ES2216327T3 - Uso de iminoazucares alquilados para tratar la resistencia a multiples a farmacos. - Google Patents
Uso de iminoazucares alquilados para tratar la resistencia a multiples a farmacos.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de 1, 5-didesoxi-1, 5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido de fórmula I: **(fórmula)** donde R se selecciona entre el grupo compuesto por arilalquilo, cicloalquilalquilo, y alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono, conteniendo opcionalmente de 1 a 5 átomos de oxígeno, (i) donde el resto alquilo en dichos grupos arilalquilo y cicloalquilalquilo puede contener hasta 15 átomos de carbono y puede estar opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O, S, N, P o halógeno y donde opcionalmente estos grupos substituyentes alquilo y cicloalquilo pueden estar substituidos con O, S, N, P o átomos de halógeno; (ii) donde los átomos de carbono que constituyen la estructura principal de dichos grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono pueden estar opcionalmente substituidoscon substituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O, S, N, P o halógeno; (iii) donde dichos grupos alquenilo contienen hasta 15 átomos de carbono, (iv) donde dichos grupos alquinilo contienen hasta 15 átomos de carbono, (v) donde dichos restos arilo contienen de 6 a 15 átomos de carbono y están opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido; (vi) donde dichos restos cicloalquilo contienen de 5 a 15 átomos de carbono y están opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido; W, X, Y y Z se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcanoílo, aroílo y trifluoroalcanoílo, donde dichos grupos alcanoílo que pueden estar opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O, S, N, P o halógeno, y dichos grupos trifluoroalcanoílo contienen hasta 15 átomos de carbono y donde dichos grupos aroílo contienen de 6 a 15 átomos de carbono y pueden estar substituidos con substituyentes seleccionados entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la prevención, reducción o inversión de la resistencia a múltiples fármacos en un paciente que está siendo sometido a un tratamiento con un agente quimioterapéutico.
Description
Uso de iminoazúcares alquilados para tratar la
resistencia a múltiples a fármacos.
La presente invención se refiere al campo de la
quimioterapia del cáncer. Más particularmente, la presente invención
se refiere a un compuesto para mejorar la eficacia de la
quimioterapia del cáncer mediante la prevención, reducción o
reversión del desarrollo de la resistencia celular a los agentes
quimioterapéuticos, es decir, el fenómeno conocido como
"resistencia a múltiples fármacos" (MDR), durante el transcurso
de la terapia. Esto se consigue administrando a los pacientes
compuestos de
N-alquil-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol ("iminoazúcares") junto con los fármacos
quimioterapéuticos.
Se cree que la resistencia a múltiples fármacos,
el fenómeno por el que la exposición primaria de las células
tumorales a un solo fármaco quimioterapéutico da como resultado la
resistencia celular a múltiples fármacos, es la base para la
supervivencia de las células tumorales (Bradley et al. (1988)
Biochim. Biophys. Acta 948:87-128). La MDR se
manifiesta como una resistencia celular adquirida simultáneamente a
varias substancias citotóxicas que, sorprendentemente, pueden no
estar relacionadas estructural y funcionalmente, y a menudo se
observa después de una exposición prolongada de las células a
fármacos contra el cáncer del "grupo de resistencia a múltiples
fármacos". Este último grupo incluye compuestos tan diferentes
tales como actinomicina D, mitomicina C, antraciclinas, colchicina,
rodamina, bromuro de etidio, doxorubicina, epipodofilotoxinas,
paclitaxel, taxol, reserpina y los vinca alcaloides. La exposición
de las células a uno de estos fármacos puede conducir no sólo a una
resistencia específica a este fármaco, sino también a una
resistencia cruzada no específica a todos los demás fármacos del
grupo MDR.
El estudio de este fenómeno se ha centrado en
varios mecanismos biológicos posibles diferentes. Volm et al.
((1993) Cancer 71:2981-2987) y Bradley et
al. ((1994) Cancer Metastasis Rev.
13:223-233) han investigado la sobreexpresión de
P-gp, una glicoproteína de la membrana plasmática
que se cree que expulsa rápidamente los fármacos de tipo MDR,
protegiendo de esta manera a las células del daño evitando que estos
fármacos alcancen sus dianas intracelulares. Doige et al.
((1993) Biochim. Biophys. Acta 1146:65-72) y
Wadkins et al. ((1993) Biochim. Biophys. Acta
1153:225-236) han estudiado el papel de los
lípidos en la MDR. Aunque se han observado diferencias en las
composiciones de glicerolípidos y esfingomielina de células MDR y
células sensibles a fármacos (Holleran et al (1986) Cancer
Chemother. Pharmacol. 17:11-15; Ramu et
al. (1984) Cancer Treat. Rep. 68:637-641;
May et al. (1988) Int. J. Cancer
42:728-733; Welsh et al. (1994) Arch.
Biochem. Biophys. 315:41-47; Wright et
al. (1985) Biochem. Biophys. Res. Commun.
133:539-545), y se ha investigado la composición de
gangliósidos de células MDR y de células sensibles a fármacos, no se
ha obtenido una imagen clara de la base de la resistencia a fármacos
a partir de estos estudios.
Más recientemente, Lavie et al. ((1996)
J. Biol. Chem. 271:19530-10536) demostraron
una correlación entre el contenido celular de glicoesfingolípidos y
la MDR. Estos trabajadores demostraron que el tamoxifeno, el
verapamil y la ciclosporina A, agentes que invierten la resistencia
a múltiples fármacos, así como el
1-fenil-2-palmitoilamino-3-morfolino-1-propanol,
un inhibidor de la síntesis de glucosilceramida, disminuyen los
niveles de glucosilceramida en una línea celular de cáncer de mama
humano MDR que acumula altos niveles de glucosilceramida en
comparación con la línea celular parental de tipo silvestre sensible
a fármacos (Lavie et al. (1997) J. Biol. Chem.
272:1682-1687). Concluyeron que los altos niveles
celulares de glucosilceramida se correlacionan con la MDR y que los
glicolípidos son, por lo tanto, una diana para la acción de los
agentes que invierten la MDR.
El
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
(conocido también como 1-desoxinojirimicina, DNJ) y
sus derivados de
N-alquilo son inhibidores conocidos de los enzimas de procesamiento de N-oligosacáridos \alpha-glucosidasa I y II (Saunier et al., J. Biol. Chem. (1982) 257:14155-14161 (1982); Elbein, Ann. Rev. Biochem. (1987) 56:497-534). También se predijo que, como análogos de glucosa, tendrían la capacidad de inhibir el transporte de glucosa, glucosiltranferasas y/o la síntesis de glicolípidos (Newbrun et al., Arch. Oral Biol. (1983) 28:516-536; Wang et al., Tetrahedron Lett. (1993) 34:403-406). Su actividad inhibidora contra las glucosidasas ha conducido al desarrollo de estos compuestos como agentes antihiperglicémicos y agentes antivíricos. Véase, por ejemplo, la Publicación Internacional PCT WO 87/03903 y las Patentes de Estados Unidos 4.065.562; 4.182.767; 4.533.668; 4.639.436; 4.849.430; 4.957.926; 5.011.829; y 5.030.638. La N-butil DNJ es un inhibidor de la replicación del VIH in vitro (Fleet et al. (1988) FEBS Lett. 237:128-132; Karpas et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:9229-9233). Este compuesto se ha evaluado clínicamente como un agente terapéutico potencial para el SIDA (Jacob et al. (1992) en Natural Products as Antiviral Agents, C.K. Chu et al., Eds., páginas 137-152, Plenum Publishing Co., N.Y.), y se ha descubierto que presenta una baja citotoxicidad in vitro (Platt et al. (1992) Eur. J. Biochem. 208:187-193).
N-alquilo son inhibidores conocidos de los enzimas de procesamiento de N-oligosacáridos \alpha-glucosidasa I y II (Saunier et al., J. Biol. Chem. (1982) 257:14155-14161 (1982); Elbein, Ann. Rev. Biochem. (1987) 56:497-534). También se predijo que, como análogos de glucosa, tendrían la capacidad de inhibir el transporte de glucosa, glucosiltranferasas y/o la síntesis de glicolípidos (Newbrun et al., Arch. Oral Biol. (1983) 28:516-536; Wang et al., Tetrahedron Lett. (1993) 34:403-406). Su actividad inhibidora contra las glucosidasas ha conducido al desarrollo de estos compuestos como agentes antihiperglicémicos y agentes antivíricos. Véase, por ejemplo, la Publicación Internacional PCT WO 87/03903 y las Patentes de Estados Unidos 4.065.562; 4.182.767; 4.533.668; 4.639.436; 4.849.430; 4.957.926; 5.011.829; y 5.030.638. La N-butil DNJ es un inhibidor de la replicación del VIH in vitro (Fleet et al. (1988) FEBS Lett. 237:128-132; Karpas et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:9229-9233). Este compuesto se ha evaluado clínicamente como un agente terapéutico potencial para el SIDA (Jacob et al. (1992) en Natural Products as Antiviral Agents, C.K. Chu et al., Eds., páginas 137-152, Plenum Publishing Co., N.Y.), y se ha descubierto que presenta una baja citotoxicidad in vitro (Platt et al. (1992) Eur. J. Biochem. 208:187-193).
Platt et al. ((1994) J. Biol. Chem.
269:8362-8365) han demostrado que ciertos derivados
N-alquilados de DNJ inhiben la biosíntesis catalizada por
glucosiltransferasa de glucosilceramida, dando como resultado la
inhibición de la biosíntesis de todos los glicoesfingolípidos
basados en glucosilceramida. Los glicolípidos constituyen una clase
importante de glicoconjugados que se encuentran en las membranas, y
particularmente en la membrana plasmática de las células eucariotas.
Estos autores especularon que estos derivados N-alquilados
inhibían específicamente la
UDP-glucosa-N-acilesfingosina
glucosiltranferasa (EC 2.4.1.80). Esta transferasa genera
glucosilceramida (GlcCer), el precursor para los glicoesfingolípidos
y gangliósidos más complejos. Platt et al. también
demostraron que la N-butil DNJ inhibía la expresión de
glicolípidos en la superficie celular. Los autores sugirieron que
las DNJ N-alquiladas serían útiles en el tratamiento de
trastornos del almacenamiento de glicolípidos lisosomales tales como
la enfermedad de Gaucher.
