mykotických infekcí, neutropenie, včetně neutropenie indukované chemoterapií a transplantací kostní dřeně a pro mobilizaci kmenových buněk periferní krve a pro léčbu jiných stavů s potlačenou produkcí leukocytů, nebo sloučeniny, o kterých je známo, že jsou užitečné při podání v kombinaci s G-CSF mimetikem.
Bez dalšího popisu se předpokládá, že odborník v oboru může, za použití předešlého popisu, použít předkládaný vynález v jeho plném rozsahu. Následující příklady jsou, proto, vytvořeny pouze pro ilustraci a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(2-pyridyl) -1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu (sloučenina 1)
Směs 2,2'-pyridylu (15,8 g, 74,4 mmol) • · • · • · • · · · « · • · · · · · · · · ·
9 9 · · • · · · 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9
999 999 a 2-guanidinbenzimidazolu (19,5 g, 111,7 mmol) v methanolu (440 ml) se ošetří roztokem hydroxidu sodného (2,97 g, 74,4 mmol) v 74 ml a vzniklá směs se nechá stát při pokojové teplotě po dobu 4 dnů. Krystalický materiál se filtruje a suší ve vakuu za zisku 21,1 g titulní sloučeniny jako špinavě bílých krystalů (72%). Teplota tání: 305 - 307 °C (rozklad); ΧΗ NMR (300 MHz, άθ-DMSO) δ 11,5 (široký s, NH, 2H), 10,0 (široký s, NH, 2H), 8,6 (široký s, NH, 2H), 8,38 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J =
7,8 Hz, 2H), 7,27 - 7,21 (m, 4H), 7,14 (široký s, 2H), 6,98 (dd, J = 5,8, 3,2 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 527 (M + H)+; Analýza (%): vypočteno pro C28H22N12 · 2/3H2O: C, 62,44; H, 4,37; N, 31,21; nalezeno: C 62,72; H, 4,08; N, 30,86.
Příklad 2
Příprava 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-difenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu (sloučenina 2)
Směs benzilu (1,05 g, 5,0 mmol) a 2-guanidinbenzimidazolu (1,57 g, 9,0 mmol) v benzenu (25 ml) se refluxuje v pyridinu (10 ml) po dobu 1 hodiny. Po odpařeni většiny pyridinu za • · sníženého tlaku se zbytek ošetří horkým toluenem a vzniklá sraženina se filtruje. Sraženina se potom rozpustí v 9:1 roztoku voda:kyselina octová (30 ml); roztok se filtruje a filtrát se neutralizuje na pH 7 fosfátovým pufrem. Vzniklá sraženina se potom odebere a trituruje se vodou za zisku titulní sloučeniny (0,42 g, 16%). ’ή NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 11,5 (široký s, NH, 2H), 10,0 (široký s, NH, 2H), 8,6 (široký s, NH, 2H), 7,28 - 7,10 (m, 14H), 6,97 (dd, J = 6,0,
3,0 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 525 (M + H)+; Analýza (%): vypočteno pro Ο3θΗ24Ν10.1/2 CH3CO2H.3/4H2O: C, 65,37; H,
4,88; N, 24,65; nalezeno: C 65,36; H, 4,79; N, 24, 48.
Příklad 3
Příprava 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(2-furyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-bis(2-pyridyl)oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu
Podle postupu příkladu 1 se 2,2'-furyl (1,91 g, 10 mmol) a 2-guanidinbenzimidazol (2,10 g, 12,0 mmol) v methanolu (60 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (400 mg, 10 mmol) v 10 ml vody. Černá sraženina se filtruje, rozpustí se ve 30 ml 10% kyseliny octové a filtruje se. Filtrát se neutralizuje vodným hydroxidem sodným. Titulní sloučenina se sráží jako šedá pevná substance (105 mg, 10% výtěžek). Teplota tání:
222 - 225 °C (.rozklad); MS (ESI) m/z 505 (M + H) + .
Příklad 4
Příprava 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(3-methoxyfenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)27 imidazolu
Podle postupu příkladu 1 se 3,3'dimethoxybenzil (1,0 g, 3, mmol) a 2-guanidinbenzimidazol (540 mg, 3,08 mmol) v methanolu (40 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (200 mg, mmol) v 5 ml vody. Titulní sloučenina se izoluje jako světle žluté krystaly (655 mg, 73% výtěžek). Teplota tání: 276 - 278 °C (roz (ESI) m/z 585 (M + H)+.
Příklad 5
Příprava 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(4methylfenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu
Podle postupu příkladu 1 se 4,4'-dimethylbenzil (1,91 g, mmol) a 2-guanidinbenzimidazolu (2,10 g, 10,0 mmol) v methanolu (60 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (400 mg, 10 mmol) v 10 ml vody. Oranžová pevná substance se filtruje, rozpustí se ve 40 ml 10% kyseliny octové a filtruje se. Filtrát se potom neutralizuje vodným hydroxidem sodným za zisku titulní sloučeniny, která se sráží jako světle žlutá pevná substance (185 mg, 7% výtěžek). Teplota tání: 245 - 248 °C (rozklad); MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
Příklad 6
Příprava 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(4-fluorfenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu • ·
• · · ·
Podle postupu příkladu 1 se 4,4'difluorbenzil (1,0 g, 4,06 mmol) a 2-guanidinbenzimidazol (0,6 g, 3,4 mmol) v methanolu (40 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (200 mg, 5 mmol) v 5 ml vody. Titulní sloučenina se izoluje jako světle žluté krystaly (750 mg, 79% výtěžek). MS (ESI) m/z 561 (M + H)+.
Příklad 7
Příprava 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(6-methyl-2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu
Podle postupu příkladu 1 se 6,6'-dimethyl-2,2'-pyridyl (100 mg, 0,41 mmol) a 2-guanidinbenzimidazol (60 mg, 0,35 mmol) v methanolu (5 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (20 mg, 0,55 mmol) v 0,5 ml vody. Titulní sloučenina se izoluje jako světle žluté krystaly (55 mg, 28% výtěžek). MS (ESI) m/z 555 (M + H)+.
