KR100863147B1

KR100863147B1 - 벤즈이미다졸 및 이를 포함하는 성 기능장애 치료용 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR100863147B1
Application number: KR1020037011948A
Authority: KR
Inventors: 코워트말론디.; 바티아프라밀라에이.; 다넨제롬에프.; 스튜어트앤드류오.; 콜라사테오도지; 로드제프리제이.; 파텔미나브이.; 브리오니조지디.
Original assignee: 아보트 러보러터리즈
Priority date: 2001-03-09
Filing date: 2002-03-06
Publication date: 2008-10-13
Also published as: TW200510374A; KR20040067865A; SA02230148B1

Abstract

본 발명은 성 기능장애를 치료하기 위한 화학식 I'의 화합물의 용도 및 성 기능장애를 치료하기 위한 화학식 I'의 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

화학식 I'

성 기능장애, 벤즈이미다졸, 에스테르, 아미드

Description

벤즈이미다졸 및 이를 포함하는 성 기능장애 치료용 약제학적 조성물{Benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising the same for treating sexual dysfunction}

본 발명은 성 기능장애 치료용 벤즈이미다졸 및 당해 화합물을 함유하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

임상전 증거는 도파민(DA)이 포유동물의 음경 발기에 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다. 성적 자극은 포유동물의 대뇌 겉질에 이르는 감각(성욕) 정보에 의해 개시될 수 있다. 대뇌 겉질은 편도와 같은 가장자리 구조 뿐만 아니라 수관주변 회색질(PAG)과 같은 중간뇌 구조 및 시상하부와의 광범위한 신경세포 연결을 갖는다. 시상하부의 두 가지 중요한 핵은 내부 시각교차앞구역(MPOA) 및 뇌실곁핵(PVN)이다. MPOA 및 PVN 핵은 이러한 영역의 양쪽 병소가 남성 성적 거동을 완전히 제거하기 때문에 성적 거동에서 중요한 역할을 한다. PVN 및 MPOA 핵을 자극하는 incerto-시상하부 도파민 경로가 DA 제제의 조기발기 효과와 연관되었다. 아포모르핀((6aR) 5,6,6a,7-테트라하이드로-6-메틸-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10,11-디올), 퀸피롤 및 (-)-(3-하이드록시페닐)-N-프로필피페리딘(3-PPP)와 같은 DA 수용체 효능제의 전신 투여는 중심 DA 길항제인 할로페리돌에 의해 차단된 효과, 래트의 음경 발기를 촉진시킨다. 발기발생 효과는 말초 DA 길항제인 돔페리돈에 의해 차단될 수 없기 때문에, DA 효능제의 조기발기 효과는 중추적으로 매개된다고 간주된다[참조: Andersson K and Wagner G, Physiology of penile erection, Physiol Rev (1995) 75:191-236; deGroat W and Booth A, Neural Control of Penile Erection, in: Nervous control of urogenital system, Vol. 3, (ed. Maggi, C) (1993) p. 467-524, Hardwood Academic Publishers, Chur, Switzerland; and Moreland RB, Nakane M, Hsieh G and Brioni JD, Prospectives for Pharmacotherapy of Male Erectile Dysfunction, Curr Opinion CPNS Invest Drugs (2000) 2:283-302].

임상 데이터는 또한 파킨슨병 환자의 L-도파의 성적 자극 효과 및 사람의 아포모르핀의 조기발기 효과에 의해 나타나는 바와 같이, CNS의 DA 시스템이 남성 성적 거동의 조절에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다[참조: Morales A, Geaton J, Johnston B and Adams M, Oral and Topical Treatment of Erectile Dysfunction: present and future, in: Urologic Clinics of North America, (1995) Vol. 22, p. 879-886; Padma-Nathan H, Auerbach S, Lewis R, Lewand M and Perdok R , Efficacy and safety of apomorphine SL vs. placebo for male erectile dysfunction (MED), Urology (1999) 161:214 (abstract 821); and Dula E, Keating W, Siami P, Edmonds A, O'Neil J, Efficacy and safety of fixed-dose and dose-optimization regimens of sublingual apomorphine versus placebo in men with erectile dysfunction, Urology (2000) 56:130-135].

DA 수용체는 세포내 GTP-결합 단백질에 커플링시켜 세포막을 가로질러 신호하는 단백질 수용체의 초집단(superfamily)에 속한다. 특정 세포내 이벤트를 유도하는 몇 가지의 G 단백질(Gs, Gq 및 Gi 포함)이 확인되었다[참조: Milligan G and Rees S, Chimaeric G proteins: their potential use in drug discovery, Trends Pharmacol Sci (1999) 20:118-124].

다섯 개의 공지된 DA 수용체가 존재하는데, 이는 두 개의 그룹, D₁형 및 D₂형으로 분류된다. D₁형 수용체는 D₁ 및 D₅를 포함한다. D₂형 수용체는 D₂, D₃ 및 D₄를 포함한다[참조: Missale C, Nash S, Robinson S, Jaber M and Caron M, Dopamine receptors: from structure to function, Physiol Rev (1998) 78:189-225]. D₁형 집단 수용체 아형은 G_s 커플링되어 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시킬 수 있다. D₂형 집단 수용체 아형은 Gi 커플링되어 세포네 칼슘 농도를 증가시키고 아데닐레이트 사이클라제를 억제한다.

D₁형 집단 구성원은 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시킬 수 있는 G_s 커플링된 수용체이다. D₁ 수용체는 mRNA 발현과 면역조직화학 연구에 의하면 CNS에서 가장 많으면서 일반적인 DA 수용체이다[참조: Vallone D, Picetti R and Borreli E, Structure and function of dopamine receptors, Neurosci Biobehav Rev (2000) 24:125-132]. 이는 줄무늬체, 측중격 핵(nucleus accumbens) 및 후각 결절 뿐만 아니라 변연계, 시상하부 및 시상에서 발견된다. D₁ 수용체 발현은 심장 및 신장에서 보고된 바 있으며, 이들 말초 D₁ 수용체의 기능은 명확해진 상태이지만, 혈류역학적 변수의 조절에 대한 이의 역할을 확인하여 왔다. D₅ 수용체는, D₁수용체보다 DA에 대한 친화도가 더 높은데, CNS 외부에서 발현의 증거가 나타나지 않는 CNS에 드물게 분포되어 있다.

D₂형 집단 구성원은 아데닐레이트 사이클라제를 억제하고 세포내 칼슘 농도를 증가시키는 G_i 커플링된 수용체이다. D₂ 수용체는 D₂형 수용체중 가장 많으며, 줄무늬체 및 흑색질 등의 뇌 부분 및 심장, 뇌하수체 및 신장 등의 말초 부분에 위치하고 있다. D₃ 수용체는 배 줄무늬체/측중격 핵 영역, 후각 결절, 치아이랑(dendate gyrus) 및 선조 피질에 명백한 군집 개체군을 갖는 칼레자 섬(islands of Callefa)에서 많이 발견된다[참조: Suzuki M, Hurd Y, Sokoloff P, Schwartz J and Sedwall G, D₃ dopamine receptor mRNA is widely express in human brain, Brain Res (1998) 779:58-74].

D₄ 수용체의 발현은 RNA 하이브리드화 및 면역조직화학적 연구에 의해 문서화되었다. 최근, D₄ 발현이 측후각뇌 피질(entorhinal cortex), 측중격핵, 해마 및 시상하부의 내부 시각교차앞구역에서 가장 높은 것으로 연구 결과 드러났다[참조: Primus R, Thurkauf A, Xu J, Yevich E, Mcinerney S, Shaw K, Tallman J and Gallagher D, Localization and characterization of dopamine D₄ binding sites in rat and human brain by use of the novel D₄ receptor-selective ligand [³H]NGD 94-1, J Pharmacol Exp Ther (1997) 282:1020-1027]. D₄의 국소화는 D₂ 수용체가 선조체 영역에서 가장 많으므로, 뇌의 D₂의 분포로부터 명백하다. 시상하부의 MPOA에의 D₄ 수용체의 발현은 피질과 척수 경로 사이의 통합 영역으로서의 시상하부의 역할 면에서 음경 발기를 촉진시키는 데 중요하다. 다른 DNS 영역, 시상, 시상밑 및 척수에의 D₄ 수용체의 참여를 제외시킬 수 없다.

미국 특허 제3,472,854호(Sterling)에는 정신안정제, 진정제, 골격근 이완제, 항아드레날린제, 저체온제, 항경련제, 저혈압제 및 심장혈관제로서 유용한 벤즈이미다졸 화합물이 기재되어 있다.

슐(Sule) 등은 잠재적으로 구충 활성을 갖는 2-(N4-치환된-N1-피페라지닐)메틸-5-(또는 6)-치환된 벤즈이미다졸을 공개하였다. 특히, 당해 문헌에는 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸의 합성이 기재되어 있지만, 당해 화합물은 구충제로서 유효하다고 여겨지지는 않는다[참조: Bull. Haffkine Inst., 1978, 6(2), 62-64]

미국 특허 제5,792,768호(Merck Sharp and Dome)에는 D₄ 길항제 및 유용한 항정신병제로서의 벤즈이미다졸 화합물이 기재되어 있다.

미국 특허 제5,714,498호(Merck Sharp and Dome)에는 정신분열증, 우울증, 구토, 파킨슨병, 지연운동 이상증, 시상하부-뇌하수체 기능 장애, 상부 위창자 장 애, 약물 남용, 항정신병제 및 심장혈관 장애를 포함하는 도파민 시스템의 장애에 대한 D₄ 리간드로서의 벤즈이미다졸 화합물이 기재되어 있다.

본 발명은 화학식 I의 벤즈이미다졸의 포유동물의 성 기능장애 치료 용도를 규명한다. 보다 구체적으로, 당해 화합물은 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 남성 발기 기능장애를 포함하는 성 기능장애의 치료에 유용하다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물, 특히 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관 것이다.

위의 화학식 I에서,

A는

,

또는

로부터 선택되고,

X는 NH, O 또는 S로부터 선택되고,

L은 CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ 또는 CH ₂CH₂CH₂CH₂로부터 선택되고,

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알케닐, 알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂, (NZ₁Z₂)카보닐 또는 (NZ₁Z₂)설포닐[여기서, Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐 또는 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로부터 선택되고,

R_A, R_B, R_C 및 R_D는 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알케닐, 알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 또는 (NZ₁Z₂)카보닐로부터 선택되고,

R_E는 수소, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐 또는 (NZ₁Z₂)카보닐로부터 선택되고,

R_F는 수소 또는 알킬로부터 선택되고,

Z는 N, C 또는 CH로부터 선택되고,

---는, Z가 C인 경우, 결합이고, Z가 N 또는 CH인 경우, 부재한다.

당해 명세서에 인용된 모든 특허, 특허원 및 특허 문헌은 본원에서 전체적으로 참조로 인용된다.

원칙적인 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물, 특히 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

A는

,

또는

로부터 선택되고,

X는 NH, O 또는 S로부터 선택되고,

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알케닐, 알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₁Z₂)카보닐 [여기서, Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로부터 선택되고,

R_F는 수소 또는 알킬로부터 선택되고,

Z는 N, C 또는 CH로부터 선택되고,

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 N이고, ---이 부재하고, L 및 A가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 N이고, ---이 부재하고, A가

이고, L, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E 및 R_F가 각각 수소이고, L이 CH₂이고, Z가 N이고, ---이 부재하고, A가

이고, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소이고, R₁ 및 R₅이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

이고, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소이며, R₁ 및 R₅가 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

이고, L, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

이고, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소이고, R₁이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C, R_D, R_E 및 R_F가 각각 수소이고, L이 CH₂이고, Z가 N이고, ---이 부재하고, A가

이며, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소인 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, R_F가 알킬이고, L이 CH₂이고, Z가 N이고, ---이 부재하고, A가

이고, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소이며, R₁이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, R_F가 알킬(여기서, 알킬은 메틸이다)이고, L이 CH₂이고, Z가 N이고, ---이 부재하고, A가

이고, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시로부터 선택되며, L이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

이고, R₁, R₂ 및 R₄가 각각 수소이며, R₃이 하이드록시인 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

이며, L, R₂, R₃ 및 R₄가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

이며, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소인 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

이며, X, L, R₂ 및 R₃이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

이고, R₂ 및 R₃이 각각 수소이며, X가 S인 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고, R_E가 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬, 아릴카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐 또는 (NZ₁Z₂)카보닐로부터 선택되고, Z가 N이고, ---이 부재하고, A가

이고, Z₁, Z₂, L, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E가 알콕시카보닐, 알킬카보닐, (NZ₁Z₂)카보닐 또는 헤테로사이클카보닐(여기서, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클 부분은 피롤리디닐이다)로부터 선택되고, R_F가 수소이고, L이 CH₂이고, Z가 N이고, ---이 부재하고, A가

이고, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소이며, Z₁, Z₂ 및 R₁이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 CH이고, ---이 부재하고, A가

이며, L, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E 및 R_F가 각각 수소이고, L이 CH₂이고, ---이 부재하고, Z가 CH이고, A가