En un documento posterior, Platt et al.
demostraron que el análogo de galactosa de N-butil DNJ, es
decir, N-butil-desoxigalactonojirimicina
(N-butil-DGJ), es un inhibidor más selectivo
de la biosíntesis de glicolípidos, inhibiendo sólo débilmente las
enzimas que procesan los N-oligosacáridos,
\alpha-glucosidasas I y II, y no inhibiendo la
\beta-glucocerebrosidasa lisosomal (que es
necesaria para la escisión de GlcCer a glucosa y ceramida). Se
demostró que N-butil DGJ era comparable a N-butil DNJ
como inhibidor de
UDP-glucosa-N-acilesfingosina
glucosiltranferasa y en la prevención del almacenamiento de
glicolípidos lisosomales en un modelo in vitro de la
enfermedad de Gaucher.
En 1997, Platt et al. (Science
276:428-431) informaron sobre la prevención del
almacenamiento lisosomal de glicoesfingolípidos en un modelo de
ratón de la enfermedad de Tay-Sachs usando
N-butil DNJ. Esta enfermedad se caracteriza por una
deficiencia en la isoenzima A de la
\beta-hexosaminidasa, que degrada el gangliósido
G_{M2}. Una deficiencia de esta enzima en seres humanos da como
resultado una acumulación del gangliósido G_{M2} en los lisosomas
de células cerebrales, lo que conduce a una degeneración neurológica
grave. Los autores observaron que este compuesto es soluble en agua
y no es citotóxico en un amplio intervalo de concentraciones in
vitro e in vivo. La administración oral a ratones sanos
dio como resultado una reducción en glicoesfingolípidos en múltiples
órganos sin provocar ningún efecto secundario patológico patente. En
ratones Tay-Sachs, no se observó toxicidad a
N-butil DNJ basándose en la inspección visual, en la
observación de los animales y en el peso de los órganos en la
autopsia. Aunque los tejidos de bazo y de timo eran acelulares en un
50%, no fue evidente ningún inmunocompromiso. Los autores
concluyeron que en este modelo de mamíferos in vivo, el
tratamiento oral con N-butil DNJ se tolera bien e inhibe
eficazmente la biosíntesis de glicoesfingolípidos y la posterior
acumulación en los lisosomas de células cerebrales.
Se han presentado muchos agentes quimiosensibles
como antagonistas de la MDR en sistemas in vitro, y algunos
han mostrado ser eficaces in vivo cuando se coadministran con
los agentes quimioterapéuticos apropiados a ratones desnudos con
tumores resistentes a múltiples fármacos. Desafortunadamente, el
éxito en el laboratorio no se traduce necesariamente como un éxito
en la aplicación clínica. Se han observado efectos secundarios
limitantes de la dosis de la primera generación de moduladores de
MDR. Los bajos índices terapéuticos y el fracaso para conseguir
niveles terapéuticos en sangre también han sido problemáticos
(Dalton et al. (1995) Cancer
75:815-20; Tsuro et al. (1981) Cancer
Res. 41:1967-72; Ries et al. (1991)
Med. Oncol. Tumor Pharmacother. 9:39-42;
Chabner (1991) J. Clin. Oncol. 9:4-6; Raderer
et al. (1993) Cancer 72:3553-63;
Mulder et al. (1996) J. Exp. Ther. Oncol.
1:19-28; Fischer et al. (1995) Hematol.
Oncol. Clin, North Am. 9:363-82: Wishart et
al. (1994) J. Clin. Oncol. 9:1771-77).
Además, la dosificación de pacientes a veces es complicada debido a
interacciones farmacocinéticas de los fármacos, que dan como
resultado un aumento de la concentración en plasma o disminuyen la
eliminación de fármacos citotóxicos dando como resultado un aumento
de la toxicidad (Egorin et al. (1996) Proc. Am. Soc.
Clin. Oncol. 15:473; Beketic-Oreskovic et
al (1995) J. Natl. Cancer Inst.
1593-602.88). La mayor parte de los resultados de
los ensayos de inversión de la MDR han sido decepcionantes, excepto
los relacionados con algunos cánceres hematológicos (Chabner (1991)
J. Clin. Oncol.
9:4-6; Raderer et al. (1993) Cancer 72:3553-63; Mulder et al. (1996) J. Exp. Ther. Oncol. 1:19-28; Fisher et al. (1995) Hematol. Oncol. Clin. North Am. 9:363-82).
9:4-6; Raderer et al. (1993) Cancer 72:3553-63; Mulder et al. (1996) J. Exp. Ther. Oncol. 1:19-28; Fisher et al. (1995) Hematol. Oncol. Clin. North Am. 9:363-82).
Por lo tanto, el principal obstáculo común para
curar con agentes quimioterapéuticos es la supervivencia y la
continua proliferación de células que son resistentes al tratamiento
adicional. La MDR es, por lo tanto, un gran impedimento para que la
quimioterapia tenga éxito. La técnica continúa buscando agentes que
se puedan usar para prevenir o reducir este fenómeno durante la
quimioterapia del cáncer. El uso de derivados de
imino-D-glucitol o galactitol
N-substituidos junto con agentes quimioterapéuticos para la prevención o reducción de la extensión de la MDR durante la quimioterapia no se ha descrito o sugerido anteriormente, hasta donde alcanza el conocimiento del inventor.
N-substituidos junto con agentes quimioterapéuticos para la prevención o reducción de la extensión de la MDR durante la quimioterapia no se ha descrito o sugerido anteriormente, hasta donde alcanza el conocimiento del inventor.
Como respuesta a la necesidad de las técnicas
curativas de agentes que se puedan usar para evitar las
consecuencias nocivas de la MDR durante la quimioterapia, el
presente inventor ha descubierto que, sorprendentemente, ciertos
inhibidores de la iminoazúcar glucosilceramida sintasa son eficaces
para este fin. Estos inhibidores se pueden usar para la prevención,
reducción o inversión de la MDR observada a menudo durante el
tratamiento de pacientes con cáncer con agentes químicos contra el
cáncer.
Como se ha indicado anteriormente, la primera
generación de moduladores de la MDR presenta numerosos efectos
secundarios indeseados. Además, los fármacos tales como verapamil,
tamoxifeno, ciclosporina A y
1-fenil-2-palmitoilamino-3-morfolino-1-propanol
muestran otros efectos farmacológicos bien conocidos que pueden ser
indeseables en ciertos pacientes. Por el contrario, los
iminoazúcares de la presente invención poseen ventajas beneficiosas
en el tratamiento de la MDR incluyendo, pero sin limitación,
especificidad mecánica, falta de interacciones
fármaco-fármaco y efectos mínimos o inexistentes
sobre la eliminación de fármacos quimioterapéuticos citotóxicos.
Por consiguiente, en un aspecto, la presente
invención proporciona un compuesto para la prevención, reducción o
inversión de la resistencia a múltiples fármacos en un paciente que
está siendo sometido a un tratamiento con un agente
quimioterapéutico, que comprende una cantidad eficaz contra la
resistencia a múltiples fármacos de un compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, de fórmula I:
en la que R se selecciona entre el grupo
compuesto por arilalquilo, cicloalquilalquilo y alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene una longitud de cadena de 2 a 20
átomos de carbono y que opcionalmente contiene de 1 a 5 átomos de
oxígeno,
- (i)
- donde el resto alquilo en dichos grupos arilalquilo y cicloalquilalquilo puede contener hasta 15 átomos de carbono y puede estar opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O, S, N, P o halógeno y donde opcionalmente estos grupos substituyentes alquilo y cicloalquilo pueden estar substituidos con O, S, N, P o átomos de halógeno;
- (ii)
- donde los átomos de carbono que constituyen la estructura principal de dichos grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono pueden estar opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O, S, N, P o halógeno;
- (iii)
- donde dichos grupos alquenilo contienen hasta 15 átomos de carbono,
- (iv)
- donde dichos grupos alquinilo contienen hasta 15 átomos de carbono,
- (v)
- donde dichos restos arilo contienen de 6 a 15 átomos de carbono y están opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido;
- (vi)
- donde dichos restos cicloalquilo contienen de 5 a 15 átomos de carbono y están opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido; W, X, Y y Z se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcanoílo, aroílo y trifluoroalcanoílo,
donde dichos grupos alcanoílo que pueden estar
opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O,
S, N, P o halógeno, y dichos grupos trifluoroalcanoílo contienen
hasta 15 átomos de carbono y
donde dichos grupos aroílo contienen de 6 a 15
átomos de carbono y pueden estar substituidos con substituyentes
seleccionados entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo,
arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos preferidos son aquellos en los que R es
n-butilo o n-hexilo.
El compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido, o combinaciones de los mismos,
puede administrarse de acuerdo con una diversidad de regímenes
diferentes, incluyendo antes de la administración del agente
quimioterapéutico; tanto antes como simultáneamente con la
administración del agente quimioterapéutico; antes de,
simultáneamente con y posteriormente a la administración del agente
quimioterapéutico; simultáneamente con la administración del agente
quimioterapéutico; antes de y posteriormente de la administración
del agente quimioterapéutico; o diariamente durante todo el
transcurso del tratamiento con el agente quimioterapéutico.
En el método preferido se administran de
aproximadamente 1.000 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día
de
N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol o N-(n-hexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos diariamente durante el transcurso de la administración de un agente quimioterapéutico seleccionado entre antraciclina, un alcaloide, un fármaco anti-microtúbulos, un inhibidor de topoisomerasa II y un agente que produzca daño al ADN. La administración del iminoazúcar N-alquilado puede comenzar aproximadamente 14 días antes de la administración del agente quimioterapéutico.
N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol o N-(n-hexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos diariamente durante el transcurso de la administración de un agente quimioterapéutico seleccionado entre antraciclina, un alcaloide, un fármaco anti-microtúbulos, un inhibidor de topoisomerasa II y un agente que produzca daño al ADN. La administración del iminoazúcar N-alquilado puede comenzar aproximadamente 14 días antes de la administración del agente quimioterapéutico.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz contra la resistencia a múltiples fármacos de al menos un
compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido como se ha definido anteriormente,
una cantidad antitumoral eficaz de al menos un compuesto
quimioterapéutico antitumoral y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
El alcance adicional de la aplicabilidad de la
presente invención será evidente a partir de la descripción
detallada y de los dibujos proporcionados más adelante. Sin embargo,
debe entenderse que la siguiente descripción detallada y ejemplos,
aunque indican realizaciones preferidas de la invención, sólo se
proporcionan con fines ilustrativos, ya que para los especialistas
en la técnica serán evidentes diversos cambios y modificaciones
dentro del espíritu y alcance de la invención a partir de esta
descripción detallada.