Příklad 8
Příprava 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a-(2-pyridyl)-6a-fenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolu
Podle postupu příkladu 1 se l-fenyl-2-(2-pyridyl)ethandion (800 mg, 3,79 mmol) a 2-guanidinbenzimidazol (560 mg, 3,15 mmol) v methanolu (20 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (40 mg, 1,0 mmol) v 1 ml vody. Titulní sloučenina se izoluje jako světle žluté krystaly (160 mg, 20% výtěžek). 1H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 12,0 (široký s, NH, 1H), 10,0 (široký s, NH, 1H), 8,6 (široký s, NH, 1H), 8,41 (m, 2H), • · · · · · • ·
7,55 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7, 30 - 7,10 (m, 8H), 6,98 (dd, J = 6,0, 3, 1 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 526 (M + H)+.
Příklad 9
Příprava 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a-(4-pyridyl)-6a-fenyl-l,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolu
Podle postupu příkladu 1 se l-fenyl-2-(4-pyridyl)ethandion (500 mg, 2,42 mmol) a 2-guanidinbenzimidazol (1,0 g, 6,00 mmol) v methanolu (10 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (40 mg, 1,0 mmol) v 1 ml vody. Titulní sloučenina se izoluje jako světle žluté krystaly (45 mg, 3% výtěžek). -^H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 11,5 (Široký S, NH, 1H), 10,0 (široký s, NH, 1H), 8,6 (široký s, NH, 1H), 8,40 (m, 2H),
7,40 - 6,80 (m, 15H); MS (ESI) m/z 526 (M + H)+.
Příklad 10
Příprava 2,5-bis(5-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu
Podle postupu příkladu 1 se 2,2'pyridil (603 mg, 2,84 mmol) a 5-methyl-2-guanidinbenzimidazol (489 mg 2,58 mmol) v methanolu (17 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (113,6 mg, 2,84 mmol) v 2,8 ml vody. Titulní sloučenina se izoluje jako šedý prášek (450 mg, 63% výtěžek). Teplota tání: 290 - 291 °C (rozklad); XH NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 11,3 (široký s, NH, 2H), 10,0 (široký s, NH, 2H), 8,5 (široký s, NH, 2H), 8,32 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 (d,
·· ··
J = 7,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 - 7,09 (m,
2H), 7,09 (s, 2H), 7,14 (široký s, 2H), 6,86 (dd, J = 7,8 Hz,
2H), 2,34 (s, 6H); MS (ESI) m/z 555 (M + H)+.
Příklad 11
Příprava 2,5-bis((5-nitro-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu
Podle postupu příkladu 1 se 2,2'-pyridyl (245 mg, 1,15 mmol) a 5-nitro-2-guanidinbenzimidazol (254 mg, 1,15 mmol) v methanolu (6,9 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (46 mg, 1,15 mmol) v 1,1 ml vody. Titulní sloučenina se izoluje jako oranžové krystaly (182 mg, 51% výtěžek). Teplota tání: 340 - 350 °C (rozklad). MS (ESI) m/z 617 (M + H)+.
Příklad 12
Příprava 2,5-bis((5-chlor-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu
Podle postupu příkladu 1 se 2,2'-pyridyl (352 mg, 1,66 mmol) a 5-methyl-2-guanidinbenzimidazol (350 mg, 1,66 mmol) v methanolu (10 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (66,4 mg, 1,66 mmol) v 2,5 ml vody. Titulní sloučenina se izoluje jako hnědavá pevná látka (247 mg, 50% výtěžek). MS (ESI) m/z 596 (M + H)+.
Příklad 13
Příprava 2,5-bis(4-methyl-2-thizolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu • · ·· · · • · · · · • ·· · ·
Podle postupu příkladu 1 se 2,2'-pyridyl (1,06 g, 5,0 mmol) a 4-methylthiazol-2-ylguanidinhydrochlorid (1,35 g,
7,00 mmol) v methanolu (30 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (450 mg, 11,25 mmol) v 7,5 ml vody. Sraženina se filtruje, rozpustí se ve 30 ml 10% kyseliny octové a filtruje se. Filtrát se potom neutralizuje vodným hydroxidem sodným. Titulní sloučenina se sráží jako hnědá pevná substance (265 mg, 16% výtěžek). Teplota tání: >300 °C (rozklad); MS (ESI) m/z 489 (M + H)+.
Příklad 14
Příprava 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu
Podle postupu příkladu 1 se 2,2'-pyridyl (301 mg, 1,42 mmol) a 2-guanidinbenzimidazol (250 mg, 1,42 mmol) v methanolu (12 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (56,7 mg, 1,42 mmol) ve 2 ml vody. Titulní sloučenina se izoluje jako hnědavá pevná substance (151 mg, 40% výtěžek). 1H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 10,28 (s, NH, 4H), 8,36 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,57 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz,
2), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,19 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 4H); MS (ESI) m/z 529 (M + H) + .
·· «« · · · ·· · · • ·· · · ··· · ·· · ··· · · · · · · · ·· · · · · · · ·»· ··· ····»· · · ···· ·· ·· ··· ·· ··
Příklad 15
Příprava 2,5-bis((4-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolů
Podle postupu příkladu 1 se 2,2'-pyridyl (1,87 g, 8,83 mmol) a 4-methyl-2-guanidinbenzimidazol (2,0 g, 10,5 mmol) v methanolu (63 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (420 mg, 10,5 mmol) ve 6 ml vody. Titulní sloučenina se izoluje jako bílé krystaly (1,9 g, 65%). MS (ESI) m/z 555 (M + H)+.
Příklad 16
Příprava 5-(2-benzimidazolylimino)-2-((4-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolů ve formě bis(trifluoracetatové) soli
Směs 2,2'-pyridylu (135 mg, 0,636 mmol), 2-guanidinbenzimidazolu (98,2 mg, 0,530 mmol) a 4-methyl-2-guanidinbenzimidazolu (100 mg, 0,530 mmol) v methanolu (3 ml) se ošetří roztokem hydroxidu sodného (38 mg, 0,95 mmol) ve 0,5 ml vody a vzniklá směs se nechá stát při pokojové teplotě po dobu 2 dnů. Krystalický materiál se filtruje a přečistí se preparativní HPLC s reversní fází (Rainin Dynamax, 5 μΜ C18 kolona: 21,4 mm x 25 cm, eluce gradientem acetonitril:voda obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou) za zisku titulní sloučeniny jako bílého prášku (100 mg, 25%). MS (ESI) m/z 541 (M + H)+.
