CZ305817B6 - Směsi a metody pro léčení lehké mozkové dysfunkce a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity methylfenidátem - Google Patents
Směsi a metody pro léčení lehké mozkové dysfunkce a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity methylfenidátem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305817B6 CZ305817B6 CZ2009-132A CZ2009132A CZ305817B6 CZ 305817 B6 CZ305817 B6 CZ 305817B6 CZ 2009132 A CZ2009132 A CZ 2009132A CZ 305817 B6 CZ305817 B6 CZ 305817B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methylphenidate
- composition
- acrylate polymer
- hours
- attention deficit
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Řešení se týká kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu a použití této kompozice pro výrobu léčiva pro léčení lehké mozkové dysfunkce (ADD) a poruch lehké mozkové dysfunkce a hyperaktivity (ADHD). Kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu obsahující methylfenidát ve flexibilním uzavřeném systému, přičemž methylfenidát je přítomen v účinném aplikovaném od 3,96 až 10,56 mg methylfenidátu na 10 cm.sup.2.n. ve flexibilním uzavřeném systému, během prvních 10 hodin v jednom provedení a další provedení je kompozice s účinným aplikovaným množstvím od 23,76 do 63,36 mg methylfenidátu.
Description
Směsi a metody pro léčení lehké mozkové dysfunkce a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity methylfenidátem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká směsí a metod pro léčení poruch lehké mozkové dysfunkce (ADD) a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity (ADHD) pomocí topické aplikace methylfenidátu ve farmaceuticky přijatelném adhesivním nosiči v množství dostatečném pro dosažení kinetiky v podstatě nulového řádu v rozmezí nejméně 10 hodin.
Dosavadní stav techniky
Poruchy lehké mozkové dysfunkce (ADD) a poruchy deficitu pozornosti a hyperaktivity (ADHD) (zde jednotlivě a společně dále označované jako „AD“) jsou vývojové poruchy sebekontroly. Spočívají v problémech rozsahu pozornosti, kontroly vznětlivosti a úrovně aktivity. Tyto problémy se odrážejí v oslabení vůle jedince nebo schopnosti ovládat jeho nebo její chování ve vztahu k běhu času a uvědomění si, co nastane a jaké to bude mít následky.
Methylfenidát byl z několika důvodů používán obvykle jako lék volený pro léčení AD jak u dětí, tak u dospělých. Methylfenidát, popsaný v U.S. patentu 2 957 880, je stimulans centrálního nervového systému. Methylfenidát, i když se nejedná o amfetamin, působí v mozku podobnou cestou. Běžná, komerčně dostupná dávková forma (Ritalin® tablety) a dosažitelné síly účinnosti tablet nedostačují pro poskytnutí účinného ošetření ve značné části hodin pacientova bdění. Působení methylfenidátu trvá krátce, od kolem 2 do 4 hodin. Tablety methylfenidátu s řízeným uvolňováním jsou komerčně dostupné, ale jsou dostupné pouze v jedné síle. Tento produkt, který byl určen pro eliminaci potřeby vícečetného podávání tablety dětem během školního vyučování a snížení dávkování buď najednou, nebo dvakrát denně, selhává při poskytování účinného ošetření ve značné části hodin pacientova bdění.
Režim methylfenidátu používaný běžně pro ADHD jeví značné nedostatky, které u tablet s okamžitým uvolňováním zahrnují kolísání hladin v krvi; potíž s úspěchem dodržovat častější dávkování (na příklad neschopnost dětí sledovat přesně čas a/nebo příznaky léčení); nesnáz u malých dětí s polykáním tablety v celku; dostupnost pouze dvou typů tablet, které jsou k mání, tablety s okamžitým uvolňováním a tablety s plynulým uvolňováním, neúčinnost BID (porucha inhibice chování) dávkování pro poskytování účinného ošetření ve značné části hodin pacientova bdění; a možnost zneužívání léčiva.
Topická aplikace léčiv skýtá proti konvenčnímu orálnímu podávání mnohé výhody. Výhodami jsou příhodnost, nepřerušovaná terapie, lepší pohodlí pro pacienta, snadnost přerušení, eliminace počátečního kritického jatemího metabolismu, vysoký stupeň kontroly koncentrace v krvi a celkově zlepšená terapie.
Termín „topický“ nebo „topicky“ je zde používán ve svém konvenčním smyslu vztahujícím se k přímému kontaktu s určitou oblastí u savce, kterou může být jakékoliv anatomické místo nebo část povrchu, včetně kůže nebo membrán sliznic anebo ztvrdlých tkání jako zubů nebo nehtů.
Termín „aplikace“ je myšlen tak, že znamená jakýkoliv způsob, jehož výsledkem je systematické podávání.
Zde používaný termín „mukosa“ nebo „mukosální“ se týká orálních, bukálních, vaginálních, rektálních, nosních, střevních a očních sliznic.
- 1 CZ 305817 B6
Třebaže topické aplikační systémy mají mnoho výhod, nejvíce léčiv se nehodí snadno pro tento způsob podávání vzhledem k dobře známým bariérovým vlastnostem pokožky. Molekuly pohybující se z okolí do nebo skrze neporušenou pokožku, musí nejprve penetrovat skrze stratum corneum, vnější rohovitou vrstvu pokožky a jakýkoliv materiál na jejím povrchu. Potom musí molekula penetrovat živým epidermem a papilámím dermem před tím, než projde kapilárními stěnami do systémové cirkulace. Po této cestě, každá ze shora zmíněných tkání bude působit různou rezistenci proti penetraci toutéž molekulou. Je to však stratum comeum, komplexní struktura zbytků kompaktně keratinisovaných buněk, oddělená extracelulámími tukovými doménami, které představuje největší barieru pro absorpci topických kompozic nebo transdermálně aplikovaných léčiv.
