JP2000512629A - 非ペプチドｇ―ｃｓｆ模倣物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、非−ペプチドＧ−ＣＳＦ模倣物に関する。また、本発明は、置換された２，５−ジイミノ−３ａ，６ａ−ジアリール−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物をＧ−ＣＳＦ模倣物として用いる方法に関する。また、本発明は、これらの化合物の製造において用いる新規製造法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 非ペプチドＧ−ＣＳＦ模倣物 発明の背景 顆粒球コロニー−刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)は、骨髄先駆体からの好中性の顆粒球 のインビトロでの生存、増殖および分化を優勢的に刺激する能力により、同定さ れた、マクロファージ、線維芽細胞および内皮細胞により分泌される糖タンパク 質である。Nicola，N．A.，Annu ．Rev．Biochem．（1989）58:45。インビボでの 顆粒球形成を調節するＧ−ＣＳＦの能力は、組換えＧ−ＣＳＦの投与に対する応 答における循環好中球レベルの可逆的上昇を示した動物および臨床研究により支 持される。Gabrilove，J．L．et al.，N ．Engl．J．Med．（1988）318:1414。Ｇ −ＣＳＦは成熟好中球に対して、好中性のアルカリ性ホスファターゼ(Sato．N． et al.，J ．Cell．Physiol．（1988）37:272)、および高親和性ＩｇＡ Ｆｃレ セプター(Weisbart，R．H.，et al.，Nature（Lond. ）(1988)332:647)の誘導、 呼吸バーストに対するプライミング(Nathan，C．F．Blood（1989）73:301)およ び走化性の増加(Wang，J.M.，Blood（1988）72:1456)を含み、成熟好中球の生存 を増強し、機能的活性化を刺激する、多面的な作用を有している。Ｇ−ＣＳＦ作 用は、顆粒球系統に属さない造血細胞においても観察され、例えば、いくつかの 骨髄性の白血球細胞のインビトロでの単球性分化における増殖(Geissler，K.，J ．Immunol ．（1989）143:140)およびいくつかの多型潜在性の造血前駆体のイン ビトロでの増殖(Ferrero，D.，Blood（1989）73:402)を刺激する。 種々の原因による好中球減少症を患う患者への組換えＧ−ＣＳＦの投与により 、Ｇ−ＣＳＦは化学療法および骨髄移植における補助剤として有用であることが 示唆された(Morstyn，G.，et al.，Trends Pharmacol ．Sci.10，（1989）154-15 9)。Ｇ−ＣＳＦ活性はまた、骨髄から末梢血への造血幹細胞の移動と関連する。 (報文、Good Review article Haylock et al.，Blood 89:2233−2258，1997を参 照) Ｇ−ＣＳＦ模倣物として作用することで、好中球減少症の治療を可能にし、白 血球産生を増強できる化合物を提供することが所望されている。 本明細書において開示するように、意外にも、特定の非ペプチド化合物がＧ− ＣＳＦ模倣物として有用であることが見出された。 本明細書において開示するように、意外にも、特定の選択された２，５−ジイ ミノ−３ａ，６ａ−ジアリール−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタ ヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールがＧ−ＣＳＦ模倣物として有用であ ることが見出された。 発明の要約 本発明は、式(Ｉ): ｛式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、アリールであり、 ここで、アリールは、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいて もよいＣ₃−Ｃ₁₂の芳香族のサイクリック環またはポリサイクリック環であり(た だし、Ｃが３である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが ４である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、所望により以 下の群：Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁶Ｒ⁷およびＮＲ⁶Ｒ⁷、アリールオキシ、シクロアルキル、置 換されたシクロアルキル、アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、アルコキシ、アシル オキシ、置換されたＣ₆−Ｃ₁₂アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、 シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁶、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁵、保護された− ＯＨ、および、以下の群：アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、置 換されたＣ₆−Ｃ₁₂アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ 、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁶、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁷ 、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨから選択 される１またはそれ以上の置換基により置換されたアルキルから選択された１ま たはそれ以上の置換基により置換されていてもよい [ここで、 Ｒ⁶は水素またはアルキルであり、 ｎは０〜２であり、 Ｒ⁷は水素またはアルキルであり、 Ｒ⁵は水素、シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、置換されたシクロアルキル 、置換されたＣ₆−Ｃ₁₂アリール、アルキル、または、以下の群：アルコキシ、 アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキ シ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁶、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁷、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換さ れたシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、置換されたＣ₆−Ｃ₁₂アリ ールおよび保護された−ＯＨから選択された１またはそれ以上の置換基により置 換されたアルキル(ここで、Ｒ⁶は水素またはアルキルであり、ｎは０〜２であり 、Ｒ⁷は水素またはアルキルである)である]｝ で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエス テルに関する。 本発明はまた、式(Ｉ)の化合物がＧ−ＣＳＦ模倣物として活性であるという知 見に関する。 本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、化学療法−誘発好中球減少症および 末梢血幹細胞移動における骨髄移植を含む好中球減少症、および白血球産生の減 少した他の状態を治療する方法であって、該治療を必要とする対象に有効量の本 発明のＧ−ＣＳＦ模倣化合物を投与することを含む方法である。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における細菌および真菌感染症を治療する 方法であって、該治療を必要とする対象に有効量の本発明のＧ−ＣＳＦ模倣化合 物を投与することを含む方法である。 本発明のさらなる態様において、本発明のＧ−ＣＳＦ模倣化合物の製造におい て有用な新規製造方法を提供する。 本発明は、医薬担体および本発明の方法において有用な化合物を含む医薬組成 物を包含する。 本発明はまた、別の活性薬剤とともに本発明のＧ−ＣＳＦ模倣化合物を共に投 与する方法を包含する。 本発明はまた、特定の非−ペプチド化合物がＧ−ＣＳＦ模倣物として有効であ るという知見に関する。 発明の詳説 Ｇ−ＣＳＦ模倣物として作用する本発明の化合物は、以下の式(Ｉ)： ｛式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、アリールであり、 ここで、アリールは、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいて もよいＣ₃−Ｃ₁₂の芳香族のサイクリック環またはポリサイクリック環であり(た だし、Ｃが３である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが ４である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、所望により以 下の群：Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁶Ｒ⁷およびＮＲ⁶Ｒ⁷、アリールオキシ、シクロアルキル、置 換されたシクロアルキル、アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、アルコキシ、アシル オキシ、置換されたＣ₆−Ｃ₁₂アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、 シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁶、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁵、保護された− ＯＨ、および、以下の群：アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、置 換されたＣ₆−Ｃ₁₂アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ 、 シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁶、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁷、 アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨから選択さ れる１またはそれ以上の置換基により置換されたアルキルから選択された１また はそれ以上の置換基により置換されていてもよい [ここで、 Ｒ⁶は水素またはアルキルであり、 ｎは０〜２であり、 Ｒ⁷は水素またはアルキルであり、 Ｒ⁵は水素、シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、置換されたシクロアルキル 、置換されたＣ₆−Ｃ₁₂アリール、アルキル、または、以下の群：アルコキシ、 アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキ シ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁶、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁷、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換さ れたシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、置換されたＣ₆−Ｃ₁₂アリ ールおよび保護された−ＯＨから選択された１またはそれ以上の置換基により置 換されたアルキル(ここで、Ｒ⁶は水素またはアルキルであり、ｎは０〜２であり 、Ｒ⁷は水素またはアルキルである)である]｝ を有する化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステ ルである。 本発明の式(Ｉ)の化合物のうち好ましいものは、アリールが：所望により１ま たは２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、以下の群：−ＯＣ₆−Ｃ₁₂アリール 、−(ＣＨ₂)_mＯＨ、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−ＯＣ₁−Ｃ₄アル キル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｎ−アシルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ_{3- 7} シクロアルキル、ハロゲン、−(ＣＨ₂)_pＣＯＯＨ、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁷および保護さ れた−ＯＨ(ここで、ｍは０〜４であり、ｐは０〜３であり、ｎは０〜２であり 、Ｒ⁷は水素またはＣ_1-4アルキルである)から選択される１またはそれ以上の置 換基により所望により置換されていてもよいＣ₅−Ｃ₁₂アリールである化合物、 およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルである。 本発明の化合物のうち特に好ましいものは、Ｒ¹およびＲ²が、独立して、フェ ニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、インドリルまたはキノリル(こ れらはすべて置換されていないかまたは以下の群：ハロゲン、Ｃ_1-5アルキル、 Ｃ_3-7シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ_1-4アルキルから選択される１個の置換基で 置換されている)であり； Ｒ³およびＲ⁴が、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、キノ リル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル またはイミダゾリル(これらはすべて置換されていないかまたは以下の群:ハロゲ ン、アミノ、シアノ、Ｎ−アシルアミノ、Ｃ_1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル 、ニトロ、−ＣＯ₂ＨおよびＣＦ₃から選択される１または２個の置換基により置 換されている)である化合物；および その医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルである。 本発明の化合物のうち特に好ましいものは、Ｒ¹およびＲ²が、独立して、フェ ニル、フリル、チエニルまたはピリジル(これらはすべて置換されていないかま たは以下の群：ハロゲン、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルおよび −Ｏ−Ｃ_1-3アルキルから選択される１個の置換基により置換されている)であり ； Ｒ³およびＲ⁴が、独立して、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリ ル、ベンゾキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリル(これらはすべて置換さ れていないかまたは以下の群：ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｎ−アシルアミノ、 Ｃ_1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、ニトロ、−ＣＯ₂ＨおよびＣＦ₃から選択 される１または２個の置換基により置換されている)である化合物；およびその 医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルである。 本発明の化合物のうちもっとも好ましいものは、Ｒ¹およびＲ²が、両者がそれ ぞれ独立して置換されていないかまたはＣ_1-3アルキルで置換されている２−ピ リジルであり； Ｒ³およびＲ⁴が、両者がそれぞれ独立して置換されていないかまたはＣ_1-3ア ルキルで置換されている２−ベンズイミダゾリルである(ただし、Ｒ³およびＲ⁴ の両方は置換されない)である化合物である。 