φ· ·· • · · · • · · · ·» · · · · • · ·· 99 *·· • · ·* · ί • · · · · · • · · · · < « · · · 9
J · · · « ···· ·· ··
Příklad 17
Příprava 5-(2-benzimidazolylimino)-2-((5-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolu ve formě bis(trifluoracetatové) soli
Podle postupu příkladu 16, s výjimkou náhrady 5-methyl-2-guanidinbenzimidazolu za 4-methyl-2-guanidinbenzimidazol se připraví titulní sloučenina (88 mg, 11%). 1H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 13,0 (Široký s, NH, 4H), 9,80 (široký s, NH, 4H),
8,39 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 7,64 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 2H),
7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,49 - 7,46 (m, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 3H, 7,27 (s, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 3H), 2,44 (s, 3H); MS (ESI) m/z 541 (M + H)+.
Příklad 17
Příprava 2,5-bis((l-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu ve formě bis(trifluoracetatové) soli
Podle postupu příkladu 1 se 2,2'-pyridyl (187 mg, 0,88 mmol) a l-methyl-2-guanidinbenzimidazolu (0,20 g, 1,57 mmol) v methanolu (6 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (60 mg, 1,5 mmol) ve 0,6 ml vody. Krystalický materiál se filtruje a přečistí se preparativní HPLC s reversní fází (Rainin Dynamax, 5 μΜ C18 kolona: 21,4 mm x 25 cm, eluce gradientem acetonitril:voda obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou) za zisku titulní sloučeniny jako bílého prášku (200 mg, 48%).
• <Λ 1Η NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 9,9 (široký s, NH, 4H), 8,41 (d,
J = 4,5 Hz, 2H), 7,68 - 7,62 (m, 4H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz,
2H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,39 - 7,36 (m, 4H), 7,20 (ddd,
J = 7,3, 4,9, 1,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 6H); MS (ESI) m/z 555 (M + H) + .
Příklad 19
Příprava 5-(2-benzimidazolylimino)-2-((5-fluor-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolu ve formě bis(trifluoracetatové soli
Směs 2,2'-pyridylu (345 mg, 1,6 mmol), 2-guanidinbenzimidazolu (181 mg, 1,036 mmol) a 5-fluor-2-guanidinbenzimidazolu (250 mg, 1,036 mmol) v methanolu (3 ml) se ošetří roztokem hydroxidu sodného (60 mg, 1,5 mmol) ve 0,5 ml vody a vzniklá směs se nechá stát při pokojové teplotě po dobu 2 dnů. Krystalický materiál se filtruje a přečistí se preparativní HPLC s reversní fází (Rainin Dynamax, 5 μΜ C18 kolona: 21,4 mm x 25 cm, eluce gradientem acetonitril:voda obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou) za zisku titulní sloučeniny jako bílého prášku (92 mg, 12%). ^H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 13,2 (široký s, NH, 2H), 9,80 (široký s, NH, 4H),
8,40 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,64 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 2H),
7,55 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 3H), 7,34 - 7,30 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 545 (M + H)+.
Příklad 20
0
Příprava 2,5-bis((5-fluor-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu ve formě bis(trifluoracetatové) soli
Směs 2,2'-pyridylu (262 mg, 1,2 mmol) a 5-fluor-2-guanidinbenzimidazolu (200 mg, 1,04 mmol) v methanolu (3 ml) se ošetří roztokem hydroxidu sodného (60 mg, 1,5 mmol) ve 0,6 ml vody. Krystalický materiál se filtruje a přečistí se preparativní HPLC s reversní fází (Rainin Dynamax, 5 μΜ C18 kolona: 21,4 mm x 25 cm, eluce gradientem acetonitril:voda obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou) za zisku titulní sloučeniny jako bílého prášku (147 mg, 37%). ^H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 13,0 (široký s, NH, 2H), 9,90 (široký Ξ, NH, 4H), 8,39 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,64 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 2H),
7,52 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,45 - 7,41 (m; 2H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,32 - 7,28(m, 2H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,15 - 7,11 (m, 2H); MS (ESI) m/z 563 (M + H)+.
Příklad 21
Příprava 5-(2-benzimidazolylimino)-2-((l-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolu ve formě bis(trifluoracetatové) soli
Směs 2,2'-pyridylu (265 mg, 1,25 mmol), 2-guanidinbenzimidazolu (231 mg, 1,32 mmol) a l-methyl-2-guanidinbenzimidazolu (350 mg, 1,59 mmol) v methanolu (3 ml) se ošetří roztokem hydroxidu sodného (95 mg, 2,4 mmol) v 0,5 ml vody a vzniklá směs se nechá stát při pokojové teplotě po dobu 2 dní. Krystalický materiál se filtruje a přečistí se preparativní HPLC s reversní fází (Rainin Dynamax, 5 μΜ C18 kolona: 21,4 mm x 25 cm, eluce gradientem acetonitril:voda obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou) za zisku titulní sloučeniny jako bílého prášku (125 mg, 14%). 1H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 13,2 (široký s, NH, 2H), 9,90 (široký s, NH, 4H),
8,40 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 7,68 - 7,62 (m, 3H), 7,57 (d, J =
7,8 Hz, 2H), 7,50 - 7,47 (m, 3H), 7,38 - 7,30 (m, 4H), 7,20 (ddd, J = 7,3, 5,3, 1,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H); MS (ESI) m/z 541 (M + H)+.
Příklad 22
Příprava 5-(2-benzimidazolylimino)-2-((4-methyl-2-thiazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolu ve formě bis(trifluoracetatové) soli
Podle postupu příkladu 19 s výjimkou náhrady 4-methylthiazol-2-ylguanidinu za 5-fluor-2-guanidinbenzimidazol se připraví titulní sloučenina (63 mg, 7%). MS (ESI) m/z 510 (M + H)+.
Příklad 23
Příprava 2,5-bis((5-brom-4-methyl-2-thiazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu
Podle postupu příkladu 1 se 2,2'-pyridyl (215 mg, 1,016 mmol) a 5-brom-4-methyl-2-guanidinbenzimidazol (200 mg, 0,847 mmol) v methanolu (3 ml) ošetří roztokem hydroxidu fcfc fcfc • · · · • ♦ · · fc · · · fcfcfc fc · fcfc ·· • · sodného (51 mg, 1,27 mmol) v 0,5 ml vody. Titulní sloučenina se izoluje jako bílé krystaly (50 mg, 18% výtěžek). MS (ESI) m/z 647 (M + H)+.