La siguiente descripción detallada se proporciona
para ayudar a los especialistas en la técnica en la puesta en
práctica de la presente invención. Aún así, no debe considerarse que
esta descripción detallada limita de forma indebida la presente
invención, ya que los especialistas en la técnica pueden realizar
modificaciones y variaciones de las realizaciones descritas en este
documento sin alejarse del espíritu o del alcance del descubrimiento
de la presente invención.
Los contenidos de cada una de las referencias
citadas en este documento, incluyendo los contenidos de las
referencias citadas en estas primeras referencias, se incorporan en
este documento en su totalidad como referencia.
El presente inventor ha descubierto que los
compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
y galactitol N-substituidos usados junto con los agentes
quimioterapéuticos antineoplásicos son eficaces en la prevención
del desarrollo de, reducción de la extensión de, o inversión de la
MDR en pacientes que están recibiendo quimioterapia.
De esta forma, la presente invención proporciona
composiciones farmacéuticas para prevenir o reducir la MDR en seres
humanos y otros mamíferos que se están tratando con compuestos
antitumorales químicos, mediante la administración de uno o más
compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
y galactitol N-substituidos a los pacientes. El iminoazúcar
y los fármacos quimioterapéuticos de esta invención se pueden
proporcionar a las células, tejidos u órganos in vitro o
in vivo, o a un paciente humano u otro mamífero, incluyendo
animales domésticos tales como gatos y perros, en formulaciones
farmacéuticamente aceptables separadas, en formulaciones que
contienen más de un agente terapéutico o mediante la mezcla de
formulaciones con un solo agente y con múltiples agentes. Sin
embargo, cuando se administran, estas combinaciones de fármacos
constituyen una cantidad de componentes quimioterapéuticamente
eficaz y también eficaz contra la MDR. La administración del
presente iminoazúcar y de fármacos quimioterapéuticos a las células,
tejidos u órganos in vitro se puede usar como sistemas
experimentales modelo en los que investigar el fenómeno de la MDR
con el objetivo de optimizar el tratamiento in vivo de la
misma.
Como se usa en este documento, la expresión
"cantidad eficaz contra la MDR" se refiere a una cantidad de un
compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido o a una combinación de los
mismos, eficaz para la prevención del desarrollo de, reducción de
la extensión de o inversión de la resistencia a múltiples fármacos
observada a menudo en las células tumorales de pacientes que se
están tratando con agentes antineoplásicos. Dicha cantidad eficaz
es médicamente beneficiosa y no provoca efectos tóxicos que tengan
más peso que las ventajas asociadas con el uso de estos compuestos
de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituidos para superar los efectos
adversos de la MDR. El resultado final es una potenciación de la
eficacia de la quimioterapia.
Como se usa también en este documento, la
expresión "grupo de resistencia a múltiples fármacos" se
refiere a aquellos agentes antineoplásicos ante los que las células
tumorales desarrollan resistencia después de la exposición de las
mismas a un compuesto quimioterapéutico contra el cáncer, es decir,
ante los que tales células tumorales desarrollan resistencia a
múltiples fármacos, tanto si esta resistencia es específica a este
compuesto quimioterapéutico contra el cáncer particular como si es
una resistencia cruzada no específica a otros compuestos
quimioterapéuticos que pueden estar o no estructural y
funcionalmente relacionados.
Los compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituidos útiles en la presente invención
se representan por la fórmula I:
Los estereoisómeros de glucitol y galactitol
incluidos por la fórmula I se diferencian por la orientación del
grupo hidroxilo en carbono 4 del anillo. Utilizando la convención de
Fleet et al. ((1992) Glycobiology 2:
199-210), el anillo de la fórmula I es plano con
respecto al plano de la página. Un grupo unido al anillo mediante un
enlace representado con una serie de líneas a trazos se orienta por
debajo del plano del anillo. Un grupo unido al anillo mediante un
enlace representado con un triángulo alargado sólido se orienta por
encima del plano del anillo. El grupo unido al anillo en el carbono
4 mediante el enlace representado como una línea ondulada está por
debajo del plano del anillo (derivados de glucitol) o por encima del
plano del anillo (derivados de galactitol).
En la fórmula I, R se selecciona entre
arilalquilo, cicloalquilalquilo y alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de
carbono, preferiblemente de 4 a 20 átomos de carbono, más
preferiblemente de 4 a 14 átomos de carbono, más preferiblemente de
4 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 4 a 8 átomos de
carbono y lo más preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono en la
cadena principal, se prefieren n-butilo y
n-hexilo.
R también puede ser un alquilo de 1 a 20 átomos
de carbono, preferiblemente alquilo de 2 a 14 átomos de carbono, más
preferiblemente de 6 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de
4 a 10 átomos de átomos de carbono, que contiene de 1 a 5, más
preferiblemente de 1 a 3, más preferiblemente de 1 a 2 átomos de
oxígeno, es decir, derivados oxa. Los derivado oxa de R preferidos
son 3-oxanonilo, 3-oxadecilo,
7-oxanonilo y 7-oxadecilo.
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente
entre hidrógeno, alcanoílo, aroílo y trifluoroalcanoílo.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo" como se usa en "arilalquilo" y
"cicloalquilalquilo" sin substituir o cuando contiene los
diversos substituyentes definidos en este documento, puede contener
de uno a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15
átomos de carbono en total. Dichos grupos alquilo incluyen, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo, O, S, N, P o átomos de halógeno (Cl, F, Br o I).
Opcionalmente, estos grupos substituyentes alquilo, cicloalquilo,
etc. incluyen, por ejemplo, grupos alcoxi inferior tales como
metoxi, etoxi, y butoxi y grupos tales como halo, nitro, amino y
ceto.
Los grupos alquenilo descritos en este documento
son preferiblemente grupos alquenilo inferior que contienen de dos a
seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de
carbono en total. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e
incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo y
hexenilo.
Los grupos alquinilo descritos en este documento
son preferiblemente grupos alquinilo inferior que contienen de dos a
seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de
carbono en total. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e
incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo y hexinilo.
Los restos arilo descritos en este documento, sin
substituir o substituidos con los diversos substituyentes definidos
en este documento, pueden contener de 6 a 15 átomos de carbono e
incluyen fenilo y naftilo. Los substituyentes incluyen alcanoxi,
hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo,
aciloxi, nitro, amino, amido, etc. El arilo preferido es fenilo.
Los restos cicloalquilo descritos en este
documento, sin substituir o substituidos con los diversos
substituyentes definidos en este documento, pueden contener de 5 a
15 átomos de carbono e incluyen ciclobutilbutilo y ciclohexilhexilo.
Los substituyentes incluyen alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno,
alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido.
Los grupos alcanoílo, sin substituir o
substituidos con los diversos substituyentes definidos anteriormente
en este documento para los grupos "alquilo", y los grupos
trifluoroalcanoílo descritos en este documento, pueden contener de
uno a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15
átomos de carbono en total, e incluyen acetilo, propanoílo y
butanoílo. Los grupos aroílo descritos en este documento, sin
substituir o substituidos con los diversos substituyentes definidos
en este documento, pueden contener de 6 a 15 átomos de carbono e
incluyen benzoílo. Los substituyentes se seleccionan entre alcanoxi,
hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo,
aciloxi, nitro, amino, amido, etc. El aroílo preferido es
benzoílo.
Los átomos de carbono, es decir, los grupos
metilo y metileno que constituyen la estructura principal de los
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen una longitud
de cadena de 2 a 20 átomos de carbono también pueden estar
substituidos como se ha descrito anteriormente en diversas
ocasiones.
Los compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
y galactitol N-substituidos útiles en la presente invención
incluyen, pero sin limitación:
N-(n-etil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-propil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-hexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-heptil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-octil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-octil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-nonil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-decil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-undecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-nonil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-decil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-undecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-dodecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(2-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(4-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(5-metilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(3-propilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(1-pentilpentilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(1-butilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(7-metiloctil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(8-metilnonil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(9-metildecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(10-metilundecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(6-ciclohexilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(4-ciclohexilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(2-ciclohexiletil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(1-ciclohexilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(1-fenilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(3-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(3-(4-metil)-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
N-(5-fenilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-nonil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-decil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-undecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-dodecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(2-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(4-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(5-metilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(3-propilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(1-pentilpentilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(1-butilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(7-metiloctil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(8-metilnonil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(9-metildecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(10-metilundecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(6-ciclohexilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(4-ciclohexilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(2-ciclohexiletil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(1-ciclohexilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(1-fenilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(3-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(3-(4-metil)-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(6-fenilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol;
En los métodos de la presente invención también
pueden usarse las sales farmacéuticamente aceptables de cualquier
compuesto de glucitol o galactitol incluido en este documento.
Los compuestos preferidos son
N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol y
N-(n-hexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol
o galactitol.
Los compuestos de
imino-D-glucitol
N-substituidos útiles en la presente invención pueden
prepararse por métodos bien conocidos en la técnica, como se
describe, por ejemplo, en Fleet et al (1988) FEBS
Lett. 237: 128-132, en las Patentes de Estados
Unidos Nº. 4.182.767, 4.639.436 y 5.003.072, así como en la
Publicación Internacional PCT WO 95/19172 y en las referencias
citadas en esos documentos. La desoxinojirimicina (DNJ) puede
obtenerse en Sigma Chemical Company (St. Louis; Nº de catálogo D
3291).
Los compuestos de
imino-D-galactitol
N-substituidos pueden prepararse a partir de
desoxigalactonojirimicina (DGJ), que puede obtenerse en Cambridge
Research Biochemicals (Northwich, Cheshire, Reino Unido), como se
describe en Platt et al (1994) J. Biol. Chem.
269:27108-27114. En resumen, la DGJ puede
N-alquilarse de forma reductora, en presencia de negro de
paladio en una atmósfera de hidrógeno usando un aldehído apropiado,
por el método de Fleet et al. (1988) FEBS Lett.
237:128-132. La mezcla de reacción se filtra a
través de Celite y el disolvente se retira por evaporación al vacío.
