EA001890B1

EA001890B1 - Производные индола и 2,3-дигидроиндола, их применение, фармацевтическая композиция и способ лечения

Info

Publication number: EA001890B1
Application number: EA200000162A
Authority: EA
Inventors: Айнер Кнуд Мольтсен; Енс Кристиан Перрегор; Иван Миккельсен; Гаррик Пол Смит
Original assignee: Х.Лундбекк А/С
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1998-07-20
Publication date: 2001-10-22
Also published as: PL338194A1; NO318610B1; CN1265107A; SK952000A3; CN1127501C; IL133990A; NO20000372L; SK284866B6; HK1066807A1; BR9810790A; IS5334A; CN1293075C; NO20000372D0; IS2024B; HK1066806A1; UA59408C2; TR200000231T2; IL133990A0; HK1030220A1; CN1515568A

Abstract

Данное изобретение относится к производным индола и 2,3-дигидроиндола, имеющим формулу (I)любому из его энантиомеров или любой смеси их, или его кислотно-аддитивной соли, где A, R, R, R, W, X, Y и Z такие, как описано в описании. Соединения являются сильнодействующими ингибиторами повторного поглощения серотонина и обладают антагонистической активностью в отношении 5-HT-рецепторов. Настоящее изобретение относится также к применению указанных соединений в качестве лекарственных средств, к фармацевтической композиции и способу лечения нарушения или болезни, восприимчивых к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонизму 5-HT-рецепторов.

Description

Данное изобретение относится к новым производным индола и 2,3-дигидроиндола, которые являются сильнодействующими ингибиторами повторного поглощения серотонина, фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, и использованию их для лечения нарушений или болезней, восприимчивых к ингибированию повторного поглощения серотонина. Соединения изобретения обладают также антагонистической активностью 5-НТ_1Арецепторов и считаются особенно полезными для лечения депрессии.

Предшествующий уровень

Селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (или 5-НТ, 5-гидрокситриптамин) (88ΚΣ), такие как флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин и циталопрам, представляют собой основную стадию в лечении депрессии, поскольку они имеют меньшие и менее серьезные побочные действия по сравнению с антидепрессантами первого поколения (трициклические соединения и неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)). Побочные действия, связанные с антидепрессантами первого поколения, такие, что они заставляют некоторых пациентов отказаться от лечения.

88ΚΙ и все другие антидепрессанты, доступные в настоящее время, проявляют серьезный недостаток, заключающийся в том, что для достижения терапевтического эффекта необходимы несколько недель лечения. Позднее начало действия представляет собой значительную проблему, особенно при лечении пациентов с серьезной депрессией и суицидным потенциалом. Кроме того, каждый третий пациент не восприимчив к 88ΚΙ.

Электрофизиологическими экспериментами на крысах было показано, что срочное введение 88ΚΙ снижает сжигание 5-НТ-нейронов (серотонинергические нейроны) ядра дорсального шва в головном мозге грызунов, тогда как длительное лечение 88ΚΙ ведет к нормализации сжигающей активности 5-НТ-нейронов (АгЬогейиз, Б. Εΐ а1., Каипуп-8сйт1ебеЬегд'8 Агсй. Рйагтасо1. 1995, 352, 157; Саг!ыбе, 8.Е. еΐ а1, Вг. I. Рйагтасо1. 1995, 115, 1064; Сйари!, Υ. Εΐ а1, Каипуп-8сЫт1ебеЬегд'§ Агсй. Рйагтасо1. 1986, 33, 342). Кроме того, было обнаружено, что восстановление сжигающей активности 5-НТнейронов связано с десенсибилизацией соматодендритных 5-НТ_1А-ауторецепторов (Бе Рои1, Е. еΐ а1, №ипуп-8с1п11чес1еЬегц'8 Агсй. Рйагтасо1. 1995, 352, 141; Щуегтгг!, К. Εΐ а1, Еиг. I. Рйагтасо1. 1944, 260, 243).

Было также предположено, что одновременное введение и агента, вызывающего быструю десенсибилизацию или ингибирование 5-НТ1_А-рецептор-медиированного механизма обратной связи, приведет к быстрому началу антидепрессивного действия (Агйдаз, Б. еΐ а1, Тгепбз №иго§ст 1966, 19, 378; Бе Угу, I., еΐ а1, Бгид Регзрес. 1996, 9, 270).

Действие комбинированного введения соединения, которое ингибирует повторное поглощение серотонина, и антагониста 5-НТ_1Арецептора было оценено в нескольких исследованиях (1пш§, К.В. еΐ а1., Еиг. I. Рйагтасо1., 1987, 143, р 195-204 апб Саг!ыбе 8.Е., Вг. I. Рйагтасо1. 1995, 115, р 1064-1070, Вйег, Р. е! а1, Тгепбз Рйагтасо1. 8ст 1994, 15, 220). В этих исследованиях было обнаружено, что антагонисты 5НТ1А-рецептора ингибируют снижение в сгорании, вызванном экстренным введением ингибиторов повторного поглощения серотонина.

Кроме того, лечение комбинацией пиндолола (хорошо известный антагонист 5-НТ_1Арецептора и β-адренорецептора) и было оценено в клинических испытаниях. Сообщалось о замечательном улучшении в настроении пациентов в пределах одной недели. Кроме того, было показано, что комбинированное введение пиндолола и 88ΒΙ оказывает хорошее действие на пациентов, которые были невосприимчивы к лечению доступными в настоящее время антидепрессантами. (Агйдаз Б. е! а1., Агсй. Сеп. РзусЫаЕу, 1994, 51, р 248-251 апб ВБег, Р. е! а1., I. С11п. Р8усйорйагтасо1. 1995, 15, р 217-2220).

Было зарегистрировано несколько заявок на патенты, которые включают использование комбинации 5-НТ_1А-антагониста и ингибитора повторного поглощения, серотонина для лечения депрессии (см. Европейские патенты ЕР-А2687472 и ЕР-А2-714663).

В европейском патенте ЕР-А1-529462 описаны некоторые производные 1,4-бензодиоксана, имеющие общую формулу

где В представляет необязательно замещенную индол-3-ильную группу и С) представляет С_пН_2п, где п равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Указывается, что эти соединения обладают серотонинагонистической и серотонин-антагонистической активностью, а также ингибирующей повторное поглощение серотонина активностью, их можно использовать в качестве анксиолитииков, антидепрессантов, антипсихотических, гипотензивных и цереброзащитных агентов.

В патенте США № 5200943, Реггедаагб е! а1., описаны относящиеся к ним индолы, индазолы, 2-индолононы и их 2,3-дигидропроизводные, имеющие формулу

где Х представляет -СН-, -СН₂-, -ΝΗ- или -СОи Аг представляет

(СН₂)_П где Υ представляет О или 8, Ζ представляет О, 8 или -СН₂- и η равно 1, 2 или 3.

Указанные соединения являются ценными лигандами 5-НТ_1А-рецептора.

Цель изобретения

Целью данного изобретения является предоставление соединений с сильной ингибирующей повторное поглощение серотонина активностью, а также с антагонистическими свойствами у 5-НТ_1А-рецепторов. Такие соединения можно использовать в качестве лекарственных средств с быстрым началом действия для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия.

Следующей целью данного изобретения является предложение фармацевтической композиции, включающей вышеуказанные соединения в качестве активных ингредиентов.

Краткое изложение изобретения

Изобретение затем, между прочим, включает следующие соединения, отдельно или в комбинации.

Производное индола или 2,3-дигидроиндола, имеющее формулу

любой из его энантиомеров или любая их смесь, или его кислотно-аддитивная соль, где Х представляет -О-, -8- или -СК⁴К⁵-, и

Υ представляет -СК⁶К⁷-, -СК⁶К⁷-СК⁸К⁹или -СК⁶=СК⁷- или

Х и Υ вместе образуют группу -СК⁴=СК⁵или -СК⁴=СЕ⁵-СК⁶Е⁷-;

Ζ представляет -О- или -8-; представляет Ν, С или СН;

А представляет группу, выбранную из

ла, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, нитро, циано и арила или арилалкила, где арил может быть замещен галогеном, трифторметилом, алкокси, гидрокси, амино, алкиламино, нитро и циано;

К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸ и К⁹, каждый независимо, выбран из водорода и алкила, и

К¹¹ выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, ацила и формила.

В одном варианте изобретения Ζ представляет -О- и другие заместители такие, как определено выше.

В другом варианте изобретения Ζ представляет -8- и другие заместители такие, как определено выше.

В третьем варианте изобретения А представляет группу формулы (II) и другие заместители такие, как определено выше.

В четвертом варианте изобретения А представляет группу формулы (III) и другие заместители такие, как определено выше.

В пятом варианте изобретения А представляет группу формулы (IV) и другие заместители такие, как определено выше.

Таким образом, в специальном варианте изобретения А представляет группу формулы (II) и Ζ представляет -О-, А представляет группу формулы (III) и Ζ представляет -О-, А представляет группу формулы (IV) и Ζ представляет -О-, А представляет группу формулы (II) и Ζ представляет -8-, А представляет группу формулы (III) и Ζ представляет -8- или А представляет группу формулы (IV) и Ζ представляет -8-.

В следующем варианте изобретения К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸ и К⁹ выбран из водорода или метила.