Příklad 24
Příprava 5-(2-benzimidazolylimino)-2-((5-chlor-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolu ve formě bis(trifluoracetatové) soli
Směs 2,2'-pyridylu (242 mg, 1,14 mmol), 2-guanidinbenzimidazolu (166 mg, 0,95 mmol) a 5-chlor-2-guanidinbenzimidazolu (200 mg, 0,95 mmol) v methanolu (3 ml) se ošetří roztokem hydroxidu sodného (57 mg, 1,42 mmol) v 0,5 ml vody a vzniklá směs se nechá stát při pokojové teplotě po dobu 2 dní. Krystalický materiál se filtruje a přečistí se preparativní HPLC s reversní fází (Rainin Dynamax, 5 μΜ C18 kolona: 21,4 mm x 25 cm, eluce gradientem acetonitril:voda obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou) za zisku titulní sloučeniny jako bílého prášku (173 mg, 23%). MS (ESI) m/z 562 (M + H)+.
Příklad 25
Příprava 2,5-bis((5,6-dimethyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu ve formě bis(trifluoracetatové) soli
Směs 2,2'-pyridylu (254 mg, 1,2 mmol) a 5,6-dimethyl-2-guanidinbenzimidazolu (203 mg, 1,0 mmol) v methanolu (3 ml) • · • · • · ·· ·« i
• 9 9 9 9 9 99
99 99 · • · · · · 9 9 • · 99 9
9 9 99 · · se ošetří roztokem hydroxidu sodného (60 mg, 1,5 mmol) v 0,6 ml vody. Krystalický materiál se filtruje a přečistí se preparativní HPLC s reversní fází (Rainin Dynamax, 5 μΜ C18 kolona: 21,4 mm x 25 cm, eluce gradientem acetonitril:voda obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou) za zisku titulní sloučeniny jako bílého prášku (170 mg, 42%). MS (ESI) m/z 583 (M + H)+.
Příklad 26
Příprava 5-(2-benzimidazolylimino)-2-((5,6-dimethyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolu ve formě bis(trifluoracetatové) soli
Směs 2,2'-pyridylu (254 mg, 1,20 mmol), 2-guanidinbenzimidazolu (175 mg, 1,0 mmol) a 5,6-dimethyl-2-guanidinbenzimidazolu (203 mg, 1,0 mmol) v methanolu (3 ml) se ošetří roztokem hydroxidu sodného (60 mg, 1,50 mmol) v 0,5 ml vody a vzniklá směs se nechá stát při pokojové teplotě po dobu 2 dní. Krystalický materiál se filtruje a přečistí se preparativní HPLC s reversní fází (Rainin Dynamax, 5 μΜ C18 kolona: 21,4 mm x 25 cm, eluce gradientem acetonitril:voda obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou) za η
zisku titulní sloučeniny jako bílého prášku (96 mg, 12%). H NMR (300 MHz, dg-DMSO) 6 13,1 (široký s, NH, 2H), 12,9 (široký s, NH, 2H) , 9,9 (široký s, NH, 2H), 9,8 (široký s,
NH, 2H), 8,39 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 7,64 (td, J = 7,9 Hz,
2H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 6,0, 3,2 Hz,
2H), 7,34 - 7,31 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,19 (dd, J = 7,0,
5,0 HZ, 2H), 2,33 (s, 6H); MS (ESI) m/z 555 (M + H)+.
9 9 9
999 999
Příklad 27
Příprava 2,5-bis((5-karboxy-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu ve formě bis(trifluoracetatové) soli
Podle postupu příkladu 25 s výjimkou náhrady 4-karboxy-2-guanidinbenzimidazolu za 5,6-dimethy1-2-guanidinbenzimidazol se připraví titulní sloučenina po přečištění preparativní HPLC s reversní fází (42 mg, 10%). MS (ESI) m/z 615 (M + H)+.
Příklad 28
Příprava 5-(2-benzimidazolylimino)-2-(2-benzoxazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu ve formě bis(trifluoracetatové) soli
Směs 2,2'-pyridylu (143 mg, 0,68 mmol), 2-guanidinbenzimidazolu (100 mg, 0,56 mmol) a 2-guanidinobenzoxazolu (100 mg, 0,56 mmol) v methanolu (3 ml) se ošetří roztokem hydroxidu sodného (34 mg, 0,85 mmol) v 0,5 ml vody a vzniklá směs se nechá stát při pokojové teplotě po dobu 2 dní. Krystalický materiál se filtruje a přečistí se preparativní HPLC s reversní fází (Rainin Dynamax, 5 μΜ C18 kolona: 21,4 mm x 25 cm, eluce gradientem acetonitril:voda obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou) za zisku titulní sloučeniny jako bílého prášku (42 mg, 10%). MS (ESI) m/z 528 (M + H)+.
I · · » · · • · · 4
Příklad 29
Příprava 2,5-bis(2-benzothiazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolu
Směs 2,2'-pyridylu (212 mg, 1,0 mmol) a 2-guanidinbenzothiazolu (403 mg, 2,2 mmol) v methanolu (10 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (30 mg, 0,75 mmol) v 0,3 ml vody. Titulní sloučenina se získá jako krystalický prášek (407 mg, 73%). 3H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 10,3 (široký s, NH, 2H), 8,38 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,94 (s, J =
7,8 Hz, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,41 (m, 4H), 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 2H); MS (ESI) m/Ž 561 (M +
H) + .
Příklad 30
Příprava 5-(2-benzimidazolylimino)-2-(2-benzothiazolylimino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazol ve formě bis(trifluoracetatové) soli
Směs 2,2'-pyridylu (255 mg, 1,20 mmol), 2-guanidinbenzimidazolu (175,2 mg, 1,0 mmol) a 2-guanidinobenzothiazolu (192 mg, 1,0 mmol) v methanolu (10 ml) se ošetří roztokem hydroxidu sodného (40 mg, 1,00 mmol) v 0,4 ml vody a vzniklá směs se nechá stát při pokojové teplotě po dobu 2 dní. Krystalický materiál se filtruje a přečistí se preparativní HPLC s reversní fází (Rainin Dynamax, 5 μΜ C18 kolona: 21,4 mm x 25 cm, eluce gradientem acetonitril:voda obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou) za η
zisku titulní sloučeniny jako bílého prášku (30 mg, 4%). AH • · • · · · · · ·· · · · * • a · · · · · · · · a· aa· · · · a a a · a a • a · · · · * * • aaa ·· · ··· ·· ♦ ♦
NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 13,0 (široký s, NH, 2H), 9,80 (široký s, NH, 2H), 8,40 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J =
7,7 Hz, H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,7, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 4H), 7,38 - 7,25 (m, 3H), 7,23 - 7,15 (m, H); MS (ESI) m/z 544 (M + H)+.