本発明の化合物のうち好ましいものは： ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピ リジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４， ５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ−(２−ピリジル)−６ ａ−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［ ４，５−ｄ］イミダゾール、 ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［(４−メチル−２−ベンズイ ミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４， ５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス(トリフ ルオロアセテート)塩、 ５−(２−ベンズイミダゾリルイミノ)−２−[(５−メチル−２−ベンズイミダ ゾリル)イミノ]−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５ ，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス(トリフル オロアセテート)塩、 ２，５−ビス［(１−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス(トリフルオロアセテート)塩、 ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［(５，６−ジメチル−２−ベ ンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス( トリフルオロアセテート)塩、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ジフェニル− １，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イ ミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−フ リル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−ビス(２−ピリジル)オクタヒド ロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(３−メ トキシフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダ ゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(４−メ チルフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(４−フ ルオロフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダ ゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(６−メ チル−２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ−(４−ピリジル)−６ ａ−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［ ４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［(５−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［(５−ニトロ−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［(５−クロロ−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［(４−メチル−２−チアゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス( ２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４ ，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンゾキサゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリ ジ ル)−１，２，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ イミダゾール、 ２，５−ビス［(４−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダ ゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ５−(２−ベンズイミダゾリルイミノ)−２−[(５−フルオロ−２−ベンズイミ ダゾリル)イミノ]−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４， ５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス(トリ フルオロアセテート)塩、 ２，５−ビス［(５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロ イミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス(トリフルオロアセテート)塩、 ５−(２−ベンズイミダゾリルイミノ)−２−[(１−メチル−２−ベンズイミダ ゾリル)イミノ]−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５ ，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス(トリフル オロアセテート)塩、 ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［(４−メチル−２−チアゾリ ル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４，５，６， ６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス(トリフルオロア セテート)塩、 ２，５−ビス［(５−ブロモ−４−メチル−２−チアゾリル)イミノ］−３ａ， ６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［(５−クロロ−２−ベンズイ ミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４， ５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス(トリフ ルオロアセテート)塩、 ２，５−ビス［(５，６−ジメチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ ， ６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス(トリフルオロアセテート)塩、 ２，５−ビス［(５−カルボキシ−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ， ６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス(トリフルオロアセテート)塩、 ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［２−ベンゾキサゾリルイミノ ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３ａ，４，５，６，６ａ−オク タヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス(トリフルオロアセテート) 塩、 ２，５−ビス［２−ベンゾチアゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリ ジル)−１，２，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ ］イミダゾール、 ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［２−ベンゾチアゾリルイミノ ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３ａ，４，５，６，６ａ−オク タヒドロイミダゾ［４，５−ｄ]イミダゾール ビス(トリフルオロアセテート)塩 、 ５−［(２−ベンズイミダゾリルイミノ)］−２−［(５−カルボキシ−２−ベ ンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３， ３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス(トリフルオロアセテート)塩、 ２，５−ビス［(５−ヨード−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス(トリフルオロアセテート)塩、 ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［(５−ヨード−２−ベンズイ ミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４， ５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス(トリフ ルオロアセテート)塩、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(４−ブ ロモフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(４−ト リフルオロメチルフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒ ドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス[２−ベンズイミダゾリルイミノ]−３ａ−(３−クロロフェニル) −６ａ−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダ ゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス[２−ベンズイミダゾリルイミノ]−３ａ−(２−クロロフェニル) −６ａ−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダ ゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ５−(２−ベンズイミダゾリルイミノ)−２−[(５−メチル−２−ベンズイミダ ゾリル)イミノ]−６ａ−フェニル−３ａ−(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ， ４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール ビス(ト リフルオロアセテート)塩、 ２，５−ビス［(１−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ジフェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［ ４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［(１−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(４−メチルフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒ ドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、および ２，５−ビス［(１−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(４−ブロモフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒ ドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール である。 本明細書において用いる「保護されたヒドロキシ」または「保護された−ＯＨ 」なる用語は、Theodora W．Greenenによる"Protective Groups In Organic Syn thesis"，Wiley-Interscience，1981，New Yorkにおいて記載されるような当該 分野における通常の保護基により保護することができるアルコール性またはカル ボン酸性−ＯＨ基を意味する。 本明細書において用いる「Ｃ₅−Ｃ₁₂アリール」なる用語は、特記しない限り 、所望により１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、Ｃ₅−Ｃ₁₂のサイ クリックまたはポリサイクリック芳香族環を意味する。 本明細書において用いる「Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール」なる用語は、特記しない限り 、フェニル、ナフチル、３，４−メチルレンジオキシフェニル、ピリジルまたは ビフェニルを意味する。 本明細書において用いる「置換された」なる用語は、特記しない限り、対象の 化学基が以下の群：ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキル 、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(ＣＨ₂)_gＣ(Ｏ)ＯＲ⁶、 −Ｓ(Ｏ)_nＲ⁷、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび保護され た−ＯＨ(ここで、ｇは０〜６であり、Ｒ⁶は水素またはアルキルであり、ｎは０ 〜２であり、Ｒ⁷は水素またはアルキルである)から選択される１またはそれ以上 の置換基を有することを意味する。 本明細書において用いる「アルコキシ」なる用語は、−ＯＣＨ₃および −ＯＣ(ＣＨ₃)₂ＣＨ₃を含む−Ｏアルキル(ここで、アルキルは本明細書において 記載したものである)を意味する。 本明細書において用いる「シクロアルキル」なる用語は、特記しない限り、Ｃ₃ −Ｃ₁₂の非芳香族の、不飽和または飽和の、サイクリックまたはポリサイクリ ック環を意味する。 本明細書において用いるシクロアルキルおよび置換されたシクロアルキル置換 基の例には：シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシ クロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキ シル、４−カルボキシシクロヘキシルおよびシクロペンチルが包含される。 本明細書において用いる「アシルオキシ」なる用語は、−ＯＣ(Ｏ)アルキル( ここで、アルキルは本明細書において記載したものである)を意味する。本明細 書において用いるアシルオキシ置換基の例には：−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₃、 −ＯＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ₃)₂および−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ₂)₃ＣＨ₃が包含される。 本明細書において用いる「Ｎ−アシルアミノ」なる用語は、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ア ルキル(ここで、アルキルは本明細書において記載したものである)を意味する。 本明細書において用いるＮ−アシルアミノ置換基の例には： −Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ₃)₂および −Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₃ＣＨ₃が包含される。 本明細書において用いる「アリールオキシ」なる用語は、−ＯＣ₆−Ｃ₁₂アリ ールを意味し、ここで、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリールは、以下の群：アルキル、ヒドロキ シアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−ア シルアミノ、ヒドロキシ、−(ＣＨ₂)_gＣ(Ｏ)ＯＲ⁶、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁷、ニトロ、シ アノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨ(ここで、ｇは０〜６であり、Ｒ⁶は水素 またはアルキルであり、ｎは０〜であり、Ｒ⁷は水素またはアルキルである)から 選択される１またはそれ以上の置換基により所望により置換されていてもよい、 フェニル、ナフチル、３，４−メチルレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビ フェニルである。本明細書において用いるアリールオキシ置換基の例には：フェ ノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシが包含される。 本明細書において用いる「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、窒素または硫黄を 意味する。 本明細書において用いる「ハロゲン」なる用語は、臭素、ヨウ素、塩素および フッ素から選択される置換基を意味する。 本明細書において用いる「アルキル」およびその誘導体ならびにすべての炭素 鎖において、Ｃ₁−Ｃ₁₂の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の、飽和または不 飽和の炭化水素鎖を意味する。本明細書において用いるアルキル置換基の例には ：−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ(ＣＨ₃)₂、 −Ｃ(ＣＨ₃)₃、−(ＣＨ₂)₃−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)₂および −ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ₂が包含される。 