V praxi jsou známé topické aplikační systémy, které poskytují prostředky k transdermálnímu podávání různých léčiv, mezi nimiž je zmírněn methylfenidát. Např. transdermální systém aplikace popisuje Quan a spol. v U.S. patentu 5 601 839. Do aplikačního systému je inkorporováno léčivo, které má pKa 8 nebo větší. Formulace vyžaduje také použití triacetinu jako prostředku pro zvýšení penetrace. Quan a spol. jako preferovaná „bazická léčiva“ uvádějí oxybutynin, skopolamin, fluoxetin, epinefrin, morfin, hydromorfon, atropin, kokain, buprenorfín, chlorpromazin, imipramin, desipramin, methylfenidát, methamfetamin, lidokain, prokain, pindolol, nadolol a karisoprodol. Bloom aspol. v U.S. patentu 5 614 178 popisují kompozici pro topickou aplikaci, obsahující účinné množství farmaceuticky aktivní látky, vysokomolekulámí zesíťovaný kationtový polymer, neionogenní povrchově aktivní činidlo, alkoxylovaný ether a farmaceuticky přijatelný nosič. Bloom a spol. uvádějí pro inkorporaci do systému topické aplikace nesčíselné množství léčiv. Lee a spol. v U.S. patentu 5 629 019 publikují kompozici pro transdermální aplikaci, která obsahuje hydrofobní permeaci zvyšující prostředek, jenž je rozmělněn a stabilizován v inertním nosiči. Tyto kompozice pro dosažení zvýšené permeability aktivního činidla pokožkou nebo sliznicí mohou obsahovat biologicky aktivní látku. Lee a spol. uvádějí seznam více než 100 užitečných činidel, která mohou být do kompozice pro transdermální aplikaci zahrnuta.
Proto, přestože v praxi existuje mnoho různých typů systémů pro topickou aplikaci, trvá neustálá potřeba zlepšovat způsob podávání methylfenidátu pacientovi. V souhlase s tím, byl vyvinut nový systém pro topickou aplikaci, pomocí něhož aplikace účinné látky, zde methylfenidátu, dosahuje po dobu nejméně 10 hodin kinetiky v podstatě nultého řádu.
Podstata vynálezu
Proto je předmětem předkládaného vynálezu poskytnout kompozici pro topickou aplikaci methylfenidátu. Předcházející cíle jsou dosahovány poskytováním methylfenidátu ve farmaceuticky přijatelném topickém nosiči v množství dostačujícím nejméně po 10 hodin k dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu na pokožce nebo sliznici pacienta, který má toto zapotřebí.
Předchozích cílů se dosahuje také poskytováním kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu obsahující methylfenidát ve flexibilním, uzavřeném systému, v němž je methylfenidát přítomen v množství dostatečném, aby k dosažení terapeuticky účinné dávky pro pacienta dovolovalo rychlost uvolňování od kolem 0,5 mg/24 hodin do kolem 100 mg/24 hodin.
V preferovaném provedení obsahuje nosič adhezivum. Jiným předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout methylfenidát ve shora popisované kompozici ve formě báze nebo kombinace báze/bazická sůl anebo ve formě esteru.
V jiném provedení vynálezu přípravek v nosiči uvolňuje nejméně kolem 0,5 mg za 24 hodin, nejvhodněji u přípravku, který obsahuje nejméně kolem 26,4 mg báze methylfenidátu na kolem 10 cm2.
V jiném provedení vynálezu obsahuje kompozice dále pomocný přípravek pro zvýšení permeace.
-2CZ 305817 B6
Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je ošetřování poruch lehké mozkové dysfunkce a hyperaktivity u dětí a dospělých aplikací transdermálního aplikačního systému, který obsahuje methylfenidát v množství efektivním pro dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu, jak se popisuje shora.
Předkládaným vynálezem jsou také dosahovány předcházející a jiné cíle vynálezu, který je zaměřen na systém topické aplikace pro uvolňování methylfenidátu, při čemž methylfenidát je podáván v množství efektivním pro dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu během hodin pacientova bdění.
Další cíle, rysy a výhody předkládaného vynálezu se stanou zřejmé s ohledem na podrobný popis preferovaných provedení, který následuje.
Podrobný popis preferovaných provedení
Methylfenidát má následující obecný vzorec:
Má čtyři enantiomery, kterými jsou:
(2R : 2'R)-(+)-rAreo-enantiomer, (2S : 2'S)-(-HAreo-enantiomer, (2R : 2'8>)-(+)-erythroenantiomer a (2S : 2'R)-(-)-ezyz/?ro-enantiomer, avšak pouze d-/Jweo-methylfenidát je výrazně účinný. Komerčně dostupný Ritalin je směs d-rAreo-methylfenidátu a I-íAreo-methylfenidátu 50 : 50. Degradační produkty nebo metabolity methylfenidátu jsou rovněž v podstatě neúčinné.
Pro účel tohoto vynálezu jsou báze methylfenidátu ekvivalentní farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin a kvartémí soli báze methylfenidátu. Farmaceuticky přijatelné soli methylfenidátu tvoří řada anorganických a organických kyselin. Soli tvoří kyseliny jako sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sulfamová, citrónová, mléčná, maleinová, jablečná, jantarová, vinná, skořicová, octová, benzoová, glukonová, askorbová a příbuzné kyseliny. Je rovněž možné tvořit kvartémí amoniové soli s řadou organických esterů kyselin sírové, halogenvodíkové a aromatických sulfonových kyselin. Mezi takové estery patří methylchlorid a methylbromid, ethylchlorid, propylchlorid, butylchlorid, isobutylchlorid, benzylchlorid a benzylbromid, fenetylbromid, naftylmethylchlorid, dimethylsulfát, methyl-benzen-sulfonát, ethyltoluensulfonát, ethylenchlorhydrin, propylenchlorhydrin, allybromid, methylallylbromid a krotylbromid.
Topické kompozice uvažované pro podávání methylfenidátu podle předkládaného vynálezu jsou ve flexibilním, uzavřeném systému.
Zde používaný termín „adhesivum“ je myšlen co nejšířeji a značí přírodní a syntetický polymer, který je schopen ulpívat na místě topické aplikace a zahrnuje bioadhesiva (označované také jako mukoadhesiva) a adhesiva citlivá na tlak jak jsou v praxi běžně známá. Polymer je ve smyslu termínu adhesivum, má-li vlastnosti adhesiva per se, nebo pokud působí jako adhesivum přidáním pojidel, změkčovadel, síťovacích činidel nebo jiných aditiv. Zvláště preferovanými adhesivy jsou akiylátové polymery, přírodní a syntetické kaučuky, přírodní a syntetické klovatiny, polysiloxa
-3CZ 305817 B6 ny, polyakryláty, polyvinylpyrrolidony, kopolymery vinylpyrrolidonu, blokové kopolymery styrenu a jejich směsi. Zvláště vhodná bioadhesiva nebo mukoadhesiva představují přírodní a syntetické polysacharidy a polymery polakrylové kyseliny a jejich směsi. Zde používaným termínem „polysacharid“ se rozumí sacharid rozložitelný hydrolýzou na dvě nebo více molekul monosacharidů nebo jejich derivátů. Preferovanými polysacharidy jsou celulózové materiály a přírodní klovatiny. Taková adhesiva mohou být používána jednotlivě nebo ve směsi dvou nebo více anebo v kombinaci (tj. ve vrstvách).
Bylo zjištěno, že methylfenidát a zejména ve formě báze, může být nestabilní a podléhá degradaci v přítomnosti kyselých funkčních skupin, které se nalézají v adhezivech, urychlovačích, excipientech a jiných složkách topické kompozice. Jeví se, že hlavním produktem degradace/metabolitem je ritalinová kyselina, která vzrůstá desetkrát s každým 1% hmotnostním nárůstem takových kyselých funkčních složek. Taková degradace může ohromně snížit množství aktivního enantiomeru během skladování topické kompozice, čímž se snižuje množství aktivního, pro podání léčiva použitelného methylfenidátu.
Ve světle toho, co bylo v předchozím uvedeno, jsou preferovány akrylátové polymery, které jsou buď nefunkční, s hydroxylovými funkcemi nebo s minimem kyselých funkcí. „Akrylátový polymer s minimem kyselých funkcí“ je definován jako akrylátový polymer, který nemá více než 5 % hmotn. monomerů s kyselými funkcemi, přednostně ne více než kolem 1 % hmotn. a nejlépe ne více než kolem 0,6 % hmotn. monomerů s kyselými funkcemi vztaženo na hmotnost akrylátového polymeru.
Další nestálost projevující se jako změna do žloutnoucího zabarvení, které může být u hotového produktu nežádoucí, byla pozorována v přítomnosti vinylacetátu. Tudíž ačkoli u vinylacetátu a adheziv obsahujících monomemí vinylacetátové jednotky, jako jsou kopolymery ethylen-vinylacetát a vinylpyrrolidon-vinylacetáty, bylo shledáno, že působí uspokojivě, není obvykle jejich použití preferováno tak, jako u jiných shora uvedených adheziv.
Bylo dále zjištěno, že substitucí pokryté (či amin-kompatibilní) polysiloxany také zvyšují u topických kompozic stabilitu a snižují degradaci. Mimo snižování množství ritanilové kyseliny se projevuje, že takové polysiloxanové polymery snižují celkovou reaktivitu kompozice, a tudíž výskyt jiných degradačních produktů jako jsou ery/Aro-enantiomery. „Substitucí pokrytý“ polysiloxanový polymer je ten, který byl chemicky zpracován, aby se snížil nebo eliminoval obsah na křemík vázaných hydroxylů substitucí uhlovodíkovým zbytkem jako je methylskupina. Ilustrativní příklady substitucí pokrytých siloxanů zahrnují ty, které jsou popisovány v U.S. patentu Re 35,474, na nějž se zde odkazuje, a které jsou obchodně dostupné od Dow Corning Corporation pod jejich Bio-PSA X7^ll00, -4200 a -4300 sériemi produktů.
Výrazem „flexibilní, uzavřený systém“ je míněna pevná forma schopná přizpůsobit se povrchu, se kterým přichází do kontaktu, která má schopnost zachovat kontakt v takové pevné formě tak, aby usnadňovala topickou aplikaci bez nepříznivé fyziologické odezvy a bez toho, aby byla rozkládána stykem s vodou během aplikace pacientovi.
Ilustrativní příklady vhodných adheziv a flexibilních uzavřených aplikačních systémů jsou obsaženy v U.S. patentech 5,474,783 a 5,656,386, udělených obou pro Novem Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida (zde se na ně odkazuje).
Jiné, v praxi známé flexibilní, uzavřené systémy představují filmy, náplasti, obvazy a bandáže, právě tak jako mnohovrstvé aplikační systémy, ve kterých je léčivo rozpuštěno nebo obsaženo v jedné nebo více oddělených vrstvách a aplikační systémy rezervoárového typu, v nichž je léčivo rozpuštěno nebo obsaženo v reservoáru anebo oddělené uložení tvoří adhesivum, které se lepí přímo na pokožku nebo sliznici.
-4CZ 305817 B6
Vedle toho může být rozpustnost methyIfenidátu změněna případným přidáním činidla, které v topickém aplikačním systému rozpustnost methylfenidátu zvyšuje, tak jako je polyvinylpyrrolidon.
Kompozice podle předkládaného vynálezu může rovněž obsahovat činidla, o nichž je známo, že urychlují prostup léčiva skrze pokožku. Tato činidla byla označována jako urychlovače penetrace pokožkou, akcelerátory, adjuvanty a promotory sorpce a zde jsou uváděna souhrnně jako „urychlovače penetrace“. Tato třída látek zahrnuje ty, které mají různé mechanizmy působení včetně těch, co mají funkci zlepšovat schopnost rozpouštění a difúze léčiva v rozmanitých polymerech a těch, které zlepšují perkutánní adsorpci, na příklad u stratum comeum změnou schopnosti zadržovat vlhkost, změkčováním kůže, zlepšováním permeability kůže, působením jako podpory penetrace nebo otvírače vlasových váčků nebo měnění stavu pokožky včetně hraniční vrstvy. Některé z těchto látek mají více než jeden mechanizmus působení, ale v podstatě slouží ke zvýšení uvolňování léčiva do organizmu.
Některými příklady urychlovačů jsou vícemocné alkoholy jako dipropylenglykol, propylenglykol a polyethylenglykol, které zvyšují rozpustnost léčiva; oleje jako olivový olej, skvalen a lanolin; mastné ethery jako cetylether a oleylether; estery mastných kyselin jako isopropyl myristát, který zvyšuje schopnost difúze léčiva; močovina a deriváty močoviny jako allantoin, který působí na schopnost keratinu zadržovat vlhkost; polární rozpouštědla jako dimethyldecylfosfoxid, methyloktylsulfoxid, dimethyllaurylamid, dodecylpyrrolidon, isosorbitol, dimethylacetonid, dimethylsulfoxid, decylmethylsulfoxid a dimethylformamid, které působí na permeabilitu keratinu; salicylová kyselina, která změkčuje keratin; aminokyseliny, které podporují penetraci; benzyl nikotinát, který otvírá vlasové váčky a alifatické povrchově aktivní látky o vyšší molekulové hmotnosti jako jsou soli laurylsulfátu, které mění povrchové vlastnosti kůže a podávaného léčiva. Další činidla zahrnují kyseliny olejovou a linolovou, kyselinu askorbovou, panthenol, butylovaný hydroxytoluen, tokoferol, tokoferyl acetát, tokoferyl linolát, propyl oleát a isopropyl palmitát.
Před zde uváděnou kompozicí a způsobem ošetřování AD, byl methylfenidát podáván v dávkové formě (tablety s okamžitým uvolněním nebo tablety s prodlouženým uvolňováním), která neuvažovala potřebu pro „spací okénko“ hned na začátku pacientova ošetřování. Jako „spací okénko“ se označuje časový úsek, který začíná 30 minut před koncem periody účinnosti pro předchozí dávku a trvá od kolem 30 do 60 minut dále po konci periody účinnosti pro tuto dávku. To dává dobu 60 až 90 minut, kdy si pacient může zdřímnout a upadnout do pokojného spánku. Je-li prodlení delší, mohou se plně rozvinout symptomy opačné reakce, které potom zabrání usnutí osoby. Výsledkem je zřetelná nespavost z předráždění, která nesouvisí s přebytkem medikamentu, nýbrž s poklesem hladiny medikamentu v krvi. Opačnou reakcí je návrat AD symptomů potom, když medikament přestane působit. Během této periody opačné reakce mohou být symptomy AD ve skutečnosti horší, než byly před podáním dávky.
V předkládaném vynálezu vynálezci zjistili, že methylfenidát může být za účelem léčení AD do lidského těla dodán cestou topické aplikace, je-li podáván v množství efektivním pro dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu v době pacientova bdění. Předkládaná kompozice poskytovala stálé uvolňování methylfenidátu do pacienta prostřednictvím topické aplikační cesty. K dosažení terapeuticky efektivní dávky pro pacienta je zapotřebí rychlost uvolňování methylfenidátu od kolem 0,5 mg/24 hodin do kolem 100 mg/24 hodin a vhodněji od kolem 2,5 mg/24 hodin do kolem 20 mg/24 hodin. Orální aplikace methylfenidátu je 20 až 60 mg za den. Topický aplikační systém může obsahovat mezi asi 20 až 180 mg methylfenidátu anebo takové účinné množství, které v systému nebude krystalizovat. Množství methylfenidátu v topickém aplikačním systému může být efektivní, když pacientovi poskytne nejméně 60 mg léku. Velikost aplikační náplasti by mohla být v rozmezí od asi 2 cm2 do kolem 60 cm2. Preferovaný systém podle tohoto vynálezu poskytuje kolem 5 mg za 24 hodin a obsahuje 26,4 mg báze methylfenidátu na 10 cm2.
Zde použitý termín „tok“ je definován jako absorpce léčiva pokožkou nebo sliznicí a je popsán prvním Fickovým zákonem difúze:
-5CZ 305817 B6
J = D (dCm/dx), kde J je tok v g/cm2/s, D je koeficient difúze léčiva skrze pokožku nebo sliznici v cm2/s a dCm/dx je gradient koncentrace léčiva přes kůži nebo sliznici.
Vynálezci zjistili, že existuje poměrně široký rozsah pro permeabilitu methylfenidátu normální lidskou pokožkou, a že tato permeabilita se mění nejen od jedince k jedinci a od místa k místu, aleje také závislá na chemické formě léčiva. Dává se přednost tomu, aby methylfenidát v topickém aplikačním systému byl ve formě báze, nebo kombinace báze/bazická sůl anebo ve formě esteru.
Zde používaným výrazem „terapeuticky účinná dávka“ se míní ona dávka methylfenidátu, kterou se dociluje terapeutický účinek a pro niž je typické, že je v rozmezí od kolem 0,05 mg/kg do kolem 1,0 mg/kg/den jak pro děti tak pro dospělé a vhodněji od kolem 0,075 mg/kg/den do kolem 0,3 mg/kg/den.
Dosažení podávání v podstatě nultého řádu nejméně po 10 hodin se zajišťuje dostatkem methylfenidátu v topické kompozici tak, aby v prvních 10 hodinách bylo uvolněno 15 až 40 % léčiva. Pomocí modelování kinetiky může být ukázáno, že při rychlostech vyčerpávání kompozice nižších než 20 až 25 %, kinetika, třebaže ve skutečnosti prvního řádu, je v podstatě nultého řádu v tom, že se výrazně neodchyluje od modelu s nultým řádem při tomto stadiu vyčerpávání.
Preferované provedení pro dosažení uvolňování v podstatě nultého řádu nejméně po 10 hodin, představuje zahrnovat do kompozice ze shora popsané polymery, jako jsou akrylátové, které nemají, nebo mají minimum funkčních skupin, anebo substitucí pokryté silikonové polymery. Použití takových polymerů pomáhá, že do kompozice je možné uložit dostatečná množství methylfenidátu, protože uchovávají methylfenidát v aktivní formě potřebné pro nejméně lOhodinové uvolňování v podstatě nultého řádu.
Předpokladem našeho vynálezu je uvolňování terapeutického množství methylfenidátu z topických aplikačních systémů v souvislých periodách, které se pro řízení rychlosti vstupu léčiva opírá především o permeabilitu pokožky nebo sliznice. Předpokládá se také, že uvolňování léčiva se může dít ze systému s kontrolovanou rychlostí, ve kterém systém sám řídí maximální rychlost, se kterou je léčivo dodáváno skrze pokožku nebo sliznici.