Příklad 31
Příprava 5-(2-benzimidazolylimino)-2-(5-karboxy-2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolu ve formě bis(trifluoracetatové) soli
Směs 2,2'-pyridylu (508 mg, 2,40 mmol), 2-guanidinbenzimidazolu (350 mg, 2,0 mmol) a 5-karboxy-2-guanidinobenzothiazolu (428 mg, 2,0 mmol) v methanolu (6 ml) se ošetří roztokem hydroxidu sodného (120 mg, 3,00 mmol) v 0,8 ml vody a vzniklá směs se nechá stát při pokojové teplotě po dobu 2 dní. Získá se celkem 490 mg krystalického materiálu, část z něho (250 mg) se filtruje a přečistí se preparativní HPLC s reversní fází (Rainin Dynamax, 5 μΜ C18 kolona: 21,4 mm x 25 cm, eluce gradientem acetonitril:voda obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou) za zisku titulní sloučeniny jako bílého prášku (50 mg, 6%). MS (ESI) m/z 571 (M + H)+.
Příklad 32
Příprava 2,5-bis((5-jod-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolu ve formě bis(trifluoracetatové) soli a 5-(242 • · ·· ·· · · · · · • ·· · · · · · · · · · ··· ·· · ···· ···«·· 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9
9999 ·· ·· 999 99 99
-benzimidazolylimino)-2-((5-jod-2-benzimidzolylimino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol ve formě bis(trifluoracetatové soli)
Roztok 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolu (2,Og,
3,8 mmol) ve směsi 35 ml N,N-dimethylformamidu, 3,5 ml kyseliny octové a 3,5 ml se ošetří N-jodsukcinimidem (1,71 g, 7,6 mmol) a vzniklá směs se míchá po dobu 3 dní při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu; vodná vrstva se neutralizuje roztokem hydrogenuhličitanů sodného a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Kombinované organické extrakty se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného a suší se přes anhydrický síran sodný. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za zisku solidního materiálu (3,2 g); jehož část (1,0) g) se přečistí preparativní HPLC s reversní fází (Rainin Dynamax, μΜ C18 kolona: 21,4 mm x 25 cm, eluce gradientem acetonitril:voda obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou) za zisku titulní sloučeniny jako bílého prášku, 5-jododerivátu (12,5 mg, 1%). 1H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 13,0 (široký s,
NH, 2H), 10,0 (široký s, NH, 2H), 8,39 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 5,9 HZ, 2H), 7,40 - 7,60 (m, 4H) , 7,32 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 4,6, 3,2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 653 (M + H)+.
5,5'-Dijododerivát (62,5 mg, 12%): ^H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 9,9 (široký S, NH, 2H), 8,40 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,62 (t, J = 5,9, 1,7 Hz, 2H), 7,45 - 7,56 (m, 4H),
7,28 (d, 2H), 7,19 (m, 3H); MS (ESI) m/z 779 (M + H)+.
Příklad 33
Příprava 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(4-bromfenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolu
Podle postupu příkladu 1 se 4,4'-dibrombenzyl (4,42 mg, mmol) a 2-guanidinbenzimidazol (1,75 g, 10 mmol) v methanolu (100 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (400 mg, 10 mmol) v 10 ml vody. Titulní sloučenina se získá jako světle žluté krystaly (800 mg, 24%). Teplota tání: 274 - 278 °C (rozklad); MS (ESI) m/z 683 (M + H)+.
Příklad 34
Příprava 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(4-trifluormethylfenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolu
Podle postupu příkladu 1 se 4,4'-trifluormethylbenzyl (0,253 g, 0,73 mmol) a 2-guanidinbenzimidazol (0,154 g, 0,88 mmol) v methanolu (10 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (35,2 mg, 0,88 mmol) v 1 ml vody. Titulní sloučenina se získá jako světle žluté krystaly (180 mg, 62%). MS (ESI) m/z 661 (M + H)+.
Příklad 35
Příprava 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a-(3-chlorfenyl)-6a-fenyl-l,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo-{4,5-d)imidazolu
Podle postupu příkladu 1 se 1,l-(3-chlorfenyl)-2-
hydroxidu sodného (48 mg, 1,20 mmol) v 1,2 ml vody. Titulní sloučenina se získá jako světle žluté krystaly (130 mg,
39% výtěžek). MS (ESI) m/z 559 (M + H)+.
Příklad 36
Příprava 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a-(2-chlorfenyl)-6a-fenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo-(4,5-d)imidazolu
Podle postupu příkladu 1 se 1,l-(2-chlorfenyl)-2-fenylethandion (0,25 g, 1,0 mmol) a 2-guanidinbenzimidazol (0,215 g, 1,2 mmol) v methanolu (12 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (48 mg, 1,20 mmol) v 1,2 ml vody. Titulní sloučenina se získá jako světle žluté krystaly (130 mg,
39% výtěžek). MS (ESI) m/z 559 (M + H)+.
Příklad 37
Příprava 5-(2-benzimidazolylimino)-2-((5-methyl-2-benzimidazolylimino)-3a-(2-pyridyl)-6a-fenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazolu ve formě bis(trifluoracetatové) soli
Směs 2-fenyl-1-(2-pyridyl)ethnadionu (253 mg, 1,20 mmol), 2-guanidinbenzimidazolu (175 mg, 1,0 mmol) a 5-methyl-2-guanidinobenzimidazolu (189 mg, 1,0 mmol) v methanolu (6 ml) se ošetří roztokem hydroxidu sodného (40 mg, 0,95 mmol) v 1,0 ml vody a vzniklá směs se nechá stát při pokojové teplotě po dobu 2 dní. Krystalický materiál se filtruje a přečistí se preparativní HPLC s reversní fází (Rainin Dynamax, 5 μ.Μ C18 kolona: 21,4 mm x 25 cm, eluce gradientem acetonitril:voda obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou) za zisku titulní sloučeniny jako bílého prášku (20 mg, 5%). MS (ESI) m/z 540 (M + H)+.
