CZ309449B6 - Chinazolinové deriváty jako selektivní inhibitory cyklooxygenázy-1 - Google Patents

Chinazolinové deriváty jako selektivní inhibitory cyklooxygenázy-1 Download PDF

Info

Publication number
CZ309449B6
CZ309449B6 CZ2020-719A CZ2020719A CZ309449B6 CZ 309449 B6 CZ309449 B6 CZ 309449B6 CZ 2020719 A CZ2020719 A CZ 2020719A CZ 309449 B6 CZ309449 B6 CZ 309449B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
general formula
quinazoline derivatives
substituent
group
mmol
Prior art date
Application number
CZ2020-719A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2020719A3 (cs
Inventor
Marcela Dvořáková
Lenka Langhansová
Přemysl Landa
Tomáš VANĚK
Tomáš Vaněk
Original Assignee
Ústav experimentální botaniky AV ČR, v. v. i.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ústav experimentální botaniky AV ČR, v. v. i. filed Critical Ústav experimentální botaniky AV ČR, v. v. i.
Priority to CZ2020-719A priority Critical patent/CZ309449B6/cs
Publication of CZ2020719A3 publication Critical patent/CZ2020719A3/cs
Publication of CZ309449B6 publication Critical patent/CZ309449B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Předkládané řešení poskytuje chinazolinové deriváty obecného vzorce I, kde - R1 je vybrán ze skupiny zahrnující benzylamin substituovaný alespoň jedním substituentem R4, anilin substituovaný alespoň jedním substituentem R4, a fenol substituovaný alespoň jedním substituentem R4; - R2 je vybrán ze skupiny zahrnující chlor; brom; pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z N, S, O; - R3 je vybrán ze skupiny zahrnující chlor; brom; styryl; a pětičlenný nebo šestičlenný heteroalicyklický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z N, S, O; - R4 je vybrán ze skupiny zahrnující fluor, chlor, hydroxy, amino, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkylamino a C1-C4 alkoxy. Látky obecného vzorce I jsou selektivní inhibitory COX-1, a jsou tedy vhodné pro použití jako léčiva.

Description

Chinazolinové deriváty jako selektivní inhibitory cyklooxygenázy-1
Oblast techniky
Předložený vynález se týká derivátů chinazolinů a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Zánětlivá reakce organizmu se objevuje v okamžiku, kdy je tělo vystaveno působení patogenů nebo dojde ke zranění. Během této zánětlivé reakce dochází k mobilizaci imunitního systému a celé řady enzymů (např. cyklooxygenázy, lipoxygenázy apod.) produkujících specifické mediátory zánětlivé reakce, jako jsou cytokininy, leukotrieny a prostaglandiny, které mobilizují další imunitní buňky do postiženého místa, což se projeví zarudnutím, otokem a bolestí v místě poškození. Kromě toho také vzniká velké množství reaktivních kyslíkatých radikálů, které poškozují DNA či proteiny. Dlouhodobé vystavení organismu zánětlivé reakci vede ke stárnutí a vzniku chorob spojených s věkem, jako je rakovina, neurodegenerativní onemocnění, kardiovaskulární choroby apod.
Zánětlivá reakce je tradičně léčena tzv. nesteroidními protizánětlivými léčivy (non-steroidal antiinflammatory drugs: NSAIDs) a kortikosteroidy. NSAIDs (např. ibuprofen) jsou účinné inhibitory cyklooxygenázy. Cyklooxygenáza (COX) je enzym vázaný na membránu, který katalyzuje dvě fiinkce - peroxidázovou a oxidaci mastných kyselin. Funkce oxidace mastných kyselin je zásadní pro zánětlivou reakci organismu, dochází při ní k oxidaci arachidonové kyseliny na prostaglandin H2, z něhož následně vznikají další prostaglandiny, mediátory zánětlivé reakce. Cyklooxygenáza má dvě katalyticky fúnkční isoformy, cyklooxygenázu-1 (COX-1) a cyklooxygenázu-2 (COX-2). Zmíněné NSAIDs jsou nespecifické inhibitory cyklooxygenázy, které inhibují jak COX-1, tak i COX-2. S vývojem dalších generací NSAIDs byly vyvinuty selektivní inhibitory COX-2, tzv. Coxiby (Coxibs). Za tímto vývojem stálo zjištění, že COX-1 geny jsou v malém množství exprimovány ve většině buněk a tkání a ve větší koncentraci jsou přítomny pouze v gastrointestinálním traktu a krevních destičkách, kdežto COX-2 není za normálních podmínek detekovatelný, ale jeho koncentrace rychle narůstá během zánětlivé reakce. COX-1 byla tedy považována za tzv. konstituční enzym zajišťující zejména ochranu gastrointestinálního traktu a správnou fúnkci krevních destiček. Z tohoto důvodu nebyla vývoji selektivních COX-1 inhibitorů věnována pozornost.
Později byla ale tato myšlenka konfrontována celou řadou studií a v současné době se COX-1 považuje za enzym zodpovědný za prvotní reakci organismu na zánětlivou reakci, kdežto koncentrace COX-2 se zvyšuje až v jejím průběhu (Perrone et al., 2010, Curr. Med. Chem. 17, 3769-3805; Vitale et al., 2016, Med. Res. Rev. 36, 641-671). Bylo například zjištěno, že k upregulaci COX-1 dochází u některých typů rakoviny (plic: Bauer, A.K. et al., 2000, Carcinogenesis. 21, 543-550, vaječníků: Daikoku, T. et al., 2006, Cancer Res., 66, 2527-2531; Gupta, R.A. et al., 2003, Cancer Res., 63, 906-911; prostaty: Kirschenbaum, A. et al., 2000, Urology, 56, 671-676; děložního hrdla: Sales, K.J. et al., 2002, Cancer Res. 62, 424-432; hlavy a krku: Erovic, B.M. et al., 2008, Eur. J. Clin. Investig. 38, 61-66; ledvin: Yu, Z.H. etal., 2013, Asian Pac. J. Cancer Prev. 14, 3729-3734; endometria: Sugimoto, T. et al., 2007, J. Med. Sci. 53, 177187; leukemic: Truffinet, V. et al., 2007, Int. J. Cancer. 121, 924-927; Rocca, B. et al., 2004, Leukemia. 18, 1373-1379; all rewieved in Pannunzio, A. and Coluccia, M., 2018, Pharmaceuticals. 11, 101). U některých typů rakoviny byla přímo prokázána účinnost inhibice COX-1 na růst a vývoj nemoci (rakovina prsu: Jeong, H.S. et al., 2010, Oncol. Rep. 24, 351-356; Kundu, N. a Fulton, A.M., 2002, Cancer Res. 62, 2343-2346; McFadden, D.W. et al., 2006, Int. J. Oncol. 29, 10191023; vaječníků: Cho M. et al., 2013, J. Cancer. 4, 6Ί\-6Ί%', Li, W. et al., 2009, Med. Oncol., 26, 170-177; Li, W. et al., 2010, Med. Oncol. 2010, 27, 98-104; Li, W. et al., 2012, Oncol. Lett. 2012, 4, 168-174; Zeng, X. a Yi, S., 2018, Int. J. Gynecol. Cancer. 28, 1085-1089; střev: Kitamura, T. et al., 2002, Carcinogenesis. 23, 1463-1466; Niho, N. et al., 2006, Cancer Sci. 97, 1011-1014; Wu,
- 1 CZ 309449 B6
W.K. et al., 2009, Biochem. Biophys. Res. Commun. 382, 79-84; jícnu: Esquivias, P. et al., 2012, World J. Gastroenterol. 18, 4866-4874; Zhang, S. et al., 2014, Br. J. Cancer. 110, 2378-2388; leukemic: Habib, A. et al., 2008, Leukemia. 22, 1125-1130). Na základě výsledků těchto i dalších (Déry, M.C. et al. 2011, Biol. Reprod. 85, 1133-1142; Osman, W.M. et al., 2015, Int. J. Clin. Exp. Pathol. 8, 8165-8177; Piazuelo, E. et al., 2012, Curr. Cancer Drug Targets. 12, 132-143; Tiano, H.F. et al., 2002, Cancer Res. 62, 3395-3401) výzkumů lze říci, že inhibitory COX-1 jsou potenciálními léčivy celé řady typů nádorového bujení, například rakoviny prsu, prostaty, vaječníků, děložního hrdla, plic, hlavy a krku, střev, ledvin, kůže, jícnu, endometria, a leukemie.