Los análogos N-alquilados resultantes después se purifican
por cromatografía de intercambio iónico (Dowex®
AG50-X12, forma H+) en amoniaco acuoso 2 M y el
disolvente se retira por evaporación. Los compuestos después pueden
liofilizarse y analizarse por 1D ^{1}H RMN y por desorción láser
asistida por matriz.
En Tan et al., (1994) Glycobiology
4 (2): 141-149 se describen métodos para introducir
oxígeno en cadenas alquilo laterales.
En los ejemplos 1-5
proporcionados más adelante se presentan procedimientos
preparativos ilustrativos no limitantes.
Para tratar la MDR, el médico puede usar
compuestos de imino-D-glucitol o
galactitol N-substituidos de esta invención en
forma de sales farmacéuticamente aceptables. Dichas sales deben
tener evidentemente un anión o catión farmacéuticamente aceptable.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables
adecuadas de los compuestos de la presente invención pueden
proceder, cuando sea posible, de ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico,
nítrico, sulfónico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como
ácido acético, adípico, algínico, aspártico, benzoico,
bencenosulfónico, bisulfático, butírico, canfórico, canforsulfónico,
cítrico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfático,
etanosulfónico, glucónico, glicólico, glucoheptanoico,
glicerofosfático, hemisulfático, heptanoico, hexanoico, fumárico,
2-hidroxi-etanosulfónico, láctico,
maleico, málico, metanosulfónico, nicotínico,
2-naftalenosulfónico, oxálico, palmítico, pectínico,
persulfático, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico,
propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, toluenosulfónico,
tosílico, mesílico y undecanoico. Para fines médicos se prefiere
particularmente la sal cloruro.
Los compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituidos de la presente invención tienen
átomos de nitrógeno básicos y pueden usarse en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los grupos que contienen
nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros
de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de
metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como
sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena
larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo,
miristilo y estearilo; haluros de aralquilo tales como bromuros de
bencilo y fenetilo, y otros. De esta forma pueden obtenerse
productos solubles o dispersables en agua o aceite según se desee.
Las sales se forman combinando los compuestos básicos con el ácido
deseado.
También pueden formar sales otros compuestos de
esta invención que son ácidos. Los ejemplos incluyen sales con
metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio,
potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas o sales de amonio
cuaternario básicas.
Los compuestos de esta invención pueden ser
ácidos o bases. De esta forma, pueden usarse para formar sales entre
sí. Este tipo de sal después puede administrarse al paciente en una
formulación farmacéuticamente aceptable o en forma de una sal
pura.
Como se indica más adelante, hay un gran número
de agentes antineoplásicos disponibles en el uso médico, en la
evaluación clínica y en el desarrollo preclínico, que se pueden
utilizar en el tratamiento del crecimiento de células tumorales
junto con los compuestos de
imino-D-glucitol o galactitol
N-substituidos de la presente invención. Dichos agentes
antineoplásicos están dentro de varias categorías principales,
incluyendo antibióticos (tales como actinomicina D),
antimetabolitos, antraciclinas, alcaloides, agentes alquilantes,
agentes anti-microtúbulos (tales como vinca
alcaloides y taxol), enzimas antitumorales, agentes hormonales,
agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, agentes que
contienen platino, inhibidores de topoisomerasa, agentes que dañan
al ADN (agentes que provocan roturas, tales como roturas
monocatenarias en el ADN) y una categoría de agentes misceláneos. Un
ejemplo de un ejemplo de esta última categoría es carbetimer, que es
un agente antineoplásico que tiene una actividad citotóxica
significativa en ensayos clonogénicos (Kisner et al. (1983)
Proc. ASCO 2) y en ratones desnudos que tienen diversos
tumores humanos (Ardalan et al. (1986) Cancer Res.
46).
17-Beta-estradiol
Aclarubicina
Aldesleucina
Alopurinol
Alretamina
Amifostina
Amsacrina
Anastrozol
Asparaginasa
Azidopina
Vacuna BCG
BCNU
Bicalutamida
Bleomicina sulfato
Busulfan
Carboplatino
Carmustina
Clorambucil
Cisplatino
Cladribina
Clodronato disódico
Ciclofosfamida
Citarabina
Citarabina octosfato
Dacarbazina
Dactinomicina
Clorhidrato de Daunorubicina
Dextrazoxano
Dietilestilbestrol
Docetaxel
Clorhidrato de doxorubicina
Dronabinol
Eflornitina
Eritroyetina
Fosfato sódico de estramustina
Etidronato disódico
Etopósido
Etopósido fosfato
Fadrozol
Filgrastim
Fluasterona
Fosfato de fludarabina
Fluorouracilo
Fluoximesterona
Flutamida
Fluxuridina
Formestano
Fotemustina
Nitrato de galio
Gemcitabina
Clorhidrato de gemcitabina
Acetato de goserelina
Clorhidrato de granisetron
Hexadecilfosfocolina
Hidroxiurea
Idarubicina
Clorhidrato de Idarubicina
Ifosfamida
Interferón alfa-2a
Interferón alfa-2b
Interferon, Toray (beta)
Irinotecan
Clorhidrato de Irinotecan
Lentinan
Letrozol
Laucovorin cálcico
Acetato de leuprolida
Levamisol
Lomustina
Lonidamina
Clorhidrato de mecloretamina
Acetato de medroxiprogesterona
Acetato de megestrol
Melfalan
Mercaptopurina
Metotrexato sódico
Mitolactol
Mitomicina
Mitotano
Clorhidrato de mitoxantrona
Nedaplatino
Nilutamida
Acetato de octreotida
Clorhidrato de ondansetron
Oxaliplatino
Paclitaxel
Pamidronato disódico
Pegasparagasa
Pegaspargasa
Pentostatin
Pilocarpina
Pirarubicina
Plicamicina
Porfimer sódico
Clorhidrato de procarbazina
Raltitrexed
Romurtida
Sargramostim
Sizofilan
Sobuzoxano
Estreptozocina
2-desoxi-2-(((metilnitrosoamino)carbonil)amino)-alfa(y
beta)-D-glucopiranosa
Citrato de tamoxifeno
Tegafur + uracilo
TheraCys BCG Live
Tioguanina
Tiotepa
Topotecan
Clorhidrato de topotecan
Toremifeno
Tretinoína
Clorhidrato de vinblastina
Sulfato de vincristina
Vinorelbina
Tartrato de vinorelbina
Zinostatina estimalámero
Ambamustina
Fenalon
Ukraína
Broxuridina
EF-13
EF-27
Emitefur
Liarozol
Mitoguazona
Pentostatina
Virulizin
Vorozol
9-aminocamptotecina
Tecnología de vacuna AC
AD-32
AG-337
ALRT-1057
Vacuna de adenocarcinoma
MAb
anti-Her-2
AS-101
Terapia autolinfocito
CGP-19835A
Terapia del cáncer, Aquila Biopharmaceuticals
Mesilato de crisnatol
Dexaminoglutetimida
Diazicuona
Droloxifeno
Exemestano
FGN-1
Fenretinida
GMK
ICI-182780
JM-216
LGD-1069
Lisofilina
M-Vax
Marimastat
Maxamina
Neovastat
Onconasa
PALA
Peldesina
Piritrexim
Porfiromicina
Regresina
SDZ-PSC-833
SnET2
Suramina
Temoporfina
Temozolomida
Tiazofurina
Tirapazamina
506U78
776C85
AGM-1470
ALRT-1550
Adenosina trifosfato
Alanosina
Aminopterina
Amrubicina
Anamicina
Oligonucleótidos anti-Bcl2
Antineoplaston A10
Antineoplaston AS2-1
BCH-4556
BEC-2
BMS-182248-01
BPA
Bisnafida
Budotitano
CM-101
CTP-37
Calicheamicina
Vacunas contra el cáncer, Wistar
Capecitabina
Carboxipeptidasa
Carzelesina
Cistemustina
DA-125
DHAC
DPPE
Decitabina
Didemnina B
Didox
EB-1089
EL-530
EL-532
EO9
ET-743
GBC-590
GL-331
Gd-Tex
HN-66000
HP-228
Hemoharringtonina
IST-622
Idoxifeno
Ifosfamida + azul de metileno
Sintocina de interleucina-3
KRN-5500
KRN-8602
L-Vax
LY-231514
Triclorhidrato de ledoxantrona
Lobaplatino
Lometrexol
Lu-Tex
Terapia MAK
MAK-BAb
MGDF
MS-209
Vacuna de melanoma
Glucuronato de metesind
Fosfato de miproxifeno
NK-611
NKS01
Nemorubicina
Nitrulina
NOAC
O-Vax
OC-TR
ONO-4007
POLIDAN
PPI-149
RF1010
RFS-2000
RII retinamida
RMP-7
Rizoxina
S-1
SKI-2053R
SU101
Melanoma teradigm
VX-710
VX-853
YM-511
Anticuerpo 42/6
5-FP
AG-2034
AG-3340
Acetato de abiraterona
BTG
Acemanano
Vacuna de adenocarcinoma
Adenosina trifosfato
Alnorina
Antida
Glicinato de afidicolina
Asulacrina
BAB-447
BBR-2778
BCH-4556
BIWB-1
Bizelesina
Briostatina-1
CEP-2563
CGP-41251
CGP-48664A
CGP-55847
CI-994
CT-2584
Vacuna contra el cáncer, Genzyme
Clomesona
Cordecipina
Mesilato de crisnatol
Ciclocreatina
D-19575
D-21266
DX-8951f
Dietilnorespermina
Dolastatina-10
Edatrexato
EM-800
FCE-28068
FK-317
Flavopiridol
GF-120918
Intoplicina
KT-6149
KW-2170
KW-2189
LU-103793
LU-79553
LY-309887
Vacuna de linfoma, Apollon
MAC-DC
MDAM
ME-2906
Vacuna de melanoma, UCLA
MEN-10755
MGI-114
MGV
MKC-454
Metioninasa
Vacuna Muc-1
NB-506
Norcantaridina
OGT-719
OM-174
Oligonucleótido AML
OncoLipin-2
PG-2
PR-350
Péptido G
Butirato de pivaloiloximetilo
Monocitrato de quinocarmicina
S-16020-2
SDZ-62-434
SDZ-MKT-077
TAS-103
Teofilina
Teramida
Teratopo MUC-1
Dicloruro de titanoceno
Vacuna viva de tularemia
Vacunas tumorales, Medac
UCN-01
XR-5000
ZD-9331
ZnPc
A-007
C215FAb-SEA
CAI
Dilazep, quimioprotector
Gosipol
Vacuna contra el cáncer HSP
Neuropéptidos, ICRT
Alcohol de perililo
Paracelsian
TOP-53
TZT-1027
En la bibliografía pueden encontrarse métodos
para preparar muchos de los agentes antineoplásicos descritos
anteriormente. Por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº.