이고, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소이며, R₁ 및 R₅가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

이며, L, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 C이고, ---이 결합이고, A가

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E 및 R_F가 각각 수소이고, L이 CH₂이고, Z가 C이고, ---이 결합이고, A가

이고, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소이며, R₁ 및 R₅이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 포유동물의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은

2-{[4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴;

5,7-디브로모-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

5-플루오로-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

이소부틸 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트;

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1-(피롤리딘-1-일카보닐)-1H-벤즈이미다졸;

N,N-디메틸-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드;

2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴;

2-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

4-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-({4-[2-(메틸티오)페닐]피페라진-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-{[(2S)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[(2R)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

N-{2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-일}메탄설폰아미드; 및

2-{[4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능 장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 비스((L)타르트레이트)의 치료학적 유효량을 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은

2-{[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴;

2-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

4-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-({4-[2-(메틸티오)페닐]피페라진-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[(2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭 의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 비스((L)타르트레이트)의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 실데나필 또는 바르데나필을 포함하는 포스포디에스테라제 5 억제제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은

2-{[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴;

2-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

4-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-({4-[2-(메틸티오)페닐]피페라진-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[(2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 실데나필 또는 바르데나필을 포함하는 포스포디에스테라제 5 억제제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤 즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 실데나필 또는 바르데나필을 포함하는 포스포디에스테라제 5 억제제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 비스((L)타르트레이트)의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 실데나필 또는 바르데나필을 포함하는 포스포디에스테라제 5 억제제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 실데나필 또는 바르데나필을 포함하는 포스포디에스테라제 5 억제제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 실데나필 또는 바르데나필을 포함하는 포스포디에스테라제 5 억제제와 함께 사람에게 투여함을 포함하 는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 테라조신, 프라조신 또는 탐설로신을 포함하는 아드레날린성 수용체 길항제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은

2-{[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴;

2-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

4-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-({4-[2-(메틸티오)페닐]피페라진-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[(2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미 드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 테라조신, 프라조신 또는 탐설로신을 포함하는 아드레날린성 수용체 길항제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 테라조신, 프라조신 또는 탐설로신을 포함하는 아드레날린성 수용체 길항제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 비스((L)타르트레이트)의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 테라조신, 프라조신 또는 탐설로신을 포함하는 아드레날린성 수용체 길항제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 테라조신, 프라조신 또는 탐설로신을 포함하는 아드레날린성 수용체 길항제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 테라조신, 프라조신 또는 탐설로신을 포함하는 아드레날린성 수용체 길항제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 아포모르핀을 포함하는 도파민 효능제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은

2-{[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴;

2-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

4-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-({4-[2-(메틸티오)페닐]피페라진-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[(2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 아포모르핀을 포함하는 도파민 효능제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 아포모르핀을 포함하는 도파민 효능제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 비스((L)타르트레이트)의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 아포모르핀을 포함하는 도파민 효능제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H- 벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 아포모르핀을 포함하는 도파민 효능제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이로써 한정하려는 것은 아니지만, 아포모르핀을 포함하는 도파민 효능제와 함께 사람에게 투여함을 포함하는 남성 성 기능장애 및 여성 성 기능장애를 포함하는 사람의 성 기능장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 발기 부전의 치료를 요하는 남성에게 투여함을 포함하는 남성의 발기 부전의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은

2-{[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

이소부틸 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실 레이트;

2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴;

2-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

4-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-({4-[2-(메틸티오)페닐]피페라진-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[(2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 발기 부전의 치료를 요하는 남성에게 투여함을 포함하는 남성의 발기 부전의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 발기 부전의 치료를 요하는 남성에게 투여함을 포함하는 남성의 발기 부전의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 비스((L)타르트레이트)의 치료학적 유효량을 발기 부전의 치료를 요하는 남성에게 투여함을 포함하는 남성의 발기 부전의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 발기 부전의 치료를 요하는 남성에게 투여함을 포함하는 남성의 발기 부전의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1- 일]피리딘-3-올 또는 약제학적으로 의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 발기 부전의 치료를 요하는 남성에게 투여함을 포함하는 남성의 발기 부전의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 불감증, 음핵 발기 부족, 질 충혈, 성교통증 또는 질경련의 치료를 요하는 여성에게 투여함을 포함하는 여성의 불감증, 음핵 발기 부족, 질 충혈, 성교통증 또는 질경련의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은

2-{[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴;

2-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

4-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-({4-[2-(메틸티오)페닐]피페라진-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[(2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 불감증, 음핵 발기 부족, 질 충혈, 성교통증 또는 질경련의 치료를 요하는 여성에게 투여함을 포함하는 여성의 불감증, 음핵 발기 부족, 질 충혈, 성교통증 또는 질경련의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 불감증, 음핵 발기 부족, 질 충혈, 성교통증 또는 질경련의 치료를 요하는 여성에게 투여함을 포함하는 여성의 불감증, 음핵 발기 부족, 질 충혈, 성교통증 또는 질경련의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 비스((L)타르트레이트)의 치료학적 유효량을 불감증, 음핵 발기 부족, 질 충혈, 성교통증 또는 질경련의 치료를 요하는 여성에게 투여함을 포함하는 여성의 불감증, 음핵 발기 부족, 질 충혈, 성교통증 또는 질경련의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 불감증, 음핵 발기 부족, 질 충혈, 성교통증 또는 질경련의 치료를 요하는 여성에게 투여함을 포함하는 여성의 불감증, 음핵 발기 부족, 질 충혈, 성교통증 또는 질경련의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올 또는 약제학적으로 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 불감증, 음핵 발기 부족, 질 충혈, 성교통증 또는 질경련의 치료를 요하는 여성에게 투여함을 포함하는 여성의 불감증, 음핵 발기 부족, 질 충혈, 성교통증 또는 질경련의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 심장혈관 장애, 염증 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 알츠하이머 병, 악물 남용, 파킨슨 병, 불안, 기분 장애 및 우울증으로부터 선택된 장애의 치료를 요하는 사람에게 투여함을 포함하는 사람의 심장혈관 장애, 염증 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 알츠하이머 병, 악물 남용, 파킨슨 병, 불안, 기분 장애 및 우울증으로부터 선택된 장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은

2-{[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1-(피롤리딘-1-일카보닐)-1H-벤즈이 미다졸;

2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴;

2-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

4-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-({4-[2-(메틸티오)페닐]피페라진-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[(2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 심장혈관 장애, 염증 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 알츠하이머 병, 악물 남용, 파킨슨 병, 불안, 기분 장애 및 우울증으로부터 선택된 장애의 치료를 요하는 사람에게 투여함을 포함하는 사람의 심장혈관 장애, 염증 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 알츠하이머 병, 악물 남용, 파킨슨 병, 불안, 기분 장애 및 우울증으로부터 선택된 장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 심장혈관 장애, 염증 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 알츠하이머 병, 악물 남용, 파킨슨 병, 불안, 기분 장애 및 우울증으로부터 선택된 장애의 치료를 요하는 사람에게 투여함을 포함하는 사람의 심장혈관 장애, 염증 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 알츠하이머 병, 악물 남용, 파킨슨 병, 불안, 기분 장애 및 우울증으로부터 선택된 장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 비스((L)타르트레이트)의 치료학적 유효량을 심장혈관 장애, 염증 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 알츠하이머 병, 악물 남용, 파킨슨 병, 불안, 기분 장애 및 우울증으로부터 선택된 장애의 치료를 요하는 사람에게 투여함을 포함 하는 사람의 심장혈관 장애, 염증 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 알츠하이머 병, 악물 남용, 파킨슨 병, 불안, 기분 장애 및 우울증으로부터 선택된 장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 심장혈관 장애, 염증 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 알츠하이머 병, 악물 남용, 파킨슨 병, 불안, 기분 장애 및 우울증으로부터 선택된 장애의 치료를 요하는 사람에게 투여함을 포함하는 사람의 심장혈관 장애, 염증 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 알츠하이머 병, 악물 남용, 파킨슨 병, 불안, 기분 장애 및 우울증으로부터 선택된 장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올 또는 약제학적으로 의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 심장혈관 장애, 염증 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 알츠하이머 병, 악물 남용, 파킨슨 병, 불안, 기분 장애 및 우울증으로부터 선택된 장애의 치료를 요하는 사람에게 투여함을 포함하는 사람의 심장혈관 장애, 염증 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 알츠하이머 병, 악물 남용, 파킨슨 병, 불안, 기분 장애 및 우울증으로부터 선택된 장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭에 관한 것이다

A는

,

또는

로부터 선택되고,

X는 NH, O 또는 S로부터 선택되고,

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알케닐, 알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₁Z₂)카보닐(여기서, Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택되고,

R_A, R_B, R_C 및 R_D는 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알케닐, 알킬, 알킬설피 닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 또는 (NZ₁Z₂)카보닐로부터 선택되고,

R_F는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

A가

이고 X가 S이면, R₂ 또는 R₃은 수소가 아니다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, A가

이고, L, R₂, R₃ 및 R₄가 화학식 II에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E 및 R_F가 각각 수소이고, L이 CH₂이고, A가

이며, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭에 관한 것이다.

위의 화학식 III에서,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬티오 또는 하이드록시로부터 선택되고,

R_A, R_B, R_C 및 R_D는 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알케닐, 알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₁Z₂)카보닐(여기서, Z₁ 및 Z₂ 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택되고,

R_F는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

R_F가 수소이면, R₁, R₂, R₃ 및 R₄ 중의 하나 이상은 수소가 아니다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시로부터 선택되며, 단 R₁, R₂, R₃ 및 R₄ 중의 하나 이상은 하이드록시이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E가 수소이며, L이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R₁, R₂ 및 R₄가 각각 수소이고, R₃이 하이드록시이고, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되며, R_E 및 R_F가 각각 수소인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소이고, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E가 수소이며, R_F가 알킬인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬설포닐아미노로부터 선택되며, 단 R₁, R₂, R₃ 또는 R₄ 중의 하나 이상은 알킬설포닐아미노이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선 택되고, R_E가 수소이며, R_F가 화학식 III에서 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R₁, R₃ 및 R₄가 각각 수소이고, R₁이 알킬설포닐아미노이고, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되며, R_E 및 R_F가 각각 수소인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭에 관한 것이다.

위의 화학식 IV에서,

A는

,

,

또는

로부터 선택되고,

X는 NH, O 또는 S로부터 선택되고,

R_F는 수소 또는 알킬로부터 선택되고,

Z는 C 또는 CH로부터 선택되며,

---는, Z가 C인 경우, 결합이고, Z가 CH인 경우, 부재한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 CH이고, ---가 부재하고, A가

이며, L, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅가 화학식 IV에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E 및 R_F가 각각 수소이고, L이 CH₂이고, Z가 CH이고, ---가 부재하고, A가

이고, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소이며, R₁ 및 R₅가 화학식 IV에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.

이며, L, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 화학식 IV에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E 및 R_F가 각각 수소이고, L이 CH₂이고, Z가 CH이고, -- -가 부재하고, A가

이고, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소이고, R₁이 화학식 IV에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 C이고, ---가 결합이고, A가

또 다른 양태에서, 본 발명은 R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R_E 및 R_F가 각각 수소이고, L이 CH₂이고, Z가 C이고, ---가 결합이고, A가

본 발명의 정의

당해 명세서 및 첨부된 청구항을 통하여 사용된 바와 같이, 다음 용어는 다음의 의미를 갖는다:

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 두 개의 수소를 제거하여 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 말한다. 알케닐의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소원자를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 말한다. 알콕시의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알콕시"는 본원에서 정의한 바와 같은 또 다른 알콕시 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에 정의한 바와 같은 알콕시 그룹을 말한다. 알콕시알콕시의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 3급 부톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 2-메톡시에톡시 및 메톡시메톡시가 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시 그룹을 말한다. 알콕시알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만 3급 부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카보닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 말한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급 부톡시카보닐이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카보닐알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시카보닐 그룹을 말한다. 알콕시카보닐알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 3-메톡시카보닐프로필, 4-에톡시카보닐부틸 및 2-3급 부톡시카보닐에틸이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시설포닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 설포닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시 그룹을 말한다. 알콕시설포닐의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 메톡시설포닐, 에톡시설포닐 및 프로폭시설포닐이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 말한다. 알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급 부틸, 이소-부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬카보닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 말한다. 알킬카보닐의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬카보닐알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬카보닐 그룹을 말한다. 알킬카보닐알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 2-옥소프로필, 3,3-디메틸-2-옥소프로필, 3-옥소부틸 및 3-옥소펜틸이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬카보닐옥시"는 산소원자를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬카보닐 그룹을 말한다. 알킬카보닐옥시의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시 및 3급 부틸카보닐옥시가 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬설피닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 설피닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 말한다. 알킬설피닐의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 메틸설피닐 및 에틸설피닐이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬설포닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 설포닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 말한다. 알킬설포닐의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 메틸설포닐 및 에틸설포닐이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬설포닐아미노"는 NH 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬설포닐 그룹을 말한다. 알킬설포닐아미노의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 메틸설포닐아미노 및 에틸설포닐아미노가 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오"는 황원자를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 말한다. 알킬티오의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 메틸설파닐, 에틸설파닐, 3급 부틸설파닐 및 헥실설파닐이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬티오 그룹을 말한다. 알킬티오알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 메틸설파닐메틸 및 2-(에틸설파닐)에틸이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 한 개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 말한다. 알키닐의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 한 개 이상의 융합 환이 방향족인 모노사이클릭 환 시스템 또는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 융합환 시스템을 말한다. 아릴의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라하이드로나프틸이 포함된다.