Примеры соединений по данному изобретению представляют

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил]этил]-5 -хлор-1 Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил]этил]-5 -бром-1 Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил]этил]-2-метил-1 Н-индол,

6-хлор-3-[2-[4-(2,2,5-триметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1 -ил] этил]-1Ниндол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил]этил]-4-хлор-1 Н-индол,

6-хлор-3-[2-[4-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1 -ил]этил]-1Ниндол,

6-хлор-3-[2-[4-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,2,3,6-тетрагидро-1 -пиридил] этил]-1 Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил]этил]-5 -фтор-1 Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил]этил]-5 -метокси-1 Н-индол, где пунктирная линия означает необязательную связь;

К¹, К², К³, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷, каждый независимо, выбран из водорода, галогена, трифторметила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, алкокси, гидрокси, формила, аци5

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил]-5 -метил- 1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил]-6 -метил- 1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил] -1Н -индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил]-6 -хлор-1Н -индол,

3-[2-[4-(5-хлор-2,2-диметил-2,3 -дигидро бензо фуран-7 -ил) пиперазин-1 -ил] этил] -1Ниндол,

6-хлор-3 - [2-[4-(5-хлор-3,3 -диметил-2,3 дигидробензофуран-7-ил)пиперазин-1-ил]этил]1Н-индол,

6-хлор-3 - [2-[4-(6-хлор-2,2-диметил-3,4 дигидро-2Н-1 -бензопиран-8-ил)пиперазин-1 ил] этил] - 1Н-индол,

6-хлор-3 - [2-[4-(2,2-диметил-2,3 -дигидро бензо фуран-7 -ил) пиперазин-1 -ил] этил] -1Ниндол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил]-4 -метил- 1Н-индол,

3-[2-[4-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -6-хлор-1Н-индол,

2- [2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил]-6 -хлор-1Н -индол,

1-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил]-5 -хлор- 1Н -индол,

3- [2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин-

-ил] этил]-6 -хлор-2,3-дигидроиндол,

6-хлор-3-[2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7ил)пиперазин-1 -ил]этил]-1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)-1,2,3,6тетрагидро-1 -пиридил] этил]-6 -хлор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперидин1 -ил] этил]-6 -хлор-1Н -индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин1 -ил] этил]-6 -хлор-1Н -индол,

3-[2-[4-(бензофуран-7-ил)пиперазин-1 ил]этил]-6-хлор-1Н-индол и

3-[2-[4-( 1,3-бензодиоксолан-4-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -6-хлор-1Н-индол,

6-хлор-3-[2-[4-(6-хлор-1,4-бензодиоксан-5ил)пиперазин-1 -ил]этил]-1Н-индол,

5-хлор-3 - [2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7 ил)пиперазин-1 -ил]этил]-1Н-индол, 3-[2-[4-[2,3-дигидробензофуран-7-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -5 -фтор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(бензотиофен-7 -ил)пиперазин-1 ил] этил] -5 -хлор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(бензотиопиран-8-ил)пиперазин-1ил] этил] -5 -хлор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(бензотиопиран-8-ил)пиперазин-1ил] этил] -5 -бром- 1Н-индол,

3-[2-[4-(бензотиопиран-8-ил)пиперазин-1ил]этил] -6-хлор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5 -ил) -1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил] этил] -5 -хлор- 1Ниндол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил] этил] -5 -фтор- 1Ниндол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперидин1 -ил]этил]-6-хлор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперидин1 -ил] этил]-5 -хлор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперидин1 -ил] этил]-5 -фтор- 1Н-индол,

6-хлор-3-[2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7ил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] этил] -1Ниндол,

3-[2-[4-(бензофуран-7-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] этил] -6-хлор-1Н-индол,

3-[2-[4-(бензофуран-7-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] этил] -5 -бром- 1Н-индол,

3-[2-[4-(бензофуран-7-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] этил] -5 -фтор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(бензофуран-7-ил)пиперидин-1ил]этил] -6-хлор-1Н-индол,

3-[2-[4-(бензофуран-7-ил)пиперидин-1ил] этил] -5 -фтор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(бензофуран-7-ил)пиперидин-1ил]этил] -5-бром-1Н-индол,

-ацетил-3 -[2-[4-( 1,4-бензодио ксан-4ил) пиперазин-1 -ил] этил] -2,3-дигидро - 1Н-индол,

1-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил]-5 -фтор- 1Н-индол,

1-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил]этил]-6-хлор- 1Н-индол,

1-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил] -1 Н-индо л,

1-[2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил) пиперазин-1 -ил] этил] - 1Н-индол,

3-[2-[4-( 1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил] -2,3-дигидро -1Н -индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил] -2,3-дигидро-5 -фтор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5 -ил)пиперазин1 -ил] этил]-5 -хлор-2,3-дигидро -1Н -индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил] -1 -бутил- 1Н-индол,

-аллил-3-[2-[4-(1,4-бенэодиоксан-5-ил) пипераэин-1 -ил] этил] - 1Н-индо л,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил] -1 -пропаргил- 1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил] -2,3-дигидро -1 -метил- 1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил] -1 -бензил-2,3 -дигидро - 1Н-индол,

-аллил-3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -2,3-дигидро - 1Н-индол,

1-ацетил-3 -[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1 -ил]этил] -1Н-индол,

3-[2-[4-(бензо-1,4-дитиан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил]-5 -хлор- 1Н -индол,

3-[2-[4-(бензо-1,4-дитиан-5 -ил) пиперазин 1 -ил] этил]-6 -хлор- 1Н -индол,

3-[2-[4-(бензо-1,4-дитиан-5 -ил) пиперазин 1 -ил]этил]-5 -фтор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(бензо-1 -тиа-4 -о ксан-5 -ил) пиперазин-1 -ил] этил]-5 -хлор- 1Н -индол,

3-[2-[4-(бензо-1 -тиа-4 -о ксан-5 -ил)пиперазин-1-ил]этил]-6-хлор-1Н-индол и

3-[2-[4-(бензо-1-тиа-4-оксан-5-ил)пиперазин-1 -ил]этил]-5 -фтор- 1Н-индол, или их кислотно-аддитивные соли.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

В следующем варианте изобретение относится к использованию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для приготовления лекарственного средства для лечения нарушения или болезни, восприимчивой к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонизму 5-НТ_1А-рецепторов.

В частности, изобретение относится к использованию соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для приготовления лекарственного средства для лечения аффективных нарушений, таких как депрессия, психоз, тревожные нарушения, включая общее тревожное нарушение, паническое нарушение и навязчивое компульсивное нарушение.

Еще в одном варианте данное изобретение относится к способу лечения нарушения или болезни живого животного организма, включая человека, восприимчивых к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонизму 5-НТ_1А-рецепторов, включающий введение в такой животный организм, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

В частности, изобретение относится к способу лечения аффективных нарушений, таких как депрессия, психоз, тревожные нарушения, включая общее тревожное нарушение, паническое нарушение и навязчивое компульсивное нарушение, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли живому животному организму, включая человека, нуждающемуся в этом.

Благодаря их комбинированному действию, антагонизму 5-НТ_1А-рецепторов и ингибированию повторного поглощения серотонина, считают, что соединения изобретения особенно можно использовать в качестве лекарственных средств с быстрым началом действия для лечения депрессии. Соединения могут быть также полезны для лечения депрессии у пациентов, которые невосприимчивы к лечению доступными в настоящее время антидепрессантами.

Считается, что соединения, заявленные здесь, можно использовать для лечения депрессии, требующей быстрого начала действия, или депрессии, которая невосприимчива к другим антидепрессантам.

Галоген означает фтор, хлор, бром или иод.

Алкил означает неразветвленную или разветвленную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, включая, например, метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

Алкенил означает цепь из атомов углерода от двух до четырех, содержащую одну двойную связь, включая, например, этенил, 1,2-пропенил, 2,3-пропенил и т.д.

Алкинил означает цепь из атомов углерода от двух до четырех, содержащую одну тройную связь, включая, например, этинил, 1,2пропинил, 2,3-пропинил и т.д.

Циклоалкил означает циклический алкил, содержащий от трех до семи атомов углерода, включая циклопропил, циклобутил и т. д.

Алкокси означает -О-алкил, где алкил такой, как определено выше.

Ацил означает -СО-алкил, где алкил такой, как определено выше.

Алкиламино означает -ΝΗ-алкил и диалкиламино означает И-(алкил)₂, где алкил такой, как определено выше.

Ациламино означает -NН-ацил, где ацил такой, как определено выше.

Алкоксикарбониламино означает алкил-ОСО-ΝΗ-, где алкил такой, как определено выше.

Алкиламинокарбониламино означает алкил-ИН-СО-ИН-, где алкил такой, как определено выше.

Диалкиламинокарбониламино означает (алкил)₂-NΗ-СО-NΗ-, где алкил такой как определено выше.

Арил означает ароматическое кольцо, такое как фенил или нафтил.

Арилалкил означает арилалкил, где арил и алкил такие, как определено выше.

Примерами органических кислотноаддитивных солей по изобретению являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бисметиленсалициловой, метансульфоновой, этансульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8галогентеофиллинами, например, 8-бромтеофиллином. Примерами неорганических кислотно-аддитивных солей по данному изобретению являются соли с хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Кислотно аддитивными солями изобретения предпочтительно являются фармацевтически приемлемые соли, образованные с нетоксичными кислотами.

Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фарма9 цевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. В общем, для целей данного изобретения сольватированные формы рассматриваются как эквивалентные несольватированным формам.

Некоторые соединения данного изобретения содержат хиральные центры, и такие соединения существуют в форме изомеров (т.е. энантиомеров). Изобретение включает все такие изомеры и любые их смеси, включая рацемические смеси.

Рацемические формы можно расщепить на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереоизомерных солей оптически активной кислотой, и выделением оптически активного соединения-амина обработкой основанием. Другой способ расщепления рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически-активной матрице. Рацемические соединения данного изобретения можно, таким образом, расщепить на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией, например, б- или 1(тартратных, манделатных или камфорасульфонатных) солей. Соединения данного изобретения можно также расщепить путем образования диастереомерных производных.

Можно использовать дополнительные способы расщепления оптических изомеров, известные специалистам в данной области. Такие способы включают способы, обсуждаемые I. 1ацие8, А. Со11е1 апб 8. ШПеп ΐη Бпапйошегз, Касеша1ез апб КезоЫюпз', .1оКп ШПеу апб 8опз, №\ν Уогк (1981).

Оптически активные соединения можно также получить из оптически активных исходных материалов.