COX-1 byl také identifikován jako jeden ze dvou klíčových enzymů ovlivňujících odpověď organismu při léčbě rakoviny a jeho inhibice by tak mohla zvrátit rezistenci vůči chemoterapii (Roodhart, J.M., et al., 2011, Cancer Cell. 20, 370-383).
Inhibice COX-1 v míše před operací snížila pooperační bolest (Zhu, X. et al., 2003, Pain, 104, 1523; Zhu, X. et al., 2005, Anesth. Analg., 100, 1390-1393). Inhibitory COX-1 by bylo možné využít také jako analgetika.
Byla také zjištěna důležitá role COX-1 pro správnou agregaci trombocytů, čehož může být využito při léčbě kardiovaskulárních chorob, jako je atheroskleróza, vysoký tlak, ischemická choroba srdeční, či endoteliální dysfunkce (Belton, O. a Fitzgerald, D.J., 2003, Expert. Rev. Mol. Med. 5, 1-18; Francois, H. et al., 2004, Hypertension. 43, 364-369; Meek, I.L. et al., 2013, Eur. J. Clin. Pharmacol. 69, 365-371; Mitchell, J.A. et al., 2019, Circ. Res. 125, 847-854; Toomey, S. et al., 2003, Biochem. Soc. Trans., 2003, 31, 1075-1079).
COX-1 hraje významnou roli také u zánětlivých reakcí v mozku, ke kterým dochází například u Parkinsonovy nebo Alzheimerovy choroby, po mozkových či srdečních příhodách nebo také v průběhu epileptických záchvatů (Aid, S. a Bosetti, F., 2011, Biochimie. 93, 46-51; Calvello, R., et al., 2017, Front. Neurol. 8, 00251; Candelario-Jalil, E. et al., 2003, J. Neurochem. 86, 545-555; Szekely, C.A. et al., 2008, Neurology. 70, 2291-2298; Tanaka, S. et al., 2009, Neurosci. Res. 65, 79-87). U epileptických záchvatů inhibice COX-1 zpomalila nástup epileptických záchvatů (Tanaka, S. et al., 2009, Neurosci. Res. 65, 79-87). COX-1 inhibitory P6 a Mofezolac zase účinně zabránili zvýšení produkce prostaglandinů v modelech zánětlivé reakce mozku, a to regulací NFkB signalizační cesty (Calvello, R., et al., 2017, Front. Neurol. 8, 00251).
Selektivní inhibice cyklooxygenázy-1 prodloužila březost u myší bez nežádoucích účinků na tepennou dučej (ductus arteriosus), čehož může být využito u léčby tokolýzy (Loftin, C.D. et al., 2002, J. Clin. Invest. 110, 549-557. doi: 10.1172/JCI14924.)
Vzhledem k tomu, že dlouhodobé používání komerčně dostupných NSAIDs je spojeno s celou řadou závažných vedlejších účinků, je poptávka po nových, bezpečnějších NSAIDs stále velká. Selektivní inhibitory COX-1 tak mohou být novým směrem při vývoji protizánětlivých látek s potenciální aktivitou i u jiných onemocnění než těch léčených pomocí tradičních NSAIDs.
Chinazoliny jsou heterocyklické sloučeniny aktivní jako protizánětlivé látky, antikonvulziva, analgetika apod. Na trhu je několik málo chinazolinových látek používaných jako protizánětlivé látky, např. tryptanthrin, proquazon, nebo fluoroquazon. Proquazon a fluproquazon patří ke třetí generaci NSAIDs, které vynikají svou efektivitou a bezpečností. Přesto, potenciál chinazolinů inhibovat COX není dobře prozkoumán. Pouze několik chinazolinů bylo identifikováno jako selektivní COX-2 inhibitory. (Abdel-Aziz et al., 2016, Eur. J. Med. Chem. 121, 410-421; El-Feky, S.A. et al., 2017, Orient J. Chem. 33, 707-716; Hara et al., 2017, J. Adv. Chem. 13, 5923-5931; Kavitha et al., 2019, Indo Am. J. Pharm. Sci. 06, 4032-4037; Kumar et al., 2003, Bioorg. Med. Chem. 11, 5293-5299; Laddha, S.S. et al., 2006, ARKIVOC. xi, 1-20; Rajput, C.S. a Singhal, S., 2013, J. Pharm. 2013, 907525; Sakr et al., 2019, Bioorg. Chem. 84, 76-86).
-2CZ 309449 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty chinazolinů obecného vzorce I (I) kde
Ri je vybrán ze skupiny zahrnující benzylamin substituovaný alespoň jedním substituentem R4, anilin substituovaný alespoň jedním substituentem R4, a fenol substituovaný alespoň jedním substituentem R4;
R2 je vybrán ze skupiny zahrnující chlor; brom; pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z N, S, O;
R3 je vybrán ze skupiny zahrnující chlor; brom; styryl; a pětičlenný nebo šestičlenný heteroalicyklický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z N, S, O;
R4 je vybrán ze skupiny zahrnující fluor, chlor, hydroxy, amino, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkylamino a C1-C4 alkoxy.
S výhodou je pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z N, S, O vybrán z thiofenylu, furanylu, pyrrolylu, thiazolylu, imidazolylu, oxazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, oxazinylu.
Ve výhodném provedení je R2 vybrán ze substituentů brom athiofenyl.
S výhodou je pětičlenný nebo šestičlenný heteroalicyklický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený zN, S, O vybrán ze skupiny zahrnující morfolinyl, piperidinyl a tetrahydropyranyl.
