CZ292160B6 - Způsob a meziprodukt pro výrobu amidu - Google Patents

Způsob a meziprodukt pro výrobu amidu Download PDF

Info

Publication number
CZ292160B6
CZ292160B6 CZ20023137A CZ20023137A CZ292160B6 CZ 292160 B6 CZ292160 B6 CZ 292160B6 CZ 20023137 A CZ20023137 A CZ 20023137A CZ 20023137 A CZ20023137 A CZ 20023137A CZ 292160 B6 CZ292160 B6 CZ 292160B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
amide
carboxylic acid
trifluoromethylbiphenyl
Prior art date
Application number
CZ20023137A
Other languages
English (en)
Inventor
George Chang
George Joseph Quallich
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ292160B6 publication Critical patent/CZ292160B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Zp sob v²roby amidu vzorce II, kter² zahrnuje a) cyklizaci dikyseliny vzorce 9 nebo jej aktivovan formy za pou it benzylaminu za vzniku dionov ho deriv tu vzorce 16, b) redukci produktu ze stupn a) na isochinolinov² deriv t vzorce 17, c) redukci produktu ze stupn b) na p° sluÜn² aminoderiv t vzorce 18, d) kopulaci produktu ze stupn c) s 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou nebo jej aktivovanou formou za vzniku amidov ho deriv tu vzorce 19, e) deprotekci amidov ho deriv tu ze stupn d) za vzniku aminov ho deriv tu vzorce II a f) izolaci aminov ho deriv tu ze stupn e) ve form voln b ze nebo ve form adi n soli s kyselinou. Slou enina obecn ho vzorce A kde R p°edstavuje skupinu -NO.sub.2.n. nebo -NH.sub.2.n.; nebo jej adi n s l s kyselinou.\

Description

Způsob a meziprodukt pro výrobu amidu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby amidových meziproduktů, které se hodí pro výrobu amidových sloučenin, jež jsou inhibitory proteinu zprostředkovávajícího přenos mikrosomálních triglyceridů (MTP) a/nebo sekrece apolipoproteinu B (Apo B). Posledně uvedené sloučeniny jsou díky tou užitečné při prevenci a léčení aterosklerózy a jejích klinických následků, při snižování hladiny lipidů v séru a při prevenci a léčení podobných chorob. Dále se vynález týká meziproduktů použitelných při způsobu podle vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Protein zprostředkovávající přenos mikrosomálních triglyceridů (MTP) katalyzuje transport triglyceridů, cholesterylesteru a fosfolipidů. Předpokládá se, že je pravděpodobným mediátorem při sestavování lipoproteinů obsahujících Apo B, což jsou biomolekuly přispívající ke tvorbě aterosklerotických lézí. Distribuce MTP na subcelulámí úrovni (lumen mikrosomálních frakcí) a v tkáních (játra a střeva) vedly k názoru, že MTP hraje roli při sestavování plazmatických lipoproteinů, protože místa, kde je MTP distribuován, jsou místy sestavování plazmatických lipoproteinů. Schopnost MTP katalyzovat transport triglyceridů mezi membránami je v souladu s tímto názorem a svědčí o tom, že MTP může katalyzovat transport triglyceridů z místa jejich syntézy v membráně endoplazmatického retikula k nascentním lipoproteinovým částicím v lumen endoplazmatického retikula.
Sloučeniny inhibující MTP a/nebo jinak inhibující sekreci Apo B jsou v důsledku toho užitečné při léčení aterosklerózy a jiných příbuzných stavů. Takové sloučeniny jsou též užitečné při léčení jiných chorob nebo stavů, při nichž je možno inhibicí MTP a/nebo sekrece Apo B snížit hladinu cholesterolu a triglyceridů v séru. Jako příklady takových stavů je možno uvést hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii, pankreatitis a obezitu a dále též hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii a hyperlipidemii spojenou s pankreatitis, obezitou a diabetes. Podrobnější diskuzi lze například nalézt v Wetterau et al., Science, 258, 999 a 1001 (1992), Wetterau et al., Biochem. Biophys. Acta, 875, 610 až 617 (1986), evropské patentové přihlášce EP 0 584 446 A2 a evropské patentové přihlášce EP 0 643 057A1. V posledně uvedené publikaci jsou popsány určité sloučeniny obecných vzorců
které jsou užitečné jako inhibitory MTP.