본 발명의 아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 에틸렌디옥시, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 메틸렌디옥시, 니트로, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₁Z₂)카보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴카보닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 말한다. 아릴카보닐의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 벤조일 및 나프토일이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카보닐"은 -C(O)- 그룹을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카복시"는 -CO₂H 그룹을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카복시알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 카복시 그룹을 말한다. 카복시알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 카복시메틸, 2-카복시에틸 및 3-카복시프로필이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "시아노알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 시아노 그룹을 말한다. 시아노알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 시아노메틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 그룹을 말한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬카보닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 말한다. 사이클로알킬카보닐의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐 및 사이클로헥실카보닐이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "에틸렌디옥시"는 에틸렌디옥시 그룹의 산소원자가 5원 환을 형성하는 하나의 탄소원자를 통하여 모 분자 잔기에 결합되거나 에틸렌디옥시 그룹의 산소원자가 6원 환을 형성하는 두 개의 인접 탄소원자를 통하여 모 분자 잔기에 결합된 -O(CH₂)₂O- 그룹을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "포르밀"은 -C(O)H 그룹을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로알콕시"는 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 말한다. 할로알콕시의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 2-플루오로-1-클로로에톡시, 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시가 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 말한다. 할로알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 말한다. 모노사이클릭 환 시스템으로는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하는 3원 또는 4원 환, 또는 헤테로원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 헤테로원자를 포함하는 5원, 6원 또는 7원 환을 들 수 있다. 5원 환은 0 내지 2개의 이중결합을 갖고 6원 및 7원 환은 0 내지 3개의 이중결합을 갖는다. 모노사이클릭 환 시스템의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제피닐, 1,3-디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티라졸릴, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페라디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티에닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐, 트리아지닐, 트리아졸리닐 및 트리티아닐이 포함된다. 비사이클릭 환 시스템은 본원에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹, 본원에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹 또는 또 다른 모노사이클릭 환 시스템에 융합된 위의 모노사이클릭 환 시스템 중의 어느 하나를 들 수 있다. 비사이클릭 환 시스템의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥시닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 피라노피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 티오피라노피리디닐이 포함된다. 트리사이클릭 환 시스템은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹, 본원에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹 또는 모노사이클릭 환 시스템에 융합된 위의 비사이클릭 환 시스템 중의 어느 하나를 들 수 있다. 트리사이클릭 환 시스템의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아크리디닐, 카바졸릴, 카볼리닐, 디벤조[b,d]푸라닐, 디벤조[b,d]티에닐, 나프토[2,3-b]푸란, 나프토[2,3-b]티에닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 티안트레닐, 티옥산테닐 및 크산테닐이 포함된다.

본 발명의 헤테로사이클은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕 시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 에틸렌디옥시, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 메틸렌디옥시, 니트로, 옥소, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₁Z ₂)카보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클카보닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 말한다. 헤테로사이클카보닐의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 피리딘-3-일카보닐 및 퀴놀린-3-일카보닐이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 하이드록시 그룹을 말한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필 2-에틸-4-하이드록시헵틸 및 2,4-디하이드록시부틸이 포함된다.

용어 "하이드록시 보호 그룹" 또는 "O 보호 그룹"은 합성 공정 동안 불필요한 반응에 대하여 하이드록실 그룹을 보호하는 치환체를 말한다. 하이드록시 보호 그룹의 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 치환된 메틸 에테르, 예를 들면, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 벤 질 및 트리페닐메틸; 테트라하이드로피라닐 에테르; 치환된 에틸 에테르, 예를 들면, 2,2,2-트리클로로에틸 및 t-부틸; 실릴 에테르, 예를 들면, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴; 사이클릭 아세틸 및 케탈, 예를 들면, 메틸렌 아세틸, 아세토나이드 및 벤질리덴 아세틸; 사이클릭 오르토 에스테르, 예를 들면, 메톡시메틸렌; 사이클릭 카보네이트; 및 사이클릭 보로네이트가 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "머캅토"는 -SH 그룹을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "메틸렌디옥시"는 메틸렌디옥시의 산소원자가 두 개의 인접 탄소원자를 통하여 모 분자 잔기에 결합된 -OCH₂O- 그룹을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 -NO₂ 그룹을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "질소 보호 그룹"은 합성 공정 동안 불필요한 반응에 대하여 아미노 그룹을 보호하는 그룹을 말한다. 질소 보호 그룹은 카바메이트, 아미드, N-벤질 유도체 및 이민 유도체를 포함한다. 바람직한 질소 보호 그룹은 아세틸, 벤조일, 벤질, 벤질옥시카보닐(Cbz), 포르밀, 페닐설포닐, 피발로일, 3급 부톡시카보닐(Boc), 3급 부틸아세틸, 트리플루오로아세틸 및 트리페닐메틸(트리틸)이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "-NZ₁Z₂"는 질소원자를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 두 개의 그룹 Z₁ 및 Z₂를 말한다. Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐 및 포르밀로부터 선택된다. -NZ₁Z₂의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, (아세틸)(메틸)아미노 및 (메틸설포닐)아미노가 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "(NZ₁Z₂)카보닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 -NZ₁Z₂ 그룹을 말한다. (NZ₁Z₂)카보닐의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (디메틸아미노)카보닐, ((아세틸)(메틸)아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "(NZ₁Z₂)설포닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 설포닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 -NZ₁Z₂ 그룹을 말한다. (NZ₁Z₂)설포닐의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아미노설포닐, (메틸아미노)설포닐, (디메틸아미노)설포닐, ((아세틸)(메틸)아미노)설포닐 및 (에틸메틸아미노)설포닐이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "옥소"는 =O 잔기를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "설피닐"은 -S(O)- 그룹을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "설포닐"은 -S(O)₂- 그룹을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "성 기능장애"는 남성 및 여성 성 기능장애를 포함하는 포유동물의 성 기능장애를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "남성 성 기능장애"는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 발기 부전 및 조루증이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "여성 성 기능장애"는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 여성 불감증, 음핵 발기 부족, 질 충혈, 성교통증 및 질경련이 포함된다.

본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 입체이성체는 키랄 탄소원자 주위의 치환체의 형태에 좌우되는 "R" 또는 "S"이다. 본원에서 사용되는 용어 "R" 및 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에 정의된 바와 같은 배열이다. 본 발명은 다양한 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려하며, 구체적으로는 본 발명의 영역 내에 포함된다. 입체이성체는 거울상이성체, 부분입체이성체 및 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시판중인 출발 물질로부터 합성적으로 제조되거나, 라세미체 혼합물을 제조한 다음 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지된 분해로 제조할 수 있다. 이러한 분해 방법으로는 (1) 키랄 보조체에 거울상이성체의 혼합물을 결합시키고, 재결정 또는 크로마토그래피에 의해 생성되는 부분입체이성체의 혼합물을 분리하고, 보조체로부터 광학적으로 순수한 생성물을 유리시키는 방법 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 광학적 거울상이성체의 혼합물을 직접 분리하는 방법을 들 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물로는,

2-{[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴;

2-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

4-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-({4-[2-(메틸티오)페닐]피페라진-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸;

2-{[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀;

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;

2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸; 및

2-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭이 포함된다.

본 발명의 보다 바람직한 화합물은,

6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올 및

2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸이다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸이다.

약어

다음의 반응식 및 실시예의 설명에 사용된 약어는 다음과 같다: BF₃OEt₂ 삼불화붕소 디에틸 에테르 착체; BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸; Boc 3급 부톡시카보닐; nBuLi n-부틸리튬; dba 디벤질리덴아세톤; DME 디메톡시에탄; DMF N,N-디메틸포름아미드; DMSO 디메틸설폭사이드; EtOH 에탄올; MeOH 메탄올; TEA 트리에틸아민; TFA 트리플루오로아세트산; THF 테트라하이드로푸란; THP 테트라하이드로피란; TLC 박층 크로마토그래피.

본 발명의 화합물의 제조

본 발명의 화합물은 다양한 합성 경로로 제조할 수 있다. 대표적인 공정은 반응식 1 내지 5에 기재한다.

R_A, R_B, R_C, R_D, R_F, A, Z 및 ---가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 벤즈이미다졸(4)은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 벤젠-1,2-디아민(1)을 클로로아세트산 및 6N HCl 등의 산으로 처리하여 2-클로로메틸벤즈이미다졸(2)을 수득한다. 2-클로로메틸벤즈이미다졸(2)을 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등의 염기의 존재하에 화합물(3)로 처리하여 벤즈이미다졸(4)을 수득한다.

R_A, R_B, R_C, R_D, R_F 및 A가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 벤즈이미다졸(10)은 반응식 2에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다. Y가 할로겐인 할로헤테로사이클(6)을 탄산세슘 등의 염기의 존재하에 (또는 염기의 부재하에) 열을 가하면서 에탄올 또는 n-부탄올 등의 용매 중에서 P가 -C(O)OC(CH₃)₃ 또는 -C(O)OCH₂Ph 등의 질소 보호 그룹인 과량의 N-보호된 피페라진(7)으로 처리하여 N-보호된 피페라진(8)을 수득할 수 있다. 또 다른 방법으로, 할로헤테로사이클(6) 및 N-보호된 피페라진을 문헌[참조: Wagaw and Buchwald, JOC 61 (1996) 7240-7241; Harris et al., JOC 64 (1999) 6019-6022; or Yang and Buchwald, J. of Organometallic Chem. 576 (1999) 125-146]에 기재된 바와 같이 전이금속 촉매로 처리하여 N-보호된 피페라진(8)을 수득할 수 있다. N-보호된 피페라진(8)은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 조건을 사용하여 탈보호시킬 수 있다. 예를 들면, 산성 조건을 사용하여 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산 또는 1,4-디옥산 중의 4N HCl 등의 -C(O)OC(CH₃)₃을 제거할 수 있다. 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트 등의 용매 중에서 수소 1 내지 4기압하에 탄소상 팔라듐을 사용하는 등의 수소화 조건을 사용하여 -C(O)OCH₂Ph를 제거할 수 있다. 탈보호된 피페라진(9)을 반응식 1에 기재된 바와 같이 처리하여 벤즈이미다졸(10)을 수득할 수 있다.

R_A, R_B, R_C, R_D, R_F 및 A가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 벤즈이미다졸(15)을 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 3급 부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(제조원: Aldrich)를 할로헤테로사이클(6) 및 오가노리튬 시약 또는 그리냐드 시약으로 처리하여 알콜(13)을 수득할 수 있다. 알콜(13)을 티오닐 클로라이드로 처리하여 테트라하이드로피리딘(14)을 수득할 수 있다. 테트라하이드로피리딘(14)을 반응식 1에 기재된 바와 같이 처리하여 벤즈이미다졸(15)을 수득할 수 있다.

R_A, R_B, R_C, R_D, R_F 및 A가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 벤즈이미다졸(21)을 반응식 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 벤질 4-옥소피리딘-1-카복실레이트(제조원: Aldrich)를 할로헤테로사이클(6) 및 오가노리튬 시약 또는 그리냐드 시약으로 처리하여 알콜(18)을 수득할 수 있다. 알콜(18)을 티오닐 클로라이드로 처리하여 테트라하이드로피리딘(19)을 수득할 수 있다. 테트라하이드로피리딘(19)을 수소 대기하에 탄소상 팔라듐 등의 전이금속 촉매로 처리하여 피페리딘(20)을 수득할 수 있다. 피페리딘(20)을 반응식 1에 기재된 바와 같이 처리하여 벤즈이미다졸(21)을 수득할 수 있다.

R_A, R_B, R_C, R_D 및 R_F가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 벤즈이미다졸(23)은 반응식 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 5-아미노-2-클로로피리딘(제조원: Aldrich)을 문헌[참조: Lynch et at., Tetrahedron Asymmetry 9 (1998) 2791-2794 and Koch and Schnatterer, Synthesis (1990) 499-501]에 기재된 바와 같이 처리하여 6-클로로피리딘-3-일 아세테이트 및 6-클로로피리딘-3-올을 수득할 수 있다. 6-클로로피리딘-3-올 또는 6-클로로피리딘-3-일 아세테이트를 반응식 1 및 2에 기재된 바와 같이 처리하여 벤즈이미다졸(23)을 수득할 수 있다. 또 다른 방법으로, 탄산세슘 등의 염기하에 6-클로로피리딘-3-올을 DMF 중의 벤질 브로마이드 또는 베질 클로라이드 등의 하이드록시 보호 시약으로 처리하여 P'이 벤질인 하이드록시 보호된 클로로피리딘(22)을 수득할 수 있다. 하이드록시 보호된 클로로피리딘(22)을 반응식 1 및 2에 기재된 바와 같이 처리하여 벤즈이미다졸(23)을 수득한 후, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 표준 탈보호 방법을 사용하여 하이드록시 보호 그룹을 탈보호시킨다. 예를 들면, 벤질 하이드록시 보호 그룹은 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트 등의 용매 중에서 수소 대기하에 탄소상 팔라듐 등의 전이금속 촉매를 사용하여 제거할 수 있다.