Соединения изобретения можно получить одним из следующих способов, включающих

а) восстановление карбонильных групп соединения формулы

где КЗ-К³, К¹², К¹⁴-К¹⁷, X, Υ, Ζ, № и пунктирная линия такие, как определено выше;

Ь) алкилирование амина формулы

представляет подходящую отщепляемую группу, такую как галоген, мезилат или тозилат;

с) восстановительное алкилирование амина формулы

где К¹-К³, X, Υ, Ζ, и пунктирная линия такие, как определено выше, реагентом формулы ВСН2-А, где А такой, как определено выше, и В представляет группу либо альдегида, либо карбоновой кислоты;

б) восстановление двойной связи индолов формулы

где РЗ-К³, X, Υ, Ζ, и пунктирная линия такие, как определено выше, и А' представляет группу формулы (II), (III) или (IV), как указано выше, в которой пунктирная линия представляет связь, для получения соответствующих производных

2,3-дигидроиндола;

е) восстановление двойной связи тетрагид-

где К¹- К³, А, X, Υ и Ζ такие, как определено выше, для получения соответствующих производных пиперидина;

ί) обработку соединения общей формулы (I), где Υ представляет -СК⁶=СК⁷- или где Х и Υ вместе образуют группу -СК⁴=СК⁵- или -СК⁴=СК⁵-СК⁶К⁷, восстанавливающим агентом для восстановления двойной связи, получая таким образом, соответствующую восстановленную циклическую систему;

д) восстановительное удаление одного или нескольких заместителей РЗ-К³ или К¹²-К¹⁷ у соединения общей формулы (I), у которого один или несколько из указанных заместителей выбраны из хлора, брома или иода;

К) диалкилирование амина формулы где К¹-К³, X, Υ, Ζ, и пунктирная линия такие, как определено выше, реагентом формулы 6СН₂СН₂-А, где А такой, как определено выше, и

3 где К - К , X, Υ и Ζ такие, как определено выше, реагентом формулы

N А

(X) где А такой, как определено выше, и О представляет подходящую отщепляемую группу, такую как галоген, мезилат или тозилат;

ΐ) диалкилирование амина формулы

(XI) где А такой, как определено выше, реагентом формулы

где К¹- К³, X, Υ, Ζ и такие, как определено выше, и О представляет подходящую отщепляемую группу, такую как галоген, мезилат или тозилат; или

Э алкилирование или ацилирование атома азота индола соединений формулы

где К¹- К³, X, Υ, Ζ, и пунктирная линия такие, как определено выше, и А представляет группу, выбранную из группы формулы (III) или (IV), как показано выше, в которых К¹¹ представляет водород, алкилирующими или ацилирующими реагентами формулы К^п-О, где О представляет подходящую отщепляемую группу, такую как галоген, мезилат или тозилат, и К¹¹ такой, как определено выше, но не водород;

после чего соединения формулы (I) выделяют как свободное основание или в форме его кислотно-аддитивной соли.

Восстановление по способу а) предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый простой эфир или тетрагидрофуран, в присутствии литийалюминийгидрида при температуре дефлегмации. Исходные соединения формулы (V) обычно получают из реагентов формулы (VI), 1,3незамещенных индолов и оксалилхлоридов, как описано в приведенных ниже примерах.

Алкилирование по способу Ь) удобно проводят в инертном органическом растворителе, таком как спирт или кетон с подходящей температурой кипения предпочтительно в присутствии основания (карбонат калия или триэтиламин) при температуре дефлегмации.

Производные арилпиперазинов формулы (VI) удобно получают из соответствующего ариламина по способу, описанному Магбп е! а1, I. Меб. СЕеш., 1989, 32, 1052, или способу, описанному Кгизе е! а1, Кес. Тгау. СШш. Рауз-Ваз, 1988, 107, 303. Исходные ариламины либо коммерчески доступны, либо хорошо описаны в литературе.

Производные арилтетрагидропиридинов формулы (VI) хорошо известны из литературы, ср. патент США № 2891066; МсЕкаш е! а1, I. Атег. СЕет. 8ос. 1959, 72, 3134. Удобно, когда соответствующий арилбромид литиируют ВиЫ с последующим добавлением 1-бензил-4пиперидона. Последующая обработка кислотой дает Ν-бензиларилтетрагидропиридин. Бензильную группу можно затем удалить каталитическим гидрированием или обработкой, например, этилхлорформиатом с получением соответствующего этилкарбамата с последующим кислотным или щелочным гидролизом. Исходные арилбромиды либо коммерчески доступны, либо хорошо описаны в литературе.

Реагенты формулы О-СН₂СН₂-А либо коммерчески доступны, либо могут быть получены литературными способами, например, из соответствующего производного уксусной кислоты восстановлением в 2-гидроксиэтилпроизводное и превращением гидроксигруппы в группу О общепринятыми способами.

Восстановительное алкилирование по способу с) проводят стандартными литературными способами. Реакцию можно проводить в две стадии, т.е. сочетанием (VI) и реагента формулы В-СН2-А стандартными способами через образование хлорангидрида карбоновой кислоты или путем использования сочетающих реагентов, таких как, например, дициклогексилкарбодиимид, с последующим восстановлением получаемого амида литийалюминийгидридом. Реакцию можно также проводить стандартной методикой в одном сосуде. Карбоновые кислоты или альдегиды формулы В-СН2-А, либо коммерчески доступны, либо описаны в литературе.

Восстановление двойной связи индола по способу б) удобно проводят обработкой дибораном или предшественником диборана, таким как комплекс с триметиламином или диметилсульфидом, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от 0°С до температуры дефлегмации с последующим катализируемым кислотой гидролизом промежуточного производного борана. Восстановление можно альтернативно проводить обработкой цианоборогидридом натрия в трифторуксусной кислоте.

Восстановление двойных связей по способам е) и 1) очень удобно проводят путем гидрирования в спирте в присутствии катализатора типа благородного металла, такого как, например, платина или палладий.

Удаление галогеновых заместителей по способу д) удобно проводят каталитическим гидрированием в спирте в присутствии палладиевого катализатора или обработкой формиатом аммония в спирте при повышенных температурах в присутствии палладиевого катализатора.

Диалкилирование аминов по способам 11) и ί) очень удобно проводят при повышенных температурах в инертном растворителе, таком как хлорбензол, толуол, Ν-метилпирролидон, диметилформамид или ацетонитрил. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия или триэтиламин. Исходные материалы для способов 1) и 1) коммерчески доступны или их можно получить из коммерчески доступных материалов с использованием общепринятых способов.

Ν-Алкилирование по способу _)) проводят в инертном растворителе, таком как, например, спирт или кетон, при повышенных температурах в присутствии основания, например, карбоната калия или триэтиламина, при температуре дефлегмации. Альтернативно, можно использовать реагент переноса фаз.

Следующие примеры будут далее иллюстрировать изобретение. Они, однако, не должны толковаться как ограничение изобретения.

Примеры

Галоген-, метил- или метоксизамещенные индолы, использованные, как описано в примере 1, являются коммерчески доступными.

Замещенные 2-(1-индолил)уксусные кислоты, использованные, как описано в примере 3, получают из соответствующего замещенного индола и этилбромацетата общепринятыми способами.

Замещенные 3-(2-бромэтил)индолы, использованные, как описано в примере 2, получают из соответствующего сложного эфира 2(1-индолил)уксусной кислоты восстановлением в спирт литийалюминийгидридом и последующей обработкой системой тетрабромметан/трифенилфосфин по стандартным литературным методам.

Арилпиперазины, использованные, как описано в примерах 1, 2 и 3, получают из соответствующего ариламина по способу, описанному Майш е1 а1, 1. Меб. Сйет. 32 (1989) 1052, или по способу, описанному Кгизе е1 а1, Кее. Тгау. СЫш. Рауз-Ваз 107 (1988) 303.

Исходные ариламины либо коммерчески доступны, либо описаны в литературе следующим образом.

Синтез 5-амино-1,4-бензодиоксана описан Иаикзаз е1 а1, Ζ1. Огд. КЫш. 3 (1967) 1121. Соответствующие хлорированные производные получают аналогичным способом.

Синтез 7 -амино -2,3 -дигидробензофурана описан в заявке на патент США № 4302592.

Синтез 7-аминобензофурана описан Уаи Ауидаагбеи е1 а1, 1. Меб. Сйет. 31 (1988) 1934.

Синтез 7-аминобензо[Ь]тиофена описан Возней е1 а1, 1. Не1егосус1. Сйеш. 5 (1968) 69.

7- Амино-2,3-диметилбензофуран и соответствующие 5-хлор- и 5-метилпроизводные получают по выложенному описанию (Сег. О11еи) патента Германии 3526510.

4-Аминобензотиопиран получают по заявке на Европейский патент 79683.

8- Амино -6 -хлор-2,2-диметилбензопиран был получен общепринятым нитрованием 6хлор-2,2-диметилбензопирана (получен по способу Βοϊζοηί е1 а1, Аидете. Сйет. 90 (1978) 727) с последующим восстановлением полученного 8нитропроизводного.

Аналогичным способом 7-амино-5-хлор-

3.3- диметилбензофуран был получен из 5-хлор-

3.3- диметилбензофурана (получен по заявке на Европейский патент 7719 800206). Соответствующие дехлорпроизводные были получены обработкой газообразным водородом в присутствии катализатора типа благородного металла по стандартным методикам.

Производные арилтетрагидропиридинов известны из литературы (ср. патент США № 2891066 или МсЕ1уат е1 а1, 1. Атег. Сйет. 8ос. 72 (1959) 3134). Более удобно, соответствующий арилбромид литиируют ВиЫ с последующим добавлением 1 -бензил-4-пиперидона. Последующая обработка минеральной кислотой или трифторуксусной кислотой дает Νбензиларилтетрагидропиридин. Бензильную группу можно удалить каталитическим гидрированием или обработкой, например, этилхлорформиатом с образованием соответствующего этилкарбамата с последующим кислотным или щелочным гидролизом. Соответствующие производные пиперидина можно получить восстановительным удалением двойной связи тетрагидропиридинового кольца. Все указанные методики хорошо известны специалистам в данной области. Исходные арилбромиды хорошо описаны в литературе. Аналогичным способом были получены 4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)-1,1,

3.6- тетрагидропиридин, 4-(2,3-дигидро-2,2- диметилбензофуран-7-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин, 4 -(2,3-дигидробензофуран-7 -ил) -

1.2.3.6- тетрагидропиридин, 4-(бензофуран-7ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и соответствующие пиперидины.