本明細書において用いる「治療」なる用語およびその派生語は、予防または治 療を意味する。 本明細書において用いる「末梢血幹細胞の移動」なる句は、骨髄から末梢血へ の造血幹細胞の移動を意味する。 本明細書において用いる「非−ペプチド二機能リガンド」なる句は、２個の隣 接しない部位に結合することによりＧ−ＣＳＦレセプターを活性化できるリガン ドを意味する。 本明細書において用いる「非−ペプチド」なる句は、天然のアミノ酸を主とし て含まないタンパク質またはペプチドを意味する。 本明細書において用いる「主として」なる用語は、特記しない限り、６０重量 ％より多い天然のアミノ酸残基を意味する。 本明細書に引用した、限定するものではないが特許および特許出願を包含する 全ての刊行物は、たとえ各個別の刊行物が明示により特定して個々に組み込まれ るとしても、たとえ十分に開示されているとしても、出典明示により本明細書の 一部とする。 式(Ｉ)の化合物は本発明の医薬組成物中に包含され、本発明の方法において用 いられる。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステ ルを用いることができ、例えば、−ＣＯＯＨではメチル、エチル、ピバロイルオ キシメチル等、−ＯＨでは、酢酸塩、マレイン酸塩等であり、これらのエステル は、遅延放出またはプロドラッグ処方として用いるために溶解性または加水分解 性特性を修飾するのに当該分野において知られている。 本明細書において用いる「共に投与する」なる用語およびその派生語は、本明 細書において記載するＧ−ＣＳＦ模倣化合物、および、抗細菌剤、抗真菌剤なら びに化学療法−誘発好中球減少症および末梢血幹細胞移動における骨髄移植を含 む好中球減少症、および白血球産生の減少した他の状態を治療することが知られ る他の薬剤等の別の活性成分（複数でも可）の、同時投与または別々に連続して 投与する方法のいずれかを意味する。好ましくは、投与が同時でない場合、化合 物を各々がきわめて近接する時間に投与する。さらに、化合物を同じ投薬形態に て投与するかどうかも問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与し、他の 化合物を経口投与してもよい。 式(Ｉ)の新規な化合物は、以下のスキームＩに示すように調製する(ただし、 「Ｒ」置換基は、スキームＩのプロセスが作用しなくなるような置換基を包含し ない)。式(２)の１，２−ジケトンは、市販されており、または、Ideら(Organic Reactions vol IV，269)により記載される方法に従い、ベンゾイン縮合、つい で中間体アルファ−ヒドロキシケトンをMancusoら(J．Org．Chem．1979，44，41 48)により報告されるように酸化して、アリールアルデヒドから調製する。式(３ )のグアニジン誘導体は、市販されており、または、Kingら(J．Chem．Soc．1948 ，1366)の方法に従い市販のｏ−フェニレンジアミンから容易に調製できる。 スキーム(Ｉ) 式(Ｉ)の化合物の調製 式(Ｉ)： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、上記の式(Ｉ)における記載と同意義である ） の化合物を式(２)： （式中、Ｒ¹およびＲ²は、式(Ｉ)における記載と同意義である） の１，２−ジケトンを１またはそれ以上の式(３)： （式中、Ｒ⁵は、Ｒ³またはＲ⁴であり、１より多くの式(３)のグアニジン誘導体 が用いられる場合、それらは同じ置換基である必要はない。） のグアニジン誘導体と反応させることにより調製する。反応を、ベンゼンまたは ピリジン等の溶媒中、還流しながら、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いることな どで、水を共沸除去しながら行うか、または、別法として塩基触媒(水酸化ナト リウム等)の存在下、適当なプロトン性溶媒(メタノール、エタノールまたは水等 )中に行う。 適当な場合、医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物を、当業者に周知の 方法により形成する。 本発明の医薬上活性な化合物はｓＧ−ＣＳＦ模倣物として活性であるので、こ れらは、細菌感染症、真菌感染症、化学療法−誘発好中球減少症および骨髄移植 を含む好中球減少症、および末梢血幹細胞移動においておよび白血球産生の減少 した他の状態の治療において、治療的有用性を示す。 Ｇ−ＣＳＦ模倣物としての有効性の決定において、以下のアッセイを適用した ：ルシフェラーゼアッセイ Lambら、Nucleic Acids Research 23:3283-3289(1995)およびSeidelら、Proc ．Natl．Acad．Sci.， USA 92:3041-3045(1995)において記載されるようなルシフ ェラーゼアッセイにおいて、そこで用いられたＨｅｐＧ２細胞をＮＦＳ６０細胞 に置換して、本発明の化合物をＧ−ＣＳＦレセプターの模倣物としての有効性に ついて試験した。ＮＳＦ６０細胞が主たるマウスおよびヒトの骨髄細胞において 観察されるＳＴＡＴ(signal transducers and activators of transcription)活 性化のパターンときわめて対合する内因性Ｇ−ＣＳＦレセプターを発現するので 、ＮＦＳ６０細胞(Holmesら、Proc ．Natl．Acad．Sci．USA 82:6687-6691(1985) )をＬａｍｂアッセイにおけるＨｅｐＧ２細胞の代わりに用いた。 本発明のもっとも好ましい化合物のいくつかは、その例がKing AG，TalmadgeJ .，Badger AM，Pelus LM．Regulation of colony stimulating activity produc tion from bone marrow stromal cells by the hematoregulatory peptide，HP- 5．Exp ．Hematol．20:223-22，1992に記載される、ＣＦＵ−Ｇアッセイにおいて も活性であった。 本発明の範囲内の医薬上活性な化合物は、Ｇ−ＣＳＦ模倣物として、それを必 要とするヒトを含む哺乳動物において有用である。 実施例１、２、４〜８、１３、１５〜１８、２０、２５、２６、３０、３２ｂ 、３４、３５、３７および３９の化合物は、ルシフェラーゼアッセイにおいて１ ないし３２μＭの濃度範囲の間で、対照の１５０％より大きな活性化を示した。 実施例３、９−１２、１４、１９、２１〜２４、２７−２９、３１、３２ａ、 ３３、３６、３８および４０の化合物は、１ないし３２μＭの濃度範囲の間で、 対照の１５０％より大きな活性化を示さないものの、ルシフェラーゼアッセイに おいて＞３２μＭにて、対照の１５０％より大きな活性化を示すものと考えられ た。 それゆえ、本発明は、細菌感染症、真菌感染症、化学療法−誘発好中球減少症 および末梢血幹細胞移動における骨髄移植を含む好中球減少症、および白血球産 生の減少した他の状態を治療する方法であって、式(Ｉ)： ｛式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、アリールであり、 ここで、アリールは、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいて もよいＣ₃−Ｃ₁₂の芳香族のサイクリック環またはポリサイクリック環であり(た だし、Ｃが３である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが ４である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、所望により以 下の群：Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁶Ｒ⁷およびＮＲ⁶Ｒ⁷、アリールオキシ、シクロアルキル、置 換されたシクロアルキル、アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、アルコキシ、アシル オキシ、置換されたＣ₆−Ｃ₁₂アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、 シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁶、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁵、保護された− ＯＨ、および、以下の群：アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、置 換されたＣ₆−Ｃ₁₂アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ 、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁶、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁷ 、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨから選択 される１またはそれ以上の置換基により置換されたアルキルから選択された１ま たはそれ以上の置換基により置換されていてもよい [ここで、 Ｒ⁶は水素またはアルキルであり、 ｎは０〜２であり、 Ｒ⁷は水素またはアルキルであり、 Ｒ⁵は水素、シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、置換されたシクロアルキル 、置換されたＣ₆−Ｃ₁₂アリール、アルキル、または、以下の群：アルコキシ、 アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキ シ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁶、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁷、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換さ れたシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、置換されたＣ₆−Ｃ₁₂アリ ールおよび保護された−ＯＨから選択された１またはそれ以上の置換基により置 換されたアルキル(ここで、Ｒ⁶は水素またはアルキルであり、ｎは０〜２であり 、Ｒ⁷は水素またはアルキルである)である]｝ を有する化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエス テルを、白血球産生を増強するのに有効な量にて、投与することを含む方法を提 供する。式(Ｉ)の化合物はまた、それらがＧ−ＣＳＦ模倣物として作用する能力 を示すので、上記に示した病態を治療する方法を提供する。薬剤を治療を必要と する患者に、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、および非経口を含むがこれに 限定されない通常の投与経路により投与できる。 本発明の医薬上活性な化合物をカプセル、錠剤または注射可能な調製物等の通 常の投薬形態に組み込むことができる。固体または液体医薬担体を用いる。固体 担体には、スターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白陶土、シューク ロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグ ネシウムおよびステアリン酸が包含される。液体担体には、シロップ、落花生油 、 オリーブ油、食塩水および水が包含される。同様に、担体または希釈剤には、グ リセロールモノステアリン酸またはグリセロール二ステアリン酸等の遅延放出材 料を単独でまたはワックスと共に包含できる。固体担体の量は、広範に変化する が、好ましくは、投薬単位あたり約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用 いる場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカ プセル、アンプル等の滅菌注射可能液体、または水性もしくは非水性液体懸濁剤 の形態である。 医薬調製物は、混合、造粒、および錠剤形態用に必要ならば圧縮、または、混 合、充填、および適当ならば成分を溶解し、所望の経口または非経口製品を得る ことを含む、医薬化学の通常の方法に従い、作成する。 上記したような医薬投薬単位における本発明の医薬上活性な化合物の用量は、 効果のある、非毒性量であり、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの活 性成分、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される。Ｇ−Ｃ ＳＦ模倣物を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量を好ましくは １日に１〜６回、経口または非経口で投与する。非経口投与の好ましい形態には 、局所投与、直腸投与、経皮投与、注射、および注入により連続的に、投与する ことが包含される。ヒトに投与するための経口投薬単位は、好ましくは０．０５ ないし３５００ｍｇの活性化合物を含む。より低い用量を用いる経口投与が好ま しい。しかしながら、高用量での非経口投与もまた、患者にとって安全で都合の よい場合に、用いることができる。 投与されるべき最適量は、当業者により容易に決定でき、使用する特定のＧ− ＣＳＦ模倣物、調製物の強度、投与方法、および病態の程度により変わり得る。 治療される特定の患者によるさらなる要素が、患者の年齢、体重、摂食、および 投与時間を含め、投与量を調節するのに必要となる。 ヒトを含む哺乳動物におけるＧ−ＣＳＦ模倣活性を誘導する本発明の方法は、 かかる活性を必要とする対象に有効なＧ−ＣＳＦ模倣量の医薬上活性な本発明の 化合物を投与することを含む。 本発明はまた、Ｇ−ＣＳＦ模倣物として有用な医薬の製造における式(Ｉ)の化 合物の使用を提供する。 本発明はまた、治療において有用な医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用 を提供する。 本発明はまた、白血球産生の増強において有用な医薬の製造における式(Ｉ)の 化合物の使用を提供する。 本発明はまた、細菌および真菌感染症の治療において有用な医薬の製造におけ る式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。 本発明はまた、式(Ｉ)の化合物および医薬上許容される担体を含む、Ｇ−ＣＳ Ｆ模倣物としての使用のための医薬組成物を提供する。 本発明はまた、式(Ｉ)の化合物および医薬上許容される担体を含む、好中球減 少症の治療における使用のための医薬組成物を提供する。 本発明はまた、式(Ｉ)の化合物および医薬上許容される担体を含む、白血球産 生の増強における使用のための医薬組成物を提供する。 本発明はまた、式(Ｉ)の化合物および医薬上許容される担体を含む、細菌感染 症の治療における使用のための医薬組成物を提供する。 本発明はまた、式(Ｉ)の化合物および医薬上許容される担体を含む、真菌感染 症の治療における使用のための医薬組成物を提供する。 本発明はまた、医薬上許容される担体または希釈剤、および、式(Ｉ)の化合物 を含有する医薬組成物の製造方法であって、式(Ｉ)の化合物を医薬上許容される 担体または希釈剤中に混合するようにすることを含む方法を提供する。 本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合、許容できない毒性作用は 予想されない。 加えて、本発明の医薬上活性な化合物を、細菌感染症、真菌感染症、化学療法 −誘発好中球減少症および骨髄移植を含む好中球減少症、および末梢血幹細胞移 動においておよび白血球産生の減少した他の状態を治療することが知られる他の 薬剤またはＧ−ＣＳＦ模倣物と組み合わせて用いた場合に有用性であることが知 られる化合物等の別の活性成分と共に投与できる。 さらに工夫することなく、当業者は前記の記載を用いて、本発明を十分に利用 できると考える。したがって、以下の実施例は単なる例示であり、本発明の範囲 をいかなる様にも限定するものではないと解されるべきである。 実施例 実施例１ ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリ ジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５ −ｄ］イミダゾール(化合物１)の製造 ２，２’−ピリジル(１５．８ｇ、７４．４ｍｍｏｌ)および２−グアニジノベ ンズイミダゾール(１９．５ｇ)１１１．７ｍｍｏｌ)のメタノール(４４０ｍＬ) 中混合物を７４ｍＬの水酸化ナトリウム(２．９７ｇ)７４．４ｍｍｏｌ)の溶液 で処理し、得られた混合物を室温で４日間放置した。結晶性物質を濾過し、真空 下乾燥させ、２１．１ｇの標記化合物をオフ−ホワイト色の結晶として得た(７ ２％)。ｍｐ：３０５−３０７℃(ｄｅｃ)；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭ ＳＯ)δ１１．５(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、１０．０(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、８． ６(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、８．