실시예 1

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 말레에이트

실시예 1A

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸

20℃의 수욕에서 큰 환저 플라스크 속의 신속하게 교반된 DMF(15㎖) 중의 1-(2-피리딜)피페라진(5.9g, 36mmol) 용액에 2-클로로메틸벤즈이미다졸 분말(6g, 36mmol)을 2분에 걸쳐 가한다. 트리에틸아민(7.5㎖, 1.5당량)을 가하고, TLC가 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지 반응물을 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 트리에틸아민 5㎖로 처리한 다음, 물(70㎖)을 서서히 적가한다. 1시간 후, 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 물 400㎖로 세척하고 건조시켜 생성물 9g을 수득한다. 고체를 비등성 n-부탄올로부터 2회 재결정화시켜 담황색(buff) 분말로서 표제 화합물 7.6g(정제된 수율 72%)을 수득한다. 융점 220-221℃. ¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ2.55 (4H, J=4.5 Hz), 3.52 (4H, J=4.5 Hz), 3.77 (s, 2H), 6.62 (1H, J=6.6, 4.5 Hz), 6.81 (1H, J=8.7 Hz), 7.14 (2H, m), 7.41-7.58 (3H, m), 8.09 (1H, J=4.5, 1.8 Hz). MS (DCI/NH₃) m/z 294 (M+H)⁺. C₁₇H₁₉N₅에 대한 원소분석: 이론치: C, 69.60; H, 6.53; N, 23.87. 실측치: C, 69.47; H, 6.58; N, 23.87.

실시예 1B

실시예 1A(1.66g)로부터의 생성물과 말레산(657㎎)을 충분한 에탄올 중에서 합하여 약하게 가열하면서 용해시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수득한 고체를 여과로 수집하고 에탄올로부터 결정화시켜 백색 분말로서 말레에이트 염을 수득했다. 융점 189-190℃. C₁₇H₁₉N₅·C₄H₄O₄에 대한 원소분석: 이론치: C, 61.60; H, 5.66; N, 17.10. 실측치: C, 61.42; H, 5.88; N, 17.12.

실시예 2

2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸

1-(2-피리딜)피페라진을 1-(2-피리미딜)피페라진으로 대체시키고, 용매로서 DMF를 CH₃CN으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 1A의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다. 융점 198-200℃. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ2.60 (t, J=6 Hz, 4H), 3.86 (t, J=6 Hz, 4H), 3.85 (s, 2H), 6.58 (t, J=5 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.52 (brm, 2H), 8.30 (d, J=5 Hz, 2H). MS (DCI/NH₃) m/z 295 (M+H)⁺. C₁₆H₁₈N₆·(0.25 헥산)에 대한 원소분석: 이론치: C, 66.54; H, 6.86; N, 26.60. 실측치: C, 66.41; H, 6.91; N, 26.41.

실시예 3

2-{[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸

1-(2-피리미딜)피페라진을 1-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 2의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ2.55 (s, 3H), 2.86 (t, J=5 Hz, 4H), 3.83 (t, J=5 Hz, 4H), 4.22 (s, 2H), 6.84 (d, J=7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.59 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.92 (dd, J=7, 9 Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 308 (M+H)⁺

실시예 4

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴

1-(2-피리미딜)피페라진을 1-(3-시아노피리딘-2-일)피페라진으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 2의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다. 융점 208-210℃. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ2.72 (t, J=6 Hz, 4H), 3.74 (t, J=6 Hz, 4H), 3.87 (s, 2H), 6.87 (dd, J=7, 6 Hz, 1H), 7.22 (2H, m), 7.54 ( brm, 1H), 7.93 (dd, J=7, 3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=6, 3 Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 319 (M+H)⁺. C₁₈H₁₈N₆에 대한 원소분석: 이론치: C, 67.68; H, 5.66; N, 26.22. 실측치: C, 67.91; H, 5.70; N, 26.40.

실시예 5

5,7-디브로모-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸

실시예 6A의 4-플루오로-1,2-페닐렌디아민을 4,6-디브로모-1,2-페닐렌디아민으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 6A 및 실시예 6B의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ2.70 (t, J=6 Hz, 4H), 3.58 (t, J=6 Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 6.67 (m, 2H), 7.53 (m, 2H,), 7.65 (brm, 1H), 8.18 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 450, 452, 454 (M+H)⁺. C₁₇H₁₇Br₂N₅에 대한 원소분석: 이론치: C, 45.26; H, 3.80; N, 15.52. 실측치: C, 44.96; H, 3.87; N, 15.26.

실시예 6

5-플루오로-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸

실시예 6A

5-플루오로-2-클로로메틸벤즈이미다졸

250㎖ 환저 플라스크에 4-플루오로-1,2-페닐렌디아민(39.70mmol, 5.0g), 클로로아세트산(51.60mmol, 4.87g) 및 6N HCl(25㎖)을 가하고 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 K₂CO₃으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(5X, 500㎖)로 추출하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 SiO₂ 상에서 정제하고, 10% MeOH/CH₂Cl₂로 용출시켜 36%의 수율로 갈색 발포체(2.65g)를 수득한다. ¹H NMR (CD₃OD, 300MHz) δ4.87 (br s, 2H), 7.05 (td, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 185 (M+H)⁺.

실시예 6B

2-클로로벤즈이미다졸을 5-플루오로-2-클로로벤즈이미다졸로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 1A의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다. ¹H NMR (CD₃OD, 300MHz) δ2.62-2.69 (t, J=5.8Hz, 4H), 3.52-3.59 (t, J=6.0 Hz, 4H), 3.84 (s, 2H), 6.77 (dd, J=2.0, 6.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.02 (dt, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.48-7.59 (m, 2H), 8.05-8.10 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 312 (M+H)⁺. C₁₇H₁₈N₅F·0.20 MeOH에 대한 원소분석: 이론치: C, 65.01; H, 5.96; N, 22.04. 실측치: C, 64.79; H, 5.97; N, 22.17.

실시예 7

2-{[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸

실시예 7A

1-(2-티아조일)피페라진

톨루엔 중의 3급 부틸 1-피페라진카복실레이트(2g, 10.74mmol)의 현탁액에 2-브로모티아졸(1.75g, 10.74mmol), 탄산세슘(6.65g, 20.4mmol), 라세미체 BINAP(0.2g, 0.32mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤-디팔라듐)(0)(0.2g, 0.2mmol)을 가한다. 혼합물을 16시간 동안 환류 가열시키고 냉각시킨다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압하에 농축한다. 플래쉬 SiO₂ 컬럼을 사용하여 정제하여 목적하는 N-Boc 피페라진 유도체 0.45g(16%)을 황색 고체로서 제공한다. Boc-피페라진 유도체(0.45g, 1.68mmol)를 농축 HCl(8㎖)과 10분 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 고체 Na₂CO₃으로 pH 8 내지 9로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고 건조시키고(Na₂CO₃) 여액을 감압하에 농축하여 황색 고체(0.33g)로서 표제 화합물을 제공하며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.

실시예 7B

2-{[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸

1-(2-피리딜)피페라진을 1-(2-티아졸릴)피페라진으로 대체시킴을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 1A의 공정에 따라 제조했다. 융점 203-205℃. ¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ2.58-2.62 (t, J=5.8Hz, 4H), 3.42-3.46 (t, J=6.0 Hz, 4H), 3.79 (s, 2H), 6.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 6.18 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 300 (M+H)⁺. C₁₅H₁₇N₅S·0.25 H₂O에 대한 원소분석: 이론치: C, 59.31; H, 5.77; N, 23.06. 실측치: C, 59.60; H, 5.97; N, 23.17

실시예 8

이소부틸 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트

디클로로메탄(7㎖) 중의 실시예 1A의 교반된 용액(0.77g, 2.6mmol)에 이소부틸 클로로포르메이트(0.375㎖, 2.9mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하고, 잔사를 1.3% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 SiO₂ 상의 플래쉬 컬럼으로 정제하여 오일로서 표제 화합물 0.5g(49%)을 수득한다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ1.10 (d, J=6 Hz, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.86 (bm, 4H), 3.67 (bm, 4H), 4.18 (bs, 2H), 4.33 (d, J=7 Hz, 2H), 6.66 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.19 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 394 (M+H)⁺.

실시예 9

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1-(피롤리딘-1-일카보닐)-1H-벤즈이미다졸

디클로로메탄(7㎖) 중의 실시예 1A의 교반된 용액(0.66g, 2.2mmol)에 1-피롤리딘카보닐 클로라이드(0.28㎖, 2.2mmol)와 트리에틸아민(0.625㎖, 4.5mmol)을 가한다. 혼합물을 밀봉된 바이얼 속에서 17시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 5% NaHCO₃으로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔사를 20% 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 SiO₂ 상의 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 0.4g(40%) 수득했다. 융점 120-121℃. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ1.79-2.10 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 3.35-3.78 (bm, 8H), 4.32 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.28 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 391 (M+H)⁺. C₂₂H₂₆N₆O·1/2H₂O에 대한 원소분석: 이론치: C, 66.14; H, 6.81; N, 21.04. 실측치: C 66.22, H 6.68, N 21.11.

실시예 10

N,N-디메틸-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드

1-피롤리딘카보닐 클로라이드를 N,N-디메틸카바모일로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 9의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다. 융점 174-176℃. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ2.68 (bm, 4H), 2.93 (bm, 3H), 3.21 (bm, 3H), 3.48 (bm, 4H), 3.71 (bm, 1H), 4.25 (bm, 1H), 6.64 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.18 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 365 (M+H)⁺. C₂₀H₂₄N₆O에 대한 원소분석: 이론치: C, 65.91; H, 6.64; N, 23.06. 실측치: C 65.28, H 6.56, N 22.97.

실시예 11

2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸

1-(2-피리미딜)피페라진을 1-페닐피페라진으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 2의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다. 융점 285-260℃. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ3.01 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.78 (m, 2H). MS (DCI/NH₃) m/z 393 (M+H)⁺. C₁₈H₂₀N₄에 대한 원소분석: 이론치: C, 73.94; H, 6.89; N, 19.16. 실측치: C, 73.76; H, 6.99; N, 19.23.

실시예 12

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴

1-(2-피리미딜)피페라진을 1-(2-시아노페닐)피페라진으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 2의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다. 융점 236-237℃. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ2.77 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.56 (m, 4H). MS (DCI/NH₃) m/z 318 (M+H)⁺. C₁₉H₁₉N₅에 대한 원소분석: 이론치: C, 71.90; H, 6.03; N, 22.07. 실측치: C, 71.76; H, 6.03; N, 22.16.

실시예 13

2-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸

1-(2-피리미딜)피페라진을 1-(2-클로로페닐)피페라진으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 2의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다. 융점 245-246℃. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ3.02 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.17 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.47 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.75 (m, 2H). MS (DCI/NH₃) m/z 327 (M+H)⁺. C₁₈H₁₉ClN₄에 대한 원소분석: 이론치: C, 66.15; H, 5.86; N, 17.14. 실측치: C, 66.07; H, 5.95; N, 17.15.

실시예 14

2-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸

1-(2-피리미딜)피페라진을 1-(2-플루오로페닐)피페라진으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 2의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다. 융점 262-264℃. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ2.96 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 7.06 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 7.66 (m, 2H). MS (DCI/NH₃) m/z 311 (M+H)⁺. C₁₈H₁₉FN₄에 대한 원소분석: 이론치: C, 69.66; H, 6.17; N, 18.05. 실측치: C, 69.51; H, 6.19; N, 18.12.

실시예 15

2-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸

1-(2-피리미딜)피페라진을 1-(2-니트로페닐)피페라진으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 2의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다. 역상 지지체상에서 용출제로서 아세토니트릴/TFA를 사용하여 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 수득한다. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ2.89 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.77 (m, 3H). MS (DCI/NH₃) m/z 338 (M+H)⁺.

실시예 16

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸

1-(2-니트로페닐)피페라진을 1-(2-메톡시페닐)피페라진으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ3.13 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.76 (m, 2H). MS (DCI/NH₃) m/z 323 (M+H)⁺.

실시예 17

4-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀

1-(2-피리미딜)피페라진을 1-(4-하이드록시페닐)피페라진으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 2의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다. 융점 206-209℃. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ3.12 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.80 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)⁺.