Ve výhodném provedení je R3 vybrán ze substituentů styryl, chlor, morfolinyl.
S výhodou je substituent Ri substituován jedním substituentem R4 v poloze para, a popřípadě i dalším substituentem R4.
S výhodou je substituent R4vybrán ze skupiny zahrnující fluor, methyl, ethyl, isopropyl, propyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou selektivními inhibitory COX-1, což je předurčuje k využití v medicíně.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou tedy chinazolinové derivány obecného vzorce I pro použití jako léčiva.
Konkrétněji jsou předmětem předkládaného vynálezu chinazolinové derivány obecného vzorce I pro použití pro léčbu chorob vybraných z rakoviny, tokolýzy, neurodegenerativních chorob, kardiovaskulárních chorob, a pooperačních bolestí. Účinnost látek selektivně inhibujících COX-1 v léčbě těchto chorob a stavů je obecně známa z literatury.
-3 CZ 309449 B6
Rakoviny, pro něž je vhodná léčba selektivními COX-1 inhibitory, zahrnují zejména rakovinu prsu; rakovinu prostaty; epiteliální rakovinu vaječníků; rakovinu děložního hrdla, rakovinu plic; rakovinu krku a hlavy; rakovinu střev; rakovinu ledvin; rakovinu kůže; rakovinu jícnu; rakovinu endometria; leukémii.
Kardiovaskulární choroby, pro něž je vhodná léčba selektivními COX-1 inhibitory, zahrnují zejména atherosklerózu, vysoký tlak, ischemickou chorobu srdeční, a endoteliální dysfunkce.
Dále jsou předmětem předkládaného vynálezu předkládaného vynálezu chinazolinové derivány obecného vzorce I pro použití jako léčiva snižující rezistenci rakovinných buněk vůči chemoterapii.
Látky obecného vzorce I lze připravovat analogiemi postupů známých z literatury či postupy uvedenými níže.
Deriváty obecného vzorce I s R3 = styryl lze připravit z anthranilové nebo 2-amino-4brombenzoové kyseliny postupnými reakcemi, nejprve s anhydridem kyseliny octové, pak s vodným amoniakem, pak s benzaldehydem, a nakonec s POCI3 (schéma 1). Tato syntéza je jednoduchá a levná a lze pomocí ní získat i gramová množství produktu. Výtěžek reakce se pohybuje v rozmezí 80 až 90 %.
Následnou substitucí chloru (Ri) v poloze 4 substituovaným anilinem, benzylaminem nebo fenolem lze získat další deriváty obecného vzorce I. Substitucí bromu v poloze 7 pětičlennými nebo šestičlennými heteroaromáty reakcí s příslušnými boronovými kyselinami nebo jejich estery, se získají další deriváty Obecného vzorce I.
Schéma 1: Reagenty a příklady vhodných podmínek: a) Anhydrid kyseliny octové, 120 °C, 3 h; b) vodný amoniak, reflux, 3 h; c) benzaldehyd, kyselina octová, reflux, 12 h; d) POCI3, dimethylaminopyridin, toluen, reflux, 5 h.
Deriváty obecného vzorce I s R3 = Cl lze připravit z 2-amino-4-brombenzoové kyseliny postupnými reakcemi, nejprve s močovinou a poté s POCI3 (schéma 2). Výtěžek reakce se pohybuje kolem 75 %. Následně lze pak provádět další substituce v polohách 4 a popřípadě 7.
Schéma 2: Reagenty a příklady vhodných podmínek: a) močovina, 200 °C, 3 h; b) POCI3, dimethylamin, 120 °C, 4 h.
Další deriváty obecného vzorce I lze připravit z výchozí látky 7-brom-2,4-dichlorchinazolinu substitucí chloru v poloze 4 substituovaným anilinem, benzylaminem, nebo fenolem. A následně popřípadě reakcí bromu v poloze 7 s organickými boronovými kyselinami nebo jejich estery.
-4CZ 309449 B6
Deriváty obecného vzorce I s R3 = morfolinyl lze připravit z derivátů zmíněných výše připravených ze 7-brom-2,4-dichlorchinazolinu, a to jejich reakcí s morfolinem v bazickém prostředí. Výtěžek reakce se pohybuje kolem 90 %.
Příklady uskutečnění vynálezu
Obecná příprava 4-chlor-2-styrylchinazolinu a 7-brom-4-chlor-2-styrylchinazolinu:
Ke kyselině anthranilové nebo 2-amino-4-brombenzoové (36,5 mmol) byl přidán anhydrid kyseliny octové (AC2O, 20 ml, 36,5 mmol) a směs byla míchána 3 h při 120 °C. AC2O byl poté odpařen a k odparku byl přidán vodný amoniak (NH4OH, 28 % obj., 40 ml). Reakční směs byla míchána 3 h při 120 °C, následně ochlazena na teplotu místnosti, zfiltrována přes Bůchnerovu nálevku, promyta vodou a methanolem a pevný podíl byl dosušen na odparce. K tomuto pevnému podílu (31,2 mmol) byla poté přidána kyselina octová (AcOH, 30 ml) a benzaldehyd (32,5 mmol) a reakční směs byla míchána při 120 °C přes noc. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, vzniklý pevný podíl byl zfiltrován přes Bůchnerovu nálevku, promyt methanolem a dosušen na odparce. Tento pevný podíl (18,7 mmol) byl rozpuštěn v toluenu a byly přidány POCI3 (37,4 mmol) aA/A-dimethylanilin (37,4 mmol) a vzniklá reakční směs byla míchána 5 hpři 120 °C. Poté byl toluen odpařen na odparce, odparek rozpuštěn v chloroformu a promyt vodou. Chloroform byl odpařen na odparce a odparek přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu. Jako eluent byl použit chloroform.
Obecná příprava 7-brom-2,4-dichlorchinazolinu:
K 2-amino-4-brombenzoové kyselině (37,0 mmol) byla přidána močovina (370 mmol) a společně byly látky třeny v třecí misce s tloučkem. Poté byla směs umístěna na 3 h do sušárny zahřáté na 200 °C. Následně byla směs ochlazena, resuspendována ve vodě a zfiltrována přes Bůchnerovu nálevku a pevný podíl byl dosušen na odparce. K získanému pevnému podílu (24,9 mmol) byly přidány POCI3 (30 ml, 328 mmol) a ΛξΑ-dimethylanilin (49,8 mmol) a směs byla míchána 4 h při 120 °C. POCI3 byl poté odpařen na odparce, odparek rozpuštěn v dichlormethanu a promyt vodou. Dichlormethan byl odpařen na odparce a odparek přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, kdy jako eluent byl použit gradient petroletheru/ethylacetátu od 10/1 (v/v) do 5/1 (v/v). Získán byl čistý 7-brom-2,4-dichlorchinazolin jako nažloutlá pevná látka v 74% výtěžku.
