JP2016511237A - 選択的hdac3阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年2月1日に出願された米国仮出願第61/759,732号及び2014年1月2日に出願された米国仮出願第61/923,023号の優先権を主張し、それらの内容は完全に本明細書に組み込まれる。
HDAC阻害剤は、γ−グロビン遺伝子発現を抑制解除して、HbF(α2γ2)の産生を誘導することができる。異常ヘモグロビン症及びサラセミアの臨床重症度は、HbF(α2γ2)を生成する胎児性ヘモグロビン(γ−グロビン)の発現を強化することによって、低下させることができる(Boosalis et al.,Blood Cells,Molecules,and Diseases 2011,15,107)。鎌状赤血球症(SCD)は、胎児性ヘモグロビン(HbF)を誘導することによって、治療されることも証明されている(Mabaera et al.,Experimental Hematology 2008,1057)。したがって、HDAC阻害剤は、異常ヘモグロビン症、サラセミア及びSCDの治療のための有望な分子である。
以下に挙げたリストは、本発明を説明するのに用いられる様々な用語の定義である。これらの定義は、個別にもしくはより大きなグループの一部として、特定の場合に限定されない限り、本明細書及び請求項の全体で用いられる用語に適用される。
すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、
−F、−Cl、−Br、−I、
−OH、
−NO2、−CN、
−NH2、−NH−C1−C12−アルキル、−NH−アリール、−ジアルキルアミノ、
−O−C1−C12−アルキル、−O−アリール、
−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−OC(O)NH−、−NHC(O)−、−NHC(O)O−、
−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)−C3−C12−シクロアルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、
−C(O)O−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C3−C12−シクロアルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−ヘテロシクロアルキル、
−CONH2、−CONH−C1−C12−アルキル、−CONH−アリール、
−OCO2−C1−C12アルキル、−OCO2−アリール、−OCONH2、−OCONH−C1−C12アルキル、−OCONH−アリール、
−NHC(O)−C1−C12−アルキル、−NHC(O)−アリール、−NHCO2−C1−C12アルキル、−NHCO2−アリール、
−S(O)−C1−C12−アルキル、−S(O)−アリール、−SO2NH−C1−C12−アルキル、−SO2NH−アリール、
−NHSO2−C1−C12−アルキル、−NHSO2−アリール、
−SH、−S−C1−C12−アルキル、または−S−アリール
が挙げられるがそれらに限定されない置換基で、独立に置き換えることによって、置換されているかまたは置換されていない基を指している。
本明細書で使用される用語「被験体」とは、哺乳類を指している。したがって、被験体は、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指している。好ましく、被験体はヒトである。被験体がヒトであるとき、被験体を患者と呼ぶ場合がある。
一つの態様では、下式I:
Aは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ、Hまたはハロから独立に選択され;
R3は、H、ヘテロシクロアルキル、またはC1−6アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記のヘテロシクロアルキルまたはC1−6アルキル−ヘテロシクロアルキル基は置換されていてもよく;
R4及びR5は、それぞれ、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、NR6R7、O−C1−6−アルキル−OR8、C1−6−アルキル−OR8、アリール、C1−6−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−6−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(R6)−ヘテロアリール、C(O)N(R6)−ヘテロシクロアルキル、C(O)N(R6)−アリール、C(O)−NR6R7、C(O)−ヘテロアリール、C(O)−ヘテロシクロアルキル、C(O)−アリール、C(O)−C1−6−アルキル、CO2−ヘテロアリール、CO2−ヘテロシクロアルキル、CO2−アリール、CO2−C1−6−アルキル、またはC(O)−C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよく;
R6及びR7は、それぞれ、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−OR8、CO2R8、またはC1−C6−アルキル−アリールから独立に選択され;そして
R8は、HまたはC1−6−アルキルである)を提供する。
そして、R4及びR5のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、C1−4−アルキル、CO2R8、C(O)R8、またはC1−6−アルキル−OR8で置換されていてもよい。
Aは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり;
R1は、Hまたはハロから選択され;
R3は、H、ヘテロシクロアルキル、またはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記のヘテロシクロアルキルまたはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル基は置換されていてもよく;
R4及びR5は、それぞれ、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、NR6R7、O−C1−6−アルキル−OR8、C1−6−アルキル−OR8、アリール、C1−6−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−6−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(R6)−ヘテロアリール、C(O)N(R6)−ヘテロシクロアルキル、C(O)N(R6)−アリール、C(O)−NR6R7、C(O)−ヘテロアリール、C(O)−ヘテロシクロアルキル、C(O)−アリール、C(O)−C1−6−アルキル、CO2−ヘテロアリール、CO2−ヘテロシクロアルキル、CO2−アリール、CO2−C1−6−アルキル、またはC(O)−C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよく;
R6及びR7は、それぞれ、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−OR8、CO2R8、またはC1−C6−アルキル−アリールから独立に選択され;そして
R8は、HまたはC1−6アルキルである)を提供する。
Aは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり;
R1及びR2は、ハロであり;
R3は、H、ヘテロシクロアルキル、またはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、NR6R7、O−C1−6−アルキル−OR8、C1−6−アルキル−OR8、アリール、C1−6−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−6−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(R6)−ヘテロアリール、C(O)N(R6)−ヘテロシクロアルキル、C(O)N(R6)−アリール、C(O)−NR6R7、C(O)−ヘテロアリール、C(O)−ヘテロシクロアルキル、C(O)−アリール、C(O)−C1−6−アルキル、CO2−ヘテロアリール、CO2−ヘテロシクロアルキル、CO2−アリール、CO2−C1−6−アルキル、またはC(O)−C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよく;