실시예 18

2-({4-[2-(메틸티오)페닐]피페라진-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸

1-(2-피리미딜)피페라진을 1-(2-메틸티오페닐)피페라진으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 2의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다. 융점 214-216℃. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ2.14 (s, 3H), 2.77 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.59 (m, 2H). MS (DCI/NH₃) m/z 339 (M+H)⁺. C₁₉H₂₂N₄O·1/4 H₂0에 대한 원소분석: 이론치: C, 66.54; H, 6.61; N, 16.34. 실측치: C 66.23, H 6.54, N 16.36.

실시예 19

2-{[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸

1-(2-피리미딜)피페라진을 1-(2-에톡시페닐)피페라진으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 2의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다. 융점 95-100℃. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ1.45 (t, J=6 Hz, 3H), 2.39 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 4.07 (q, J=6 Hz, 2H), 6.83-7.03 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.60 (m, 2H). MS (DCI/NH₃) m/z 337 (M+H)⁺. C₂₀H₂₄N₄O에 대한 원소분석: 이론치: C, 71.40; H, 7.19; N, 16.65. 실측치: C 68.97, H 6.90, N 16.01.

실시예 20

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀

1-(2-피리미딜)피페라진을 1-(2-하이드록시페닐)피페라진으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 2의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다. 융점 208-216℃. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ2.78 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 6.83-6.95 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.14 (dd, J=7, 2 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H). MS (DCI/NH₃) m/z 309 (M+H)⁺. C₁₈H₂₀N₄O·1/2H₂O에 대한 원소분석: 이론치: C, 68.12; H, 6.67; N, 17.65. 실측치: C 68.34, H 6.53, N 17.28.

실시예 21

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸

DMF(8㎖) 중의 4-(2-메톡시페닐)피페리딘(0.2g, 1.06mmol), 2-클로로메틸-벤즈이미다졸(186, 1.1mmol) 및 Cs₂CO₃ (0.36g, 0.36mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(30㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출한다. 유기 층을 염수(2×30㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 5% 메탄올로 디클로로메탄 중에서 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(82㎎, 25%)을 수득한다. ¹H NMR (CDCl_3,300 MHz) δ1.69 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.87(m, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.92 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 12.26 (s, 1H). MS (DCI-NH₃) m/z 322 (M+H)⁺.

실시예 22

2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸

실시예 22A

벤질 4-하이드록시-4-피리딘-2-일피페리딘-1-카복실레이트

THF(20㎖) 중의 2-브로모피리딘(0.47㎖, 5mmol) 용액을 -60℃로 냉각시키고 nBuLi(헥산 중의 1.6M, 5.2㎖, 5.2mmol)로 적가 처리한다. 반응 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF(10㎖) 중의 벤질 4-옥소-1-피페리딘 카복실레이트(1.14g, 4.9mmol)를 반응 혼합물에 서서히 가한다. 반응 혼합물을 -60℃에서 15분 동안 교반한 다음, 포화 NH₄Cl로 급냉시킨다. 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고 유기물을 건조시키고(MgSO₄) 여과시키고 감압하에 여액을 농축시킨다. 잔사를 헥산:에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 400㎎(27%)을 수득한다. ¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ1.54 (m, 4H), 2.05 (m, 4 H), 3.25 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.11 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.5 (m, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 313 (M+H)⁺.

실시예 22B

4-(피리드-2-일)피페리딘

티오닐 클로라이드(6㎖) 중의 실시예 22A로부터의 생성물(0.4g, 1.28mmol)을 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축한다. 잔사를 얼음 및 40% NaOH로 처리하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기물을 분리하고 염수로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄) 여과하고 여액을 농축시켜 탈수 생성물 332㎎을 수득한다.

이어서, 조 탈수 생성물을 60psi에서 10% Pd/C(250㎎)를 사용하여 50℃에서 40시간 동안 수소화시켜 표제 화합물(150㎎, 88%)을 수득한다. MS (DCI/NH₃) m/z 163 (M+H)⁺.

실시예 22C

2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸

DMF(8㎖) 중의 실시예 22B로부터의 생성물(0.6g, 0.36mmol), 2-클로로메틸-벤즈이미다졸(0.62g, 0.36mmol) 및 Cs₂CO₃(0.12g, 0.36mmol)을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(30㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출한다. 유기 층을 염수(2×30㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 5% MeOH/CH₂Cl₂로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(11.2㎎, 11%)을 수득한다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ2.0 (m, 5H), 2.51 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 8.49 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 293 (M+H)⁺.

실시예 23

2-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸

4-(피리딘-2-일)피페리딘을 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 22C에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. ¹H NMR (CD₃OD + CDCl₃ 1방울 + TFA 1방울, 300 MHz) δ2.90 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.14 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.78 (m, 2H). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

실시예 24

2-[(2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸

실시예 24A

3-메틸-1-피리딘-2-일피페라진 하이드로브로마이드

2-메틸피페라진(1.0g, 0.01mol, 라세미체 혼합물)과 2-브로모피리딘(10㎖, 0.1mol)을 합하고 120℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 층을 분리하고, 수 층을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 메탄올와 함께 분쇄시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 460㎎(수율 26%)을 수득한다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ1.27 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.90 (dd, J=10.5, 14.1 Hz, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 6.77 (dd, J=4.8, 6.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.92 (bs, 1H); MS (APCI) m/e 178 (M+H)⁺.

실시예 24B

2-[(2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸

N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 실시예 24A로부터의 생성물(0.50g, 1.93mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 2-클로로메틸-1H-벤즈이미다졸(0.31g, 1.83mmol) 용액으로 서서히 처리한다. 5분 후, 혼합물을 탄산세슘(0.60mmol, 1.83mmol)으로 처리하고 냉각 욕을 제거한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(3×) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔(2% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 201㎎(수율 36%)을 수득한다. 융점 207-209℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.67 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.08 (d, J=14.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=5.1, 6.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 8.08 (m, 1H), 12.22 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 308 (M+H)⁺; C₁₈H₂₁N₅에 대한 원소분석: 이론치: C, 70.33; H, 6.89; N, 22.78. 실측치: C, 70.15; H, 6.92; N, 22.46.

실시예 25

2-{[(2S)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸

실시예 25A

(3S)-3-메틸-1-피리딘-2-일피페라진

(S)-(+)-2-메틸피페라진(0.50g, 0.005mol, Aldrich)과 2-브로모피리딘(5㎖, 0.05mol)을 합하고 120℃에서 14시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 층을 분리하고 수 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 수성 상을 포화 중탄산나트륨 및 고형 탄산나트륨으로 pH 약 11이 되도록 한다. 염화나트륨을 가하고, 포화 수용액을 에틸 아세테이트(2×) 및 디클로로메탄(2×)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 0.6g(수율 67%)을 수득한다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ1.02 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.27 (dd, J=10, 12 Hz, 1), 2.67 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 6.58 (dd, J=6, 8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 8.08 (m, 1H); MS (ESI) m/e 178 (M+H)⁺.

실시예 25B

N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 실시예 25B의 생성물(0.24g, 1.33mmol)을 23℃에서 3시간 동안 교반하면서 2-클로로메틸-1H-벤즈이미다졸(0.21g, 1.27mmol) 및 탄산세슘(0.41mmol, 1.27mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물(3×) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 여과하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(메탄올 1 내지 3%/디클로로메탄 구배)시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 178㎎(수율 46%)을 수득한다. 융점 149-151℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ1.18 (d, J=6 Hz, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.76 (dd, J=8, 11.2 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.69 (d, J=14 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.07 (d, J=14 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=4.8, 6.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 8.08 (m, 1H), 12.22 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 308 (M+H)⁺; C₁₈H₂₁N₅에 대한 원소분석: 이론치: C, 70.33; H, 6.89; N, 22.78. 실측치: C, 70.21; H, 6.77; N, 22.62.

실시예 26

2-{[(2R)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸

실시예 26A

(3R)-3-메틸-1-피리딘-2-일피페라진

(R)-(-)-2-메틸피페라진(0.50g, 0.005mol, Aldrich)과 2-브로모피리딘(5㎖, 0.05mol)을 합하고 120℃에서 14시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 대용적의 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배한다. 층을 분리한 다음, 추가의 물을 에틸 아세테이트 용액에 가한다. 1N HCl 용액 몇 방울을 격렬하게 혼합하면서 물/에틸 아세테이트 혼합물에 가한다. 층을 분리하고 합한 수성 상을 포화 중탄산나트륨 및 고형 탄산나트륨 용액으로 pH 약 11로 염기성화시킨다. 염화나트륨을 가하고, 포화 수용액을 몇 방울의 이소프로필 알콜(5×)을 함유한 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 0.79g(수율 89%)을 수득한다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ1.02 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.27 (dd, J=10, 12 Hz, 1), 2.67 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 6.58 (dd, J=6, 8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 8.08 (m, 1H); MS (ESI) m/e 178 (M+H)⁺.

실시예 26B

실시예 26A의 생성물(0.79g, 4.43mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(15㎖)를 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 중의 2-클로로메틸-1H-벤즈이미다졸(0.70g, 4.21mmol) 용액으로 처리한다. 10분 후, 혼합물을 탄산세슘(1.37mmol, 4.21mmol)으로 처리하고 냉각 욕을 제거한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물(3×) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜(메탄올 1 내지 3%/디클로로메탄 구배) 표제 화합물 0.50g(수율 39%)을 담황색 고체로서 수득한다. 융점 151-153℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ1.18 (d, J=6 Hz, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.76 (dd, J=8, 11.2 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.69 (d, J=14 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.07 (d, J=14 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=4.8, 6.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 8.08 (m, 1H), 12.22 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 308 (M+H)⁺; C₁₈H₂₁N₅에 대한 원소분석: 이론치: C, 70.33; H, 6.89; N, 22.78. 실측치: C, 70.10; H, 7.03; N, 22.63.

실시예 27

N-{2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-일}메탄설폰아미드

실시예 27A

N-(2-클로로피리딘-3-일)메탄설폰아미드

23℃에서 디클로로메탄(20㎖) 중의 2-클로로-피리딘-3-일아민(1.00g, 7.75mmol)을 메탄 설포닐 클로라이드(2.23g, 19.4mmol) 및 트리에틸아민(1.96g, 19.4mmol)으로 처리한다. 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2×)으로 추출한다. 유기 층을 합하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시키고(20% 에틸 아세테이트:헥산), 감압하에 농축하고, 10% 수산화나트륨 수용액(32㎖)에 가한다. 용액을 균질해 질때까지 약 0.5시간 동안 격렬하게 교반한다. 이어서, 용액을 2N HCl로 pH 약 7까지 중화시키고, Na₂SO₄로 포화시키고, 에틸 아세테이트(3×)로 추출한다. 합한 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 1.5g(수율 93%)을 수득한다[참조: Tetrahedron Letters 38, 26, 4667-4670, 1997; Eur. J. Org. Chem. 2000, 1263-1270]. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ3.12 (s, 3H), 7.46 (dd, J=4.5, 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=1.5, 4.5 Hz, 1H), 9.72 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 205 (M)^-.

실시예 27B

N-(2-피페라진-1-일피리딘-3-일)메탄설폰아미드

피페라진(5.2g, 60.2mmol), 실시예 27A로부터의 생성물(1.24g, 6.02mmol) 및 n-부탄올(90㎖)을 합하고 3일 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 감압하에 농축한다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(1% 아세트산을 갖는 33% 메탄올/디클로로메탄) 표제 화합물 2.0g(수율 약 88%)을 수득한다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ1.97 (s, CH₃CO₂H으로부터의 CH₃), 3.13 (s, 3H), 3.42 (m, 8H), 7.13 (dd, J=4.5, 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=1.5, 4.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 257 (M+H)⁺.

실시예 27C

실시예 27B로부터의 생성물(0.066g, 0.21mmol)과 탄산세슘(0.137g, 0.42mmol)을 23℃에서 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중에서 합하고 5분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 2-클로로메틸-1H-벤즈이미다졸(0.035g, 0.21mmol)로 처리한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔상에서 함침시키고 플래쉬 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜(10% 메탄올/디클로로메탄) 표제 화합물 22㎎(수율 27%)을 수득한다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ2.64 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.23 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.98 (dd, J=5, 8.5 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.44 (bd, J=7.5 Hz, 1H), 7.57 (bd, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1, 7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=1, 5 Hz, 1H), 8.76 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 387 (M+H)⁺.

실시예 28

2-{[4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸

실시예 28A

2-클로로-3-플루오로피리딘

디에틸 에테르(130㎖) 중의 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(5.78g, 51.5mmol)을 -78℃에서 n-부틸리튬(32.2㎖, 51.5mmol, 헥산 중의 1.6M 용액)으로 적가 처리한다. 반응 혼합물을 -20℃로 1시간 동안 가온시킨 다음, -78℃로 재냉각시킨다. 재냉각된 혼합물을 디에틸 에테르(5㎖) 중의 3-플루오로피리딘(5.0g, 51.5mmol)으로 적가 처리한다. -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 테트라하이드로푸란(24㎖) 중의 헥사클로로에탄(12.2g, 51.5mmol)으로 처리한다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(15㎖) 및 테트라하이드로푸란(25㎖) 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 30분 후, 추가의 물 및 디에틸 에테르를 혼합물에 가한다. 층을 분리하고 수성 상을 디에틸 에테르(2×)로 추출한다. 합한 에테르 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜(10% 에틸 아세테이트/헥산) 표제 화합물 3.5g(수율 52%)을 수득한다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ7.54 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.31 (m, 1H); MS (ESI) m/e 154 (M+Na)⁺.