Příklad 38
Příprava 2,5-bis((l-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-difenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo-(4,5-d)imidazolu
Roztok benzilu (210 mg, 1,0 mmol) a l-methyl-2-guanidinbenzimidazolu (207 g, 1,1 mmol) v ethanolu (5 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (40 mg, 1,0 mmol) v 0,8 ml vody a vzniklá směs se refluxuje po dobu 2 hodin. Titulní sloučenina se vysráží a izoluje jako světle žlutý prášek (125 mg, 41%). MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
Příklad 39
Příprava 2,5-bis((l-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6abis(4-methylfenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo-(4,5-d)-imidazolu
Roztok 4,4'-dimethylbenzilu (238 mg, 1,0 mmol) a l-methyl-2-guanidinbenzimidazolu (207 g, 1,1 mmol) v ethanolu (5 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (40 mg, 1,0 mmol) v 0,8 ml vody a vzniklá směs se refluxuje po dobu 2 hodin. Titulní sloučenina se vysráží a izoluje jako světle • · • · žlutý prášek (50 mg, 16% výtěžek). MS (ESI) m/z 581 (M + H)+.
Příklad 40
Příprava 2,5-bis((l-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6abis(4-bromfenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo-(4,5-d)-imidazolu
Roztok 4,4'-dibrombenzilu (368 mg, 1,0 mmol) a l-methyl-2-guanidinbenzimidazolu (207 g, 1,1 mmol) v ethanolu (5 ml) ošetří roztokem hydroxidu sodného (40 mg, 1,0 mmol) v 0,8 ml vody a vzniklá směs se refluxuje po dobu 2 hodin. Titulní sloučenina se vysráží a izoluje jako světle žlutý prášek (320 mg, 82%). MS (ESI) m/z 711 (M + H) + .
Příklad 41
Přípravek ve formě kapslí
Orální dávková forma pro podání agonistů G-CSF receptorů podle předkládaného vynálezu je vyrobena plněním dvou standartních částí kapsle z tuhé želatiny složkami v poměrech uvedených v tabulce 1, dále.
Tabulka 1
Složka
Množství
2,5-Bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-
• | oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, (sloučenina 1) | 25 mg |
Laktosa | 55 mg | |
Ta lek | 16 mg | |
Stearan hořečnatý | 4 mg |
Příklad 42
Injekční parenterálni přípravek
Injekční forma pro podání agonistů G-CSF receptoru podle předkládaného vynálezu je vyrobena smísením 1,5 % hmotnostního
2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-difenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6aoktahydroimidazo(4,5-d)imidazolu (sloučenina 2) v objemově 10% propylenglykolu ve vodě.
Příklad 43
Tabletový přípravek
Sacharosa, dihydrat síranu vápenatého a agonista G-CSF receptoru podle předkládaného vynálezu, jak jsou ukázány v tabulce 2, dále, jsou smíseny a granulovány v uvedených poměrech s 10% roztokem želatiny. Vlhké granule jsou ·· síťovány, sušeny, smíseny se škrobem, talkem a kyselinou stearovou, síťovány a stlačeny do tablet.
Tabulka 2 « Složka
Množství
2,5-Bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6aoktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, (sloučenina 1) 20 mg
Dihydrat síranu vápenatého 30 mg
Sacharosa 4 mg
Škrob 2 mg
Talek 1 mg
Kyselina stearová 0,5 mg
Ačkoliv byla výhodná provedení vynálezu ilustrována výše, mělo by být jasné, že vynález není omezen na přesné instrukce zde popsané a práva na všechny modifikace spadající do rozsahu připojených patentových nároků jsou reservována.
Claims (17)
1. Sloučenina vzorce (I) kde R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle aryl, kde aryl je cyklický nebo polycyklický aromatický c3 C12' popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů, s podmínkou, že když C je 3, tak aromatický kruh obsahuje alespoň dva heteroatomy a když C je 4, tak aromatický kruh obsahuje alespoň jeden heteroatom, a popřípadě je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: C(O)NR6R7 a NR6R7, aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, c6-c12 aryl, alkoxy, acyloxy, substituovaný C6-C12 aryl, amino, N-acylamino, nitro, kyano, halogen, hydroxy, -C(O)OR6, -S(O)nR5, chráněná -OH a alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: alkoxy, acyloxy, C6-C12 aryl, substituovaný C6-C12 aryl, amino, N-acylamino, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR6,-S(O)nR7, aryloxy, nitro, kyano, halogen a chráněná -OH, kde ·· ·· • 9 9 9
R6 je vodík nebo alkyl, n je 0-2,
R je vodík nebo alkyl a
R5 je vodík, cykloalkyl, Cg-C12 aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C12 aryl, alkyl nebo alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: alkoxy, acyloxy, aryloxy, amino, N-acylamino, oxo, hydroxy, -C(O)OR6,-S(O)nR7, nitro, kyano, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, halogen, Cg-C12 aryl, substituovaný C6-C12 aryl a chráněná -OH, kde R§ je vodík nebo alkyl, n je 0-2 a R7 je vodík nebo alkyl; a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solvaty a estery.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 jsou nezávisle fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, z nichž všechny jsou nesubstituovaná nebo substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny skládající se z halogenu, Cj.galkylu, C3_6cykloalkylu a -O-C1_3alkylu;
R3 a R4 jsou nezávisle pyridyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl nebo imidazolyl, kde všechny jsou nesubstituovaná nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny skládající se z: halogen, amino, kyano, N-acylamino, C1_3alkyl, -O-C1_3alkyl, nitro, -CO2H a CF3; a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solvaty a estery.
3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
* 2,5-bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,
3a, 4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a-(2-pyridyl)-6a-fenyl-1,
2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
5- ( 2-benzimidazolylimino)-2-((4-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
5-(2-benzimidazolylimino)-2-((5-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis((l-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a, 4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl a
5-(2-benzimidazolylimino)-2-((5,6-dimethyl-2-benzimidazolyl) imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvat.