Obecný postup přípravy derivátů chinazolinů obecného vzorce I s R3 = styryl:
Syntéza vychází z 4-chlor-2-styrylchinazolinu nebo 7-brom-4-chlor-2-styrylchinazolinu, který v bazickém prostředí reaguje s příslušným benzylaminem, anilinem nebo fenolem. Reakcí byla získána první série chinazolinových derivátů obecného vzorce I s R3 = styryl. Výtěžek reakce se pohybuje v rozmezí 60 až 80 %.
Substitucí bromu v poloze 7 pětičlennými nebo šestičlennými heteroaromáty u první série chinazolinových derivátů Obecného vzorce I s R3 = styryl, a to reakcí s příslušnými boronovými kyselinami nebo estery, lze připravit druhou sérii chinazolinových derivátů obecného vzorce I s R3 = styryl. Výtěžek reakce se pohyboval v rozmezí 60 až 90 %.
Obecný postup přípravy derivátů chinazolinů obecného vzorce I s R3 = Cl:
Syntéza vychází z 7-brom-2,4-dichlorchinazolinu, který v bazickém prostředí reaguje s příslušným benzylaminem/anilinem/fenolem. Výtěžek reakce se pohyboval v rozmezí 75 až 90 %. Takto získané produkty byly použity do další reakce s příslušnými boronovými kyselinami nebo estery. Získána tak byla třetí série chinazolinových derivátů, tentokrát obecného vzorce I s R3 = Cl. Výtěžek reakce se pohyboval v rozmezí 60 až 90 %.
-5CZ 309449 B6
Následnou reakcí derivátů třetí série se sekundárním aminem (morfolinem) se připraví deriváty čtvrté série. Výtěžek reakce se pohybuje kolem 90 %.
Příklad 1: Příprava (E)-2-styryl-N-(p-tolyl)chínazolín-4-amínu (srovnávací příklad) (£)-4-Chlor-2-styrylchinazolin (0,50 g, 1,87 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (THF) a přidán byl triethylamin (0,53 ml, 3,75 mmol), dimethylaminopyridin (DMAP, 46,0 mg, 0,38 mmol) a 4-methylanilin (p-toluidin, 402 mg, 3,75 mmol). Reakční směs byla míchána 20 h při 80 °C. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno na odparce, odparek rozpuštěn v chloroformu a promyt vodou. Chloroform byl poté odpařen na odparce a výsledný derivát byl přečištěn sloupcovou chromatografri. Jako eluent byla použita směs hexan/ethylacetát v gradientu od 2/1 (v/v) do 1/1 (v/v). Získán byl (£)-2-styryl-A-(p-tolyl)chinazolin-4-amin jako pevná nažloutlá látka v 58% výtěžku.
Ή NMR (CDCh): δ 8,00 (1H, d, J= 15,8 Hz, CH); 7,91 - 7,88 (1H, m, Ar); 7,85 - 7,82 (1H, m, Ar); 7,80 - 7,73 (3H, m, Ar); 7,65 - 7,61 (2H, m, Ar); 7,49 (1H, ddd, J= 1,2, 7,0, 8,2 Hz, Ar); 7,42 - 7,37 (3H, m, Ar); 7,35 - 7,30 (1H, m, Ar); 7,29 - 7,23 (2H, m, Ar, CH); 2.41 (3H, s, CH3). 13C NMR (CDCh): δ 160,7; 156,8; 150,9; 137,9; 136,5; 135,9; 133,8; 132,9; 129,5; 129,4; 128,8; 128,7; 127,6; 125,9; 121,4; 120,3; 113,9; 21,0. HRMS(EI) m/z: kalkulováno pro C23H19N3: 337,1579. Nalezeno: 337,1580.
Příklad 2: Příprava (E)-N-(4-methoxyfenyl)-2-styrylchinazolin-4-aminu (srovnávacípříklad) (£)-4-Chlor-2-styrylchinazolin (0,50 g, 1,87 mmol) byl rozpuštěn v THF a přidán byl triethylamin (0,53 ml, 3,75 mmol), DMAP (46,0 mg, 0,38 mmol) a 4-methoxyanilin (p-anisidin, 462 mg, 3,75 mmol). Reakční směs byla míchána 20 h při 80 °C. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno na odparce, odparek rozpuštěn v chloroformu a promyt vodou. Chloroform byl poté odpařen na odparce a výsledný derivát byl přečištěn sloupcovou chromatografri. Jako eluent byla použita směs hexan/ethylacetát v gradientu od 2/1 (v/v) do 1/1 (v/v). Získán byl (£)-A-(4-methoxyfenyl)-2styrylchinazolin-4-amin jako pevná žlutá látka v 54% výtěžku.
Ή NMR (CDCh): δ 7,96 (1H, d, J= 15,8 Hz, CH); 7,89 (1H, dq, J= 0,6; 8,4 Hz, Ar); 7,84 - 7,81 (1H, m, Ar); 7,80 - 7,73 (3H, m, Ar); 7,64 - 7,60 (2H, m, Ar); 7,49 (1H, ddd, J= 1,2; 7,0; 8,2 Hz, Ar); 7,41 - 7,29 (3H, m, Ar); 7,24 (1H, d, J= 15,8 Hz, CH); 7,03 - 6,98 (2H, m, Ar); 6,77 - 6,63 (1H, m, NH); 3,88 (3H, s, CH3). 13C NMR (CDCh): δ 160,7; 157,0; 156,5; 150,8; 137,8; 136,5; 132,9; 131,5; 128,7; 127,6; 125,9; 123,3; 120,3; 114,1; 113,9; 55,5. HRMS(EI) m/z: kalkulováno pro C23H19N3O: 353,1528. Nalezeno: 353,1531.
Příklad 3: Příprava (E)-4-((2-styrylchinazolin-4-yl)oxy)anilinu (srovnávacípříklad) (£)-4-Chlor-2-styrylchinazolin (0,50 g, 1,87 mmol) byl rozpuštěn v THF a přidán byl triethylamin (0,53 ml, 3,75 mmol), DMAP (46,0 mg, 0,38 mmol) a 4-aminofenol (409 mg, 3,75 mmol). Reakční směs byla míchána 20 h při 80 °C. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno na odparce, odparek rozpuštěn v chloroformu a promyt vodou. Chloroform byl poté odpařen na odparce a výsledný derivát byl přečištěn sloupcovou chromatografri. Jako eluent byla použita směs hexan/ethylacetát v gradientu od 2/1 (v/v) do 1/1 (v/v). Získán byl (£)-4-((2-styrylchinazolin-4-yl)oxy)anilin jako pevná nažloutlá látka v 71% výtěžku.
Ή NMR (CDCh): δ 8,32 (1H, ddd, J= 0,7; 1,5; 8,2 Hz, Ar); 7,76 (1H, d, J= 15,8 Hz, CH); 7,59 - 7,53 (3H, m, Ar); 7,38 - 7,27 (3H, m, Ar); 7,19 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,17 - 7,12 (2H, m, Ar); 6,83 - 6,77 (2H, m, Ar); 3,73 (2H, s, NH2). 13C NMR (CDCh): δ 166,5; 160,5; 152,3; 144,7; 143,9; 138,5; 138,5; 136,2; 133,9; 128,7; 127,9; 127,7; 127,5; 126,6; 123,8; 123,7; 122,6; 122,5; 115,7; 115,6; 115,3. HRMS(EI) m/z: kalkulováno pro C22H17N3O: 339,1372. Nalezeno: 339,1374.