실시예 28B

1-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진

23℃에서 n-부탄올(150㎖) 중의 실시예 28A의 생성물(3.3g, 0.025mol)을 피페라진(21.5g, 0.25mol)으로 처리한 다음, 3일 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 감압하에 농축한다. 잔사를 물 및 에틸 아세테이트로 슬러리화시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 3.3g(수율 73%)을 수득한다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ2.80 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 6.84 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.98 (m, 1H); MS (ESI) m/e 182 (M+H)⁺.

실시예 28C

실시예 28B의 생성물(0.50g, 2.76mmol), 2-클로로메틸-1H-벤즈이미다졸(0.48g, 2.90mmol) 및 탄산세슘(1.8g, 5.52mmol)을 23℃에서 N,N-디메틸포름아미드(28㎖) 중에서 합하고 1.25시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축하고 10% 메탄올/디클로로메탄으로 헹군다. 고체를 여과시키고 여액을 감압하에 농축한다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔상에서 함침시키고 플래쉬 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜(10% 메탄올/디클로로메탄) 표제 화합물 311㎎(수율 36%)을 수득한다. 융점 210-212℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ2.62 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 8.00 (m, 1H); MS (APCI) m/e 312 (M+H)⁺; C₁₇H₁₈FN₅·0.4 H₂O에 대한 원소분석: 이론치: C, 64.10; H, 5.95; N, 21.98. 실측치: C, 64.16; H, 5.86; N, 21.95.

실시예 29

6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올

실시예 29A

5-(벤질옥시)-2-클로로피리딘

DMF 8㎖ 중의 2-클로로-5-하이드록시피리딘(2.6g, 20mmol)과 탄산세슘(7.2g, 22mmol)을 벤질 브로마이드(2.6㎖)로 처리한다. 반응 생성물을 23℃에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 포화 수성 NaH₂PO₄로 pH 7로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 여과하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(CH₂Cl₂로 용출시킴) 표제 화합물을 백색 고체(3.44g, 79%)로서 제공한다. 융점 <50℃; R_f=0.4 (CH₂Cl₂); MS 220 (M+H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ8.20 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=9, 2.7 Hz), 7.3-7.5 (m, 6H), 5.19 (s, 2H).

실시예 29B

3급 부틸 4-[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 29A로부터의 생성물(2.63g), Pd₂(dba)₃(0.33g), 라세미체 BINAP(0.45g), 나트륨 3급 부톡사이드(2.3g) 및 3급 부틸 피페라진-1-카복실레이트(4.46g)를 톨루엔(80㎖) 중에서 합하고, 95℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 톨루엔(50㎖)으로 처리하고 디에틸 에테르(200㎖)로 처리한다. 혼합물을 물로 세척하고 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고 여과하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 1:4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 플 래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(4.06g, 92%)을 수득한다. 융점 93-94℃; R_f=0.21 (1:4 에틸 아세테이트/헥산); MS 370 (M+H)⁺.

실시예 29C

1-[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]피페라진

실시예 29B로부터의 생성물(1.96g)을 트리플루오로아세트산(3.5㎖)으로 23℃에서 2시간 동안 교반하면서 처리한다. 혼합물을 CH₂Cl₂(100㎖)/n-부탄올(5㎖)과 물(400㎖)/NH₄OH(5㎖) 사이에 분배한다. 유기 상을 분리하고 Na₂SO₄로 건조시키고 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하며, 이는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.

실시예 29D

2-({4-[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]피페라진-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸

실시예 29C로부터의 생성물과 2-클로로메틸-1H-벤조이미다졸(0.88㎎)을 합하고 DMF(7㎖)/트리에틸아민(1.5㎖)에 용해시킨다. 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세토니트릴(20㎖)로 처리한 다음, 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(100㎖)/n-부탄올(5㎖)과 물(800㎖)/NH₄OH(5㎖) 사이에 분배한다. 유기 상을 분리하고 Na₂SO₄로 건조시키고 여과하고 여액을 감압하에 농축한다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.169g, 55%)로서 수득한다. 융점 62-64℃; R_f=0.26 (95:5 CH₂Cl₂:메탄올:0.1% NH₄OH); MS 400 (M+H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ12.3 (bs, NH, 1H), 7.90 (d, 1H, J=3 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 8H), 7.15 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J=9 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.39 (t, 4H, J=5.1 Hz), 2.57 (t, 4H, J=5.1 Hz).

실시예 29E

6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올

에틸 아세테이트(35㎖) 중의 실시예 29D로부터의 생성물(800㎎)을 탄소상 10% 팔라듐(85㎎)으로 수소 기체 블랭킷하에 23℃에서 TLC가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 처리한다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 메탄올과 CH₂Cl₂로 세척한다. 여액을 합하고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(90:10:0.1 CH₂Cl₂:메탄올:NH₄OH로 용출시킴) 순수한 표제 화합물을 백색 고체(566㎎, 92%)로서 수득한다. 융점 144-145℃; R_f=0.08; (95:5 CH₂Cl₂:메탄올:0.1% NH₄OH); MS 310 (M+H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ7.72 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.53 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H, J=9, 3 Hz), 6.75 (d, 1H, J=9 Hz), 3.85 (s, 2H), 3.40 (t, 4H, J=5.1 Hz), 2.69 (t, 4H, J=5.1 Hz); C₁₇H₁₉N₅O에 대한 원소분석(메탄올 1.0당량, 디클로로메탄 0.1당량): 이론치: C 62.13; H 6.68; N 20.01. 실측치: C 62.04; H 6.57; N 19.67.

실시예 30

2-{[4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸

1-(2-피리미딜)피페라진을 1-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진으로 대체시킴을 제외하고는, 실시예 2의 공정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.

생체내 데이터

래트 음경 발기 모델

위스타 래트(Wistar rat)를 주요 동물 모델로서 사용하여 생체내 음경 발기를 연구했다. 모든 실험을 적색 광으로 산광 조명의 시험실에서 오전 9시부터 오후 3시까지 수행했다. 동물의 체중을 측정하고 실험을 시작하기 전에 60분 동안 시험실에 적응시켰다. 래트를 약제 주사 후 투명한 케이지(20×30×30㎝)에 개별적으로 위치시켰다. 약제 투여 후에 60분 동안 직접 관찰하여 음경 발기 수를 기록하고, 1회 이상의 발기를 나타내는 동물 수를 발생률(%)로 나타냈다.

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸에 대한 래트에게서 유도된 음경 발기

용량(μmol/kg)	발생률(%)
비히클	25
0.003	25
0.01	50
0.03	83
0.10	58

비히클로서 염수 중의 (L)-아스코르브산(1㎎/㎖)을 사용했다. 용량당 12마리의 동물을 사용했다. 양성 대조군으로서 아포모르핀을 래트 음경 발기의 83% 발생률을 발생시키는 0.1μmol/kg의 용량으로 사용했다.

표 1의 데이터는 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 0.01 내지 0.10μmol/kg의 용량을 피하 투여 후에 래트에게서 통계학적으로 현저한 음경 발기가 유도됨을 나타냈다.

6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올에 대한 래트에게서 유도된 음경 발기

용량(μmol/kg)	발생률(%)
비히클	25
0.01	42
0.03	58
0.1	58
0.3	33

염수 중의 (L)-아스코르브산(1㎎/㎖)을 비히클로서 사용했다. 용량당 12마리의 동물을 사용했다. 양성 대조군으로서 아포모르핀을 래트 음경 발기의 93% 발생률을 발생시키는 0.1μmol/kg의 용량으로 사용했다.

표 2의 데이터는 6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올 0.01 내지 0.10μmol/kg의 용량을 피하 투여 후 래트에게서 통계학적으로 현저한 음경 발기가 유도됨을 나타냈다.

본 발명의 바람직한 화합물은 약 0.003 내지 약 1.0μmol/kg의 용량에서 래트의 음경 발기의 50% 이상의 발생률을 유도했다.

페릿의 구토 모델

수컷 피치 페릿(체중 1.0 내지 1.5kg)을 구입한다(Marshall Farms). 페릿을 실험 전에 밤새 절식시켰다. 아포모르핀 또는 본 발명의 화합물을 피하 투여하고; 동물을 관찰 케이지에 개별적으로 위치시키고 약제 유도된 구토 및 오심 신호를 약제 주입 후 90분 동안 측정했다(직접 관찰하여). 오심은 핥음, 구역질, 후퇴, 머리 묻음 및 강한 복부 그루밍(grooming) 등의 거동을 특징으로 한다. 구토는 통상적으로 이들 거동을 선행하고 토하거나 구역질하는 운동과 관련된 주기적인 복부 수축을 특징으로 한다.

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸에 대한 래트에게서 유도된 구토

용량 μmol/kg	발생률(%)
비히클	0
0.03	0
0.3	0
3.0	0

멸균 염수를 비히클로서 사용했다. 용량당 여섯 마리의 동물을 사용했다. 표 3의 양성 대조군으로서 아포모르핀을 구토를 나타내는 페릿의 100% 발생률을 발생시키는 0.3μmol/kg의 용량으로 사용했다.

표 3에 나타낸 바와 같이, 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸은 피하 투여 후 페릿의 구토를 유도하지 않았다.

아포모르핀은 이들 연구에서 양성 대조군으로서 포함시켰다. 이들 데이터는 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸이 구토를 유도하지 않고 음경 발기를 촉진시키기 때문에, 아포모르핀보다 현저한 이점을 제공함을 나타낸다.

본 발명의 화합물, 특히 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸은 포유동물의 성 기능장애의 치료방법으로서, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 실데나필 또는 바르데나필을 포함하는 포스포디에스테라제 5 억제제와 배합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물, 특히 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸은 포유동물의 성 기능장애의 치료방법으로서, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 테라조신, 프라조신 또는 탐설로신을 포함하는 아드레날린성 수용체 길항제와 배합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물, 특히 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸은 포유동물의 성 기능장애의 치료방법으로서, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아포모르핀을 포함하는 도파민 효능제와 배합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물, 특히 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸은 도파민 효능제이며, 따라서 문헌[참조: The dopamine D₄ receptor: a controversial therapeutic target. N.J. Hrib. Drugs of the future 25:587-611 (2000); Dopamine and sexual behavior. M. Melis and A. Argiolas. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 19:19-38 (1995); and Dopamine receptors: from structure to function. C. Missale, S.R. Nash, S. Robinson, M. Jabber and M. Caron. Physiological Reviews 78: 189-225 (1998)]에 기재된 바와 같이 여성 성 기능장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 알츠하이머 병, 약물 남용, 파킨슨 병, 불안, 정신분열증, 기분 장애 및 우울증의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물, 특히 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸은 도파민 효능제이며, 따라서 심장혈관 장애의 치료에 유용하다. 도파민 및 도파민제는 혈압 및 심장 박동수에 약리학적으로 현저한 심장혈관성 효과를 발휘하여 심장혈관 장애의 치료에 유용할 수 있다고 보고되었고[참조: Chen FF, and Lin MT, Effects of dopamine, apomorphine gamma-hydroxybutyric acid, haloperidol, and pimozide on reflex bradycardia in rats, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1980) 214: 427-432], 영장류의 데이터는 심장혈관 질환을 치료하는 데 대한 도파민 수용체 효능제의 잠재적인 임상적 유용성을 지지한다고 보고되어 있다[참조: Hahn, RA and MacDonald BR, Primate cardiovascular responses meditated by dopaminine receptors: effects of N,N-dipropyldopamine and LY171555, Journal of Phamacology and Experimental Therapeutics (1984) 229: 132-138].

본 발명의 화합물, 특히 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸은 도파민 효능제이며, 따라서 염증의 치료에 유용하다. 도파민제는 소염 효과를 나타낼 수 있어 염증이 유해한 역할을 하는 질환의 치료에 유용할 수 있다[참조: Bendele AM, Spaethe SM, Benslay DN, and Bryant HU, Anti-inflammatory activity of pergolide, a dopamine receptor agonist, in Journal of Pharmacology of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1991) 259: 169-175]. 도파민제는 또한 암의 치료에도 유용할 수 있다[참조: Lissoni P, Mandala M, Giani L, Malugani F, Secondino S, Zonato S, Rocco F, Gardani G, Efficacy of Bromocriptine in the Treatment of Metastatic Breast Cancer and Prostate Cancer-related Hyperprolactinemia, Neuroendocrinology Letters (2000) 21: 405-408].