3.590.028 y 4.012.488 se describen métodos para preparar
doxorubicina. Como alternativa, ciertos agentes están disponibles en
el mercado.
El iminoazúcar y los compuestos
quimioterapéuticos utilizados en los métodos de la presente
invención se pueden administrar para sus fines terapéuticos por
cualquier medio que produzca contacto de estos compuestos con su
sitio de acción in vitro o in vivo en el cuerpo. Estos
compuestos se pueden formular por separado o conjuntamente en una
sola composición farmacéutica, junto con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable. El vehículo, etc., puede ser
un sólido, un líquido o ambos, y se formula preferiblemente con el
compuesto como una composición de dosificación unitaria, por ejemplo
un comprimido, que puede contener de aproximadamente un 0,05% a
aproximadamente un 95% en peso del compuesto o compuestos activos.
También pueden estar presentes otras substancias farmacológicamente
activas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se
pueden preparar por cualquiera de las técnicas bien conocidas en
farmacia, que consisten básicamente en mezclar apropiadamente los
componentes. La formulación de productos farmacéuticos se describe
en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª
Edición, Arthur Osol, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania
(1980), y en Pharmaceutical Dosage Forms, H.A. Liberman y L.
Lachman, Eds., Marcel Decker, New York, N.Y. (1980).
Las composiciones farmacéuticas individuales o
combinadas de la presente invención se pueden administrar por
cualquier medio convencional disponible para su uso junto con
productos farmacéuticos. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo
con la presente invención incluyen las que son adecuadas para la
administración oral, bucal (por ejemplo, sublingual), parenteral
(por ejemplo, inyección subcutánea, intramuscular, intradérmica,
intraesternal o intravenosa, o técnicas de infusión), rectal,
transdérmica y tópica, así como por medio de un pulverizador de
inhalación, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen
excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no
tóxicos convencionales según se desee. La administración tópica
puede implicar el uso de administración transdérmica tal como
parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis.
Para fines terapéuticos, las formulaciones para
administración parenteral, por ejemplo suspensiones acuosas u
oleosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la
técnica conocida en forma de soluciones o suspensiones de inyección
estériles isotónicas acuosas o no acuosas usando agentes
dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La
preparación inyectable estéril también puede ser una solución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente
parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución
en 1,3-butanodiol. Estas soluciones y suspensiones
se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles que
tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su
uso en las formulaciones para administración oral. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables para los compuestos de la presente
invención incluyen agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol,
aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete,
solución de Ringer, aceite de sésamo, alcohol bencílico, solución
isotónica de cloruro sódico y/o diversos tampones. Además,
convencionalmente se usan aceites fijos estériles como disolventes o
medios de suspensión. Para este fin, se puede utilizar cualquier
aceite insípido fijo incluyendo mono o diglicéricos sintéticos.
Además, en la preparación de formulaciones inyectables son útiles
ácidos grasos tales como el ácido oleico. Otros adyuvantes y modos
de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica
farmacéutica. Las composiciones inyectables de acuerdo con la
presente invención pueden contener de aproximadamente un 0,1% a
aproximadamente un 5% p/p de un compuesto descrito en este
documento.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral pueden incluir cápsulas, obleas, grageas,
comprimidos o píldoras, conteniendo cada uno una cantidad
predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención, o
en forma de polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación
sólidas, los compuestos de esta invención normalmente se combinan
con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración
indicada. Si se administran per os, los compuestos se pueden
mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa
de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio
y de calcio de ácido fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga,
alginato sódico, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y
después se pueden comprimir o encapsular para la administración
adecuada. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una
formulación de liberación controlada y se pueden proporcionar en una
dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa. En el
caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de
dosificación pueden comprender también agentes tamponantes tales
como citrato sódico o carbonato o bicarbonato de magnesio o calcio.
Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar adicionalmente con
recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que
contienen diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica,
tales como agua u otros líquidos no acuosos farmacéuticamente
aceptables, o pueden estar en forma de una emulsión de aceite en
agua o de agua en aceite. Dichas composiciones pueden comprender
también adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y
agentes de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes y
perfumes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración bucal (sublingual) incluyen grageas que comprenden
un compuesto de la presente invención en una base aromatizada,
normalmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que
comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y
glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Los supositorios monodosis para administración
rectal de los compuestos analizados en este documento se pueden
preparar mezclando el agente activo con un excipiente no irritante
adecuado, tal como manteca de cacao, mono-, di- o triglicéridos
sintéticos, ácidos grasos o polietilenglicoles que son sólidos a las
temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura rectal y que,
por lo tanto, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
aplicación tópica en la piel preferiblemente toman la forma de una
pomada, crema, loción, pasta, gel, pulverización, aerosol o aceite.
Los vehículos que se pueden usar incluyen vaselina, lanolina,
polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de los
mismos. El compuesto activo puede estar presente a una concentración
de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 15% p/p de la
composición, por ejemplo, de aproximadamente el 0,5% a
aproximadamente el 2%.
También es posible la administración
transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración transdérmica se puede presentar como parches
discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la
epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado.
Dichos parches contienen convenientemente un compuesto de la
presente invención en una solución acuosa opcionalmente tamponada,
disuelto y/o disperso en un adhesivo, o disperso en un polímero.
Una concentración adecuada del compuesto activo está en el intervalo
de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 35% p/p, más
preferiblemente de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 15%.
Como posibilidad particular, el compuesto se puede administrar
desde el parche mediante electrotransporte o iontoforesis, por
ejemplo, como se describe en Pharmaceutical Research (1986)
3:318.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
incluyen todos los anteriores y similares.
Además de los tipos anteriores de composiciones
farmacéuticas, los iminoazúcares y compuestos quimioterapéuticos de
la presente invención se pueden administrar en forma de
preparaciones farmacéuticas de liberación retardada o controlada, es
decir, preparaciones farmacéuticas diseñadas para retrasar y/o
prolongar el tiempo durante el cual la molécula o moléculas de
fármaco activo se administran al sitio de acción por medio de la
manipulación la forma de dosificación. En ambos casos, la liberación
del agente farmacéuticamente activo se realiza de tal manera que una
cantidad farmacéuticamente eficaz del mismo capaz de conseguir su
efecto deseado esté presente in vitro o in vivo
durante un período de tiempo prolongado. Por lo tanto, dentro del
alcance de la presente invención se incluyen están las preparaciones
en las que cualquier fármaco está presente por separado, ambos
fármacos están presentes juntos o en las que ambos fármacos están
presentes juntos en una sola formulación, pero el iminoazúcar o el
compuesto quimioterapéutico está presente en una forma de liberación
retardada o controlada y el otro no lo está. Se prefiere la
liberación retardada y/o controlada de los presentes compuestos de
iminoazúcar, debido a sus propiedades farmacocinéticas, es decir, la
conveniencia de mantener un nivel constante en suero sanguíneo de
dichos compuestos durante un período prolongado.
Esto se puede conseguir por varios mecanismos
diferentes que incluyen, por ejemplo, liberación sensible al pH de
la forma de dosificación basada en el cambio de pH en el intestino
delgado, erosión lenta de un comprimido o cápsula, retención en el
estómago o basada en las propiedades físicas de la formulación,
bioadhesión de la forma de dosificación a la mucosa que recubre el
tracto intestinal, liberación enzimática del fármaco activo desde la
forma de dosificación, etc. En la Patente de Estados Unidos
5.190.765 se describen formulaciones de dosificación de liberación
retardada. Las composiciones farmacéuticas de liberación lenta
también se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, la Patente de
Estados Unidos Nº 4.524.060 describe una composición en forma de
granulado no comprimido que tiene un recubrimiento entérico o un
recubrimiento de liberación sostenida permeable a los jugos
gastrointestinales. En las Patentes de Estados Unidos Nº. 4.880.830
y 5.068.112 se describen otras formulaciones de liberación
controlada.
Además de las formulaciones de dosificación de
liberación retardada y liberación controlada analizadas
anteriormente, hay formas de dosificación conocidas en la técnica
para administrar fármacos de forma continua a lo largo del tiempo,
tales como las descritas en las Patentes de Estados Unidos
4.327.725, 4.612.008, 4.765.989 y 4.783.337 que comprenden una pared
semipermeable que rodea un compartimento. El compartimento contiene
una formulación de un fármaco y un miembro de desplazamiento que
empuja a la formulación de fármaco desde la forma de dosificación
cuando la forma de dosificación absorbe el fluido a través de la
pared semipermeable. Tales formas de dosificación pueden administrar
fármacos difíciles de administrar para su fin deseado. Otro tipo de
formulación de fármaco o dispositivo de liberación controlada es la
oblea Gliadel (Guilford Pharmaceutical). Este vehículo se puede usar
para administración local, por ejemplo, en el lecho de un tumor, por
ejemplo, un tumor cerebral, de un agente quimioterapéutico tal como
BCNU.
En cualquier caso, la cantidad de ingrediente
activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para
producir una forma de dosificación unitaria que se va a administrar
variará dependiendo del paciente, de la naturaleza de la formulación
y del modo de administración.
Algunos de los compuestos farmacéuticos de esta
invención que se administran de acuerdo con los métodos de la
invención pueden servir como profármacos para otros compuestos de
esta invención. Los profármacos son fármacos que se pueden
transformar químicamente in vivo o in vitro por
sistemas biológicos en un derivado o derivados activos. Los
profármacos se administran básicamente con la misma forma que los
otros compuestos farmacéuticos de la invención. Son ejemplos no
limitantes los ésteres de los compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituidos de esta invención.
Debe observarse que las composiciones
farmacéuticas de la presente invención pueden contener iminoazúcares
individuales o combinaciones de los mismos en dosis
anti-MDR eficaces. Estos iminoazúcares también se
pueden usar en combinación con cantidades anti-MDR
eficaces de otros compuestos útiles como agentes
anti-MDR tales como verapamil, tamoxifeno,
ciclosporina A, etc. Además, la presente invención incluye
composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los
presentes compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituidos y al menos un compuesto
quimioterapéutico antitumoral. En dichas composiciones combinadas,
el iminoazúcar debe estar presente en una cantidad
anti-MDR eficaz, y el compuesto quimioterapéutico
antitumoral debe estar presente en una cantidad antitumoral eficaz.
Las dosificaciones específicas se analizan con detalle a
continuación.
Los compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituidos y uno o más agentes
antineoplásicos se pueden administrar secuencialmente en
formulaciones diferentes o simultáneamente en una sola formulación.
El iminoazúcar o el agente antineoplásico o ambos se pueden usar
combinados con una formulación de liposomas para administrar el
iminoazúcar y/o el agente antineoplásico al tumor diana mientras se
protegen los tejidos más sensibles del efecto tóxico del agente
antineoplásico. La administración se puede realizar por la vía
apropiada para la formulación de la composición farmacéutica,
analizada anteriormente. En el caso de los presentes iminoazúcares
se prefiere la administración por vía oral, aunque son aceptables
otras vías. La administración de agentes quimioterapéuticos
antineoplásicos puede realizarse por cualquier vía convencional para
los mismos, que incluye la vía oral, la inyección intravenosa,
intramuscular o subcutánea, o la infusión. De esta manera, la
administración de composiciones farmacéuticas que comprenden tanto
un iminoazúcar como un agente quimioterapéutico antineoplásico se
puede realizar por cualquier vía aceptable compatible con las dos
clases de compuestos contenidos en las mismas, tales como las vías
indicadas en último lugar. Las formulaciones de combinación pueden
estar en forma de un bolo o en forma de soluciones o suspensiones
para inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas
soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o
gránulos estériles que tienen uno o más vehículos, excipientes o
diluyentes farmacéuticamente aceptables, o un aglutinante tal como
gelatina o hidroxipropilmetil celulosa, junto con uno o más
lubricantes, conservantes, agentes tensioactivos o agentes
dispersantes.
Para evitar, reducir o invertir la MDR durante la
quimioterapia, los compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
y/o galactitol N-substituidos de la presente invención se
deben administrar a seres humanos o animales domésticos tales como
gatos y perros en una cantidad anti-MDR eficaz.
Funcionalmente, una cantidad eficaz es una cantidad administrada por
cualquier vía que produce una concentración en suero sanguíneo en el
intervalo de aproximadamente 5 \muM a aproximadamente 500 \muM,
preferiblemente de aproximadamente 10 \muM a aproximadamente 250
\muM, más preferiblemente de aproximadamente 15 \muM a
aproximadamente 100 \muM e incluso más preferiblemente de
aproximadamente 20 \muM a aproximadamente 60 \muM. Una
concentración preferida es de aproximadamente 50 \muM. Esto se
puede conseguir administrando estos compuestos en una cantidad en el
intervalo de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 3.000
mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 100 mg/día a
aproximadamente 3.000 mg/día y aún más preferiblemente de
aproximadamente 1.000 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día. Una
dosis preferida es de aproximadamente 3.000 mg/día. Cuando se
administran en formulaciones de liberación no sostenida, la dosis
diaria total de los iminoazúcares indicada anteriormente se puede
administrar en subdosis iguales de un tercio administradas a
intervalos de 8 horas, por ejemplo aproximadamente 1.000 mg cada
ocho horas. Cuando se utiliza una preparación de liberación
sostenida, la dosis diaria total se puede administrar de una sola
vez. En cualquier caso, la composición farmacéutica debe contener
una cantidad de iminoazúcar eficaz para conseguir un nivel en suero
sanguíneo en los intervalos micromolares indicados anteriormente
durante intervalos a sucesivos de 8 horas.
En un estudio de 24 semanas de la seguridad y
eficacia de N-butil DNJ y zidovudina en pacientes con
infección por VIH-1, Fischl et al., ((1994)
J. Acquired Immune Defic. Syndr. 7:139) observaron que la
toxicidad principal relacionada con la administración de 3.000
mg/día de N-butil DNJ fue diarrea. Estos autores sugirieron
que dicha diarrea se podía aliviar con una dieta de bajo contenido
de carbohidratos complejos y/o medicaciones antidiarreicas.
Los iminoazúcares de glucitol y galactitol
N-alquilados poseen, cada uno, ventajas diferentes en los
métodos de la presente invención. La N-butil DNJ no inhibe la
galactosiltransferasa que inicia la biosíntesis de
glicoesfingolípidos (GalCer y sulfátido) basada en
galactosilceramida (GalCer), que son constituyentes importantes de
la mielina. Por lo tanto, la N-butil DNJ y los derivados de
glucitol relacionados no afectarán negativamente a la mielinización
y estabilidad de la mielina en pacientes en los que esto sea una
preocupación.
Por otra parte, en los pacientes en los que la
inhibición de \alpha-glucosidasa I y II o la
\beta-glucocerebrosidasa lisosomal es deseable,
pueden preferirse los iminoazúcares de N-alquil galactitol en
vista de la especificidad de compuestos tales como N-butil
DGJ para inhibir la biosíntesis de glicoesfingolípidos (Platt et
al. (1994) J. Biol. Chem.
269:27108-27114).
En algunas situaciones, puede ser deseable usar
una composición farmacéutica que comprende una combinación de
N-alquil glucitol y un iminoazúcar de N-alquil
galactitol para evitar o reducir los efectos de la MDR durante la
quimioterapia. Juntos, dichos iminoazúcares pueden constituir una
cantidad anti-MDR eficaz.
Pueden encontrarse pautas para la selección y
dosificación de fármacos para el tratamiento del cáncer en
Cancer: Principles & Practice of Oncology, 6ª
Edición, 1996, Vincent, T. Devita, Jr. et al., Eds., J.B.
Lippincott Company, Philadelphia.
Debido a la supresión de la MDR por el uso de
compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituidos de la presente invención, el
médico será capaz de administrar cantidades convencionales de
agentes quimioterapéuticos o quizás cantidades reducidas de los
mismos, utilizando los métodos y composiciones descritos en este
documento. Dichas cantidades reducidas se pueden determinar en
pacientes sometidos a quimioterapia controlando rutinariamente los
antígenos tumorales, tales como los antígenos CEA, PSA o
CA15-3, en el suero de los pacientes, o en los
tejidos corporales por otros métodos inmunológicos; estudios de
rayos X; visualización de imágenes radiográficas de los tumores; CT,
MRI, ultrasonidos o exploración PET; biopsia; palpación; observación
del estado general del paciente, estado funcional, etc., como se
conoce bien en la técnica. Por lo tanto, durante la quimioterapia,
junto con la administración de compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
y/o galactitol N-substituidos y agentes antineoplásicos, se
puede controlar a los pacientes para determinar las menores dosis
eficaces de cada uno de ellos.
Las dosis descritas anteriormente se pueden
administrar a un paciente en una sola dosis o en múltiples subdosis
proporcionadas. En el último caso, las composiciones de dosificación
unitaria pueden contener cantidades que sean submúltiplos de la
misma para componer la dosis total. También pueden administrarse
múltiples subdosis múltiples para aumentar la dosis total si así lo
desea la persona que prescribe el fármaco.
Como se ha indicado anteriormente en el epígrafe
de "Composiciones Farmacéuticas", el iminoazúcar y los
compuestos quimioterapéuticos utilizados en los métodos de la
presente invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas
unitarias que comprenden ambas clases de fármacos. Dichas
composiciones pueden contener un iminoazúcar en una cantidad de
dosificación anti-MDR eficaz y un compuesto
quimioterapéutico antitumoral en una cantidad de dosificación
antitumoral eficaz. Una cantidad de dosificación
anti-MDR eficaz de un iminoazúcar es una cantidad,
administrada por cualquier vía, que produce una concentración en
suero sanguíneo en el intervalo de aproximadamente 5 \muM a
aproximadamente 500 \muM, preferiblemente de aproximadamente 10
\muM a aproximadamente
250 \muM, más preferiblemente de aproximadamente 15 \muM a aproximadamente 100 \muM, e incluso más preferiblemente de aproximadamente 20 \muM a aproximadamente 60 \muM. Una concentración preferida es de aproximadamente
50 \muM. Cuando se administra en una formulación de liberación retardada o controlada, esto se puede conseguir mediante la administración de estos compuestos en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día y, aún más preferiblemente de aproximadamente 1.000 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día. Una dosis preferida es de aproximadamente 3.000 mg/día. Las formulaciones de liberación no controlada deben contener un tercio de la dosis diaria total, por ejemplo, aproximadamente 1.000 mg, y se deben administrar al paciente a intervalos de ocho horas.
250 \muM, más preferiblemente de aproximadamente 15 \muM a aproximadamente 100 \muM, e incluso más preferiblemente de aproximadamente 20 \muM a aproximadamente 60 \muM. Una concentración preferida es de aproximadamente
50 \muM. Cuando se administra en una formulación de liberación retardada o controlada, esto se puede conseguir mediante la administración de estos compuestos en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día y, aún más preferiblemente de aproximadamente 1.000 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día. Una dosis preferida es de aproximadamente 3.000 mg/día. Las formulaciones de liberación no controlada deben contener un tercio de la dosis diaria total, por ejemplo, aproximadamente 1.000 mg, y se deben administrar al paciente a intervalos de ocho horas.
Las dosificaciones para agentes antineoplásicos
se describen en Cancer: Principles & Practice of
Oncology, 6ª Edición, 1996, Vincent T. DeVita, Jr. et
al., Eds., J.B. Lippincott Company, Philadelphia o son conocidas
de otra forma en la técnica. Cuando se administran en una
formulación de combinación que es una forma de liberación retardada
o controlada que contiene un iminoazúcar, tanto el agente
antineoplásico como el iminoazúcar se pueden administrar en su dosis
de administración unitaria diaria convencional. Cuando se administra
en una formulación de combinación que contiene un iminoazúcar en
forma de liberación no controlada, el agente antineoplásico puede
estar presente en una cantidad que es un tercio de la dosis diaria
total; dichas formulaciones de combinación de liberación no
sostenida se deben administrar al paciente a intervalos de 8 horas
para conseguir las dosis diarias totales deseadas de ambos fármacos.