３８(ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．５５(ｔ ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．２９(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．２７− ７．２１(ｍ，４Ｈ)、７．１４(ｂｒｓ，２Ｈ)、６．９８(ｄｄ，Ｊ＝５．８， ３．２Ｈｚ，４Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５２７［Ｍ＋Ｈ］⁺；元素分析、計算値 Ｃ₂₈Ｈ₂₂Ｎ₁₂．２／３Ｈ₂Ｏ：Ｃ，６２．４４；Ｈ，４．３７．Ｎ，３１．２１ ；実測 値：Ｃ，６２．７２；Ｈ，４．０８；Ｎ，３０．８６。 実施例２ ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ジフェニル−１ ２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダ ゾール(化合物２)の製造 ベンジル(１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ)および２−グアニジノベンズイミダゾ ール(１．５７ｇ、９．０ｍｍｏｌ)のベンゼン(２５ｍＬ)中混合物を、ピリジン (１０ｍＬ)中１時間還流した。減圧下ほとんどのピリジンを蒸発後、残渣を熱ト ルエンで処理し、得られた沈殿を濾過した。ついで、沈殿を９：１水：酢酸(３ ０ｍＬ)中に溶解し；溶液を濾過し、濾液をリン酸緩衝液でｐＨ７に中性化した 。沈殿が形成し、ついでこれを集め、水でトリチュレートし、標記化合物を得た (０．４２ｇ，１６％)。¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ)δ１１．５( ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、１０．０(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、８．６(ｂｒｓ，ＮＨ， ２Ｈ)、７．２８−７．１０(ｍ，１４Ｈ)、６．９７(ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０ Ｈｚ，４Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５２５［Ｍ＋Ｈ］⁺；元素分析、計算値Ｃ₃₀Ｈ₂₄ Ｎ₁₀．１／２ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ．３／４Ｈ₂Ｏ：Ｃ，６５．３７；Ｈ，４．８８； Ｎ，２４．６５．実測値：Ｃ，６５．３６；Ｈ，４．７９；Ｎ，２４．４８。 実施例３ ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−フリ ル) −１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−ビス(２−ピリジル)オクタヒドロイミ ダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(６０ｍＬ)中の２，２’−フリル(１．９ １ｇ、１０ｍｍｏｌ)および２−グアニジノベンズイミダゾール(２．１０ｇ，１ ２．０ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ)の１０ｍＬの 水中溶液で処理した。黒色沈殿を３０ｍＬの１０％酢酸に溶解し、濾過した。濾 液を水性水酸化ナトリウムで中性にした。標記化合物が灰色固体として沈殿した （１０５ｍｇ、１０％収率)。ｍｐ：２２２−２２５℃(ｄｅｃ)；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例４ ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(３−メト キシフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ ［４，５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(４０ｍＬ)中の３，３'−ジメトキシベン ジル(１．０ｇ)３．６９ｍｍｏｌ)および２−グアニジノベンズイミダゾール(５ ４０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ)の ５ｍＬの水中溶液で処理した。標記化合物を淡黄色固体として単離した(６５５ ｍｇ、７３％収率)。ｍｐ：２７６−２７８℃(ｄｅｃ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５ ８５［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例５ ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(４−メチ ルフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［ ４，５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(６０ｍＬ)中の４，４’−ジメチルベンジ ル(１．９１ｇ、１２ｍｍｏｌ)および２−グアニジノベンズイミダゾール(２． １０ｇ、１０ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ)の１０ ｍＬの水中溶液で処理した。橙色固体を濾過し、４０ｍＬの１０％酢酸中に溶解 し、濾過した。ついで濾液を水性水酸化ナトリウムで中性とし、標記化合物を淡 黄色固体として沈殿させた(１８５ｍｇ、７％収率)。ｍｐ：２４５−２４８℃（ ｄｅｃ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５５３［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例６ ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(４−フル オロフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ ［４，５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(４０ｍＬ)中の４，４'−ジフルオロベン ジル(１．０ｇ，４．０６ｍｍｏｌ)および２−グアニジノベンズイミダゾール( ０．６ｇ，３．４ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(２００ｍｇ，５ｍｍｏｌ)の５ ｍＬの水中溶液で処理した。標記化合物を淡黄色結晶として単離した(７５０ｍ ｇ、７９％収率)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５６１［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例７ ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(６−メチ ル−２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミ ダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(５ｍＬ)中の６，６’−ジメチル−２，２ ’−ピリジル(１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ)および２−グアニジノベンズイミ ダゾール(６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(２０ｍｇ、０．５ ５ｍｍｏｌ)の０．５ｍＬの水中溶液で処理した。標記化合物を淡黄色結晶とし て単離した(５５ｍｇ)２８％収率)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例８ ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ−(２−ピリジル)−６ａ −フェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４ ，５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(２０ｍＬ)中の１−フェニル−２−(２− ピリジニル)エタンジオン(８００ｍｇ)３．７９ｍｍｏｌ)および２−グアニジノ ベンズイミダゾール(５６０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(４０ ｍｇ)１．０ｍｍｏｌ)の１ｍＬの水中溶液で処理した。標記化合物を淡黄色結晶 として単離した(１６０ｍｇ、２０％収率)。¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ₆−Ｄ ＭＳＯ)δ１２．０(ｂｒ．ｓ，ＮＨ，１Ｈ)、１１．５(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、 １０．０(ｂｒｓ，ＮＨ，１Ｈ)、８．６(ｂｒｓ，ＮＨ，１Ｈ)、８．４１(ｍ， ２Ｈ)、７．５５(ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ)、７．３０−７．１０(ｍ，８Ｈ) 、６．９８(ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，４Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５２６ ［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例９ ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ−(４−ピリジル)−６ａ −フェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４ ，５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(１０ｍＬ)中の１−フェニル−２−(４− ピリジニル)エタンジオン(５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ)および２−グアニジ ノベンズイミダゾール(１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(４０ｍ ｇ)１．０ｍｍｏｌ)の１ｍＬの水中溶液で処理した。標記化合物を淡黄色結晶と して単離した(４５ｍｇ，３％収率)。¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳｏ) δ１１．５(ｂｒｓ，ＮＨ，１Ｈ)、１１．０(ｂｒ．ｓ，ＮＨ，１Ｈ)、１０．０ (ｂｒｓ，ＮＨ，１Ｈ)、８．６(ｂｒｓ，ＮＨ，１Ｈ)、８．４(ｍ，２Ｈ)、７． ４−６．８ (ｍ，１５Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５２６［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例１０ ２，５−ビス［(５−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ− ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミ ダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(１７ｍＬ)中の２，２’−ピリジル(６０ ３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ)および５−メチル−２−グアニジノベンズイミダゾ ール(４８９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(１１３．６ｍｇ、２ ．８４ｍｍｏｌ)の２．８ｍＬの水中溶液で処理した。標記化合物を灰色粉体と して単離した(４５０ｍｇ、６３％収率)。ｍｐ：２９０−２９１℃(ｄｅｃ);¹Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ)δ１１．３(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、１０ ．０(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、８．５(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、８．３２(ｄ，Ｊ＝ ４．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．５４(ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ)、７．３１(d，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ，２Ｈ)、７．１６(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．１６−７．０ ９(ｍ，２Ｈ)，７．０９(ｓ，２Ｈ)、７．１４(ｂｒｓ，２Ｈ)、６．８６(ｄ， Ｊ＝７．８，Ｈｚ，２Ｈ)、２．３４(ｓ，６Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５５５［ Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例１１ ２，５−ビス［(５−ニトロ−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ− ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミ ダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(６．９ｍＬ)中の２，２’−ピリジル(２ ４５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ)および５−ニトロ−２−グアニジノベンズイミダ ゾール(２５４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(４６ｍｇ、１．１ ５ｍｍｏｌ)の１．１ｍＬの水中溶液で処理した。標記化合物を橙色結晶として 単離した (１８２ｍｇ、５１％)。ｍｐ：３４０−３５０℃(ｄｅｃ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ６１７［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例１２ ２，５−ビス［(５−クロロ−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ− ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミ ダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(１０ｍＬ)中の２，２’−ピリジル(３５ ２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ)および５−メチル-２−グアニジノベンズイミダゾー ル(３５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(６６．４ｍｇ、１．６ ６ｍｍｏｌ)の２．５ｍＬの水中溶液で処理した。標記化合物を茶色がかった固 体として単離した(２４７ｍｇ、５0％)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５９６［Ｍ＋Ｈ］⁺ 。 実施例１３ ２，５−ビス［(４−メチル−２−チアゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２ −ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４， ５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(３０ｍＬ)中の２，２’−ピリジル(１． ０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ)および４−メチルチアゾール−２−イルグアニジン塩 酸塩(１．３５ｇ、７．０ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(４５０ｍｇ)１１．２５ ｍｍｏｌ)の７．５ｍＬの水中溶液で処理した。沈殿を濾過し、３０ｍＬの１０ ％酢酸に溶解し、濾過した；ついで濾液を水性水酸化ナトリウムで中性にした。 標記化合物をなめし色固体として沈殿させた（２６５ｍｇ、１６％収率)。ｍｐ ：＞３００℃(ｄｅｃ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ４８９［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例１４ ２，５−ビス［２−ベンゾキサゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジ ル)−１，２，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(１２ｍＬ)中の２，２’−ピリジル(３０ １ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ)および２−グアニジノベンズオキサゾール(２５０ｍ g、１．