Výrazem „v podstatě nultého řádu“, který se zde používá, se míní prostup methylfenidátu pokožkou nebo sliznici rychlostí, která je přibližně konstantní, jakmile je dosaženo ustáleného stavu. Typická odchylka uvažovaná v rozsahu této úvahy je od kolem 30 % do kolem 40 % rozdílu od průměru krevních hladin methylfenidátu při ustáleném stavu (3 až 10 hodin po podání).
Objasnění výkresů
Obrázek 1 ukazuje publikované krevní hladiny methylfenidátu v závislosti na čase (a) u dvou dávek 10 mg tablet s okamžitým uvolňováním, podaných 5 hodin po sobě, (b) u jediné dávky tablety s prodlouženým uvolňováním a (c) u superponovaných výsledků studie toku in vitro. Graf demonstruje prodloužené trvání uvolňování z transdermálního systému v podstatě s nultým řádem.
Obrázek 2 ilustruje typ kinetiky uvolňování, která může být výsledkem experimentálních modifikací formulací, jak je ukázáno výsledky ze studie in vitro. Jako na obrázku 1, publikovaná data pro dvě dávky tablet s okamžitým uvolňováním a jedinou dávkou tablety s prodlouženým uvolňováním, sem byly vloženy jako reference.
-6CZ 305817 B6
Obrázek 3 ukazuje pomalejší náběh a prodloužené trvání uvolňování v podstatě nulového řádu, jak je zřejmé z výsledků ze studie toku in vitro. Dávkování tablet z obrázků 1 a 2 jsou opět vloženy z důvodu srovnání.
Příklady uskutečnění vynálezu
Následující typické příklady jsou uváděny jako ilustrace topických aplikačních systémů a kompozic v rámci zaměření vynálezu. Tyto příklady nejsou žádným způsobem míněny tak, aby omezovaly rozsah vynálezu. Hmotnostní procentické obsahy v příkladech se vztahují na suchou hmotnost systému, pokud není uvedeno jinak.
V příkladech byla použita následující komerčně dostupná adhesiva: „Duro-Tak 87^4194, 872510 a 87-2097“ jsou ochranné známky firmy National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, N.Y. pro polyakiylátová adheziva v organických roztocích.
„Bio-PSA X7-4602, X7^102, X7^1403, X7-4201, X7^I4O2 a Q7^502“ jsou ochranné známky firmy Dow Corning Corporation Medical Products, Midland, MI. pro polysiloxanová adhesiva v organických roztocích.
„Gelva-Multipolymer Solutiob (GMS) 1151 a 7882“ jsou ochranné známky firmy Monsanto Company, Saint Louis, MO, pro polyakrylátová adheziva v organických roztocích.
„Kollidon 12, 17, 30, 90 a VA 64“ jsou ochranné známky firmy BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Germany pro polymery polyvinylpyrrolidonu a kopolymery vinylacetát/vinylpyrrolidon.
Methylfenidát je stimulant centrálního nervového systému a běžně je prodáván jako Ritalin® a Centedrin® firmou Novartis Pharmacuticals Corporation.
Příklad 1
Směs pro topickou aplikaci byla připravena takto: bylo spojeno 60 dílů silikonového adheziva (30 dílů Bio-PSA X7^l602 a 30 dílů Bio-PSA Q7-4502), 20 dílů akrylátového adhesiva (DuroTak 87^4194) a 20 dílů methylfenidátů a směs byla v reakční nádobě míchána, dokud se nezhomogenizovala. Potom byla směsí pokryta podložka pro aplikační směs a tento dílec potom prošel sušárnou, aby se odehnala těkavá rozpouštědla. Po dokončení tohoto stupně byla vrstva komponenty s adhezivem a léčivem spojena s rubovým materiálem a dílec byl svinut do rolí k uskladnění.
Tok methylfenidátů z hořejší formulace pokožkou mrtvého těla vykazuje in vitro permeabilitu kůže 5 pg/cm2/h až 40 pg/cm2/h.
Příklad 2 [Studie 688 (\3.4)]
Kompozice byla připravena z 30 % hmotn. báze methylfenidátů, 40 % hmotn. Duro-Tak 872296 a 30 % hmotn. Bio-PSA X7—4403. Profil toku je ukázán na obrázku 1.
-7CZ 305817 B6
Příklad 3 [Studie 688 (\3.5)]
Kompozice byla připravena z 20 % hmotn. báze methylfenidátu, 20 % hmotn. Duro-Tak 872296 a 56 % hmotn. Bio-PSA X7^4403 a 4 % hmotn. oleylalkoholu. Profil toku je ukázán na obrázku 1.
Příklad 4 [Studie 697 (Formulace 1/7)]
Kompozice byla připravena z 20 % hmotn. báze methylfenidátu, 40 % hmotn. Duro-Tak 872296 a 40 % hmotn. Bio-PSA X7-4403. Profil toku je ukázán na obrázku 2.
Příklad 5 [Studie 697 (Formulace B/6)]
Kompozice byla připravena z 20 % hmotn. báze methylfenidátu, 20 % hmotn. Duro-Tak 872296 a 60 % hmotn. Bio-PSA X7-4403. Profil toku je ukázán na obrázku 2.
Příklad 6 [Studie 715 (/5)]
Kompozice byla připravena z 20 % hmotn. báze methylfenidátu, 20 % hmotn. Duro-Tak 874194 a 30 % hmotn. Bio-PSA X7—4602 a 30 % hmotn. Bio-PSA^I502. Profil toku je ukázán na obrázku 3.
Příklady 7-9
Komponenta (hm. % suchá) | Příklad 7 | Příklad 8 | Příklad 9 |
Akrylátové adhesivum (Duro-Tak 87-2510) | 10 až 20 | 10 až 20 | 10 až 20 |
Polysiloxanové adhesivum (Bio-PSA X7-4102) | 60 až 70 | 0 | 30 až 35 |
Polysiloxanové adhesivum (Bio-PSA X7-4402) | 0 | 60 až 70 | 30 až 35 |
Base methyfenidátu | 20 | 20 | 20 |
-8CZ 305817 B6
29 | 1 | 1 | 1 | 40 | 1 | 30 | 10 | 20 |
00 CXI | i | 1 | . | 1 | 30 | 09 | 10 | |
27 | 1 | . | 1 | t | 30 | o. in | 20 | |
26 | 1 | 1 | I | 30 | 09 | 1 | 10 | |
25 | 1 | . | 1 | , | 20 | 60 | 1 | 20 |
24 | . | 1 | 1 | 1 | 40 | 40 | 20 | |
CO CXI | 1 | 1 | 1 | ‘ 1 | 70 | 10 | 1 | 20 |
22 | 1 | 40 | 30 | 1 | 10 | . | 20 | |
VCXI | 1 | 70 | 1 | 25 | 1 | m | ||
20 | 1 | 50 | 1 | , | 20 | . | 1 | 30 |
19 | 1 | 70 | . | 1 | . | . | 30 | |
18 | 30 | 30 | 1 | , | o CXI | • | 20 | |
17 | 1 | 09 | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 20 |
16 | 1 | 09 | 1 | 1 | 1 | 20 | 1 | 20 |
m V“ | . | 60 | f | . | 20 | • | 1 | 20 |
t— | 1 | 09 | 20 | . | f | • | 1 | 20 |
¢0 T“ | 1 | 60 | 20 | 1 | 1 | 1 | 20 | |
CXI v- | 30 | 30 | 1 | 20 | 1 | 1 | 20 | |
T- | 30 | 30 | 30 | , | . | 10 | ||
10 | 30 | 30 | 20 | 1 | 1 | 20 | ||
Příklad (hm.% / hm. suché base | Bio-PSA X74602 (silikon, adhesivum) | Bio-PSA Q74502 (silikon, adhesivum) | Duro-Tak 874194 (akryl. adhesivum) | GMS 1151 (akrylátové adhesivum) | Duro-Tak 872510 (akryl. adhesivum) | Duro-Tak 872097 (akryl. adhesivum) | GMS 7882 (akrylátové adhesivum) | Methylfenidát base (aktivní) |
-9CZ 305817 B6
Na prioritu U.S. prozatímní patentové přihlášky série 60/069,510 podané 15. prosince 1997, včetně specifikace, anotace, patentových nároků a výkresů se zde v její celistvosti výslovně odkazuje.
Claims (9)
1. Kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu, vyznačující se tím, že obsahuje methylfenidát ve flexibilním uzavřeném systému, v němž je methylfenidát přítomen v množství dostatečném, aby dovolovalo k dosažení rychlosti uvolňování od kolem 0,5 mg/24 hodin do kolem 100 mg/24 hodin terapeuticky účinné dávky pro pacienta a kde kompozice obsahuje akrylátový polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří nefunkcionalizované akrylátové polymery, akrylátové polymery s hydroxylovými funkcemi a akrylátové polymery s minimem kyselých funkcí, a kde akrylátový polymer s minimem kyselých funkcí je akrylátový polymer, který nemá více než 5 % hmotn. monomerů s kyselými funkcemi vztaženo na hmotnost akrylátového polymeru.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že systém zahrnuje 20 až 180 mg methylfenidátu.
3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že methylfenidát je ve formě báze.
4. Kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že methylfenidát obsahuje enantiomer d-íAreo-methylfenidátu.
5. Kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že akrylátový polymer je nefunkční akrylátový polymer.
6. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že akrylátový polymer je akrylátový polymer s hydroxylovými funkcemi.
7. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že akrylátový polymer je akrylátový polymer s minimem kyselých funkcí.
8. Kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že systém poskytuje kolem 5 mg za 24 hodin a obsahuje alespoň 26,4 mg báze methylfenidátu na 10 cm2 aplikační náplasti.
9· Kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž 8, vyznačující se tím, že dále obsahuje polysiloxanový polymer, který je substitucí pokrytý, nebo polysiloxanový amin-kompatibilní polymer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6951097P | 1997-12-15 | 1997-12-15 | |
US09/163,351 US6210705B1 (en) | 1997-12-15 | 1998-09-30 | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2009132A3 CZ2009132A3 (cs) | 2016-03-23 |
CZ305817B6 true CZ305817B6 (cs) | 2016-03-23 |
Family
ID=26750154
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2009-132A CZ305817B6 (cs) | 1997-12-15 | 1998-12-14 | Směsi a metody pro léčení lehké mozkové dysfunkce a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity methylfenidátem |
CZ20002209A CZ300535B6 (cs) | 1997-12-15 | 1998-12-14 | Kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20002209A CZ300535B6 (cs) | 1997-12-15 | 1998-12-14 | Kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6210705B1 (cs) |
EP (2) | EP2314288B1 (cs) |
JP (3) | JP4316800B2 (cs) |
KR (1) | KR100633348B1 (cs) |
CN (1) | CN1368876A (cs) |
AR (1) | AR014062A1 (cs) |
AT (1) | ATE260652T1 (cs) |
AU (1) | AU752027B2 (cs) |
BR (1) | BR9814282A (cs) |
CA (1) | CA2315237C (cs) |
CZ (2) | CZ305817B6 (cs) |
DE (1) | DE69822199T2 (cs) |
DK (1) | DK1037615T3 (cs) |
ES (2) | ES2452517T3 (cs) |
HK (2) | HK1049447A1 (cs) |
HU (1) | HU226615B1 (cs) |
IL (1) | IL136760A0 (cs) |
LV (1) | LV12558B (cs) |
NO (1) | NO329974B1 (cs) |
NZ (1) | NZ505689A (cs) |
PE (1) | PE20000120A1 (cs) |
PL (1) | PL195315B1 (cs) |
PT (1) | PT1037615E (cs) |
RU (1) | RU2233156C2 (cs) |
SI (1) | SI20360B (cs) |
TR (1) | TR200001736T2 (cs) |
TW (2) | TWI242452B (cs) |
WO (1) | WO1999030694A2 (cs) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
US20020102291A1 (en) * | 1997-12-15 | 2002-08-01 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
GB9913458D0 (en) * | 1999-06-09 | 1999-08-11 | Medeva Europ Ltd | The therapeutic use of d-threo-methylphenidate |
GB9918735D0 (en) * | 1999-08-09 | 1999-10-13 | Straken Limited | Transdermal patches |
CO5261532A1 (es) * | 1999-11-15 | 2003-03-31 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos sililados, procedimiento para la preparacion de estos y composicion farmaceutica que los contiene |
DE60006284T2 (de) * | 1999-12-17 | 2004-07-29 | Celltech Pharma Europe Ltd., Slough | Arzneimittel zur behandlung konvulsivischer zustände |
US6455066B1 (en) | 2000-03-10 | 2002-09-24 | Epicept Corporation | Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration |
US6905016B2 (en) * | 2000-03-14 | 2005-06-14 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Packaging system for transdermal drug delivery systems |
US7674480B2 (en) * | 2000-06-23 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition |
US20020119187A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-08-29 | Cantor Adam S. | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
DE10060550C1 (de) * | 2000-12-06 | 2002-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin und Verfahren zur Herstellung Oxybutynin enthaltender Wirkstoffschichten |
BR0207955A (pt) * | 2001-03-07 | 2004-02-25 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Agente de emplastro |
FR2822049B1 (fr) * | 2001-03-13 | 2003-08-01 | Dbv Medica 1 | Patch destine notamment a depister l'etat de sensibilisation d'un sujet a un allergene, procede de fabrication et utilisation |
US20050208117A1 (en) * | 2001-03-16 | 2005-09-22 | Venkatraman Subramanian S | Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof |
RU2708563C2 (ru) * | 2001-03-16 | 2019-12-10 | Алза Корпорейшн | Трансдермальный пластырь для введения фентанила |
DE10141652B4 (de) * | 2001-08-24 | 2011-04-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung |
DE10141650C1 (de) * | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
US20030049272A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which produces irritation |
JP4354678B2 (ja) * | 2002-08-28 | 2009-10-28 | 久光製薬株式会社 | 貼付剤 |
US6913768B2 (en) | 2002-09-24 | 2005-07-05 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release delivery of amphetamine salts |
SI2218448T1 (sl) | 2002-12-13 | 2016-01-29 | Durect Corporation | Sistem za oralno dajanje zdravila, ki obsega tekoči nosilec materialov z visoko viskoznostjo |
MEP23508A (en) * | 2003-10-28 | 2010-06-10 | Noven Pharma | Compositions and methods for comtrolling drug loss and delivery in transdermal drug delivery systems |
SI1845780T1 (sl) * | 2005-01-20 | 2012-01-31 | Inst Molecular Medicine Inc | Uporaba derivatov metilfenidata |
AU2006206410B2 (en) * | 2005-01-20 | 2012-08-30 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Methylphenidate derivatives and uses of them |
US9393218B2 (en) * | 2005-12-23 | 2016-07-19 | Epinamics Gmbh | Use of film-forming hair care polymers from the group of polyurethanes and pharmaceutical preparations and patches that contain these polymers |
MX2008010934A (es) * | 2006-02-27 | 2008-10-30 | Noven Pharma | Sistema terapeutico transdermico que contiene escopolamina. |
AU2007248284B2 (en) * | 2006-05-01 | 2011-03-17 | Colgate-Palmolive Company | Oral care composition with silicone composite |
WO2008103538A1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Connected Health Systems, Llc | Treating adhd and other diseases involving inflammation |
RU2499583C2 (ru) * | 2007-10-15 | 2013-11-27 | Алза Корпорейшн | Заместительное трансдермальное введение фентанила один раз в день |
FR2924349B1 (fr) | 2007-12-03 | 2010-01-01 | Dbv Tech | Methode de desensibilitation aux allergenes |
FR2924350B1 (fr) * | 2007-12-03 | 2010-08-13 | Dbv Tech | Procede et compositions pour la vaccination par voie cutanee |
CA2706931C (en) | 2007-12-06 | 2015-05-12 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
AU2008346830B2 (en) * | 2007-12-31 | 2014-07-24 | Acclarent, Inc. | Mucosal tissue dressing and method of use |
FR2926466B1 (fr) * | 2008-01-23 | 2010-11-12 | Dbv Tech | Procede de fabrication de patchs par electrospray |
US8217047B2 (en) * | 2008-05-27 | 2012-07-10 | Dmi Acquisition Corp. | Therapeutic methods and compounds |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
JP5155128B2 (ja) * | 2008-12-11 | 2013-02-27 | 日東電工株式会社 | メチルフェニデート貼付製剤 |
EP2631069B1 (en) * | 2009-06-05 | 2014-11-05 | Megtec Systems, Inc. | A channel assembly adapted to be inserted into an air bar and a method of setting the air flow in the channel assembly. |
EP2364695A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-09-14 | Nitto Denko Corporation | Methylphenidate patch preparation |
US20110200663A1 (en) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Nitto Denko Corporation | Methylphenidate patch preparation |
EP3272342B1 (en) | 2011-03-23 | 2021-05-26 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder |
US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US8927010B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US10292937B2 (en) | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US8916588B2 (en) | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US9119809B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
PL2736510T3 (pl) * | 2011-07-28 | 2017-07-31 | Kempharm, Inc. | Proleki metylofenidatu, procesy ich wytwarzania i stosowania |
AR092999A1 (es) | 2012-10-15 | 2015-05-13 | Noven Pharma | Composiciones y metodos para la administracion transdermica de metilfenidato |
US9265458B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-02-23 | Sync-Think, Inc. | Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development |
US9314470B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-04-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal drug delivery systems for levonorgestrel and ethinyl estradiol |
MX366230B (es) | 2012-12-28 | 2019-07-03 | Noven Pharma | Composiciones multipolimericas para liberación transdermica de farmaco. |
US9380976B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-07-05 | Sync-Think, Inc. | Optical neuroinformatics |
WO2014159582A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Noven Pharmaceuticals, Inc | Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer |
AR095260A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Noven Pharma | Composiciones de anfetaminas transdérmicas estables y métodos de fabricación |
AR095259A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Noven Pharma | Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria |
AU2014233453A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
AU2014371437B2 (en) | 2013-12-25 | 2020-01-30 | Fujimoto Co., Ltd. | Prophylactic and therapeutic agent for attention-deficit/hyperactivity disorder |
US9980921B2 (en) * | 2016-06-30 | 2018-05-29 | Taho Pharmaceuticals Ltd. | Transdermal delivery system containing methylphenidate or its salts and methods thereof |
CN106511264A (zh) * | 2016-11-15 | 2017-03-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种盐酸哌甲酯口服溶液剂及其制备方法 |
WO2018107132A1 (en) | 2016-12-11 | 2018-06-14 | Kempharm, Inc. | Compositions comprising methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same |
EP3598982A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-29 | Centre National De La Recherche Scientifique | Bioconjugates of neuropeptides derivatives |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992021333A2 (en) * | 1991-05-24 | 1992-12-10 | Pharmavene, Inc. | Treatment of drug withdrawal symptoms and drug craving with type b monoamine oxidase inhibitors |
US5601839A (en) * | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2957880A (en) | 1953-12-23 | 1960-10-25 | Ciba Pharm Prod Inc | Process for the conversion of stereoisomers |
US4310509A (en) | 1979-07-31 | 1982-01-12 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Pressure-sensitive adhesive having a broad spectrum antimicrobial therein |
US4655767A (en) | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
US5474783A (en) | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
JP2693212B2 (ja) * | 1989-03-28 | 1997-12-24 | 日東電工株式会社 | 疾患治療用テープ製剤 |
US5629019A (en) | 1992-02-27 | 1997-05-13 | Alza Corporation | Formulations with hydrophobic permeation enhancers |
BR9306816A (pt) | 1992-07-28 | 1998-12-08 | Procter & Gamble | Composição farmaceutica para uso tópico contendo um polímero catiônico reticulado e um eter alcoxilado |
CH691209A5 (de) | 1993-09-06 | 2001-05-15 | Scherrer Inst Paul | Herstellungsverfahren für einen Polmerelektrolyten und elektrochemische Zelle mit diesem Polymerelektrolyten. |
EP0689920B1 (de) | 1994-06-29 | 1999-10-13 | Hennecke GmbH | Verfahren und Vorrichtung zum kontinuierlichen Herstellen von Schaumstoffblöcken oder Schaumstoffbahnen |
US5780050A (en) | 1995-07-20 | 1998-07-14 | Theratech, Inc. | Drug delivery compositions for improved stability of steroids |
WO1998039042A1 (en) | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Jackson Richard R | Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods |
GB9711032D0 (en) | 1997-05-30 | 1997-07-23 | Johnson Matthey Plc | Compound as a stimulant for the central nervous system |
EP1710505A2 (en) | 1999-12-15 | 2006-10-11 | Osaka Gas Co., Ltd. | Burner Apparatus, Gas Turbine Engine and Cogeneration System |
-
1998
- 1998-09-30 US US09/163,351 patent/US6210705B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 TW TW087120741A patent/TWI242452B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 RU RU2000119097/15A patent/RU2233156C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 DK DK98963170T patent/DK1037615T3/da active
- 1998-12-14 SI SI9820083A patent/SI20360B/sl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 CZ CZ2009-132A patent/CZ305817B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 WO PCT/US1998/026560 patent/WO1999030694A2/en active Application Filing
- 1998-12-14 CN CN98813634A patent/CN1368876A/zh active Pending
- 1998-12-14 AU AU18249/99A patent/AU752027B2/en not_active Ceased
- 1998-12-14 EP EP10011358.8A patent/EP2314288B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 CZ CZ20002209A patent/CZ300535B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 ES ES10011358.8T patent/ES2452517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 PT PT98963170T patent/PT1037615E/pt unknown
- 1998-12-14 HU HU0004539A patent/HU226615B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 NZ NZ505689A patent/NZ505689A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 DE DE69822199T patent/DE69822199T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 IL IL13676098A patent/IL136760A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 ES ES98963170T patent/ES2219926T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 KR KR1020007006477A patent/KR100633348B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 JP JP2000538677A patent/JP4316800B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 TR TR2000/01736T patent/TR200001736T2/xx unknown
- 1998-12-14 CA CA002315237A patent/CA2315237C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 PL PL98341596A patent/PL195315B1/pl unknown
- 1998-12-14 EP EP98963170A patent/EP1037615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 BR BR9814282-8A patent/BR9814282A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 AT AT98963170T patent/ATE260652T1/de active
- 1998-12-14 TW TW092128573A patent/TWI244396B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 AR ARP980106392A patent/AR014062A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 PE PE1998001219A patent/PE20000120A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003096A patent/NO329974B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-17 LV LVP-00-92A patent/LV12558B/en unknown
- 2000-07-18 US US09/618,626 patent/US6348211B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-05 HK HK03101632.9A patent/HK1049447A1/zh unknown
-
2008
- 2008-11-13 JP JP2008291364A patent/JP2009073856A/ja active Pending
-
2011
- 2011-10-20 HK HK11111285.8A patent/HK1156872A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-26 JP JP2012282405A patent/JP2013056944A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992021333A2 (en) * | 1991-05-24 | 1992-12-10 | Pharmavene, Inc. | Treatment of drug withdrawal symptoms and drug craving with type b monoamine oxidase inhibitors |
US5601839A (en) * | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ305817B6 (cs) | Směsi a metody pro léčení lehké mozkové dysfunkce a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity methylfenidátem | |
US20130324575A1 (en) | Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate | |
US8153151B2 (en) | Composition and method for controlling drug delivery from silicone adhesive blends | |
CA2896055C (en) | Compositions and methods for transdermal delivery of amphetamine and clonidine | |
EP1459741A1 (en) | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with menthylphenidate | |
KR20020037616A (ko) | 케토롤락의 경피흡수제제 | |
KR20130049353A (ko) | 펜타닐을 함유하는 경피투여용 패취시스템 | |
CN101120934A (zh) | 用哌醋甲酯治疗注意力缺乏病和注意力缺乏/过强病的组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161214 |