-1 CZ 292160 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby amidu vzorce II
(II); jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje
a) cyklizaci dikyseliny vzorce 9
(9), nebo její aktivované formy za použití benzylaminu za vzniku dionového derivátu vzorce 16 i
(16),
b) redukci produktu ze stupně a) na izochinolinový derivát vzorce 17
c) redukci produktu ze stupně b) na aminový derivát vzorce 18
(18)
-2CZ 292160 B6
d) kopulaci produktu ze stupně c) s 4'-trifluormethylenbifenyl-2-karboxylovou kyselinou nebo její aktivovanou formou za vzniku amidového derivátu vzorce 19
e) deprotekci amidového derivátu ze stupně d) za vzniku aminového derivátu vzorce II
Λ
f 2 rv 'Xh (II)
X H \X\
5 XX
a
f) izolaci aminového derivátu ze stupně e) ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby amidu vzorce II
(II) jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje
-3CZ 292160 B6
a) deprotekci amidového derivátu vzorce 19
za vzniku aminového derivátu vzorce II
(II)
b) izolaci aminového derivátu ze stupně a) ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce A
kde R představuje skupinu -NO2 nebo -NH2; nebo jejich adiční soli s kyselinami.
-4CZ 292160 B6
Sloučenina vzorce lije meziproduktem pro výrobu amidů obecného vzorce I
(I) kde G představuje
a) fenylskupinu nebo heterocyklický kruh s celkem 3 až 14 kruhovými atomy, který obsahuje celkem 1 až 4 kruhové heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry, přičemž jednotlivé kruhy tohoto heterocyklického kruhu mohu být nezávisle nasycené, zčásti nasycené nebo aromatické; přičemž fenylskupina nebo heterocyklické kruhy mohou být popřípadě substituovány 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku vacylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoracylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
b) skupinu-CH2CN;
c) skupinu vzorce
d) alkylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z
1) fenylskupiny, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, skupiny vzorce -NR^2, -OCOR3, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy
-5CZ 292160 B6 uhlíku, thioalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluorthioalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde
R1 a R2, v definici skupiny -NR^2, představuje každý nezávisle vodík, formylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, benzoylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoracylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylskupinu, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku valkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, aminosulfonylskupinu, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, perfluoralkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a perfluoralkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R1 a R2, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený, zčásti nasycený nebo aromatický heterocyklický kruh, který obsahuje celkem 3 až 14 kruhových atomů a popřípadě obsahuje 1 až 4 přídavné kruhové heteroatomy nezávislé zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry a který je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupinu, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku valkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé zalkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, a
R3 představuje skupinu -NR]R2, fenylskupinu, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
2) cykloalkylskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenylskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku valkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, a
3) nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického heterocyklického kruhu s celkem 3 až 14 kruhovými atomy, který obsahuje celkem 1 až 4 kruhové heteroatomy nezávisle zvolené ze
-6CZ 292160 B6 souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry a který je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku valkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, a přičemž do rozsahu alkylskupiny s 2 až 12 atomy uhlíku nespadá nesubstituovaná allylskupina;
e) cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku valkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části; a
f) skupinu -(CH2)nCOR4, kde R4 představuje hydroxyskupinu, fenylskupinu, skupinu -NR^2, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a n představuje celé číslo 1 až 4;
a jejich stereoizomerů a farmaceuticky vhodných solí a jejich hydrátů.
Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I, tvoří sloučeniny, kde G představuje
a) fenylskupinu nebo heterocyklický kruh s celkem 3 až 7 kruhovými atomy, který obsahuje celkem 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry a může být nasycený, zčásti nasycený nebo aromatický; přičemž fenylskupina nebo heterocyklický kruh jsou popřípadě substituovány 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylamino-7CZ 292160 B6 alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé zalkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku 5 v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části;
b) alkylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z ίο 1) fenylskupiny, halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, skupiny vzorce -NIÚR2, -OCOR3, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde R3 představuje skupinu -NR*R2, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
2) cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkenylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a
3) nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického heterocyklického kruhu s celkem 3 až kruhovými atomy, který obsahuje celkem 1 až 4 kruhové heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry a který je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, dialkylamino30 alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé zalkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části;
přičemž do rozsahu alkylskupiny se 2 až 12 atomy uhlíku nespadá nesubstituovaná allylskupina;
c) cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;
d) skupinu -(CH2)nCOR4, kde R4 představuje hydroxyskupinu, fenylskupinu, skupinu -N^R2, 45 alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a n představuje celé číslo 1 až 4;
jejich stereoizomery a farmaceuticky vhodné soli a jejich hydráty.
-8CZ 292160 B6
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde G představuje
a) alkylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou zvolenou ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického heterocyklického kruhu zvoleného ze souboru sestávajícího zthienyl-, pyrazolyl-, pyrrolidinyl—, pyrrolyl-, furyl-, thiazolyl-, izoxazolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, tetrahydropyranyl-, pyridyla pyrimidinylskupiny, přičemž každý z uvedených heterocyklických kruhů je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, acylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž do rozsahu alkylskupiny se 2 až 12 atomy uhlíku nespadá nesubstituovaná allylskupina;
b) skupinu -(CH2)nNR’R2, kde n představuje celé číslo 2 až 4 a
c) skupinu -(CH2)nCOR4, kde n představuje číslo 1 nebo 2;
jejich stereoizomerům a farmaceuticky vhodným solím a jejich hydrátům.
Dále je uveden přehled sloučenin obecného vzorce I, včetně jejich stereoizomerů, farmaceuticky vhodných solí a jejich hydrátů, kterým se dává zvláštní přednost v případě, že G má význam uvedený v tomto přehledu bezprostředně před názvem takové přednostní chemické sloučeniny podle IUPAC:
G = -CH2COOH, {6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino}-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}octová kyselina;
g=-(ch2)4ch3, (n-pentyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;
G = -(CH2)3OCH3, [2-(3-methoxypropyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny;
G = -(CH2)2OCH3, [2-(2-methoxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny;
G = -(CH2)2OCH2CH3, [2-(2-ethoxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny;
-9CZ 292160 B6
G=-(CH2)2CN, [2-(2-kyanoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny;
G = -(CH2)2OCOCH3,
2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino}-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}ethylester octové kyseliny;
G = 4CH2)2OCON(CH3)2,
2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino}-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}ethylester dimethylkarbamové kyseliny;
G = -(CH2)2NH2, [2-(2-aminoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny;
G = -(CH2)2NHCOCH3, [2-(2-acetylaminoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny;
G = -(CH2)2CON(CH3)2, [2-(2-dimethylkarbamoylethyl)-l,2,354-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;
G = -CH2CON(CH3)2, (2-dimethylkarbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;
G = -CH2CON(CH2CH3)2, (2-diethylkarbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny;
G = -(CH2)2NHS(O)2CH3, [2-(2-methansulfonylaminoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolm-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;
G = -(CH2)2NHCOCF3, {2-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;
G = -(CH2)2NHCOCH2CH3, [2-(2-propionylaminoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny;
-10CZ 292160 B6
G = -(CH2)2NHCOOCH3, methylester (2-{6-[4'-trifluormethylbifenyl~2-karbonylamino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin2-yl}ethyl)karbamové kyseliny;
G = -(CH2)2NHCHO, [2-(2-formylaminoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny;
G = -(CH2)2NHCONHCH3, {2-[2-(3-methylureido)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;
G =
CHj {2-[2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;
{2-[2-(2H-[l,2,4]triazol-3-ylethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;
[2-(2,2-difenylethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny;
-11 CZ 292160 B6
[2-(2-pyridin-2-ylethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny;
G =
(2-fenylethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;
G =
(2-piperidin-4-yl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny;
[2-(l-trifluormethylacetylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;
Dále jsou uvedeny definice a příklady významů vybraných funkčních skupin, jichž se v tomto popisu používá. Na uvedené příklady se však rozsah vynálezu neomezuje.
