CN110229091B - 具有白三烯a4水解酶抑制作用的1,5-二取代吲哚衍生物及应用 - Google Patents
具有白三烯a4水解酶抑制作用的1,5-二取代吲哚衍生物及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种具有白三烯A4水解酶抑制作用的1,5‑二取代吲哚衍生物,所述1,5‑二取代吲哚衍生物具有能够抑制白三烯A4水解酶的功能。本1,5‑二取代吲哚衍生物为新化合物且是首次合成,对其进行活性测试,结果显示此类衍生物对白三烯A4水解酶的氨肽酶活性和水解活性均有作用,该类衍生物合成路线短,合成工艺和纯化方法简单,收率较高,该1,5‑二取代吲哚衍生物能够用于抑制白三烯A4水解酶引起的炎症以及由炎症引发的其他疾病的药物制备中。
Description
技术领域
本发明属于新化合物合成和药物应用技术领域,涉及新化合物制备方法及其白三烯A4水解酶调节活性,尤其是一种具有白三烯A4水解酶抑制作用的1,5-二取代吲哚衍生物及应用。
背景技术
花生四烯酸经5-LOX代谢,并在5-脂氧酶激活蛋白(FLAP)的催化下,形成不稳定中间产物5-过氧羟基-花生四稀酸,然后生成不稳定的白三烯A4(leukotreines A4,LTA4)。其在白三烯A4水解酶(LTA4H)作用下形成白三烯B4(LTB4),LTA4可经白三烯C4(LTC4)合成酶与谷胱甘肽结合生成LTC4,进而生成白三烯D4、白三烯E4,LTB4是一种重要的炎症介质,已有越来越多的研究报道白三烯与炎症发生密切相关,其中以LTB4的地位尤为重要。
白三烯A4水解酶是具有环氧化水解酶和氨肽酶活性的含锌的双功能金属蛋白酶,广泛参与诸多炎症的发生,并与多种肿瘤的发生密切相关,是研发抗炎抗肿瘤药物的新靶点。因此,寻找并设计合成LTA4H抑制剂成为治疗炎症以及治疗由炎症介导的多种疾病的一个新的研究方向。
通过检索,发现如下一篇与本发明专利申请相关的专利公开文献:
白三烯A4水解酶与环氧合酶的双功能抑制剂及其用途(CN101874798B),涉及式(I)所示白三烯A4水解酶与环氧合酶的双功能抑制剂,含有该抑制剂的药学组合物,以及他们在制备用于治疗和预防受试者的由白三烯A4水解酶与环氧合酶介导的病况的药物中的用途,在制备用于治疗、预防或抑制受试者的炎症的药物中的用途,在制备用于抑制白三烯A4水解酶与环氧合酶酶活性的药物中的用途。其中,Ar代表:2-吡啶基、4-吡啶基、6-硝基-2-吡啶基、2-吡嗪基和相关六元含氮杂环,苯基、或者代表下式的基团(II):基团(II)中的P、Q分别位于苯环的2、3、4位的两个位置,可相同或不同,各自代表:氢、卤素、胺基、硝基、三氟甲基、甲磺酰基、单甲磺酰胺基、二甲磺酰胺基或者甲基磺酰胺基。
通过对比,本发明专利申请与上述专利公开文献存在本质的不同。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足之处,提供一种具有白三烯A4水解酶抑制作用的1,5-二取代吲哚衍生物及应用,该1,5-二取代吲哚衍生物为新化合物且是首次合成,对其进行活性测试,结果显示此类衍生物对白三烯A4水解酶的氨肽酶活性和水解活性均有作用,该类衍生物合成路线短,合成工艺和纯化方法简单,收率较高,该1,5-二取代吲哚衍生物能够用于抑制白三烯A4水解酶引起的炎症以及由炎症引发的其他疾病的药物制备中。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
一种具有白三烯A4水解酶抑制作用的1,5-二取代吲哚衍生物,所述1,5-二取代吲哚衍生物具有能够抑制白三烯A4水解酶的功能。
而且,所述1,5-二取代吲哚衍生物的结构通式如下:
其中,R2R1N为四至六元杂环中的一种;R3为取代芳香环中的一种;n=1-4。
而且,所述四至六元杂环为四氢吡咯环基、四氢噻唑环基、吗啉环基或哌啶环基;所述取代芳香环为苄基、3-溴苄基、3-氯苄基或3-甲氧基苄基。
而且,其合成方法的合成路线为:
而且,所述1,5-二取代吲哚衍生物的结构通式如下:
其中,R1是氰基,1-羟基乙基,或者乙酰氧基中的一种,即邻、间、对(R1取代基在苯环的三种不同位置);NR2R3为N,N-二甲氨基或四至六元杂环中的一种;n=1-4。
而且,所述四至六元杂环为四氢吡咯环基、四氢噻唑环基、吗啉环基或者哌啶环基。
而且,其合成方法的合成路线为:
而且,所述1,5-二取代吲哚衍生物的结构式为:
如上所述的具有白三烯A4水解酶抑制作用的1,5-二取代吲哚衍生物在抑制白三烯A4水解酶方面中的应用。
如上所述的具有白三烯A4水解酶抑制作用的1,5-二取代吲哚衍生物在抗肿瘤方面中的应用。
本发明取得的优点和积极效果为:
本发明1,5-二取代吲哚衍生物为新化合物且是首次合成,对其进行活性测试,结果显示此类衍生物对白三烯A4水解酶的氨肽酶活性和水解活性均有作用,该类衍生物合成路线短,合成工艺和纯化方法简单,收率较高,该1,5-二取代吲哚衍生物能够用于抑制白三烯A4水解酶引起的炎症以及由炎症引发的其他疾病的药物制备中。
附图说明
图1为本发明中TM 7的核磁共振氢谱图;
图2为本发明中TM 8的核磁共振氢谱图;
图3为本发明中TM 12的核磁共振氢谱图;
图4为本发明中TM 14的核磁共振氢谱图;
图5为本发明中TM 17的核磁共振氢谱图;
图6为本发明中TM 23的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面详细叙述本发明的实施例,需要说明的是,本实施例是叙述性的,不是限定性的,不能以此限定本发明的保护范围。
本发明中所使用的原料,如无特殊说明,均为常规的市售产品;本发明中所使用的方法,如无特殊说明,均为本领域的常规方法。
一种具有白三烯A4水解酶抑制作用的1,5-二取代吲哚衍生物,所述1,5-二取代吲哚衍生物具有能够抑制白三烯A4水解酶的功能。
较优地,所述1,5-二取代吲哚衍生物的结构通式如下:
其中,R2R1N为四至六元杂环中的一种;R3为取代芳香环中的一种;n=1-4。
较优地,所述四至六元杂环为四氢吡咯环基、四氢噻唑环基、吗啉环基或哌啶环基;所述取代芳香环为苄基、3-溴苄基、3-氯苄基或3-甲氧基苄基。
较优地,其合成方法的合成路线为:
即由已知化合物5-羟基吲哚通过N的酰化反应,亲核取代反应等步骤,合成了终产物I。
较优地,所述1,5-二取代吲哚衍生物的结构通式如下:
其中,R1是氰基,1-羟基乙基,或者乙酰氧基中的一种,即邻、间、对(R1取代基在苯环的三种不同位置);NR2R3为N,N-二甲氨基或四至六元杂环中的一种;n=1-4。
较优地,所述四至六元杂环为四氢吡咯环基、四氢噻唑环基、吗啉环基或者哌啶环基。
较优地,其合成方法的合成路线为:
即由已知化合物5-羟基吲哚通过N的酰化反应,亲核取代,还原等反应,合成了终产物Ⅱ和Ⅱ’。
较优地,所述1,5-二取代吲哚衍生物的结构式为:
如上所述的具有白三烯A4水解酶抑制作用的1,5-二取代吲哚衍生物能够应用在抑制白三烯A4水解酶方面中。
如上所述的具有白三烯A4水解酶抑制作用的1,5-二取代吲哚衍生物能够应用在抗肿瘤方面中。
具体地,本发明1,5-二取代吲哚衍生物的相关具体结构及合成方法相关实施例如下:
实施例1:5-羟基-1-叔丁酯基-1H-吲哚(a)的合成:
将5g(37.5mmol)5-羟基吲哚溶解于50ml MeCN,室温搅拌下加入21ml(91.4mmol)二碳酸二叔丁酯和0.46g(3.7mmol)DMAP,常温下反应10分钟原料反应完毕,旋干溶剂,加100ml甲醇溶解,再加入15g(108.5mmol)碳酸钾,在室温下搅拌4小时后,用冰醋酸调节pH到7左右,然后加水稀释体系。用EA萃取,有机相用饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,拌样柱层析,PE/EA=30:1得到白色固体7.95g,产率90%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61(s,9H),6.54(d,J=3.6Hz,1H),6.77(dd,J=8.8Hz,J=2Hz,1H),6.91(d,J=2Hz,1H),7.56(d,J=3.6Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),9.17(s,1H).
实施例2:5-(2-氯乙氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(b)的合成:
将2g(8.6mmol)5-羟基-1-叔丁酯基-1H-吲哚(a)溶解于5ml DMF中,加入3.56g(25.8mmol)碳酸钾,在室温下搅拌10分钟,然后加入14.3ml(172mmol)1-溴-2-氯乙烷,于100℃下搅拌10小时后,加水稀释,DCM萃取,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,拌样柱层析,PE/EA=200:1得到白色固体1.3g,产率52%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61(s,9H),3.95(t,J=5.2Hz,2H),4.27(t,J=5.2Hz,2H),6.62(d,J=3.6Hz,1H),6.96(dd,J=9.2Hz,J=2.8Hz,1H),7.18(d,J=2.4Hz,1H),7.63(d,J=3.6Hz,1H),7.94(d,J=9.2Hz,1H).
实施例3:5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(c-1)的合成:
将2g(6.8mmol)5-(2-氯乙氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(b)溶解于5ml DMF中,加入2.8g(20.4mmol)碳酸钾,常温下搅拌10分钟,加入0.56g(3.4mmol)碘化钾和1.67ml(20.4mmol)吡咯烷,于100℃下搅拌9小时,加水稀释,DCM萃取,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,拌样柱层析,DCM/MeOH=400:1得到油状物1.81g,产率82%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.89(s,9H),1.94-1.98(m,4H),2.78-2.80(m,4H),3.08(t,J=6Hz,2H),4.36(t,J=6Hz,2H),6.89(d,J=3.6Hz,1H),7.20(dd,J=9.2Hz,J=2.4Hz,1H),7.42(d,J=2Hz,1H),7.90(d,J=3.6Hz,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H).
实施例4:5-(2-(1-哌啶)乙氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(c-2)的合成:
操作过程同实施例3,只是用哌啶代替吡咯烷,产率98%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(t,J=6Hz,2H),1.45-1.52(m,4H),1.61(s,9H),2.42(s,4H),2.65(t,J=6Hz,2H),4.06(t,J=6Hz,2H),6.60(d,J=3.6Hz,1H),6.91(dd,J=9.2Hz,J=2.4Hz,1H),7.13(d,J=2.4Hz,1H),7.60(d,J=3.6Hz,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H).
实施例5:5-(2-(1-四氢噻唑)乙氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(c-3)的合成:
操作过程同实施例3,只是用四氢噻唑代替吡咯烷,产率36%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61(s,9H),2.69(t,J=6Hz,2H),2.81(t,J=6.4Hz,2H),3.08(t,J=6Hz,2H),4.09-4.12(m,4H),6.62(d,J=3.6Hz,1H),6.94(dd,J=9.2Hz,J=2.4Hz,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),7.62(d,J=3.6Hz,1H),7.92(d,J=9.2Hz,1H).
实施例6:5-(2-(1-吗啉)乙氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(c-4)的合成:
操作过程同实施例3,只是用吗啉代替吡咯烷,产率97%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60(s,9H),2.47(s,4H),2.69(t,J=6Hz,2H),3.57(t,J=4.8Hz,4H),4.09(t,J=5.6Hz,2H),6.61(d,J=3.6Hz,1H),6.92(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),7.61(d,J=4Hz,1H),7.92(d,J=9.2Hz,1H).
实施例7:5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1H-吲哚(d-1)的合成:
将1.8g(5.5mmol)5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(c-1)溶解于MeOH,THF和H2O中,加入4.57g(110mmol)LiOH.H2O于室温下搅拌72小时,旋干溶剂,加水稀释,DCM萃取,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,拌样柱层析,DCM/MeOH=20:1得到油状物1.19g,收率95%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.67(m,4H),2.48-2.52(m,4H),2.76(t,J=6Hz,2H),4.01(t,J=6Hz,4H),6.31(t,J=2Hz,1H),6.71(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.02(d,J=2.4Hz,1H),7.25(d,J=2.4Hz,1H),7.26(d,J=3.6Hz,1H),10.89(s,1H).
实施例8:5-(2-(1-哌啶)乙氧基)-1H-吲哚(d-2)的合成:
操作方法同实施例7,用5-(2-(1-哌啶)乙氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(c-2)代替5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(c-1),得到固体,收率85%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(t,J=6Hz,2H),1.47-1.53(m,4H),2.43(s,4H),2.65(t,J=6Hz,2H),4.03(t,J=6Hz,2H),6.31(s,1H),6.71(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.24-7.26(m,2H),10.89(s,1H).
实施例9:5-(2-(1-四氢噻唑)乙氧基)-1H-吲哚(d-3)的合成:
操作方法同实施例7,用5-(2-(1-四氢噻唑)乙氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(c-3)代替5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(c-1),收率85%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.68(t,J=5.6Hz,2H),2.82(t,J=6.4Hz,2H),3.08(t,J=6.4Hz,2H),4.06(t,J=5.6Hz,2H),4.12(s,2H),6.33(s,1H),6.74(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),7.27-7.29(m,2H),10.90(s,1H).
实施例10:5-(2-(1-吗啉)乙氧基)-1H-吲哚(d-4)的合成:
操作方法同实施例7,用5-(2-(1-吗啉)乙氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(c-4)代替5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(c-1),收率80%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.46-2.50(m,4H),2.68(t,J=6Hz,2H),3.58(t,J=4.8Hz,4H),4.05(t,J=6Hz,2H),6.31(t,J=2Hz,1H),6.72(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.04(d,J=2Hz,1H),7.25-7.27(m,2H),10.88(s,1H).
实施例11:5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1-苄基-1H-吲哚(TM1)的合成:
将0.47g(2mmol)5-(2-(1-吡咯)乙氧基)-1H-吲哚(d-1)用2ml DMF溶解,加入0.49g(20mmol)NaH,于0℃下搅拌30分钟,加入0.36ml(3mmol)溴化苄,加入0.51g(3mmol)KI,于室温下搅拌6小时,冰水淬灭,DCM萃取,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,拌样柱层析,DCM/MeOH=10:1得到油状物0.33g,收率51%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.70(m,4H),2.55(d,J=5.2Hz,4H),2.82(t,J=6.0Hz,2H),4.05(d,J=6.0Hz,2H),5.36(s,2H),6.39(d,J=2.8Hz,1H),6.74(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz,1H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),7.16-7.18(m,2H),7.21-7.31(m,4H),7.44(d,J=3.2Hz,1H).
实施例12:5-(2-(1-哌啶)乙氧基)-1-苄基-1H-吲哚(TM 2)的合成:
操作方法同实施例11,用5-(2-(1-哌啶)乙氧基)-1H-吲哚(d-2)代替5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1H-吲哚(d-1),收率90%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(d,J=5.2Hz,2H),1.49-1.54(m,4H),2.50(d,J=1.6Hz,4H),2.71(s,2H),4.05(t,J=6Hz,2H),5.36(s,2H),6.38(d,J=3.2Hz,1H),6.73(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz,1H),7.07(d,J=2Hz,1H),7.16(d,J=7.2Hz,2H),7.21-7.24(m,1H),7.29(m,3H),7.44(d,J=2.8Hz,1H).
实施例13:5-(2-(1-四氢噻唑)乙氧基)-1-苄基-1H-吲哚(TM 3)的合成:
操作方法同实施例11,用5-(2-(1-四氢噻唑)乙氧基)-1H-吲哚(d-3)代替5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1H-吲哚(d-1),收率36%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.91(t,J=5.6Hz,2H),3.02(t,J=6.4Hz,2H),3.27(t,J=6.4Hz,2H),4.24(t,J=5.6Hz,2H),4.28(s,2H),5.36(s,2H),6.57(d,J=2.8Hz,1H),6.96(dd,J=2Hz,J=8.8Hz,1H),7.18-7.24(m,5H),7.33-7.40(m,3H).
实施例14:5-(2-(1-吗啉)乙氧基)-1-苄基-1H-吲哚(TM 4)的合成:
操作方法同实施例11,用5-(2-(1-吗啉)乙氧基)-1H-吲哚(d-4)代替5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1H-吲哚(d-1),收率64%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.47(t,J=4.4Hz,4H),2.68(t,J=6.0Hz,2H),3.57(t,J=4.8Hz,4H),4.05(d,J=6.0Hz,2H),5.36(s,2H),6.38(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,J=2Hz,J=8.8Hz,1H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),7.16(d,J=6.8Hz,2H),7.21-7.24(m,1H),7.27-7.31(m,3H),7.44(d,J=3.2Hz,1H).
实施例15:5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚(TM 5)的合成:
操作方法同实施例11,用3-氯溴化苄代替溴化苄,收率64%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.87(s,4H),2.73(s,4H),3.00(t,J=5.6Hz,2H),4.22(t,J=5.6Hz,2H),5.21(s,2H),6.52(s,1H),6.91-6.95(m,2H),7.10-7.14(m,3H),7.19-7.26(m,3H).
实施例16:5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1-(3-溴苄基)-1H-吲哚(TM 6)的合成:
操作方法同实施例11,用3-溴溴化苄代替溴化苄,收率29%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.70(m,4H),2.57(s,4H),2.83(t,J=6Hz,2H),4.05(t,J=6Hz,2H),5.38(s,2H),6.40(d,J=2.8Hz,1H),6.75(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),7.25(t,J=8Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.43(d,J=8Hz,1H),7.46(d,J=3.2Hz,1H).
实施例17:5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚(TM 7)的合成:
操作方法同实施例11,用3-甲氧基溴化苄代替溴化苄,收率71%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.70(m,4H),2.54(s,4H),2.80(t,J=6Hz,2H),3.68(s,3H),4.04(t,J=6Hz,2H),5.33(s,2H),6.38(d,J=3.2Hz,1H),6.70-6.75(m,3H),6.80(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),7.20(t,J=8Hz,1H),7.30(d,J=9.2Hz,1H),7.43(d,J=3.2Hz,1H).
实施例18:5-(2-(1-哌啶)乙氧基)-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚(TM 8)的合成:
操作方法同实施例11,用5-(2-(1-哌啶)乙氧基)-1H-吲哚(d-2)代替5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1H-吲哚(d-1),用3-氯溴化苄代替溴化苄,收率57%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(d,J=4.8z,2H),1.47-1.52(m,4H),2.45(s,4H),2.67(t,J=5.6Hz,2H),4.04(t,J=5.6Hz,2H),5.38(s,2H),6.40(d,J=2.8Hz,1H),6.75(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz,1H),7.08(d,J=2.4Hz,1H),7.11(d,J=6.8Hz,2H),7.20(s,1H),7.27-7.33(m,3H),7.46(d,J=2.8Hz,1H).
实施例19:5-(2-(1-哌啶)乙氧基)-1-(3-溴苄基)-1H-吲哚(TM 9)的合成:
操作方法同实施例11,用5-(2-(1-哌啶)乙氧基)-1H-吲哚(d-2)代替5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1H-吲哚(d-1),用3-溴溴化苄代替溴化苄,收率34%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(t,J=5.2Hz,2H),1.47-1.53(m,4H),2.46(s,4H),2.68(t,J=5.2Hz,2H),4.04(t,J=6Hz,2H),5.38(s,2H),6.39(d,J=3.2Hz,1H),6.75(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz,1H),7.07(d,J=2Hz,1H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=3.2Hz,1H).
实施例20:5-(2-(1-哌啶)乙氧基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚(TM10)的合成:
操作方法同实施例11,用5-(2-(1-哌啶)乙氧基)-1H-吲哚(d-2)代替5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1H-吲哚(d-1),用3-甲氧基溴化苄代替溴化苄,收率13%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53(s,2H),1.74(s,4H),2.50(t,J=1.6Hz,2H),3.45(d,J=4Hz,4H),3.68(s,3H),4.30(t,J=5.2Hz,2H),5.35(s,2H),6.41(d,J=2.8Hz,1H),6.71(d,J=7.6Hz,1H),6.74(s,1H),6.79-6.83(m,2H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),7.20(t,J=8Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.49(d,J=3.2Hz,1H).
实施例21:5-(2-(1-四氢噻唑)乙氧基)-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚(TM11)的合成:
操作方法同实施例11,用5-(2-(1-四氢噻唑)乙氧基)-1H-吲哚(d-3)代替5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1H-吲哚(d-1),用3-氯溴化苄代替溴化苄,收率65%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.68(t,J=5.6Hz,2H),2.81(t,J=6.4Hz,2H),3.07(t,J=6.4Hz,2H),4.07(t,J=5.6Hz,2H),4.11(s,2H),5.39(s,2H),6.40(d,J=2.8Hz,1H),6.76(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz,1H),7.08(d,J=2.4Hz,1H),7.11(d,J=6.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.31(t,J=2Hz,1H),7.33(d,J=2Hz,1H),7.47(d,J=3.2Hz,1H).
实施例22:5-(2-(1-四氢噻唑)乙氧基)-1-(3-溴苄基)-1H-吲哚(TM12)的合成:
操作方法同实施例11,用5-(2-(1-四氢噻唑)乙氧基)-1H-吲哚(d-3)代替5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1H-吲哚(d-1),用3-溴溴化苄代替溴化苄,收率80%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.68(t,J=5.6Hz,2H),2.81(t,J=6.4Hz,2H),3.07(t,J=6.4Hz,2H),4.07(t,J=5.6Hz,2H),4.11(s,2H),5.38(s,2H),6.57(d,J=2.8Hz,1H),6.96(dd,J=2Hz,J=8.8Hz,1H),7.18-7.24(m,5H),7.33-7.40(m,3H).
实施例23:5-(2-(1-四氢噻唑)乙氧基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚(TM13)的合成:
操作方法同实施例11,用5-(2-(1-四氢噻唑)乙氧基)-1H-吲哚(d-3)代替5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1H-吲哚(d-1),用3-甲氧基溴化苄代替溴化苄,收率76%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.68(t,J=5.6Hz,2H),2.81(t,J=6.4Hz,2H),3.07(t,J=6.4Hz,2H),3.68(s,3H),4.06(t,J=5.6Hz,2H),4.11(s,2H),5.33(s,2H),6.38(d,J=2.8Hz,1H),6.71(d,J=7.6Hz,1H),6.74-6.76(m,2H),6.80(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz,1H),7.07(d,J=2Hz,1H),7.20(t,J=8Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.44(d,J=2.8Hz,1H).
实施例24:5-(2-(1-吗啉)乙氧基)-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚(TM14)的合成:
操作方法同实施例11,用5-(2-(1-吗啉)乙氧基)-1H-吲哚(d-4)代替5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1H-吲哚(d-1),用3-氯溴化苄代替溴化苄,收率82%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.47(s,4H),2.68(t,J=6.0Hz,2H),3.57(t,J=4.4Hz,4H),4.06(d,J=6.0Hz,2H),5.38(s,2H),6.40(d,J=2.8Hz,1H),6.75(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz,1H),7.08(d,J=2Hz,1H),7.11(d,J=6.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.29(d,J=8Hz,1H),7.33(d,J=6.8Hz,1H),7.46(d,J=2.8Hz,1H).
实施例25:5-(2-(1-吗啉)乙氧基)-1-(3-溴苄基)-1H-吲哚(TM15)的合成:
操作方法同实施例11,用5-(2-(1-吗啉)乙氧基)-1H-吲哚(d-4)代替5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1H-吲哚(d-1),用3-溴溴化苄代替溴化苄,收率73%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.47(t,J=4.0Hz,4H),2.68(t,J=6.0Hz,2H),3.58(t,J=4.4Hz,4H),4.06(d,J=6.0Hz,2H),5.38(s,2H),6.40(d,J=3.2Hz,1H),6.75(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz,1H),7.08(d,J=2Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=2.8Hz,1H).
实施例26:5-(2-(1-吗啉)乙氧基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚(TM16)的合成:
操作方法同实施例11,用5-(2-(1-吗啉)乙氧基)-1H-吲哚(d-4)代替5-(2-(1-吡咯烷)乙氧基)-1H-吲哚(d-1),用3-甲氧基溴化苄代替溴化苄,收率54%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.47(t,J=4.4Hz,4H),2.68(t,J=6.0Hz,2H),3.58(t,J=4.4Hz,4H),3.68(s,3H),4.05(t,J=6.0Hz,2H),5.32(s,2H),6.38(d,J=3.2Hz,1H),6.71(d,J=7.6Hz,1H),6.73-6.75(m,2H),6.80(dd,J=2.4Hz,J=8.0Hz,1H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.43(d,J=2.8Hz,1H).
实施例27:5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(e-1)的合成:
将100mg(0.4mmol)5-羟基-1-叔丁酯基-1H-吲哚(a)用1ml DMF溶解,加入0.5ml(4mmol)的对氟苯乙酮和0.96g(0.8mmol)叔丁醇钾,于100℃下搅拌7小时,加水稀释,EA萃取,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,拌样柱层析,PE:EA=150:1得到油状物,收率46%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.64(s,9H),2.53(s,3H),6.71(d,J=3.6Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),7.11(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),7.39(d,J=2Hz,1H),7.74(d,J=3.6Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),8.10(d,J=9.2Hz,1H).
实施例28:5-(2-乙酰氧基苯氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(e-2)的合成:
操作方法同实施例27,用2-氟苯乙酮代替对氟苯乙酮,收率38%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.63(s,9H),2.59(s,3H),6.69(d,J=3.6Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),7.10(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.19-7.23(m,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),7.49-7.54(m,1H),7.71-7.74(m,1H),8.08(d,J=9.2Hz,1H).
实施例29:5-(4-氰基苯氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(e-3)的合成:
操作方法同实施例27,用对氟苯腈代替对氟苯乙酮,收率74%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.63(s,9H),6.71(d,J=4.0Hz,1H),7.06(dd,J=6.8Hz,J=2.0Hz,2H),7.12(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.41(d,J=2.4Hz,1H),7.75(d,J=3.6Hz,1H),7.80(dd,J=6.8Hz,J=2.0Hz,2H),8.11(d,J=9.2Hz,1H).
实施例30:5-(2-氰基苯氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(e-4)的合成:
操作方法同实施例27,用2-氟苯腈代替对氟苯乙酮,收率85%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.63(s,9H),6.71(d,J=3.6Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),7.15(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),7.42(d,J=2.4Hz,1H),7.59-7.63(m,1H),7.74(d,J=4.0Hz,1H),7.88(dd,J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H),8.11(d,J=9.2Hz,1H).
实施例31:5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1H-吲哚(f-1)的合成:
将0.72g(2.1mmol)5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(e-1)溶解于MeOH,THF和H2O中,加入1.76g(42mmol)LiOH.H2O于室温下搅拌2小时,旋干溶剂,加水稀释,DCM萃取,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,拌样柱层析,PE/EA=10:1得到白色固体0.41g,收率80%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.51(s,3H),6.43(t,J=2.4Hz,1H),6.87(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),6.96(dd,J=7.2Hz,J=2.0Hz,2H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),7.42(t,J=2.8Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.93(dd,J=6.8Hz,J=2.0Hz,2H),11.22(s,1H).
实施例32:5-(2-乙酰氧基苯氧基)-1H-吲哚(f-2)的合成:
操作方法同实施例31,用5-(2-乙酰氧基苯氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(e-2)代替5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(e-1),收率97%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.63(s,3H),6.41(t,J=2.0Hz,1H),6.79(t,J=8.4Hz,1H),6.90(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.11-7.15(m,1H),7.24(d,J=2.4Hz,1H),7.40(t,J=2.8Hz,1H),7.43-7.47(m,2H),7.69(dd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,1H),11.20(s,1H).
实施例33:5-(4-氰基苯氧基)-1H-吲哚(f-3)的合成:
操作方法同实施例31,用5-(4-腈基苯氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(e-3)代替5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(e-1),收率74%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.44(t,J=2.0Hz,1H),6.87(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.00(dd,J=6.8Hz,J=2.0Hz,2H),7.31(d,J=2.4Hz,1H),7.43(t,J=2.8Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.77(dd,J=6.8Hz,J=2.0Hz,2H),11.25(s,1H).
实施例34:5-(2-氰基苯氧基)-1H-吲哚(f-4)的合成:
操作方法同实施例31,用5-(2-腈基苯氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(e-4)代替5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1-叔丁酯基-1H-吲哚(e-1),收率85%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.45(t,J=2.0Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.92(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.34(t,J=2.0Hz,1H),7.44(t,J=2.8Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.53-7.57(m,1H),7.83(dd,J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H),11.27(s,1H).
实施例35:5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1-[2-(二甲胺基)乙基)]-1H-吲哚(TM17)的合成:
将0.2g(0.8mmol)5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1H-吲哚(f-1)用5ml DMF溶解,加入0.2g(8mmol)NaH,于0℃下搅拌30分钟后,加入0.2g(1.6mmol)二甲氨基氯乙烷盐酸,加入0.2g(1.2mmol)KI,于室温下搅拌6小时后,冰水淬灭,EA萃取,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,拌样柱层析,DCM/MeOH=150:1得到油状物0.18g,收率69%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.18(s,6H),2.50(s,3H),2.61(t,J=6.8Hz,2H),4.26(t,J=6.8Hz,2H),6.41(d,J=2.8Hz,1H),6.90(dd,J=8.8Hz,1H),6.93-6.97(m,2H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.45(d,J=3.2Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.90-7.93(m,2H).
实施例36:5-[4-(1-羟基乙基)苯氧基]-1-[2-(二甲胺基)乙基)]-1H-吲哚(TM18)的合成:
将0.26g(0.8mmol)5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1-[2-(二甲胺基)乙基)]-1H-吲哚(TM17)用3ml乙醇溶解,搅拌下加入0.18g(4.8mmol)硼氢化钠,于室温下搅拌15分钟后,冰水淬灭反应,减压旋干溶剂,EA萃取,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,拌样柱层析,DCM/MeOH=50:1得到油状物0.24g,收率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(d,J=6.4Hz,3H),2.19(s,6H),2.60(t,J=6.8Hz,2H),4.24(t,J=6.8Hz,2H),4.68(m,1H),5.08(d,J=3.6Hz,1H),6.37(d,J=2.8Hz,1H),6.86(dd,J=8.8Hz,3H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=3.2Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H).
实施例37:5-(4-氰基苯氧基)-1-[2-(二甲胺基)乙基)]-1H-吲哚(TM19)的合成:
操作方法同实施例35,用5-(4-氰基苯氧基)-1H-吲哚(f-3)代替5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1H-吲哚(f-1),收率70%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.19(s,6H),2.62(t,J=6.8Hz,2H),4.27(t,J=6.8Hz,2H),6.42(d,J=2.8Hz,1H),6.92(dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz,1H),6.99-7.03(m,2H),7.31(d,J=2.4Hz,1H),7.47(d,J=3.2Hz,1H),7.55(d,J=16.8Hz,1H),7.75-7.79(m,2H).
实施例38:5-(2-乙酰氧基苯氧基)-1-[2-(二甲胺基)乙基)]-1H-吲哚(TM 20)的合成:
操作方法同实施例35,用5-(2-乙酰氧基苯氧基)-1H-吲哚(f-2)代替5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1H-吲哚(f-1),收率95%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.19(s,6H),2.60-2.63(m,5H),4.26(t,J=6.8Hz,2H),6.39(d,J=2.8Hz,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),6.94(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,2H),7.12-7.16(m,1H),7.24(d,J=2.4Hz,1H),7.43-7.48(m,2H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.70(dd,J=1.6Hz,J=6Hz,1H).
实施例39:5-[2-(1-羟基乙基)苯氧基]-1-[2-(二甲胺基)乙基)]-1H-吲哚(TM21)的合成:
操作方法同实施例36,用5-(2-乙酰氧基苯氧基)-1-[2-(二甲胺基)乙基)]-1H-吲哚(TM20)代替5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1-[2-(二甲胺基)乙基)]-1H-吲哚(TM17),收率57%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(d,J=6.0Hz,3H),2.19(s,6H),2.61(t,J=6.8Hz,2H),4.24(t,J=6.8Hz,2H),5.12(m,1H),6.35(d,J=2.8Hz,1H),6.66(dd,J=8.0Hz,J=1.2Hz,1H),6.84(dd,J=2.0Hz,J=8.8Hz,1H),7.05-7.08(m,2H),7.11-7.15(m,1H),7.39(d,J=2.8Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.58(dd,J=2.0Hz,J=7.6Hz,1H).
实施例40:5-(2-氰基苯氧基)-1-[2-(二甲胺基)乙基)]-1H-吲哚(TM 22)的合成:
操作方法同实施例35,用5-(2-氰基苯氧基)-1H-吲哚(f-4)代替5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1H-吲哚(f-1),收率33%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.19(s,6H),2.62(t,J=6.8Hz,2H),4.27(t,J=6.8Hz,2H),6.43(d,J=3.2Hz,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),6.96(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz,2H),7.16-7.20(m,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.48(d,J=3.2Hz,1H),7.54-7.58(m,2H),7.83-7.86(m,1H).
实施例41:5-(4-氰基苯氧基)-1-[2-(吗啉)乙基)]-1H-吲哚(TM 23)的合成:
操作方法同实施例35,用5-(4-氰基苯氧基)-1H-吲哚(f-3)代替5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1H-吲哚(f-1),用N-(2-氯乙基)吗啉代替二甲氨基氯乙烷盐酸,收率34%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.44(s,4H),2.67(t,J=6.8Hz,2H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),4.31(t,J=6.8Hz,2H),6.43(d,J=2.8Hz,1H),6.92(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),7.31(d,J=2.4Hz,1H),7.49(d,J=2.8Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,2H).
实施例42:5-(4-氰基苯氧基)-1-[2-(四氢吡咯)乙基)]-1H-吲哚(TM 24)的合成:
操作方法同实施例35,用5-(4-氰基苯氧基)-1H-吲哚(f-3)代替5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1H-吲哚(f-1),用N-(2-氯乙基)吡咯烷代替二甲氨基氯乙烷盐酸,收率75%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.68(m,4H),2.48-2.50(m,4H),2.80(t,J=6.8Hz,2H),4.30(t,J=6.8Hz,2H),6.43(d,J=2.8Hz,1H),6.92(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),6.99-7.02(m,2H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=3.2Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.75-7.79(m,2H).
实施例43:5-(2-氰基苯氧基)-1-[2-(四氢吡咯)乙基)]-1H-吲哚(TM 25)的合成:
操作方法同实施例35,用5-(2-氰基苯氧基)-1H-吲哚(f-4)代替5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1H-吲哚(f-1),用N-(2-氯乙基)吡咯烷代替二甲氨基氯乙烷盐酸,收率46%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.67(m,4H),2.49-2.50(m,4H),2.80(t,J=6.8Hz,2H),4.30(t,J=6.8Hz,2H),6.43(d,J=2.8Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.96(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),7.16-7.20(m,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=3.2Hz,1H),7.54-7.58(m,2H),7.85(dd,J=8.0Hz,J=1.6Hz,1H).
实施例44:5-(2-氰基苯氧基)-1-[2-(吗啉)乙基)]-1H-吲哚(TM 26)的合成:
操作方法同实施例35,用5-(2-氰基苯氧基)-1H-吲哚(f-4)代替5-(4-乙酰氧基苯氧基)-1H-吲哚(f-1),用N-(2-氯乙基)吗啉代替二甲氨基氯乙烷盐酸,收率50%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.43(s,4H),2.67(t,J=6.8Hz,2H),3.54-3.56(m,4H),4.31(t,J=6.8Hz,2H),6.44(d,J=2.8Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.97(dd,J=8.8z,J=2.4Hz,1H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.49(d,J=2.8Hz,1H),7.55-7.60(m,2H),7.85(dd,J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H).
本发明的相关检测:
1、活性测试:
对部分化合物17-22进行了LTA4H的抑制活性的测定。
化合物抑制LTA4H水解酶活性实验中以DMSO作为阴性对照,以已上市LTA4H抑制剂Bestatin作为阳性对照。同时将化合物浓度设置成0.1μM、1μM、10μM、100μM四个浓度梯度,用LTB4检测试剂盒检测LTA4H作用于LTA4时LTB4的生成量,以化合物组LTB4的生成量相对于DMSO组LTB4生成量的百分比来衡量化合物组对LTA4H水解酶活的抑制效果,并最终计算出相对应的IC50。
表1化合物抑制水解酶活性测试IC50
IC50 for Compound Inhibition of Hydrolase Activity Test
结果见表1,从表1中可以看出,这6个化合物都表现出较低的IC50值,其中化合物17、19、22更是具有相对较低的IC50,说明这三个化合物对LTA4H水解酶具有较好的抑制作用,结果表明这一类吲哚衍生物具有较好的抑制LTA4H水解酶的作用。
2、化合物抑制LTA4H氨肽酶活性检测
化合物抑制LTA4H氨肽酶活性实验中以DMSO作为阴性对照,以已上市LTA4H抑制剂Bestatin作为阳性对照。同时将化合物浓度设置成0.1μM、1μM、10μM、100μM四个浓度梯度检测LTA4H作用于L-丙氨酸对硝基苯胺生成的游离的对硝基苯胺的量,并以化合物组各个化合物浓度下对硝基苯胺的生成量相对于DMSO组对硝基苯胺生成量的百分比来衡量化合物组对LTA4H氨肽酶活性的抑制效果。
表2 L-丙氨酸-对硝基苯胺底物法评价氨肽酶活性
Evaluation of aminopeptidase activity by L-alanine-p-nitroanilinesubstrate method
结果见表2,从表2中可以看出,虽然6个化合物氨肽酶抑制的IC50不如对照物Bestatin,但是也是都具有较低的IC50值,同时结合抑制水解酶的活性数据得出,本发明中的化合物具有一定的抑制LTA4H的效果。
尽管为说明目的公开了本发明的实施例,但是本领域的技术人员可以理解:在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内,各种替换、变化和修改都是可能的,因此,本发明的范围不局限于实施例和附图所公开的内容。
Claims (4)
3.如权利要求1或2所述的具有白三烯A4水解酶抑制作用的1,5-二取代吲哚衍生物在制备抑制白三烯A4水解酶药物方面中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于:所述药物为抗肿瘤药物。
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