Příklad 4: Příprava (E)-7-brom-2-styryl-N-(p-tolyl)-4-amínochínazolínu
-6CZ 309449 B6 (£)-7-Brom-4-chlor-2-styrylchinazolin (646 mg, 1,87 mmol) byl rozpuštěn v toluenu a přidán byl triethylamin (0,53 ml, 3,75 mmol), DMAP (46,0 mg, 0,38 mmol) a 4-methylanilin (p-toluidin, 402 mg, 3,75 mmol). Reakční směs byla míchána 20 h při 120 °C. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno na odparce, odparek rozpuštěn v chloroformu a promyt vodou. Chloroform byl poté odpařen na odparce a výsledný derivát byl přečištěn sloupcovou chromatografri. Jako eluent byla použita směs hexan/ethylacetát 4/1 (v/v). Získán byl (£)-7-brom-2-styryl-JV-(p-tolyl)-4-aminochinazolin jako pevná nažloutlá látka v 53% výtěžku.
Ή NMR (CDCh): δ 9,83 (1H, s, Ar); 8,48 (1H, d, J = 8,9 Hz, Ar); 7,94 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar); 7,88 - 7,81 (3H, m, Ar, CH); 7,73 (1H, dd, J = 2,1; 8,8 Hz, Ar); 7,71 - 7,67 (2H, m, Ar); 7,46 7,40 (2H, m, Ar); 7,40 - 7,34 (1H, m, Ar); 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz, Ar); 7,17 (1H, d, J = 15,9 Hz, CH); 2.34 (3H, s, CH3). 13C NMR (CDCh): δ 160,9; 157,2; 151,6; 137,5; 136,5; 135,7; 132,9; 129,5; 129,1; 128,9; 128,6; 127,6; 126,6; 125,3; 122,2; 113,0; 20,6. HRMS(ESI) m/z: kalkulováno pro C23Hi9N3Br (M + H)+: 416,07569. Nalezeno: 416,07529.
Příklad 5: Příprava (E)-7-brom-N-(3,4-difluorbenzyl)-2-styryl-4-aminochinazolínu (£)-7-Brom-4-chlor-2-styrylchinazolin (646 mg, 1,87 mmol) byl rozpuštěn v toluenu a přidán byl triethylamin (0,53 ml, 3,75 mmol), DMAP (46,0 mg, 0,38 mmol) a 3,4-difluorbenzylamin (537 mg, 3,75 mmol). Reakční směs byla míchána 20 h při 120 °C. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno na odparce, odparek rozpuštěn v chloroformu a promyt vodou. Chloroform byl poté odpařen na odparce a výsledný derivát byl přečištěn sloupcovou chromatografri. Jako eluent byla použita směs hexan/ethylacetát 4/1 (v/v). Získán byl (£)-7-brom-A-(3,4-difluorbenzyl)-2-styryl-4aminochinazolin jako pevná nažloutlá látka v 93% výtěžku.
Ή NMR (CDCI3): δ 8,03 (1H, dd, J= 0,6; 1,8 Hz, Ar); 7,97 (1H, d, J= 15,8 Hz, CH); 7,65 - 7,59 (2H, m, Ar); 7,54 (1H, dd, J= 0,6; 8,8 Hz, Ar); 7,50 (1H, dd, J= 1,8; 8,7 Hz, Ar); 7,42 - 7,37 (2H, m, Ar); 7,36 - 7,31 (1H, m, Ar); 7,31 - 7,26 (1H, m, Ar); 7,22 - 7,12 (3H, m, Ar); 5,93 (1H, t, J= 5,7 Hz, HH); 4,93 (2H, d, J = 5,5 Hz, CH2); 13C NMR (CDCh): δ 161,7; 158,6; 151,8 (d, J = 9,7 Hz); 151,6; 151,1 (d, J= 12,6 Hz); 138,2; 136,2; 135,5 (d, J= 6,6 Hz); 135,4 (d, J= 5,0 Hz); 131,0; 129,0; 128,93; 128,86; 128,8; 128,4; 128,2; 127,6; 127,2; 123,9 (dd, J= 3,6; 6,2 Hz); 121,8; 117,6 (d, J= 17,3 Hz); 117,0 (d, J= 17,4 Hz); 112,3; 105,0; 44,3. HRMS(ESI) m/z: kalkulováno pro C23Hi7N3BrF2 (M + H)+: 452,05684. Nalezeno: 452,05619.
Příklad 6: Příprava (E)-2-styryl-N-(p-tolyl)-7-(thiofen-2-yl)-4-aminochinazolínu (£)-7-Brom-2-styryl-A-(p-tolyl)-4-aminochinazohn (300 mg, 0,72 mmol) byl rozpuštěn ve směsi toluen/dioxan/voda (6 ml, 10/5/8, v/v/v) a byl přidán K2CO3 (300 mg, 2,16 mmol), pinakolester thiofen-2-boronové kyseliny (212 mg, 1,01 mmol), a 5% PdC12(PPh3)2 (340 mg). Reakční směs byla míchána při 90 °C přes noc. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, vysušeny MgSO4, zfiltrovány a odpařeny na odparce. Odparek byl přečištěn sloupcovou chromatografri na silikagelu. Jako eluent byla použita směs hexan/ethylacetát 4/1 (v/v). Získán byl (£)-2-styryl-A-(p-tolyl)-7(thiofen-2-yl)-4-aminochinazolin jako pevná nažloutlá látka v 77% výtěžku.
Ή NMR (CDCh): δ 8,09 (1H, d, J= 1,8 Hz, Ar); 7,98 (1H, d, J= 15,8 Hz, CH); 7,80 (1H, d, J= 8,6 Hz, Ar); 7,78 - 7,73 (2H, m, Ar); 7,70 (1H, dd, J= 1,9; 8,5 Hz, Ar); 7,65 - 7,60 (2H, m, Ar); 7,50 (1H, dd, J= 1,2; 3,6 Hz, Ar); 7,43 - 7,37 (4H, m, Ar, HH); 7,36 - 7,31 (1H, m, Ar); 7,28 7,22 (3H, m, Ar, CH); 7,13 (1H, dd, J= 3,6; 5,1 Hz, Ar); 2,41 (3H, s, CH3). 13C NMR (CDCh): δ 161,2; 156,6; 142,7; 138,7; 138,2; 136,4; 135,9; 133,9; 129,4; 128,8; 128,7; 128,4; 127,7; 126,6; 124,8; 124,2; 123,8; 121,4; 121,2; 112,7; 21,0. HRMS(ESI) m/z: kalkulováno pro C27H22N3S (M + H)+: 420,15289. Nalezeno: 420,15221.