Pod označením „acylskupina“ se rozumí přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek připojený ke karbonylové skupině. Jako příklady takových zbytků je možno uvést acetylskupinu, propionylskupinu, butyrylskupinu, izobutyrylskupinu apod.
Pod označením „alkyl“ se rozumí uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým nebo rozvětveným, které jsou popřípadě nenasycené - obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík. Jako příklady takových zbytků je možno uvést methyl-, ethyl-, propyl-, propylen-, propinyl-, izopropyl-, izopropylen-, butyl-, izobutyl-, izobutylen-, terc.butyl-, pentyl-, hexylskupinu atd.
-12CZ 292160 B6
Pod označením „alkoxy“ se rozumí uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným připojený k atomu kyslíku. Jako příklady takových zbytků je možno uvést methoxy-, ethoxypropoxy-, izopropoxy-, butoxy-, izobutoxy- pentoxy- hexoxy-, heptoxyskupinu apod.
Pod označením „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom a jod, pokud není uvedeno jinak.
Výraz „perfluor“, když se ho používá ve spojení s konkrétním uhlovodíkovým zbytkem, označuje substituent, jehož jednotlivé atomy vodíku jsou nahrazeny fluorem, přičemž výsledná skupina obsahuje 1 nebo více, přednostně 1 až 9 atomů fluoru. Jako příklady takových zbytků je možno 10 uvést trifluormethylskupinu, pentafluorethylskupinu, heptafluorpropylskupinu apod.
Jako ilustrativní příklady alkoxykarbonylskupin s 1 až 10 atomy uhlíku valkoxylové části je možno uvést methoxykarbonylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, izopropoxykarbonylskupinu a butoxykarbonylskupinu.
Jako ilustrativní příklady alkylthioskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést sírové analogy odpovídající výše uvedeným alkoxyskupinám, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, izopropylthioskupina, butylthioskupina, izobutylthioskupina, pentylthioskupina, hexylthioskupina, heptylthioskupina atd.
Jako ilustrativní příklady alkylaminoskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, propylaminoskupinu, izopropylaminoskupinu, butylaminoskupinu a izobutylaminoskupinu.
Jako ilustrativní příklady dialkylaminoskupin s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí je možno uvést dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, dipropylaminoskupinu, diizopropylamino apod., jakož i N-methyl-N'-ethylamino, N-ethyl-N'-propylamino, N-propyl-N'izopropylaminoskupinu apod.
Jako ilustrativní příklady acyloxyskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést acetyloxyskupinu, propionyloxyskupinu, butyryloxyskupinu apod. Do tohoto souboru spadají také jiné obvyklé zbytky obsahující kruh, jako je benzoyloxyskupina.
Jako ilustrativní příklady cykloalkylskupin se 3 až 8 atomy uhlíku je možno uvést cyklo35 propylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu apod.
Jako ilustrativní příklady cykloalkenylskupin se 3 až 8 atomy uhlíku je možno uvést cyklopropenylskupinu, cyklobutenylskupinu, cyklopentenylskupinu, cyklohexenylskupinu, cykloheptenylskupinu apod.
Pod pojmem „heterocyklický kruh“ se v tomto popisu a připojených nárocích rozumí zbytek, který může být monocyklický nebo polycyklický. Jako příklady monocyklických heterocyklických kruhových systémů je možno uvést furyl, thienyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, thiazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrahydropyranyl, pyridyl, pyrimidinyl atd. jako 45 příklady polycyklických heterocyklických kruhových systémů je možno uvést indolyl, benzofuryl, benzimidazolyl, chinolyl, akridinyl, ftalazinyl apod.
Pokud se v tomto textu uvádí jakýkoliv karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být k substrátu, jako sloučenině obecného vzorce I, připojen prostřednictvím různých kruhových 50 atomů a není přitom charakterizováno specifické místo připojení, rozumí se tím příslušné zbytky připojené v jakémkoliv místě, ať již prostřednictvím atomu uhlíku nebo trojmocného dusíku. Tak se například pod pojmem „pyridyl“ rozumí 2-, 3- a 4-pyridyl, pod pojmem „thienyl“ se rozumí 2- a 3'-thienyl atd.