４２ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(５６．７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ)の ２ｍＬの水中溶液で処理した。標記化合物を茶色がかった固体として単離した( １５１ｍｇ、４０％)。¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ)δ１０．２８( ｓ，ＮＨ，４Ｈ)、８．３６(ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ)、７．５７(ｔｄ，Ｊ＝ ７．８１．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２)、７．３９(ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．３０(ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ)、７．１９(ｄｔ ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ)、７．１６−７．１０(ｍ，４Ｈ)；ＭＳ(ＥＳ Ｉ)ｍ／ｚ５２９［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例１５ ２，５−ビス［(４−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ− ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ ［４，５−d］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(６３ｍＬ)中の２，２’−ピリジル(１． ８７ｇ、８．８３ｍｍｏｌ)および４−メチル−２−グアニジノベンズイミダゾ ール(２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(４２０ｍｇ、１０．５ ｍｍｏｌ)の６ｍＬの水中溶液で処理した。標記化合物を白色結晶として単離し た(１．９ｇ、６5％)。ＭＳ(ＥＳＩ)m／z５５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例１６ ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［(4−メチル−２-ベンズイミダ ゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４，５， ６６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロ アセテート)塩の製造 ２，２’−ピリジル(１３５ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ)、２−グアニジノベン ズイミダゾール(９２．８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ)および４−メチル−２−グ アニジノベンズイミダゾール(１００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ)のメタノール( ３ｍＬ)中混合物を、水酸化ナトリウム(３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ)の０．５ ｍＬの水中溶液で処理し、得られた混合物を室温で２日間放置した。結晶性物質 を濾過し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ(Rainin Dynamax、５μＭ Ｃ１８カラム ：２１．４ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル −水勾配で溶出)により精製し、標記化合物を白色粉体として得た(１００ｍｇ、 ２５％)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例１７ ５−(２-ベンズイミダゾリルイミノ)−２−[(５−メチル−２−ベンズイミダゾ リル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５ ，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフル オロアセテート)塩の製造 ４−メチル−２−グアニジノベンズイミダゾールを５−メチル−２−グアニジ ノベンズイミダゾールに代える他は、実施例１６の方法に従い、標記化合物を調 製した(８８ｍｇ、１１％)。¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ)δ１３． ０(ｂｒｓ，ＮＨ，４Ｈ)、９．８(ｂｒｓ，ＮＨ，４Ｈ)、８．３９(ｄ，Ｊ＝４ ．３Ｈｚ，２Ｈ)、７．６４(ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．５７( ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．４９−７．４６(ｍ，２Ｈ)、７．３８−７． ３３(ｍ， ３Ｈ)、７．２７(ｓ，１Ｈ)、７．２１−７．１３(ｍ，３Ｈ)、２．４４(ｓ，３ Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例１８ ２，５−ビス［(１−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ− ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミ ダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロアセテート)塩の製造 実施例１の方法に従い、メタノール(６ｍＬ)中の２，２’−ピリジル(１８７ ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ)および１−メチル−２−グアニジノベンズイミダゾール (０．２０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(６０ｍｇ)１．５ｍｍｏｌ )の０．６ｍＬの水中溶液で処理した。結晶性物質を濾過し、逆相プレパラティ ブＨＰＬＣ(Rainin Dynamax、５μＭ Ｃ１８カラム：２１．４ｍｍ ｘ ２５ｃｍ 、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル−水勾配で溶出)により精製 し、標記化合物を白色粉体として得た(２００ｍｇ)４８％)。¹ＨＮＭＲ(３００ ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ)δ９．９(ｂｒｓ，ＮＨ，４Ｈ)、８．４１(ｄ，Ｊ＝４ ．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．６８−７．６２(ｍ，４Ｈ)、７．５４(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ ｚ，２Ｈ)、７．５５−７．５０(ｍ，２Ｈ)、７．３９−７．３６(ｍ，４Ｈ)、 ７．２０(ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，１．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．７８(ｓ，６ Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例１９ ５−(２−ベンズイミダゾリルイミノ)−２−[(５−フルオロ−２−ベンズイミダ ゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４， ５６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフル オロアセテート)塩の製造 ２，２’−ピリジル(３４５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ)、２−グアニジノベンズイ ミダゾール(１８１ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ)および５−フルオロ−２−グアニ ジノベンズイミダゾール(２５０ｍｇ、１.０３６ｍｍｏｌ)のメタノール(３ｍＬ )中混合物を水酸化ナトリウム(６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)の０．５ｍＬの水中 溶液で処理し、得られた混合物を室温で２日間放置した。結晶性物質を濾過し、 逆相プレパラティブＨＰＬＣ(Rainin Dynamax、５μＭ Ｃ１８カラム：２１．４ ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル−水勾配で 溶出)により精製し、標記化合物を白色粉体として得た(９２ｍｇ、１２％)；¹Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ)δ１３．２(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、９． ８(ｂｒｓ，ＮＨ，４Ｈ)、８．４０(ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．６４(ｔ ｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．５５(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)、 ７．４９−７．４３(ｍ，３Ｈ)、７．３４−７．３０(ｍ，３Ｈ)、７．１９(ｄ ｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５４５［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例２０ ２，５−ビス［(５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロアセテート)塩の製造 ２，２’−ピリジル(２６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)および５−フルオロ−２− グアニジノベンズイミダゾール(２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ)のメタノール( ３ｍＬ)中混合物を水酸化ナトリウム(６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)の０．６ｍＬ の水中溶液で処理した。結晶性物質を濾過し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ(Rai nin Dynamax、５μＭ Ｃ１８カラム：２１．４ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、０．１％トリ フルオロ酢酸を含むアセトニトリル−水勾配で溶出)により精製し、標記化合物 を白色粉体として得た(１４７ｍｇ、３７％)。¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ₆− ＤＭＳＯ)δ１３．０(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、９．９(ｂｒｓ，ＮＨ，４Ｈ)、８ ．３９(ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ)、７．６４(ｔｄ，Ｊ＝７．７１．６Ｈｚ， ２Ｈ)、７．５２(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２)、７．４５−７．４１(ｍ，２Ｈ)、 ７．３２−７． ２８(ｍ，２Ｈ)、７．２１−７．１６(ｍ，２Ｈ)、７．１５−７．１１(ｍ，２ Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５６３［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例２１ ５−(２−ベンズイミダゾリルイミノ)−２−[(１−メチル−２−ベンズイミダゾ リル)イミノ]−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５， ６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオ ロアセテート)塩の製造 ２，２’−ピリジル(２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ)、２−グアニジノベンズ イミダゾール(２３１ｍｇ、 1．３２ｍｍｏｌ)および１−メチル−２−グアニジ ノベンズイミダゾール(３５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ)のメタノール(３ｍＬ)中 混合物を水酸化ナトリウム(９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ)の０．５ｍＬの水中溶液 で処理し、得られた混合物を室温で２日間放置した。結晶性物質を濾過し、逆相 プレパラティブＨＰＬＣ(Rainin Dynamax、５μＭ Ｃ１８カラム:２１.４ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル−水勾配で溶出) により精製し、標記化合物を白色粉体として得た(１２５ｍｇ、１４％)。¹ＨＮ ＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ₆-ＤＭＳＯ)δ１３．２(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、９．９( ｂｒｓ，ＮＨ，４Ｈ)、８．４０(ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ)、７．６８−７． ６２(ｍ，３Ｈ)、７．５７(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．５０−７．４７( ｍ，３Ｈ)、７．３８−７．３０(ｍ，４Ｈ)、７．２０(ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５ ．３，１．０Ｈｚ，２Ｈ)、，３．７８(ｓ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５４１ ［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例２２ ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［(４−メチル−２−チアゾリル) イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４，５，6，６ａ −オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ]イミダゾールビス(トリフルオロアセテー ト)塩の製造 ５−フルオロ−２−グアニジノベンズイミダゾールを４−メチルチアゾール− ２−イルグアニジンに代える他は、実施例１９の方法に従い、標記化合物を調製 した(６３ｍｇ、７％)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例２３ ２，５−ビス［(５−ブロモ−４−メチル−２−チアゾリル)イミノ］−３ａ，６ ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６ａ−オクタヒドロイミ ダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、２，２’−ピリジル(２１５ｍｇ、１．０１６ｍｍｏ ｌ)および５−ブロモ−４−メチル−２−グアニジノベンズイミダゾール(２００ ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ)のメタノール(３ｍＬ)中混合物を水酸化ナトリウム( ５１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ)の０．５ｍＬの水中溶液で処理した。標記化合物 を白色結晶として単離した(５０ｍｇ、１８％)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ６４７［Ｍ ＋Ｈ］⁺。 実施例２４ ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［(５−クロロ−２−ベンズイミ ダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４，５ ，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフル オロアセテート)塩の製造 ２，２’−ピリジル(２４２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ)、２−グアニジノベンズ イミダゾール(１６６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ)および５−クロロ−２−グアニジ ノベンズイミダゾール(２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ)のメタノール(３ｍＬ)中 混合物を水酸化ナトリウム(５７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ)の０．