Точки плавления были определены на приборе ВисЫ 8МР-20 и не корректированы. Масс-спектры получали на системе ОнаИго М8М8 от УС Вю1сс11. Р18ОП8 1п81гитсп1. М8-М8система была соединена с модулярной системой ВЭЖХ НР 1050. Образец в объеме 20-50 мкл (10 мкл/мл). растворенный в смеси 1% уксусной кислоты в смеси 1:1 ацетонитрил/вода, вводили через автоприбор для ввода проб при истечении 30 мкл/мин в источник электрораспыления. Спектры были получены при двух стандартных сериях условий операции. Одну серию проводили для получения информации о молекулярной массе (МН+) (21 эВ) и вторую серию проводили для получения картин фрагментации (70 эВ). Фон вычитали. Относительные интенсивности ионов получали из картины фрагментации. Когда интенсивность не обнаруживается для молекулярного иона (МН+). этот ион присутствовал только в первой серии условий операции. ¹Н ЯМР-спектры регистрировали для всех новых соединений при 250 МГц на Вгикег АС 250 или при 500 МГц на Вгикег ΌΒΧ 500. В качестве растворителей использовали дейтерированный хлороформ (99.8% Ό) или диметилсульфоксид (99.9% Ό). ТМС (тетраметилсилан) использовали в качестве внутреннего эталонного стандарта. Химические сдвиги выражали в величинах м.д. Для мультиплетности сигналов ЯМР используются следующие аббревиатуры: с = синглет, д = дублет, т = триплет, к = квартет, кви = квинтет, г = гептет, дд = двойной дублет, дт = двойной триплет, дк = двойной квартет, тт = триплет триплетов, м = мультиплет. ЯМРсигналы, соответствующие кислотным протонам, обычно не включают. Содержание воды в кристаллических соединениях определяли титрованием по Карлу Фишеру. Стандартные рабочие процедуры относятся к экстракции указанным органическим растворителем из подходящих водных растворов, сушке объединенных органических экстрактов (безводным Мд§О₄или Ыа₂8О₄). фильтрованию и испарению растворителя в вакууме. Для колоночной хроматографии использовали силикагель типа К1езе1де1 60. 230-400 меш по А8ТМ.

Пример 1. Оксалат 3-[2-[4-(1.4-бензодиоксан-5 -ил)пиперазин-1 -ил] этил] -5 -хлор- 1Ниндола, 1а.

Раствор 5-хлориндола (5.0 г) в диэтиловом простом эфире (130 мл) охлаждают до 0°С в атмосфере азота, затем по каплям добавляют раствор оксалилхлорида (4.6 г) в диэтиловом простом эфире (20 мл). После перемешивания в течение 16 ч кристаллический продукт, 2-(5хлор- 1Н-индол-3 -ил)-2-оксоацетилхлорид, собирают фильтрованием (7.2 г). Раствор полученного продукта (2.0 г) в тетрагидрофуране (25 мл) по каплям добавляют к смеси 1-(1.4бензодиоксан-5-ил)пиперазина (1.2 г) и триэтиламина (7.5 мл) в тетрагидрофуране (75 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 16 ч с последующим фильтрованием и удалением растворителя в вакууме, получая 3[2-[4-(1.4-бензодиоксан-5 -ил)пиперазин-1 -ил] -

1.2- диоксоэтил]-5-хлор-1Н-индол в виде твердого продукта. Указанный продукт растворяют в тетрагидрофуране (25 мл) и добавляют по каплям к суспензии литийалюминийгидрида (2.1 г) в тетрагидрофуране при комнатной температуре в атмосфере азота. После кипячения в колбе с обратным холодильником в течение 3.5 ч реакционную смесь гасят водным гидроксидом натрия и затем стандартным образом обрабатывают этилацетатом. Получаемое масло очищают флэш-хроматографией (элюент: гептан/этанол/ этилацетат/триэтиламин, 15:2:2:1). Оксалатную соль получают из раствора в ацетоне добавлением щавелевой кислоты и перекристаллизовывают из смеси метанол/тетрагидрофуран (1:5). получая 0.8 г 1а, т.пл.: 224-28°С.

'Н ЯМР (ДМСО-6₆): 3.05 (т, 2Н); 3.10-3.50 (м, 10Н); 4.15-4.30 (м, 4Н); 6.50 (д, 1Н); 6.55 (д, 1Н); 6.75 (т, 1Н); 7.10 (д, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.40 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 11.15 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 398 (МН+, 9%). 233 (100%). 221 (29%). 218 (19%). 178 (59%).

Аналогично получают следующие соединения:

Оксалат 3-[2-[4-(1.4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -5 -бром- 1Н-индола, 1Ь.

т.пл. 236-40°С.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆): 3.10 (т, 2Н); 3.15-3.45 (м, 10Н); 4.15-4.30 (м, 4Н); 6.50 (д, 1Н); 6.60 (д, 1Н); 6.75 (т, 1Н); 7.20 (д, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.35 (д, 1Н); 7.80 (с, 1Н); 11.20 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 444 (МН+, 5%). 442 (5%). 233 (80%). 224 (21%). 222 (22%). 221 (25%). 218 (23%). 190 (19%). 70 (100%).

Оксалат 3-[2-[4-(1.4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1-ил]этил]-2-метил-1Н-индола, 1с, т.пл. 205-8°С.

'Н ЯМР (ДМСО-бе): 2.35 (с, 3Н); 2.95-3.15 (м, 4Н); 3.15-3.45 (м, 8Н); 4.15-4.30 (м, 4Н); 6.50 (д, 1Н); 6.60 (д, 1Н); 6.75 (т, 1Н); 6.95 (т, 1Н); 7.00 (т, 1Н); 7.25 (д, 1Н); 7.50 (д, 1Н); 10.85 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 378 (МН+, 5%). 233 (9%). 221 (7%). 218 (5%). 158 (100%).

Фумарат 6-хлор-3-[2-[4-(2.2.5-триметил-

2.3- дигидробензофуран-7 -ил) пиперидин-1 -ил] этил]-1Н-индола, 16. т.пл. 232-37°С.

'Н ЯМР (ДМСО-6₆): 1.40 (с, 6Н); 1.65-1.85 (м, 4Н); 2.20 (с, 3Н); 2.30 (т, 2Н); 2.60 (т, 2Н); 2.70-2.85 (м, 3Н); 2.90 (с, 3Н); 3.10-3.30 (м, 2Н);

6.60 (с, 2Н); 6.70 (с, 1Н); 6.80 (с, 1Н); 7.00 (д, 1Н); 7.20 (с, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.55 (д,1Н); 10.95 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 423 (МН+, 11%). 258 (100%).

178 (14%). 70 (41%).

Оксалат 3-[2-[4-(1.4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1-ил]этил]-4-хлор-1Н-индола, 1е,

т.пл. 210-18°С.

Ή ЯМР (ДМСО-6₆): 3,10-3,50 (м, 12Н);

4,10-4,30 (м, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,30-7,40 (м, 2Н); 11,40 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 398 (МН+, 10%), 233 (100%), 221 (47%), 218 (18%), 180 (25%), 178 (84%).

Оксалат 6-хлор-3-[2-[4-(2,2-диметил-2,3дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1 -ил] этил] 1Н-индола, 11, т.пл. 190-93°С.

Ή ЯМР (ДМСО-6₆): 1,40 (с, 6Н); 1,75-1,95 (м, 4Н); 2,50-2,70 (м, 2Н); 2,70-2,80 (м, 1Н); 2,853,05 (м, 6Н); 3,25-3,40 (м, 2Н); 6,75 (т, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 6,95-7,10 (м, 2Н); 7,25 (с, 1Н); 7,40 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 11,00 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 409 (МН+, 6%), 244 (100%), 232 (9%), 178 (16%).

Оксалат 6-хлор-3-[2-[4-(2,2-диметил-2,3дигидробензофуран-7-ил)-1,2,3,6-тетрагидро-1 пиридил]этил]-1Н-индола, 1д, т.пл. 200-4°С.

Ή ЯМР (ДМСО-6₆): 1,40 (с, 6Н); 2,70-2,80 (м, 2Н); 3,00 (с, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 3,30 (т, 2Н);

3,35-3,50 (м, 2Н); 3,85-4,00 (м, 2Н); 6,35 (с, 1Н);

6,85 (т, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,05-7,15 (м, 2Н); 7,30 (с, 1Н); 7,40 (с, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 11,15 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 407 (МН+, 2%), 207 (8%), 180 (33%), 178 (100%).

Оксалат 3 - [2 - [4-(1,4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -5 -фтор- 1Н-индола, 111.

т.пл. 224-26°С.

Ή ЯМР (ДМСО-6₆): 3,10 (т, 2Н); 3,10-3,50 (м, 10Н); 4,15-4,35 (м, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 6,95 (т, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,30-

7,50 (м, 2Н); 11,10 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 382 (МН+, 9%), 233 (78%), 221 (30%), 218 (22%), 190 (20%), 162 (97%), 70 (100%).

Полуоксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5ил)пиперазин-1 -ил] этил] -5 -метокси- 1Н-индола, 11, т.пл. 189-96°С.

Ή ЯМР (ДМСО-6₆): 3,00 (т, 2Н); 3,05-3,30 (м, 10Н); 3,80 (с, 3Н); 4,15-4,35 (м, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,70-6,80 (м, 2Н); 7,10 (с, 1Н);

7,15 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 10,70 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 394 (МН+, 7%), 233 (79%), 218 (21%), 190 (21%), 174 (61%), 70 (100%).

Полуфумарат 3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5ил)пиперазин-1 -ил] этил] -5 -метил- 1Н-индола, Р), т.пл. 147-54°С.

Ή ЯМР (ДМСО-6₆): 2,40 (с, 3Н); 2,60-2,80 (м, 6Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95-3,15 (м, 4Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 6,45 (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (с, 1Н);

6,70 (т, 1Н); 6,90 (д, 1Н); 7,10 (с, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 10,65 (с, 1Н).

Полуфумарат 3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5ил)пиперазин-1-ил]этил]-6-метил-1Н-индола, 1к, т.пл. 204-7°С.

Ή ЯМР (ДМСО-6₆): 2,35 (с, 3Н); 2,60-2,80 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,15 (м, 4Н); 4,10-4,30 (м, 4Н); 6,45 (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (с, 1Н);

6,70 (т, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 7,05 (с, 1Н); 7,10 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 10,60 (с, 1Н).

Оксалат 6-хлор-3-[2-[4-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Н-индола, 11, т.пл. 237-38°С.

^!Н ЯМР (ДМСО-6₆): 3,00-3,15 (м, 2Н);

3,15-3,40 (м, 10Н); 4,20 (с, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 7,00 (дд, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,40 (д, 1Н);

7,60 (д, 1Н); 10,95 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 432 (МН+, 3%), 267 -(42%), 252 (12%), 224 (10%), 178 (27%), 70 (100%).

Оксалат 6-хлор-3-[2-[4-(6-хлор-1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Н-индола, 1т, т.пл. 216-17°С.

^!Н ЯМР (ДМСО-6₆): 2,60 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 3,10 (Ь, 4Н); 3,30 (с, 4Н); 4,15-4,30 (м, 4Н);

6,15 (д, 1Н); 6,35 (д, 1Н); 7,00 (дд, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,95 (с, 1Н).

МС ηί/ζ (%): 432 (МН+, 2%), 267 (47%), 252 (16%), 224 (16%), 178 (30%), 70 (100%).

Оксалат 5-хлор-3-[2-[4-(2,З-дигидробензофуран-7-ил) пиперазин-1 -ил] этил] - 1Н-индола, 1η, т.пл. 134-38°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-сР): 2,65-2,80 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 3,00-3,25 (м, 6Н); 4,50 (т, 2Н); 6,60 (с, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 11,05 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 382 (МН+), 217 (39%), 205 (17%), 178 (38%), 143 (11%), 70 (100%).

Оксалат 6-хлор-3-[2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил) пиперазин-1 -ил] этил] - 1Н-индола, 1о, т.пл. 205-7°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-сР): 2,60-2,75 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 3,00-3,20 (м, 6Н); 4,50 (т, 2Н); 6,60 (с, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,05 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 382 (МН+), 217 (33%), 202 (18%), 70 (100%).

Оксалат 3-[2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7ил)пиперазин-1 -ил] этил] -5-фтор- 1Н-индола, 1р, т.пл. 145-49°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-бе): 2,65-2,85 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 3,00-3,20 (м, 6Н); 4,50 (т, 2Н); 6,60 (с, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 6,90 (т, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,25-7,35 (м, 2Н); 10,95 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 366 (МН+, 4%), 217 (31%), 205 (18%), 174 (16%), 162 (81%), 70 (100%).

Оксалат 3-[2-[4-(бензотиофен-7-ил)пиперазин-1-ил]этил]-5-хлор-1Н-индола, 1с|, т.пл. 175,2-176,6°С.

^!Н ЯМР (ДМСО-бе): 3,10 (м, 2Н); 3,26 (м, 2Н); 3,38-3,36 (м, 6Н); 7,05 (д, 1Н); 7,09 (д, 1Н);

7,33 (с, 1Н); 7,40-7,37 (м, 3Н); 7,47 (д, 1Н); 7,62 (д, 1Н); 7,69 (с, 1Н); 7,76 (д, 1Н).

МС т/ζ 398,1 (МН+, 1,1% (³⁷С1)), 396,1 (МН+, 2,8% (³⁵С1)), 230,9 (1005), 177,8 (58%),

69,8 (50,8%).

3-[2-[4-(Бензотиопиран-8-ил)пиперазин-1ил]этил]-5-хлор-1Н-индола, 1г, т.пл. 152-153°С.

¹Н ЯМР (СПС1з): 2,08 (м, 2Н); 2,75 (м, 6Н);

2,83 (м, 2Н); 2,98 (м, 4Н); 3,05 (м, 2Н); 6,80 (д,

1Н); 6,99-6,94 (м, 2Н); 7,08 (с, 1Н); 7,14 (д, 2Н);

7,26 (д, 1Н); 7,59 (с, 1Н); 8,00 (с, 1Н).

МС т/ζ 412,3 (МН+, 100% (³⁵С1)), 414,5 (МН+, 63% (³⁷С1)), 247,1 (23,7%).

3-[2-[4-(Бензотиопиран-8-ил)пиперазин-1 ил]этил]-5-бром-1Н-индола. 18, т.пл. 166-167°С.

'|| ЯМР (СОС1₃): 2,04 (м, 2Н); 2,75 (м, 6Н);

2.82 (м, 2Н); 2,98 (м, 4Н); 3,05 (м, 4Н); 6,81 (д, 1Н); 6,98-6,93 (м, 2Н); 7,05 (с, 1Н); 7,21 (д, 1Н);

7,26 (д, 1Н); 7,76 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н).

МС т/ζ 458,4 (МН+, 21,7% (⁸¹Вг), 456/3 (МН+, 23,9% (⁷⁹Вг), 232,0 (58,7%), 143,1 (100%).

3-[2-[4-(Бензотиопиран-8-ил)пиперазин-1 ил]этил]-6-хлор-1Н-индола. 1ΐ, т.пл. 178-179°С.

'Н ЯМР (СОС1₃): 2,07 (м, 2Н); 2,75 (м, 6Н);

2.83 (м, 2Н); 2,98 (м, 4Н); 3,04 (м, 4Н), 6,80 (д, 1Н); 6,98-6,92 (м, 2Н); 7,04 (с, 1Н); 7,08 (д, 1Н);

7,33 (с, 1Н); 7,52 (д, 1Н); 7,95 (с, 1Н).

МС т/ζ 412,3 (МН+, 31,8% (³⁵С1)), 247,3 (81,8%), 232,0 (63,9%), 178,1 (63,6%), 143,1 (100%).

3-[2-[4-(Бензофуран-7-ил)пиперазин-1 -ил] этил]-6-хлор-1Н-индола, 1и, т.пл. 202-4°С.

'Н ЯМР (ДМСО-бе): 2,65-2,85 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 3,20-3,40 (м, 4Н); 6,60 (с, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 6,90 (д, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,05-7,30 (м, 3Н);

7,40 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,95 (д, 1Н); 11,00 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 380 (МН+, 4%), 215 (100%), 200 (12%), 178 (36%), 172 (20%).

Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)-

1.2.3.6- тетрагидропиридин-1 -ил] этил]-6-хлор1Н-индола, 1ν, т.пл. 240-47°С.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆): 2,70 (с, 2Н); 3,10 (т, 2Н); 3,20-3,70 (м, 4Н); 3,80 (с, 2Н); 4,25 (с, 4Н);

5,85 (с, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 6,80 (д, 2Н); 7,05 (д, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,40 (с, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 11,10 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 395 (МН+, 1%), 178 (100%).

Оксалат 6-хлор-3-[2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] этил]-1Н-индола, 1х, т.пл. 211-14°С.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆): 2,75 (с, 2Н); 3,05-3,15 (м, 2Н); 3,20 (т, 2Н); 3,25-3,50 (м, 4Н); 3,85 (с, 2Н); 4,55 (т, 2Н); 6,30 (с, 1Н); 6,85 (т, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,30 (с, 1Н);

7,40 (с, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 11,10 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 379 (МН+, 3%), 178 (100%).

Полуфумарат 3-[2-[4-(бензофуран-7-ил)-

1.2.3.6- тетрагидропиридин-1-ил]этил]-6-хлор1Н-индола, 1у, т.пл. 214-20°С.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆): 2,65 (с, 2Н); 2,75-2,85 (м, 4Н); 2,90-3,00 (м, 2Н); 3,10-3,50 (м, 3Н); 6,55 (с, 2Н); 6,90-7,00 (м, 2Н); 7,15-7,30 (м, 3Н); 7,35 (с, 1Н); 7,50-7,60 (м, 2Н); 8,00 (с, 1Н); 10,90 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 377 (МН+, 25%), 178 (73%), 143 (22%).

Оксалат 3-[2-[4-(бензофуран-7-ил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил] этил] -5 -бром- 1Н-индола, 1ζ, т.пл. 185-94°С.

'Н ЯМР (ДМСО-бе): 2,90 (с, 2Н); 3,10-3,20 (м, 2Н); 3,25-3,55 (м, 4Н); 3,95 (с, 2Н); 6,60 (с, 1Н); 7,00 (с, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,20-7,45 (м, 4Н);

7,60 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 11,20 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 423 (МН+ (⁸¹Вг), 22%), 421 (МН+ (⁷⁹Вг), 20%), 224 (70%), 222 (72%), 143 (33%).

Полуоксалат 3 -[2-[4-(бензофуран-7-ил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]этил]-5-фтор1Н-индола, 1аа, т.пл. 176-79°С.

'Н ЯМР (ДМСО-бе): 2,75 (с, 2Н); 2,90-3,25 (м, 6Н); 3,65 (с, 2Н); 6,60 (с, 1Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,00 (с, 1Н); 7,20-7,40 (м, 5Н); 7,60 (д, 1Н); 8,00 (с, 1Н); 11,00 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 361 (МН+, 12%), 162 (100%), 115 (13%).

Полуфумарат 3-[2-[4-(бензофуран-7-ил) пиперидин-1 -ил] этил] -6-хлор-1Н-индола, 1ЬЬ, т.пл. 245-50°С.

' Н ЯМР (ДМСО-бе): 1,85-2,00 (м, 4Н); 2,75 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 3,05 (тт, 1Н ; 3,25 (д, 2Н);

6.55 (с, 2Н); 6,95 (с, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,15-7,25 (м, 3Н); 7,40 (с, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 8,00 (с, 1Н); 10,95 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 379 (МН+, 5%), 214 (10%), 178 (20%), 143 (100%).

Оксалат 3-[2-[4-(бензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил]этил]-5-фтор-1Н-индола, 1сс, т.пл. 191-94°С.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆): 2,05-2,25 (м, 4Н); 3,05-3,20 (м, 4Н); 3,20-4,40 (м, 3Н); 3,60-3,70 (м, 2Н); 6,90-7,00 (м, 2Н); 7,15-7,25 (м, 2Н); 7,35-

7,45 (м, 3Н); 7,55 (д, 1Н); 8,00 (с, 1Н); 11,05 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 363 (МН+, 5%), 214 (9%), 161 (10%), 143 (24%).

Оксалат 3-[2-[4-(бензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил]этил]-5-бром-1Н-индола, 1бб, т.кип. 153-57°С.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆): 2,05-2,20 (м, 4Н); 3,05-3,20 (м, 4Н); 3,20-3,40 (м, 3Н); 3,70 (д, 2Н);

6,95 (с, 1Н); 7,15-7,25 (м, 3Н); 7,30-7,40 (м, 2Н);

7.55 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 8,00 (с, 1Н); 11,20 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 423 (МН+, 36%), 224 (27%), 202 (45%), 143 (27%), 117 (18%).

Пример 2. Полуфумарат 3-[2-[4-(1,4бензодиоксан-5 -ил)пиперазин-1 -ил]этил]-1Ниндола, 2а.

Смесь 3-(2-бромэтил)-1Н-индола (1,5 г), 1(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазина (1,2 г), карбоната калия (1,9 г) и иодида калия (0,1 г) в метилизобутилкетоне (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Стандартная обработка этилацетатом дает масло, которое очищают флэш-хроматографией (элюент: гептан/этанол/этилацетат/триэтиламин, 15:2:2:1). Фумаратную соль получают из раствора в этаноле добавлением фумаратовой кислоты. Перекристаллизация из этанола дает полуфумарат 2а (0,9 г). Т.пл. 204-7°С.

'Н ЯМР (ДМСО-6₆): 2,60-2,80 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, 4Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,60 (с, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,10 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,75 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 364 (МН+, 5%), 233 (57%), 218 (21%), 190 (19%), 144 (54%), 70 (100%).

-Ацетил-3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-4-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -2,3-дигидро - 1Н-индола, 2Ь, т.пл. 119-20°С.

'11 ЯМР (ДМСО-б₆): 1,90 (д, 1Н); 2,20 (с, 4Н); 2,95-3,30 (м, 11Н); 3,40-3,50 (м, 4Н); 3,75-

3,85 (м, 1Н); 4,20-4,30 (м, 4Н); 6,45 (дд, 1Н); 6,55 (дд, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,20 (т, 1Н);

7,30 (д, 1Н); 8,0 (д, 1Н).

МС т/ζ (%): 408 (МН+, 54%), 233 (17%), 178 (100%). 119 (20%).

Пример 3. Полуфумарат 3-[2-[4-(1,4бензодиоксан-5 -ил)пиперазин-1 -ил] этил]-6хлор-1Н-индола, 3а.

Смесь 2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты (2,0 г), 1-(1,4-бензодиоксан-5-ил) пиперазина (3,6 г), Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимида (2,4 г) и 4-диметиламинопиридина (0,2 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Фильтрование и стандартная обработка метиленхлоридом дают масло, которое очищают флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/гептан/метанол, 16:3:1), получая 3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-6-хлор-1Н-индол в виде масла (2,0 г).

Масло растворяют в тетрагидрофуране (25 мл) и добавляют по каплям к суспензии литийалюминийгидрида (0,9 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 3 ч. Гашение 2 М водным гидроксидом натрия и стандартная обработка дают свободное основание 3а в виде масла (1,9 г). Полуфумаратную соль, 3а (1,0 г), получают из раствора в этаноле добавлением фумаровой кислоты. Т.пл. 215-16°С.

'11 ЯМР (ДМСО-бб): 2,60-2,85 (м, 6Н);

2,85-2,95 (м, 2Н); 2,95-3,10 (м, 4Н); 4,10-4,30 (м, 4Н); 6,45 (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (с, 1Н); 6,70 (т, 1Н); 7,00 (дд, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,40 (д, 1Н);

7,55 (д, 1Н); 10,95 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 398 (МН+, 10%), 234 (13%), 233 (100%), 178 (12%).

Аналогично получали следующие соединения:

Полуфумарат 3-[2-[4-(5-хлор-2,2-диметил-

2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперазин-1 -ил] этил]-1Н-индола, 3Ь, т.пл. 210-12°С.

'11 ЯМР (ДМСО-б₆): 1,40 (с, 6Н); 2,55-2,75 (м, 6Н); 2,80-3,00 (м, 4Н); 3,05-3,20 (м, 4Н); 6,60 (с, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 6,95 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,35 (д, 1н); 7,55 (д, 1Н); 10,70 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 410 (МН+, 18%), 281 (32%), 279 (10%), 144 (39%).

Полуфумарат 6-хлор-3-[2-[4-(5-хлор-3,3диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил]этил]-1Н-индола, 3с, т.пл. 130-32°С.

Ί1 ЯМР (ДМСО-б₆): 1,25 (с, 6Н); 2,55-2,70 (м, 6Н); 2,85 (т, 2Н); 3,00-3,20 (м, 4Н); 4,25 (с, 2Н); 6,60 (с, 1Н); 6,65 (с, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н);

10,90 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 446 (8%), 444 (МН+, 11%), 281 (34%), 280 (16%), 279 (100%), 178 (15%).

Фумарат 6-хлор-3-[2-[4-(6-хлор-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-8-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Н-индола, 36, т.пл. 224-25°С.

Ί1 ЯМР (ДМСО-бе): 1,30 (с, 6Н); 1,70 (т, 2Н); 2,60-2,75 (м, 8Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, 4Н); 6,60 (с, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,70 (д, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н);

10,95 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 458 (МН+, 11%), 295 (32%), 293 (100%), 259 (11%), 178 (14%).

Фумарат 6-хлор-3-[2-[4-(2,2-диметил-2,3дигидробензофуран-7-ил)пиперазин-1-ил]этил]1Н-индола, 3е, т.пл. 165-67°С.

Ί1 ЯМР (ДМСО-бе): 1,40 (с, 6Н); 2,65-2,80 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95 (с, 2Н); 3,00-3,20 (м, 4Н); 6,60 (с, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,70 (т, 1Н); 6,75 (д, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н);

7,55 (д, 1Н).

МС т/ζ (%): 410 (МН+, 6%), 245 (67%), 209 (39%), 178 (8%), 127 (51%), 45 (100%).

Оксалат 1-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1-ил]этил]-1Н-индола, 3£, т.пл. 23435°С.

Ί1 ЯМР (ДМСО-6₆): 2,85 (с, 4Н); 2,95-3,15 (м, 6Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 4,40 (т, 2Н); 6,45-6,55 (м, 3Н); 6,70 (т, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,45 (д, 1Н);

7,55 (д, 1Н); 7,70 (с, 1Н).

МС т/ζ (%): 398 (МН+, 45%), 218 (100%), 178 (50%).

Оксалат 1-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -5 -хлор- 1Н-индола, 3д,

т.пл. 234-35°С.

Ί1 ЯМР (ДМСО-бе): 2,85 (с, 4Н); 2,95-3,15 (т, 6Н); 4,15-4,30 (т, 4Н); 4,45 (т, 2Н); 6,40- 6,50 (м, 2Н); 6,55 (д, 1Н); 6,70 (т, 1Н); 7,15 (д, 1Н);

7,50 (с, 1Н); 7,55-7,65 (м, 2Н).

МС т/ζ (%): 398 (МН+, 44%), 218 (100%), 178 (62%).

Оксалат 1-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -5 -фтор- 1Н-индола, 311.

т.пл. 230-31°С.

Ί1 ЯМР (ДМСО-6₆): 2,90 (с, 4Н); 2,95-3,20 (м, 6Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 4,45 (т, 2Н); 6,40-6,50 (м, 2Н); 6,55 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,00 (т, 2Н);

7,30 (д, 1Н); 7,50 (с, 1Н); 7,50-7,55 (м, 1Н).

МС т/ζ (%): 382 (МН+), 218 (63%), 162 (100%).

Оксалат 1-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1-ил]этил]-1Н-индола, 31, т.пл. 22529°С.

'Н ЯМР (ДМСО-бб): 2,95 (с, 4Н); 3,05-3,20 (м, 6Н); 4,10-4,30 (м, 4Н); 4,45 (т, 2Н); 6,40-6,50 (м, 2Н), 6,55 (д,1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н);

7,40 (с, 1Н); 7,55 (т, 2Н).

МС т/ζ (%): 364 (МН+, 100%), 218 (85%), 146 (80%).

Оксалат 1-[2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Н-индола, 3). т.пл.

223-26°С.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆): 2,85 (с, 4Н); 3,00 (т, 2Н); 3,05-3,20 (м, 6Н); 4,40 (т, 2Н); 4,50 (т, 2Н);

6,45 (д, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,15 (т, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,55 (дд, 2Н).

МС т/ζ (%): 348 (МН+, 38%), 231 (50%), 201 (100%), 174 (25%), 162 (41%), 146 (98%).

Пример 4. Сесквиоксалат 3-[2-[4-(1,4бензодиоксан-5 -ил)пиперазин-1 -ил] этил]-2,3дигидро-1Н-индола, 4а.

Раствор 2а (16 г) в трифторуксусной кислоте (200 мл) обрабатывают по порциям борогидридом натрия (2 х 2,9 г, интервал 1,5 ч) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на лед и делают щелочной водным гидроксидом натрия с последующей стандартной обработкой. Получаемое масло очищают флэш-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат/этанол/ триэтиламин, 15:2:2:1), получая указанное в заголовке основание в качестве желтого масла (13,8 г). Указанный в заголовке оксалат получают из свободного основания (1,4 г) в виде кристаллического материала из этанола добавлением щавелевой кислоты (0,9 г). Т.пл. 14550°С.

ЯМР (ДМСО-б₆): 1,75-1,85 (м, 1Н); 2,05-

2,15 (м, 1Н); 2,95-3,30 (м, 12Н); 3,60 (т, 1Н); 4,20 (д, 4Н); 6,50 (д, 2Н); 6,60 (д, 2Н); 6,75 (т, 1Н);

6,95 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н).

МС т/ζ (%): 366 (МН+, 10%), 221 (10%), 178 (14%), 150 (20%), 118 (100%).

Аналогично получали следующие соединения:

Полуоксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5ил) пиперазин-1 -ил] этил] -2,3-дигидро-5 -фтор1Н-индола, 4Ь, т.пл. 201-5°С.

'Н ЯМР (ДМСО-бе): 1,60-1,80 (м, 1Н);

1,95-2,10 (м, 1Н); 2,60-3,30 (м, 12Н); 3,35 (т, 1Н);

4,20 (д, 4Н); 6,35-6,55 (м, 3Н); 6,15-6,25 (м, 2Н);

6,90 (д, 1Н).

МС т/ζ (%): 384 (МН+, 32%), 178 (28%), 150 (12%), 136 (100%).

Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -5-хлор-2,3 -дигидро - 1Ниндола, 4с, т.пл. 153-57°С.

'Н ЯМР (ДМСО-бе): 1,70-1,85 (м, 1Н); 2,05-2,20 (м, 1Н); 2,85-3,05 (м, 2Н); 3,05-3,35 (м, 10Н); 3,60 (т, 2Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 6,45-6,60 (м, 3Н); 6,75 (т, 1Н); 6,95 (дд, 1Н); 7,10 (д, 1Н).

МС т/ζ (%): 400 (МН+, 39%), 178 (39%), 152 (100%).

Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -6 -хлор-2,3 -дигидро - 1Ниндола, 46, т.пл. 185-88°С.

'|| ЯМР (ДМСО-б₆): 1,75-1,85 (м, 1Н); 2,00-2,10 (м, 1Н); 2,90-3,30 (м, 12Н); 3,60 (т, 1Н);

4,15-4,30 (м, 4Н); 6,45 (с, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (т, 2Н); 6,75 (т, 1Н); 7,05 (д, 1Н).

МС т/ζ (%): 400 (МН+, 14%), 221 (52%), 180 (22%), 152 (100%).

Пример 5. Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5 -ил)пиперазин-1 -ил] этил] -1 -бутил- 1Ниндола, 5а.

Раствор 2а (1,0 г) в сухом тетрагидро фуране (50 мл) по каплям добавляют к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 0,14 г) в тетрагидрофуране (25 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 1 бромбутана (0,85 г) в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Перемешивание в течение 1 ч с последующей стандартной обработкой дает масло, которое очищают флэш-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат/триэтиламин, 15:3:2).

Получаемое масло превращают в оксалатную соль (0,7 г) из ацетона добавлением щавелевой кислоты. Т.пл. 168-74°С.

ЯМР (ДМСО-б₆): 0,90 (т, 3Н); 1,25 (квин, 2Н); 1,70 (квин, 2Н); 3,05 (т, 2Н); 3,15-3,40 (м, 8Н); 4,10 (т, 2Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 6,55 (д, 1Н);

6,60 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,15 (т, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,60 (д, 1Н).

МС т/ζ (%): 420 (МН+, 33%), 233 (39%), 200 (100%), 158 (36%).

Аналогично получали следующие соединения:

Оксалат 1 -аллил-3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан5-ил)пиперааин-1-ил]этил]1Н-индола, 5Ь, т.пл. 187-90°С.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆): 3,05 (т, 2Н); 3,10-3,40 (м, 10Н); 4,20 (д, 4Н); 4,75 (д, 2Н); 5,05 (д, 1Н);

5,15 (д, 1Н); 5,90-6,05 (м, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,15 (т, 1Н);

7,25 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,60 (д, 1Н).

МС т/ζ (%): 404 (МН+, 38%), 233 (38%), 184 (43%), 120 (29%).

Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1-ил]этил]-1-пропаргил-1Н-индола, 5с, т.пл. 168-72°С.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆): 3,00-3,30 (т, 12Н);

3,40 (т, 1Н); 4,25 (д, 4Н); 5,05 (д, 2Н); 6,50 (д, 2Н); 6,55 (д, 1Н); 7,10 (т, 1Н); 7,20 (т, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 7,65 (д, 1Н).

МС т/ζ (%): 402 (МН+, 52%), 233 (50%), 182 (57%), 167 (100%).

Пример 6. Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин-1-ил]этил]-2,3-дигидро-1 -метил-1Н-индола, 6а.

Раствор 4а (1,5 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 0,21

г) в тетрагидрофуране (25 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение мин по каплям добавляют раствор подметана (0,75 г) в сухом тетрагидрофуране (25 мл). Перемешивание в течение 1 ч с последующей стандартной обработкой этилацетатом дает масло, которое очищают флэш-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат/триэтиламин,

15:3:2). Получаемое масло превращают в указанную в заголовке оксалатную соль (0,3 г) из ацетона добавлением щавелевой кислоты. Т.пл. 155-65°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-бе): 1,75-1,85 (м, 1Н); 2,05-2,15 (м, 1Н); 2,70 (с, 3Н); 2,90-3,25 (м, 12Н);

3,40 (т, 1Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 6,45-6,55 (м, 3Н);

6,65 (т, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н).

МС т/ζ (%): 380 (МН+, 4%), 178 (4%), 132 (53%).

Аналогично получали следующие соединения:

Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -1 -бензил-2,3 -дигидро - 1Ниндола, 6Ь, т.пл. 158-65°С.

'Н ЯМР (ДМСО-бе): 1,75-1,85 (м, 1Н);

2,10-2,20 (м, 1Н); 2,90-3,30 (м, 12Н); 3,45 (т, 1Н);

4,15-4,25 (м, 5Н); 4,35 (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,65-6,70 (м, 2Н); 6,75 (т, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,30 (т, 1Н); 7,35 (с, 4Н).

МС т/ζ (%): 456 (МН+, 19%), 236 (25%), 178 (100%), 130 (11%).

Оксалат 1 -аллил-3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан5-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -2,3-дигидро - 1Н индола, 6с, т.пл. 133-36°С.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆): 1,75-1,85 (м, 1Н);

2,10-2,20 (м, 1Н); 2,95-3,35 (м, 12Н); 3,50 (т, 1Н); 3,65(дд, 1Н); 3,75 (дд, 1Н); 4,25 (д, 4Н); 5,15 (д, 1Н); 5,30 (д, 1Н); 5,85-5,95 (м, 1Н); 6,50 (д, 1Н);

6,55 (д, 2Н); 6,65 (т, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н).

МС т/ζ (%): 406 (МН+, 15%), 178 (178%), 158 (24%), 130 (31%), 117 (20%).

Пример 7. Оксалат 1-ацетил-3-[2-[4-(1,4бензодиоксан-5-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Ниндола, 7а.

Смесь 2а (2,0 г) гидросульфата тетрабутиламмония (0,2 г), гидроксида натрия (1,0 г) и метиленхлорида (40 мл) перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют по каплям раствор ацетилхлорида (0,97 г) в метиленхлориде при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч добавляют воду с последующей стандартной обработкой. Получаемое масло очищают флэш-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат/триэтиламин, 17:1:1) получают желтое масло, которое превращают в указанную в заголовке оксалатную соль (0,75 г) из ацетона добавлением щавелевой кислоты. Т.пл. 199202°С.

ЯМР (ДМСО-б₆): 2,65 (с, 3Н); 3,05 (т, 2Н);

3,15 (с, 10Н); 4,20 (д, 2Н); 4,25 (д, 2Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,30-7,40 (м, 2Н);

7,70 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 8,35 (д, 1Н).

МС т/ζ (%): 406 (МН+, 28%), 233 (44%); 218 (39%), 144 (100%).

Фармакологическое испытание

Аффинность соединений изобретения к 5НТ1_А-рецепторам определяют путем измерения ингибирования связывания радиоактивного лиганда при 5-НТ_1А-рецепторах, как описано в следующем испытании.

Ингибирование связывания ³Н-5-Стиптицина с 5-НТ1_А-рецепторами человека

Данным способом ίη νίΐτο определяют ингибирование лекарственными средствами связывания 5-НТ_1А-агониста, ³Н-5-карбоксамидотриптамина (³Н-5-Стиптицина), с клонированными 5-НТ1_А-рецепторами человека, стабильно экспрессированными в трансфецированных клетках НеЬа (НА7) (Ратд1п, А. с1 а1, 1. ΒίοΙ. Сйет., 1989, 264, 14848). Анализ проводят как модификацию способа, описанного НагппдЮп. М.А. е! а1, 1. Рйаттасо1. Ехр. Тйет., 1994, 268, 1098. 5-НТ_1А-рецепторы человека (40 мкг гомогената клеток) инкубируют в течение 15 мин при 37°С в буфере 50 мМ Трис при рН 7,7 в присутствии ³Н-5-Стиптицина. Неспецифическое связывание определяют путем включения 10 мкМ метерголина. Реакцию завершают быстрым фильтрованием через фильтры ИгаНИет СР/Β на харвестер клеток Тот!ес. Радиоактивность фильтров подсчитывают в счетном устройстве Раскагб Тор. Полученные результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1

№ соединения	Ингибирование ³1-5-С'типтицинасвязывания 1С₅п (нМ)
1а	17
1Ь	7.2
1с	2.5
1б	55
1е	11
и	6.1
1§	2.8
1Ь	4.6
11	6.9
1.1	14
1к	2.0
11	12
1т	99
1п	8.2
2а	2.9
2Ь	13
1ν	0.81
3а	1.2
3Ь	3.6
3б	21
4б	14
Пиндолол*	100

* Эталонное соединение

Соединения изобретения были также испытаны на их действие на повторное поглощение серотонина в следующем испытании:

Ингибирование поглощения ³Н-5-НТ в синаптосомы головного мозга крыс

С использованием указанного способа ίη νίΐτο определяют способность лекарственных средств ингибировать аккумуляцию ³Н-5-НТ в целых синаптосомах головного мозга крыс. Анализ проводят, как описано Ну11е1, 1. Ркусйорйагтасо1оду, 1978, 60, 13. Полученные результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2

№ соединения	Ингибирование повторного поглощения серотонина 1С₅₀ (нМ)
1а	5.0
1Ь	2.8
1с	45
16	36
1е	0.25
11	5.9
1§	3.8
1Ь	1.7
11	6.8
11	3.5
1к	18
11	7.7
1т	57
1η	2.1
1ν	0.85
2а	3.5
2Ь	12
3а	5.3
3Ь	8.3
36	15
46	4.3
Пароксетин*	0.29

* Эталонное соединение

5-НТ_1А-Антагонистическая активность некоторых соединений изобретения была оценена ίη νίΐτο у клонированных 5-НТ_1А-рецепторов, стабильно экспрессированных в трансфекцированных клетках НеЬа (НА7). В указанном испытании 5-НТ_1А-антагонистическую активность оценивают путем измерения способности данных соединений противодействовать 5-НТиндуцированному ингибированию индуцированной форсколином аккумуляции цАМФ. Настоящий анализ проводят, как модификацию способа, описанного РаитеИ, Р.1. е1 а1., Вюсйет. Р11агтасо1. 1993, 45, 375. Полученные результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3

№ соединения	Антагонизм ингибирования индуцированного форсколином аккумуляции цАМФ 1С₅₀ (нМ)
1а	2900
1Ь	5000
1е	2400
11	1800
1§	1800
1Ь	280
11	620
11	980
1к	580
1η	1900

1о	3200
11	5900
1и	2000
1ν	3300
1х	3000
2а	160
2Ь	250
3а	500
3с	2600
36	2300
46	890
6а	100
Пиндолол*	270

* Эталонное соединение

Некоторые из соединений изобретения были испытаны также на их действие ίη νίνο на 5НТ_1А-рецепторы в анализе, описанном Запсйег, С. е1 а1., Еиг. 1. Рйагтасо1., 1996, 315, р 245. В данном испытании антагонистическое действие испытуемых соединений определяли путем измерения способности испытуемых соединений ингибировать 5-МеО-ОТМ-индуцированный 5НТ-синдром.