Como alternativa, cuando se proporciona un agente antineoplásico
apropiado, la dosis diaria total de dicho agente antineoplásico
puede estar presente en una forma de liberación controlada o no
controlada para la administración una vez al día, y el iminoazúcar
puede estar presente en una forma de liberación no controlada
equivalente a un tercio de la dosis diaria total, administrando los
dos tercios restantes de las subdosis diarias del iminoazúcar a
intervalos posteriores de ocho horas durante el resto del día.
El régimen de tratamiento de un paciente que está
siendo sometido a quimioterapia con los compuestos y/o composiciones
de la presente invención se selecciona de acuerdo con diversos
factores, incluyendo la edad, peso, sexo, dieta y estado médico del
paciente, la gravedad del cáncer, la vía de administración,
consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia,
farmacocinética y perfiles toxicológicos de los compuestos
particulares utilizados y si se usa un sistema de liberación del
fármaco.
Los regímenes quimioterapéuticos típicos
comprenden un curso de seis a ocho ciclos de tratamiento, implicando
típicamente cada ciclo la administración de fármacos antineoplásicos
durante el transcurso de tres a cuatro semanas.
Los compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituidos de la presente invención se
pueden administrar diariamente a los pacientes que reciben
quimioterapia de acuerdo con numerosos regímenes diferentes.
Fundamentalmente, estos iminoazúcares se deben administrar en una
cantidad anti-MDR eficaz durante un período de
tiempo eficaz para ejercer su acción de prevención, reducción o
inversión de la MDR en células tumorales. Sin desear limitarse por
ninguna teoría particular de esta invención, el inventor plantea la
hipótesis de que este efecto se puede conseguir inhibiendo la
UDP-glucosa-N-acil-esfingosina
glucosiltransferasa (EC 2.4.1.80) durante un período de tiempo
suficiente para disminuir los niveles de glucosilceramida y,
posteriormente, glicoesfingolípidos y gangliósidos más complejos en
las membranas de células cancerosas. Basándose en los resultados
obtenidos en los sistemas in vitro y con ratones
Tay-Sachs, la administración puede comenzar en un
período dentro del intervalo de aproximadamente 14 días a
aproximadamente tres días antes de la administración del agente o
agentes quimioterapéuticos, y posteriormente se puede continuar
diariamente hasta e incluyendo la administración del agente
quimioterapéutico. La administración de estos iminoazúcares se puede
continuar diariamente durante un breve período de tiempo, por
ejemplo, de aproximadamente uno a aproximadamente cinco días
después de la administración del agente quimioterapéutico, para
aliviar o evitar los efectos potenciales de la MDR durante el
período en el que permanecen cantidades residuales de los agentes
quimioterapéuticos en las células tumorales.
Por lo tanto, en general, los compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituidos de la presente invención se
pueden administrar antes de administrar el agente
quimioterapéutico. Los compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituidos también se pueden administrar
antes de y simultáneamente con la administración del agente
quimioterapéutico; o simultáneamente con la administración del
agente quimioterapéutico; o antes de, simultáneamente con y
posteriormente a la administración del agente quimioterapéutico; o
antes de y posteriormente a la administración del agente
quimioterapéutico.
Más particularmente, los presentes compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituidos se pueden administrar diariamente
al paciente en un período de tiempo que empieza aproximadamente 14
días antes de la administración del agente quimioterapéutico. Más
preferiblemente, estos iminoazúcares se pueden administrar
diariamente al paciente en un período de tiempo que empieza
aproximadamente 10 días antes de la administración del agente
quimioterapéutico. En algunos pacientes, puede ser necesario o
deseable comenzar la administración de estos iminoazúcares
aproximadamente 7 días antes de la administración del agente
quimioterapéutico. En otros casos, la administración de estos
iminoazúcares puede comenzar aproximadamente 5 días, o incluso
aproximadamente 3 días, antes de la administración del agente
quimioterapéutico. Como se ha indicado anteriormente, además estos
iminoazúcares se pueden administrar simultáneamente con el agente
quimioterapéutico, y/o posteriormente a la administración del agente
quimioterapéutico, diariamente durante un período en el intervalo de
aproximadamente uno a aproximadamente cinco días, preferiblemente
durante aproximadamente dos días, después de la administración de
cada dosis del agente quimioterapéutico.
La administración de los compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituidos de la presente invención debe
continuarse junto con el régimen quimioterapéutico descrito como se
ha descrito anteriormente hasta que el cáncer se haya controlado o
erradicado.
La seguridad a largo plazo probada relacionada
con la administración de los iminoazúcares descritos en este
documento (véase, por ejemplo, Fischl et al. ((1994) J.
Acquired Immune Defic. Syndr. 7:139, a este respecto) permite
también otro régimen: los presentes derivados de glucitol y
galactitol N-alquilados se pueden administrar diariamente
durante todo el transcurso de la quimioterapia del paciente. En
lugar de administrar estos compuestos sólo con anterioridad a las
sesiones de quimioterapia individuales como se ha descrito
anteriormente, el médico puede prescribir una administración diaria
continua de los mismos. En este régimen, y de una manera similar a
la de los regímenes descritos anteriormente, la administración de
los derivados de glucitol y galactitol N-alquilados de la
presente invención puede comenzar aproximadamente 14 días,
aproximadamente 10 días, aproximadamente 7 días, aproximadamente 5
días o aproximadamente 3 días antes de la administración de la dosis
inicial del fármaco quimioterapéutico y continuar posteriormente de
forma diaria.
Como se ha indicado anteriormente, los pacientes
que están siendo sometidos a un tratamiento con las combinaciones de
fármacos descritas en este documento se pueden controlar de manera
rutinaria midiendo los niveles de antígeno en suero, creando
imágenes radiográficas de los tumores, mediante biopsia, palpación,
etc., para determinar la eficacia de la terapia.
El análisis continuo de los datos obtenidos por
los métodos anteriores permite modificar el régimen de tratamiento
durante la quimioterapia de manera que se administran las cantidades
óptimas de los compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituidos de esta invención y el o los
agentes quimioterapéuticos, de manera que también se puede
determinar la duración del tratamiento. Por lo tanto, el régimen de
tratamiento/programa de dosificación se puede modificar
racionalmente durante el transcurso de la quimioterapia para
conseguir las menores dosis de cada uno de los compuestos de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituidos de esta invención y el o los
agentes quimioterapéuticos, que conjuntamente proporcionan una
eficacia contra el cáncer satisfactoria, y de tal forma que la
administración de estos compuestos se continúe sólo el tiempo
necesario para tratar con éxito el cáncer.
Los siguientes ejemplos no limitantes sirven para
ilustrar diversos aspectos de la presente invención.
Una solución de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
(5,14 g, 0,0315 mol), butiraldehído (3,35 ml, 0,0380 mol) y negro de
Pd (1 g) en 200 ml de metanol se hidrogena (60 psi (413,57
kPa)/29ºC/21 horas). Después de filtrar la mezcla resultante, el
filtrado se concentra al vacío hasta dar un aceite. El compuesto del
título se cristaliza en acetona, y se recristaliza en
metanol/acetona, p.f. aproximadamente 132ºC. La asignación de la
estructura se apoya en los datos de RMN, espectro de infrarrojos y
análisis elemental.
Análisis calculado para C_{10}H_{21}NO_{4}:
C, 54,78; H, 9,65; N, 6,39. Encontrado: C, 54,46; H, 9,33; N,
6,46.
Se añade anhídrido acético (1,08 g, 0,0106 mol)
al compuesto del título del ejemplo 1 (0,50 g, 0,0023 mol) en 5 ml
de piridina y se agita durante 17 días a temperatura ambiente. El
producto se evapora en una atmósfera de nitrógeno gaseoso. El
compuesto del título resultante se purifica por cromatografía en gel
de sílice. La asignación de la estructura se apoya en los datos de
RMN, espectro de infrarrojos y análisis elemental.
Análisis calculado para C_{18}H_{29}NO_{8}:
C, 55,80; H, 7,54; N, 3,62. Encontrado: C, 55,42; H, 7,50; N,
3,72.
Se disuelven 30 mg (184 \mumol) de
desoxigalactonojirimicina en 1 ml de tampón acetato sódico 50 mM, pH
5,0, y se le añaden 20 mg de negro de paladio. Se mantiene una
atmósfera de hidrógeno en el recipiente de reacción y se introducen
100 \mul (1,1 mmol) de butiraldehído. La reacción se agita durante
16 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC). La reacción
se detiene por filtración a través de un lecho (1 g) de Celite
(malla 30-80) y los productos de reacción se separan
por cromatografía usando una columna que contiene 4 ml de resina
Dowex® AG50-X12 (forma H+). La N-butil DGJ
se eluye de la columna con amoniaco 2 M y su masa molecular y su
estructura química se determinan por espectrometría de masas por
desorción de láser y 1D ^{1}H RMN, respectivamente.
Se puede repetir el procedimiento sintético y
análisis de compuestos del ejemplo 3, con la excepción de que el
caproaldehído se puede substituir por una cantidad equivalente de
butiraldehído para una preparación análoga de N-hexil
DGJ.
Los compuestos N-hexil DGJ preparados
según se describe en los ejemplos 3-5 anteriores se
pueden obtener con rendimientos globales del 68-74%
con respecto a la DGJ de partida, y con una pureza mayor del
95%.
Será evidente que la invención descrita de esta
manera puede variarse de muchas maneras. Dichas variaciones no se
deben entenderse como un alejamiento del espíritu y del alcance de
la presente invención, y se pretende que todas estas modificaciones
y equivalentes que serán evidentes para un especialista en la
técnica, estén incluidas dentro del alcance de las siguientes
reivindicaciones.