4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
• · * • »» • · ··«· »· • 6
A » t ί • · 0 ·
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-difenyl-1,2,3,33,4,5,
6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(2-furyl)-1,2,3,
3a,4,5,6,6a-bis(2-pyridyl)oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(3-methoxyfenyl)1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(4-methylfenyl)1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(4-fluorfenyl)1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis(6-methyl-2-pyridyl) 1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a-(4-pyridyl)-6a-fenyl1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis((5-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis((5-nitro-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis((5-chlor-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2,5-bis((4-methyl-2-thiazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1, • r ·· » i: s
2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzoxazolylimino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3a, 4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, » 2,5-bis((4-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
I
5-(2-benzimidazolylimino)-2-((5-fluor-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis((5-fluor-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
5-(2-benzimidazolylimino)-2-((l-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
5-(2-benzimidazolylimino)-2-((4-methyl-2-thiazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis((5-brom-4-methyl-2-thiazolyl)imino)-3a,6a-bis( 2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
5-(2-benzimidazolylimino)-2-((5-chlor-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl, • * · # ♦ · · · » · ·
9 9 * Ο
2.5- bis((5,6-dimethyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis((5-karboxy-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
5-(2-benzimidazolylimino)-2-(2-benzoxazolylimino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis(2-benzothiazolylimino)-3a,6a-bis-(2-pyridyl)-1,2,3a 4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
5-(2-benzimidazolylimino)-2-(2-benzothiazolylimino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
5-((2-benzimidazolylimino))-2-((5-karboxy-2-benzimidazolyl) imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo (4,5-d)-imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis((5-jod-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl a
5-(2-benzimidazolylimino)-2-((5-jod-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(2-pyridyl)-1,2,2a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo( 4,5-d)-imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl, « 9 • · nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvat.
5. Farmaceutický přípravek,vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle nároku 1.
6. Farmaceutický přípravek pro použití ke zvýšení produkce leukocytů, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
7. Farmaceutický přípravek pro použití při léčbě bakteriálních infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
8. Farmaceutický přípravek pro použití při léčbě mykotických infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Způsob pro zvýšení produkce leukocytů u subjektu vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subj ektu.
10. Způsob léčby neutropenie u subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu.
11. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) ► · · » · · • · · (I) kde
R1, R2, R3 a R4 jsou stejné jak je popsáno v nároku 1;
vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 1,2-diketonu vzorce (2)
V 0 (2) kde
R1 a R2 jsou stejné jak je popsáno v nároku 1, s jedním nebo více guanidinovými deriváty vzorce (3)
Rs-N
NH, kde
R5 je R3 nebo R4, tak, že pokud je použit více než jeden guanidinový derivát vzorce (3), tak R5 nesmí být stejný substituent, v refluxujícím rozpouštědle s azeotropickým odstraněním vody, • ΦΦΦ ·· · • · * φ · ··· φ φφ φφφ >··»·· · · • · · · · · φφφφ Φ Φ ι· · ··>
φφφ φ
φ φ a potom popřípadě tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvatu.
12. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) kde
R1, R2, R3 a R4 jsou stejné jak je popsáno v nároku 1;
vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 1,2-diketonu vzorce (2)
R’ (2) kde
R1 a R2 jsou stejné jak je popsáno v nároku 1, s jedním nebo více guanidinovými deriváty vzorce (3)
Rs-N
3-nh, NH= (33 kde
R5 je R3 nebo R4, tak, že pokud je použit více než jeden • ·
4 4 9 · • 4 4 »
4 4 4 4 4 4 4 • · » »4 4 4 •« »♦ » · « · · I · · « 4 · · · »4 »44 4
4 4» 44
4944 · · · · guanidinový derivát vzorce (3), tak R5 nesmí být stejný substituent, za přítomnosti bazického katalyzátoru ve vhodném protickém rozpouštědle, a potom popřípadě tvorbu její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvatu.
13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis-(4-bromfenyl)-1,
2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a,6a-bis-(4-trifluormethylfenyl)-l,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d) imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a-(3-chlorfenyl)-6a-fenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
2.5- bis(2-benzimidazolylimino)-3a-(2-chlorfenyl)-6a-fenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol,
5-(2-benzimidazolylimino)-2-((5-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-6a-fenyl-3a-(2-pyridyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)-imidazol, bis(trifluoracetatová) sůl,
2.5- bis((l-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-difenyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d)imidazol, ί
«· · * · * < · · * · · · • · · · · » · » * · · ···· *· ·« ···
2,5-bis((l-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(4-methylfenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d) imidazol a
2,5-bis((l-methyl-2-benzimidazolyl)imino)-3a,6a-bis(4-bromfenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-oktahydroimidazo(4,5-d) imidazol.
14. Sloučenina vzorce (I) pro použití jako aktivní terapeutická substance.
15. Použití sloučeniny vzorce (I) při výrobě léčiva pro použití v terapii.
16. Způsob přípravy farmaceutického přípravku obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a účinné množství sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solvaty a estery, vyznačující se tím, že zahrnuje asociování sloučeniny vzorce (I) s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
17. Způsob aktivace G-CSF receptoru vyznačuj ící setím, že zahrnuje podání nepeptidového bifunkčního ligandu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1954296P | 1996-05-22 | 1996-05-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ376798A3 true CZ376798A3 (cs) | 1999-04-14 |