５ｍＬの水中溶 液で処理し、得られた混合物を室温で２日間放置した。結晶性物質を濾過し、逆 相プレパラティブＨＰＬＣ(Rainin Dynamax、５μＭ Ｃ１８カラム：２１．４ｍ ｍ ｘ ２５ｃｍ、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル−水勾配で溶 出)により精製し、標記化合物を白色粉体として得た(１７３ｍｇ、２３％)。Ｍ Ｓ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５６２［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例２５ ２，５−ビス［(５，６−ジメチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ６ ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４，５，6，６ａ−オクタヒドロイミ ダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロアセテート)塩の製造 ２，２’−ピリジル(２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)および５，６−ジメチル− ２−グアニジノベンズイミダゾール(２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)のメタノール (３ｍＬ)中混合物を水酸化ナトリウム(６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)の０．６ｍＬ の水中溶液で処理した。結晶性物質を濾過し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ(Rai nin Dynamax、５μＭ Ｃ１８カラム：２１．４ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、０．１％トリ フルオロ酢酸を含むアセトニトリル−水勾配で溶出)により精製し、標記化合物 を白色粉体として得た(１７０ｍｇ、４２％)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５８３［Ｍ＋ Ｈ］⁺。 実施例２６ ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−(５，６−ジメチル−２−ベンズ イミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ５，6 ，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロ アセテート)塩の製造 ２，２’−ピリジル(２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、２−グアニジノベンズイ ミダゾール(１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)および５，６−ジメチル−２−グアニ ジノベンズイミダゾール(２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)のメタノール(３ｍＬ)中 混合物を水酸化ナトリウム(６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)の０．５ｍＬの水中溶液 で処理し、得られた混合物を室温で２日間放置した。結晶性物質を濾過し、逆相 プレパラティブＨＰＬＣ(Rainin Dynamax、５μＭ Ｃ１８カラム:２１.４ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル−水勾配で溶出) により精製し、標記化合物を白色粉体として得た(９６ｍｇ、１２％)。¹ＨＮＭ Ｒ(３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ)δ１３．１(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、１２．９( ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、９．９(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、９．８(ｂｒｓ，ＮＨ，２ Ｈ)、８．３９(ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ)、７．６４(ｔｄ，Ｊ＝７．９，１． ５Ｈｚ，２Ｈ)、７．５８(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ)、７．４８(ｄｄ，Ｊ＝６ ．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．３４−７．３１(ｍ，２Ｈ)、７．２５(ｓ，２Ｈ )、７．１９(ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ)、２．３３(ｓ，６Ｈ)；Ｍ Ｓ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例２７ ２，５−ビス［(５−カルボキシ−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミ ダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロアセテート)塩の製造 ５，６−ジメチル−２−グアニジノベンズイミダゾールを４−カルボキシ−２ −グアニジノベンズイミダゾールに代える他は、実施例２５の方法に従い、逆相 プレパラティブＨＰＬＣによる精製後、標記化合物を調製した(４２ｍｇ、１０ ％)。 ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ６１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例２８ ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［２−ベンゾキサゾリルイミノ］ −３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタ ヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロアセテート)塩の 製造 ２，２’−ピリジル(１４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ)、２−グアニジノベンズ イミダゾール(１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ)および２−グアニジノベンズオキ サゾール(１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ)のメタノール(３ｍＬ)中混合物を水酸 化ナトリウム(３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ)の０．５ｍＬの水中溶液で処理し、 得られた混合物を室温で２日間放置した。結晶性物質を濾過し、逆相プレパラテ ィブＨＰＬＣ(Rainin Dynamax、５μＭ Ｃ１８カラム：２１．４ｍｍ ｘ ２５ｃ ｍ、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル−水勾配で溶出)により精 製し、標記化合物を白色粉体として得た(４２ｍｇ、１０％)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ ｚ５２８［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例２９ ２，５−ビス［２−ベンゾチアゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジ ル)−１，２，３ａ，４，５，6，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イ ミダゾールの製造 ２，２’−ピリジル(２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)および２−グアニジノベン ゾチアゾール(４０３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ)のメタノール(１０ｍＬ)中混合物を 水酸化ナトリウム(３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ)の０．３ｍＬの水中溶液で処理 した。標記化合物を白色粉体として得た(４０７ｍｇ、７３％)。¹ＨＮＭＲ(３０ ０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ)δ１０．３(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、８．３８(ｄ，Ｊ ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．９４(ｓ，Ｊ＝７．８，２Ｈ)、７．６４(ｍ，４Ｈ) 、７．４１(ｍ，４Ｈ)、７．３０(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．１８(ｄｄ ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５６１［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例３０ ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［２-ベンゾチアゾリルイミノ］ −３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタ ヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロアセテート)塩の 製造 ２，２’−ピリジル(２５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、２−グアニジノベンズイ ミダゾール(１７５．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)および２−グアニジノベンゾチア ゾール(１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)のメタノール(１０ｍＬ)中混合物を水酸化 ナトリウム(４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)の０．４ｍＬの水中溶液で処理し、得ら れた混合物を室温で２日間放置した。結晶性物質を濾過し、逆相プレパラティブ ＨＰＬＣ(Rainin Dynamax、５μＭ Ｃ１８カラム：２１．４ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、 ０.１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル−水勾配で溶出)により精製し、 標記化合物を白色粉体として得た(３０ｍｇ、４％)。¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ， ｄ₆-ＤＭＳＯ)δ１３．０(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、９．８(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ) 、８．４０(ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．８３(ｄ，Ｊ＝７．７，Ｈ)、７． ５５(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．５４(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)、７． ５０−７．３８(ｍ，４Ｈ)、７．３８−７．２５(ｍ，３Ｈ)、７．２３−７．１ ５(ｍ，Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５４４［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例３１ ５−［(２−ベンズイミダゾリルイミノ)−２−［(５−カルボキシ−２−ベンズ イミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ ４，５，6，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリ フルオロアセテート)塩の製造 ２，２’−ピリジル(５０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ)、２−グアニジノベンズイ ミダゾール(３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)および５−カルボキシ−２−グアニジ ノベンズイミダゾール(４２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)のメタノール(６ｍＬ)中混 合物を水酸化ナトリウム(１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ)の０．８ｍＬの水中溶液 で処理し、得られた混合物を室温で２日問放置した。全量４９０ｍｇの結晶性物 質が得られ、この一部(２５０ｍｇ)を逆相プレパラティブＨＰＬＣ(Rainin Dyna max、５μＭ Ｃ１８カラム：２１．４ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、０．１％トリフルオロ 酢酸を含むアセトニトリル−水勾配で溶出)により精製し、標記化合物を白色粉 体として得た(５０ｍｇ、６％)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５７１［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例３２ ２，５−ビス［(５−ヨード−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ− ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，6，６ａ−オクタヒドロイミ ダゾ［４，５−ｄ]イミダゾールビス(トリフルオロアセテート)塩および５−［ ２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［(５−ヨード−２−ベンズイミダゾリ ル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４，５，６， ６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ]イミダゾールビス(トリフルオロアセ テート)塩の製造 ３５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、３．５ｍＬの酢酸混合物中の２， ５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル) −１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ イミダゾール(２.０ｇ、３.８ｍｍｏｌ)の溶液を、Ｎ−ヨードスクシンイミド( １．７１ｇ、７．６ｍｍｏｌ)で処理し、得られた混合物を室温で３日間撹拌し た。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水間で分画し；水層を重炭酸ナト リウム溶液で中性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出物を水、塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下蒸発させ、固体 物質を得た(３．２ｇ)；その一部(１．０ｇ)を逆相プレパラティブＨＰＬＣ(Rai nin Dynamax、５μＭ Ｃ１８カラム：２１．４ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、０．1％トリ フルオロ酢酸を含むアセトニトリル−水勾配で溶出)により精製し、標記化合物 を白色粉体として得た。５−ヨード誘導体(１２．５ｍｇ、１％)：¹ＨＮＭＲ(３ ００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ)δ１３．０(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、１０．０(ｂｒ ｓ，ＮＨ，２Ｈ)、８．３９(ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．６４(ｔ，Ｊ＝５ ．９Ｈｚ， ２Ｈ)、７．４０−７．６０(ｍ，４Ｈ)、７．３２(ｍ，２Ｈ)、６．９８(ｄｄ， Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ６５３［Ｍ＋Ｈ］⁺。