R6及びR7は、それぞれ、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−OR8、CO2R8、またはC1−C6−アルキル−アリールから独立に選択され;そして
R8は、HまたはC1−6アルキルである)を提供する。
Aは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり;
R1は、Hまたはハロであり;
R3は、ヘテロシクロアルキル、またはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり;
R4は、C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−6−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−6−アルキル−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよい)を提供する。
一つの態様では、本発明は、式I、II、III、IVの化合物、もしくは表1に示してある化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、被験体においてHDAC3を阻害する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と一緒に、本発明の化合物(式I、II、III、IV、または表1に示してある化合物のいずれか)のいずれか、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物及びプロセスは、以下の実施例と関連させるとより十分に理解されるが、実施例は例示のみを意図しており、本発明の範囲を限定しない。開示した実施形態に対する様々な変更及び改変は、当業者には明らかであり、そして、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤及び/または方法に関する前記の変更及び改変(これらに限定されない)を含むそれらは、本発明の趣旨及び添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、作ることができる。本明細書に記載されるスキームにおける構造中の可変部分の定義は、本明細書に記載されている式中の対応位置の可変部分と相応している。
最初に、組織培養培地を、融合性A549とNCI−H520肺細胞とを含むT75フラスコから取り出した。次いで、そのフラスコをPBSで洗浄した。10mlの無酵素細胞解離培地をフラスコに加え、続いて5%CO2中で37℃において30分間インキュベートした。フラスコを軽く叩いて、フラスコになお付着している細胞をしっかりと落とし、次いで、細胞を有する培地を50mlのチューブに移した。
本出願に引用したすべての参考文献(非特許文献、特許公報、出願公開公報、及び同時係属中の特許出願を含む)は、参照によって完全に本明細書に明確に組み込まれる。定義しない場合を除き、本明細書で使用したすべての技術的及び科学的用語は、当業者に通常公知の意味と一致する。
当業者であれば、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態の多くの等価物をルーチン実験法のみを用いて認識または確認し得るであろう。そのような等価物は以下の請求の範囲に包含されるものとする。
Claims (58)
- 下式I:
Aは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ、Hまたはハロから独立に選択され;
R3は、H、ヘテロシクロアルキル、またはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記のヘテロシクロアルキルまたはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル基は置換されていてもよく;
R4及びR5は、それぞれ、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、NR6R7、O−C1−6−アルキル−OR8、C1−6−アルキル−OR8、アリール、C1−6−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−6−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(R6)−ヘテロアリール、C(O)N(R6)−ヘテロシクロアルキル、C(O)N(R6)−アリール、C(O)−NR6R7、C(O)−ヘテロアリール、C(O)−ヘテロシクロアルキル、C(O)−アリール、C(O)−C1−6−アルキル、CO2−ヘテロアリール、CO2−ヘテロシクロアルキル、CO2−アリール、CO2−C1−6−アルキル、またはC(O)−C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよく;
R6及びR7は、それぞれ、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−OR8、CO2R8、またはC1−C6−アルキル−アリールから独立に選択され;そして
R8は、HまたはC1−6−アルキルである)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3のヘテロシクロアルキルまたはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル基が、C1−4−アルキルで置換されていてもよく;そして
R4及びR5のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が、C1−4−アルキル、CO2R8、C(O)R8、またはC1−6−アルキル−OR8で置換されていてもよい請求項1記載の化合物。 - R1が、ハロである請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R1が、フルオロである請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R2が、ハロである請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R2が、クロロである請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- R3が、ヘテロシクロアルキル、またはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記のヘテロシクロアルキルまたはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル基がC1−4−アルキルで置換されていてもよい請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R3が、ピペラジニルまたはピペラジニル−CH3である請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R3が、CH2CH2−モルホリニルである請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R4が、H、C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択される請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R4が、HまたはC3−6−シクロアルキルである請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R4が、Hである請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R4が、シクロプロピルである請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R5が、Hである請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- 下式II:
Aは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり;
R1は、ハロであり;
R3は、H、ヘテロシクロアルキル、またはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記のヘテロシクロアルキルまたはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル基は置換されていてもよく;