Claims (45)
1. Uso de un compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido de fórmula I:
donde R se selecciona entre el grupo compuesto
por arilalquilo, cicloalquilalquilo, y alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de
carbono, conteniendo opcionalmente de 1 a 5 átomos de
oxígeno,
- (i)
- donde el resto alquilo en dichos grupos arilalquilo y cicloalquilalquilo puede contener hasta 15 átomos de carbono y puede estar opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O, S, N, P o halógeno y donde opcionalmente estos grupos substituyentes alquilo y cicloalquilo pueden estar substituidos con O, S, N, P o átomos de halógeno;
- (ii)
- donde los átomos de carbono que constituyen la estructura principal de dichos grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono pueden estar opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O, S, N, P o halógeno;
- (iii)
- donde dichos grupos alquenilo contienen hasta 15 átomos de carbono,
- (iv)
- donde dichos grupos alquinilo contienen hasta 15 átomos de carbono,
- (v)
- donde dichos restos arilo contienen de 6 a 15 átomos de carbono y están opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido;
- (vi)
- donde dichos restos cicloalquilo contienen de 5 a 15 átomos de carbono y están opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido; W, X, Y y Z se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcanoílo, aroílo y trifluoroalcanoílo,
donde dichos grupos alcanoílo que pueden estar
opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O,
S, N, P o halógeno, y dichos grupos trifluoroalcanoílo contienen
hasta 15 átomos de carbono y
donde dichos grupos aroílo contienen de 6 a 15
átomos de carbono y pueden estar substituidos con substituyentes
seleccionados entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo,
arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido, o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
para la preparación de un medicamento para la
prevención, reducción o inversión de la resistencia a múltiples
fármacos en un paciente que está siendo sometido a un tratamiento
con un agente
quimioterapéutico.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho
compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido se administra antes de la
administración de dicho agente quimioterapéutico.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho
compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido se administra antes de y
simultáneamente con la administración de dicho agente
quimioterapéutico.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho
compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido se administra antes de,
simultáneamente con y posteriormente a la administración de dicho
agente quimioterapéutico.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho
compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido se administra antes de y
posteriormente a la administración de dicho agente
quimioterapéutico.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho
compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido se administra diariamente durante
el transcurso del tratamiento con dicho agente
quimioterapéutico.
7. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho
compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido se administra diariamente a dicho
paciente comenzando en un plazo de aproximadamente 14 días a
aproximadamente tres días antes de la administración de dicho agente
quimioterapéutico.
8. El uso de la reivindicación 7, que comprende
además administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido durante un período de tiempo
eficaz para aliviar los efectos de la resistencia a múltiples
fármacos posterior a la administración de dicho agente
quimioterapéutico.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que dicho
período de tiempo eficaz para aliviar los efectos de la resistencia
a múltiples fármacos posterior a la administración de dicho agente
quimioterapéutico varía en el intervalo de aproximadamente uno a
aproximadamente cinco días después de la administración de dicho
agente quimioterapéutico.
10. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicha cantidad eficaz de dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido se administra en una subdosis
dividida de un tercio cada ocho horas.
11. El uso de la reivindicación 1, en el que R es
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene una
longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono, y cada W, X, Y y Z
es hidrógeno.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que R
es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene una longitud de
cadena de 2 a 20 átomos de carbono.
13. El uso de la reivindicación 12, en el que R
es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene una longitud de
cadena de 4 a 14 átomos de carbono.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que R
es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene una longitud de
cadena de 4 a 10 átomos de carbono.
15. El uso de la reivindicación 14, en el que R
es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene una longitud de
cadena de 4 a 8 átomos de carbono.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que R
es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene una longitud de
cadena de 4 a 6 átomos de carbono.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que R
es n-butilo.
18. El uso de la reivindicación 16, en el que R
es n-hexilo.
19. El uso de la reivindicación 1, en el que R es
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene una
longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono, y cada W, X, Y y Z
es un grupo alcanoílo que tiene una longitud de cadena de 1 a 20
átomos de carbono.
20. El uso de la reivindicación 19, en el que R
es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene una longitud de
cadena de 4 a 20 átomos de carbono.
21. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido se selecciona entre el grupo
compuesto por:
N-(n-etil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-propil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-hexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-heptil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-octil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-octil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-nonil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-decil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-undecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-nonil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-decil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-undecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-dodecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(2-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(4-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(5-metilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(3-propilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(1-pentilpentilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(1-butilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(7-metiloctil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(8-metilnonil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(9-metildecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(10-metilundecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(6-ciclohexilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(4-ciclohexilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(2-ciclohexiletil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(1-ciclohexilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(1-fenilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(3-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(3-(4-metil)-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(6-fenilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-dodecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(2-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(4-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(5-metilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(3-propilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(1-pentilpentilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(1-butilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(7-metiloctil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(8-metilnonil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(9-metildecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(10-metilundecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(6-ciclohexilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(4-ciclohexilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(2-ciclohexiletil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(1-ciclohexilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(1-fenilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(3-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(3-(4-metil)-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(6-fenilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
22. El uso de la reivindicación 21, en el que
dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido se selecciona entre el grupo
compuesto por
N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol y
N-(n-hexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol.
23. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicho agente quimioterapéutico se selecciona entre el grupo
compuesto por un alcaloide, un inhibidor de topoisomerasa II y un
agente que daña al ADN.
24. El uso de la reivindicación 23, en el que
dicho alcaloide es un vinca alcaloide.
25. El uso de la reivindicación 24, en el que
dicho vinca alcaloide se seleccionada del grupo compuesto por
vincristina, vinblastina y vindesina.
26. El uso de la reivindicación 23, en el que
dicho inhibidor de topoisomerasa II se selecciona entre el grupo
compuesto por una antraciclina y una epipodofilotoxina.
27. El uso de la reivindicación 26, en el que
dicha antraciclina se selecciona del grupo compuesto por
doxorubicina, daunorubicina, idarubicina y mitoxantrona.
28. El uso de la reivindicación 26, en el que
dicha epipodofilotoxina se selecciona del grupo compuesto por
etopósido y tenopósido.
29. El uso de la reivindicación 23, en el que
dicho agente que daña el ADN es actinomicina D.
30. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicha cantidad eficaz de dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido es una cantidad que produce una
concentración en el suero sanguíneo en el intervalo de
aproximadamente 5 \muM a aproximadamente 500 \muM administrado
por cualquier vía.
31. El uso de la reivindicación 30, en el que
dicha cantidad eficaz de dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido es una cantidad que produce una
concentración en el suero sanguíneo en el intervalo de
aproximadamente 20 \muM a aproximadamente 60 \muM administrado
por cualquier vía.
32. El uso de la reivindicación 31, en el que
dicha cantidad eficaz de dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido es una cantidad que produce una
concentración en el suero sanguíneo en el intervalo de
aproximadamente 50 \muM administrado por cualquier vía.
33. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicha cantidad eficaz de dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido varía en el intervalo de
aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día.
34. El uso de la reivindicación 33, en el que
dicha cantidad eficaz de dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido varía en el intervalo de
aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día.
35. El uso de la reivindicación 34, en el que
dicha cantidad eficaz de dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido varía en el intervalo de
aproximadamente 1.000 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día.
36. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido se administra por vía oral o
parenteral.
37. El uso de la reivindicación 36, en el que
dicho agente quimioterapéutico se administra por vía parenteral.
38. El uso de la reivindicación 37, en el que
dicha administración por vía parenteral es por infusión intravenosa
lenta.
39. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol
N-substituido se selecciona entre N-(n-etil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(n-propil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(n-octil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(n-decil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(n-dodecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(5-metilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(1-ciclohexilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(1-fenilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol y N-(3-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol.
N-substituido se selecciona entre N-(n-etil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(n-propil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(n-octil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(n-decil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(n-dodecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(5-metilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(1-ciclohexilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(1-fenilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol y N-(3-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol.
40. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz contra la resistencia a múltiples fármacos de al
menos un compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido de la reivindicación 1;
una cantidad antitumoral eficaz de al menos un
compuesto quimioterapéutico anti-tumoral; y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
41. La composición farmacéutica de la
reivindicación 40, en la que tanto dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido como dicho compuesto
quimioterapéutico antitumoral están en una forma de liberación
controlada.
42. La composición farmacéutica de la
reivindicación 40, en la que sólo dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido está en una forma de liberación
controlada.
43. El compuesto para la prevención, reducción o
reversión de la resistencia a múltiples fármacos en un paciente que
está siendo sometido a un tratamiento con un agente
quimioterapéutico, que comprende una cantidad eficaz contra la
resistencia a múltiples fármacos de un compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido se selecciona entre el grupo
compuesto por:
N-(n-etil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
N-(n-propil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
N-(n-heptil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
N-(n-octil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
tetrabutirato de
N-(n-octil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-nonil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-decil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-undecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-nonil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-
galactitol;
N-(n-decil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol;
N-(n-undecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(n-dodecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
N-(2-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(4-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(5-metilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
N-(3-propilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(1-pentilpentilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(1-butilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(7-metiloctil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(8-metilnonil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(9-metildecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(10-metilundecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(6-ciclohexilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(4-ciclohexilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(2-ciclohexiletil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(1-ciclohexilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
N-(1-fenilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
N-(3-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
N-(3-(4-metil)-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
N-(5-fenilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(n-dodecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(2-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(4-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(5-metilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(3-propilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(1-pentilpentilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(1-butilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(7-metiloctil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(8-metilnonil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(9-metildecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(10-metilundecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(6-ciclohexilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(4-ciclohexilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(2-ciclohexiletil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(1-ciclohexilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(1-fenilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(3-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(3-(4-metil)-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol;
tetrabutirato de
N-(6-fenilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
44. El compuesto de la reivindicación 43, en el
que dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido se selecciona entre el grupo
compuesto por
N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-galactitol
y
N-(n-hexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-galactitol.
45. Uso de un compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido seleccionado entre el grupo
compuesto por
N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol o
N-(n-hexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol, para la preparación de un medicamento para la
prevención, reducción o inversión de la resistencia a múltiples
fármacos en un paciente que está siendo sometido a un tratamiento
con un agente quimioterapéutico seleccionado entre el grupo
compuesto por un alcaloide, un inhibidor de topoisomerasa II, un
agente anti-microtúbulos y un agente que daña el
ADN;
en el que dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido se administra en una cantidad en
el intervalo de aproximadamente 1.000 mg/día a aproximadamente 3.000
mg/día;
en el que dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido se administra en tres subdosis
iguales, cada una de las cuales se administra a intervalos de ocho
horas; y
en el que dicho compuesto de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o galactitol N-substituido se administra a dicho paciente
comenzando aproximadamente diez días antes de la administración de
dicho agente quimioterapéutico, y continuando posteriormente de
forma diaria durante el transcurso de la administración de dicho
agente quimioterapéutico.
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