Příklad 7: Příprava (E)-N-(3,4-difluorbenzyl)-2-styryl-7-(thiofen-2-yl)-4-aminochinazolinu
-7CZ 309449 B6
7-Brom-/V-(3,4-difluorbenzyl)-2-styryl-4-aminochinazolin (326 mg, 0,72 mmol) byl rozpuštěn ve směsi toluen/dioxan/voda (6 ml, 10/5/8, v/v/v) a byl přidán K2CO3 (300 mg, 2,16 mmol), pinakolester thiofen-2-boronové kyseliny (212 mg, 1,01 mmol), a 5% PdChiPPlbE (350 mg). Reakční směs byla míchána při 90 °C přes noc. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, vysušeny MgSOr, zfiltrovány a odpařeny na odparce. Odparek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu. Jako eluent byla použita směs hexan/ethylacetát 3/1 (v/v). Získán byl (£)-A-(3,4difluorbenzyl)-2-styryl-7-(thiofen-2-yl)-4-aminochinazolin jako pevná nažloutlá látka v 85% výtěžku.
Ή NMR (CDCh): δ 8,08 (1H, dd, J= 0,7; 1,8 Hz, Ar); 7,97 (1H, d, J= 15,8 Hz, CH); 7,72 - 7,59 (4H, m, Ar); 7,50 (1H, dd, J= 1,2; 3,6 Hz, Ar); 7,42 - 7,36 (3H, m, Ar); 7,35 - 7,27 (2H, m, Ar); 7,23 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,20 - 7,10 (3H, m, Ar); 6,02 (1H, t, J = 5,6 Hz, NH): 4,93 (2H, d, 7= 5,6 Hz, CH2); 13C NMR (CDCI3): δ 161,3; 158,6; 151,6 (d, J= 12,7 Hz); 151,0 (m, 2C); 149,2 (d, J = 12,7 Hz); 148,5 (d, J = 12,6 Hz); 142,8; 138,6; 137,6; 136,4; 135,8 (dd, J = 4,0; 5,1 Hz); 128,8; 128,7; 128,4; 127,6; 126,5; 124,7; 124,2; 123,8 (dd, 7=3,6; 6,4 Hz); 123,6; 121,2; 117,5 (d, 7= 17,3 Hz); 116,9 (d, 7= 17,4 Hz); 112,5; 105,0; 44,3. HRMS(ESI) m/z: kalkulováno pro C27H20N3F2S (M + H)+: 456,13405. Nalezeno: 456,13374.
Příklad 8: Příprava 2-chlor-N-(4-methoxybenzyl)-7-(thiofen-2-yl)-4-aminochinazolínu
7-Brom-2,4-dichlorchinazolin (500 mg, 1,80 mmol) byl rozpuštěn v THF a do roztoku byl přidán 4-methoxybenzylamin (271 mg, 2,00 mmol) a octan sodný (164 mg, 2,00 mmol). Reakční směs byla míchána při 65 °C přes noc. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, promyta vodou a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly vysušeny MgSOr, zfdtrovány a odpařeny na odparce. Odparek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu. Jako eluent byla použita směs hexan/ethylacetát v gradientu od 6/1 (v/v) do 4/1 (v/v). Získán byl 7-brom-2-chlor-/V-(4-methoxybenzyl)-4-aminochinazolin jako pevná bílá látka v 88% výtěžku.
7-Brom-2-chlor-/V-(4-methoxybenzyl)-4-aminochinazolin (400 mg, 1,06 mmol) byl rozpuštěn ve směsi toluen/dioxan/voda (9 ml, 10/5/8, v/v/v) a byl přidán K2CO3 (438 mg, 3,17 mmol), pinakolester thiofen-2-boronové kyseliny (312 mg, 1,48 mmol), a 5% PdChíPPlbE (508 mg). Reakční směs byla míchána při 90 °C přes noc. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, vysušeny MgSOr, zfiltrovány a odpařeny na odparce. Odparek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu. Jako eluent byla použita směs ethylacetát/methanol v gradientu od 10/0 (v/v) do 9/1 (v/v). Získán byl 2-chlor-/V-(4-methoxybenzyl)-7-(thiofen-2-yl)-4-aminochinazolin jako pevná bílá látka v 86% výtěžku.
Ή NMR (CDCI3): δ 7,99 (1H, d, 7= 1,7 Hz, Ar); 7,66 (1H, dd, 7= 1,8; 8,6 Hz, Ar); 7,61 (1H, d, 7= 8,6 Hz, Ar); 7,48 (1H, dd, 7= 1,1; 3,7 Hz, Ar); 7,39 (1H, dd, 7= 1,1; 5,1 Hz, Ar); 7,34 (2H, ddd,7= 2,1; 3,0; 8,6 Hz, Ar); 7,13 (1H, dd, 7= 3,7; 5,1 Hz, Ar); 6,91 (2H, ddd,7= 2,1; 3,0; 8,7 Hz, Ar); 6,00 (1H, t, 7= 5,3 Hz, NH): 4,78 (2H, d, 7= 5,1 Hz, CH2); 3,82 (3H, s, OCH3). 13C NMR (CDCh): δ 160,3; 159,5; 158,3; 151,4; 142,3; 139,3; 129,8; 129,2; 128,5; 127,0; 125,1; 124,0; 123,5; 121,4; 114,3; 111,9; 55,3; 45,3. HRMS(ESI) m/z: kalkulováno pro C20H17N3OCIS (M + H)+: 382,07754. Nalezeno: 382,07743.
Příklad 9: Příprava 2-chlor-N-(3,4-difluorbenzyl)-7-(thiofen-2-yl)-4-aminochinazolínu
7-Brom-2-chlor-/V-(3,4-difluorbenzyl)-4-aminochinazolin (408 mg, 1,06 mmol) byl rozpuštěn ve směsi toluen/dioxan/voda (9 ml, 10/5/8, v/v/v) a byl přidán K2CO3 (438 mg, 3,17 mmol), pinakolester thiofen-2-boronové kyseliny (312 mg, 1,48 mmol), a 5% PdChíPPlbE (510 mg). Reakční směs byla míchána při 90 °C přes noc. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu
-8CZ 309449 B6 místnosti a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, vysušeny MgSO4, zfiltrovány a odpařeny na odparce. Odparek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu. Jako eluent byla použita směs ethylacetát/methanol v gradientu od 10/0 (v/v) do 9/1 (v/v). Získán byl 2-chlor-JV-(3,4-difluorbenzyl)-7-(thiofen-2-yl)-4-aminochinazolin jako pevná bílá látka v 68% výtěžku.
Ή NMR (CDCh): δ 8,01 (1H, d, J= 1,8 Hz, Ar); 7,71 (1H, dd, J= 1,8; 8,6 Hz, Ar); 7,66 (1H, d, J= 8,6 Hz, Ar); 7,49 (1H, dd, J= 1,2; 3,7 Hz, Ar); 7,41 (1H, dd, J= 1,1; 5,1 Hz, Ar); 7,26 - 7,20 (1H, m, Ar); 7,19 - 7,09 (3H, m, Ar); 6,12 (1H, t, J= 5,9 Hz, NH): 4,84 (2H, d, J= 5,6 Hz, CH2). 13C NMR (CDCh): δ 160,4; 158,2; 151,7 (d, J= 12,8 Hz); 151,6; 151,3 (d, J= 12,4 Hz); 149,2 (d, J= 12,7 Hz); 148,8 (d,J= 12,5 Hz); 142,1; 139,6; 134,4 (dd, J= 3,9; 5,3 Hz); 128,5; 127,1; 125,2; 124,3; 124,2 (dd, J = 3,6; 6,2 Hz); 121,3; 117,7 (d, J = 17,1 Hz); 117,3 (d, J = 17,4 Hz); 111,7; 44,6. HRMS(ESI) m/z: kalkulováno pro C19H13N3CIF2S (M + H)+: 388,04813. Nalezeno: 388,04802.
Příklad 10: Příprava N-(3,4-difluorbenzyl)-2-morfolino-7-(thiofen-2-yl)-4-aminochinazolinu
2-Chlor-A-(3,4-difluorbenzyl)-7-(thiofen-2-yl)-4-aminochinazolin (290 mg, 0,75 mmol) byl rozpuštěn v DMF a postupně byly přidány morfolin (0,20 ml, 2,25 mmol), KI (137 mg, 0,83 mmol), K2CO3 (311 mg, 2,25 mmol) a diisopropylethylamin (0,40 ml, 2,25 mmol). Reakční směs byla míchána při 110 °C přes noc. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a extrahována THF a ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, vysušeny MgSO4, zfiltrovány a odpařeny na odparce. Odparek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu. Jako eluent byla použita směs hexan/ethylacetát v gradientu od 3/1 (v/v) do 2/1 (v/v). Získán byl A-(3,4-difluorbenzyl)-2-morfolino-7-(thiofen-2-yl)-4-aminochinazolin jako pevná nažloutlá látka v 91% výtěžku.
Ή NMR (CDCh): δ 7,73 (1H, d, J= 1,9 Hz, Ar); 7,54 - 7,42 (2H, m, Ar); 7,40 - 7,31 (2H, m, Ar); 7,20 (1H, ddd, J = 1,9; 7,5; 10,9 Hz, Ar); 7,16 - 7,06 (3H, m, Ar); 5,81 (1H, t, J= 5,6 Hz, NH): 4,76 (2H, d, J= 5,5 Hz, CH2)· 3,87 (4H, dd, J= 3,7; 5,8 Hz, 2xCH2); 3,76 (4H, dd, J= 3,9; 5,6 Hz, 2xCH2). 13C NMR (CDCh): δ 159,4; 159,2; 152,8; 151,6 (d, J= 13,0 Hz); 150,7 (d, J= 12,6 Hz); 149,1 (d, J = 12,5 Hz); 148,4 (d, J = 12,7 Hz); 143,5; 138,5; 135,8 (dd, J = 3,9; 5,0 Hz); 128,2; 125,9; 124,3; 123,5 (dd,J=3,7; 6,2 Hz); 122,1; 121,3; 119,5; 117,4 (d, J= 17,2 Hz); 116,6 (d, J = 17,6 Hz); 109,3; 67,0; 44,5; 44,2. HRMS(ESI) m/z: kalkulováno pro C23H21N4OF2S (M + H)+: 439,13986. Nalezeno: 439,13920.
Příklad 11
Testování schopnosti připravených derivátů inhibovat isoenzymy COX-1 a COX-2
Inhibiční aktivita látek byla testována pomocí in vitro enzymatické eseje. Inhibiční aktivita sloučenin byla testována za použití in vitro enzymatické eseje. Ovčí COX-1 (1 jednotka/reakci) nebo lidský rekombinantní COX-2 (0,5 jednotek/reakci; oba zakoupeny u firmy Sigma-Aldrich, USA) byl přidán ke 180 pl 100 mM Tris pufru (pH 8,0), obsahujícímu 5 μΜ prasečího hematinu, 18 mM Z-epinefrinu, a 50 μΜ Na2EDTA. Deset μΐ testované látky rozpuštěné v DMSO nebo čistý DMSO (jako kontrola) byly přidány do reakce. (S)-(+)-Ibuprofen nebo SC-560 (5-(4-chlorfenyl)l-(4-methoxyfenyl)-3-trifluormethylpyrazol) (oba Sigma-Aldrich, USA) byly použity jako referenční inhibitory. Po 5 min inkubace při teplotě místnosti, byla reakce započata přidáním 5 μΐ arachidonové kyseliny (10 μΜ) a reakce byla inkubována 20 min při 37 °C. Poté byla reakce ukončena přidáním 20 μΐ kyseliny mravenčí (10% v/v). Koncentrace prostaglandinu E2 (PGE2) byla měřena pomocí kitu Prostaglandin E2 ELISA kit (Enzo Life Sciences, USA). Reakční směs byla naředěna 1:15 v pufru, který byl součástí eseje a inkubována podle instrukcí v manuálu eseje. Koncentrace PGE2 vytvořeného během reakce byla vypočtena na základě změřené absorbance při 405 nm, měřeno na přístroji Tecan Infinite M200 microplate reader (Tecan Group, Switzerland). Inhibiční aktivita byla vypočtena jako procentuální inhibice produkce PGE2 vůči blanku. Nejprve
-9CZ 309449 B6 byla inhibiční aktivita testována při 20 μΜ koncentraci testované látky, aby se zjistilo, zda látka vykazuje nějakou inhibiční aktivitu. Hodnoty IC50 byly poté stanoveny pro látky, které při této koncentraci vykazovaly alespoň 90% inhibici COX-1 nebo 50% inhibici COX-2 (tabulka 1). Úroveň procentuální inhibice byla stanovena podle procentuální inhibice, kterou vykazoval 5 referenční inhibitor, ibuprofen. Všechny experimenty byly provedeny minimálně dvakrát ve dvou opakováních.
Tabulka 1. Hodnoty IC50 jednotlivých látek na COX-1.
Látka IC50 COX-1 (pM) IC50 COX-2 (pM) Index selektivity (COX-2/COX-1)
Látka podle př. 1 l,57±0.54 43.0±10.3 27.4
Látka podle př. 2 1.89±0.63 37.3±9.36 19.7
Látka podle př. 3 3.I4±O.99 >50 > 15.9
Látka podle př. 4 0.78±0.64 > 50 > 64.1
Látka podle př. 5 1.58±0.89 >50 >31.6
Látka podle př. 6 0.141±0.045 > 50 > 355
Látka podle př. 7 0.064±0.044 >50 >781
Látka podle př. 8 0.376±0.189 > 50 > 133
Látka podle př. 9 0.142±0.014 >50 > 355
Látka podle př. 10 L39±0.72 > 50 > 36.0
Ibuprofen 2,19±0.78 3,30±0.96 1.51
SC-560 ().()()6:().()03 1.03:0.40 172
-10 CZ 309449 B6

Claims (10)

1. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I
kde
Ri je vybrán ze skupiny zahrnující benzylamin substituovaný alespoň jedním substituentem R4, anilin substituovaný alespoň jedním substituentem R4, a fenol substituovaný alespoň jedním substituentem R4;
R2 je vybrán ze skupiny zahrnující chlor; brom; pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z N, S, O;
R3 je vybrán ze skupiny zahrnující chlor; brom; styryl; a pětičlenný nebo šestičlenný heteroalicyklický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z N, S, O;
R4 je vybrán ze skupiny zahrnující fluor, chlor, hydroxy, amino, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkylamino a C1-C4 alkoxy.
2. Chinazolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z N, S, O je vybrán zthiofenylu, furanylu, pyrrolylu, thiazolylu, imidazolylu, oxazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, oxazinylu.
3. Chinazolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde je R2 vybrán ze substituentů brom a thiofenyl.
4. Chinazolinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kde je pětičlenný nebo šestičlenný heteroalicyklický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z N, S, O vybrán ze skupiny zahrnující morfolinyl, piperidinyl atetrahydropyranyl.
5. Chinazolinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kde je R3 vybrán ze substituentů styryl, chlor, morfolinyl.
6. Chinazolinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, kde je substituent Ri substituován jedním substituentem R4 v poloze para, a popřípadě i dalším substituentem R4.
7. Chinazolinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, obecného vzorce I, kde je substituent R4 vybrán ze skupiny zahrnující amino, fluor, methyl, ethyl, isopropyl, propyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy.
8. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití jako léčiva.
9. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití pro léčbu chorob vybraných z rakoviny, tokolýzy, neurodegenerativních chorob, kardiovaskulárních chorob a pooperačních bolestí.
- 11 CZ 309449 B6
10. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití jako léčiva snižující rezistenci rakovinných buněk vůči chemoterapii.
CZ2020-719A 2020-12-24 2020-12-24 Chinazolinové deriváty jako selektivní inhibitory cyklooxygenázy-1 CZ309449B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2020-719A CZ309449B6 (cs) 2020-12-24 2020-12-24 Chinazolinové deriváty jako selektivní inhibitory cyklooxygenázy-1

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2020-719A CZ309449B6 (cs) 2020-12-24 2020-12-24 Chinazolinové deriváty jako selektivní inhibitory cyklooxygenázy-1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2020719A3 CZ2020719A3 (cs) 2022-07-06
CZ309449B6 true CZ309449B6 (cs) 2023-01-25

Family

ID=82399656

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2020-719A CZ309449B6 (cs) 2020-12-24 2020-12-24 Chinazolinové deriváty jako selektivní inhibitory cyklooxygenázy-1

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ309449B6 (cs)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006071095A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Sk Chemicals Co., Ltd. Quinazoline derivatives for the treatment and prevention of diabetes and obesity
JP2013032343A (ja) * 2011-06-29 2013-02-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 治療用化合物、及び関連する使用の方法
WO2014128206A1 (en) * 2013-02-22 2014-08-28 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Compounds for use in inhibiting hiv capsid assembly
WO2020142748A1 (en) * 2019-01-03 2020-07-09 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods and materials for increasing transcription factor eb polypeptide levels

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006071095A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Sk Chemicals Co., Ltd. Quinazoline derivatives for the treatment and prevention of diabetes and obesity
JP2013032343A (ja) * 2011-06-29 2013-02-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 治療用化合物、及び関連する使用の方法
WO2014128206A1 (en) * 2013-02-22 2014-08-28 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Compounds for use in inhibiting hiv capsid assembly
WO2020142748A1 (en) * 2019-01-03 2020-07-09 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods and materials for increasing transcription factor eb polypeptide levels

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Botros, S., Shaban, M. Synthesis of some 2-styrylquinazoline derivatives structurally related to certain chemotherapeutic agents. Pharmazie (19781031), 33(10), pp. 646-7, ISSN: 0031-7144 *
DVORAKOVA, Marcela, et al. Synthesis, Inhibitory Activity, and In Silico Modeling of Selective COX-1 Inhibitors with a Quinazoline Core. ACS medicinal chemistry letters, 2021, 12.4: 610-616. ISSN: 1948-5875 *
KRAPF, Michael K., et al. Synthesis and biological evaluation of quinazoline derivatives–A SAR study of novel inhibitors of ABCG2. European journal of medicinal chemistry, 2019, 161: 506-525, ISSN 0223-5234 *
PUJAR, Gurubasavaraj V.; ALI, Syed Moshin. Design, synthesis, and cytotoxicity evaluation of new 2, 4-disubstituted quinazolines as potential anticancer agents. Journal of Applied Pharmaceutical Science, 2020, 10.08: 037-042, ISSN: 2231-3354 *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2020719A3 (cs) 2022-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100787131B1 (ko) Ｈｉｆ―１ 활성을 저해하는 화합물, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
Abadi et al. Synthesis of novel 4-substituted-7-trifluoromethylquinoline derivatives with nitric oxide releasing properties and their evaluation as analgesic and anti-inflammatory agents
JP2022513592A (ja) ビフェニル系化合物、その中間体、製造方法、医薬組成物及び使用
JP2016511237A (ja) 選択的ｈｄａｃ３阻害剤
US10766882B2 (en) 1,2-naphthoquinone based derivative and method of preparing the same
EP2349999B1 (en) Allosteric protein kinase modulators
KR20120016659A (ko) 단백질 키나제 및 히스톤 디아세틸라제의 억제제로서 나프탈렌 카르복스아미드 유도체, 그 제조 방법 및 용도
JP6126233B2 (ja) 新たなキノリン類の化合物及びその使用
WO2015007249A1 (zh) N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
EA017329B1 (ru) Новые фармацевтические соединения
WO2017045271A1 (zh) 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其治疗作用
WO2017124835A1 (zh) 1-磺酰胺基-4-芳氧基类化合物、制备方法及其医药用途
JPS6330914B2 (cs)
US9040572B2 (en) Method of preparing benzoimidazole derivatives
CZ309449B6 (cs) Chinazolinové deriváty jako selektivní inhibitory cyklooxygenázy-1
WO2021164793A1 (zh) 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
CN108658887B (zh) 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途
CN110229091B (zh) 具有白三烯a4水解酶抑制作用的1，5-二取代吲哚衍生物及应用
Musser et al. N-[(arylmethoxy) phenyl] and N-[(arylmethoxy) naphthyl] sulfonamides: Potent orally active leukotriene D4 antagonists of novel structure
EP3684354B1 (en) Xpa inhibitor compounds and their use
CA3129943A1 (en) Benzoindazolone compound, and intermediate thereof
CN112341389B (zh) 一种含氮芳杂环取代的喹啉甲酰胺类衍生物及其应用
KR100786336B1 (ko) Ｈｉｆ―１ 활성을 저해하는 화합물, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
WO2019029211A1 (zh) 用作sirt6小分子别构激动剂的化合物及其药物组合物
RU2782882C1 (ru) Соединение бензоиндазолона и его промежуточное соединение