R4及びR5は、それぞれ、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、NR6R7、O−C1−6−アルキル−OR8、C1−6−アルキル−OR8、アリール、C1−6−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−6−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(R6)−ヘテロアリール、C(O)N(R6)−ヘテロシクロアルキル、C(O)N(R6)−アリール、C(O)−NR6R7、C(O)−ヘテロアリール、C(O)−ヘテロシクロアルキル、C(O)−アリール、C(O)−C1−6−アルキル、CO2−ヘテロアリール、CO2−ヘテロシクロアルキル、CO2−アリール、CO2−C1−6−アルキル、またはC(O)−C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよく;
R6及びR7は、それぞれ、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−OR8、CO2R8、またはC1−C6−アルキル−アリールから独立に選択され;そして
R8は、HまたはC1−6−アルキルである)の請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、フルオロである請求項17記載の化合物。
- R3が、ヘテロシクロアルキル、またはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記のヘテロシクロアルキルまたはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル基が置換されていてもよい請求項17または18のいずれかに記載の化合物。
- R3が、ピペラジニルまたはピペラジニル−CH3である請求項17〜19のいずれかに記載の化合物。
- R3が、CH2CH2−モルホリニルである請求項17〜19のいずれかに記載の化合物。
- R4が、H、C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択される請求項17〜21のいずれかに記載の化合物。
- R4が、HまたはC3−6−シクロアルキルである請求項17〜22のいずれかに記載の化合物。
- R4が、Hである請求項17〜23のいずれかに記載の化合物。
- R4が、シクロプロピルである請求項17〜23のいずれかに記載の化合物。
- R5が、Hである請求項17〜25のいずれかに記載の化合物。
- 下式III:
Aは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり;
R1及びR2は、ハロであり;
R3は、H、ヘテロシクロアルキル、またはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、NR6R7、O−C1−6−アルキル−OR8、C1−6−アルキル−OR8、アリール、C1−6−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−6−アルキル−ヘテロアリール、C(O)N(R6)−ヘテロアリール、C(O)N(R6)−ヘテロシクロアルキル、C(O)N(R6)−アリール、C(O)−NR6R7、C(O)−ヘテロアリール、C(O)−ヘテロシクロアルキル、C(O)−アリール、C(O)−C1−6−アルキル、CO2−ヘテロアリール、CO2−ヘテロシクロアルキル、CO2−アリール、CO2−C1−6−アルキル、またはC(O)−C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよく;
R6及びR7は、それぞれ、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−OR8、CO2R8、またはC1−C6−アルキル−アリールから独立に選択され;そして
R8は、HまたはC1−6−アルキルである)の請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1がクロロであり、そしてR2がフルオロである請求項27記載の化合物。
- R3がHであり、R4がHであり、そしてR5がHである請求項27または28のいずれかに記載の化合物。
- 下式IV:
Aは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり;
R1は、Hまたはハロであり;
R3は、ヘテロシクロアルキル、またはC1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり;
R4は、C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−6−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−6−アルキル−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよい)の請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、ハロである請求項30に記載の化合物。
- R1が、フルオロである請求項30または31のいずれかに記載の化合物。
- R3が、ヘテロシクロアルキルである請求項30〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、ピペラジニルである請求項30〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、シクロアルキルである請求項30〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、シクロプロピルである請求項30〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体と一緒に、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む、前記被験体においてHDAC3の活性の阻害方法。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物または請求項38記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体においてHDAC3によって媒介される疾患の治療方法。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物または請求項38記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体における疾患の治療方法。
- 前記疾患が、異常ヘモグロビン症である請求項40または41記載の方法。
- 前記疾患が、鎌状赤血球症である請求項40または41記載の方法。
- 前記疾患が、サラセミアである請求項40または41記載の方法。
- 前記疾患が、癌または増殖疾患である請求項40または41記載の方法。
- 前記癌が、血液悪性疾患である請求項45記載の方法。
- 前記血液悪性疾患が、白血病またはリンパ腫である請求項46記載の方法。
- 前記白血病が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性単球性白血病(AML)、または急性前骨髄球性白血病(APL)である請求項47記載の方法。
- 前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である請求項47記載の方法。
- 前記癌が、固形腫瘍である請求項45記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、軟部組織肉腫、頭部癌、頚部癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、大腸癌、肺癌、または乳癌である請求項50記載の方法。
- 前記癌が、胃癌、前立腺癌、または結腸直腸癌である請求項45記載の方法。
- 前記疾患が、神経変性疾患である請求項40または41記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、ハンチントン舞踏病、フリードリッヒ運動失調、筋緊張性ジストロフィ、パーキンソン病、脊髄小脳性運動失調、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄球性筋萎縮、またはアルツハイマー病である請求項53記載の方法。
- 前記疾患が、記憶欠損を引き起こす請求項40または41記載の方法。
- 前記疾患が、代謝性疾患である請求項40または41記載の方法。
- 前記代謝性疾患が、2型糖尿病である請求項56記載の方法。
- 前記被験体が、ヒトである請求項39〜57のいずれか1項に記載の方法。
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