５， ５’−ジョード誘導体(６２．５ｍｇ、１２％)：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ₆ −ＤＭＳＯ)δ９．９(ｂｒｓ，ＮＨ，２Ｈ)、８．４０(ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２ Ｈ)、７．７４(ｓ，２Ｈ)、７．６２(ｔ，Ｊ＝５．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ)、７ ．４５−７．５６(ｍ，４Ｈ)、７．２８(ｄ，２Ｈ)、７．１９(ｍ，３Ｈ)；ＭＳ (ＥＳＩ)ｍ／ｚ７７９［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例３３ ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(４−ブロ モフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［ ４．５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(1００ｍＬ)中の４，４’−ジブロモベン ジル(４．４２ｇ、１２ｍｍｏｌ)および２−グアニジノベンズイミダゾール(１ ．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ)の１ ０ｍＬの水中溶液で処理した。標記化合物を淡黄色結晶として単離した(８００ ｍｇ、２４％収率)。ｍｐ：２７４−２７８℃(ｄｅｃ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ６ ８３［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例３４ ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(４−トリ フルオロメチルフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒド ロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(１０ｍＬ)中の４，４’−トリフルオロメ チルベンジル(０．２５３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ)および２−グアニジノベンズイ ミダゾール(０．１５４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(３５．２ｍ ｇ、 ０．８８ｍｍｏｌ)の１ｍＬの水中溶液で処理した。標記化合物を淡黄色結晶と して単離した(１８０ｍｇ)６２％収率)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ６６１［Ｍ＋Ｈ］⁺ 。 実施例３５ ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ−(３−クロロフェニル) −６ａ−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５，6，６ａ−オクタヒドロイミダ ゾ［４，５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(１２ｍＬ)中の１−(３−クロロフェニル) −２−フェニルエタンジオン(０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ)および２−グアニジ ノベンズイミダゾール(０．２１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(４ ８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)の１．２ｍＬの水中溶液で処理した。標記化合物を淡 黄色結晶として単離した(１３０ｍｇ、３９％収率)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５５９ ［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例３６ ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ−(２−クロロフェニル) −６ａ−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダ ゾ［４，５−ｄ］イミダゾールの製造 実施例１の方法に従い、メタノール(１２ｍＬ)中の１−(２−クロロフェニル) −２−フェニルエタンジオン(０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ)および２−グアニジ ノベンズイミダゾール(０．２１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ)を水酸化ナトリウム(４ ８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)の１．２ｍＬの水中溶液で処理した。標記化合物を淡 黄色結晶として単離した(１３０ｍｇ、３９％収率)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５５９ ［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例３７ ５−(２−ベンズイミダゾリルイミノ)−２−[(５−メチル−２−ベンズイミダゾ リル)イミノ]−３ａ−(２−ピリジル)−６ａ−フェニル−１，２，３，３ａ，４ ，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリ フルオロアセテート)塩の製造 ２−フェニル−１−(２−ピリジル)エタンジオン(２５３ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ )、２−グアニジノベンズイミダゾール(１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)および５ −メチル−２−グアニジノベンズイミダゾール(１８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)の メタノール(６ｍＬ)中混合物を水酸化ナトリウム(４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ) の１．０ｍＬの水中溶液で処理し、得られた混合物を室温で２日間放置した。結 晶性物質を濾過し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ(Rainin Dynamax，５ｍＭ Ｃ１ ８カラム：２１．４ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセト ニトリル−水勾配で溶出)により精製し標記化合物を白色粉体として得た(２０ｍ ｇ、５％)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例３８ ２，５−ビス［(１−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ− ジフェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４ ，５−ｄ］イミダゾールの製造 ベンジル(２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)および１−メチル−２−グアニジノベ ンズイミダゾール(２０７ｇ、１．１ｍｍｏｌ)のエタノール(５ｍＬ)中溶液を、 水酸化ナトリウム(４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)の０．８ｍＬの水中溶液で処理し 、得られた混合物を２時間還流した。標記化合物を沈殿させ、黄色粉体として単 離した(１２５ｍｇ、４１％収率)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５５３［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例３９ ２，５−ビス［(１−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ− ビス(４−メチルフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒド ロイミダゾ「４，５−ｄ］イミダゾールの製造 ４，４’−ジメチルベンジル(２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)および１−メチル −２−グアニジノベンズイミダゾール(２０７ｇ、１．１ｍｍｏｌ)のエタノール (５ｍＬ)中溶液を水酸化ナトリウム(４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)の０．８ｍＬの 水中溶液で処理し、得られた混合物を２時間還流した。標記化合物を沈殿させ、 黄色粉体として単離した(５０ｍｇ、１６％収率)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ５８１［ Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例４０ ２，５−ビス［(１−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ− ビス(４−ブロモフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒド ロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールの製造 ４，４’−ジブロモベンジル(３６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)および１−メチル −２−グアニジノベンズイミダゾール(２０７ｇ、１．１ｍｍｏｌ)のエタノール (５ｍＬ)中溶液を水酸化ナトリウム(４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)の０．８ｍＬの 水中溶液で処理し、得られた混合物を２時間還流した。標記化合物を沈殿させ、 淡黄色粉体として単離した(３２０ｍｇ、８２％収率)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ７１ １［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例４１−カプセル組成物 本発明のＧ−ＣＳＦレセプターのアゴニストを投与するための経口投薬形態を 、標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに以下の表Ｉに示す割合の成分を 充 填して製造する。 表Ｉ 成分 量 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ ２５ｍｇ ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６， ６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール (化合物１) ラクトース ５５ｍｇ タルク １６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ 実施例４２-注射可能な非経口組成物 本発明のＧ−ＣＳＦレセプターのアゴニストを投与するための注射可能形態を 、１．５重量％の２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ −ジフェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［ ４，５−ｄ］イミダゾール(化合物２)を水中１０容量％のプロピレングリコール 中で撹拌して製造する。 実施例４３−錠剤組成物 以下の表ＩＩに示す、シュークロース、硫酸カルシウム二水和物、および本発 明のＧ−ＣＳＦレセプターのアゴニストを１０％ゼラチン溶液と示した割合にて 混合し、造粒する。湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥させ、スターチ、タルク、お よびステアリン酸と混合し、スクリーンし、錠剤に圧縮する。表ＩＩ 成分 量 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ ２０ｍｇ ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６， ６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール (化合物１) 硫酸カルシウム二水和物 ３０ｍｇ シュークロース ４ｍｇ スターチ ２ｍｇ タルク １ｍｇ ステアリン酸 ０．５ｍｇ 上記により、本発明の好ましい具体例を説明するが、本発明は特定の本明細書 において開示した具体例に限定されるものではなく、すべての修飾に対する権利 が以下の請求の範囲内に保持されることが理解されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 ６１３ Ａ６１Ｋ 31/44 ６１３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 チャン，ジェイムズ・エイ アメリカ合衆国19380ペンシルベニア州ウ エスト・チェスター、アップトン・サーク ル1215番 (72)発明者 ブリーン，アン・エル アメリカ合衆国19407ペンシルベニア州オ ーデュボン、カッセルベリー・ドライブ16 番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(１)： ｛式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、アリールであり、 ここで、アリールは、１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ₃ −Ｃ₁₂の芳香族のサイクリック環またはポリサイクリック環であり(ただし、Ｃ が３である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である 場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、以下の群： Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁶Ｒ⁷およびＮＲ⁶Ｒ⁷、アリールオキシ、シクロアルキル、置換された シクロアルキル、アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、アルコキシ、アシルオキシ、 置換されたＣ₆−Ｃ₁₂アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁶、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁵、保護された−ＯＨ、お よび、以下の群：アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、置換された Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロ アルキル、置換されたシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁶、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁷、アリー ルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨから選択される１ またはそれ以上の置換基により置換されたアルキルから選択された１またはそれ 以上の置換基により置換されていてもよい [ここで、 Ｒ⁶は水素またはアルキルであり、 ｎは０〜２であり、 Ｒ⁷は水素またはアルキルであり、 Ｒ⁵は水素、シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、置換されたシクロアルキル 、置換されたＣ₆−Ｃ₁₂アリール、アルキル、または、以下の群：アルコキシ、 アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキ シ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁶、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁷、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換さ れたシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、置換されたＣ₆−Ｃ₁₂アリ ールおよび保護された−ＯＨから選択された１またはそれ以上の置換基により置 換されたアルキル(ここで、Ｒ⁶は水素またはアルキルであり、ｎは０〜２であり 、Ｒ⁷は水素またはアルキルである)である]｝ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエ ステル。 ２． Ｒ¹およびＲ²が、独立してフェニル、フリル、チエニルまたはピリジルで あり、これらはすべて置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ_1-5アルキル、 Ｃ_3-6シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ_1-3アルキルからなる群から選択される１個 の置換基により置換されており； Ｒ³およびＲ⁴が、独立してピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル 、ベンゾキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリルであり、これらはすべて置 換されていないか、または、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｎ−アシルアミノ、Ｃ_1-3 アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、ニトロ、−ＣＯ₂ＨおよびＣＦ₃からなる群 から選択される１または２個の置換基により置換されている、 請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もし くはエステル。 ３． ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピ リジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４， ５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ−(２−ピリジル)−６ ａ−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［ ４， ５−ｄ］イミダゾール、 ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［(４−メチル−２−ベンズイ ミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４， ５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフ ルオロアセテート)塩、 ５−(２−ベンズイミダゾリルイミノ)−２−[(５−メチル−２−ベンズイミダ ゾリル)イミノ]−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５ ，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフル オロアセテート)塩、 ２，５−ビス［(１−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロアセテート)塩、および ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［(５，６−ジメチル−２−ベン ズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ， ４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(ト リフルオロアセテート)塩、 から選択される請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物 もしくは溶媒和物から選択される請求項１記載の化合物。 ４． ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ジフェニル− １，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イ ミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−フ リル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−ビス(２−ピリジル)オクタヒド ロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(３−メ トキシフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダ ゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(４−メ チルフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２-ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(４−フル オロフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(６−メ チル−２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ−(４−ピリジル)−６ ａ−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［ ４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［(５−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［(５−ニトロ−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［(５−クロロ−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［(４−メチル−２−チアゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス( ２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４ ，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンゾキサゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリ ジル)−１，２，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ ］イミダゾール、 ２，５−ビス［(４−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ− ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ５−(２−ベンズイミダゾリルイミノ)−２−[(５−フルオロ−２−ベンズイミ ダゾリル)イミノ]−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４， ５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフ ルオロアセテート)塩、 ２，５−ビス［(５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロ イミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロアセテート)塩、 ５−(２−ベンズイミダゾリルイミノ)−２−[(１−メチル−２−ベンズイミダ ゾリル)イミノ]−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５ ，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ]イミダゾールビス(トリフルオ ロアセテート)塩、 ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［(４−メチル−２−チアゾリ ル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４，５，６， ６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロア セテート)塩、 ２，５−ビス［(５−ブロモ−４−メチル−２−チアゾリル)イミノ］−３ａ， ６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［(５−クロロ−２−ベンズイ ミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４， ５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフ ルオロアセテート)塩、 ２，５−ビス［(５，６−ジメチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロ イミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロアセテート)塩、 ２，５−ビス［(５−カルボキシ−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ， ６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロアセテート)塩、 ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［２−ベンゾキサゾリルイミノ ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３ａ，４，５，６，６ａ−オク タヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロアセテート)塩 、 ２，５−ビス［２−ベンゾチアゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリ ジル)−１，２，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ ］イミダゾール、 ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［２−ベンゾチアゾリルイミノ ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３ａ，４，５，６，６ａ−オク タヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロアセテート)塩 、 ５−［(２−ベンズイミダゾリルイミノ)］−２−［(５−カルボキシ−２−ベ ンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，３， ３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビ ス(トリフルオロアセテート)塩、 ２，５−ビス［(５−ヨード−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフルオロアセテート)塩、および ５−［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−２−［(５−ヨード−２−ベンズイ ミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ−ビス(２−ピリジル)−１，２，２ａ，４， ５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(トリフ ルオロアセテート)塩、 から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和 物から選択される請求項１記載の化合物。 ５． 医薬上許容される担体および請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。 ６． 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む白血球産生の増 強における使用のための医薬組成物。 ７． 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む細菌感染症の治 療における使用のための医薬組成物。 ８． 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む真菌感染症の治 療における使用のための医薬組成物。 ９． 対象における白血球産生を増強する方法であって、該対象に治療上有効量 の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。 １０． 対象における好中球減少症を治療する方法であって、該対象に治療上有 効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。 １１． 式(Ｉ)： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、請求項１における記載と同意義である） の化合物の製造方法であって： 式(２)： （式中、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１における記載と同意義である） の１，２−ジケトンを１またはそれ以上の式(３)： （式中、Ｒ⁵は、Ｒ³またはＲ⁴であり、１より多くの式(３)のグアニジン誘導体 が用いられる場合、それらは同じ置換基である必要はない。） のグアニジン誘導体と、水を共沸除去しながら還流溶媒中で反応させ、 その後、所望によりその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を形成する ことを含む方法。 １２． 式(Ｉ)： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、請求項１における記載と同意義である） の化合物の製造方法であって： 式(２)： （式中、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１における記載と同意義である） の１，２−ジケトンを１またはそれ以上の式(３)： （式中、Ｒ⁵は、Ｒ³またはＲ⁴であり、１より多くの式(３)のグアニジン誘導体 が用いられる場合、それらは同じ置換基である必要はない。） のグアニジン誘導体と、適当なプロトン性溶媒中、塩基触媒の存在下で反応させ 、その後、所望により、その医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を形成 することを含む方法。 １３． ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(４−ブ ロモフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［２−ベンズイミダゾリルイミノ］−３ａ，６ａ−ビス(４−ト リ フルオロメチルフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒド ロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス[２−ベンズイミダゾリルイミノ]−３ａ−(３−クロロフェニル) −６ａ−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダ ゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス[２−ベンズイミダゾリルイミノ]−３ａ−(２−クロロフェニル) −６ａ−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダ ゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ５−(２−ベンズイミダゾリルイミノ)−２−[(５−メチル−２−ベンズイミダ ゾリル)イミノ]−６ａ−フェニル-３ａ−(２−ピリジル)−１，２，３，３ａ， ４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾールビス(ト リフルオロアセテート)塩、 ２，５−ビス［(１−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ジフェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［ ４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［(１−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(４−メチルフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒ ドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 ２，５−ビス［(１−メチル−２−ベンズイミダゾリル)イミノ］−３ａ，６ａ −ビス(４−ブロモフェニル)−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒ ドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、 から選択される請求項１記載の化合物。 １４． 活性な治療物質としての使用のための式(Ｉ)の化合物。 １５． 治療における使用のための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用。 １６． 医薬上許容される担体または希釈剤、および、有効量の請求項１記載の 式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエス テルを含有する医薬組成物の製造方法であって、式(Ｉ)の化合物を医薬上許容さ れる担体または希釈剤中に混合するようにすることを含む方法。 １７． 非ペプチド二機能リガンドを投与することを含む、Ｇ−ＣＳＦレセプタ ーを活性化する方法。