Соединения данного изобретения обладают ценной активностью в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина и имеют антагонистическое действие у 5-НТ_1Арецепторов. Поэтому соединения изобретения считаются полезными для лечения болезней и нарушений, восприимчивых к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонистической активности у 5-НТ_1А-рецепторов. Болезни, восприимчивые к ингибированию повторного поглощения серотонина, хорошо известны в данной области и включают аффективные нарушения, такие как депрессия, психоз, тревожные нарушения, включая общее тревожное нарушение, паническое нарушение и навязчивое компульсивное нарушение и т. д.

Как объяснялось выше, антагонистическая активность у 5-НТ_1А-рецепторов соединений изобретения будет противодействовать механизму негативной обратной связи, индуцированному ингибированием повторного поглощения серотонина и вследствие этого, как ожидается, повысит эффект соединений изобретения по ингибирующей активности повторного поглощения серотонина.

Соединения, заявляемые здесь, следовательно, рассматриваются как особенно полезные в качестве лекарственных средств с быстрым началом действия для лечения депрессии. Данные соединения могут быть также полезны для лечения депрессий, которые невосприимчивы к доступным в настоящее время δδΚΓκ.

Фармацевтическая готовая препаративная форма

Фармацевтические готовые препаративные формы изобретения можно приготовить общепринятыми в данной области способами. Например, таблетки можно получить смешивани29 ем активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в обычной таблетирующей машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и тому подобное. Можно использовать любые другие адъюванты или добавки, обычно используемые для такой цели, такие как красители, корригенты, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.

Растворы для инъекций можно приготовить растворением активного ингредиента и, возможно, добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно стерильной воде, регулированием раствора до требуемого объема, стерилизацией раствора и заполнением им подходящих ампул или пузырьков. Можно добавить любую подходящую добавку, обычно используемую в данной области, такую как агенты тоничности, консерванты, антиоксиданты и так далее.

Фармацевтические композиции данного изобретения или композиции, которые изготавливают по настоящему изобретению, можно вводить любым подходящим путем, например, перорально в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.д., или парентерально в форме растворов для инъекций. Для получения таких композиций можно использовать способы, хорошо известные в данной области, и можно использовать любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители или другие добавки, обычно используемые в данной области.

Соединения изобретения удобно вводят в виде унифицированной лекарственной формы, содержащей упомянутые соединения в количестве около от 0,01 до 1000 мг. Общая суточная доза обычно находится в диапазоне около 0,05500 мг и очень предпочтительно, около от 1 до 50 мг активного соединения изобретения.

Claims

1. Производное индола или 2,3дигидроиндола, имеющее формулу любой из его энантиомеров, или любая смесь их, или его кислотно-аддитивная соль, где Х представляет -О-, -8- или -СК⁴К⁵-, и

Х и Υ вместе образуют группу -СК⁴=СК⁵или -СК⁴=СК⁵-СК⁶К⁷-;

А представляет группу, выбранную из группы формул (II), (III) и (IV) (11) (III) (IV) где пунктирные линии означают необязательную связь;

К¹, К², К³, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷, каждый независимо, выбран из водорода, галогена, трифторметила, С₁-С₄ алкила, С₂-С₄ алкенила, С₂-С₄ алкинила, С_3-7 циклоалкила, С₁-С₄ алкокси, гидрокси, формила, СО-С_1-4 алкила, амино, С_1-4 алкиламино, (С _1-4)₂-диалкиламино, СО-С_1-4алкиламино, алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, нитро и циано;

К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸ и К⁹, каждый независимо, выбран из водорода и С_1-4 алкила и

К¹¹ выбран из водорода, С_1-4 алкила, С_2-4алкенила, С2-4 алкинила, С3-7 циклоалкила, арила, арил-С_1-4 алкила, СО-С_1-4 алкила и формила.

2. Соединения по п.1, где Ζ представляет -О-.

3. Соединения по п.1, где Ζ представляет -8-.

4. Соединения по п.1, где А представляет группу формулы (II).

5. Соединения по п.1, где А представляет группу формулы (III).

6. Соединения по п.1, где А представляет группу формулы (IV).

7. Соединения по п.2, где А представляет группу формулы (II).

8. Соединения по п.2, где А представляет группу формулы (III).

9. Соединения по п.2, где А представляет группу формулы (IV).

10. Соединения по п.3, где А представляет группу формулы (II).

11. Соединения по п.3, где А представляет группу формулы (III).

12. Соединения по п.3, где А представляет группу формулы (IV).

13. Соединения по пп.1-12, где К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸ и

К⁹ выбран из водорода или метила.

14. Соединение по п.1, которое представляет собой

3-[2-[4-(1 ,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил]этил]-5-хлор-1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил]этил]-5-бром-1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил]этил]-2-метил-1Н-индол,

6 -хлор-3 - [2-[4 -(2,2,5 -триметил-2,3 - дигидробензофуран-7-ил) пиперидин-1 -ил] этил] -1Ηиндол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил]-4 -хлор- 1Н -индол,

6-хлор-3 - [2-[4-(2,2-диметил-2,3 -дигидро бензофуран-7 -ил)пиперидин-1 -ил] этил] -1Ниндол,

6-хлор-3 - [2-[4-(2,2-диметил-2,3 -дигидро бензофуран-7 -ил)-1,2,3,6-тетрагидро-1 -пиридил] этил] - 1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил]этил]-5 -фтор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил]этил]-5 -метокси- 1Н-индол,

3-[2-[4-( 1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил] -1Н -индол,

6-хлор-3 - [2-[4-(5-хлор-3,3 -диметил-2,3 дигидробензофуран-7-ил)-пиперазин-1 ил] этил] - 1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1-ил]этил]-5-метил-1Н-индол или

5- хлор-3 - [2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7 ил)пиперазин-1 -ил]этил]-1Н-индол,

3-[2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -5 -фтор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(бензотиофен-7-ил)пиперазин-1ил] этил] -5 -хлор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5 -ил) -1,2,3,6тетрагидропиридан-1 -ил] этил]-5 -фтор- 1Ниндол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперидин1 -ил] этил]-6 -хлор- 1Н -индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперидин1 -ил] этил]-5 -хлор- 1Н -индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперидин1 -ил]этил]-5 -фтор- 1Н-индол,

6- хлор-3-[2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] этил] -1Ниндол,

3-[2-[4-(бензофуран-7-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] этил] -5-бром- 1Н-индол,

3-[2-[4-(бензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил] этил]-6-хлор-1Н-индол,

3-[2-[4-(бензофуран-7-ил)пиперидин-1 -ил] этил] -5 -фтор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(бензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил] этил] -5-бром-1Н-тндол,

1 -ацетил-3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-4-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -2,3-дигидро - 1Н-индол,

1 -[2-[4-( 1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил]-5 -фтор- 1Н-индол,

1-[2-[4-( 1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил]этил]-6-хлор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил] -2,3-дигид-ро-1Н -индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил]-5 -хлор-2,3-дигидро -1Н -индол,

3-[2-[4-( 1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил] -1 -бутил- 1Н-индол,

1 -аллил-3-[2-[4-( 1,4-бензодиоксан-5ил)пиперазин-1 -ил] этил] - 1Н-индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил] -1 -пропаргил- 1Н -индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил] -2,3-дигидро -1 -метил- 1Н -индол,

3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперазин1 -ил]этил]-1 -бензил-2,3-дигидро- 1Н-индол,

1 -аллил-3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -2,3-дигидро - 1Н-индол,

1 -ацетил-3-[2-[4-(1,4-бензодиоксан-5-ил) пиперазин-1 -ил] этил] -1Н-индол,

3-[2-[4-(бензо-1,4-дитиан-5 -ил)пиперазин1 -ил] этил]-5 -хлор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(бензо-1,4-дитиан-5-ил)пиперазин1 -ил] этил]-6 -хлор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(бензо-1,4-дитиан-5-ил)пиперазин1 -ил]этил]-5 -фтор- 1Н-индол,

3-[2-[4-(бензо-1 -тиа-4 -о ксан-5 -ил) пиперазин-1 -ил] этил]-5 -хлор-1Н -индол,

3-[2-[4-(бензо-1 -тиа-4-оксан-5 -ил)пиперазин-1-ил]этил]-6-хлор-1Н-индол и

3-[2-[4-(бензо-1 -тиа-4-оксан-5 -ил)пиперазин-1-ил]этил]-5-фтор-1Н-индол или его кислотно-аддитивную соль.

15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

16. Применение соединения по пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой кислотно33 аддитивной соли для приготовления лекарственного средства для лечения нарушения или болезни, восприимчивых к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонизму 5-НТ_1А-рецепторов.

17. Применение соединения по п.16, где лекарственное средство предназначается для лечения аффективных нарушений, включая депрессию, психоз, тревожные нарушения, включая общее тревожное нарушение, паническое нарушение и навязчивое компульсивное нарушение.

18. Способ лечения нарушения или болезни животного, включая человека, восприимчи вой к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонизму 5-НТ_1А-рецепторов, включающий введение такому животному, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли.

19. Способ лечения по п.18, где нарушение или болезнь представляет собой аффективное нарушение, включая депрессию, психоз, тревожные нарушения, включая общее тревожное нарушение, паническое нарушение и навязчивое компульсивное нарушение.