본원에서 사용된 바와 같은 용어 효능제는 하나 이상의 도파민 수용체 아형과 상호작용하고 관찰 가능한 세포내 생화학적 반응을 유도하는 화합물을 말한다. 반응은 도파민과 같은 전체 효능제에 대하여 측정된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 모든 유형의 비독성, 불활성 고형, 반고형 또는 액상 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용할 수 있는 일부 물질의 예로는 락토스, 글루코스 및 수크로스 등의 당; 옥수수 전분 및 감자 전분 등의 전분류; 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 등의 셀룰로스 및 이의 유도체; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌약 왁스 등의 부형제; 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유 등의 오일; 프로필렌 글리콜 등의 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트 등의 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄 등의 완충제; 알긴산; 비발열수; 등장 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충 용액이 있으며, 기타 비독성 혼화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 착색제, 이형제, 피복제, 감미료, 향미제 및 방향제, 방부제 및 산화방지제 또한 제형화 업자의 판단에 따라 당해 조성물에 존재할 수 있다.

본 발명은 하나 이상의 비독성 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 고형 또는 액상 형태의 경구 투여용, 비경구 주사용 또는 장내 투여용으로 제형화될 수 있다.

하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 조성물과의 배합물로 제조되고 제형화된 하나 이상의 도파민 효능제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명의 영역 내에 추가로 포함된다. 약제학적 조성물은 고형 또는 액상 형태의 경구 투여용, 비경구 주사용 또는 장애 투여용으로 제형화될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 설하, 직장내, 비경구, 수조내, 요도내, 질내, 복막내, 국소(분말, 연고 또는 점적제), 구강내 또는 경구 또는 코용 스프레이로서 사람 및 기타 포유동물에게 투여할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복막내, 피하, 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 형태를 말한다.

사람에게 바람직한 투여는 경구 또는 설하이다.

본 발명의 경구 주사용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산제, 현탁제 또는 에멀션 및 멸균 주사용제 또는 분산제로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용 매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이의 적합한 혼합물, 식물유(예: 올리브유) 및 에틸 올레에이트 등의 주사용 유기 에스테르가 포함된다. 예를 들면, 레시틴 등의 피막을 사용하고, 분산제의 경우 필요한 입자 크기를 유지시키고, 계면활성제를 사용함으로써 적당한 유동성을 유지시킬 수 있다.

이러한 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제 등의 보조제를 함유할 수도 있다. 미생물의 작용은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 방지할 수 있다. 등장제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 바람직할 수도 있다. 주사용 약제학적 형태는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 흡수를 지연시킬 수 있다.

어떤 경우에는, 약제의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약제의 흡수를 서서히 하는 것이 종종 바람직하다. 이는 수 용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액상 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 그러면, 약제의 흡수율은 이의 용해 속도에 좌우되며, 이는 또한 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 또 다른 방법으로, 비경구 투여된 약제 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약제를 용해시키거나 현탁시켜 달성된다.

활성 화합물 외에 현탁액은 현탁제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

필요한 경우, 보다 유효한 분포를 위하여, 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스, 리포좀 및 미소구체 등의 서방성 또는 표적 운반 시스템으로 혼입시킬 수 있다. 이는, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통하여 여과시키거나 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 멸균화제를 혼입시켜 멸균화시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 필요한 경우, 위에서 주목한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 미세 캡슐화된 형태일 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립 형태의 고체 투여형은 약제학적 제형화 기술분야에 익히 공지된 장용피, 방출 조절 피막 및 기타 피막 등의 피막 및 쉘로 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여형에서 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분 등의 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합할 수 있다. 이러한 투여형은 통상적으로 실시되는 바와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로스 등의 기타 정제화 보조제를 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 이는 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)만을 또는 이를 우선적으로 지연된 방식으로 장관의 특정 부분으로 방출하는 이러한 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 내장 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.

주사 가능한 데포우 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 등의 생분해성 중합체에 본 발명의 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성시켜 제조한다. 중합체에 대한 본 발명의 화합물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 본 발명의 화합물의 비율을 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포우 주사용 제형은 또한 생체 조직과 혼화될 수 있는 리포좀 또는 마이크로에멀션에 약제를 포획시킴으로써 제조된다.

주사용 제형은, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통하여 여과시키거나 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 사용 직전에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고형 조성물 형태로 멸균화제를 혼입시켜 멸균시킬 수 있다.

주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤화제와 현탁제를 사용하는 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비독성의, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 액제, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 염화나트륨 등장 용액일 수 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위하여 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 블랜드 비휘발성 오일이라도 사용될 수 있다. 또한, 올레산 등의 지방산이 주사가능물의 제조에 사용된다.

경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 하나 이상의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산칼슘 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산 등의 충전제 또는 증량제; b) 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴. 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아 등의 결합제; c) 글리세롤 등의 보습제; d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨 등의 붕해제; e) 파라핀 등의 용해 지연제; f) 4급 암모늄 화합물 등의 흡수 촉진제; g) 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트 등의 습윤제; h) 카올린 및 벤토나이트 점토 등의 흡수제; 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 등의 윤활제 및 이들의 혼합물과 혼합한다.

유사한 유형의 고형 조성물은 락토스 또는 유당으로서 이러한 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수도 있다.

정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 약제학적 제형화 기술분야에 익히 공지된 장용피 및 기타 피막 등의 피막 및 쉘로 제조할 수 있다. 이는 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에 활성 성분(들)만을 또는 이를 우선적으로 방출시키는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 내장 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.

경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 본 발명의 화합물 외에, 액체 투여 형태는, 예를 들면, 물 및 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 당해 기술 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.

불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수도 있다.

본 발명의 화합물의 국소 투여 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 필요할 수 있는 정도의 약제학적으로 허용되는 담체와 어떠한 필요한 방부제 또는 완충제와 멸균 조건하에 혼합된다. 안구용 제형, 귀용 드롭제, 안용 연고, 분말 및 용액 또한 본 발명의 영역 내에 속하는 것으로 고려한다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 화합물 외에도, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가간트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 등의 부형제 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 외에, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 등의 부형제 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로하이드로카본 등의 통상적인 추진제를 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 안전한 의학적 판단 영역 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없이 포유동물, 특히 사람의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비로 균형잡힌 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: S.M. Berge, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq]에 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 기재되어 있다. 당해 염은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리하거나 정제하는 동안 반응계 내에서 또는 유리 염기 관능기를 적합한 유기산과 반응시켜 개별적으로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염으로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 디하이드로클로라이드, 트리하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세테오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트, 비스(타르트레이트), 타르트레이트, (L)-타르트레이트, 비스((L) 타르트레이트), (D) 타르트레이트, 비스((L) 타르트레이트), (DL) 타르트레이트, 비스((DL) 타르트레이트), 메소-타르트레이트, 비스(메소 타르트레이트), 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다.

본 발명의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 비스((D) 타르트레이트), 비스((DL) 타르트레이트), 비스(브로마이드), 비스(설페이트), 비스(포스페이트), 푸마레이트 및 트리스(하이드로클로라이드)이다.

본 발명의 가장 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 비스((L) 타르트레이트)이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없이, 안전한 의학적 판단의 영역 내에서 포유동물, 특히 사람의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비로 균형잡히고 이의 의도하는 용도에 대해 유효한 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 예를 들면, 혈중 가수분해에 의해 본 발명의 화합물로 생체내 전환시킬 수 있다. 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에 자세히 논의되어 있다. 예를 들면, R_E가 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로카보닐 또는 (NZ₁Z₂)카보닐로 치환된 화학식 I의 화합물은 프로드럭이다. 특히, 이소부틸 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트; 2-[(4-피리딘-2-일피페라진- 1-일)메틸]-1-(피롤리딘-1-일카보닐)-1H-벤즈이미다졸; 및 N,N-디메틸-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드가 화학식 I의 화합물의 프로드럭의 대표적인 예이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르" 또는 "에스테르"는 생체내에서 가수분해하는 본 발명의 화합물의 에스테르를 말하며, 인체에서 신속하게 파괴되어 모체 화합물 또는 이의 염을 남기는 것들을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 비독성 에스테르의 예는 C₁ 내지 C₆ 알킬 에스테르 및 C₅ 내지 C₇ 사이클로알킬 에스테르를 포함하지만, C₁ 내지 C₄ 알킬 에스테르가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 아미드" 또는 "아미드"는 암모니아, 1급 C₁ 내지 C₆ 알킬 아민 및 2급 C₁ 내지 C₆ 디알킬 아민으로부터 유도된 본 발명의 비독성 아미드를 말한다. 2급 아민의 경우, 아민은 하나의 질소원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클의 형태일 수도 있다. 암모니아, C₁ 내지 C₃ 알킬 1급 아미드 및 C₁ 내지 C₂ 디알킬 2급 아미드로부터 유도된 아미드가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함할 수 있다. 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 멸균 상태하에 혼합된다. 안구용 배합물, 안용 연고, 분말 및 용제 또한 본 발명의 영역 내에서 고려된다.

본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실질적 투여 수준은 특정한 환자, 조성물 및 투여 형태에 대해 목적하는 치료적 반응을 달성하기에 유효한 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 양을 수득할 수 있도록 변화시킬 수 있다. 선택된 투여 수준은 특정한 화합물의 활성, 투여 경로, 치료 상태의 중증도 및 치료되는 환자의 상태 및 이전 병력에 좌우된다. 그러나, 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료학적 효과를 달성하는 데 필요한 것보다 낮은 수준으로 출발하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점차적으로 증가시키는 것은 당해 기술분야의 기술범위 내에 있다.

본 발명은, 예를 들면, 본 발명의 화합물에 프로드럭을 투여하고 후속적으로 본 발명의 화합물로 생체내 생전환시킴으로써 화학적으로 합성되거나 형성된 본 발명의 화합물을 고려한다.

위의 치료 또는 기타 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 순수한 형태로 또는 이러한 형태가 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 형태로 존재하는 형태로 사용될 수 있다. 또 다른 방법으로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합하여 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"이라는 구문은 성 기능장애를 어떠한 의학적 치료에 적용 가능한 합당한 이익/위험 비에서 치료하기에 충분한 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 또는 화합물들 및 이의 조성물의 총 1일 사용량은 안전한 의학적 판단의 영역 내에서 주치의에 의해 결정된다는 것이 이해된다. 임의의 특별한 환자에 대한 특정한 치료학적 유효 용량 수준은 치료되는 성 기능장애 및 성 기능장애의 중증도; 사용되는 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 활성도; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 투여 시간, 투여 경로 및 배설률; 치료 기간; 본 발명의 화합물 또는 화합물들과 함께 또는 동시에 사용되는 약제; 및 의학 기술분야에 익히 공지된 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우된다. 예를 들면, 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준에서 효능제의 용량을 시작하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점차적으로 증가시키는 것은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다.

사람 또는 기타 포유동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.001 내지 약 30mg/kg/일의 범위일 수 있다. 경구 투여를 위하여, 보다 바람직한 용량은 약 0.01 내지 약 10mg/kg/일의 범위일 수 있다. 설하 투여를 위하여, 보다 바람직한 용량은 약 0.001 내지 약 0.15mg/kg/일의 범위일 수 있다. 필요한 경우, 유효한 1일 용량은 투여를 목적으로 하는 다중 용량으로 나눌 수 있으며, 결과적으로 단일 용량 조성물은 1일 용량을 보충하는 이러한 양 또는 이의 부분량을 함유할 수 있다.