Family
ID=21793762
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ983767A CZ376798A3 (cs) | 1996-05-22 | 1997-05-22 | Nepeptidové látky podobné G-CSF |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5981551A (cs) |
EP (1) | EP0920314B1 (cs) |
JP (1) | JP2000512629A (cs) |
KR (1) | KR20000015881A (cs) |
AT (1) | ATE247959T1 (cs) |
AU (1) | AU722453B2 (cs) |
BR (1) | BR9709326A (cs) |
CA (1) | CA2255731A1 (cs) |
CZ (1) | CZ376798A3 (cs) |
DE (1) | DE69724438T2 (cs) |
ES (1) | ES2205239T3 (cs) |
IL (1) | IL127065A0 (cs) |
NO (1) | NO985406D0 (cs) |
NZ (1) | NZ332823A (cs) |
PL (1) | PL330148A1 (cs) |
TR (1) | TR199802401T2 (cs) |
WO (1) | WO1997044033A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7655699B1 (en) | 1992-04-22 | 2010-02-02 | Eisai Inc. | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
WO1999022733A1 (en) | 1997-10-31 | 1999-05-14 | Smithkline Beecham Corporation | Novel metal complexes |
CA2308316A1 (en) * | 1997-10-31 | 1999-05-14 | Smithkline Beecham Corporation | Novel metal complexes |
CA2328252A1 (en) * | 1998-04-14 | 1999-10-21 | Katherine Louisa Widdowson | Receptor ligands |
TWI242563B (en) * | 1998-04-30 | 2005-11-01 | Tanox Inc | Monoclonal agonist antibodies which specifically bind to or interact with human G-CSF receptor |
WO1999061446A1 (en) * | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Smithkline Beecham Corporation | G-csf mimetics |
US6630470B1 (en) * | 1998-05-22 | 2003-10-07 | Smithkline Beecham Corporation | G-CSF mimetics |
JP2002167378A (ja) | 2000-09-22 | 2002-06-11 | Ss Pharmaceut Co Ltd | イミダゾール誘導体又はその塩 |
US20050084908A1 (en) * | 2000-11-06 | 2005-04-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for detecting binding of low-molecular-weight compound and its binding partner molecule |
US7084070B1 (en) | 2001-03-30 | 2006-08-01 | Lam Research Corporation | Treatment for corrosion in substrate processing |
US20020177321A1 (en) * | 2001-03-30 | 2002-11-28 | Li Si Yi | Plasma etching of silicon carbide |
US7638536B2 (en) | 2002-01-18 | 2009-12-29 | Astellas Pharma Inc. | 2-Acylaminothiazole derivative or salt thereof |
JP2006347882A (ja) * | 2003-09-02 | 2006-12-28 | Ss Pharmaceut Co Ltd | ベンジルアルコール誘導体又はその塩 |
EP2196210A1 (en) * | 2003-10-24 | 2010-06-16 | Nora, LLC | A method for reducing the likelihood of preeclampsia in a subject in need thereof |
US8338373B2 (en) * | 2003-10-24 | 2012-12-25 | Nora Therapeutics, Inc. | Method for reducing the risk of spontaneous abortion in a human female subject |
US20090226397A1 (en) * | 2003-10-24 | 2009-09-10 | Nora Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing the likelihood of implantation failure or miscarriage in recipients of artificial insemination |
CA2731827C (en) | 2008-07-22 | 2017-11-07 | Menogenix, Inc. | Compositions and methods for treating symptoms associated with menopause, hormonal variations and arthritis |
US9151289B2 (en) | 2008-08-21 | 2015-10-06 | Cummins Inc. | Fuel pump |
CZ2009503A3 (cs) * | 2009-07-28 | 2010-09-22 | Univerzita Pardubice | Zpusob prípravy cis-1,3,4,6-tetranitrooktahydroimidazo-[4,5-d]imidazolu |
WO2015057724A1 (en) | 2013-10-14 | 2015-04-23 | Nora Therapeutics, Inc. | Use of g-csf for treating or preventing villitis of unknown etiology in a human female |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2596126A (en) * | 1943-02-24 | 1952-05-13 | Homer W Carhart | Method for separating diaryl-2-imino hydantoins from the corresponding 2,5-di-imino glycolurils |
JPS4995992A (cs) * | 1973-01-27 | 1974-09-11 | ||
GB9120304D0 (en) * | 1991-09-24 | 1991-11-06 | Erba Carlo Spa | Stable pharmaceutical compositions containing a granulocyte macrophage colony stimulating factor |
-
1997
- 1997-05-22 IL IL12706597A patent/IL127065A0/xx unknown
- 1997-05-22 TR TR1998/02401T patent/TR199802401T2/xx unknown
- 1997-05-22 ES ES97928663T patent/ES2205239T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-22 AU AU32865/97A patent/AU722453B2/en not_active Expired
- 1997-05-22 KR KR1019980709432A patent/KR20000015881A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-05-22 NZ NZ332823A patent/NZ332823A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-22 PL PL97330148A patent/PL330148A1/xx unknown
- 1997-05-22 US US09/194,217 patent/US5981551A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-22 AT AT97928663T patent/ATE247959T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-22 EP EP97928663A patent/EP0920314B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-22 WO PCT/US1997/008864 patent/WO1997044033A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-22 DE DE69724438T patent/DE69724438T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-22 CA CA002255731A patent/CA2255731A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-22 JP JP09542808A patent/JP2000512629A/ja not_active Ceased
- 1997-05-22 BR BR9709326A patent/BR9709326A/pt active Search and Examination
- 1997-05-22 CZ CZ983767A patent/CZ376798A3/cs unknown
-
1998
- 1998-11-20 NO NO985406A patent/NO985406D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL127065A0 (en) | 1999-09-22 |
US5981551A (en) | 1999-11-09 |
NO985406L (no) | 1998-11-20 |
EP0920314A1 (en) | 1999-06-09 |
DE69724438T2 (de) | 2004-06-09 |
AU3286597A (en) | 1997-12-09 |
NO985406D0 (no) | 1998-11-20 |
PL330148A1 (en) | 1999-04-26 |
EP0920314A4 (en) | 2001-08-16 |
TR199802401T2 (xx) | 1999-03-22 |
WO1997044033A1 (en) | 1997-11-27 |
DE69724438D1 (de) | 2003-10-02 |
NZ332823A (en) | 2000-05-26 |
CA2255731A1 (en) | 1997-11-27 |
EP0920314B1 (en) | 2003-08-27 |
AU722453B2 (en) | 2000-08-03 |
KR20000015881A (ko) | 2000-03-15 |
ATE247959T1 (de) | 2003-09-15 |
JP2000512629A (ja) | 2000-09-26 |
BR9709326A (pt) | 1999-08-10 |
ES2205239T3 (es) | 2004-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ376798A3 (cs) | Nepeptidové látky podobné G-CSF | |
US8741912B2 (en) | Deazapurines useful as inhibitors of Janus kinases | |
KR101650981B1 (ko) | Pask의 억제를 위한 복소환 화합물 | |
TW202019900A (zh) | Ptpn11抑制劑 | |
US11952374B2 (en) | Bicyclic compounds | |
AU2006334820B2 (en) | Diazepinones | |
CN101528741A (zh) | 多环病毒抑制剂 | |
CA3178129A1 (en) | Pyridopyrimidinone derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators | |
US6630470B1 (en) | G-CSF mimetics | |
US6346531B1 (en) | G-CSF mimetics | |
US11957683B2 (en) | Bicyclic compounds | |
KR20150022706A (ko) | 세포괴사 저해제로서의 인돌 화합물 | |
KR100863147B1 (ko) | 벤즈이미다졸 및 이를 포함하는 성 기능장애 치료용 약제학적 조성물 | |
KR20180106597A (ko) | [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴노잘린 아미노 페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 BET 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
WO2000071131A1 (en) | Hexacyclic g-csf mimetics |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |