CZ298511B6

CZ298511B6 - Použití benzocykloheptapyridinových sloucenin proprípravu farmaceutického prípravku pro použití v kombinaci s antineoplastickým lécivem a/nebo radioterapií k lécení proliferacních onemocnení

Info

Publication number: CZ298511B6
Application number: CZ20002236A
Authority: CZ
Inventors: R. Bishop@Walter; J. Catino@Joseph; J. Doll@Ronald; Ganguly@Ashit; Girijavallaihan@Viyyoor; Kirschmeier@Paul; Liu@Ming; L. Nielsen@Loretta; L. Cutler@David
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1998-12-21
Publication date: 2007-10-24
Also published as: BR9814419A; CA2315693A1; SK285584B6; PE20000042A1; EP1041985A1; CO5080764A1; CA2315693C; CZ20002236A3; CL2007001889A1; NO20003229D0; MY137303A; KR20010033452A; TW581763B; KR100700907B1; AU1907299A; DK1041985T3; EP1041985B1; HUP0102473A3; DE69833509T2; IL136462A0

Abstract

Použití benzocykloheptapyridinových sloucenin vzorce I (FPT inhibitoru) /(+)-enantiomeru/ pro výrobu farmaceutického prostredku pro soucasné nebo postupné použití s antineoplastickým cinidlem a/nebo radioterapií pri lécení proliferacního onemocnení.

Description

Použití benzocykloheptapyridinových sloučenin pro přípravu farmaceutického přípravku pro použití v kombinaci s antineoplastickým léčivem a/nebo radioterapií k léčení proliferačních onemocnění

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití inhibitoru famesyl protein transferázy („FPT“) pro přípravu léčiva pro použití v kombinaci s antineoplastickým léčivem a/nebo radioterapií při léčení proliferačních onemocnění, jako je rakovina a nádorové nebo metastatické onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Onkogeny často kódují proteinové složky signálních transdukčních cest vedoucích ke stimulaci buněčného růstu a mitogenese. Mutace a/nebo nadměrná exprese některých onkogenů je často příčinou buněčné transformace a rakovinného onemocnění. Kvůli získání transformačního potenciálu musí prekurzor ras onkoproteinu podstoupit famesylaci cysteinových zbytků nacházejících se na karboxylovém konci tetrapeptidu. Inhibitory enzymu katalyzujícího tuto modifikaci, famesyl protein transferázy, mohou proto mít protinádorové účinky. Mutované, onkogenní formy ras jsou často přítomny v mnoha lidských rakovinách, zejména ve více než 50 % karcinomů tlustého střeva a slinivky břišní (Kohlet al., Science, Vol. 260, 1934-1937 (1993)). Při vzniku nádorů mohou působit i jiné proteiny než typu ras, které pro biologickou aktivitu rovněž vyžadují famesylaci.

Mezinárodní patentová přihláška WO92/11 034 (uveřejněná 9. 7. 1992) popisuje způsob zvýšení citlivosti nádoru vůči antineoplastickému léčivu (v případech, kdy je nádor vůči léčivu rezistentní) současným podáváním antineoplastického léčiva a (inter alia) potenciátoru obecného vzorce:

(A) kde přerušovaná čára představuje možnou dvojnou vazbu, X' je vodík nebo halogen, Y' je vodík, substituovaný karboxylát nebo sulfonyl. Y'je například, mezi jiným, COOR', kde R'je Ci_6 alkyl nebo substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, C₇_₂2 arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl. Y' je dále například, mezi jiným, SO₂R' kde R' je C]_6 alkyl nebo substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, C₇_i₂ arylalkyl nebo substituovaný aiylalkyl. Příkladem takovýchto potenciátorů jsou 1 l-(4-piperidyliden)-5Hbenzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridiny jako je lratadine. Příkladem antineoplastických léčiv jsou vinca alkaloidy, epipodofylotoxiny, antbracyklinová antibiotika, aktinomycin D, plicamycin, puromycin, gramicidin D, taxol, kolchicin, cytochalasin B, emetin, maytansin, amsacrin. WO92/11 034 se soustřeďuje na potenciaci antineoplastických léčiv mechanismem inhibice multiplitní rezistence vůči léčivu.

-1 CZ 298511 B6

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká použití inhibitoru famesyl protein transferázy („FPT“) pro přípravu farmaceutického přípravku pro použití v kombinaci s antineoplastickým léčivem a/nebo radioterapií léčení proliferačních onemocnění u savců i lidí. Tato kombinace léčiv je zejména vhodná pro léčbu různých typů rakoviny, zejména epiteliální rakoviny, např. rakoviny prostaty, plic, prsu, rekta, tlustého střeva a slinivky břišní. Ve výhodném provedení se inhibitor FPT kombinuje s jedním nebo několika antineoplastickými léčivy, jako je gemcitabin, paclitaxel (Taxol®), 5fluoruracil (5-FU), cyklofosfamid (Cytoxan®), temozolomid nebo Vincristin.

Ve výhodném provedení farmaceutický přípravek umožňuje současné nebo postupné podávání účinného množství inhibitoru famesyl protein transferázy (FPT) a gemcitabinu. Ve zvláště výhodném provedení je tato kombinace vhodná pro léčení rakoviny slinivky břišní.

Podle jiného výhodného provedení farmaceutický přípravek umožňuje současné nebo postupné podávání účinného množství inhibitoru famesyl protein transferázy (FPT) a látky ovlivňující submikroskopické struktury (např. paclitaxel).

S ohledem na mezinárodní patentovou přihlášku WO92/11 034, se předkládaný vynález týká použití FPT inhibitoru následujícího vzorce

(+)-enantiomer pro přípravu farmaceutického přípravku pro současné nebo postupné použití v kombinaci s antineoplastickým Činidlem a/nebo radioterapií při léčení proliferačního onemocnění.

Stměný popis obrázků:

Inhibitoiy FPT, sloučeniny na obr. 1 až 38 (někdy označované jako sloučenina X) jsou látky obecného vzorce:

Br

O (+)-enantiomcr

-2CZ 298511 B6

Obr. 1 až 15 ukazují tři příklady, kde byl pozorován jasný synergický efekt. Podobné výsledky byly pozorovány na modelech DLD-1 tlusté střevo, HTB177 plíce, PA-1 vaječníky, LNCaP prostata, AsPC-1 slinivka břišní a PANC-1 slinivka břišní (data nejsou uvedena). Jasný antagonismus byl pozorován na jedné buněčné linii MDA-MB-231 (obr. 16 až 20). Smíšené výsledky byly pozorovány u MDA-MB-468 (obr. 21 až 35).

Obr. 1 konkrétně ukazuje izobologram pro MiaPaCa2 pankreatické nádorové buňky léčené FPT inhibitorem a paclitaxelem In vitro. Na ose x je množství paclitaxelu vyjádřené v ng/ml. Na ose y je množství sloučeniny X v pmol.F¹. Jestliže leží experimentální křivka pod přímou diagonálou, jak je tomu v předkládaném příkladu, jde o synergickou interakci. (Viz např. O'Connell, M. A. a Wolfínger, R. D., J Computational and Graphical Statistics 6: 224-241, 1997 aBerenbaum, M. C., Pharamcol. Rev. 41:93-141 1989).

Obr. 2 ukazuje trojrozměrný model proliferace buněk z něhož byl odvozen obr. 1.

Obr. 3 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro interakci paclitaxelu (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) a sloučeniny X (dávka vyjádřena v μτηοΙ.Γ¹, jak je naznačeno napravo od křivek), pro buňky MiaPaCa2. Na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 4 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro sloučeninu X (dávka vyjádřena v μιηοΙ.Γ¹ na ose x), pro buňky MiaPaCa2, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 5 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro paclitaxel (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) pro buňky MiaPaCa2, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 6 ukazuje izobologram pro prostatické nádorové buňky DU-145 léčené inhibitorem FPT a paclitaxelem in vitro. Na ose x je množství paclitaxelu vyjádřené v ng/ml. Na ose y je množství sloučeniny X v μιηοΙ.Γ¹.

Obr. 7 ukazuje trojrozměrný model proliferace buněk z něhož byl odvozen obr. 6.

Obr. 8 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro interakci paclitaxelu (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) a sloučeniny X (dávka vyjádřena v μιηοΙ.Γ¹, jak je naznačeno napravo od křivek), pro buňky DU-145. Na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 9 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro sloučeninu X (dávka vyjádřena v μιηοΙ.Γ¹ na ose x), pro buňky DU-145, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 10 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro paclitaxel (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) pro buňky DU-145, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 11 ukazuje izobologram pro myší nádorové buňky MidT#2-l léčené inhibitorem FPT a paclitaxelem in vitro. Na ose x je množství paclitaxelu vyjádřené v ng/ml. Na ose y je množství sloučeniny X v μιηοΙ.Γ¹.

Obr. 12 ukazuje trojrozměrný model proliferace buněk, z něhož byl odvozen obr. 11.

Obr. 13 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro interakci paclitaxelu (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) a sloučeniny X (dávka vyjádřena v μιηοΙ.Γ¹, jak je naznačeno

-3CZ 298511 B6 napravo od křivek), pro buňky MidT#2-l. Na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 14 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro sloučeninu X (dávka vyjádřena v pmol.l¹ na ose x), pro buňky MidT#2-l na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 15 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro paclitaXel (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) pro buňky MidT#2-l, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 16 ukazuje izobologram pro prsní nádorové buňky MDA-MB-231 léčené inhibitorem FPT a paclitaxelem in vitro. Na ose x je množství paclitaxelu vyjádřené v ng/ml. Na ose y je množství sloučeniny X v μιηοΙ.Γ¹.

Obr. 17 ukazuje trojrozměrný model proliferace buněk, z něhož byl odvozen obr. 16.

Obr. 18 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro interakci paclitaxelu (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) a sloučeniny X (dávka vyjádřena v μιηοΙ.Γ¹, jak je naznačeno napravo od křivek), pro buňky MDA-MB-231. Na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 19 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro sloučeninu X (dávka vyjádřena v μιηοΙ.Γ¹, na ose x), pro buňky MDA-MB-231. Na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 20 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro paclitaxel (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) pro buňky MDA-MB-231, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 21 ukazuje izobologram pro prsní nádorové buňky MDA-MB-468, Studie #1 léčené inhibitorem FPT a paclitaxelem in vitro. (Zde uvedený příklad E). Na ose x je množství paclitaxelu vyjádřené v ng/ml. Na ose y je množství sloučeniny X v μιηοΙ.Γ¹.

Obr. 22 ukazuje trojrozměrný model proliferace buněk, z něhož byl odvozen obr. 21.

Obr. 23 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro interakci paclitaxelu (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) a sloučeniny X (dávka vyjádřena v μιηοΙ.Γ¹, jak je naznačeno napravo od křivek), pro buňky MDA-MB-468. Na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 24 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro paclitaxel (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) pro buňky MDA-MB-468. na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 25 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro sloučeninu X (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x), pro buňky MDA-MB^168, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 26 ukazuje izobologram pro prsní nádorové buňky MDA-MB^168, Studie #2, léčené inhibitorem FPT a paclitaxelem in vitro. (Zde uvedený příklad F). Na ose x je množství paclitaxelu vyjádřené v ng/ml. Na ose y je množství sloučeniny X v μιηοΙ.Γ¹.

Obr. 27 ukazuje trojrozměrný model proliferace buněk, z něhož byl odvozen obr. 26.

-4CZ 298511 B6

Obr. 28 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro interakci paclitaxelu (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) a sloučeniny X (dávka vyjádřena v pmol.T¹, jak je naznačeno napravo od křivek), pro buňky MDA-MB-468. Na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 29 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro sloučeninu X (dávka vyjádřena v μπιοΙ.Γ¹ na ose x), pro buňky MDA-MB^168, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 30 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro paclitaxel (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) pro buňky MDA-MB-468, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 31 ukazuje izobologram pro prsní nádorové buňky MDA-MB^I68, Studie #3, léčené inhibitorem FPT a paclitaxelem in vitro. (Zde uvedený příklad F). Na ose x je množství paclitaxelu vyjádřené v ng/ml. Na ose y je množství sloučeniny X v μπιοΙ.Γ¹.

Obr. 32 ukazuje trojrozměrný model proliferace buněk, z něhož byl odvozen obr. 31.

Obr. 33 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro interakci paclitaxelu (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) a sloučeniny X (dávka vyjádřena v μπιοΙ.Γ¹, jak je naznačeno napravo od křivek), pro buňky MDA-MB^168. Na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 34 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro sloučeninu X (dávka vyjádřena v μπιοΙ.Γ¹ na ose x), pro buňky MDA-MB^468, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 35 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro paclitaxel (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) pro buňky MDA-MB^468, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 36 ilustruje graficky data z tabulky 2, která bude uvedena dále v tomto popise. Osa Y (svislá osa, 0-1500) představuje objem nádoru v krychlových milimetrech (mm³), 25. den. Osa X (vodorovná osa, 1-8) představuje podávanou látku. Čísla 1-8 představují: 1 je nosič; 2 je inhibitor FPT (sloučenina X v tabulce 2); 3 je Cytoxan; 4 je 5-FU; 5 je Vincristin; 6 je inhibitor FPT plus Cytoxan; 7 je inhibitor FPT plus 5-FU; a 8 je inhibitor FPT plus Vincristin. Obr. 36 ukazuje experimenty, kde v den 0 byly laboratorním myším subkutánně implantovány buňky HTB177. Inhibitor FPT byl podáván perorálně v dávce 40 mpk, čtyřikrát denně, 1-26 dní, což vedlo k 68% inhibicí růstu nádoru. Chemoterapeutika byla podávána intraperitoneálně 13. den. Při podání v jedné dávce, vedlo cytotoxikum k 9%, 28% a 7% inhibicí pro Cytoxan (Cyklofosfamid) (200 mpk), 5-Fluoruracil (5-FU) (50 mpk) a Vincristin (1 mpk). Jestliže byl inhibitor FPT, sloučenina X (40 mpk), podáván v kombinaci s cytotoxiky inhibice nádorového růstu dosáhla hodnot 81%, 80% a 80% pro kombinace s Cytoxanem, 5-FU a Vincristinem. Tyto výsledky naznačují zvýšenou účinnost inhibice nádorového růstu při použití kombinace inhibitoru FPT s cytotoxikem, proti použití samotných látek. Podobných výsledků bylo dosaženo při podávání inhibitoru FPT dvakrát denně. Data představovaná sloupci 6, 7 a 8 na obr. 36, mají hodnotu P < 0,05 při porovnání s léčbou jednou sloučeninou.

Obr. 37 graficky znázorňuje regresi nádoru. Osa Y (svislá, 0-200), představuje objem nádoru v krychlových milimetrech (mm³). Osa X (vodorovná osa, 1-7) představuje podávanou látku. Čísla 1-7 představují: 1 je 20%HPBCD (nosič); 2 je inhibitor FPT, sloučenina X, při dávkování 2,5 mpk; 3 je inhibitor FPT, sloučenina X, při dávkování 10 mpk; 4 je inhibitor FPT, sloučeni-5CZ 298511 B6 na X, při dávkování 20 mpk; 5 je inhibitor FPT, sloučenina X, při dávkování 30 mpk; 6 je inhibitor FPT, sloučenina X, při dávkování 10 mpk a Cytoxan při dávkování 200 mpk; a 7 je Cytoxan při dávkování 200 mpk. Počet dní (0, 7, 14, 21 a 28) je vyjádřen šrafováním, jak je naznačeno v legendě grafu v pravé horní části na obr. 37. Data grafu 37 byla získána vyhodnocením působení inhibitoru FPT na transgenním myším modelu, v němž byl exprimován aktivovaný H-Ras onkogen z promotoru kyselé syrovátky (Nilsen et al. Evaluation of the wap-ras Transgenic Mouše as a model Systém for Testing Anticancer Drugs, Cancer Research 52, 3733-3738, July 1, 1992). Protože transgen je umístěn na chromozomu Y, transgenní samci reprodukované vyvíjeli nádory (na prsní a slinné žláze) ve stáří 1,5 až 2 měsíců. Terapeutické studie, prováděné na tomto modelu, byly zahajovány po vzniku hmatatelných nádorů (střední velikost nádoru při zahájení léčby byla 200 mm³. Myším byly podávány čtyřikrát denně perorální dávky 2,5, 10, 20 nebo 30 mpk testovaného inhibitoru FPT po dobu 4 týdnů. Některé myši byly též léčeny intraperitoneální injekcí Cytoxanu (Cyklofosfamid) v dávce 200 mpk. Křivky růstu pro různé léčené skupiny jsou uvedeny v grafu 37. V kontrolní skupině, která dostávala nosič, narostly nádory během doby experimentu na objem >1500 mm³ Samotný Cytoxan vedl k téměř úplnému zastavení růstu nádoru, nikoli však k jeho regresi. Inhibitor FPT v dávkách 20 a 30 mpk vedl k významné regresi nádoru. Inhibitor FPT v dávkách 2,5 a 10 mpk snížil rychlost nádorového růstu ale nevedl k jeho regresi. S překvapením bylo zjištěno, že ačkoli samotný Cytoxan ani 10 mpk inhibitoru FPT k regresi nádoru nevedly, při kombinaci těchto látek došlo k významné regresi nádoru. To znamená, že inhibitor FPT v kombinaci se standardním chemoterapeutikem, jako je Cytoxan, způsobují i při nižší dávce inhibitoru FPT významnou nádorovou reakci.

Obr. 38 znázorňuje vliv kombinační terapie (na transgenním modelu wap-ras) při použití sloučeniny X a paclitaxelu na velikost nádoru (střední velikost nádoru vyjádřena v mm³ na ose y) v závislosti na době terapie. Křivka označená prázdnými kosočtverci představuje samotný paclitaxel (5 mpk), prázdná kolečka označují samotnou sloučeninu X (20 mpk), černé kosočtverce označují kombinaci paclitaxelu (5 mpk) a sloučeniny X (20 mpk) a černé čtverce označují samotný nosič bez léčiva.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález se týká použití zde popsaných inhibitorů FPT pro přípravu léčiva pro současné nebo následné použití v kombinaci s chemoterapeutiky k léčení proliferačních onemocnění, zejména rakoviny.

Inhibitory FPT jsou sloučeniny, které (i) účinně inhibují FPT (výhodně ne geranylgeranyl protein transferázu I in vitro); (ii) blokují fenotypovou výměnu indukovanou formou transformujícího H-ras, který je akceptorem famesylu (ale výhodně ne formou transformujícího H ras působícího jako akceptor geranylu); (iii) blokují intracelulární farnesylaci ras; a (iv) blokují abnormální buněčný růst.

Farmaceutický přípravek pro léčení proliferačních onemocnění podle tohoto vynálezu umožňuje ovlivnění (inhibici) abnormálního buněčného růstu, včetně transformovaných buněk, u pacienta vyžadujícího tento typ léčby (např. savce, člověka), současným nebo postupným podáváním účinného množství inhibitoru FPT a účinného množství chemoterapeutika. Abnormálním buněčným růstem se rozumí buněčný růst vymykající se normálním regulačním mechanismům (např. ztráta kontaktní inhibice), jako je abnormální růst (1) nádorových buněk (nádory) exprimujících aktivovaný ras onkogen; (2) růst nádorových buněk v nichž byl ras onkogen aktivován vlivem onkogenní mutace v jiném genu; a (3) benigní a maligní buňky jiných proliferačních chorob.

Ve výhodných provedeních umožňuje ovlivňování či inhibici nádorového růstu u pacientů (savců, lidí) současné nebo postupné podávání účinného množství inhibitoru FPT a účinného množství antineoplastického léčiva nebo radioterapie. Příkladem nádorů citlivých na tento typ léčby je zejména epiteliální rakovina, např. rakovina prostaty, plic (např. plicní adenokarcinom), slinivky

-6CZ 298511 B6 břišní (např. pankreatický karcinom jako je např. exokrinní pankreatický karcinom), prsu, tlustého střeva (např. karcinom rekta a tlustého střeva jako je např. adenokarcinom a adenom tlustého střeva), rakovina vaječníků a karcinom močového měchýře. Ostatní léčitelné typy rakoviny zahrnují melanom, myeloidní leukémii (např. akutní myeloidní leukémie), sarkomy, thyroidní folikulámí rakovinu a myelodysplastický syndrom.

Připravené léčivo je pak použitelné pro ovlivnění (inhibici) proliferačního onemocnění, benigního i maligního, kde ras proteiny byly mylně aktivovány jako následek onkogenní mutace jiných genů - tj. gen ras sám o sobě není mutací aktivován na onkogenní formu. Kombinované léčivo umožňuje současné či postupné podávání účinného množství inhibitoru FPT a účinného množství antineop léčiva pacientovi (savci, člověku). Příkladem tohoto typu onemocnění je např. benigní proliferační porucha neurofibromatóza, nebo nádory, kde ras byl aktivován následkem mutace či nadměrné exprese onkogenů tyrosin kinázy např. (neu, src, ab, lek, lyn, fyn).

Význam použitých termínů:

antineoplastické léčivo - chemoterapeutikum účinné proti rakovině současně - (1) současně v čase, nebo (2) v různém čase během jednoho léčebného programu;

postupně - (1) podání jedné ze složek léčebného postupu ((a) inhibitoru FPT nebo (b) antineoplastického léčiva) následované podáním druhé složky; po podání jedné složky lze okamžitě podat druhou, nebo druhá složka následuje po první až po účinném časovém období; účinné časové období je období, potřebné pro dosažení maximálního léčebného účinku z podání první složky.

Chemoterapeutika

Třídy sloučenin, které se používají jako chemoterapeutika (antineoplastická léčiva) zahrnují alkylační činidla, antimetabolity, přírodní produkty a jejich deriváty, hormony a steroidy (včetně syntetických analogů) a syntetické látky. Příklady sloučenin těchto tříd jsou uvedeny dále.

Alkylační činidla (včetně dusíkatých hořčic, ethyleniminových derivátů, alkylsulfonátů, nitrosomočovin a triazenů): uracilová hořčice, chlormethin, cyklofosfamid (Cytoxan®), ifosfamid, melfalan, chlorambucil, pipobroman, triethylen-melamin, triethylenthiofosforamid, busulfan, carmustin, lomustin, streptozocin, dacarbazin a temozolomid.

Antimetabolity (včetně antagonistů kyseliny listové, pyrimidinových a purinových analogů a inhibitorů adenosin deaminázy): methotrexat, 5-fluoruracil, floxuridin, cytarabin, 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, fludarabin fosfát, pentostatin a gemcitabin.

Přírodní produkty a jejich deriváty (včetně vinca alkaloidů, protinádorových antibiotik, enzymů, lymfokinů a epipodofylotoxinů): vinblastin, vineristin, vindesin, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, paclitaxel (paclitaxel je komerčně dostupný jako Taxol® aje podrobněji popsán v části nazvané „Látky ovlivňující submikroskopické struktury“), mithramycin, deoxykoformycin, mitomycin-C,L-asparagináza, interferony (zejména IFN-a) etoposid a teniposid.

Hormony a steroidy (včetně syntetických analog): 17a-ethinylestradiol, diethylstilbestrol, testosteron, prednison, fluoxymesteron, dromostanolon propionát, testolakton, megestrolacetát, tamoxifen, methylprednisolon, methyltestosteron, prednisolon, triamcinolon, chlorotrianisen, hydroxyprogesteron, aminoglutethimid, estramustin, medroxyprogesteronacetát, leuprolid, flutamid, toremifen, zoladex.

-7CZ 298511 B6

Syntetické látky (včetně anorganických komplexů jako jsou platinové koordinační komplexy):

cisplatina, karboplatina, hydroxymočovina, amsacrin, prokarbazin, mitotan, mitoxantron, levamisol a hexamethylmelamin.

Postupy bezpečné a účinné administrace většiny těchto chemoterapeutik jsou odborníkům v oboru známé. Jejich podávání je též popsáno v odborné literatuře. Například administraci řady těchto chemoterapeutik se věnuje „Physicians' Desk Reference“ (PDR), např. 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); uvedeno v příloze mezi odkazy.

Látky ovlivňující submikroskopické struktury

Jak bylo uvedeno výše, předkládaný vynález též poskytuje postupy léčby poškozených buněk kontaktem s buňkami obsahujícími inhibitor FPT a látku ovlivňující submikroskopické struktury (např. paclitaxel, derivát paclitaxelu nebo sloučenina typu paclitaxelu). Látka ovlivňující submikroskopické struktury je sloučenina zasahující do buněčné mitózy, tj. mající anti-mitotické účinky díky ovlivňování tvorby a funkce submikroskopických struktur. Tato činidla jsou např. stabilizátory submikroskopických struktur nebo činidla narušující jejich tvorbu.

Látky ovlivňující submikroskopické struktury vhodné pro předkládaný vynález jsou odborníkům v oboru známé a zahrnují např. allokolchicin (NSC 757), kolchicinové deriváty (např. NSC 334110), dolastatin 10 (NSC 376128), maytansin (NSC 153858), rhizoxin (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), deriváty Taxolu® (např. deriváty NSC 60832), thiocolchicin (NSC 361792), trityl cystein (NSC 83265), vinblastin sulfát (NSC 49842), vincristin sulfát (NSC 67574), epothilon A, epothilon a discodermolid (viz Service, (1996) Science, 2742009), estramustin, nocodazol, MAP4 apod.

Příklady těchto látek jsou rovněž uvedeny v odborné a patentové literatuře, viz, např. Bulinski (1997), J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Mulhradt (1997) Cancer res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nátuře 387:268-272; Velasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol., Chem. 271:29807-29812.

Zvláště výhodné látky jsou sloučeniny s podobnými účinky jako paclitaxel. Jde o paclitaxel, jeho deriváty, látky podobné a analoga paclitaxelu. Paclitaxel a jeho analoga jsou komerčně dostupné. Dále způsoby přípravy paclitaxelových derivátů a analogů jsou v oblasti techniky známé, viz např. US patenty 5 569 729; 5 565 478; 5 530 020; 5 527 924; 5 508 447; 5 489 589; 5 488 116; 5 484 809; 5 478 854; 5 478 736; 5 475 120; 5 468 769; 5 461 169; 5 440 057; 5 422 364; 5 411 984; 5 405 972 a 5 296 506).

Zde uváděný termín „paclitaxel“ se týká léčiva komerčně dostupného pod označením Taxol®) (NSC číslo: 125973). Taxol® inhibuje replikaci eukaryotických buněk zvýšením polymerace tubulinových skupin na stabilizované submikroskopické svazky, které nejsou schopny reorganizace do struktur potřebných pro mitózu. Z mnoha dostupných chemoterapeutik si paclitaxel získal pozornost tím, že byl účinný v klinických testech proti nádorům vzdorujícím chemoterapii, včetně nádorů vaječníků a mléčné žlázy (Hawkins (1992) Oncology, 6:17-23; Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146; Rowinsky (1990) J. Nati. Canc. Inst. 82: 1247-1259).

Další látky ovlivňující submikroskopické struktury lze odhadnout z řady takovýchto publikovaných testů, jako jsou např. poloautomatizovaný test na stanovení tubulin-polymerizační aktivity analogů paclitaxelu v kombinaci s buněčným testem měřícím potenciál těchto sloučenin blokovat mitózu (viz Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41:37-47).

Obecně se aktivita testované sloučeniny stanoví kontaktem s buňkou, která tuto sloučeninu obsahuje a stanovením, zda byl či nebyl přerušen její buněčný cyklus, zejména inhibováním mitózy. Inhibici mitózy může způsobit narušení mitotického aparátu, např. přerušení normální

-8CZ 298511 B6 tvorby vřeten. Buňky, u nichž byla přerušena mitóza lze charakterizovat podle změněných morfologických znaků (např. zhuštění submikroskopických struktur, zvýšený počet chromozómů, atd.).

Ve výhodném provedení, sloučeniny s možnou tubulin-polymerizační aktivitou lze vyhledávat in vitro. Ve výhodném provedení se sloučeniny testují z hlediska inhibice proliferace a-nebo změněné buněčné morfologie na buňkách WR21 (odvozené z myší linie 69-2 wap-ras), zejména se sleduje zhuštění submikroskopických struktur. Vyhledávání in vivo pozitivních sloučenin lze provádět na laboratorních myškách infikovaných nádorovými buňkami WR21. Podrobné protokoly vypracoval Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2):145-150.

Další postupy vyhledávání sloučenin o požadované aktivitě jsou odborníkům v oboru dobře známy. Typicky takové testy zahrnují testy inhibice shlukování a/nebo rozkládání submikroskopických struktur. Testy inhibice shlukování submikroskopických struktur jsou popsány, např. Gaskin et al., (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758. US patent 5 569 720 též popisuje testy in vitro i in vivo sloučenin s paclitaxelovou aktivitou.

Postupy bezpečné a účinné administrace těchto výše uvedených látek ovlivňujících submikroskopické struktury, jsou odborníkům v oboru známé. Například administraci řady těchto chemoterapeutik se věnuje „Physicians' Desk Reference“ (PDR), např. 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); uvedeno v příloze mezi odkazy.

Inhibitory FPT

Třídy sloučenin, které lze použít jako inhibitory FPT zahrnují oligopeptidy, peptido-mimetické sloučeniny, famesylované peptido-mimetické sloučeniny, tricyklické benzocykloheptapyridiny s kondenzovanými kruhy, karbonyl piperazinylové sloučeniny, karbonyl piperidinylové sloučeniny, famesylové deriváty a přírodní látky a jejich deriváty.

Některé z těchto sloučenin jsou oligopeptidy, zejména tetrapeptidy nebo jejich deriváty vycházející ze vzorce Cys-Xaai- Xaa₂- Xaa₃, kde Xaa₃ představuje serin, methionin nebo glutamin a Xaai a Xaa₂ představují různé aminokyselinové zbytky, zejména však aminokyseliny s postranním alifatickým řetězcem. Jejich deriváty mohou obsahovat tři peptidické vazby; a bylo zjištěno, že redukce peptidické vazby CO-NH- na sekundární amin nebo dokonce nahrazení atomů dusíku v peptidovém řetězci uhlíkem (za předpokladu, že určité rysy molekuly jako je tvar a oddělení konců zůstanou zachovány) vedou ke sloučeninám, které jsou často stabilnější než příslušné oligopeptidy, a pokud jsou aktivní, mají dlouhodobější aktivitu. Tyto sloučeniny jsou označovány jako peptido-mimetické sloučeniny.

Příklady sloučenin fungujících jako inhibitory FPT a dokumenty vztahující se k těmto sloučeninám jsou uvedeny níže.

Oligopeptidy (hlavně tetrapeptidy a rovněž pentapeptidy), včetně sloučenin vzorce Cys-XaajXaa₂-Xaa₃: EPA 461 489; EPA 520 823; EPA 528 486 a WO 95/11 917.

Peptido-mimetické sloučeniny, zejména Cys-Xaa-Xaa-Xaa-mimetické sloučeniny: EPA 535 730; EPA 535 731; EPA 618 221; WO 94/09 766; WO 94/10 138; WO 94/07 966; US 5 326 773; US 5 340 828; US 5 420 245; WO 95/20 396; US 5 439 918 a WO 95/20 396.

Famesylované peptido-mimetické sloučeniny, zejména Cys-Xaa-Xaa-Xaa-mimetické famesylované sloučeniny: GB-A 2 276 618.

Jiné peptido-mimetické sloučeniny: US 5 352 705; WO 94/00 419; WO 95/00 497; WO 95/09 000; WO 95/09 001; WO 95/12 612; WO 95/25 086; EPA 975 112 aFR-A 2 718 149.

-9CZ 298511 B6

Z hlediska využití peptido-mimetických sloučenin jako inhibitorů FPT je nutno zmírnit údaje týkající se kombinací různých peptido-mimetických FTI sloučenin s několika různými chemoterapeutiky (jako je např. taxol (paclitaxel), doxorubicin, cisplatina a vinblastin) testovaných na buněčných liniích prsního nádoru MDA-MB-468 a MCF-7, které jsou uvedeny v článku Moasser, M. Metal., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 95:1369-1374, 1998. (Viz též Kohl et al., Natura Medicíně 1: 792 (1995) kde jsou definovány peptido-mimetické sloučeniny).

Tricyklické benzocykloheptapyridiny s kondenzovanými kruhy: WO 95/10 514; WO 95/10 515; WO 95/10 516; WO 96/30 363; WO 96/30 018; WO 96/30 017; WO 96/30 362; WO 96/31 111; WO 96/31 478; WO 96/31 477; WO 96/31 505; WO 97/23 478; Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/17 314 (WO 98/15 556); Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15 899 (WO 98/11 092); Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15900 (WO 98/11 096); Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15001 (WO 98/11 1 06); Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15902 (WO 98/11 097); Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15903 (WO 98/11 098); Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15 904; (WO 98/11 099); Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15 905 (WO 98/11 099); Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15 906 (WO 98/11 100); Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15 907 (WO 98/11 093); Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15 976 (WO 98/11 091); US patent 6 358 968; US patent 5 939 416; US patent 5 852 034; US patent 5 877 177; US patent 6 218 401; US patent 5 945 430, US patent 6 228 865; US patent 6 576 639; US patent 6 211 193; US patent 5 925 639; WO 98/57 960; US patent 6 225 322; US patent 6 239 140; US patent 6 051 582; a US patent 6 159 984.

Famesylové deriváty: EPA 534 546; WO 94/19 357; WO 95/08 564; EPA 537 007 a WO 95/13 059.

Přírodní produkty a jejich deriváty: WO 94/18 157; US 5 430 055; GB-A 2 261 373; GB-A 2 261 374; GB-A 2 261 375; US 5 420 334; US 5 436 263.

Jiné sloučeniny WO/95/08 542; US 5 420 157; WO 95/21 815; WO 96/30 501; WO 97/16 443; WO 97/21 701; US 5 278 629; US 5 627 202; WO 96/39 137; WO 97/18 813; WO 97/27 752; WO 97/27 852; WO 97/27 853; WO 97/27 854; WO 97/36 587; WO 97/36 901; WO 97/36 900;

WO 97/36 898; WO 97/36 897; WO 97/36 896; WO 97/36 892; WO 97/36 891; WO 97/36890;

WO 97/36 889; WO 97/36 888; WO 97/36 886; WO 97/36 881; WO 97/36 879; WO 97/36877;

WO 97/36 876; WO 97/36 875; WO 97/36 605; WO 97/36 593; WO 97/36 592; WO 97/36591;

WO 97/36 585; WO 97/36 584; a WO 97/36 583.

Plazmid kódující a- a β-jednotku FPT a popisující test: WO 94/10 184.

Všechny výše uvedené dokumenty zaměřené na inhibitory FPT jsou zahrnuty mezi odkazy.

Přehledný článek týkající se řady těchto sloučenin byl sestaven Grahamem v publikaci Exp. Opim. Ther. Patents (1995) 5(12): 1269-1285.

Je zřejmé, že šíře chemického vzorce v patentovém popisu nemůže roztřídit všechny sloučeniny pod výše uvedené názvy kategorií. Například monoterpenylový řetězec ve famesylových derivátech lze rozšířit, např. řadou methylenových skupin nebo dokonce izoprenovým zbytkem.

Tetrapeptidy obecného vzorce Cys-Xaa|-Xaa₂-Xaa3 ^mají N-koncový cysteinový zbytek. Tetrapeptidy tohoto typu vytvářejí C-konec ras. Tyto tetrapeptidy kompetují sras o vazbu s FPT. Sloučeniny podobné struktury, které však mají nejméně jednu karboxylovou skupinu tetrapeptidu nahrazenou uhlovodíkovou skupinou, např. methylenovou skupinou a které lze označit jako peptido-mimetické sloučeniny, rovněž kompetují s ras o vazbu s FPT, ale obvykle vykazují vyšší rezistenci vůči enzymatické degradaci in vivo.

- 10CZ 298511 B6

Inhibitory FPT - příklady sloučenin

Následující dokumenty popisují inhibitory FPT, které lze rovněž využít v předkládaném vynálezu. Dokumenty rovněž popisují způsoby inhibice abnormálního buněčného růstu (např. nádorů) s využitím popsaných sloučenin. Radikály a charakteristika vzorců definujících jednotlivé sloučeniny se týká pouze sloučenin definovaných v těchto dokumentech.

WO 95/10 516, uveřejněná 20. 4. 1995 a WO 96/30 363 uveřejněná 3. 10. 1996 popisují slouče-

kde:

jeden za,b,cadpředstavujeN neboNR⁹ kde R⁹ je O-,-CH₃ nebo-(CH₂)_nCOOH, kde n je 1 až 3 a ostatní a, b, c a djsou CR¹ nebo CR²; nebo všechny a, b, c a r/jsou nezávisle voleny z CR¹ a CR²;

každé R¹ a R² je nezávisle volena z H, halogen, -CF3, -ORⁱ⁰, -COR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tRⁿ, -CN, -NHC(O)R¹⁰, NHSO2R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH2CH₂OH, -NR^COOR¹¹, -SR¹¹C(O)OR¹¹,

-SRⁿN(R⁷⁵)₂ (kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen zH a -C(O)OR^]1), benzotriazolyl-l-oxy, tetrazol-5-ylthio, substituovaný tetrazol-5-ylthio, alkinyl, alkenyl a alkyl, přičemž uvedené alkylové či alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

R³ a R⁴ jsou shodné nebo odlišné a nezávisle představují H nebo libovolný ze substituentů R¹, R², nebo R³ a R⁴ spolu vytvářejí nasycený nebo nenasycený C5 7 kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem;

každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž uvedené alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tR^H, -N(R¹⁰)2, -NO2, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰ nebo -OPO3R¹⁰, nebo jedno zR⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ lze kombinovat

-11 CZ 298511 B6 s R⁴⁰ jak je definováno níže a pak představuje -(CH₂)_r- kde r je 1 až 4 a tato skupina je případně substituována nižším alkylem, nižším alkoxylem, -CF₃ nebo arylem, nebo R⁵ a R⁶ spolu vytvářejí =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu vytvářejí =0 nebo =S;

R¹⁰ je H, alkyl, aryl nebo aralkyl;

R¹¹ je alkyl nebo aryl;

X je N, CH nebo C, přičemž C případně váže dvojnou vazbou (představovanou tečkovanou čárkou) C—1 1;

přerušovaná čárka mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, přičemž, je-li dvojná vazba přítomna, pak A a B jsou nezávisle -R¹⁰, halogen, -OR¹⁰, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰, a pokud není dvojná vazba mezi C-5 a C-6 přítomna, pak A a B jsou nezávisle H2, -(OR)2, (H a halogen), dihalogen , (alkyl a H), (alkyl)2, (H a -OC(O)R¹⁰), (H a -OR¹⁰), =0, (aryl a H), =NOR¹⁰ nebo -O-(CH2)p-O-, kde p je 2, 3 nebo 4;

R představuje R⁴⁰, R⁴², R⁴⁴ nebo R⁵⁴, jako jsou definovány níže;

R⁴⁰ je H, aryl, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl nebo D, kde -D je

kde R³ a R⁴ mají výše definovaný význam, a W je O, S nebo NR¹⁰, kde R¹⁰ má výše definovaný význam; uvedené cykloalkylové, alkenylové a alkinylové skupiny R⁴⁰ jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami volenými z halogen, -NOC(R¹⁰)2, aryl, -COOR¹⁰, -OR¹², -SR¹², -N(R¹⁰)2, -N(R¹⁰)CO2Rⁿ, COR¹², NO2, nebo D, kde -D, R¹⁰ a R¹¹ mají výše definovaný význam a R¹² je R¹⁰, -(CH2)mOR¹⁰ nebo -(CH2)_qCOOR¹⁰, kde R¹⁰ má výše definovaný význam, m je 1 až 4 a q je 0 až 4; uvedené alkenylové a alkinylové R⁴⁰ neobsahují -OH, -SH nebo -N(R¹⁰)₂ na uhlíku z něhož vychází dvojná či trojná vazba; nebo

R⁴⁰ představuje fenyl substituovaný skupinou volenou z -SO₂NH₂, -NHSO₂CH₃, -SO₂NHCH₃, -SO₂CH₃, -SOCH₃, -SCH₃ a -NHSO₂CF₃, a je výhodně umístěna v poloze para fenylového kruhu; nebo

R⁴⁰ představuje skupinu volenou z

- 12CZ 298511 B6

kde R²⁰, R²¹ a R⁴⁶ jsou nezávisle voleny ze skupiny obsahující:

(1) H;

(2) -(CH₂)_qSC(O)CH₃ kde q je 1 až 3;

(3) -(CH₂)_qOSO₂CH₃ kde q je 1 až 3;

(4) -OH;

(5) -CS-(CH₂)_w-(substituovaný fenyl), kde w je 1 až 3 a substituenty na substituovaném fenylu jsou stejné jako je definováno v bodě (12) níže;

(6) -NH₂;

(7) -NHCBZ;

(8) -NHC(O)OR²², kde R²² je Ci_₅ alkyl, nebo R²² je fenyl substituovaný 1 až 3 alkyly;

(9) alkyl;

(10) -(CH₂)k-fenyl, kde k je 1 až 6;

(11) fenyl;

-13 CZ 298511 B6 (12) substituovaný fenyl, kde substituenty jsou voleny ze skupiny obsahující: halogen, NO₂, -OH, -OCH₃, -NH₂, -NHR²², -N(R²²)₂, alkyl, -O(CH₂)_t-fenyl (kde t je 1 až 3) a-O(CH₂)_t-substituovaný fenyl, kde t je 1 až 3);

(13) nafiyl;

(14) substituovaný naftyl, kde substituenty jsou stejné jak je definováno pro fenyl v bodě (12) výše;

(15) můstkové polycyklické C₅_]₀ uhlovodíky;

(16) C₅ 7 cykloalkyl;

(17) heteroaryl;

(18) hydroxyalkyl;

(19) substituovaný pyridyl nebo substituovaný pyridyl N-oxid, kde substituenty jsou voleny z: methylpyridyl, morfolinyl, imidazolyl, 1-piperidinyl, l-(4-methylpiperazinyl), -S(O)_tRⁿ, a libovolný ze substituentů uvedených v bodě (12) výše, a tyto substituenty jsou vázány k cyklickému uhlíku místo atomu vodíku;

(23) -(NHC(O)-(CH₂)_k-fenyl nebo -NH(O)-(CH₂)_k-(substituovaný fenyl), kde kje stejné jak je definováno v bodě (10) výše;

(24) piperidinový kruh V:

kde R⁵⁰ je H, alkyl, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, halogenalkyl nebo -C(O)NH(R¹⁰) kde R¹⁰ je H nebo alkyl;

(25) -NHC(O)CH₂C₆H₅ nebo NHC(O)CH₂-(substituovaný C₆H₅);

(26) -NHC(O)OC₆H₅;

-14CZ 298511 B6

(30) -OC(0)-heteroaryl (např. pyridin-4-karbonyloxy);

(31) -O-alkyl (např. -OCH₃);

(32) -CF₃;

(33) -ON;

(34) heterocykloalkyl obecného vzorce:

—N N-R

~N^S(O)_t ; a (35) piperidinyl obecného vzorce:

kde R⁸⁵ je H, alkyl nebo alkyl substituovaný -OH, -SCH₃, nebo

R²⁰ a R²¹ spolu vytvářejí =O a zbývající R⁴⁶ má výše definovaný význam; nebo dvě ze skupin R²⁰, R²¹ a R⁴⁶ spolu vytvářejí piperidinový kruh V

kde R⁵⁰ má stejný význam jak je definováno výše v bodě (24);

za předpokladu, že R⁴⁶, R²⁰ a R²¹ jsou voleny tak, aby atom uhlíku, k němuž jsou navázány, nevázal dále více než jeden heteroatom;

R⁴⁴ představuje -NR²⁵R⁴⁸, kde R²⁵ představuje heteroaryl, N-methylpiperidinyl nebo aryl a R⁴⁸ představuje H nebo alkyl;

R⁵⁴ představuje N-oxidovou heterocyklickou skupinu obecného vzorce (i), (ii), (iii) nebo (iv):

- 15 CZ 298511 B6

(iv).

R⁵⁸ R⁶⁰ kde R⁵⁶, R⁵⁸ a R⁶⁰ jsou stejné nebo odlišné a všechny jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)eRⁿ (kde e je 1 nebo 2), -N(R¹⁰)2, -NO2, -CO2R¹⁰, -OCOOR¹¹, -OCOR¹⁰, alkyl, aryl, alkenyl a alkinyl, kde alkyl je případně substituován 5 -OR¹⁰, -SR¹⁰ nebo -N(R¹⁰)2 a alkenyl j e případně substituován -OR¹¹ nebo -SR¹¹; nebo

R⁵⁴ představuje N-oxidovou heterocyklickou skupinu obecného vzorce (ia), (iia), (iiia) nebo (iva):

io kde Y představuje N⁺-0 a E představuje N; nebo

R⁵⁴ představuje aikylovou skupinu substituovanou jednou z uvedených N-oxidových heterocyklických skupin (i), (ii), (iii), (iv),(ia), (iia), (iiia) nebo (iva): a

Z představuje O nebo S, takže R lze spojit s výše uvedenými R⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁸ nebo R představuje R⁴⁰, R⁴², R⁴⁴ nebo R⁵⁴;

nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty těchto sloučenin.

- 16CZ 298511 B6

WO 95/10 516 a WO 96/30 363 též popisují sloučeniny obecných vzorců:

- 17CZ 298511 B6 kde všechny substituenty mají stejný význam jak je definováno pro sloučeniny obecného vzorce 1.0 dokumentů WO 95/10 516 a WO 96/30 363 a kde pro sloučeniny obecného vzorce 5.2 jsou substituenty R²⁰, R^2! a R⁴⁶ voleny takže jeden ze substituentů R²⁰, R²¹ a R⁴⁶ je volen ze skupiny obsahující (1) H, (2) -OH, (3) -NH₂, (4) -NHC(O)OR²², (5) alkyl, (6) fenyl, (7) hete5 roaryl, (8) hydroxyalkyl, (9) substituovaný pyridyl, (10) substituovaný fenyl a (11) -O-alkyl, a zbývající dva substituenty ze substituentů R , R a R nemohou být oba H, pokud (a) R a R₂jsou obě H a (b) mezi C-5 a C-6 není dvojná vazba a (c) obě A a B jsou H₂ a (d) R⁴ je H a (e) R³na C-8 je H nebo Cl;

nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty těchto sloučenin

WO 96/30 363 též popisuje sloučeniny strukturních vzorců:

Br

O

-18CZ 298511 B6

-19CZ 298511 B6

-20CZ 298511 B6

-21 CZ 298511 B6

Br

-22CZ 298511 B6

WO 95/10 515 uveřejněná 20. 4. 1995 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

jeden za, b, c ad představují N nebo NR⁹, kde R⁹ je O“ (tj. NR⁹ je N-oxidová skupina), -CH₃nebo -(CH₂)_nCOOH, kde n je 1 až 3 a zbývající za, b, cad představují CR¹ nebo CR²;

každé R¹ a R² jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰, -COR¹⁰, -SR¹⁰, -N(R¹⁰)2, -NO_2j-OC(O)R¹⁰, -CO2R¹⁰, -OCO2R^u, benzotriazol-l-yloxy, -CN, alkinyl, alkenyl a alkyl, přičemž tyto alkenylové či alkinylové skupiny jsou případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -CO₂R¹⁰;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle voleny z H nebo libovolného ze substituentů R¹a R², nebo R³ a R⁴ spolu vytvářejí nasycený nebo nenasycený C₅_₇ kruh kondenzovaný k benzenovému kruhu (Kruh III);

každé z R⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁸ nezávisle představuje H, CF3, alkyl nebo aryl, uvedené alkyl nebo aryl jsou případně substituovány, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -N(R¹⁰)2, -NO₂, -COR¹⁰, -OC(O)R¹⁰ ,-OCO2R, -OCO2R¹⁰, nebo -OPO3R¹⁰, nebo jedno z R⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁸ spolu s níže definovaným R vytváří skupinu -(CH₂)_r-, kde r je 1 až 4, která je případně substituována nižším alkylem, nižším alkoxylem, -CF₃ nebo arylem;

R¹⁰ představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl;

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

R¹⁶ a R¹⁸ představují H a F, nebo F a H, pokud vazba k X je jednoduchá a X představuje uhlík; nebo každé z R¹⁶ a R¹⁸ představují H pokud vazba k X je jednoduchá

X představuje N nebo C, přičemž z C případně vychází dvojná vazba (vyznačenou tečkovanou čárkou) k atomu C-l 1;

přerušovaná čárka mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -R¹⁰, halogen, -OR¹¹, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰, a pokud není dvojná vazba mezi C-5 a C-6 přítomna, A a B nezávisle představují H2, -(OR^I1)2,

-23 CZ 298511 B6 (H a halogen), dihalogen, (alkyl a H), (alkyl)₂, (H a -OC(O)R¹⁰), (H a -OR¹⁰), -O, (aryl a H), =NOR¹⁰ nebo -O-(CH₂)_P-O-, kde p je 2, 3 nebo 4;

Z je O; a

R představuje -SR⁶⁵, kde R⁶⁵ je alkyl, aryl heteroaryl, 2-, 3-, nebo 4-pyridyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituovaném piperidylu je Cm alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl; nebo

R je -OR²⁰, kde R²⁰ je CW2 alkyl, substituovaný Cm2 alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, C7„i2 fenylalkyl, C7_i2 fenylalkyl, kde fenylová část je substituována, heteroaryl, nebo R²⁰ je 2-, 3- nebo 4—piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituenty uvedeného substituovaného Ci_i2 alkylu jsou voleny z amino a substituovaná amino, s podmínkou, že tato amino či substituovaná amino nejsou navázány na C-l uvedeného C_W2 alkylu, a substituenty na uvedené substituované amino jsou voleny z C|_₆ alkylových skupin, substituenty uvedeného substituovaného fenylu a substituovaného fenylu na uvedené substituované C₇_i6fenylalkylové skupině jsou voleny z C| ₆ alkyl a halogen, a substituenty na uvedeném N-substituovaném piperidylu jsou C_walkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R¹⁰) kde R¹⁰ je H nebo alkyl;

a farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin.

WO 95/10 515 též popisuje sloučeniny obecných vzorců 1.1, 1.2 a 1.3:

kde:

a, b, c, d, A, B, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ mají stejný význam jak je uvedeno výše pro sloučeniny obecného vzorce 1.0 z WO 95/10 515;

R²² a R²⁴ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují libovolný ze substituentů jak je definováno pro R¹ a R² u sloučeniny obecného vzorce 1.0 z WO 95/10 515;

R²⁶ a R²⁸ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují libovolný ze substituentů jak je definováno pro R³ a R⁴ u sloučeniny obecného vzorce 1.0 z WO 95/10 515;

V představuje -OR³⁰ nebo -SR⁷⁰;

R³⁰ představuje aralkyl, aryl, heteroaryl, alkyl, 2-, 3- nebo 4—piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituovaném piperidylu Cm alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl;

-24CZ 298511 B6

R⁷⁰ představuje aryl, heteroaryl, alkyl, 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituovaném piperidylu Cj^ alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl; a přerušovaná čárka mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu;

nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty definované sloučeniny; a sloučeninu obecného vzorce (1.2), kde;

kde:

R³² a R³⁴ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují libovolný ze substituentů jak je definováno pro R¹ a R² u sloučeniny obecného vzorce 1.0 z WO 95/10 515;

R³⁶ a R³⁸ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují libovolný ze substituentů jak je definováno pro R³ a R⁴ u sloučeniny obecného vzorce 1.0 z WO 95/10 515;

W představuje -OR⁴⁰ nebo -SR⁷⁰;

R⁴⁰ představuje alkyl, aryl, heteroaryl, 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituovaném piperidylu Ci^ alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl;

R⁷⁰ představuje aryl, heteroaryl, alkyl, 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituovaném piperidylu Ci_4 alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl; a přerušovaná čárka mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu;

nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty definované sloučeniny; a

-25CZ 298511 B6 sloučeninu obecného vzorce (1.3), kde:

kde:

R⁴⁴ a R⁴⁶ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují libovolný ze substituentů jak je definováno pro R¹ a R² u sloučeniny obecného vzorce 1.0 z WO 95/10 515;

R⁴⁸ a R⁵⁰ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují libovolný ze substituentů jak je definováno pro R³ a R⁴ u sloučeniny obecného vzorce 1.0 z WO 95/10 515;

Y představuje -OR⁵² nebo -SR⁷⁰;

R⁵² představuje aralkyl, aryl, heteroaryl, alkyl, 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituovaném piperidylu Cj^ alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl;

R⁷⁰ představuje aryl, heteroaryl, alkyl, 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituovaném piperidylu, Ci_4 alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl; a přerušovaná čárka mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu;

za předpokladů, že (a) pokud Y je -OR⁵², mezi C-5 a C-6 je jednoduchá vazba, R⁴⁴ a R⁴⁶ jsou obě H, R⁴⁸ a R⁵⁰ jsou obě H, pak R⁵² není fenyl; a (b) pokud Y je -OR⁵², mezi C-5 a C-6 je jednoduchá vazba, R⁴⁴ a R⁴⁶ jsou obě H, R⁴⁸ je Cl na C-8 a R⁵⁰ je H, pak R⁵² není ethyl;

nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty definované sloučeniny.

-26CZ 298511 B6

WO 96/30 018 uveřejněná 3. 10. 1996 popisuje sloučeniny strukturních vzorců:

WO 96/30 017 uveřejněná 3. 10. 1996 popisuje sloučeniny obecných vzorců la, Ib a Ic:

-27CZ 298511 B6

kde:

R a R¹ jsou nezávisle voleny z H, Ci_6 alkyl, halogen, OH, C| 6 alkoxy, NH2, Ci_6 alkylamino, di(Ci-e alkylamino), CF3, SO3H, CO2R³, NO2, SO₂NH₂ a CONHR⁴;

R² je R⁵C(O)-, R⁵CH2C(O)-, R⁵C(R⁶)2C(O)-, R⁵SO2-, R⁵CH2SO₂-, R⁵SCH₂C(O)-, R⁵OC(O)-, R⁵NHC(O)-, R⁵C(O)C(O)- nebo R⁵SC(O)-;

R³ je C]_6 alkyl nebo aryl;

R⁴ je Ci_6 alkyl;

R⁵ je Ci_6 alkyl, aryl, aiyl C]_6 alkyl, aryl C₂ 6 alkenyl, heteroaryl, heteroaryl C^ alkyl, heteroaryl C₂_6 alkenyl nebo heterocykloalkyl;

obě R⁶ nezávisle představují Ci_6 alkyl, nebo obě R⁶ spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou navázány vytvářejí C₃_₇ karbocyklický kruh;

n je 0 nebo 1;

přerušovaná čárka představuje případnou dvojnou vazbu;

a farmaceuticky přijatelné soli definované sloučeniny.

WO 96/30 362 uveřejněná 3. 10. 1996 popisuje sloučeninu obecného vzorce 7.0a, 7.0b a 7.0c:

-28CZ 298511 B6

(7.0c) kde:

každé R¹ a každé R² jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a -SCH2C6H5), -S(O)tRⁿ (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)2, -NR¹⁰Rⁿ, -NO2, -OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, NHC(O)R¹⁰, -NHSO2R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH2CH₂OH, -NR¹⁰COORⁿ,

-SR¹¹C(O)OR¹¹ (např. -SCH2COOCH3), -SRⁿN(R⁷⁵)2, kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen zH a -C(O)OR^1! (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a -S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio, nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio substituovaný alkylem jako l-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkylové nebo alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo COOR¹⁰;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo odlišné a představují H, kterýkoliv ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴spolu vytvářejí nasycený nebo nenasycený C₅_₇ kruh kondenzovaný k benzenovému kruhu (Kruh III);

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ každé nezávisle představuje H, -CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž tyto alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tR^H, -NR¹⁰COOR”, -N(R^io)2, -NO2, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹, -COOR¹⁰, -OPO3R¹⁰, nebo jedna ze skupin R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ spolu s R⁴⁰, jak je definováno níže představují -(CH₂)_r-, kde r 1 až 4, přičemž tato skupina může být dále substituována nižším alkylem, nižším alkoxylem, -CF₃ nebo arylem, nebo R⁵ spolu s R⁶představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ spolu s R⁸ představují =O nebo =S;

R¹⁰ je H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ je alkyl nebo aryl;

-29CZ 298511 B6

R⁴⁰ je H, aryl, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl nebo D, kde -D je

1^ úl 3 -	_w	N W
—1 τ .	V.J^R³	R⁴
	1 R⁴
M_R4
3 N

kde R³ a R⁴ mají výše definovaný význam a W je O, S nebo NR¹⁰, kde R¹⁰ má výše definovaný význam; uvedené cykloalkylové, alkenylové a alkinylové skupiny R⁴⁰ jsou případně substituová5 ny 1 až 3 skupinami volenými z halogen, -NOC(R¹⁰)2, aryl, -COOR¹⁰, -OR¹², -SR¹², -N(R¹⁰)₂,

-N(R¹⁰)C02R’, COR¹², NO2, nebo D, kde -D, R¹⁰ a R¹¹ mají výše definovaný význam a R¹² je R¹⁰, -(CH2)mOR¹⁰ nebo -(CH2)_qCOOR¹⁰, kde R¹⁰ má výše definovaný význam, m je 1 až 4 a q je 0 až 4; uvedené alkenylové a alkinylové R⁴⁰ neobsahují -OH, -SH nebo -N(R¹⁰)₂ na uhlíku z něhož vychází dvojná či trojná vazba; nebo io

R⁴⁰ představuje skupinu volenou z

-30CZ 298511 B6

R⁴² představuje

R²⁰ —C~R⁴⁶ i

R²¹ kde R²⁰, R²¹ a R⁴⁶ jsou nezávisle voleny ze skupiny obsahující:

(1) H;

(2) -(CH₂)_qSC(O)CH₃ kde q je 1 až 3 (např. -CH₂SC(O)CH₃);

(3) -(CH₂)qOSO₂CH₃ kde q je 1 až 3 (např. -CH₂OSO₂CH₃);

(4) -OH;

(5) -CS-(CH₂)_w-(substituovaný fenyl), kde w je 1 až 3, a substituenty na substituovaném fenylujsou stejné jako je definováno níže pro substituovaný fenyl;

(6) _NH₂;

(7) -NHCBZ (kde CBZ je karboxybenzoyl, např. -C(O)OCH₂C₆H₅);

(8) -NHC(O)OR²², kde R²² je Cj_5 alkyl (např. R²² je t-butyl vytvářející tedy skupinu NHBOC, kde BOC je t-butyloxykarbonyl, BOC je tedy -C(O)OC(CH3)₃), nebo R²² je fenyl substituovaný 1 až 3 alkyly (např. 4-methylfenyl);

(9) alkyl (např. ethyl);

(10) -(CH₂)_k-fenyl, kde k je 1 až 6, obvykle 1 až 4, výhodně 1 (např. benzyl);

(11) fenyl;

(12) substituovaný fenyl (tj., fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty, výhodně jedním), přičemž substituenty jsou voleny ze skupiny obsahující: halogen (např. Br, Cl, nebo I, výhodně Br); NO₂; -OH; -OCH₃; -NH₂; -NHR²²; -N(R²²)₂; alkyl (např. C,_₃ alkyl, výhodně methyl); -O(CH₂)_t-fenyl (kde t je 1 až 3, výhodně 1); příklady substituovaných fenylových skupin jsou, ne výhradně, p-bromfenyl, m-nitrofenyl, o-nitrofenyl, m-hydroxyfenyl, o-hydroxyfenyl, methoxyfenyl, p-methylfenyl, m-methylfenyl a-OCH₂C₆H₅ (13) naftyl;

(14) substituovaný naftyl, kde substituenty jsou stejné jak je definováno pro substituovaný fenyl výše;

(15) můstkové polycyklické C₅_₁₀ uhlovodíky např. adamantyl a norbomyl);

(16) C_{5 7} cykloalkyl (např. cyklopentyl a cyklohexyl);

(17) heteroaryl (např., pyridyl a pyridyl-N-oxid);

(18) hydroxyalkyl (např. -(CH₂)_VOH kde v je 1 až 3, např. -CH₂OH);

-31 CZ 298511 B6 (19) substituovaný pyridyl nebo substituovaný pyridyl N-oxid, kde substituenty jsou voleny z: methylpyridyl, morfolinyl, imidazolyl, 1-piperidinyl, l-(4-methylpiperazinyl),

-S(O)_tRⁿ, a libovolný ze substituentů uvedených výše, a tyto substituenty jsou vázány k cyklickému uhlíku místo atomu vodíku;

(23)-NHC(O)-(CH2)k-fenyl nebo -NH(O)-(CH2)k-(substituovaný fenyl), kde kje stejné 10 jak je definováno výše (tj. 1 až 6, obvykle 1 až 4, výhodně 1);

(24) piperidinový Kruh V:

kde R⁵⁰ je H, alkyl (např. methyl), alkylkarbonyl (např. CH₃C(O)-), alkoxykarbonyl (např. -C(O)O-t-C4H₉, -C(O)O-t-C₂H₅, a -C(O)O-t-CH₃) halogenalkyl (např. trifluormethyl) nebo -C(O)NH(R¹⁰) kde R¹⁰ je H nebo alkyl; Kruh V zahrnuje

příklady kruhu V zahrnují:

-32CZ 298511 B6 (25)-NHC(O)CH₂C₆H₅ nebo NHC(O)CH₂-(substituovaný C₆H₅) např. NHC(O)CH₂-phydroxyfenyl, -NHC(O)CH₂-m-hydroxyfenyl a -NHC(O)CH₂-o-hydroxyfenyl;

(26) -NHC(O)OC₆H₅;

(30) -OC(O)-heteroaryl (např. pyridin-4-karbonyloxy);

(31) -O-alkyl (např. -OCH₃);

(32) -CF₃;

(33) -CN;

(34) heterocykloalkyl obecného vzorce:

S(O)₍ (35) piperidinyl obecného vzorce:

kde R⁸⁵ je H, alkyl nebo alkyl substituovaný-OH, -SCH₃; nebo

R²⁰ a R²¹ spolu vytvářejí =0 a zbývající R⁴⁶ má výše definovaný význam; nebo dvě ze skupin R²⁰, R²¹ a R⁴⁶ spolu vytvářejí piperidinový kruh V

-33CZ 298511 B6 kde R⁵⁰ a kruh V mají výše definovaný význam;

za předpokladu, že R⁴⁶, R²⁰ a R²¹ jsou voleny tak, aby atom uhlíku, k němuž jsou navázány, navázal dále více než jeden heteroatom (tj.; R⁴⁶, R²⁰ a R²¹ jsou voleny tak, aby atom uhlíku, k němuž jsou navázány, vázal dále 0 až 1 heteroatom);

R⁴⁴ představuje -NR²⁵R⁴⁸, kde R²⁵ představuje heteroaryl, N-methylpiperidinyl nebo aryl a R⁴⁸ představuje H nebo alkyl (např. methyl);

kde R⁵⁶, R⁵⁸ a R⁶⁰ jsou stejné nebo odlišné a všechny jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)eRⁿ (kde e je 1 nebo 2), -N(R¹⁰)2, -NO2, -CO2R¹⁰, -OCOOR¹¹, -OCOR¹⁰, alkyl, aryl, alkenyl a alkinyl, kde alkyl je případně substituován -OR¹⁰, -SR¹⁰ nebo -N(R¹⁰)2 a alkenyl je případně substituován -OR¹¹ nebo -SR¹¹; nebo

(lita)

kde Y představuje N⁺-0 a E představuje N; nebo

R⁵⁴ představuje alkylovou skupinu substituovanou jednou z uvedených N-oxidových heterocyklických skupin (i), (ii), (iii), (iv), (ia), (iia), (iiia) nebo (iva);

nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty těchto sloučenin.

WO 96/31 111, uveřejněná 10. 10. 1996 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

-34CZ 298511 B6 kde:

(1) R¹ je skupina volená z:

-35CZ 298511 B6

R² je voleno z:

(1) H;

(2) Cj_₈ alkyl;

(3) C₂_8 alkenyl;

(4) C₂_₈ alkinyl;

(5) -CONR⁸R⁹; a;

(6) -COOR⁸;

kde tyto alkylové, alkenylové i alkinylové skupiny jsou případně substituovány jednou nebo několika skupinami nezávisle volenými z:

(a) aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl a heterocykloalkyl, přičemž tyto arylové, aralkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové a heterocykloalkylové skupiny jsou případně ještě substituovány jednou nebo několika skupinami volenými z Ci^ alkyl, (CH₂)_tNR⁸R⁹, kde t je 1 až 4, halogen;

(b) C₃_6 cykloalkyl;

(c) -OR⁸;

(d) -SR⁸;

(e) -S(O)R⁸;

(f) -SO₂R⁸;

(g) -NR⁸R⁹;

(h) -NR⁸-CO-R⁹;

(i) -NR⁸-CO-NR⁹R¹⁰;

R³ je (j) -O-CO-NR⁸R⁹;

(k) -O-CO-OR⁸;

(l) -CO-NR⁸R⁹;

(m) -SO₂-NR⁸R⁹;

(n) -NR⁸-SO₂-OR⁹; a (o) CO-R⁸;

voleno z H, halogen, a Ci_6 alkyl;

-36CZ 298511 B6

R⁴ je voleno z H, halogen, a C,_ ₆ alkyl;

R⁵ je voleno z H, Ci_₆ alkyl,

R⁴

(bb) a

R³

R⁶ je voleno z H nebo C_w alkyl;

R⁷ je voleno z H, Cm alkyl, halogenalkyl a C(O)Rⁿ, kde R¹¹ je voleno z Cm alkyl, Cm alkoxy nebo NHR¹² (kde R¹² je Cm alkyl nebo H), nebo R⁷ je acylový radikál nebo přirozeně se vyskytující aminokyselina;

R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle voleny z H, C| 4 alkyl, C3_6 cykloalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl a aryl; přičemž tyto alkylové, cykloalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocykloalkylové, aralkylové a arylové skupiny jsou případně ještě substituovány skupinami Cw alkoxy, aralkyl, aryl, heteroaryl, -OH, -C(O)R¹³, SO2R¹³ nebo NR¹⁴R¹⁵, kde R¹³je volena z C_H alkyl a aralkyl a kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle voleny z H, Ci_4 alkyl a aralkyl, za podmínky, že:

R⁸ nemůže být H v substituentech (e), (f) nebo (k),

R⁹ nemůže být H v substituentech (h) nebo (n), a

R⁸, R⁹ a R¹⁰ nemohou být CH₂OH nebo CH₂NR¹⁴R¹⁵ v případech kde R¹⁰ je přímo navázáno na heteroatom O, S nebo N;

R¹⁶ je voleno z H, ary laiky 1 a Cm alkyl;

případně, kde R⁸ a R⁹ jsou vázány ke stejnému atomu dusíku vytvářejí spolu s ním pěti až sedmi členný heterocyklus;

případně, kde R⁹ a R¹⁰ jsou vázány ke stejnému atomu dusíku vytvářejí spolu s ním pěti až sedmi členný heterocyklus;

-----představuje případnou vazbu;

W je CH v případě přítomnosti volitelné vazby, nebo CH₂, O nebo S v případě nepřítomnosti volitelné vazby;

X je voleno z CH a N;

Y je voleno z N a CH; a je voleno z -CO-NR¹⁶-, -NR¹¹⁶-CO-, -CH₂-CH₂- a -CH=CH-;

nebo farmaceuticky přijatelná sůl či solvát této sloučeniny.

-37CZ 298511 B6

WO 96/31 478, vyd. 10. 10. 1996 popisuje sloučeniny obecného vzorce (1.0):

(1.0) kde:

A a B jsou nezávisle voleny z H, halogen nebo Ci_6 alkyl;

Z je N nebo CH;

W je CH, CH₂, O nebo S, v případě dvojné vazby W představuje CH;

X je C, CH nebo N, v případě že X je připojeno k tricyklickému systému dvojnou vazbou, X představuje C;

R¹ je voleno z

1) skupina strukturního vzorce:

nebo příslušné disulfídové dimery

2) skupina obecného vzorce:

-38CZ 298511 B6

3) skupina obecného vzorce:

kde W, A a B mají výše uvedený význam

4) skupina strukturního vzorce:

5) skupina obecného vzorce:

kde R¹⁰ je voleno z H nebo -C(O)OR⁹⁰ a R⁹⁰ je Ci_s alkyl (např. -C(CH3)) a R⁸⁵ je Ci_6 alkoxyl (např. -OCH3); a

6) skupina obecného vzorce:

(82.0) kde (a) T je voleno z: -(CO)-; -(CO)-NH-; -CO)-O-, -SO₂- nebo jednoduchá vazba;

(b) x je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 (c) každé R^a a každé R^b jsou nezávisle voleny z H, aryl, alkyl, alkoxy, aralkyl, amino, alkylamino, heterocykloalkyl, -COOR⁶⁰, -NH{C(O)}ZR⁶⁰ (kde zje 0 nebo 1), nebo (CH)wS(O)_mR⁶⁰

-39CZ 298511 B6 (kde W je 0, 1,2 nebo 3 a m je 0, 1 nebo 2); nebo R^a a R^b spolu představují cykloalkyl, =N-Oalkyl, =0 nebo heterocykloalkyl;

za předpokladu, že pro stejný uhlík není R^a voleno z alkoxy, amino, alkylamino nebo -NH{C(O)}ZR⁶⁰ a za předpokladu, že kde T je jednoduchá vazba, pro první uhlík nesoucí R^a a R^bplatí, že R^a a R^b nejsou voleny z alkoxy, alkylamino, amino nebo -NHR⁶⁰ (tj. -NH{C(O)}ZR⁶⁰, kde z je 0) (tj. R^a a R^b na prvním uhlíku vázaném k T, kde T je na jednoduché vazbě, nejsou alkoxy, alkylamino, amino nebo -NHR⁶⁰); a (d) R⁹² představuje H, alkyl, aryl, aryloxy, arylthio, aralkoxy, aralkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;

R⁶⁰ představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl;

R⁴ je H nebo alkyl;

R² je voleno z H, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, C|.₈ alkyl, C_{2 8} alkenyl, C₂_₈ alkinyl, substituovaný (Ci ₈)alkyl, substituovaný (C₂_₈)alkenyl a substituovaný (C₂_₈)alkinyl, kde substituenty jsou voleny z

1) aryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, B-substituovaný aryl, B-substituovaný arylalkyl, B-substituovaný heteroarylalkyl, B-substituovaný heteroaryl nebo B-substituovaný heterocykloalkyl, kde B je voleno z Ci^ alkyl, -(CH₂)_nNR⁶R⁷ a halogen;

2) C₃ 6 cykloalkyl;

3) -OR⁶;

4) -SH nebo -S(O)_tR⁶;

5) -NR⁶R⁷;

6) -N(R⁶)-C(O)R⁷;

7) -N(R⁶)-C(O)-NR⁷R¹²;

8) -O-C(O)NR⁶R⁷;

v případě, že R¹ je D, R²

9) -O-C(O)OR⁶;

10) -SO₂NR⁶R⁷;

11) -N(R⁶)-SO₂-R⁷;

12) -C(O)NR⁶R⁷;

13) -C(O)OR⁶; a není H a kde R¹ je D a R² je C| ₈ alkyl, substituenty na tomto alkylu nejsou substituenty 3), 4), 5), 9) nebo 13); D je -C(O)-CH₂-R⁵, -C(O)-R⁵; -C(O)-NH-R⁵, kde R⁵ je pyridyl, pyridyl-N-oxid,

--N SOn nebo piperidinylová skupina obecného vzorce

-40CZ 298511 B6 kde R¹’ je H, Ci^ alkyl, halogenalkyl, nebo -C(o)-R⁹, kde R⁹ je Ci_6 alkyl, Ci_₆ alkoxyl nebo

-NH(R¹⁰) kde R¹⁰ je H nebo alkyl, nebo skupina -C(O)-R⁹ představuje acylový radikál přirozeně se vyskytující aminokyseliny;

R⁶, R⁷ a R¹² jsou nezávisle voleny z H, C|,₄ alkyl, (C₃ ňjcykloalkyl, aryl, arylalkyl (tj. aralkyl), heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, substituovaný (Ci^)alkyl, substituovaný (C_{3 6})cykloalkyl, substituovaný aryl, substituovaný arylalkyl, substituovaný heteroaiyl, substituovaný heteroarylalkyl, substituovaný heterocykloalkyl, kde tyto substituované skupiny mají jeden nebo několik substituentů (např. 1-3), které jsou voleny z alkoxy, aralkyl, heteroarylalkyl, -NO₂, io C₃_io alkoxyalkoxy (např. -O-(Ci-₄ alkylj^O—(C ] ₄ alkyl)), (C_{3 6}) cykloalkyl (např. cyklopropyl nebo cyklohexyl), aryl, -CN, nitrofenyl, methylendioxy-fenyl, heteroaiyl, heterocykloalkyl, halogen, -OH, -C(O)R¹⁴, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R¹⁴, -S(O)tR¹⁴ (např. -S-(CW alkyl) a SO₂R¹⁴) nebo NR⁹⁵R¹⁵; za předpokladu, že R⁶, R⁷ a R¹² nejsou CH₂OH nebo CH₂NR⁹⁵R¹⁵, kde R⁶, R⁷ a R¹² jsou přímo vázány k heteroatomu, a dále za předpokladu, že R⁶ není H v případě 15 skupin 4) a 9) a R⁷ není H u skupiny 6);

případně, kde R⁶ a R⁷ jsou vázány ke stejnému heteroatomu, tvoří spolu s ním pěti až sedmičlenný heterocyklus, obsahující případně O, NR⁶ nebo S(O)_t, kde t je 0, 1 nebo 2;

případně, kde R⁷ a R¹² jsou vázány ke stejnému heteroatomu, tvoří spolu s ním pěti až sedmičlenný heterocyklus, obsahující případně O, NR⁶ nebo S(O)_t,kde t je 0, 1 nebo 2;

R⁹⁵ a R¹⁵ jsou nezávisle H, Ci^ alkyl nebo arylalkyl;

R¹⁴ je C] 4 alkyl, aryl nebo arylalkyl;

n = 0, 1, 2, 3 nebo 4; a t = 0, 1 nebo 2;

a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

WO 96/31 477, uveřejněná 10. 10. 1996 popisuje sloučeniny obecného vzorce (1.0):

-41 CZ 298511 B6 kde:

(1) R¹ je skupina volená z:

-42CZ 298511 B6

(5) (6)

NR^eR⁹

NR⁶R^S nebo

O kde tyto alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny jsou případně ještě substituovány jednou nebo několika skupinami volenými nezávisle z:

(a) aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl; přičemž tyto arylové, aralkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové nebo heterocykloalkylové skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty volenými nezávisle z:

(1) alkyl (2) (CH₂)iOR⁸, kde t je 1 až 4, (3) (CH₂)_tNR⁸R⁹, kde t je 1 až 4, (4) halogen, (b) C_{3 6} cykloalkyl, (c) -OR⁸;

(d) -SR⁸, (e) -S(O)R⁸,

-43CZ 298511 B6

(f) -SO₂R⁸,
(g) -nr⁸r⁹,
	(i)	(j)
(h) f	R⁸
—N R⁹	--N NR⁹R¹⁰	— 0 NR⁸R⁹
Y	Y	Y
0	0 1	0
(k)	(I)	(m)
— 0 OR⁸ Y	\ NR^aR⁹ Y
0 1	0 —	•so₂—nr⁸r⁹
(n)	(0)
	\ OR⁸
R⁸

—N—SO₂—R⁹

R³ je voleno z H, halogen nebo C]_6 alkyl (např. methyl);

R⁴ je voleno z H, halogen nebo C]_6 alkyl (např. methyl);

R⁶ je voleno z H nebo C]_6 alkyl (výhodně methyl nebo ethyl);

R⁷ je voleno z H, Cj_6 alkyl, halogenalkyl, Ci_6 alkoxyl nebo -NHR¹² (kde R¹² je Ci_6 alkyl nebo H) nebo R⁷ je acylový radikál či přirozeně se vyskytující aminokyselina;

R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle voleny z H, C^ alkyl, C3.6 cykloalkyl, heteroaryl, heteroaiylalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž tyto alkylové, cykloalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocykloalkylové, arylové nebo aralkylové skupiny jsou případně ještě dále substituovány skupinami Cj^ alkoxy, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, cyklopropyl, halogen, -OH, -C(O)R¹³, nebo NR¹⁴R¹⁵, kde R¹³ je voleno z C]_4 alkyl nebo aralkyl a kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle voleny z H, Cl4 alkyl nebo aralkyl; za předpokladu, že R⁸ není H v substituentech (e), (f) nebo (k) a za předpokladu, že R⁹ není H v substituentech (h) nebo (n) a za předpokladu, že R⁸, R⁹a R¹⁰ nejsou -CH₂OH nebo -CH₂NR^I4R¹⁵, kde R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou přímo navázány k heteroatomú (např. O, S nebo N);

případně, kde R⁸ a R⁹ jsou vázány ke stejnému heteroatomu, tvoří spolu s tímto heteroatomem pěti až sedmi-ělenný heterocyklus;

případně, kde R⁹ a R¹⁰ jsou vázány ke stejnému heteroatomu, tvoří spolu s tímto heteroatomem pěti až sedmi-ělenný heterocyklus;

představuje případnou vazbu;

W je voleno z CH, je-li přítomna dvojná vazba, nebo O, S či CH₂, není-li dvojná vazba přítomna;

X je voleno z CH nebo N; a

Y je voleno z N nebo CH, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

WO 96/31 505, uveřejněná 10. 10. 1996 popisuje sloučeniny obecného vzorce (1.0):

kde

A a B jsou nezávisle voleny z H, halogen nebo C]_6 alkyl;

Z je N nebo CH;

W je CH, CH₂, O nebo S, kde tečková vazba k W znamená dvojnou vazbu, W představuje CH;

-45CZ 298511 B6

R¹ je voleno ze skupiny zahrnující:

t kde W, A a B mají výše definovaný význam; nebo

R¹ je skupina D, kde D je -C(O)-(CH2)S-R⁵, -C(O)O-(CH2)_m-R⁵, nebo -C(O)NH-(CH2)_m-R⁵, kde R⁵ je aryl (např. fenyl, B substituovaný fenyl, kde B má níže definovaný význam), heteroaryl (např. pyridyl nebo pyridyl-N-oxid), heterocykloalkyl nebo skupina obecného vzorce

r~\

--N N — R¹¹ \-(CH₂)_g r~\ i (

kde g = 1 nebo 2 a R¹¹ představuje H, Cj ₆ alkyl, halogenalkyl nebo -C(O)-R⁹, kde R⁹ je io C]_e alkyl, Ci_6 alkoxyl nebo -NH-(R^IOA) kde R^10A je H nebo alkyl nebo skupina -C(O)-R⁹představuje acylový radikál nebo přirozeně se vyskytující aminokyselinu; nebo

R¹ je skupina obecného vzorce:

-T-(CR^aR^b)_x-R^{92 3} kde (82.0) (a) T je voleno z:

-(CO)-; -(CO)-NH-; -(CO)-O-, -SO₂- nebo jednoduchá vazba;

(b) xje 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 (c) každé R^a a každé R^b jsou nezávisle voleny z H, aiyl, alkyl, alkoxy, aralkyl, amino, alkylamino, heterocykloalkyl, -COOR⁶⁰, NH{C(O)]ZR⁶⁰ (kde zje 0 nebo 1), nebo (CH)wS(O)_mR⁶⁰(kde W je 0, 1,2 nebo 3 a m je 0, 1 nebo 2); nebo R^a a R^b spolu představují cykloalkyl, =N-Oalkyl, =O nebo heterocykloalkyl; za předpokladu, že pro stejný uhlík není R^a voleno z alkoxy, amino, alky lamino nebo -NH{C(O)}ZR⁶⁰ a za předpokladu, že kde T je jednoduchá vazba, pro první uhlík nesoucí R^a a R^b platí, že R^a a R^b nejsou voleny z alkoxy, alkylamino, amino nebo -NHR⁶⁰ (tj. -NH{C(O)}ZR⁶⁰, kde zje 0) (tj. R^a a R^b na prvním uhlíku vázaném k T, kde T je na jednoduché vazbě, nejsou alkoxy, alkylamino, amino nebo -NHR⁶⁰); a (d) R⁹² představuje H, alkyl, aryl, aryloxy, arylthio, aralkoxy, aralkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;

R⁶⁰ představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl;

R^{4 5} je H nebo C]_6 alkyl;

R² je voleno z H, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷ Ci_g alkyl, C₂_₈ alkenyl, C₂_₈ alkinyl, substituovaný (Ci_₈)alkyl, substituovaný (C_{2 8})alkenyl a substituovaný (C₂_₈)alkinyl, kde substituenty jsou voleny z (1) aiyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, B-substituovaný aryl, B-substituovaný arylalkyl, B-substituovaný heteroarylalkyl, B-substituovaný heteroaryl nebo B-substituovaný heterocykloalkyl, kde B je voleno z Cj^ alkyl, -(CH₂)_nNR⁶R⁷ a halogen;

(2) C₃_6 cykloalkyl;

(3) -OR⁶;

(4) -S(O)_tR⁶;

(5) NR⁶R⁷;

(6) -N(R⁶)-C(O)R⁷;

(7) -N(R⁶)-C(O)NR⁷R¹²;

(8) -O-C(O)NR⁶R⁷;

(9) -O-C(O)OR⁶;

(10) -SO₂NR⁶R⁷;

(11) -N(R⁶)-SO₂-R⁷;

-47CZ 298511 B6 (12) -C(O)NR⁶R⁷;

(13) -C(O)OR⁶; a v případě, že R¹ je D, R² není H a kde R¹ je D a R² je C|8 alkyl, substituenty na tomto alkylu nejsou substituenty 3), 4), 5), 9) nebo 13); a kde R¹ je D a R² je C]_8 alkyl substituovaný skupinou -OR⁶, R⁶ není H, alkyl, aryl, substituovaný aryl, arylem substituovaný alkyl nebo nitrofenylem substituovaný alkyl;

R⁶, R⁷ a R^{12 *} jsou nezávisle voleny zH, Cj^ alkyl, (C3_6)cykloalkyl, aryl, arylalkyl (tj. aralkyl), heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, substituovaný (Ci^)alkyl, substituovaný (C3 6)cykloalkyl, substituovaný aryl, substituovaný arylalkyl, substituovaný heteroaryl, substituovaný heteroarylalkyl, substituovaný heterocykloalkyl, kde tyto substituované skupiny mají jeden nebo několik substituentů (např. 1-3), které jsou voleny zC1 4alkoxy, aralkyl, heteroarylalkyl, -NO2, C3 io alkoxyalkoxy (např. -O-(Cm alkyl)-O-(Ci^ alkyl)), (C3 o) cykloalkyl (např. cyklopropyl nebo cyklohexyl), aryl, -CN, nitrofenyl, methylendioxy-fenyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, halogen, -OH, -C(O)R¹⁴, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R¹⁴, -S(O)tR¹⁴ (např. -S-(CM alkyl) a SO2R¹⁴) nebo NR⁹⁵R¹⁵; za předpokladu, že R⁶, R⁷ a R¹² nejsou CH2OH nebo CH₂NR⁹⁵R¹⁵, kde R⁶, R⁷ a R¹² jsou přímo vázány k heteroatomu, a dále za předpokladu, že R⁶ není H v případě skupin 4) a 9) a R⁷ není H u skupiny 6);

případně, kde R⁶ a R⁷ jsou vázány ke stejnému heteroatomu, tvoří spolu s ním pěti až sedmičlenný heterocyklus, obsahující případně O, NR⁶ (např. NR⁸) nebo S(O)_t (např. S), kde t je 0, 1 nebo 2;

případně, kde R⁷ a R⁸ jsou vázány ke stejnému heteroatomu, tvoří spolu s ním pěti až sedmičlenný heterocyklus, obsahující případně O, NR^{6 * *} (např. NR⁸) nebo S(O)_t (např. S), kde t je 0, 1 nebo 2;

10 15

R , R a R jsou nezávisle H, Ci^ alkyl nebo arylalkyl;

R¹⁴ je C^ alkyl, aryl nebo arylalkyl;

m = 0, 1, 2 nebo 3;

n = 0, 1, 2, 3 nebo 4;

s =1,2 nebo 3; a t = 0, 1 nebo 2;

a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

-48CZ 298511 B6

WO 97/23 478 uveřejněná 3. 7. 1997 popisuje sloučeniny strukturních vzorců:

-49CZ 298511 B6

Br

Br Br

-50CZ 298511 B6

-51 CZ 298511 B6

(+)-enantiomer

Br

(+) - enantiomer

-52CZ 298511 B6

Br

(+) - enantiomer (-) - enantiomer

-53CZ 298511 B6

J| '*y-'^cl jj X-^C!

(+)-enantiomer

-54CZ 298511 B6

H J T^C1

-55 CZ 298511 B6

-56CZ 298511 B6

Br Br

-57CZ 298511 B6 ^BrVl ^H Ji™ ^ΰ J i ^C1

-58CZ 298511 B6

-59CZ 298511 B6

nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Výhodná sloučenina pro použití jako inhibitor FPT podle postupu předkládaného vynálezu je 5 sloučenina strukturního vzorce:

tj., sloučenina 4-[2-[4-[(8-chlor-3,10-dibrom-6,l l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-1 l-yl]-l-piperidinyl]2-oxoethyl] 1-1 piperidinkarboxamid, výhodně (+)-izomer strukturního vzorce

nh₂

Viz též US patent 5 719 148, vyd. 17. 2. 1998, uvedeno mezi odkazy.

-60CZ 298511 B6

WO 96/31 501, zvěř. 10. 10. 1996, popisuje sloučeniny obecného vzorce (1.0):

kde:

(1) Z je skupina obecného vzorce

kde:

X¹ jeCHneboN;

X² je stejné nebo odlišné a je CH, N nebo N-O;

b je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

a ann jsou nezávisle 0, 1, 2, 3, 4 nebo je-li X² CH, n a nn jsou 5

R²⁰ a R²¹ jsou stejné nebo odlišné, pokud n nebo nn jsou 2, 3, 4 nebo 5 a jsou případně:

(a) H, C]_6 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaiyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl, přičemž tyto alkylové, arylové, aralkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové nebo heterocykloalkylové skupiny jsou případně substituovány jednou nebo několika z následujících skupin:

Cm alkyl, C₃.₆ cykloalkyl, (CH₂)_tOR⁸, kde t je 0, 1, 2, 3 nebo 4, (CH₂)_tOR⁸R⁹, kde t je 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo halogen;

(b)	C_{3 6} cykloalkyl;	(c)-OR⁸;	(d)-SR⁸;	(e) -SOR⁸
(0	-SO₂R⁸;	(g)-NR⁸R⁹;	(h)-CN;	(i)-NO₂;
(i)	-CF₃; nebo	(k) halogen;	(1)-CONR⁸R⁹; (m)-COR¹

-61 CZ 298511 B6

9 kde R a R nezávisle představují:

H, C|_4 alkyl, C₃_6 cykloalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž tyto alkylové, cykloalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocykloalkylové, aiylové nebo aralkylové skupiny jsou případně substituovány jednou až třemi z následujících skupin:

Cj_4 alkoxy, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, halogen, -OH, -C(O)R¹³, -NR^,4R¹⁵; -CONR⁸R⁹; nebo -N(R⁸)COR¹³; -CN; C^cykloalkyl, S(O)qR¹³; nebo C3 10alkoxyalkoxy, kde q je 0, 1, nebo 2;

kde R¹³ je voleno z Ci^ alkyl, aryl nebo aralkyl,

R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle voleny z H, C^ alkyl nebo aralkyl;

a případně, jsou-li R⁸ a R⁹ vázány ke stejnému atomu uhlíku vytvářejí spolu s ním pěti až sedmičlenný heterocyklus případně obsahující O, NR⁸, S(O)_q, kde q je 0, 1 nebo 2;

za předpokladu, že R⁸ není H v substituentech (e) a (f), a za předpokladu, že R⁸ nebo R⁹ není CHoOH nebo -CH₂NR¹⁴R¹⁵, kde R⁸ a R⁹ jsou přímo navázány k heteroatomu;

(2) R¹ je skupina obecného vzorce

-T-(CR^aR^b)_x-R¹⁰ kde T je -C(O)-, -SO₂-, -C(O)-NH-, -C(O)-O-, nebo jednoduchá vazba, x = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

R^a a R^b nezávisle představují H, aryl, alyl, amino, alkylamino, alkoxy, aralkyl, heterocykloalkyl, -COOR¹⁶, -NH(CO)ZR¹⁶, kde z = 0 nebo 1, -(CH2)_wS(O)_mR¹⁶, kde w = 0, 1, 2 nebo 3, takže je-li x větší než 1, pak R^a a R^b jsou nezávislé na substituentech sousedních uhlíků, za podmínky, že R^aa R^b nejsou voleny z alkoxy, amino, alkylamino a -NH(CO)_ZR¹⁶;

m = 0, 1 nebo 2, kde

R¹⁶ představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl, nebo R^a a R^b spolu vytvářejí cykloalkyl, =0, =N-O-alkyl nebo heterocykloalkyl, a

R¹⁰ případně představuje H, alkyl, aryl, aryloxy, arylthio, aralkoxy, aralkthio, aralkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, nebo

R¹ je případně

nebo příslušný disulfídický dimer;

-62CZ 298511 B6 (3) R² a R³ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, Ci ₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl, C₂_₈ alkinyl, — (CH₂)₂ nr⁸r⁹Ύ θ nebo

kde z je 0, 1, 2, 3 nebo 4; a uvedené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny jsou případně substituovány nezávisle jednou nebo několika skupinami:

(a) aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl, přičemž každá z těchto arylových, aralkylových, heteroarylových, heteroarylalkylových nebo heterocykloalkylových skupin je případně ještě substituována jednou nebo několika z následujících skupin:

C]^ alkyl, (CH₂)_tOR⁸ kde t je 0, 1, 2, 3 nebo 4,

(CH₂)_tNR⁸R⁹ kde t je 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo halogen;
(b) C₃^ cykloalkyl;	(c)-OR⁸; (d)-SR⁸;	(e)-S(O)R⁸
(f) -SO₂R⁸;	(g) -NR⁸R⁹; (h)	R⁸ l --N R⁹	(i) R⁸ --N NR⁸R⁹
		Y	Y
		o f	0
(j)	(k)	(I)	(m)
—o nr⁸r⁹ Y	— O OR⁸ Y	X NR^flR⁹ Y	—so₂—nr⁸r⁹
0	0	0
(n)	(o)	(p)
R⁸ 1 —N—SO₂—R⁹	Y°‘ 0	R⁸ —n-so₂-	-nr⁸r⁹

kde R⁸ a R⁹ mají výše definovaný význam; a případně jsou-li R⁸ a R⁹ vázány ke stejnému atomu dusíku, vytvářejí spolu s ním pěti až sedmičlenný heterocyklus, který případně obsahuje O, NR⁸, S(O)_q, kde q je 0, 1 nebo 2; za předpokladu, že pokud ve sloučenině 1.0 X¹ představuje CH, pak R³jeH, a za dalšího předpokladu, že R² a R³ nemohou být současně H;

-63CZ 298511 B6 a za dalšího předpokladu, že pokud X¹ je N, pak R¹ není

a farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

WO 95/10 514, zvěř. 20. 4. 1995 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

O₂S_s

R kde:

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O ; -CH₃ nebo -(CH₂)_nCO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající a, b, c a d skupiny představují CR¹ nebo CR²;

R¹ a R² jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují H, halogen, benzotriazolyloxy, -CF3, -OR¹⁰, -COR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tRⁿ (kde t je 0, 1 nebo 2), -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO2R¹⁰, -OCO2R¹⁰, -CN, -NR^I0COORⁿ, alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkinylové, alkenylové nebo alkylové skupiny jsou případně ještě substituovány skupinami halogen, -OR¹⁰ nebo -CO₂R¹⁰;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují kterýkoliv ze substituentů uvedených pro R¹ a R², nebo R³ a R⁴ spolu tvoří nasycený nebo nenasycený C₅_7 kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem (Kruh III);

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, -CF3, -COR¹⁰, alkyl, nebo aryl, přičemž tyto alkylové nebo arylové skupiny jsou případně ještě substituovány skupinami -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tRⁿ, -NR¹⁰COORⁿ, -N(R¹⁰)2, -NO2, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO2Rⁿ, -CO2R¹⁰, -OPO3R¹⁰, nebo jedno z R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ spolu s níže definovaným R představuje -(CH₂)-, kde r je 1 až 4, přičemž tato skupina je případně substituována nižším alkylem, nižším alkoxy, -CF₃ nebo arylem;

R¹⁰ představuje H, alkyl nebo aryl;

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

X představuje N nebo C, kde z C případně vychází dvojná vazba na C-l 1;

-64CZ 298511 B6 — představuje případnou dvojnou vazbu;

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže v případě přítomnosti dvojné vazby A a B nezávisle představují -R¹⁰, -OR¹¹, -OCO2R¹’ nebo -OC(O)R¹⁰ a pokud — mezi C-5 a C-6 dvojná vazba není, A a B nezávisle představují H₂, -(OR^!1)2, H a halogen, dihalogen, alkyl a H, (alkyl)2, -H a -OC(O)R¹⁰, -H a -OR¹⁰, =0, aryl a H, =NOR¹⁰ nebo -O(CH2)_P-O-, kde p je 2, 3 nebo 4;

R je voleno ze skupiny zahrnující:

(1) C| 4 alkyl (např. methyl, ethyl a butyl);

(2) fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty volenými z R¹, R²nebo C(O)OR²⁰, kde R^2e je voleno ze skupiny zahrnující Ci_6 alkyl (např. methyl) a H;

(3) můstkové polycyklické C_{5 l0} uhlovodíky (např. adamantyl, normomyl, norkamforyl - tj. radikál odvozený od 2-norbomanonu a 2-norbomanolu);

(4) substituované můstkové polycyklické uhlovodíky odvozené od příslušných nesubstituovaných můstkových polycyklických C₅_io uhlovodíků, přičemž substituenty voleny ze skupiny zahrnující C]_6 alkyl (např. methyl), tyto substituované můstkové polycyklické uhlovodíky nesou 1 až 8 substituentů, výhodně 2 a substituenty jsou stejné nebo odlišné (výhodně stejné);

(5) -CH₂R²¹, kde R²¹ je aryl (např. fenyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny zahrnující halogen, alkyl, halogenalkyl nebo alkoxy), heteroaryl (např. thiofen, thiazol, pyridyl, např. 3- nebo 4-pyridyl nebo pyridyl-N-oxid, např. 3- nebo 4-pyridyl-N-oxid), 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituovaném piperidylu je C]_4 alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl, můstkový polycyklický uhlovodík jak je popsán výše, např.

(6) heteroaryl (např. thiofen, thiazol, pyridyl např. 3- nebo 4-pyridyl, nebo pyridyl-N-oxid, např. 3- nebo 4-pyridyl-N-oxid);

-65CZ 298511 B6 (7) substituovaný heteroaryl, kde substituenty jsou voleny ze skupiny zahrnující C_w alkyl (např. methyl) a-NHC(O)R²², kde R²² je C_M alkyl (např. methyl), např.

(8) C2-6 alkenyl (např. -CH=CH₂);

(9) benzyl; a (10) -N(R²³)2, kde je každé R²³ nezávisle voleno ze skupiny zahrnující Cm alkyl, H, aryl (např. fenyl a substituovaný fenyl), 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituentem je CH alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl (výhodně 3nebo 4-N-substituovaný piperidyl, kde substituentem na dusíku je C_w alkyl, nejvýhodněji methyl), heteroaryl (např. pyridyl, jako 3- nebo 4-pyridyl, nebo 3- nebo 4-pyridyl-N-oxid), výhodně je každé R²³ voleno tak, aby ve struktuře nebyla více než jedna skupina N-H (tj. výhodně 0 až 1 atom vodíku navázaný na atom dusíku). Nejvýhodněji jeden ze dvou substituentů R²³ je H a druhý není H;

a farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška PCI7US97/17314 (WO 98/15 556); podaná 7. 10. 1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce I:

kde:

X¹ je H, halogen, CF₃, nitro, NH₂ nebo nižší alkyl;

každé X² je nezávisle voleno ze skupiny zahrnující H, halogen, nižší alkoxy a nižší alkyl; n je 1 nebo 2;

-66CZ 298511 B6

Y je voleno ze skupiny zahrnující S(O)_P, O a NR⁵, kde p je 0, 1 nebo 2 a R⁵ je H, alkyl, aryl, cykloalkyl, nižší alkoxykarbonyl nebo acyl;

R¹ a R² jsou stejné nebo odlišné a jsou voleny ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, nebo R¹ a R²spolu znamenají atom kyslíku, jestliže Y představuje NR⁵;

— naznačuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu, tj. přerušovaná vazba naznačuje, že vazba z A na C-l 1 tricyklického systému může být jednoduchá nebo dvojná;

A je atom uhlíku (jestliže — představuje dvojnou vazbu, tj. jestliže vazba A na C-l 1 je dvojná), nebo A představuje CH nebo N (jestliže — představuje jednoduchou vazbu, tj. jestliže vazba A na C-l 1 je jednoduchá);

R je -CZ-Y’-Y²-R³, kde:

Z je O, =CH-CN nebo =N-CH;

jedno z Y¹ a Y² je vazba, -CO-, O, S nebo NR⁴- a druhé je (CH₂)_m, kde m je 0 nebo celé číslo 1 až 4 a R⁴ je H nebo alkyl, za předpokladu, že pokud je Z, O a M je 0, pak Y¹ nebo Y² je voleno z-CO-,O, Snebo NR⁴;

R³ je aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl, za předpokladu, že R³ je též případně nižší alkyl, pokud Z je =N-CN;

a farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15 899 (WO 98/11 092), podaná 11. 9. 1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

X je N, CH nebo C, pokud v poloze C-l 1 je dvojná vazba;

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O , -CH₃ nebo -(CH₂)_nCo₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR¹ a CR²

-67CZ 298511 B6 každé R¹ a R² jsou nezávisle H, halogen, -OR¹⁰, (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a -SCH₂C₆H₅), -S(O)_tR^]1 (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a -SO2CH3), -SCN, -N(R¹⁰)2,

-NR¹⁰Rⁿ, -NO2-OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO2R¹⁰,

-CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, NR¹⁰COORⁿ,

-SR¹C(O)OR¹¹ (např. -SCH2CO2CH3), -SR^HN(R¹²)2, kde každé R¹² je nezávisle voleno zH a -C(O)ORⁿ (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a -S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio (např., tetrazol-5-ylthio substituovaný alkylem, jako je l-methyl-l-tetrazol-5ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkinylové, alkenylové nebo alkylové skupiny jsou případně ještě substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují H, kterýkoliv ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴ spolu představují nasycený nebo nenasycený C₅^₇ kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem (Kruh III);

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, -CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž tyto alkylové, arylové skupiny jsou případně ještě substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tRⁿ, -NR^COOR¹, -N(R¹⁰)2, -NO2, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰, -OPO3R¹⁰ nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu představují =0 nebo =S;

R¹⁰ představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ představuje alkyl nebo aiyl;

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -R¹⁰, halogen, -OR¹¹, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰ a pokud dvojná vazba mezi C-5 a C-6 není přítomna, A a B nezávisle představují H2; -(ORⁿ)2; H a halogen; dihalogen; alkyl a H; (alkyl)₂; H a -OC(O)R¹⁰; H a -OR¹⁰; =O; aryl a H; =NOR¹⁰ nebo -O(CH₂)_P-O- kde p je 2, 3 nebo 4;

v je 0 až 5;

w je 0 nebo 1;

Y je -N(R²¹)(R²²), -O-Ci_6 alkyl nebo OM⁺, kde M⁺ je kation alkalického kovu;

R²¹ a R²² jsou nezávisle H, Cj_6 alkyl, -CH₂CONH₂, fenyl, benzyl, -SO₂-(C| ₆ alkyl), NH-fenyl, acyl, C₃_6 cykloalkyl, pyridyl, chlorfenyl, -C(O)NH₂, —C—N II o

1-Q-alkyl

Cl-Q-alkyl o o

-68CZ 298511 B6 nebo R²¹ a R²² spolu s atomem dusíku, k němuž jsou navázány, tvoří

přerušovaná vazba představuje případnou chemickou vazbu;

kde Q je benzen nebo heterocyklus jako je pyridin, pyrazin nebo thiofen;

nebo farmaceuticky přijatelné soli definované sloučeniny.

Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15 900 (WO98/11 096), podaná 11.9. 1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹ kde R⁹ je O , -CH₃ nebo -(CH₂)_nCOOH, kde n je 1 až 3 a ostatní a, b, c a djsou CR¹ nebo CR²; nebo všechny a, b, c a djsou nezávisle voleny z CR¹ a CR²;

-69CZ 298511 B6 každé R¹ a R² je nezávisle voleno z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH₃ a -SCH₂C₆H₅), -S(O)_tRⁿ (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH₃ a -SO₂CH₃), -SCN,

-N(R¹⁰)2, NR¹⁰R^h, -NO2, -OC(0)R^1q, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -nhso₂r¹⁰,

CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂CH₂PH, -NR¹⁰COORⁿ,

-SRⁿC(O)ORⁿ (např. -SCH2CO2CH3), -SRⁿN(R⁷⁵)2, kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen zH a -C(O)ORⁿ (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a -S(CH₂)₂NH₂), benzotriazolyl-l-oxy, tetrazol-5-ylthio, substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio substituovaný alkylem jako je 1-methyl-tetrazoI-5-ylthio), alkinyl, alkenyl a alkyl, přičemž uvedené alkylové či alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

R³ a R⁴ nezávisle představují H nebo libovolný ze substituentů R¹, R², nebo R³ a R⁴ spolu vytvářejí nasycený nebo nenasycený C₅_₇ kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem (Kruh III);

každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představuje H, -CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž uvedené alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tRⁿ, -NR¹⁰COORⁿ, -N(R¹⁰)2, -NO2, -COR¹⁰, -OCOR¹¹, -COOR¹⁰ nebo OPO3R¹⁰ nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S, nebo R⁷ a R⁸ spolu představují =0 nebo =S;

R¹⁰ je H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ je alkyl nebo aryl;

X je N, CH nebo C, přičemž C případně váže dvojnou vazbou (představovanou tečkovanou čárkou) C-l 1;

přerušovaná čárka mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, přičemž, je-li dvojná vazba přítomna, pak A a B jsou nezávisle -R¹⁰, halogen, -OR¹¹, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰, a pokud není dvojná vazba mezi C-5 a C-6 přítomna, pak A a B jsou nezávisle H2, -(ORⁿ)2, (H a halogen), dihalogen, (alkyl a H), (alkyl)₂, (H a -OC(O)R¹⁰), (H a -OR¹⁰), =0, (aryl a H), =NOR¹⁰ nebo A a B spolu tvoří -O-(CH₂)_P-O-, kde p je 2, 3 nebo 4; a

R představuje:

(1) -C(O)N(R‘°)₂;

(2) -CH₂C(O)N(R¹⁰)₂;

(3) -SO₂-alkyl, -SO₂-aryl, -SO₂-aralkyl, -SO₂-heteroaryl nebo -SO₂-heterocykloalkyl;

(4) -CN;

(5) imidátová skupina obecného vzorce: -C(OR¹²)=NR¹³, kde R¹³ je voleno ze skupiny zahrnující H, CN, -SO2-alkyl (např. -SO2CH3), -C(O)C6H5, tj. -C(O)fenyl), -SO2NR¹⁰R¹⁴ (např. -SO2NH₂), -C(O)NR^,0R¹⁴ (např. -C(O)NH2) a -OR¹⁰ (např. -OH a -OCH3); R¹² je aryl; a R¹⁴ je nezávisle voleno ze skupiny zahrnující H, alkyl, aryl a aralkyl;

-70CZ 298511 B6 (6) imidamidová skupina obecného vzorce: -C(NR¹⁰R¹⁵)=NR¹³, kde R¹⁰ a R¹³ mají výše definovaný význam; R¹⁵ je alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl nebo heterocykloalkyl;

(7) derivát l-amino-2-nitroethylenu obecného vzorce: -C(NHR¹⁰)=CHNO₂;

(8) C(O)R¹⁶, kde R¹⁶ je alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroaryl;

(9) -C(O)-O-R¹⁶;

(10)

-C(O)-CH(R¹⁷)-(CH₂)_r-NR¹⁸R¹⁹, kde R¹⁷ je voleno ze skupiny zahrnující H, alkyl, aralkyl (např. benzyl) a heteroaralkyl (např. -CH₂-imidazolyl); R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, -C(O)OR²⁰, kde R²⁰představuje alkyl, aralkyl a heteroaralkyl; -SO₂R²¹, kde R²¹ je voleno ze skupiny zahrnující alkyl (např. C]_6 alkyl jako methyl), aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl; -C(O)R²¹; C| ₆ alkyl; aíkaryl a C₃_6 cykloalkyl; a r je 0, 1 nebo 2 (11) alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl;

(12) -SO₂NR¹⁰R¹⁴;

(13) -P(O)(R^,0)₂;

(14) cukerná skupina obecného vzorce

HOR²³

CH2OR²⁶ ^or2\or²⁴

<IOR²⁵

OR²⁷

OR²³ kde R²² a R²⁶ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, Ci_6 alkyl, aryl a aryl(Ci_6)alkyl; a R²³, R²⁴, R²⁵ a R²⁷ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, Ci_6 alkyl, aryl(Ci_6)alkyl, -C(O)(Ci_6)alkyl a-C(O)aryl; nebo (15)-CH₂C(O)OR²⁸, kde R²⁸ je voleno ze skupiny zahrnující H, alkyl (např. -C(CH₃)₃), aryl a heteroaryl;

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty definované sloučeniny.

Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15 901 (WO 98/11 106), podaná 11.9. 1997 popisuje sloučeniny:

4-[8-Chlor-3,7-dibrom-5,6-dihydro-l lH-benzo[5,6]-cyklohepta[l ,2-b]pyridin-l 1 —yl]—1—(4— thiomorfolinylacetyl)-piperidin

4-[8-Chlor-3,7-dibrom-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1—yl]—1—(4— thiomorfolinylacetylj-piperidin S-oxid

-71 CZ 298511 B6 (+,-)-1 -(3-Brom-8,10-dichlor-5-ethy 1-6,1 l-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-1 l-yl]^4-(4-piridinylacetyl)-piperazin N-4-oxid (+,-)-4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,1 l-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2—b]pyridin— 11yl]—1 -[2-( 1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-l-oxoethyl]piperidin a (+,-)-4-(3,10-Dibrom-8-chlor-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-bjpyridin—11 (R)yl]-l-[oxopropyl-4-piperidinyl)acetyl]piperidin;

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15 902 (WO 98/11 097), podaná 11.9. 1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O ; -CH₃ nebo -(CH₂)_nCO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo

7 každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR a CR každé R¹ a R² je nezávisle voleno z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰(např. -SCH3 a -SCH2C6H5), -S(O)tR” (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a -SO2CH3), -SCN, -N(R¹⁰)2, NR¹⁰Rⁿ, -NO2, -OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO2R¹⁰, CONHR¹⁰, -CONHCH2CH2OH, NR¹⁰COORⁿ, -SRⁿC(O)OR (např. -SCH2CO₂CH₃), -SR¹’N(R⁷⁵)2, kde každé R⁷⁵ je nezávisle voleno z H a -C(O)OR^h (např. -S(CH2)₂NHC(O)O-tbutyl a -S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio nebo substituovaný tetrazol-5ylthio (např., tetrazol-5-ylthio substituovaný alkylem, jako je l-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkinylové, alkenylové nebo alkylové skupiny jsou případně ještě substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují H, kterýkoliv ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴ spolu představují nasycený nebo nenasycený C₅.₇ kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem (Kruh III);

R⁵ a R⁶ (y=0) nebo R⁵, R⁶ a R⁷ (y=l) nezávisle představují H, -CF₃, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž tyto alkylové, arylové skupiny jsou případně ještě substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰,

-72CZ 298511 B6

-S(O)_tRⁿ, -NR¹⁰COORⁿ, N(R¹⁰)2, -NO2, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰, -OPO3R¹⁰nebo jedno z R⁵, R⁶ a R⁷ v kombinaci s R⁴⁰, jak je níže definováno, představují -CH₂)_r- kde r je až 4, přičemž tato skupina je případně ještě substituována nižším alkylem, nižším alkoxylem, -CF₃ nebo arylem, nebo R⁵ v kombinaci s R⁶ nebo R⁷ spolu představují =0 nebo =S;

R¹⁰ představuje H, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, aryl, aralkyl nebo -NR⁴⁰R⁴², kde R⁴⁰ a R⁴² nezávisle představují H, aryl, alkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl a alkinyl;

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -NO₂, -R¹⁰, halogen, -OR¹¹, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰ a pokud dvojná vazba mezi C-5 a C-6 není přítomna, A a B nezávisle představují H2; -(OR )2; H a halogen; dihalogen; alkyl a H; (alkyl)2; H a -OC(O)R¹⁰; H a -OR¹⁰; =0; aryl a H; =NOR¹⁰ nebo -O-(CH2)_P-O- kde p je 2, 3 nebo 4; a y je 0 nebo 1;

n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

T je -CO-; -SO-; SO₂- nebo -CR³⁰R³¹, kde R³⁰ a R³¹ nezávisle představují H, alkyl, aiyl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkylalkyl;

Z představuje alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, -OR⁴⁰, -SR⁴⁰, -CR⁴⁰R⁴² nebo NR⁴⁰R⁴², kde R⁴⁰ a R⁴² mají výše definovaný význam

“N-(CH2)m-NR^uR⁴⁰

Π kde n, R⁴⁰ a R⁴² mají výše definovaný význam, m je 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

a R¹⁴ představuje H, C|_₆ alkyl, aralkyl, acyl, karboxamido, kyano, alkoxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, D- a L-aminokyseliny kovalentně vázané přes karboxylovou skupinu, imido, idiamido, sulfamoyl, sulfonyl, dialkylfosfínyl, N-glykosyl,

-73 CZ 298511 B6

-C(NHCH₃)=CHNO₂, za předpokladu, že pokud T je -SO-, Z není -NR⁴⁰R⁴²;

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15 903 (WO 98/11 098), podaná 11.9. 1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O ; -CH₃ nebo -(CH₂)_nCO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR¹ a CR² každé R¹ a R² je nezávisle voleno z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰, -COR¹⁰, -SR¹⁰, S(O)tRⁿ (kde t je 0, 1 nebo 2), -SCN, -N(R¹⁰)₂, NR¹⁰Rⁿ, -NO2, -OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO2R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, NR¹⁰COORⁿ, -SRⁿC(O)OR”, -SR^hN(R⁷⁵)₂, kde každé R⁷⁵ je nezávisle voleno zH a -C(O)ORⁿ benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio, alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkinylové, alkenylové nebo alkylové skupiny jsou případně ještě substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují H, kterýkoliv ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴ spolu představují nasycený nebo nenasycený C₅_₇ kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem (Kruh III);

každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, -CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž uvedené alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tRⁿ, -NR¹⁰COOR”, -N(R^1o)2, -NO2, -COR¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰ nebo OPO3R¹⁰, nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu představují =0 nebo =S;

R¹⁰ představuje H, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, aryl, aralkyl nebo -NR⁴⁰R⁴², kde R⁴⁰ a R⁴² nezávisle představují H, aryl, alkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl alkinyl;

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -NO₂, -R¹⁰, halogen, -OR¹⁰, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰ a pokud

-74CZ 298511 B6 dvojná vazba mezi C-5 a 0-6 není přítomna, A a B nezávisle představují H₂; -(ORⁿ)₂; H a halogen; dihalogen; alkyl a H; (alkyl)₂; H a -OC(O)R¹⁰; H a -OR¹⁰; =0; aryl a H; =NOR¹⁰ nebo

-O-(CH₂)p-O- kde p je 2, 3 nebo 4; a n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

T je -CO-; -SO-; SO₂- nebo -CR³⁰R³¹, kde R³⁰ a R³¹ nezávisle představují H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkylalkyl; a

Z představuje alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, -OR⁴⁰,

-SR⁴⁰, -CR⁴⁰R⁴², -NR⁴⁰R⁴²,

(CH₂)_q-NR¹⁴R⁴⁰ — N“(CH₂)_m-NR¹⁴R⁴⁰rí

kde n, R⁴⁰ a R⁴² mají výše definovaný význam, m je 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

q je 0, 1 nebo 2;

a R¹⁴ představuje H, C|_₆ alkyl, aralkyl, heteroaryl, acyl, karboxamido, karboxamidoalkyl, kyano, alkoxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, D- a L-aminokyseliny kovalentně vázané přes karboxylovou skupinu, imido, imidamido, sulfamoyl, sulfonyl, dialkylfosfmyl, N-glykosyl,

-75CZ 298511 B6 nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15 904 (WO 98/11 099), podaná 11.9. 1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

Η H kde:

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O ; -CH₃ nebo -(CH₂)_nCO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR¹ a CR² každé R¹ a každé R² jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a -SCH2C6H5), S(O),R (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a -SO2CH3), -SCN, -N(R¹⁰)2, NR¹⁰R”, -NO2, -OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹', -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO2R¹⁰, -conhr¹⁰, -conhch₂ch₂oh, nr^coor¹¹,

-SR^hC(O)OR (např. -SCH2COOCH3), -SRⁿN(R⁷⁵)2, kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen zH a -C(O)OR^U (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a -S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio substituovaný alkylem jako l-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkylové nebo alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, -CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž uvedené alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tRⁿ, -NR¹⁰COORⁿ, -N(R¹⁰)2, -NO₂, -COR¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰ nebo OPO₃R¹⁰, nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu představují =0 nebo =S;

-76CZ 298511 B6

R¹⁰ představuje H, alkyl, aryl, nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

X představuje N, CH nebo C, přičemž z C případně vychází dvojná vazba na C-l 1;

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -R¹⁰, halogen, -OR¹⁰, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰ a pokud dvojná vazba mezi C-5 a C-6 není přítomna, A a B nezávisle představují H2; -(ORⁿ)2; H a halogen; dihalogen; alkyl a H; (alkyl)₂; H a -OC(O)R¹⁰; H a -OR¹⁰; =0; aryl a H; =NOR¹⁰ nebo -O(CH₂)_P-O- kde p je 2, 3 nebo 4; a

W představuje skupinu volenou ze skupiny zahrnující:

(I) (2)

O H pi3

II l z^K —C-C—(CHJ_r~N ^x r> 14

(3) O H II ι —C-C—tCH^ —R^ÍD (4)

O o

II —C-(CH₂)₂—C-R²² kde:

R¹² je voleno ze skupiny zahrnující: (a) H; (b) alkyl; (c) aralkyl (např. benzyl); a (d) heteroarylalkyl (heteroaralkyl) (např. -CH₂-imidazolyl);

R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující (a) H; (b) -C(O)OR¹⁶, kde R¹⁶ představuje alkyl, aralkyl a heteroaralkyl; (c) -SO2R¹⁷, kde R¹⁷ je voleno ze skupiny zahrnující: NH2, -N(alkyl)₂, kde oba alkyly jsou stejné nebo odlišné (např. -N(CH₃)₂,alkyl (např. Ci_6 alkyl jako methyl), aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl; (d) -C(O)R¹⁸, kde R¹⁸ je voleno ze skupiny zahrnující: aryl (např. benzyl), aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl; (e) C^ alkyl; (f) alkaryl a (g) C₃_6 cykloalkyl;

r je 0, 1 nebo 2;

s představuje 1, 2, 3, 4 nebo 5 (výhodně 3 nebo 4) a každé Y v každé skupině -CY₂- je nezávisle voleno z H nebo -OH, za předpokladu, že oba substituenty Y ve skupině -CY₂- nejsou současně -OH, a za předpokladu, že pro skupinu -CY₂- v poloze alfa k dusíku představují oba substituenty Y H, tj. že skupina -CY₂- představuje -CH₂-, takže skupina

např.

O H II I

R13 ✓

-77CZ 298511 B6 vytváří 3-, 4-, 5- nebo 7- (výhodně 5- nebo 6-) členný heterocyklus (např. piperidyl nebo pyrrolidinyl);

v je 0, 1 nebo 2;

R¹⁵ je voleno ze skupiny zahrnující:

(a) heteroaryl (např. imidazolyl);

(b) skupiny volenou z _zch₃ (1) —O-N=c'

CH₃

OAc O

I II (2)—C-C-C-OC₂H₅ ’

H H₂

(5) =CH(OCH₂CH₃)₂, (6) -OH, a (7) -CN; a (c) heterocykloalkyl volený ze skupiny zahrnující:

O

z je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, kde každá skupina -CH₂-je případně substituována -OH, tj. každé H v každé skupině -CH₂-je případně nahrazeno -OH a substituce na jedné skupině je nezávislá na substituci na libovolné další -CH₂- skupině, obvykle je však -CH₂- nesubstituována;

R²² představuje skupinu volenou z:

» 1 (5) alkyl (např. -CH₃), (6) -OR²³, kde R²³ je voleno se skupiny alkyl, aryl a H, a

-78CZ 298511 B6 (7) -NR²⁴R²⁵, kde každé R²⁴ a R²⁵ je nezávisle voleno ze skupiny zahrnující -NH₂, alkoxy (např. -OCH₃), -OH, -CH₂COOH, -OCH₂Ph (tj. -OCH₂C₆H₅), -CH(OCH₃)CH(CH₃)₂

alkyl, aryl, H, aralkyl a heteroaralkyl; nebo R²⁴ a R²⁵ spolu tvoří uhlíkatý řetězec obsahující 4 nebo 5 (-CH₂-) skupin, takže spolu s dusíkem, k němuž jsou vázány tvoří 5- nebo 6-členný heterocyklus;

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15 905 (WO 98/11 099), podaná 11.9. 1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O ; -CH₃ nebo -(CH₂)_nCO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR¹ a CR² každé R¹ a každé R² jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a -SCH2C6H5), S(O)tRⁿ (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a -SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)₂, NR¹⁰Rⁿ, -NO2, -OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO2R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, nr¹⁰coor,

-79CZ 298511 B6

-SRⁿC(O)ORⁿ (např. -SCH2COOCH3), -SRⁿN(R⁷⁵)2, kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen zH a -C(O)ORⁿ (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a -S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio, nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio substituovaný alkylem jako 1-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkylové nebo alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, -CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž uvedené alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tRⁿ, -NR¹⁰COORⁿ, -N(R¹⁰)2, -NO2, -COR¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰ nebo OPO3R¹⁰, nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu představují =0 nebo =S;

R¹⁰ představuje H, alkyl, aryl, nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -R¹⁰, halogen, -OR¹⁰, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰ a pokud dvojná vazba mezi C-5 a C-6 není přítomna, A a B nezávisle představují H2; -(ORⁿ)2; H a halogen; dihalogen; alkyl a H; (alkyl)₂; H a -OC(O)R¹⁰; H a -OR¹⁰; =O; aryl a H; =NOR¹⁰ nebo -O(CH₂)_P-O- kde p je 2, 3 nebo 4; a

W představuje skupinu volenou ze skupiny zahrnující:

H 1	H 1	H 1		H 1
C-C-CHnOH	—C-	c-n'	—c-c-	•N Y
1	1	1	II '_R13	1	11	X7	nebo
H	OH	H	o ^K	H	0	Z

» 9

H — C-C-O-R¹⁴I II H O kde:

R¹² je voleno ze skupiny zahrnující: (1) H; (2) alkyl (např. methyl a ethyl); (3) aryl; (4) arylalkyl (aralkyl);

R¹³ je voleno ze skupiny zahrnující: (1) H; (2) alkyl (např. methyl a ethyl); (3) alkoxy (např. methoxy); (4) heterocykloalkyl, např. (a) tetrahydropyranyl a (b) substituovaný tetrahydropyranyl, jehož substituenty jsou voleny z hydroxy a hydroxyalkyl (např. hydroxymethyl), např. D-galaktosyl, tj.

-80CZ 298511 B6 (5) aryl; a (6) aralkyl, např. benzyl;

R¹⁴ je voleno ze skupiny zahrnující: (1) H; (2) alkyl (např. -C(CH₃)₃); (3) aryl; (4) heteroaryl kruh

představuje heterocykloalkyl, kde Y je zbytek kruhu obsahující atomy uhlíku a případně heteroatom pocházející ze skupiny NH, NR¹⁵, O a S, tento zbytek případně zahrnuje přikondenzovaný arylový kruh (např. fenyl); obvykle heterocykloalkyl obsahuje 4 až 5 atomů uhlíku, častěji 4, např.:

příklady heterocykloalkylového kruhu s přikondenzovaným zbytkem Y zahrnují:

R¹⁵ představuje -C(O)OR¹⁶; a

R¹⁶ představuje alkyl, výhodně -C(CH₃)₃;

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15 906 (WO 98/11 100), podaná 11.9. 1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

-81 CZ 298511 B6 kde:

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O“; -CH₃ nebo -(CH2)nCO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR¹ a CR² každé R¹ a každé R² jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a -SCH2C6H5), S(O)tRⁿ (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a -SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)₂, NR¹⁰Rⁿ, -NO2, -OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO2R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, NR¹⁰COORⁿ,

-SRⁿC(O)ORⁿ (např. -SCH2COOCH3), -SRⁿN(R⁷⁵)2, kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen zH a -C(O)ORⁿ (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a -S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio, nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio substituovaný alkylem jako l-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkylové nebo alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují H, kterýkoliv ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴ spolu představují nasycený nebo nenasycený C_{5 7} kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem (Kruh III);

R¹⁰ představuje H, alkyl, aryl, nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

X představuje N, CH nebo C, přičemž z C případně vychází dvojná vazba (vyznačená čárkovaně) na C—1 1;

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -R¹⁰, halogen, -OR¹⁰, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰ a pokud dvojná vazba mezi C-5 a C-6 není přítomna, A a B nezávisle představují H2; -(OR^H)2; H a halogen; dihalogen; alkyl a H; (alkyl)₂; H a -OC(O)R¹⁰; H a -OR¹⁰; =0; aryl a H; =NOR¹⁰ nebo -O(CH₂)_P-O- kde p je 2, 3 nebo 4; a

W představuje skupinu volenou z: -SOO₂R¹² nebo -P(O)R¹³R¹⁴;

R¹² je voleno ze skupiny zahrnující:

(1) alkyl, např. methyl, ethyl a propyl (jako n-propyl a izo-propyl);

-82CZ 298511 B6 (2) aralkyl, např. benzyl;

(3) cykloalkyl;

(4) aryl, např. fenyl;

(5) heteroaryl, např. pyridyl, thienyl a imidazolyl (např. 4- nebo 5-imidazolyl);

(6) substituovaný heteroaryl, kde příslušný heteroaryl má výše definovaný význam a substituenty jsou voleny a (a) heteroaryl (např. pyridyl a imidazolyl), (b) alkyl (např. methyl), (c) aiyl (např. fenyl), (d) aralkyl (např. benzyl) (e) -OR¹⁰, a (f) N(R¹⁰)₂;

(7) kafr, např.

(8) -NR¹⁵R¹⁶, kde R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující (a) H, (b) alkyl (např. methyl), (c) aryl (např. fenyl), (d) aralkyl (např. benzyl) (e) heteroaryl (např. pyridyl) a (f) heterocykloalkyl (např. piperidinyl) a výhodně jsou R¹⁵ a R¹⁶ stejné; a

R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující:

(1) H;

(2) alkyl, např. methyl;

(3) aryl, např. fenyl;

(4) aralkyl, např. benzyl; a (5) -OR¹³, kde R¹³ má výše definovaný význam;

R¹³ a R¹⁴ jsou výhodně stejné;

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/15 907 (WO 98/11 093), podaná 11.9. 1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

-83CZ 298511 B6

/ x

Η Η kde:

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O ; -CH₃ nebo -(CH2)_nCO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR¹ a CR² každé R¹ a každé R² jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a -SCH2C6H5), S(O)tRⁿ (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a -SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)2, NRⁱ⁰R, -NO2, -OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -nhso2r¹⁰, -conhr¹⁰, -conhch2ch₂oh, nr¹⁰coor^h, o

a_n

-SR¹¹C(O)OR¹¹ (např. -SCH2COOCH3), -SRⁿN(R⁷⁵)2, kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen zH a -C(O)ORⁿ (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a -S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio, nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio substituovaný alkylem jako l-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkylové nebo alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, -CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aiyl, přičemž uvedené alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tR”, -NR¹⁰COORⁿ, -N(R¹⁰)2, -NO2, -COR¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰ nebo OPO3R¹⁰, nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu představují =O nebo =S;

R¹⁰ představuje H, alkyl, aryl, nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

-84CZ 298511 B6

W představuje heteroaryl, aryl, heterocykloalkyl nebo cykloalkyl;

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/199 76 (WO 98/11 091), podaná 11.9. 1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O ; -CH₃ nebo -(CH₂)_nCO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR¹ a CR² každé R¹ a každé R² jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a -SCH2C6H5), S(O)tRⁿ (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a -SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)2, NR¹⁰R^h, -NO2, -OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO2R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH2CH₂OH, NR¹⁰COORⁿ,

-SR^OjOR¹¹ (např. -SCH2COOCH3), -SR”N(R⁷⁵)2, kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen zH a -C(O)ORⁿ (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a -S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio, nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio substituovaný alky

-85CZ 298511 B6 lem jako l-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkylové nebo alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

R¹⁰ představuje H, alkyl, aryl, nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -R, halogen, -OR¹⁰, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰ a pokud dvojná vazba mezi C-5 a C-6 není přítomna, A a B nezávisle představují H2; -(ORⁿ)2; H a halogen; dihalogen; alkyl a H; (alkyl)₂; H a -OC(O)R¹⁰; H a -OR¹⁰; =0; aryl a H; =NOR¹⁰ nebo -O(CH₂)_P-O- kde p je 2, 3 nebo 4; a

W představuje skupinu volenou z:

(1) kyano (tj.-CN);

(2) -C(O)R¹², kde R¹² je voleno z:

(a) heteroaryl např. pyridyl (např. 3-pyridyl), indolyl (např. 2-indolyl), pyrrolyl (např. 2-pyrrolyl (a N-substituovaný pyrrolyl (např. N-alkylpyrrolyl, jako n-alkylpyrrol-2-yl, jako je N-methylpyrrol-2-yl);

(b) H;

(c) alkyl (např. -CH₃); nebo (d) substituent obecného vzorce:

-86CZ 298511 B6 kde R²⁸ je voleno z -OC(O)R²⁹, -OH, -OC(O)NHC(O)CC1₃, nebo -OC(O)NH₂, kde R²⁹ je alkyl (např. -CH₃);

(3) imidátová skupina obecného vzorce -C(OR¹⁴)=NR¹³, kde R¹³ je voleno ze skupiny zahrnující (a) H, (b) CN, (c) -SO2-alkyl (např. -SO2CH3), (d) -C(O)-aryl, (např. -C(O)C6H5), (e) -SO2NR¹⁰R¹⁴ (např. -SO2NH₂), (f) -C(O)NR^l0R¹⁵ (např. -C(O)NH2), (g) -OR¹⁰ (např. -OH a -OCH3); a (h) -C(O)NRⁱ⁰C(O)NR¹⁰R¹⁵ (např. C(O)NHC(O)NH₂); R¹⁴ je aryl; a R¹⁰ a R¹⁵ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, alkyl, aryl a aralkyl;

(4) imidamidová (amidinová) skupina obecného vzorce -C(NR¹⁰R¹⁶)=NR¹³, kde R¹³ je voleno ze skupiny zahrnující (a) H, (b) CN, (c) -SO2-alkyl (např. -SO2CH3), (d) -C(O)-aryl, (např. -C(O)C6H5), (e) -SO2NR¹⁰R¹⁵ (např. -SO2NH₂), (f) -C(O)NR¹⁰R¹⁵(např. -C(O)NH₂), R¹⁶ je voleno ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl, heteroalkyl nebo heterocykloalkyl; R¹⁰ a R¹⁵ mají výše definovaný význam; a R¹⁰ a R¹⁶ jsou nezávisle voleny z výše definovaných skupin;

(5) l-amino-2-nitroethylenové deriváty obecného vzorce -C(NHR^l0)=CHNO₂, kde R¹⁰má výše definovaný význam; a (6) substituent vzorce:

např.

	OAc
AcO^ s v		_>sOAc
i t		V>Ac
H

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

US patent 6 358 968 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

A představuje N nebo N-oxid;

X představuje N, CH nebo C, a to tak, že jestliže X je N nebo CH, je C-l 1 vázán jednoduchou vazbou, jak je naznačeno plnou čárou; a jestliže X je C, je C-l 1 vázán dvojnou vazbou, jak je naznačeno plnou a přerušovanou čárou;

-87CZ 298511 B6

X¹ a X² jsou nezávisle voleny z brom, chlor a

X³ a X⁴ jsou nezávisle voleny z H, brom, chlor, za předpokladu, že alespoň jedno z X³ a X⁴ je H;

Y¹ a Y² jsou nezávisle voleny z H a alkyl;

Z je =0 nebo =S;

každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, CF₃, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl; nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu představují =O nebo =S;

R¹⁰, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují H, alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl, heteroaiyl, heteroarylaryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl a heterocykloalkyalkyl, za předpokladu, že R¹⁹a R²⁰ nejsou současně H;

v je 0, 1, 2 nebo 3; a w je 0 nebo 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

US patent 5 939 416, podaný 17. 6. 1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce I:

R¹

(I) kde:

R a R² jsou nezávisle voleny z halogenů;

R¹ a R³ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H a halogen, za předpokladu, že alespoň jedno z R¹ a R³ je H;

W je N, CH nebo C, pokud je v poloze C-l 1 přítomna dvojná vazba;

nebo R⁵;

-88CZ 298511 B6

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle voleny ze skupiny H, alkyl, substituovaný alkyl, acyl, aryl, aralkyl, heterocykloalkyl a heteroaryl;

X je =0 nebo =S;

Z¹ a Z² jsou nezávisle =0 nebo =S;

n a n₃ jsou nezávisle 0, 1 nebo 2; a ni a n₂jsou nezávisle 0 nebo 1;

nebo N-oxid nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny.

US patent 5 852 034, podaný 17. 6. 1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce I:

kde:

R a R² jsou nezávisle voleny z halogenů;

W je N, CH nebo C, pokud je v poloze C-l 1 přítomna dvojná vazba;

R⁴ je-(CH₂)_n-R⁵

-89CZ 298511 B6 nebo

R⁵ je

C NH O , ^Or ^N NH ✓ O π

O

R⁶ je R⁵ nebo

Z¹ a Z² jsou nezávisle =0 nebo =S;

n je 1 až 6; a n je 0 nebo 1;

US patent 5 877 177 (přihláška podaná 17. 6. 1997) popisuje sloučeniny obecného vzorce I:

kde:

Q a T jsou nezávisle voleny z halogenů;

W a V jsou nezávisle voleny z H a halogen, za předpokladu, že alespoň jedno z W a V je H;

R¹ je H nebo alkyl;

X je N, CH nebo C, pokud je v poloze C-l 1 přítomna dvojná vazba;

R je OR³, NR³R⁴ nebo -SR³; a

R³ a R⁴ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, alkyl, arylalkyl, substituovaný arylalkyl, heteroalkyl a substituovaný heteroarylaiky 1;

-90CZ 298511 B6 nebo N-oxid nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny.

US patent 6 218 401 (přihláška podaná 17. 6. 1997) popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

A představuje N nebo N-oxid;

X představuje N, CH nebo C, přičemž jestliže X je N nebo CH, vychází z C-l 1 jednoduchá vazba vyznačená plnou čarou; nebo jestliže X je C vychází z C-l 1 dvojná vazba vyznačená plnou a přerušovanou čarou;

R¹ je H, bróm, chlór, trifluormethyl, acyl, alkyl, cykloalkyl, amino, acylamino nebo alkoxy;

R² je H, halogen, trifluormethyl, alkyl, alkoxy, -OCF₃, hydroxy, amino nebo acylamino;

R³ je H, bróm, chlór, alkoxy, -OCF₃ nebo hydroxy;

R⁴ je H, halogen, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxy;

za předpokladu, že nejméně jedno z R² nebo R³ nebo R⁴ je alyl nebo alkoxy a za předpokladu, že alespoň jedno z R¹, R², R³ nebo R⁴ jsou substituenty jiné než H;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, alkyl nebo -CONHR⁵⁰, kde R⁵⁰ je kterýkoliv ze substituentů uvedených dále pro R;

Y je -C(=Z)R nebo -SO₂-R, kde:

Z je =0 nebo =S; a

R je aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkylaiky 1;

nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny.

-91 CZ 298511 B6

US patent 5 945 430 (přihláška podaná 17. 6. 1997) popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

A představuje N nebo N-oxid;

X^I a X² jsou nezávisle voleny z brom, chlor;

X³ a X⁴ jsou nezávisle voleny z bróm, jód, chlór, za předpokladu, že alespoň jedno z X³ a X⁴je H;

v je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

Z představuje -NR¹⁹R²⁰ nebo -N=CR¹⁹R²⁰;

R¹⁹ a R²⁰ jsou nezávisle voleny z H, alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylaryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, -CONR^l0R¹², -COOR¹⁰, -COR¹⁰, -SO2R¹⁰ a -SO2NR¹⁰R¹², nebo R¹⁹ a R²⁰ dohromady tvoří cykloalkylový, či heterocykloalkylový kruh, kde

R¹⁹ a R²⁰ jsou nezávisle voleny z H, alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl;

nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny.

-92CZ 298511 B6

US patent 6 228 865 (přihláška podaná 17. 6. 1997) popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

a představuje N nebo N-oxid;

R¹ a R³ jsou stejné nebo různé halogenové atomy;

R² a R⁴ jsou nezávisle voleny z H a halogen, za předpokladu, že alespoň jedno z R² a R⁴ je H;

přerušovaná čára, (—) představuje případnou vazbu;

X je N, C, pokud — představuje dvojnou vazbu nebo CH, pokud dvojná vazba přítomna není;

T je substituent volený z:

(1)

-c-Z/ <² °)

Η Η B kde:

A představuje -(CH₂)b~;

B představuje -(CH₂)_d-;

b a d jsou nezávisle voleny z 0, 1, 2, 3 nebo 4, tak, aby součet b + d byl 3 nebo 4; a

Y je voleno z O, S, SO nebo SO₂;

kde:

D představuje -(CH₂)_e-;

-93 CZ 298511 B6

B představuje -(CH₂)f-;

e a f jsou nezávisle voleny z: 0, 1, 2 nebo 3, tak, aby součet e + f byl 2 až 3; a

Z jeO;

(3) _xv F G

Η H (4.0) kde:

F představuje -(CH₂)_g-;

G představuje -(CH₂)_h-;

H představuje -(CH₂)-;

h je 1, 2 nebo 3 g a i jsou nezávisle voleny z 0, 1 nebo 2, tak, aby součet h+g+i+ byl 2 nebo 3; a

V a W jsou nezávisle voleny z O, S, SO nebo SO₂;

(5.0) kde přerušovaná čára představuje případnou vazbu;

k je 1 nebo 2, takže v přítomnosti dvojné vazby k je 1, v nepřítomnosti dvojné vazby k je 2;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejný alkyl (výhodně methyl); nebo

R⁵ a R⁷ jsou stejný alkyl (výhodně methyl) a R⁶ a R⁸ jsou H;

(6.0)

-94CZ 298511 B6 kde:

přerušovaná čára (—) představuje případnou vazbu 1 a 2, tak, že buď jsou obě vazby 1 a 2 přítomny nebojsou obě nepřítomny;

Y představuje O, S, SO nebo SO₂;

(6)

(7.0) kde:

ίο Y představuje O, S, SO nebo SO₂;

(7)

(8.0) kde:

R⁹ je voleno z -CN, CO2H nebo -C(O)N(R¹⁰)2;

všechny R¹⁰ jsou stejné nebo různé alkyly (výhodně methyl);

-95CZ 298511 B6 (10)

izomer 2; a

kde:

I představuje -(CH₂)_m;

m představuje 2 nebo 3;

Y představuje O, S, SO nebo SO₂; a io R¹¹ představuje alkyl (výhodně ethyl);

nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny.

US patent 6 576 639 (přihláška podaná 17. 6. 1997) popisuje sloučeniny strukturních vzorců:

-96CZ 298511 B6

Br

-97CZ 298511 B6

-98CZ 298511 B6

-99CZ 298511 B6

(-) - enantiomer

-100CZ 298511 B6

(-) - enantiomer

(+) - enantiomer

(-) - enantiomer

-101 CZ 298511 B6

- 102CZ 298511 B6

- 103 CZ 298511 B6

- 104CZ 298511 B6

- 105 CZ 298511 B6

-106CZ 298511 B6

nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

US přihláška 08/877739 (US patent 6 228 865), podaná 17. 6. 1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

(A) a představuje N nebo NO ;

(B) R a R jsou stejné nebo různé halogenové atomy (C) R² a R⁴ jsou voleny z H a halogen, za předpokladu, že nejméně jedno z R² a R⁴ je H;

(D) přerušovaná čára (—) představuje případnou vazbu;

(Ε) X je N, C, pokud — představuje dvojnou vazbu nebo CH, pokud dvojná vazba přítomna není;

(F) mjeO, 1 nebo 2;

(G) Rje

- 107CZ 298511 B6

1. cykloalkylový kruh volený z:

2. heterocyklický kruh volený z:

(H) p je 0, 1 nebo 2;

(I) pokud N nebo p je 1, pak R⁵ je voleno z:

(i) =o;

(2) =N-OH;

(3) =N-OR^{6 7}, pokud R⁷ představuje Ci_6 alkyl;

(4) =N,-N(H)-C(O)-R⁸, kde R^{8 *} představuje -NH₂ nebo Ci_6 alkyl;

(5) =N-O-(CH₂)_r-C(O)-R¹¹, kde r je 1,2 nebo 3, a R¹¹ je volen z -OH, -O- alkyl nebo -NH₂;

(6) =N-O-(CH₂)_s-O-R¹², kde sje 2, 3 nebo 4 a R¹² je voleno zH, alkyl nebo trialkylsilyl (např. Si(CH₃)₂-C(CH₃)₃);

(7) -NR¹³R¹⁴ jsou nezávisle voleny z:

(a) H;

(b) acyl;

(c) alkyl;

(d) aralkyl;

(e) cykloalkyl;

-108CZ 298511 B6 (f) heterocykloalkyl;

(g) heteroaralkyl;

(h) -SO₂R¹⁵, kde R¹⁵ je C]_₆ alkyl nebo aryl; nebo (i) aralkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl nesoucí 1 až 3 substituenty volené z =0, halogen, -OH nebo -O-alkyl, kde jsou uvedené substituenty vázány k vhodným atomům uhlíku cyklu; nebo (8) OR¹⁶, kde R¹⁶ je voleno z:

(a) H;

(b) Cj-6 alkyl;

(c) -C(O)R¹⁷, kde R¹⁷ je voleno z: alkyl, aryl, heteroaryl nebo aralkyl; nebo (d) -C(O)NHR¹⁸, kde R¹⁸ je voleno z: H, -C(O)R¹⁹, kde R¹⁹ je voleno z: -CC1₃, alkyl nebo-(CH₂)₂OH;

(J) pokud n nebo p jsou 2, pak každé R⁵ je stejné nebo různé a jsou nezávisle voleny z:

(1) -NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle voleny z:

(a) H;

(b) acyl;

(c) alkyl;

(d) aralkyl;

(e) cykloalkyl;

(f) heterocykloalkyl;

(g) heteroaralkyl;

(h) -SO₂R¹⁵, kde R¹⁵ je Ci_6 alkyl nebo aryl; nebo (i) aralkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl nesoucí 1 až 3 substituenty volené z =0, halogen, -OH nebo -O-alkyl, kde jsou uvedené substituenty vázány k vhodným atomům uhlíku na cyklu; nebo (2) -OR¹⁶, kde R¹⁶ je voleno z:

(a) H;

(b) alkyl;

(c) -C(O)R¹⁷, kde R¹⁷ je voleno z: alkyl, aryl, heteroaryl nebo aralkyl; nebo

-109CZ 298511 B6 (d) -C(O)NHR¹⁸, kde R¹⁸ je voleno z: H, -C(O)R¹⁹, kde R¹⁹ je voleno z: -CC1₃, alkyl nebo -(CH₂)₂OH; nebo (K) za předpokladu, že R¹ není vázáno k atomu uhlíku v sousedství dusíkového atomu v kruzích 9.0, 10.0, 11.0 nebo 12.0;

(L) Y je voleno z O nebo S, za předpokladu, že Y jsou stejné;

(M) Z představuje zbytek cykloalkylových kruhů 2.0, 3.0 nebo 4.0 takže spiro kruh T je vázán k atomu uhlíku v jednom z uvedených cykloalkylových kruhů;

(N) W představuje zbytek cykloalkylového kruhu 5.0, takže spiro kruh T je vázán k atomu uhlíku v tomto cykloalkylovém kruhu;

(O) Q představuje zbytek cykloalkylových kruhů 9.0, 10.0 nebo 11.0, takže spiro kruh T je vázán k atomu uhlíku v jednom z uvedených cykloalkylových kruhů, za předpokladu, že kruh T není navázán k atomu uhlíku v sousedství atomu dusíku; a (P) R⁶ je volen z alkoxy, alkyl nebo -OH;

nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

US patent 6 576 639 (přihláška podaná 17. 6. 1997) popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

R a R² jsou nezávisle voleny z halogen;

R¹ a R² jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H a halogen, za předpokladu, že nejméně jedno z R¹ a R³ je H;

X je N, CH nebo C, pokud v poloze C-l 1 je přítomna dvojná vazba;

R⁴ je =0, -NHOH, -N=NHR⁶, -N=NHSO2R⁶, -N=NHCOR⁶, -N=NHCONH2, -N=NHCOCONH₂, (H, OH), (H, OR⁶), (H, -OCOR⁶), (H, OSO2R⁶) nebo -E-(CH2)_n]-G- kde nl je 1 až 5 a E a G jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující O, S a N a jsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku tak, aby vytvářely cyklickou strukturu;

R⁵ je h, nižší alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocykloalkyl-alkyl, substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl, substituovaný aralkyl, substituovaný heteroalkyl nebo substi

-110CZ 298511 B6 tuovaný heterocykloalkyl-alkyl, kde substituenty jsou 1 až 3 a jsou voleny ze skupiny zahrnující hydroxy, nižší alkyl, halogen, -NR⁷R⁸, -COOH, CONH₂, -COR⁹ a SOR⁹;

R⁶ je nižší alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaralkyl nebo substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl, substituovaný aralkyl, substituovaný heteroaralkyl substituovaný heterocykloalkyl-alkyl, kde substituenty mají stejný význam jak je definováno výše pro R⁵;

R⁷, R⁸, a R⁹ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, aryl a aralkyl; a n je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

nebo N-oxid nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

WO 98/57960 podaná 23. 12. 1998 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde a představuje N nebo NO ;

R^a, R^b, R^c a R^d jsou stejné nebo odlišné a jsou voleny ze skupiny zahrnující H, halogen, alkyl a alkoxy, za předpokladu, že 1 až 2 skupiny z R^a, R^b, R^c a R^d jsou H;

přerušovaná čára představuje případnou vazbu;

R je voleno ze skupiny zahrnující H, -SO₂R^], -SO2R’R², kde R¹ a R² jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, C36 cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, substituovaný alkyl, substituovaný aryl, substituovaný arylalkyl, substituovaný heteroaryl, substituovaný heteroarylalkyl, substituovaný C₃_₆ cykloalkyl, substituovaný cykloalkylalkyl, substituovaný heterocykloalkyl, přičemž tyto substituované skupiny mají jeden nebo několik substituentů volených z alkyl, alkoxy, aralkyl, heteroarylalkyl, -NO₂, alkyloxyalkyl, alkyloxyalkyloxyalkyl, C_{3 6} cykloalkyl, aryl, -CN, heteroaryl, heterocykloalkyl, =O, -OH, amino, substituovaná amino, nitro a halogen;

R^e a R^f jsou nezávisle voleny z H, alkyl, alkyloxyalkyl, alkyloxyalkyloxyalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, C3_6 cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkyloxyalkyl, substituovaný alkyloxyalkyloxyalkyl, substituovaný aryl, substituovaný arylalkyl, substituovaný heteroaryl, substituovaný heteroarylalkyl, substituovaný C3_£ cykloalkyl, substituovaný cykloalkylalkyl, substituovaný heterocykloalkyl, přičemž tyto substituované skupiny mají jeden nebo několik substituentů volených z alkyl, alkoxy, aralkyl, heteroarylalkyl, -NO2, alkyloxyalkyl, alkyloxyalkyloxyalkyl, C3_6 cykloalkyl, aryl, -CN, heteroaryl, heterocykloalkyl, =0, -OH, amino, substituovaná amino, nitro a halogen; neboje R^e je voleno ze skupiny zahrnující H, alkyl a aryl a R^f je -(CH2)_nR¹⁵,

-111 CZ 298511 B6 kde n je celé číslo 0 až 8 a R¹⁵ je voleno z -C(O)NH₂, -SO₂NH₂, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, případně substituované skupinami alkyl, alkoxy, aralkyl, heteroarylalkyl,

-NO₂, alkyloxyalkyl, alkyloxyalkyloxyalkyl, C₃_₇ cykloalkyl, aryl, -CN, heterocykloalkyl, =0,

-OH, amino, substituovaná amino, nitro a halogen;

nebo R¹⁵ je -C(=A)B, kde B je OH nebo NH2 a A je NH, O, NOH nebo NCN, nebo R¹⁵ je NR^I6R¹⁷, kde R¹⁶ je H nebo alkyl a R¹⁷ je H, alkyl, -SO2CH₃ nebo C(O)NH₂; nebo R^e a R^f spolu s atomem dusíku, k němuž jsou vázány tvoří 5- až 6-členný heterocykloalkylový kruh, který je případně substituován OH, NH2, NHR¹⁶, NHR¹⁷, (CH2)_nR¹⁸R¹⁹, kde R¹⁶ a R¹⁷ mají výše definovaný význam, R¹⁸ je H nebo C]_6 alkyl a R¹⁹ je voleno z H, C i alkyl, substituovaný alkyl, arylalkyl, acyl (např. acetyl, benzoyl, atd.), karboxamid, alkyloxykarbonyl (např. methoxykarbonyl), arylalkyloxykarbonyl (např. benzyloxykarbonyl), amidické deriváty aminokyselin (např. glycin, alanin, serin, atd.), imidát (např. fenoxyimidát), kyanid, imidamido (např. C(=NH)NH₂, C(=NSO₂NH₂)NH₂, atd.), sulfonamido (např. SO₂NH₂, SO₂N(CH₃)₂), sulfonyl (např. SO₂CH₃, SO₂C₆H₅, SO₂CH₂C₆H₅, atd.), fosfiná (např. P(=O)(CH₃)₂), heterocyklyl a imidamido (např. (C=NC₆H5)C₆H5, (C=NH)C₆H5 atd.), kde n má výše definovaný význam; a R^h je H nebo =0; za dalšího předpokladu, pokud R^h je H a R^b a R^d jsou současně H, R^e je H a R^f je

nebo farmaceutické přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

US patent 6 225 322 (přihláška podaná 17. 6. 1997) popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0 nebo 2.0:

- 112CZ 298511 B6 kde:

A je alkyl, halogen nebo H;

B je methyl halogen nebo H;

přerušovaná čára představuje případnou vazbu;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž tyto alkylové nebo arylové skupiny jsou případně ještě substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tRⁿ, -NR¹⁰COOR, -N(R^1o)2, -NO2, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO2R^H, -CO2R¹⁰, -OPO3R¹⁰nebo jedno z R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ spolu s R⁴⁰, jak je definováno níže, představuje -(CH₂)_r, kde r je 1 až 4 a tato skupina je případně ještě substituována skupinami nižší alkyl, nižší alkoxy, -CF₃ nebo aryl, nebo R⁵ spolu s R⁶ představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ spolu s R⁸ představují =O nebo =S;

R¹⁰ představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ představuje H, alkyl nebo; aryl

R⁴⁰ představuje H, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl nebo -D, kde -D představuje

kde R³ a R⁴ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a -SCH2C6H5), -S(O)tRⁿ (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a -SO₂CH₃), -SCN, -N(R^1o)2, -NR¹⁰Rⁿ, -NO2, -OC(0)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO2R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH2CH₂OH, -NR¹⁰COORⁿ,

-SRⁿC(O)ORⁿ (např. -SCH2CO2CH3), -SRⁿN(R⁷⁵)2, kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen zH a -C(O)ORⁿ (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a -S(CH₂)₂NH₂), benzotriazolyl-l-oxy, tetrazol-5-ylthio, substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio substituovaný alkylem, jako l-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl a alkyl, přičemž uvedené alkylové či alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

a W je O, S nebo NR¹⁰, kde R¹⁰ má výše definovaný význam; uvedené R⁴⁰ cykloalkylové, alkenylové a alkinylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty volenými z halogen, -NOC(R¹⁰)2, aryl, AO2R^t0, -OR¹², -SR¹², -N(R¹⁰)2, -N(R¹⁰)CO₂Rⁿ,

- 113 CZ 298511 B6

-COR¹², —NO2 nebo D, kde -D, R¹⁰ a R¹¹ mají výše definovaný význam a R¹² představuje R¹⁰ (CH2)_mOR¹⁰ nebo -(CH₂)_qCO₂R¹⁰, kde R¹⁰ má dříve definovaný význam, m je 1 až 4 a q je 0 až 4, uvedené alkenylové a alkinylové skupiny R⁴⁰ neobsahují -OH, -SH nebo

-N(R¹⁰)₂ na uhlíku obsahujícím dvojnou nebo trojnou vazbu; nebo

R⁴⁰ představuje fenyl substituovaný skupinou volenou z -SO₂NH₂, -NHSO₂CH₃, -SO₂NHCH₃, -SO₂CH₃, -SOCH₃, -SCH₃, -NHSO₂CF₃, výhodně je tato skupina umístěna v poloze para (p~) fenylového kruhu; a

R je -C(O)R', -QOj-OR¹, -CÍOjNR^R², -SO2R¹ nebo -SOzNRW, kde R¹ a R² jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, C3_6 cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, substituovaný alkyl, substituovaný aryl, substituovaný arylalkyl, substituovaný heteroaryl, substituovaný heteroarylalkyl, substituovaný C3_6 cykloalkyl, substituovaný cykloalkylalkyl, substituovaný heterocykloalkyl, přičemž tyto skupiny jsou ještě případně substituované skupinami C^ alkyl, alkoxy, aralkyl, heteroarylalkyl, -NO2, alkyloxyalkyl, alkyloxyalkyloxyalkyl, C3 6 cykloalkyl, aryl, -CN, heteroaryl heterocykloalkyl, =0, -OH, amino, substituovaná amino, nitro a halogen, za předpokladu, že R¹ není H u skupin -CfOj-OR¹ nebo -SO2R^];

farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

US patent 6 239 140 (přihláška podaná 17. 6. 1997) popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

R

N

T kde a představuje N nebo NO ;

R¹ a R³ jsou stejné nebo různé a představují halogenové atomy;

T je substituent volený z SO₂R nebo je —O nebo =S n

je 0 nebo celé číslo 1 až 6;

- 114CZ 298511 B6

R je alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo

N(R⁵)₂;

R⁵ je H, alkyl, aryl heteroaryl nebo cykloalkyl;

farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

US patent 6 051 582 (přihláška podaná 17. 6. 1997) popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde a představuje N nebo NO“;

R¹ a R³ jsou stejné nebo různé a představují halogenové atomy;

přerušovaná čára (—) představuje případnou vazbu;

T je substituent volený z:

Z představuje =0 nebo =S;

R představuje -C(O)N(R¹⁰)2, -CH2C(O)N(R¹⁰)2, -SO₂R¹⁰, -SO2N(R¹⁰)2, -C(O)R^]1, -C(O)OR¹¹, alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl;

R⁵ představuje alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, OR¹², NR¹²H, SR¹², SOR¹² (kde R¹² není H) nebo SO₂R¹² (kde R¹² není H); a každé R¹⁰ nezávisle představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ je alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, nebo heterocykloalkyl;

R¹² je voleno z H, alkyl, aiyl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl;

-115CZ 298511 B6 farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

US patent 6 159 984 (přihláška podaná 17. 6. 1997) popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde a představuje N nebo NO ;

R¹ a R³ jsou stejné nebo různé a představují halogenové atomy;

R² a R⁴ jsou nezávisle voleny z H a halogen, za předpokladu, že alespoň jedno z R² a R⁴ je H; přerušovaná čára (—) představuje případnou vazbu;

X je N, C, pokud — představuje dvojnou vazbu nebo CH, pokud dvojná vazba přítomna není; T představuje:

-(CHR₅)_b-Y-(CHR5)_c-C(O)Z kde R₅ představuje H, Ci_6 alkyl nebo vazbu, b a c jsou nezávisle 0 až 3, Y představuje

Re představuje Ci_6 alkyl nebo H;

Z představuje OR₇, R₇ nebo NR₈R₉;

R₇ představuje H, Cj_6 alkyl nebo Ci_6 alkyl substituovaný OR5, COR₅, fenylem nebo heteroarylem; a

-116CZ 298511 B6

Rs a R₉ jsou nezávisle H, OH, C|_₆ alkyl nebo C]_6 alkyl substituovaný OR₅, COR₅, fenylem nebo heteroarylem; nebo R₈ a R₉ spolu s atomem dusíku z NR₈R₉ tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 5- nebo 6-členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy volené zN, O a S, SO a SO₂, přičemž uvedené heterocyklické substituenty jsou Cj ₈ alkanoyl, Ci_6 alkyl nebo pentahalogen Ci_6 alkyl;

farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

US patent 6 159 984 (přihláška podaná 17. 6. 1997) rovněž popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.3a:

kde

T představuje

R₆ představuje C]_6 alkyl nebo H;

Z představuje OR₇, R₇ nebo NR₈R₉;

R₇ představuje H, Ci_6 alkyl nebo C]_₆ alkyl substituovaný OR₅, COR₅, fenylem nebo heteroarylem; a

R₈ a R₉ jsou nezávisle H, OH, C|_.₆ alkyl nebo Ci_6 alkyl substituovaný OR₅, COR₅, fenylem nebo heteroarylem; nebo R₈ a R₉ spolu s atomem dusíku z NR₈R₉ tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 5- nebo 6-členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy volené zN, O

-117CZ 298511 B6 a S, SO a SO₂, přičemž uvedené heterocyklické substituenty jsou Ci_g alkanoyl, /Ci_₆ alkyl nebo perhalogen Ci_6 alkyl;

farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

Výhodné FPT inhibitory zahrnují peptidy a peptidomimetické sloučeniny a kondenzované tricyklické sloučeniny výše uvedených dokumentů (jež jsou zahrnuty mezi odkazy). Výhodnější jsou kondenzované tricyklické sloučeniny a nejvýhodnější jsou sloučeniny podle WO 97/23 478.

Inhibici FPT a protinádorovou aktivitu sloučenin používaných jako inhibitory FPT v předkládaném vynálezu lze stanovit známými postupy dosavadního stavu techniky, viz např. Enzyme Assays in vitro, Cell-Based Assays, Cell Mat Assays, a Anti-Tumor Studies in vivo ve WO 95/10 516, vyd. 20. 4. 1995 a test na polotuhém agaru uvedený ve WO 97/23 478, vyd. 3. 7. 1997.

Příklady provedení vynálezu

Příklady A až G testují účinek in vitro kombinace paclitaxelu s následujícími inhibitory FPT (označovanými jako „Sloučenina X“ v níže uvedené tabulce):

Br

O

Jak již bylo zmíněno, obr. 1 až 15 ukazují tři příklady jasného synergického účinku. Tyto tři příklady jsou dále diskutované Příklady A až C. Podobné výsledky byly pozorovány u DLD-l tlusté střevo, HTB177 plíce, PA-1 vaječník, LNCaP prostata, AsPC-1 slinivka a PANC-1 model slinivky (shrnuto v níže uvedené tabulce; data neuvedena). Jasný antagonismus byl pozorován u jedné buněčné linie MDA-MB-231 (obr. 16-20, Příklad D). Smíšené výsledky byly pozorovány u MDA-MB-468 (obr. 21-35, Příklady E až G).

-118CZ 298511 B6

Analýza interakcí léčiv mezi Sloučeninou X a Paclitaxelem in vitro

Buněčná linie	Typ nádoru	p53 Protein	Ras Mutace	Isobolová Analýza
DLD-1	Lidský kolorektální	Mutant	K-ras	Synergie (p=0,0592)
NCI-H460	Lidské plíce	Divoký typ	K-ras	Synergie (p=0,0309)
MDA-MB-468	Lidský prs	Mutant	Divoký typ	Antagon. (p=0,0001)
MDA-MB-468	Lidský prs	Mutant	Divoký typ	Synergie (p=0,0237)
MDA-MB-468	Lidský prs	Mutant	Divoký typ	Synergie (p=0,0094)
MDA-MB-468	Lidský prs	Mutant	Mutant	Antagon. (p=0,0093)
MidTč. 2-1	Myší mléčná žl.	?	?	Synergie (p=0,011)
PA-1	Lidský vaječník	Divoký typ	K-ras	Synergie (p=0,0122)
DU-145	Lidská prostata	Mutant	Divoký typ	Synergie (p=0,0238)
LNCaP	Lidská prostata	Divoký typ	Divoký typ	Synergie (p=0,0021)
AsPC-1	Lidská slinivka	Null	K-ras	Synergie (p=0,0328)
MiaPaCa2	Lidská slinivka	Mutant	K-ras	Synergie (p=0,0002)
PANC-1	Lidská slinivka	Mutant	K-ras	Synergie (p=0,0011)

Pro následující příklady byla Sloučenina X rozpuštěna v 100% DMSO. Konečná koncentrace DMSO v buňkách byla < 0,02 DMSO v buněčném kultivačním médiu. V případě paclitaxelu byl zásobní paclitaxel rozpuštěn v 100% ethanolu. Konečná koncentrace ethanolu byla <0,001 v buněčném kultivačním médiu.

Příklad A: Sloučenina X působí synergicky s paclitaxelem při inhibici proliferace MiaPaCa2 pankreatických nádorových buněk

Postup: MiaPaCa2 pankreatické nádorové buňky byly vneseny po alikvotech do kultivačních jamek a ponechány nasednou 3 hodiny. Jamky byly inkubovány s paclitaxelem 4 h, opláchnuty, poté byla přidána Sloučenina X a inkubace pokračovala 7 dní. Proliferace buněk byla kvantifikována pomocí MTT Mosmannova testu (viz. Mosmann, T. (1983) J. Immunol. Meth., 65: 55-63). Data byla analyzována postupem Thin Plate Splíne dle O'Connella a Wolfingera (viz. O'Connell, M. A., Wolfingera, R. D., J. Computational and Graphical Statistics 6: 224-241, 1997).

Výsledky: Sloučenina X a paclitaxel mají synergický účinek (p=0,0002). Obr. 1 ukazuje Izobolovou analýzu pro interakci těchto léčiv, obr. 2 ukazuje trojrozměrný model buněčné proliferace,

-119CZ 298511 B6 z něhož byl odvozen obr. 1. Obr. 3, 4 a 5 ukazují křivku dávkové odpovědi před statistickou analýzou.

Příklad B: Sloučenina X působí synergický s paclitaxelem při inhibici proliferace p53^mut DU-145 prostatických nádorových buněk

Postup: p53^mut DU-145 prostatické nádorové buňky byly vneseny po alikotech do kultivačních jamek a ponechány nasednout 3 hodiny. Jamky byly inkubovány s paclitaxelem 4 h, opláchnuty, poté byla přidána Sloučenina X a inkubace pokračovala 7 dní. Proliferace buněk byla kvantifikována pomocí MTT Mosmannova testu. Data byla analyzována postupem Thin Plate Spline dle O'Connella a Wolfingera (1997).

Výsledky: Sloučenina X a paclitaxel mají synergický účinek (p=0,0238). Obr. 6 ukazuje Izobolovou analýzu pro interakci těchto léčiv, obr. 7 ukazuje trojrozměrný model buněčné proliferace, z něhož byl odvozen obr. 6. Obr. 8, 9 a 10 ukazují křivku dávkové odpovědi před statistickou analýzou.

Příklad C: Sloučenina X působí synergický s paclitaxelem při inhibici proliferace MidT#2-l nádorových buněk z mléčné žlázy transgenních myší

Postup: MidT#2-l myší nádorové buňky byly vneseny po alikvotech do kultivačních jamek a ponechány nasednout 3 hodiny. Jamky byly inkubovány s paclitaxelem 4 h, opláchnuty, poté byla přidána Sloučenina X a inkubace pokračovala 7 dní. Proliferace buněk byla kvantifikována pomocí MTT Mosmannova testu. Data byla analyzována postupem Thin Plate Spline dle O'Connella a Wolfingera (1997).

Výsledky: Sloučenina X a paclitaxel mají synergický účinek (p=0,0110). Obr. 11 ukazuje Izobolovou analýzu pro interakci těchto léčiv, obr. 12 ukazuje trojrozměrný model buněčné proliferace, z něhož byl odvozen obr. 11. Obr. 13, 14 a 15 ukazují křivku dávkové odpovědi před statistickou analýzou.

Příklad D: Sloučenina X a paclitaxel mají antagonistický účinek v p53^mut MDA-MB-231 prsních nádorových buňkách

Postup: p53^mut MDA-MB-231 prsní nádorové buňky byly vneseny po alikvotech do kultivačních jamek a ponechány nasednout 3 hodiny. Jamky byly inkubovány s paclitaxelem 4 h, opláchnuty, poté byla přidána Sloučenina X a inkubace pokračovala 7 dní. Proliferace buněk byla kvantifikována pomocí MTT Mosmannova testu. Data byla analyzována postupem Thin Plate Spline dle O'Connella a Wolfingera (1997).

Výsledky: Sloučenina X a paclitaxel mají antagonistický účinek (p=0,0093). Obr. 16 ukazuje Izobolovou analýzu pro interakci těchto léčiv, obr. 17 ukazuje trojrozměrný model buněčné proliferace, z něhož byl odvozen obr. 16. Obr. 18, 19 a 20 ukazují křivku dávkové odpovědi před statistickou analýzou.

Příklady E, F a G: Studie působení Sloučeniny X a paclitaxelu v p53^mut MDA-MB-468 prsních nádorových buňkách

V následujících 3 příkladech (E až G) byl studován účinek působení Sloučeniny x a paclitaxelu na p53^mut MDA-MB^168 prsních nádorových buňkách. Ve dvou příkladech (F až G) vykázaly Sloučenina X a paclitaxel synergickou interakci, v příkladu E byl pozorován antagonismus.

- 120CZ 298511 B6

Buňky v příkladech F a G vykazovaly vyšší rychlost proliferace než buňky v příkladu E, což mohlo být ovlivněno výtěžkem, ačkoli křivky izoboly byly atypické pro všechny tři studie s p53^inut MDA-MB-468 prsními nádorovými buňkami.

Data vycházející z kombinace konkrétní peptidomimetické FTI sloučeniny a několika různých chemoterapeutik (např. taxol (paclitaxel), doxorubicin, cisplatina a vinblastin) na buněčné linii prsních nádorových buněk MDA-MB-468 a MCF-7 jsou prezentována v Moasser, Μ. M. et al. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 95, 1369-1374, 1998. Výsledky dalších pokusů kombinace FTI sloučeniny s taxolem jsou uvedeny v Moasserově publikaci (data neuvedena) pro prsní nádorové buněčné linie T47D, MDA-MB-231 a MCF-7 a pro prostatické nádorové buňky DU-145. Další uvedené výsledky (data neuvedena) se týkaly působení fluoruracilu v prsních nádorových buňkách.

Příklad E: Sloučenina X a paclitaxel mají antagonistický účinek v p53^mut MDA-MB-231 prsních nádorových buňkách (studie č. 1)

Postup: p53^mut MDA-MB-231 prsní nádorové buňky byly vneseny po alikvotech do kultivačních jamek a ponechány nasednout 3 hodiny. Jamky byly inkubovány s paclitaxelem 4 h, opláchnuty, poté byla přidána Sloučenina X a inkubace pokračovala 7 dní. Proliferace buněk byla kvantifikována pomocí MTT Mosmannova testu. Data byla analyzována postupem Thin Plate Splíne dle 0'Connella a Wolfingera (1997).

Výsledky: Sloučenina X a paclitaxel mají antagonistický účinek (p=0,0001). Obr. 21 ukazuje Izobolovou analýzu pro interakci těchto léčiv, obr. 22 ukazuje trojrozměrný model buněčné proliferace, z něhož byl odvozen obr. 21. Obr. 23, 24 a 25 ukazují křivku dávkové odpovědi před statistickou analýzou.

Příklad F: Sloučenina X a paclitaxel mají synergický účinek v p53^mut MDA-MB-231 prsních nádorových buňkách (studie č. 2)

Postup: p53^mut MDA-MB-231 prsní nádorové buňky byly vneseny po alikvotech do kultivačních jamek a ponechány nasednout 3 hodiny. Jamky byly inkubovány s paclitaxelem 4 h, opláchnuty, poté byla přidána Sloučenina X a inkubace pokračoval 7 dní. Proliferace buněk byla kvantifikována pomocí MTT Mosmannova testu. Data byla analyzována postupem Thin Plate Splíne dle O'Connella a Wolfingera (1997).

Výsledky: Sloučenina X a paclitaxel mají synergický účinek (p=0,0237). Obr. 26 ukazuje Izobolovou analýzu pro interakci těchto léčiv, obr. 27 ukazuje trojrozměrný model buněčné proliferace, z něhož byl odvozen obr. 26. Obr. 28, 29 a 30 ukazují křivku dávkové odpovědi před statistickou analýzou. Buňky v této studii měly vyšší rychlost proliferace než buňky v předcházející studii (příklad E), což může být ovlivněno výtěžkem, ačkoli křivky izoboly jsou v obou studiích atypické.

Příklad G: Sloučenina X a paclitaxel mají synergický účinek v p53^mut MDA-MB-231 prsních nádorových buňkách (studie č. 3)

- 121 CZ 298511 B6

Výsledky: Sloučenina X a paclitaxel mají synergický účinek (p=0,0094). Obr. 31 ukazuje Izobolovou analýzu pro interakci těchto léčiv, obr. 32 ukazuje trojrozměrný model buněčné proliferace, z něhož byl odvozen obr. 31. Obr. 33, 34 a 35 ukazují křivku dávkové odpovědi před statistickou analýzou. Podobně jako v příkladu F, buňky v této studii měly vyšší rychlost proliferace než buňky v předcházející studii (příklad E), což může být ovlivněno výtěžkem, ačkoli křivky izoboly jsou ve všech těchto studiích na p53^mut MDA-MB-231 prsních nádorových buňkách atypické.

Příklad H: kombinační terapie in vivo - Β. I. D.

Účinek in vivo kombinační terapie FPT inhibitoru (označovaného jako „Sloučenina X“ v níže uvedených tabulkách)

s paclitaxelem na HTB 177 xenograftech (NCI-H460, lidský plicní karcinom) při dávkování dvakrát denně.

Byly použity athymické nu/nu myší samice 5-6 týdnů staré. Nultého dne bylo subkutánně naočkováno 120 myším do boku, 3 x 10⁶ buněk HTB 177. Následuje přehled skupin:

Skupina 1	bez léčby	10 myší
Skupina 2	Kontrola nosiče I	p.o.	10 myší
Skupina 3	Slouč. X, 80 mpk/dávka	p.o.	10 myší
Skupina 4	Slouč. X, 20 mpk/dávka	p.o.	10 myší
Skupina 5	paclitaxel, 20 mpk/dávka	i.p.	10 myší
Skupina 6	paclitaxel, 5 mpk/dávka	i.p.	10 myší
Skupina 7	Slouč. X, 80 mpk/dávka & paclitaxel, 20 mpk/dávka	10 myší
Skupina 8	Slouč. X, 80 mpk/dávka & paclitaxel, 5 mpk/dávka	10 myší
Skupina 9	Slouč. X, 20 mpk/dávka & paclitaxel, 20 mpk/dávka	10 myší
Skupina 10	Slouč. X, 20 mpk/dávka & paclitaxel, 5 mpk/dávka	10 myší
Skupina 11	Kontrola nosiče II	p.o. & i.p.	10 myší

Přípravek: Sloučenina X pro skupiny 3, 4, 7, 8, 9 a 10 byla rozpuštěna v 20% hydroxypropylbetacyklodextrinu (nosič I). Dávkový objem Sloučeniny X byl 0,2 ml roztoku. Paclitaxel byl rozpuštěn ve zředěném roztoku ethanol/cremfor EL (nosič II) a i.p. dávka roztoku paclitaxelu činila 0,1 ml.

Dávkovači roztok 80 mpk Sloučeniny X byl připraven přidáním 17 ml 20% HPBCD do 50-ml zkumavky obsahující 136 mg Sloučeniny X k rozpuštění látky. Směs byla působením ultrazvuku úplně rozpuštěna.

- 122CZ 298511 B6

Dávkovači roztok 20 mpk byl připraven vnesením 2 ml roztoku 80 mpk do 15 ml zkumavky a přidáním 6 ml 20% HPBCD, směs byla míchána na vortexu.

Protokol: Nádorové buňky byly naočkovány 120 myším nultého dne ráno, myši byly zváženy, randomizovány a označeny na ouškách. Léčba byla zahájena v 7:30 4. den. Zvířata skupin 21, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11 byla dávkována p.o., B.I.D. Sloučeninou X nebo roztokem nosiče I (HPBCD) v 7:30 a 19:30, 7 dní v týdnu. Skupiny 5, 6, 7, 8, 9, 10 a 11 byly dávkovány i.p. 4 až 7. den paclitaxelem nebo roztokem nosiče 11. Růst nádoru byl kvantifikován po změření objemu nádoru 7 až 14 den.

io

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1:

Tabulka 1

Skupina	Dny léčby	Střední objem nádoru	Průměrný objem nádoru	Standardní odchylka	Průměrná inhibiee
1. Bez léčby	7 14	114,58 632,81	124,36 718,82	37,32 338,44
2. Nosič	7 14	130,29 738,8	156,17 760,87	62,78 379,45
3. Sloučenina X (80 mpk)	7 14	32,83 28,08	34,84 34,68	13,44 27,95	95%
4. Sloučenina X (20 mpk)	7 14	95,61 357,72	90,55 364,59	28,56 114,83	52%
5. Paclitaxel X (20 mpk)	7 14	37,75 75,19	48,52 91,61	20,34 57,08	88%
6. Paclitaxel X (5 mpk)	7 14	78,93 178,73	91,59 298,20	35,14 280,59	61%
7. Sloučenina X (80 mpk) & paclitaxel (20 mpk)	7 14	23,88 0	23,63 0	6,58 0	100%
8. Sloučenina X (80 mpk) & paclitaxel (5 mpk)	7 14	32,76 23,60	33,19 30,75	27 72,78	95%
9. Sloučenina X (20 mpk) & paclitaxel (20 mpk)	7 14	30,03 48,32	32,49 65,18	11 36,18	91 %
10. Sloučenina X (20 mpk) & paclitaxel (5 mpk)	7 14	38,49 97,65	40,37 103,25	9,66 46,19	86%
11. Ethanol/ Cremafor	7 14	194,77 1147,61	190,48 1080,01	61,81 632,87

- 123 CZ 298511 B6

Z tabulky 1 jasně vyplývá, že zatímco samotná sloučenina X při dávce 20 mpk vykazovala pouze

52% průměrnou inhibici (pokus 4) a samotný paclitaxel při dávce 5 mpk vykazoval pouze 61% průměrnou inhibici (pokus 6), kombinace sloučeniny X při 20 mpk plus paclitaxelu při 5 mpk vedla k 86% průměrné inhibici (viz pokus 10).

Příklad J: kombinační terapie in vivo - Q.I.D.

Účinek in vivo kombinační terapie FPT inhibitoru (označovaného jako „Sloučenina X“ v tabulce 2)

s chemoterapeutiky na HTB 177 xenograftech (NCI-H460, lidský piicní karcinom) při dávkování čtyřikrát denně.

Byly použity athymické nu/nu myší samice 5-6 týdnů staré. Nultého dne bylo subkutánně naočkováno 170 myším do boku, 3 x 10⁶ buněk HTB 177. Myši byly zváženy, náhodně rozděleny do 17 skupin po deseti. Léčba byla zahájena v 6:00 l.den. Zvířata skupin 2, 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 a 17 byla dávkována p.o., q.i.d. v 6, 12, 18 a 24 hodin, 7 dní v týdnu po dobu 4 týdnů. Myším ve skupině 6 až 17 bylo jednou podáno i.p. indikované cytotoxikum (viz tabulka 1), 13. den. Primární nádory byly měřeny dvakrát týdně. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Skupina	Léčba	Průmčniá inhibice (%)
1	Kontrola bez léčby	—
2	Nosič, 20% HPBCD, QID, 1-26 den, p.o.	—
3	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-26 den, p.o.	68
4	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. Nosič, 40 mpk., QID, 13*26 den, p.o.	64

- 124CZ 298511 B6

Tabulka 2 (pokračování)

Skupina	Léčba	Průměrná inhibice (%)
5	Nosič, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. Sloučenina X, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	25
6	Cytoxan, 200 mpk., jednou, 13.den, i.p.	9
7	5-FU, 50 mpk., jednou, 13.den, i.p.	28
8	Vincristin, 1 mpk., jednou, 13.den, i.p.	7
9	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-26 den, p.o. Cytoxan, 200 mpk., jednou, 13.den, i.p.	81
10	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-26 den, p.o. 5-FU, 50 mpk., jednou, 13.den, i.p.	80
11	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-26 den, p.o. Vmcristm, 1 mpk., jednou, 13.den, i.p.	80
12	Nosič, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. Cytoxan, 200 mpk., jednou, 13.den, i.p. Sloučenina X, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	36
13	Nosič, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. 5-FU, 50 mpk., jednou, 13.den, i.p. Sloučenina X, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	25
14	Nosič, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. Vincristin, 1 inpk., jednou, 13.den, i.p. Sloučenina X, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	12
15	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. Cytoxan, 200 mpk., jednou, 13.den, i.p. Nosič, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	83
16	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. 5-FU, 50 mpk., jednou, 13.den, i.p. Nosič, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	68
17	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. Vincristin, 1 mpk., jednou, 13.den, i.p. Nosič, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	85

Sloučenina X (FPT inhibitor) pro skupiny 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 a 17 byla rozpuštěna v 20% hydroxypropyl-betacyklodextranu (HPBCD). Cytoxan, 5-FU a Vincristin byly 5 rozpuštěny ve sterilní vodě.

Dávkovači roztok 40 mpk Sloučeniny X byl připraven přidáním 39,6 ml 20% HPBCD do 50-ml zkumavky obsahující 320 mg sloučeniny X, k rozpuštění sloučeniny. Směs byla působením ultra

- 125CZ 298511 B6 zvuku úplně rozpuštěna. Alikvotní roztoky byly připravovány předem pro požadovaný počet dávek na 24 hodin. Alikvoty 20% HPBCD byly připraveny pro požadovaný počet dávek spolu s dávkami pro kontroly s nosičem v den, kdy měly být podány.

Dávkovači roztok 20 mpk byl připraven vnesením 2 ml roztoku 80 mpk do 15-ml zkumavky, přidáním 6 ml 40% HPBCD a mícháním roztoku na vortexu.

Příklad K: kombinační terapie in vivo - Β. I. D.

Účinek in vivo kombinační terapie FPT inhibitoru (označovaného jako „Sloučenina X“ v tabulce 3)

Br

O (+) - enantiomer s chemoterapeutikem Cytoxan na HTB 177 xenograftech (NCI-H460, lidský plicní karcinom) při dávkování dvakrát denně.

Byly použity athymické nu/nu myší samice 5-6 týdnů staré. Nultého dne bylo subkutánně naočkováno 100 myším do boku, 3 x 10⁶ buněk HTB 177. Myši byly zváženy, náhodně rozděleny do 10 skupin po deseti. Léčba byla zahájena v 8:00 1. den. Zvířata skupin 2, 5, 6, 7, 8, 9 a 10 byla dávkována p.o., b.i.d. v 8 a 20 hodin, 7 dní v týdnu po dobu 4 týdnů. Myši ve skupinách 3, 4, 6, 7, 9 a 10 byly dávkovány i.p. naznačenou dávkou Cytoxanu (viz. tabulka 2) 5., 12. a 19. den. Primární nádory byly měřeny jednou týdně. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

-126CZ 298511 B6

Tabulka 3

Skupina	Léčba	Průměrná inhibice (%)
1	Kontrola bez léčby	——
2	Nosič, 40% HPBCD, BID, p.o.
3	Cytoxan, 200 mpk., BID, 5., 12. a 19,den, i.p.	75,38
4	Cytoxan, 100 mpk., BID, 5., 12. a 19,den, i.p.	61,87
5	Sloučenina X, 80 mpk., BID, p.o.	74,77
6	Sloučenina X, 80 mpk., BID, p.o. Cytoxan, 200 mpk., BID, i.p.	89,29
7	Sloučenina X, 80 mpk., BID, p.o. Cytoxan, 100 mpk., BID, i.p.	89,32
8	Sloučenina X, 20 mpk., BID, p.o.	49,47
9	Sloučenina X, 20 mpk., BID, p.o. Cytoxan, 200 mpk., BID, i.p.	90,29
10	Sloučenina X, 20 mpk., BID, p.o. Cytoxan, 100 mpk., BID, i.p.	68,71
17	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. Vincristin, 1 mpk., jednou, 13-den, i.p. Nosič, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	85

Sloučenina X (FPT inhibitor) pro skupiny 5, 6, 7, 8, 9 a 10 byla rozpuštěna v 40% hydroxypropyl-betacyklodextranu (HPBCD). Cytoxan byl rozpuštěn ve sterilní vodě.

Dávkovači roztok 80 mpk Sloučenina X byla připravena přidáním 10,8 ml 40% HPBCD do 50-ml zkumavky obsahující 176 mg sloučeniny X, k rozpuštění sloučeniny. Směs byla působením ultrazvuku úplně rozpuštěna.

- 127CZ 298511 B6

Příklad L: kombinační terapie in vivo - B.I.D.

(Sloučenina X) s Gemzarem® (Gemcitabin HCI) na MIA PaCa xenograftech (NCI-H460, lidský pankreatický karcinom). Byly použity athymické nu/nu myší samice 7 týdnů staré. Nultého dne bylo subkutánně naočkováno 50 myším do boku, 6 x 10⁶ rakovinných buněk MIA PaCa. Následuje přehled skupin:

Skupina 1	Kontrola nosiče I	10 myší
Skupina 2	Kontrola nosiče II	10 myší
Skupina 3	Slouč. X, 80 mpk/dávka	10 myší
Skupina 4	Slouč. X, 80 mpk/dávka & Gemzar® (120 mpk qid x 3)	10 myší
Skupina 5	Gemzar® (120 mpk qid x 3)	10 myší

Přípravek: Gemzar®byl rozpuštěn ve fyziologickém roztoku (Nosič I). Sloučenina X byla rozpuštěna v 20% hydroxypropyl-betacyklodexatrinu (Nosič II). Dávkový objem Sloučeniny X byl 0,2 ml roztoku Dávka (i.p) roztoku Gemzaru® činila 0,1 ml.

Dávkovači roztok 80 mpk Sloučeniny X byl připraven přidáním 15 ml 20% HPBCD do 50-ml zkumavky obsahující 120 mg Sloučeniny X k rozpuštění látky. Směs byla sonikována až do úplného rozpuštění.

Dávkovači roztok Gemzaru® byl připraven přidáním 16,6 ml fyziologického roztoku do ampule s Gemzarem® pro injekce (200 mg gemcitabinu HCI) a mícháním roztoku na vortexu do rozpuštění. Gemzar® je komerčně dostupná forma gemcitabinu (2',2'-difluordeoxycytidin, dFdC, Gemzar®), což je pyrimidinový analog deoxycytidinu, jehož cukerná část obsahuje v poloze 2' dva atomy fluoru. (Viz Heinemann et al. Cancer Res. 1988, 48:4024). Jak je poznamenáno v DeVita et al. (Eds.) Cancer. Principles and Practice of Oncology (Lippencott-Raven, Phila., Pa„ 5^th. Ed. 1997), gemcitabin má široké spektrum protinádorové aktivity proti leukémiím a pevným nádorům. (ref: Hertel et al., Evaluatiom of the antitumor activity of gemcitabine, (2',2'-difluordeoxycytidin) Cancer Res 1990, 504417). Podle DeVita et al., je „nejobvyklejší terapeutické použití 30-minutová IV infuse po dobu 3 týdnů následovaná 1 týdenní přestávkou a doporučená dávka je 1000 mg/m². Ve fázi II pokusů sledujících tento léčebný plán (800 až 1250 dFdC mg/m²za týden) byly zjištěny rychlosti odpovědi v rozmezí 16 až 24 % u pacientů trpících plicní rakovinou s nemalými buňkami (dříve neléčených), pacientů s plicní rakovinou s malými buňkami nebo rakovinou prsu, kteří prodělali ne více než jeden léčebný režim metastázujícího onemocnění a u pacientů s úpornou rakovinou vaječníků, hormonálně úpornou rakovinou prostaty, rakovinou hla-128CZ 298511 B6 vy a krku.“ DeVita et al. (Eds.) Cancer: Principles and Practice of Oncology (LippencottRaven, Phila., Pa., 5^th. Ed. 1997).

Protokol: Nádorové buňky byly naočkovány 50 myším nultého dne ráno, myši byly zváženy, 5 randomizovány a označeny na ouškách. Léčba sloučeninou X nebo Nosičem II byla zahájena v 1. den a pokračovala dvakrát denně, v 7 a 19 hodin do 32. dne. Léčba Gemzarem® a Nosičem I byla zahájena 7. den a pokračovala každý třetí den (den 10 a den 13). Růst nádoru byl stanovován měřením objemu ve třech rozměrech 10., 15., 21., 26. a 32. den.

i o Výsledky j sou uvedeny v tabulce 4:

Tabulka 4

Skupina	Dny léčby	Střední objem nádoru	Průměrný objem nádoru	Standardní odchylka	Průměrná inhibice
1. Nosiči	10	6,12	13,15	17,94
	15	33,3	47,41	39,47
	21	63,9	74,32	34,38
	26	90,33	83,88	30,16
	32	166,9	154,17	70,5
2. Nosič II	10	2,46	7,51	10,0
	15	63,1	63,86	21,85
	21	84,81	83,25	34,4
	26	90,9	92,61	44,43
	32	139,76	125,76	48,07
3. Sloučenina X	10	4,96	8,87	10,7
(80 mpk)	15	12,84	16,91	8,78
	21	13,0	14,63	25,03
	26	41,21	34,53	20,07
	32	43,3	54,2	44,61	57%
4. Sloučenina X	10	4,12	5,57	6,28
(80 mpk) a Gemzar*	15	6,66	12,21	14,06
(120 mpk)	21	0,40	0,67	0,68
	26	0,53	0,76	0,48
	32	0,34	15,03	23,67	88%
5. Gemzar*	10	12,29	13,26	11,56
(120 mpk)	15	31,82	34,91	22,67
	21	0,84	5,95	14,56
	26	20,06	20,03	17,18
	32	49,3	49,25	50,29	60%

-129CZ 298511 B6

Z tabulky 4 jasně vyplývá, že zatímco samotná sloučenina X při dávce 80 mpk vykazovala pouze

57% průměrnou inhibici a samotný Gemzar® při dávce 120 mpk vykazoval pouze 60% průměrnou inhibici, kombinace sloučeniny X při 80 mpk plus Gemzar® při 120 mpk vedla k 88% průměrné inhibici. Procentuální výsledek inhibiee pozorované u kombinace sloučeniny X s Gemzarem® je statisticky významný při porovnání s výsledky působení samotných léčiv (p<0,05).

Příklad M: terapie in vivo wap-ras transgenního modelu

Účinnost kombinace sloučeniny X a paclitaxelu byla též hodnocena na wap-ras transgenním modelu. Tento model byl použit při terapeutickém režimu, kdy terapie byla zahájena až po vzniku dobře vyvinutých nádorů u myší. Přehled skupin následuje:

Skupiny

Skupina 1	Bez léčby	10 myší
Skupina 2	Kontrola Nosič I	10 myší
Skupina 3	Sloučenina X, 20 mpk/dávkování p.o.	10 myší
Skupina 4	Paclitaxel, 5 mpk/dávkování i.p.	10 myší
Skupina 5	Sloučenina X, 20 mpk a Paclitaxel, 5 mpk	10 myší
Skupina 6	Kontrola Nosič I a Nosič 11 p.o. a i.p.	10 myší

Přípravek: Sloučenina X byla rozpuštěna v 20% hydroxypropyl-betacyklodexatrinu (nosič I). Objem Sloučeniny X pro p.o. dávkování byl 0,2 ml roztoku. Paclitaxel byl rozpuštěn ve zředěném roztoku ethanol/cremofor EL (nosič II) a i.p. dávka roztoku paclitaxelu činila 0,1 ml.

Protokol: Nultého dne byly myši zváženy, randomizovány a označeny na ouškách. Léčba sloučeninou X a Nosičem I byla zahájena 1. den a pokračovala po dvanácti hodinách do 21. dne. Léčba Paclitaxelem a Nosičem II byla zahájena 4. den a pokračovala denně 5., 6. a 7. den.

Výsledek: Výsledky jsou ukázány na obr. 38. Wap-ras nádory neodpovídaly na léčbu samotným paclitaxelem. Reagovaly (89% inhibiee růstu) na léčbu samotnou sloučeninou X při 20 mpk. Při kombinaci sloučeniny X (20 mpk) a Paclitaxelu (5 mpk) došlo ke zvýšení účinnosti (nádor se zmenšil, ekvivalentně 180% inhibici) při porovnání s účinkem samotného léčiva. Kromě zvýšené účinnosti kombinace Sloučeniny X a paclitaxely, došlo vlivem sloučeniny X rovněž ke zvýšení citlivosti paclitaxel-rezistentních nádorů.

Farmaceutické přípravky

Inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče používané pro přípravu farmaceutických přípravků obsahujících FPT inhibitory a uváděná chemoterapeutika jsou pevné nebo kapalné látky. Mezi pevné preparáty patří prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, tobolky a čípky. Prášky a tablety obsahují 5 až 70 % hmotn. účinné složky. Vhodné pevné nosiče jsou v oblasti techniky známé, např. uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, a/nebo laktóza. Tablety, prášky, tobolky a kapsle lze použít jako pevné dávkové formy vhodné pro perorální podávání.

Při přípravě čípků se nízkotající vosk, např. směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve roztaví a účinná složka se mícháním homogenně disperguje. Roztavená homogenní směs se poté nalije do forem běžné velikosti, nechá ochladit a ztuhnout.

Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Příkladem jsou roztoky pro parenterální injekce ve vodě či ve směsi voda-propylenglykol. Kapalné přípravky též zahrnují roztoky pro intranazální podávání.

-130CZ 298511 B6

Aerosolové přípravky vhodné pro inhalování zahrnují roztoky a pevné látky v práškové formě, které bývají kombinovány s farmaceuticky přijatelnými nosiči, jako jsou inertní komprimované plyny.

Vhodné jsou též pevné formy přípravků, které se těsně před použitím převádějí na kapalnou formu pro perorální nebo parenterální podávání. Kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.

FPT inhibitory a uváděná chemoterapeutika lze rovněž podávat transdermálně. Transdermální přípravky bývají ve formě krémů, roztoků na potírání, aerosolů a/nebo emulzí a lze je použít v transdermálních matricích nebo zásobnících, jak je běžné pro transdermální aplikaci.

Výhodně jsou sloučeniny podávány perorálně.

Farmaceutický přípravek výhodně obsahuje dávkovou jednotku. Takto je přípravek rozdělen do dávkových jednotek obsahujících příslušná množství účinné látky, např. účinné množství pro dosažení žádoucího efektu.

Množství účinné složky v dávkové jednotce se pohybuje v rozmezí 0,1 až 1000 mg, výhodně 1 až 300 mg, výhodněji 10 až 200 mg, podle požadavků aplikace.

Aktuální použitá dávka se řídí požadavky terapie pacienta, vážností jeho onemocnění. Určení vhodné dávky pro daný stav je v oboru techniky známo. Obvykle se léčba zahajuje malými dávkami, o něco nižšími, než je dávka optimální. Poté se po malých kvantech dávky zvyšují až k dosažení optimálního efektu v daných podmínkách. Pro pohodlí lze celkovou denní dávku rozdělit a podávat po částech během dne, pokud je to žádoucí.

Množství a frekvence podávání inhibitorů FPT a chemoterapeutika a/nebo radiační terapie se řídí rozhodnutím ošetřujícího lékaře, kteiý bere v úvahu takové údaje, jak je věk pacienta, jeho stav a tělesná hmotnost, vážnost léčeného onemocnění. Dávkový režim inhibitorů FPT spočívá v perorálním podávání 10 až 2000 mg/den, výhodně 10 až lOOOmg/den, výhodněji 50 až 600 mg/den, v denní dávce rozdělené na 1 až 4 části, výhodně na 2 části, tak, aby došlo k zablokování růstu nádoru. Ve výhodném provedení, v případech kde jako FPT inhibitor slouží kondenzovaný tricyklický benzocykloheptapyridin, je výhodná dávka pro perorální podání 50 až 600 mg/den, výhodněji 50 až 400 mg/den v denní dávce rozdělené na dvě části. Vhodná je i přerušovaná terapie (např. jeden vynechaný týden ze tří týdnů, nebo tři vynechané ze čtyř).

Chemoterapeutikum a/nebo radiační terapie se řídí typem léčeného onemocnění a známými účinky daného chemoterapeutika a/nebo radioterapie. Léčebný postup se též se řídí znalostmi ošetřujícího lékaře, terapeutických plánem (dávková množství a počty dávek), lze jej měnit podle pozorovaných účinků zvolené terapie (tj. antineoplastika nebo radioterapie) na pacienta, podle pozorované pacientovy reakce na podávaná terapeutika.

Výhodným příkladem kombinační terapie při léčbě rakoviny slinivky byl inhibitor FPT (sloučenina X) podáván perorálně v množství 50 až 400 mg/den, v dávce rozdělené na 2 části, v kontinuálním léčebném režimu; antineoplastikem byl gemcitabín podávaný v dávce 750 až 1350 mg/m² týdně v režimu tři vynechané týdny ze čtyř.

Výhodným příkladem kombinační terapie při léčbě rakoviny plic byl inhibitor FPT (sloučenina X), podáván perorálně v množství 50 až 400 mg/den, v dávce rozdělené na 2 části, v kontinuálním léčebném režimu; antineoplastikem byl paclitaxel podávaný v dávce 65 až 175 mg/m²v režimu jednou za tři týdny.

-131 CZ 298511 B6

Výhodným příkladem kombinační terapie při léčbě gliomů byl inhibitor FPT (sloučenina X) podáván perorálně v množství 50 až 400 mg/den, v dávce rozdělené na 2 části, antineoplastikem byl temozolomid podávaný v dávce 100 až 250 mg/m².

Jiným příkladem kombinační terapie při léčbě gliomů byl inhibitor FPT (sloučenina X), podáván perorálně v množství 50 až 400 mg/den, v dávce rozdělené na 2 části, v kontinuálním léčebném režimu: antineoplastikem byl 5-fluoruracil (5-FU) podávaný v dávce 500 mg/m² jednou týdně, nebo v dávce 200 až 300 mg/m² denně, v případě kontinuální infuse 5-FU. V případě jednorázového týdenního podávání 5-FU, lze 5-FU podávat v kombinaci s folátovým agonistem (např. Leucovoran v dávce 20 mg/m²/týden).

V postupech předkládaného vynálezu se FPT inhibitor podává současně s nebo postupně po podání chemoterapeutika a/nebo radioterapie. Není proto nezbytné, aby chemoterapeutikum a FPT inhibitor byly podávány současně, nebo téměř současně. Výhodnost současného podávání nebo téměř současného podávání je otázkou rozhodnutí ošetřujícího lékaře.

Obvykle rovněž není nutné, aby chemoterapeutikum a FPT inhibitor byly podávány v jednom farmaceutickém přípravku, díky různým fyzikálním a chemickým vlastnostem je lze dokonce podávat různými cestami. Například inhibitor FPT lze podávat perorálně a udržovat v rvi vhodné hladiny, chemoterapeutikum lze podávat intravenózně. Určení způsobu podávání a účelnost podávání, kde je to možné, společného farmaceutického přípravku, je zcela v rukou ošetřujícího lékaře. Počáteční podávání se obvykle řídí zavedenými postupy známými v oblasti techniky, a další režim ošetřující lékař upravuje podle pozorovaných účinků léčby, tj. dávkování, způsoby podání a počty dávek.

Konkrétní volba FPT inhibitoru a chemoterapeutika a/nebo radioterapie závisí na diagnóze lékařského týmu, rozhodnutí o stavu pacienta a příslušném léčebném protokolu.

inhibitor FPT a chemoterapeutikum lze podávat současně (tj. najednou, téměř najednou nebo v rámci jednoho léčebného protokolu (nebo postupně, podle typu léčeného proliferačního onemocnění, stavu pacienta a aktuálního výběru chemoterapeutik a/nebo radioterapie, které lze podávat spolu s inhibitorem FPT.

Pokud se inhibitor FPT a chemoterapeutikum a/nebo radioterapie nepodávají současně nebo téměř současně, pak pořadí podávaných léčiv není podstatné. Inhibitor FPT tak může být podáván jako první a podání chemoterapeutika a/nebo radioterapie může následovat; nebo chemoterapeutikum a/nebo radioterapie se podávají jako první a následuje podání inhibitoru FPT. Takovéto střídavé podávání lze opakovat v rámci jednoho léčebného protokolu. Stanovení pořadí podávání, počtu opakování a podávání každého jednotlivého léčiva během léčebného protokolu je zcela v rukou ošetřujícího lékaře, kteiý se řídí vážností léčeného onemocnění, a celkovým stavem pacienta. Například se nejprve podává chemoterapeutikum a/nebo radioterapie, zejména jde-li o cytotoxikum, a pak léčba pokračuje podáváním FPT inhibitoru a je-li to výhodné, následuje opět chemoterapeutikum a/nebo radioterapie, a tak dále až do splnění léčebného protokolu.

Ošetřující lékař tedy v rámci svých zkušeností a znalostí může léčebný protokol modifikovat z hlediska podávání terapeutických složek (tj. FPT inhibitor, chemoterapeutikum a/nebo radioterapie) podle individuálních požadavků pacienta a postupující léčby.

Ošetřující lékař při hodnocení pokračující léčby vychází z takových znaků, jako je celkový subjektivní stav pacienta, i konkrétnější znaky, jako je úleva od symptomů onemocnění, inhibice růstu nádoru, aktuální zmenšení nádoru nebo inhibice metastáz. Velikost nádoru lze měřit standardními postupy jako jsou radiologické studie, např. CAT nebo MRI skanování, a po sobě jdoucí měření napomáhají rozhodnout, zda se růst nádoru zastavil nebo zda se dokonce nádor začal zmenšovat. Úleva od symptomů onemocnění, jako je např. úleva od bolesti a celkové zlepšení stavu, též pomáhá vyhodnotit efektivitu léčby.

- 132CZ 298511 B6

Následují příklady (Příklady 1 až 4) tvorby přípravků ve formě kapslí pro inhibitor FPT:

Příklady 1 až 2

Příprava a složení kapsle

Složení	Příklad 1 ing/kapsle	Příklad 2 mg/kapsle	% hmotn. v přípravku
Pevný roztok	100	400,0	84,2
Oxid křemičitý NF’⁽¹⁾	0,625	2,5	0,5
Magnézium stearát NF^<2)	0,125	0,5	0,1
Kroskarmclóza sodná NF	11,000	44,0	9,3
Pluronic F68 NF	6,250	25,0	5,3
Oxid křemičitý NF^P)	0,625	2,5	0,5
Magnézium stearát NF⁽⁴⁾	0,125	0,5	0,1
Celkem	118,750	475,00
Velikost kapsle	č.4	č. 0

- 133CZ 298511 B6

Postup (Příklady 1 a 2)

Příprava pevného roztoku

Složení	g/vsádka	% hmota. v přípravku
FPT inhibitor	80	33,3
Povidon NF K29/32	160	66,6
Dichlormethan	5000 ml	odpaří se

Krystalický FPT inhibitor a povidon byl rozpuštěn v dichlormethanu. Roztok byl sušen na vhodné sprejové sušičce rozpouštědel. Pevný zbytek byl pak rozemlet na jemné částice. Prášek byl přesát sítem pro rozměr částice 0,500mm (30 mesh). Rentgenovou analýzou byla potvrzena amorfnost prášku.

Pevný roztok, oxid křemičitý’¹¹ a magnézium stearát’²¹ byly míchány ve vhodném mixeru 10 min. Směs byla komprimována ve vhodném válcovém kompaktoru a mleta na velikost částic 30 mesh. Do mleté směsi byly přidány kroskarmelóza sodná, Pluronic F68 a oxid křemičitý⁽³⁾ a směs byla míchána dalších 10 min. Předem byla připravena směs magnézium stearátu⁽⁴⁾ a stejného množství směsi. Tato směs byla přidána do zbytku směsi a vše mícháno 5 min. Směs byla rozplněna do želatinových kapslí s tvrdým obalem.

Příklady 3 a 4

Příprava a složení kapsle

Složení	Příklad 3 mg/kapsle	Příklad 3 mg/kapsle	% hmotn. v přípravku
Pevný roztok	400	200,0	80,0
Oxid křemičitý NF⁽¹⁾	3,75	1,875	0,75
Magnézium stearát NF⁽²⁾	0,125	0,625	0,25
Kroskarmelóza sodná NF	40,00	20,00	8,0
Pluronic F68 NF	50,00	25,00	10
Oxid křemičitý NF⁽³⁾	3,75	1,875	0,75
Magnézium stearát NF*⁰	1,25	0,625	0,25
Celkem	500,00	250,00
Velikost kapsle	č. 0	č.2

- 134CZ 298511 B6

Postup (Příklady 3 a 4)

Příprava pevného roztoku

Složení	g/vsádka	% hmotn. v přípravku
FPT inhibitor	15	50
Povidon NFK29/32	15	50
Dichlormethan	140 mi	odpaří se
Methanol	60 ml	odpaří se

Informaci o přípravě přípravků lze nalézt v U.S. patentové přihlášce 08/997168 a 60/068387 (US 2002 0128 280 podaná 22.12. 1997), uvedeno v odkazech.

Krystalický FPT inhibitor a povidon byl rozpuštěn v dichlormethanu. Roztok byl sušen na vhodné sprejové sušičce rozpouštědel. Pevný zbytek byl pak rozemlet nájemné částice.

Prášek byl přesát sítem pro rozměr částic 0,500mm (30 mesh). Rentgenovou analýzou byla potvrzena amorfnost prášku.

Pevný roztok, oxid křemičitý⁰¹ a magnézium stearát⁰¹ byly míchány ve vhodném mixeru 10 min. Směs byla komprimována ve vhodném válcovém kompaktoru a mleta na velikost částic 30 mesh. Do mleté směsi byly přidány kroskarmelóza sodná, Pluronic F68 a oxid křemičitý⁰¹ a směs byla míchána dalších 10 min. Předem byla připravena směs magnézium stearátu⁰¹ a stejného množství směsi. Tato směs byla přidána do zbytku směsi a vše mícháno 5 min. Směs byla rozplněna do želatinových kapslí s tvrdým obalem.

Rozsah vynálezu z farmaceutického hlediska není omezen na uvedené příklady.

Všechny dokumenty (publikace a patentové přihlášky) jsou zahrnuty v odkazech v rozsahu týkajícího se předkládaného vynálezu.

Ač byl předkládaný vynález popsán pomocí specifických provedení, zahrnuje i řadu alternativ, modifikací a variací, jak je odborníkovi v oboru zřejmé. Všechny případné alternativy, modifikace a variace spadají do rámce předkládaného vynálezu.

Průmyslová využitelnost

Předkládaný vynález přináší nový postup léčby proliferačních onemocnění spočívající v inhibici proliferace buněk, zejména rakovinných. Postup sestávající zkombinovaného použití (1) inhibitoru famesyl protein transferázy („FPT“) a (2) antineoplastického léčiva a/nebo radioterapie. Vynález přináší i postupy příprav farmaceutických přípravků obsahujících tato léčiva.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití FPT inhibitoru pro výrobu farmaceutického prostředku pro současné nebo postupné použití s antineoplastickým činidlem a/nebo radioterapií při léčení proliferačního onemocnění.
2. Použití podle nároku 1, při kterém je antineoplastické činidlo vybráno ze skupiny obsahující ίο uracilovou hořčici, chlormethin, cyklofosfamid, ifosfamid, melfalan, chlorambucil, pipobroman, triethylenmelamin, triethylenthiofosforamid, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin, temozolomid, methotrexat, 5-fluoruracil, floxuridin, cytarabin, 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, fludarabin fosfát, pentostatin, gemcitabin, vinblastin, vincristin, vindesin, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, paclitaxel, mithramycin, deoxy15 koformycin, mitomycin-C, L-asparaginázu, interferony, etoposid, teniposid, 17cc-ethinylestradiol, diethylstilbestrol, testosteron, prednison, fluoxymesteron, dromostanolon propionát, testolakton, megestrolacetát, tamoxifen, methylprednisolon, methyltestosteron, prednisolon, triamcinolon, chlorotrianisen, hydroxyprogesteron, aminoglutethimid, estramustin, medroxyprogesteronacetát, leuprolid, flutamid, toremifen, goserelin, cisplatinu, karboplatinu, hydroxymočovinu, 20 amsacrin, prokarbazin, mitotan, mitoxantron, levamisol, navelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, capeticabin, reloxafin, droloxafin nebo hexamethylmelamin.
3. Použití podle nároku 1 a 2, kde antineoplastické činidlo je vybráno ze skupiny obsahující temozolomid, cyklofosfamid, 5-fluoruracil nebo vincristin.
4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde proliferační onemocnění je rakovina plic, rakovina slinivky břišní, rakovina tlustého střeva, myeloidní leukémie, melanom, gliom, folikulámí rakovina štítné žlázy, rakovina močového měchýře, myelodysplastický syndrom, rakovina prsu nebo rakovina prostaty.
5. Použití podle nároku 1, kde farmaceutický prostředek je ve formě vhodné pro současné nebo postupné podání s antineoplastickým činidlem a/nebo radioterapií.
6. Použití podle nároku 1, kde farmaceutický prostředek je ve formě pro jeho první podání 35 nebo ve formě pro první podání antineoplastického činidla a/nebo radioterapie.
7. Použití podle nároku 1, kde neoplastické činidlo je gemcitabin.
8· Použití podle nároku 1, kde neoplastické činidlo je činidlo ovlivňující submikroskopické 40 struktury.

-136CZ 298511 B6
9. Použití podle nároku 7, kde proliferační onemocnění je rakovina prostaty, rakovina plic nebo rakovina slinivky břišní.
10. Použití podle nároku 7, kde proliferační onemocnění je rakovina slinivky břišní.
11. Použití podle některého z nároků 7, 9 a 10, kde FPT inhibitor je ve formě pro orální podání v množství 50 až 400 mg na den a gemcitabin je ve formě pro podání v množství 750 až 1350 mg/m² týdně pro tři ze čtyř týdnů.
12. Použití FPT inhibitoru vzorce:

pro výrobu farmaceutického prostředku pro současné nebo postupné použití s antineoplastickým činidlem, kterým je činidlo ovlivňující submikroskopické struktury, při léčení proliferačního onemocnění.
13. Použití podle nároku 12, kde činidlo ovlivňující submikroskopické struktury je taxoter.
14. Použití podle nároku 12, kde činidlo ovlivňující submikroskopické struktury je paclitaxel nebo derivát paclitaxelu.
15. Použití podle nároku 12, kde proliferační onemocnění je rakovina prostaty, rakovina slinivky břišní nebo rakovina plic.