Claims

화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 아미드의 치료학적 유효량을 포함하는, 포유동물의 성 기능장애 치료용 약제학적조성물.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

A는
,
,
및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

X는 NH, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

L은 CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ 및 CH₂CH₂CH₂CH₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알콕시, C_2-4 알케닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, C_1-4 알킬티오, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 할로알킬, 하이드록시, C_1-4 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂, (NZ₁Z₂)카보닐 및 (NZ₁Z₂)설포닐[여기서, Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬설포닐 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R_A, R_B, R_C 및 R_D는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알콕시, C_2-4 알케닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, C_1-4 알킬티오, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 할로알킬, 하이드록시, C_1-4 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₁Z₂)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R_E는 수소, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬카보닐, 아릴카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐 및 (NZ₁Z₂)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴카보닐의 아릴 부분은 비치환되거나 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C_5-12 환 시스템(여기서, 환중 하나 또는 둘다는 방향족이다)이고, 사이클로알킬카보닐의 사이클로알킬 부분은 포화 C_3-8 사이클릭 탄화수소 그룹이고, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클 부분은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C_5-6 헤테로사이클이고,

R_F는 수소 및 C_1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

Z는 N, C 및 CH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

---는, Z가 C인 경우, 결합이고, Z가 N 또는 CH인 경우, 부재한다.
제1항에 있어서, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 N이며, ---가 부재하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 N이고, ---가 부재하며, A가
인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, R_F가 수소이고, Z가 N이고, ---가 부재하고, A가
이며, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이

2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴,

2-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-({4-[2-(메틸티오)페닐]피페라진-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀,

4-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀,

2-{[4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴,

5,7-디브로모-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

5-플루오로-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

N-{2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-일}메탄설폰아미드,

2-{[4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-[(2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-{[(2S)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[(2R)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올,

2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

이소부틸 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트,

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1-(피롤리딘-1-일카보닐)-1H-벤즈이미다졸,

N,N-디메틸-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드,

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 및

2-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, R_F가 수소이고, Z가 N이고, ---가 부재하고, A가
이며, R₁, R₂, R₄ 및 R₅가 각각 수소인 약제학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 N이고, ---가 부재하며, A가
인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, R_F가 수소이고, Z가 N이고, ---가 부재하고, A가
이며, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소인 약제학적 조성물.
삭제
삭제
제1항에 있어서, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, R_F가 C_1-4 알킬이고, Z가 N이고, ---가 부재하고, A가
이며, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소인 약제학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 N이고, ---가 부재하고, A가
이며, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 독립적으로 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, R_F가 수소이고, L이 CH₂이고, Z가 N이고, ---가 부재하고, A가
이고, R₁, R₂ 및 R₄가 각각 수소이며, R₃이 하이드록시인 약제학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 N이고, ---가 부재하며, A가
인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, R_F가 수소이고, Z가 N이고, ---가 부재하고, A가
이고, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소인 약제학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 N이고, ---가 부재하며, A가
인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, R_F가 수소이고, Z가 N이고, ---가 부재하고, A가
이고, R₂ 및 R₃이 각각 수소이며, X가 S인 약제학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬, 아릴카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐 및 (NZ₁Z₂)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴카보닐의 아릴 부분은 비치환되거나 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C_5-12 환 시스템(여기서, 환중 하나 또는 둘다는 방향족이다)이고, 사이클로알킬카보닐의 사이클로알킬 부분은 포화 C_3-8 사이클릭 탄화수소 그룹이고, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클 부분은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C_5-6 헤테로사이클이고, Z가 N이고, ---가 부재하며, A가
인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐, (NZ₁Z₂)카보닐 및 헤테로사이클카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클 부분은 피롤리디닐이고, R_F가 수소이고, Z가 N이고, ---가 부재하고, A가
이며, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소인 약제학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 CH이고, ---가 부재하며, A가
인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, R_F가 수소이고, Z가 CH이고, ---가 부재하고, A가
이며, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소인 약제학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 CH이고, ---가 부재하며, A가
인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, R_F가 수소이고, Z가 CH이고, ---가 부재하고, A가
이며, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소인 약제학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 C이고, ---가 결합이며, A가
인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, R_F가 수소이고, Z가 C이고, ---가 결합이고, A가
이며, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소인 약제학적 조성물.
삭제
약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 아미드의 치료학적 유효량을 포함하는, 포유동물의 성 기능장애 치료용 약제학적 조성물.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

A는
,
,
및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

X는 NH, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

L은 CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ 및 CH₂CH₂CH₂CH₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알콕시, C_2-4 알케닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, C_1-4 알킬티오, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 할로알킬, 하이드록시, C_1-4 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂, (NZ₁Z₂)카보닐 및 (NZ₁Z₂)설포닐[여기서, Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬설포닐 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R_A, R_B, R_C 및 R_D는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알콕시, C_2-4 알케닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, C_1-4 알킬티오, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 할로알킬, 하이드록시, C_1-4 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₁Z₂)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R_E는 수소, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬카보닐, 아릴카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐 및 (NZ₁Z₂)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴카보닐의 아릴 부분은 비치환되거나 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C_5-12 환 시스템(여기서, 환중 하나 또는 둘다는 방향족이다)이고, 사이클로알킬카보닐의 사이클로알킬 부분은 포화 C_3-8 사이클릭 탄화수소 그룹이고, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클 부분은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C_5-6 헤테로사이클이고,

R_F는 수소 및 C_1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

Z는 N, C 및 CH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

---는, Z가 C인 경우, 결합이고, Z가 N 또는 CH인 경우, 부재한다.
제35항에 있어서, 화학식 I의 화합물이

2-{[4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴,

5,7-디브로모-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

5-플루오로-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

이소부틸 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트,

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1-(피롤리딘-1-일카보닐)-1H-벤즈이미다졸,

N,N-디메틸-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드,

2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴,

2-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

4-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀,

2-({4-[2-(메틸티오)페닐]피페라진-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀,

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[(2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-{[(2S)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[(2R)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

N-{2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-일}메탄설폰아미드,

2-{[4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 비스((L) 타르트레이트),

2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 및

6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
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화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 아미드의 치료학적 유효량을 포함하는, 남성의 발기 부전 치료용 약제학적 조성물.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

A는
,
,
및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

X는 NH, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

L은 CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ 및 CH₂CH₂CH₂CH₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알콕시, C_2-4 알케닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, C_1-4 알킬티오, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 할로알킬, 하이드록시, C_1-4 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂, (NZ₁Z₂)카보닐 및 (NZ₁Z₂)설포닐[여기서, Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬설포닐 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R_A, R_B, R_C 및 R_D는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알콕시, C_2-4 알케닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, C_1-4 알킬티오, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 할로알킬, 하이드록시, C_1-4 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₁Z₂)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R_E는 수소, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬카보닐, 아릴카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐 및 (NZ₁Z₂)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴카보닐의 아릴 부분은 비치환되거나 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C_5-12 환 시스템(여기서, 환중 하나 또는 둘다는 방향족이다)이고, 사이클로알킬카보닐의 사이클로알킬 부분은 포화 C_3-8 사이클릭 탄화수소 그룹이고, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클 부분은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C_5-6 헤테로사이클이고,

R_F는 수소 및 C_1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

Z는 N, C 및 CH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

---는, Z가 C인 경우, 결합이고, Z가 N 또는 CH인 경우, 부재한다.
제59항에 있어서, 화학식 I의 화합물이

2-{[4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴,

5,7-디브로모-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

5-플루오로-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

이소부틸 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트,

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1-(피롤리딘-1-일카보닐)-1H-벤즈이미다졸,

N,N-디메틸-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드,

2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴,

2-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

4-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀,

2-({4-[2-(메틸티오)페닐]피페라진-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀,

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[(2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-{[(2S)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[(2R)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

N-{2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-일}메탄설폰아미드,

2-{[4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 비스((L) 타르트레이트),

2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 및

6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
삭제
삭제
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화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 아미드의 치료학적 유효량을 포함하는, 여성의 성 기능장애 치료용 약제학적 조성물.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

A는
,
,
및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

X는 NH, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

L은 CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ 및 CH₂CH₂CH₂CH₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알콕시, C_2-4 알케닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, C_1-4 알킬티오, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 할로알킬, 하이드록시, C_1-4 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂, (NZ₁Z₂)카보닐 및 (NZ₁Z₂)설포닐[여기서, Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬설포닐 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R_A, R_B, R_C 및 R_D는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알콕시, C_2-4 알케닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, C_1-4 알킬티오, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 할로알킬, 하이드록시, C_1-4 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₁Z₂)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R_E는 수소, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬카보닐, 아릴카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐 및 (NZ₁Z₂)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴카보닐의 아릴 부분은 비치환되거나 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C_5-12 환 시스템(여기서, 환중 하나 또는 둘다는 방향족이다)이고, 사이클로알킬카보닐의 사이클로알킬 부분은 포화 C_3-8 사이클릭 탄화수소 그룹이고, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클 부분은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C_5-6 헤테로사이클이고,

R_F는 수소 및 C_1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

Z는 N, C 및 CH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

---는, Z가 C인 경우, 결합이고, Z가 N 또는 CH인 경우, 부재한다.
제65항에 있어서, 화학식 I의 화합물이

2-{[4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]니코티노니트릴,

5,7-디브로모-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

5-플루오로-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

이소부틸 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트,

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1-(피롤리딘-1-일카보닐)-1H-벤즈이미다졸,

N,N-디메틸-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드,

2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴,

2-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

4-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀,

2-({4-[2-(메틸티오)페닐]피페라진-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]페놀,

2-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-{[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[(2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-{[(2S)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-{[(2R)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

N-{2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-일}메탄설폰아미드,

2-{[4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸,

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 비스((L) 타르트레이트),

2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸 및

6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
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화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 아미드.

화학식 II

위의 화학식 II에서,

A는
및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

X는 NH, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

L은 CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ 및 CH₂CH₂CH₂CH₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알콕시, C_2-4 알케닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, C_1-4 알킬티오, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 할로알킬, 하이드록시, C_1-4 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₁Z₂)카보닐(여기서, Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬설포닐 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R_A, R_B, R_C 및 R_D는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알콕시, C_2-4 알케닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, C_1-4 알킬티오, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 할로알킬, 하이드록시, C_1-4 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₁Z₂)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R_E는 수소, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬카보닐, 아릴카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐 및 (NZ₁Z₂)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴카보닐의 아릴 부분은 비치환되거나 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C_5-12 환 시스템(여기서, 환중 하나 또는 둘다는 방향족이다)이고, 사이클로알킬카보닐의 사이클로알킬 부분은 포화 C_3-8 사이클릭 탄화수소 그룹이고, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클 부분은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C_5-6 헤테로사이클이고,

R_F는 수소 및 C_1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제90항에 있어서, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이며, A가
인 화합물.
제90항에 있어서, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, R_F가 수소이고, L이 CH₂이고, A가
이며, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소인 화합물.
제92항에 있어서, 2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸인 화합물.
화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 아미드.

화학식 III

위의 화학식 III에서,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, C_1-4 알킬설포닐아미노, C_1-4 알킬티오 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

L은 CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ 및 CH₂CH₂CH₂CH₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R_A, R_B, R_C 및 R_D는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알콕시, C_2-4 알케닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, C_1-4 알킬티오, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 할로알킬, 하이드록시, C_1-4 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₁Z₂)카보닐(여기서, Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬설포닐 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R_E는 수소, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬카보닐, 아릴카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐 및 (NZ₁Z₂)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴카보닐의 아릴 부분은 비치환되거나 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C_5-12 환 시스템(여기서, 환중 하나 또는 둘다는 방향족이다)이고, 사이클로알킬카보닐의 사이클로알킬 부분은 포화 C_3-8 사이클릭 탄화수소 그룹이고, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클 부분은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C_5-6 헤테로사이클이고,

R_F는 수소 및 C_1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

R_F가 수소이면, R₁, R₂, R₃ 및 R₄ 중의 하나 이상은 수소가 아니다.
제94항에 있어서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 독립적으로 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R_E가 수소인 화합물.
제94항에 있어서, R₁, R₂ 및 R₄가 각각 수소이고, R₃이 하이드록시이고, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이며, R_F가 수소인 화합물.
제96항에 있어서, 6-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-올인 화합물.
제94항에 있어서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소이고, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이며, R_F가 C_1-4 알킬인 화합물.
제98항에 있어서,

2-[(2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸,

2-{[(2S)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸 및

2-{[(2R)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제94항에 있어서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R_E가 수소인 화합물.
제94항에 있어서, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소이고, R₁이 C_1-4 알킬설포닐아미노이고, L이 CH₂이고, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이며, R_F가 수소인 화합물.
제101항에 있어서, N-{2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-일}메탄설폰아미드인 화합물.
화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 아미드.

화학식 IV

위의 화학식 IV에서,

A는
,
및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

X는 NH, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

L은 CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ 및 CH₂CH₂CH₂CH₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알콕시, C_2-4 알케닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, C_1-4 알킬티오, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 할로알킬, 하이드록시, C_1-4 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₁Z₂)카보닐(여기서, Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬설포닐 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R_A, R_B, R_C 및 R_D는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알콕시, C_2-4 알케닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, C_1-4 알킬티오, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 할로알킬, 하이드록시, C_1-4 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₁Z₂)카보닐[여기서, Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알킬설포닐 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R_E는 수소, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬카보닐, 아릴카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클카보닐 및 (NZ₁Z₂)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴카보닐의 아릴 부분은 비치환되거나 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C_5-12 환 시스템(여기서, 환중 하나 또는 둘다는 방향족이다)이고, 사이클로알킬카보닐의 사이클로알킬 부분은 포화 C_3-8 사이클릭 탄화수소 그룹이고, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클 부분은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C_5-6 헤테로사이클이고,

R_F는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

Z는 C 및 CH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

---는, Z가 C인 경우, 결합이고, Z가 CH인 경우, 부재한다.
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제103항에 있어서, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, Z가 CH이고, Z가 CH인 경우 ---가 부재하며, A가
인 화합물.
제103항에 있어서, R_A, R_B, R_C 및 R_D가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R_E가 수소이고, R_F가 수소이고, L이 CH₂이고, Z가 CH이고, Z가 CH인 경우 ---가 부재하고, A가
이며, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 수소인 화합물.
제108항에 있어서, 2-[(4-피리딘-2-일피페리딘-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸인 화합물.
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아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 세스퀴(푸마레이트), 하이드로클로라이드, 디하이드로클로라이드, 트리하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세테오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트, 비스(타르트레이트), 타르트레이트, (L)-타르트레이트, 비스((L) 타르트레이트), (D) 타르트레이트, 비스((L) 타르트레이트), (DL) 타르트레이트, 비스((DL) 타르트레이트), 메소-타르트레이트, 비스(메소 타르트레이트), 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, 비스((D) 타르트레이트), 비스(브로마이드), 비스(설페이트), 비스(포스페이트), 트리스(하이드로클로라이드), p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-2-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸의 염.