CZ302721B6

CZ302721B6 - Chinazolinové deriváty

Info

Publication number: CZ302721B6
Application number: CZ20031930A
Authority: CZ
Inventors: Himmelsbach@Frank; Langkopf@Elke; Blech@Stefan; Jung@Birgit; Baum@Elke; Solca@Flavio
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2001-12-12
Publication date: 2011-09-21
Also published as: PL361798A1; FR14C0009I1; RS50860B; BG66139B1; BRPI0116266B1; FR14C0009I2; BRPI0116266B8; PT1345910E; ES2326617T9; HUP0301852A2; DE10063435A1; BE2014C009I2; LTC1345910I2; CA2432428C; HRP20030504B1; EE200300300A; CY1109290T1; HUP0301852A3; ATE430136T1; LTPA2014005I1

Abstract

Rešení se týká chinazolinových derivátu obecného vzorce I, jejich tautomeru, stereoizomeru a solí, zvlášte jejich fyziologicky prijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvlášte inhibicní úcinek na prenos signálu zprostredkovaný tyrozinkinázami, jejich použití pro lécbu onemocnení, zvlášte nádorových onemocnení, onemocnení plic a dýchacích cest a jejich výroby.

Description

Oblast techniky

Předmětem předkládaného vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce (I),

jejich tautomery, stereoizomery a soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na přenos signálu zprostředkovaný tyrosin-kinázami, jejich použití pro léčbu onemocnění, zvláště nádorových onemocnění, onemocnění plic a dýchacích cest, ajejich výroba.

Podstata vynálezu

Ve výše uvedeném obecném vzorci (I) znamená ?« K, skupinu benzyl, 1-fenylethyl nebo 3-chlor-4_fluorfenyl,

Rt, skupinu dimethylamino,

Rc skupinu cyklopropylmethoxy, cyklobutyloxy, cykiopentyloxy, tetrahydrofuran-3-yl-oxy, tetrahydrofuran-2-yl-methoxy, tetrahydrofuran-3-yl-methoxy, tetrahydropyran-A-y 1-oxy nebo tetrahydropyran-4-yl~methoxy, s výjimkou sloučeniny

4-[(3-chlor-4-tluortény l)amino]-6- {[4-(dimethy lamino)- 1 oxo-2-buten-1 -yl] amino} -7cyklopropylmethoxy-chinazol inu.

Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde R_a, Rb a R< jsou definované výše uvedeným způsobem, avšak s výjimkou sloučeniny 4-[(3 -chlor—4-ťluorfenyl)3 5 amino] -6- {[4( dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-l -yl] amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolinu, jejich tautomery, stereoizomery a soli.

Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde znamená R_a skupinu 1-fenylethyl nebo 3 chlor—4- ťluorťenyi,

R_b skupinu dimethylamino,

R_ť skupinu cyklopropylmethoxy, cyklobutyloxy, cykiopentyloxy, tetrahydrofuran-3-yl-oxy, tctrahydroťuran- 2-yl methoxy, tetrahydrofuran-3-yl-methoxy, tetrahydropyran-4-yl-oxy nebo tetrahydropyran—4-yl-methoxy,

CZ 302721 Β6 s výjimkou sloučeniny

4—[(3 chlor—4- fl uorfeny l)ami no ]-6-J [4-(dimethy lamino)-! -oxo-2-buten-l-y l]amino}-7cyklopropylmethoxy-chinazolinu, jejich tautomery, stereoizomery a solí.

Jako příklad se uvádějí následující zvláště výhodně sloučeniny obecného vzorce (I), (a) 4-[(3-chlorM-fl uorfeny l)am i nol-ó-{[4~{N,N-d imethy lam i no)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (b) 4—[(3—chlor—4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (i) 4-[(3-chlor—4-fluorfeny l)amino]-6-{[4-(N,N-dimethy lamino)-í-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-((/?)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,

Cj) 4~l(3—chlor—4-fluorfeny l)amino]-6-{[4-(N,N-dimethy lamí no)-l—oxo-2-buten-l-yl]amino j-7-(CVHetrahydrofuran-3-yloxy)-chmazolin, (k) 4-[(3—chlor—4-fluorfeny l)am i no]-6-{ [4-(N,N—dimethy lamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]am ino} - 7-(tet raby dropy ran—4-y loxy )-ch inazo 1 in, (l) 4-[(3-cb lor—l-ll uorfeny l)amino]-6-{ [4-(N,N-d i methy lam ino)- l-oxo-2-buten-l-yl ]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin, (m) 4-[(3-chlor-4-fluorfěnyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)-methoxy]-chinazolin, (o) 4-[(3-chlor 4-fluorfeny l)amino]-6-{[4-<N,N-diethylainiiio)-l-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)-methoxy]-chinazolin, (p) 4-[(/?)-( l-fenylethyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l-y!]amino} 7-cykiopropylmethoxy-chinazolin, (t) 4 [(3-ch lor—4-nuoríenyl)amino|-6 3 [4-{N,N—dimethy lamino)-]-oxo-2-buten-l-vl]am ino }-7-[(5)-(tetrahydrofuran-2-y l)-methoxy]-ch inazol in, jejich tautomery, stereoizomery a soli.

Sloučeniny obecného vzorce (1) lze vyrobit například následujícím způsobem:

a) Provede se reakce sloučeniny obecného vzorce (II),

Ra a R^ jsou definované výše uvedeným způsobem, se sloučeninou obecného vzorce (III),

O kde

R_b je definována výše uvedeným způsobem a

Zi představuje odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu, například atom chloru nebo bromu, nebo skupinu hydroxy.

Reakce se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/tetrahydrofuran io nebo dioxan, případně za přítomnosti anorganické nebo organické báze a případně za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, vhodně při teplotách -50 až 150 °C, výhodně při teplotách -20 až °C.

Se sloučeninou obecného vzorce (III), kde Z_t představuje odštěpitelnou skupinu, se reakce pří15 pádně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan vhodně za přítomnosti terciární organické báze, jako je triethylamín, pyridin nebo 4dimethylaminopyridin, za přítomnosti N-ethyl-diisopropyl-aminu (Hůnigova báze), přičemž tyto organické báze mohou současně také sloužit jako rozpouštědla, nebo za přítomnosti anorga2o nické báze, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydroxid sodný podle potřeby při teplotách -50 až 150 °C, výhodně při teplotách -20 až 80 °C.

Se sloučeninou obecného vzorce (II), kde Zj představuje skupinu hydroxy, se reakce provede výhodně za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, např. za přítomnosti isobutyl esteru kyse25 liny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, hexamethyldisilazanu, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxy-benztriazolu, Ν,Ν'-karbonyldiÍmidazolu nebo směsi trifenylfosfín/tetrachlormethan, vhodně v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, ethylenglykoldiethylether ío nebo sulfolan a případně za přítomnosti urychlovače reakce, jako 4-dimethylaminopyridin, při teplotách -50 až 150 °C, výhodně však pri teplotách -20 až 80 °C. b) Provede se reakce sloučeniny obecného vzorce (IV),

kde

R_a a Rc jsou definované výše uvedeným způsobem a

Z₃ představuje odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu, substituovanou skupinu hydroxy nebo sulfonyloxy, jako je atom chloru nebo bromu, skupina methansulfonyloxy nebo p~ toluensulfonyloxy, se sloučeninou obecného vzorce (V),

H-R_b kde (V),

-3 CZ. 302721 B6

Κι> je tle linovaná výše uvedeným způsobem.

Reakce se provede vhodně v rozpouštědle, jako je isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethylformamid, dimethyisulfoxid, methylenchlorid, ethylenglykolmono5 Diethylether, ethylenglykoldiethylcther nebo sulfolan nebo jejich směsi, případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, například uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného, terciární organické báze, například triethylaminu nebo N-ethyl-diisopropylaminu (Hunígova báze), přičemž tyto organické báze mohou zároveň sloužit jako rozpouštědla, a případné za přítomnosti urychlovače reakce, jako je halogenid alkalických kovů, při teplotách -20 až 150 °C, io výhodně však při teplotách 10 až 100 °C. Reakce se však také může provést bez rozpouštědla nebo v přebytku použité sloučeniny obecného vzorce (V).

U výše popsaných reakcí se může sekundární aminoskupina vázaná na chinazolin obecného vzorce (ii) nebo (IV) během reakce chránit obvyklými ochrannými skupinami, které se po reakci is opět odštěpí. Jako ochranné zbytky přicházejí v úvahu například skupiny formyI, acetyl, triťluoracetyl, ethoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, benzyloxy-karbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo

2,4-dimethoxybenzyl.

Případné následné odštěpení použitého ochranného zbytku probíhá například hydrolyticky ve jo vodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi isopropanol/voda, kyselina octová/voda, tetrahydrolůran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina trífluoroctová. kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo za přítomnosti alkalické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo aproticky, například za přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách 0 až 120 °C, výhodně při teplotách 10 až 100 °C.

2?

Odštěpení henzyfového, methoxybenzylového nebo benzyloxykarbonylového zbytku vsak probíhá například hydrogenolyticky, například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je paladium/aktivní uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové nebo ledová kyselina octová případně za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, při teplotách 0 až 100 °C, výhodně však při pokojových teplotách 20 až 60 °C, a při tlaku vodíku OJ až 0,7MPa (1 až 7 bar), výhodně však 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar). Odštěpení 2,4-d i methoxybenzylového zbytku však probíhá v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anisolu.

Odštěpení terc.-butylového nebo terč-butyloxykarbonylové zbytku probíhá výhodně působením kyseliny, jako je kyselina trífluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, nebo působením jodtrimethylsilanu, případně za použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid, dioxan, methanol nebo diethylether.

Odštěpení trifluoracetylového zbytku probíhá výhodně působením kyseliny, jako je kyselina to chlorovodíková, případně za přítomnosti rozpouštědla, jako je kyselina octová, při teplotách 50 až 120°C nebo působením hydroxidu sodného, případně za přítomnosti rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, při teplotách 0 až 50 °C.

Dále se mohou získané sloučeniny obecného vzorce (I), jak již bylo uvedeno výše, rozdělit na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak se mohou například směsi cis/trans rozdělit na své izomery cis a trans a sloučeniny s alespoň jedním opticky aktivním atomem uhlíku na své enantiomery.

Tak se mohou například získané směsi cis/trans chromatograficky dělit na své izomery cis a

5o trans, získané sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou ve formě racemátů, se mohou dělit známými způsoby (viz Allinger n.l. a Eliel Ε. L. „Topíc in Stereochemistry“, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce (I) s alespoň 2 asymetrickými atomy uhlíku se mohou dělit na základě svých fýzíkálně-chemických rozdílů známými způsoby, např. chromatograficky a/nebo frakční krystalizací, na své diastereomery, které se,

-4 CZ 302721 B6 pokud vznikají v racemické formě, mohou následně rozdělit na enantiomery, jak bylo uvedeno výše.

Dělení na enantiomery probíhá výhodně kolonovým dělením na chirálních fázích nebo překrystalizací z opticky aktivních rozpouštědel nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty, jako jsou například estery nebo amidy, zvláště kyseliny a jejich aktivované deriváty nebo alkoholy, a dělením diastereomemí směsí solí, vzniklé tímto způsobem, nebo derivátů, například na základě rozdílné rozpustnosti, přičemž z čistých diastereomemích solí nebo derivátů se mohou působením vhodných činidel uvolňovat volné antipody. Zvláště výhodné opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny di~o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutamové, kyseliny asparagové nebo kyseliny chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+)- nebo (-)-mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+)- nebo (-)_ methy loxy karbony i.

Dále se mohou získané sloučeniny obecného vzorce (I) převést na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přitom přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.

Sloučeniny obecného vzorce (II) až (V) používané jako výchozí látky jsou zčásti známé z literatury nebo se získají způsoby známými z literatury.

Výchozí sloučenina obecného vzorce (II) se získá například reakci 7-fluor-6-nitrosloučeniny, substituované v poloze 4, s odpovídajícím alkoholátem a následnou redukcí takto získané nitrosloučeniny nebo se výchozí sloučenina obecného vzorce (III) získá například reakcí vhodného derivátu kyseliny bromkrotonové s aminem obecného vzorce (V) známým z literatury nebo se výchozí sloučenina obecného vzorce (IV) získá acylací sloučeniny obecného vzorce (II) s vhodným derivátem kyseliny krotonové.

Jak již bylo uvedeno výše, mají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I) ajejich fyziologicky přijatelné soli cenné farmakologícké vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na přenos signálu zprostředkovaný receptorem epidermálního růstového faktoru (EGF-R), přičemž může být samostatně způsoben například inhibici ligandové vazby, dimerizací receptorů nebo tyrozinkinázou. Kromě toho je možné, že se blokuje přenos signálu na postupně další složky.

Biologické vlastnosti nových sloučenin byly zjištěny následujícím způsobem.

Inhibice lidské kinázy EGF-R byla stanovena pomocí cykloplazmatické domény tyrozinkínázy (Methionin 664 až Alanin 1186 založené na sekvenci 418 publikované v Nature 309 (1984)). Přitom byl protein exprimován ve hmyzích buňkách Sf9 jako fúzní protein GST za použití expresního systému bakuloviru.

Měření enzymové aktivity bylo provedeno za přítomnosti nebo nepřítomnosti testovaných sloučenin v sériových zředěních. Polymer pEY (4.1) od firmy SIGMA byl použit jako substrát. Biotinylovaný pEY (bio-pEY) byl přidán jako stopový substrát (Tracer-Substrat). Každý reakční roztok 100 μΐ obsahoval 10 μΐ inhibitoru v 50% DMSO, 20 μΙ roztoku substrátu (200 mM HEPES pH 7,4, 50 mM octanu hořečnatého, 2,5 mg/l poly(EY), 5 pg/l bio-pEY) a 20 μΙ enzymového preparátu. Enzymatická reakce byla nastartována přídavkem 50 μί 100 μΜ roztoku ATP v 10 mM chloridu hořečnatého. Zředění enzymového preparátu byl nastaveno tak, že zabudování fosfátu do bio-pEY bylo lineární z hlediska času a množství enzymu. Enzymový preparát byl

-5CZ 302721 B6 zředěn ve 20 mM HEPES pH 7,4. 1 mM EDTA, 130 mM kuchyňské soli, 0,05% Triton X-100, mM DTT a 10% glycerolu.

Enzymové testy byly provedeny v časovém rozmezí 30 minut a ukončeny přídavkem 50 μΙ ukon5 ěovaeího roztoku (250 nM EDTA ve 20 mM HEPES hodnota pil 7,4). Na mikrotitrační destičku potaženou streptavidinem se naneslo 100 μΙ a 60 minut inkubovalo při pokojové teplotě. Potom se destička opláchla 200 μΙ promývaeího roztoku (50 mM Tris, 0,05% Tween 20). Po přídavku

100 μΙ protilátky anti-Py označené HRPO (PY20H Anti-/Tyr:HRP od firmy Transduction laboratories, 250 ng/ml) se 60 minut inkubovala. Potom se mikrotitrační destička třikrát opláchla io 200 μΙ promývaeího roztoku. Vzorky se potom smíchaly se 100 μΐ roztoku TMB-peroxidáza (A:B =1:1, Kírkegaard Perry Laboratories). Po 10 minutách se reakce zastavila. Extinkee se měřila při OD(5₍),_ltn čtecím zařízením ELISA. Všechny údaje pro body se stanovily jako triplikáty.

Údaje se iterativním výpočtem za použití analýzového programu sigmoidních křivek (Graph Pad 15 prism Version 3.0) uzpůsobily podle variabilního Hillova stoupání. Všechny uvedené iterační údaje mají korelační koeficienty nad 0,9 a horní a dolní hodnoty křivek prokázaly rozpětí alespoň faktorem 5. Z křivek se odvodila koncentrace účinné látky, která inhibuje aktivitu receptoru kinázy EGF z 50 % (ICsij).

2o Získaly se následující výsledky:

Sloučenina (příklad č.)	Inhibice receptoru kinázy EGF IC₅₀ [nM]
1	0,7
1(2)	0,6
1(3)	4,0
1(5)	3,0
1(10)	0,5
1(22)	1,0
1(32)	0,3
1(33)	0,5
1(34)	0,4

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I) tak inhibují přenos signálu tyrozin-kinázami. jak bylo ukázáno na příkladu lidského receptoru EGF, a jsou proto použitelné pro léčbu patofyziologických procesů, které se vyvolávají nadměrnou funkci tyrozinkináz. Jsou to například benigní nebo maligní tumory, zvláště tumory epitelového nebo neuroepitelového původu, metastáze a abnormální proliferace vaskulárních endotelových buněk (neoangiogeneze).

Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro prevenci a léčbu onemocnění dýchacích cest a plic, které nastávají při zvýšené nebo změněné produkci hlenu, která se vyvolává stimulací tyrozinkináz, jako například při zánětlivých onemocněních dýchacích cest, jako je chronická bronchitida, chronická obstruktivní bronchitida, astma, bronchiektázie, alergická nebo nealergická rinitida nebo sinusitida, cystická fibróza, nedostatek αΐ-antitrypsinu nebo při kašli, emfyzému plic, fibróze plic a hyperaktivních dýchacích cestách.

-6CZ 302721 B6

Sloučeniny jsou také vhodné pro léčbu onemocnění trávicích cest a žlučových cest a žlučníku, která nastávají při poruše aktivity tyrozinkináz, které se například nacházejí při chronických zánětlivých změnách, jako je cholecystitida, Crohnova nemoc, ulcerativní kolitida a potíže s v trávicích cestách nebo které se vyskytují při onemocněních trávicích cest, při které jsou spojené se zvýšenou sekrecí, jako je Ménétrierova nemoc, secemující adenom a syndrom ztráty proteinu.

Kromě toho se mohou sloučeniny obecného vzorce (I) ajejich fyziologicky přijatelné soli použít pro léčbu onemocnění, která jsou způsobeny aberantní funkcí tyrozinkináz, jako je například ío epidermální hyperproliferace (lupénka), zánětlivé procesy, onemocnění imunitního systému, hyperproliferace hematopoetických buněk atd.

Na základě svých biologických vlastností se mohou sloučeniny podle vynálezu použít samostatně nebo v kombinaci s jinými farmakologicky účinnými sloučeninami, například při léčbě tumoru is v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými anti-tumorovými terapeutiky, například v kombinaci s inhibitory topoisomerázy (např. etoposidy), inhibitory mitózy (např. vinblastin), se sloučeninami, které vzájemně reagují snukleovými kyselinami (např. cis-platina, cyklofosfamid, adriamycin), antagonisty hormonů (např. tamoxifen), inhibitory metabolických procesů (např. 5 -FIJ atd.), cytokiny (např. interferony), protilátkami atd. Pro léčbu onemocnění dýchacích cest se mohou tyto sloučeniny použít samostatně nebo v kombinaci s jinými terapeutiky dýchacích cest, např. s látkami, které jsou účinné sekretolyticky, broncholyticky a/nebo inhibují záněty. Pro léčbu onemocnění v oblasti střevních cest se mohou sloučeniny rovněž podávat samostatně nebo v kombinaci s látkami, které ovlivňují motilitu nebo sekreci. Tyto kombinace se mohou podávat buď simultánně nebo následně.

Použití těchto sloučenin buď samostatně nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami může probíhat intravenózně, íntramuskulárně, intraperitoneálně, intranasálně, inhalačně nebo transdermálně nebo orálně, přičemž jsou pro inhalaci zvláště vhodné aerosolové formulace.

Při farmaceutickém použití se sloučeniny podle vynálezu zpravidla používají u teplokrevných obratlovců, zvláště u lidí, v dávkách 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,1 až 15 mg/kg. Pro podávání se tyto sloučeniny zapracují s jedním nebo více obvyklými inertními nosiči a/nebo ředidly, např. s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, surovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem horečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, stearylalkoholem, karboxymethyl celulózou nebo s látkami, které obsahují tuk, jakoje ztužený tuk nebo jeho vhodné směsi v obvyklých galenických přípravcích, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.

Následující příklady mají předkládaný vynález blíže objasnit, ani by jej omezily.

Příklady provedení vynálezu

Výroba výchozích sloučenin

Příklad I

3-Methylaminotetrahydrofuran

Do 50 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledovou lázní po částech přidává 3,43g hydridu hlinitolithného. Následně se přikape roztok z 5,00 g 3-[(benzyloxykarbonyl)amino]-tetrahydrofuranu ve 20 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota zůstane pod 10 °C. Po 10 minutách se odstraní chla55 dici lázeň a reakční směs se 3 hodiny zahřívá pod zpětným tokem. Pro zpracování se reakční

-7CZ 302721 116 směs za chlazení ledovou lázní opatrně po kapkách smíchá s 3,7 ml vody, 3.7 ml 15% hydroxidu sodného a ještě jednou 3 ml vody. Následně se přidá trochu tetrahydrofuranu a směs se dále 15 minut míchá. Vzniklá kaše hydroxidu hlinitého se odsaje a následně promyje celkem 150 ml tetrahydrofuranu. filtrát se zahusti na rotačním odpařováku. Vznikne bezbarvý olej, který reaguje bez dalšího čištění.

Hmotnostní spektrum (ESE): m/z - 102 (M+H] lodnota R_r: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol - 9:1) io Příklad H

3-J (Benzy loxy karbony lý-amino (-tetrahydrofuran

Roztok 12,36 mí tetrahydrofuran-3-karboxylové kyseliny a 27,84 ml difenylfosforylazidu v i5 500 ml dioxanu se smíchá s 41,91 g benzylalkohotu a 35,81 ml triethylaminu. Reakční směs se asi sedm hodin zahřívá na teplotu 100 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs zahustí na rotačním odpařováku. Zbytek se pohltí v 500 ml methylenchloridu a dvakrát promyje po 100 ml IN hydroxidu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a /.koncentruje. Surový produkt se čistí chromatografícky přes silikagelovou kolonu směsí cyklohexan/ethyl20 acetát(3:l až 1:2) jako mobilní fáze.

Výtěžek: 15,60 g (55 % teoretického výtěžku)

Imotnostní spektrum (ESI ): m/z = 220 [M-H]

I lodnota R,·: 0,78 (silikagel, methylenchlorid/methanol -9:1)

Příklad Eli

6-Amino-4-[(3-chlor-4-tluorfenyl)amino]-7-((/?)-tetrahydroťuran-3-yloxy)-chinazolin so Směs 12,80 g 4-[(3-chlor-4-fiuorfěnyl)amino]-6-nÍtro-7-((/?)-tetrahydrofuran-3-yIoxy)chinazolinu, 200 ml ethanolu, 100 ml vody a 17,20 ml kyseliny octové se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po částech se přidá celkem 7,00 g železného prášku. Reakční směs se asi Čtyři hodiny zahřívá pod zpětným tokem a následně se ochladí přes noc na pokojovou teplotu. Pro zpracování se reakční směs zahustí na rotačním odpařováku. Zbytek se pohltí ve směsí methylen35 ehlorid/methanol (9:1), smíchá s 20 ml koncentrovaného roztoku čpavku a filtruje přes vrstvu silikagelu. Potom se dostatečně promyje směsí methylenchlorid/methanol (9:1) a spojené filtráty se zahustí. Zbytek se zamíchá s diethyletherem a odsaje.

Výtěžek: 8,59 g (73 % teoretického výtěžku)

Hmotností spektrum (ESI ): m/z = 373, 375 [M-H]

Hodnota R_t: 0,27 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)

Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu III:

(1) 6-Amino—4-[(3-ch 1 or-4-ťluorfenyI)aminoJ-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxyjchinazolín

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 373, 375 [M-H]

Hodnota R_f: 0,27 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (2) 6--Amino-4-[(3-chlor-4-thioríen\l)amino]-Ί--(tetrahydrofuran-4-yloxy)chinazolm

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z - 387, 389 [M-H]

Hodnota R_r: 0,20 (silikagel, ethylacetát)

-8CZ 302721 B6 (3) 6-Amino-4-[(3-chlor^-tluorfenyl)amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-vl)-methoxy]chinazolin Hmotnostní spektrum (EST): m/z - 387, 389 [MH]’

Hodnota R.f: 0,55 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (4) 6-Amino-4—[(3~chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)-methoxy]chinazolin

Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 387, 389 [M-H]“

Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) io Příklad IV

4-[(3=Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-((A)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin

Do roztoku 10,80 g (Á)-3-hydroxy-tetrahydrofuranu ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za i? chlazení ledovou lázní po částech přidává 13,80 g terč-butylátu draselného. Reakční směs se míchá asi jednu hodinu, potom se po částech přidává 10,40 g 4-[(3-chlor—4-fluorfenyl)amino]6-nitro-7-fluor-chinazoIinu. Následně se odstraní chladicí lázeň a sytě červená reakční směs se dvě hodiny míchá při pokojové teplotě. Pro zpracování se reakční směs nalije na asi 500 ml vody a neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá nažloutlá sraženina se odsaje a suší při zo teplotě 70 °C v sušárně s cirkulací.

Výtěžek: 12,80 g Teplota tání: 244 °C

Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 403, 405 [M-H]'

Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu IV.

(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-((5>-tetrahydrofuran~3-yloxy)-chinazolin Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 403, 405 [M-H]

Hodnota R_f: 0,45 (silikagel, ethylacetát) (2) 4-[(3-Chlor—441uorfěnyl)amino]-6-nitro-7-(tetrahydropyran-4-yloxy)-chinazolin Hmotnostní spektrum (ESI^-): m/z = 417, 419 [M-H]~

Hodnota R_f: 0,42 (silikagel, ethylacetát) (3) 4-[(3~Chlor—4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin

Hmotnostní spektrum (ESI^-): m/z = 417, 419 [M-H]“

Hodnota Rf.· 0,47 (silikagel, ethylacetát) (4) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-ó-nitro-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)-methoxy]-chinazolÍn

Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 417, 419 [M-H]“

Hodnota R_f: 0,41 (silikagel, ethylacetát) (5) 4-[(3-Chlor—4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-[(tetrahydrofuran^fy lýmethoxyj-ehinazoJin Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 433, 435 [M-H]⁺

Hodnota R_f: 0,79 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (6) 4-[(3-<h]or-4-f1uorfenyl)amino]~6_nitro-7-[(/<Htetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]chinazolin

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 419, 421 [M-H]'

-9C7, 302721 B6 lodnota R₍: 0,44 (silikagel, ethylacetát) (7) 4 [(3 ChOr-4 l1uorlényl)aniino|-6-iiitr(> 7 |(.S‘) (tetrahydroÍLir;m-2-yI} inelho\y] chinazolin s Hmotnostní spektrum (ESI¹): m/z = 419, 421 [M-H]

Hodnota R_r; 0,44 (silikagel, ethylacetát)

Příklad V li) (/?) N [( [etrahydrofuran 2-yl) methylj-N-inethylamin

Ve 200 ml methanolu se rozpustí 21,10 g (/?)--N-[(tetrahydroturan-2 yD -methyl|-N-benzyl-Nmethylaminu (surový produktu z příkladu VI) a za přítomnosti 4,00 g paladia na aktivním uhlí rs (10 % Pd) se při pokojové teplotě hydrogenuje dokud se neukončí příjem vodíku. Pro zpracování se odfiltruje katalyzátor a filtrát se zahustí na rotačním odpařováku. Vzniká řídký nažloutlý olej, který dále reaguje bez dalšího Čištění.

Výtěžek; 8,60 g (73 % teoretického výtěžku)

Hmotnostní spektrum (ESf f m/z = 1 16 [M+H]'

Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu V.

(1) (Y)-N-[(Tetrahyd ro fu ran-2-y If-met li yl]-N-methylamin

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 116 [M+H f (2) N [(Tetrahydrofuran—l—yl) methylj-N-methylamin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 130 [M+H]¹ ío Příklad VI (/ř)-N-[(Tctrahydrofuran-2-yl)-methyl]-N-benzyl-N-methy lamin

Do roztoku 17,00 g hydridu hlinitohIinitého ve 150 ml tetrahydrofuranu se nakape roztok 24,60 g 45 N-benzyl-N-methylamidu kyseliny (R)-tetrahydrofuran-2-karboxylové v 90 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se vaří dvě hodiny pod zpětným tokem. Pro zpracování se zchladí v ledové lázni na teplotu 0 °C, smíchá s 20 ml vody a 10 ml 15N hydroxidu sodného a potom 20 minut míchá. Následně se filtruje přes vrstvu síranu hořečnatého a promyje celkem cca. 500 ml tetrahydroťuranu. Filtrát se zahustí ve vakuu, přičemž vznikne nažloutlý olej, který dále reaguje bez dalšího čištění.

Výtěžek: 21,1 Og (92 % teoretického výtěžku)

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 206 [M+H]¹

Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu VI.

(1) (.V)-N-[(Tetrahydrofuran-2-yl)-methyl]-N-benzyl-N-methylamin Hodnota R_f: 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (2) N-[(Tetrahydropyran-4-yl)-methyl]-N-benzy!-N-methy lamin

Hmotnostní spektrum (ESI'); m/z = 220 [M+H]⁺

- 10CZ 302721 B6

Příklad VII

N-Benzy 1-N-methy I amid kyseliny (/ř)-tetrahydrofuran-2-kar boxy lové

Do roztoku z 20,00 ml (7?)-tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny ve 200 ml tetrahydrofuranu se přidá 25,30 g N-benzyl-N-methylaminu. Potom se za chlazení ledovou lázní po částech přidává celkem 67,10 g o-(benzoltriazol-l-yl)-N,N,N',N -tetramethyluronium-tetrafluoroborátu a reakční směs se následně míchá ca. 48 hodin při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se odsaje, filtrát se zahustí, smíchá s vodou a opět filtruje. Získaný filtrát se alkalicky nastaví roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zkoncentruje. Vzniká nažloutlý olej, který dále reaguje bez dalšího čištění.

Výtěžek: 24,60 g (54 % teoretického výtěžku)

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 220 [M+H]⁺

Hodnota R_f: 0,62 (silikagel, ethylacetát)

Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu VII.

(1) N-Benzy 1-N-methy 1 amid kyseliny (5)-tetrahydrofuran-2-karboxylové Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 242 [M+Naf

Hodnota Rf: 0,62 (silikagel, ethylacetát) (2) N-Benzy 1-N-methy lam id kyseliny tetrahydrofuran—l-karboxy lové (Amidová vazba provedena s 1.1 -karbonyIdiimidazolem v tetrahydrofuranu)

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 256 [M+Naf

Hodnota R_ř: 0,45 (silikagel, ethylacetát)

Příklad VIII

6-Am i n o-4-[(3 -ch lor-4- fl uorfe ny l)am i n o] -7-[( tetrahydropy ran—f-y 1 >-meth oxy ]-c h i nazo 1 ί n

V 300 mt tetrahydrofuranu se za přítomnosti 2,50 g dioxidu platiny pri pokojové teplotě hydrogenuje 22,80 g 4-[(3-chlor-4—fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-[(tetrahydropyran-4-yl)-methoxy]ch i nazol inu, dokud se nepohltí vypočtené množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí na rotačním odpařováku na sušinu. Zbytek se zamíchá s diethyletherem, odsaje, potom promyje diethyletherem a suší při pokojové teplotě.

Výtěžek: 19,95 g (93 % teoretického výtěžku)

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 403,405 [M+H]⁺

Teplota tání: 221 °C

Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu VIII.

(1) 6-Amino-4-[(3_chlor-4—fluorfenyl)amino3-7-[(/?)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]chinazolin

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 389, 391 [M+Na]*

Hodnota R_f: 0,11 (silikagel, ethylacetát) (2) 6-Amino-4-[(3-chlor-4—fl uorfeny l)amino]-7-[(_LV)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-ch i nazol in

-II('Z 302721 Β6

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z- 389. 391 [M+Naf 1 lodnola R_f: 0,33 (silikagel, ethylacetát/methanol - 9:1)

Výroba konečných sloučenin

Referenční sloučenina 1

4_| (3-Chlor-4-fl uorfeny l)amino |-6-({4-[N-{2-methoxyethyl)-N-methyl-amino|-l-oxo-2buten-l-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin

Do roztoku 4,50 g kyseliny bromkrotonové v 60 ml methylenchloridu se přikape 4,70 ml oxalyIchloridu. Následně se přidá jedna kapka Ν,Ν-dimethylformamidu. Po ca. 30 minutách se ukončí vývoj plynu a reakční směs se zahustí na rotačním odpařováku. Surový chlorid kyseliny bromkrotonové se pohltí v 30 ml methylenchloridu a za chlazení ledovou lázní se přikape do roztoku 7,00g 4—f(3--chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-amino-7-cyklopropylmethoxy-chinazolinu a 10,20 ml Hiinigovy baze ve 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá za chlazení ledovou lázní a další dvě hodiny při pokojové teplotě. Potom se přidá 5,20 g N-(2-methoxyethyl)-Nmethylaminu a reakční směs se míchá přes noc pří pokojové teplotě. Po zpracování se zředí methylenchloridem a důkladně promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a zkoncentruje. Surový produkt se čistí chromatograficky přes silikage lovou kolonu ethylacetátem a následně směsí ethylacetát/methanol (19:1) jako mobilní fáze.

Výtěžek: 5,07 g (51 % teoretického výtěžku)

I Imotnostní spektrum (ESI ): m/z = 512, 514 [M-H]

Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, ethylacetát/methanol -9:1)

Následující sloučeniny se získají analogicky k referenčnímu příkladu 1.

(1) 4--((3-Chlor 4 -fluorfenyl)amino]-6 {[4-(N,N-dimethylamino)- l oxo-2-buten -lyl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 468, 470 [M-H]

Hodnota R_f: 0,09 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (2) 4 [(3-Chlor—4-fluorfcnyi)amino] 6-{|4—(N.N dimethylamino)—1—o\o~2-buten-ly l ] am i no}-7-cy k lo penty toxy-c h i nazo l i n

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 482, 484 [M-H]

Hodnota R_f: 0,11 (silikagel, ethylacetát/methanol = 0:1) (9) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N—dimethylamino)-l-oxo-2-buten-ly 1 jam i no} -7-((/?)-tetrahy drofuran-3-y loxy )-c h i nazol i n

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 486, 488 [M+H]' (10) 4-[(3—Ch!or-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N—dimethy lamíno)-1-oxo-2-buten-lyl]amino}-7-(CV)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin

Hmotnostní spektrum (ESI¹): m/z = 486, 488 [M+H]'

Hodnota R,: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1) (11) 4-[(3=Chlor-^4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4—(N,N~d i methy lamino)- l-oxo-2-buten--1yl]amino}-7-{tetrahydropyran-4-yloxy)-chinazolin

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z= 500, 502 [M+H]

Hodnota R_t: 0,55 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)

- 12CZ 302721 B6 (12) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethy lamino)- l-oxo~2-buten-lyl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chÍnazolin

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z - 500, 502 [M+H]⁺

Hodnota R_f: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol -5:1) (13) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamÍno)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)-methoxy]-chinazolin

Hmotnostní spektrum (ESI⁺): m/z = 500, 502 [M+H]⁺

Hodnota R_f: 0,50 (silikagel, methy lenchlorid/methanol = 5:1) io (14) 4-[(3-Chlor-4-fl uorfenyl)amino]-6~{[4-(N,N-diethy lamino)-l-oxo-2-buten-l-yl ]amino}-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)~methoxy]-chÍnazolin

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 528, 530 [M+H]⁺

Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (15) 4-[(/?)-(!-Fenyl -ethyl)amino] 6-(|4-(N,N-dimethylamino)- l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 446 [M+H]^THodnota R_f: 0,11 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (21) 4—[</€>< 1 -Feny 1-ethy l)am i no]-6- {[4-(N ,N-d i methy lam ino)-1 -oxo-2-buten- i -y I ]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazoIin Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 560 [M+H]⁺

Hodnota R_f: 0,17 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (28) 4-[(3-Chlor~4-fluorfenyl)arnino]-6-{ [4—(N.N—di methy lamino)-l—oxo-2-buten-l-y I]amino}-7-[(tetrahydropyran^P-yl}-methoxy]-chinazolin Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 514, 516 [M+H]’

Hodnota R,~: 0,19 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = .rn 95:5:0,5) (31) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo -2-buten-l yl]amino}-7-[(/?)-{tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 500, 502 [M+H]⁺

Teplota tání: 110 - 112 °C (32) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-I-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yI}-methoxy]-chinazolin

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 500, 502 [M+H]*

Hodnota R_f: 0,23 (silikagel, ethyl acetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)

Následující sloučeniny se mohou také vyrobit analogicky k výše uvedeným příkladům a jiným způsobům známých z literatury.

(1) 4- Benzy lam inc>-6—{ [4-(N,N—diethy lamino)— l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (3) 4-[(3-Chlor-4~f]uorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethy lamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino)7--[(tetrahvdropyran—4-yl)-methoxy]-chinazolin

- 13 CZ 302721 Β6 (5) 4-|(/ř)-( 1 -FenylethyI)amino]-6-([4—(N^N—dimethylamino)-1--oxo-2-buten-1 -yl jamino}7-| (tetrahydroí uran 2-yl)-melho.\y |-ch inazol in

Příklad 2

Dražé s obsahem 75 mg účinné látky Jedno jádro dražé obsahuje:

Účinnou látku 75.0 mg

Fosforečnan vápenatý 93,0 mg

Kukuřičný škrob 35,5 mg

Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg lydroxypropyhnethyleelulóza 15,0 mg

Stearan horečnatý 1.5 mg

230,0 mg

Výroba

Účinná látka se smíchá s fosforečnanem vápenatým, kukuřičným škrobem, polyvinylpyrrolidonem. hydroxypropylmethy leelulózou a polovinou uvedeného množství stearanu hořečnatého. Na tabletovaeím stroji se vyrobí výlisky o průměru ca. 13 mm, rozetřou se na vhodném zařízení se sítem o velikosti ok 1,5 mm a smíchají se zbytkem stearanu hořečnatého. Tento granulát a lisuje na tabletovaeím stroji na tablety v požadovaném tvaru.

Hmotnost jádra: 230 mg

Raznice: 9 mm, klenutá

Takto vyrobená jádra dražé se potáhnou vrstvou, která se v podstatě skládá z hydroxypropylmethylcelulózy. Hotová dražé s povrchovou vrstvou se leští včelím voskem.

Hmotnost dražé: 245 mg

Příklad 3

Tablety s obsahem 100 mg účinné látky

Složení:

Jedna tableta obsahuje:

Účinnou látku 100,0 mg

Laktózu 80,0 mg

Kukuřičný škrob 34,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg

Stearan hořečnatý 2,0 mg

220,0 mg

- 14 Způsob výroby

Účinná látka, laktóza a škrob se míchají a stejnosměrně navlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Po prosetí vlhké hmoty (2,0 mm velikost ok) a sušení v sušárně při teplotě 50 °C se

CZ 302721 Β6 opět prošije (1,5 mm velikost ok) a přimíchá mazivo. Směs určená k lisování se zpracuje na tablety.

Hmotnost tablet: 220 mg

Průměr: 10 mm, biplanámí s oboustrannou fasetou a ryskou na jedné straně

Příklad 4

Tablety s obsahem 150 mg účinné látky

Složení:

Jedna tableta obsahuje:

Účinnou látku 150,0 mg

Laktózu prášek 89,0 mg

Kukuřičný škrob 40,0 mg

Koloidní kyselinu křemičitou 10,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg

Stearan hořečnatý LQ mg

300,0 mg

Výroba

Účinná látka smíchaná s mléčným cukrem, kukuřičným škrobem a kyselinou křemičitou se navlhčí 20% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a protlačí sítem o velikosti ok 1,5 mm.

Granulát sušený při teplotě 45 °C se ještě jednou prošije stejným sítem a smíchá s uvedeným množstvím stearanu horečnatého. Ze směsi se lisují tablety.

Hmotnost tablet: 300 mg

Raznice: 10 mm, plochá

Příklad 5

Kapsle z tvrdé želatiny s obsahem 150 mg účinné látky

Jedna tableta obsahuje:

Účinnou látku

Kukuřičný škrob, sušený ca. Laktóza, prášek Stearan hořečnatý

150,0 mg 180,0 mg ca. 87,0MG 3,0 mg 420,0 mg

Výroba

Účinná látka se smíchá s pomocnými látkami, prošije sítem o velikosti ok 0,75 mm a homogenizuje ve vhodném zařízení.

Konečná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 1.

- 15 CZ 302721 B6

Náplň kapsle Obal kapsle:

ea. 320 mg kapsle z tvrdé želatiny velikosti 1

Přikládá

Čípky s obsahem 150 mg účinné látky Jeden čípek obsahuje:

Účinnou látku 150,0 mg

Polyethylenglykol 1500 550,0 mg

Polyethylenglykol 6000 460,0 mg

Polyoxyethylensorbitanmonostearát 840,0 mg

2000,0 mg

Výroba

Pro roztavení čípkové hmoty se účinná látka homogenně rozdělí a tavenina se nalije do předem vychlazených forem.

Příklad 7

Suspenze s obsahem 50 mg účinné látky

100 inl suspenze obsahuje:

Účinnou látku

Sodnou sůl karboxy methylcelulózy Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové Propy lester kyseliny p-hydroxy benzoové Surový cukr

Glycerol

70% roztok sorbitu

Aroma

Vodu, dest. ad

ÚOOg OJOg 0,05 g 0,01 g 10,00g 5,00 g 20,00 g

OJtUg 100,00 ml

Výroba

Destilovaná voda se zahřeje na teplotu 70 °C. Potom se za míchání rozpustí methylester a propylestcr kyseliny p-hydroxy benzoové a glycerol sodná sůl karboxymethylcelulózy. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a za míchání se přidá účinná látka a homogenně disperguje. Po přidání a rozpuštění cukru, roztoku sorbitu a aroma se suspenze za míchání odvzdušní.

ml suspenze obsahuje 50 mg účinné látky.

Příklad 8

Ampule s obsahem 10 mg účinné látky

- 16 CZ 302721 B6

Složení:

Účinná látka 10,0 mg

0,01 N Kyselina chlorovodíková s.q.

Voda, bidest. ad 2,0 ml

Výroba

Účinná látka se rozpustí v požadovaném množství 0,01 n HCI, izotonický nastaví kuchyňskou io solí, sterilně filtruje a plní do ampulí o objemu 2 ml.

Příklad 9 is Ampule s obsahem 50 mg účinné látky

Složení:

Účinná látka 50,0 mg

0,01 N Kyselina chlorovodíková s.q.

Voda, bidest. ad 10,0 ml

Výroba

Účinná látka se rozpustí v požadovaném množství 0,01 n HCI, izotonický nastaví kuchyňskou solí, sterilně filtruje a plní do ampulí o objemu 10 ml.

Příklad 10

Kapsle pro práškovou inhalaci s obsahem 5 mg účinné látky Jedna kapsle obsahuje:

Účinnou látku 5,0 mg

Laktózu pro inhalační účely 15,0 mg

20,0 mg

Výroba ⁴⁰

Účinná látka se smíchá s laktózou pro inhalační účely. Směs se plní na kapslovacím stroji do kapslí (hmotnost prázdné kapsle ca. 50 mg).

Hmotnost kapsle: 70,0 mg

Velikost kapsle: 3

Příklad 11

Inhalační roztok pro ruční rozprašovač s obsahem 2,5 mg účinné látky Jeden zdvih obsahuje:

Účinnou látku 2,500 mg

Benzalkoniumchlorid 0,001 mg

- 17CZ 302721 B6

IN Kyselinu chlorovodíkovou q.s.

Ethanol/voda (50/50) ad 15,000 mg

Výroba

Účinná látka a benzalkoniumehlorid se rozpustí ve směsi ethanol/voda (50/50). Hodnota pH roztoku se nastaví IN kyselinou chlorovodíkovou. Nastavený roztok se filtruje a plní do zásobníku (kartuše), kterýje vhodný pro ruční rozprašovač.

o

Plnicí množství zásobníku: 4,5 g

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Chinazolinové deriváty obecného vzorce (I), kde

25 R_;) znamená skupinu benzyl, 1 - feny lethy l nebo 3-cli lor-4-fl uorfeny I.

R_b znamená skupinu dimethylamino, a

R_c znamená skupinu cyklopropylmethoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, tetrahydrofuran-330 yl-oxy, tetrahydrofuran-2-yl-methoxy, tetrahydrofuran-3-yl-methoxy, tetrahy dropy ran—4 yl-oxy nebo tetrahydropyran -4-v I-methoxy, s výjimkou chinazolinového derivátu

35 4-[(3-eh1or-4-fiuorfeny l)amino]-6-{|4-(dimethy lamino)-! -oxo-2-buten-1-y l]amino}-7cyklopropylmethoxy-chinazolinu, jejich tautomery, stereoizomery ajejich soli.

40 2. Chinazolinové deriváty obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde

R_;1 znamená skupinu 1-fenylethyI nebo 3-chior 4-(luorfenyI, a

R_b a R_c jsou jak definovány v nároku 1 s výjimkou chinazolinového derivátu

4- [(3chlor4-fi uorfeny l)am i no]-6-{[4-( dimethy lam ino)- i -oxo-2-buten-1-y I Jam ino} -7cyklopropylmethoxy-chinazolinu,

- 18 CZ 302721 B6 jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.

3. Chinazolinové deriváty podle nároku 1;

(a) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-l-y!]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (b) 4-[(3-chlor-^Mluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo~2-buten-l~yi]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin,

11) (i) 4-[(3-ch 1 or-4-fluorfenyl)amino]-6~{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y 1 ]am ino }-7-((Á)-teírahydrofuran-3-y loxy )-ch inazol in, (j) 4-[(3-chlor-4-f1uorfenyl)amino]-6-{ [4-(N ,N-dimethy lamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-<(*S')-tetrahydrofuran-3-y loxy )-chinazo lín, (k) 4-[(3-chlor-^t-fl uorfeny l)am i no]-6-{[4-(N,N-dimethy lam ino)- l-oxo-2-buten-l -yl}15 amino}-7-(tetrahydropyran-4-yloxy)-chinazolin, (l) 4-[(3-chlor-^1—fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamtno)-l-oxo-2-buten-1“yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin, (m) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)-methoxy]-chinazolin,
2o (p) 4 [(/?>-( I -feny lethyl)am i no]-6-{[4-(N, N-di methy lamino)- l-oxo-2-buten-l -yl] amino }7-cyklopropylmethoxy—chinazolin, a (t) 4-[(
3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin,

25 jejich tautomery, stereoizomery ajejich soli.
4. Chinazolinový derivát podle nároku 1:

(i) 4-[( 3-c h I or-^4—fl uorfeny 1 )am i no]-6- {[4-(N ,N-dimethylamÍ no)-1 -oxo-2-bu ten- l-yljamino}-7-((Á)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, jeho tautomery, stereoizomery ajeho soli.
5. Chinazolinový derivát podle nároku 1:

(j) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]~6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l-ylJ55 amino}-7-((5)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, jeho tautomery, stereoizomery ajeho soli,
6. Fyziologicky přijatelné soli ch inazol i nových derivátů podle alespoň některého z nároků 1 až

40 5 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
7. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují chinazolinový derivát podle alespoň jednoho z nároků I až 5 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 6 případně spolu sjedním nebo více nosiči a/nebo ředidly.
8. Použití chinazolinového derivátu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutického prostředku, kterýje vhodný pro léčbu benigních nebo maligních tumorů, pro prevenci a léčbu onemocnění dýchacích cest a plic a pro léčbu onemocnění trávicího traktu a žlučových cest a žlučníku.
9. Způsob výroby chinazolinových derivátů obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se provede reakce

- 19 CZ 302721 B6

a) sloučeniny obecného vzorce (II), (ID.

kde jsou

R_;( a R_t definovány způsobem uvedeným v nárocích I až 5, io se sloučeninou obecného vzorce (III),

O (III).

kde

R_t, je definována způsobem uvedeným v nárocích I až 5 a Z| představuje odštěpitelnou skupinu nebo skupinu hydroxy,

20 nebo

b) sloučeniny obecného vzorce (IV), kde

R_a a R_c jsou definované způsobem uvedeným v nárocích I až 5 a 30 L· představuje odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce (V)

H - R_b (V), kde

Rb je definována způsobem uvedeným v nárocích 1 až 5,

40 a v případě potřeby se jakákoli ochranná skupina použitá ve výše uvedených reakcích opět odštěpí a/nebo

-20CZ 302721 B6 v případě potřeby se takto získaný chinazolinový derivát obecného vzorce (I) rozdělí na své stereo izomery a/nebo se takto získaný chinazolinový derivát obecného vzorce (í) převede na své soli, zvláště pro far5 maceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli.

to -