- 13CZ 292160 B6
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku, a v důsledku toho se mohou vyskytovat ve formě opticky aktiv nich izomerů nebo v racemické formě, přičemž všechny tyto formy je možné izolovat. Některé sloučeniny mohou vykazovat polymorfismus. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny racemické, opticky aktivní, polymorfní nebo stereoizomerické formy nebo jejich směsi, kteréžto formy vykazují vlastnosti užitečné při léčení výše uvedených stavů. Příprava opticky aktivních forem je odborníkům v tomto oboru dobře známa; tak například se může racemická forma štěpit rekrystalizačními technikami, při syntéze se může použít opticky aktivních výchozích látek, syntéza se může provádět chirálně nebo se může provést chromatografická separace za použití chirální stacionární fáze. Odborníkům je dále také známo, jak stanovit účinnost sloučenin obecného vzorce I při léčení výše popsaných chorob za použití standardních testů, které jsou popsány dále.
Následuje podrobný popis vynálezu. V tomto popisu se používá obvyklých chemických zkratek a akronymů, jako je Me (methyl); Et (ethyl); Bn (benzyl); THF (tetrahydrofúran); DMF (dimethylformamid); BOC (terc.butoxykarbonyl - chránící skupina); DMAP (Ι,Γ-dimethylaminopyridin); Ms (methansulfonyl); TFA (kyselina trifluoroctová); Ac (acetyl); RP (reverzní fáze); HPLC (vysoce účinná kapalinová chromatografie); TLC (chromatografíe na tenké vrstvě).
Sloučeniny obecného vzorce I je možno nejúčelněji syntetizovat způsoby, které jsou v oboru chemie známy pro přípravu podobných sloučenin. Tyto způsoby jsou ilustrovány dále, přičemž jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený výše, pokud není uvedeno jinak. Tyto způsoby zahrnují reakci sloučeniny vzorce II
(II) která je prekurzorem západní části (označení „východní“ a „západní“ má v analogii se světovými stranami stejný význam jako „pravý“ a „levý“) molekuly (tj. skupiny, která má strukturu sloučeniny vzorce II, v níž je odstraněn atom vodíku z atomu dusíku tetrahydroizochinolylového kruhu) s reakčním činidlem, které je schopno připojit východní část molekuly (tj. -G). Reakční složky, které jsou prekurzory východní části jsou obvykle obchodně dostupné nebo jsou dobře popsány ve vědecké literatuře. Sloučeninou vzorce II je (1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny. Tato sloučenina je účelně dále označována názvem „sloučenina vzorce II“. Západní částí molekuly, kterou sloučenina vzorce II dodává sloučenině obecného vzorce I, je obvykle označována názvem 6-[(4'-trifluormethyl)bifen-2ylkarbonylamino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylskupina, přestože méně často, je-li uváděna jako substituent ve sloučenině, může být tento kruhový systém označován názvem 6-substituovaný 3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylový zbytek.
Další aspekt tohoto vynálezu tvoří adiční soli sloučeniny vzorce II s kyselinami. Izochinolinové jádro sloučeniny vzorce II obsahuje izolované bazické centrum. Tato sloučenina tedy může tvořit adiční soli s různými organickými a anorganickými konjugovanými kyselinami. Pro účely tohoto vynálezu se pod pojmem „adiční sůl s kyselinou“ rozumí například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty,
-14CZ 292160 B6 sukcináty, citráty, methansulfonáty a p-toluensulfonáty, jakož i jakékoliv jejich hvdratované nebo solvatované formy. Obvykle se dává přednost p-toluensulfonátové soli. Na tento výčet se však vynález neomezuje.
Sloučeninu vzorce II je možno syntetizovat způsoby znázorněnými ve schématech 1 až 4, které jsou podrobně popsány v následujícím textu a dále v příkladech 1 až 4. Předmětem vynálezu je dále přednostní způsob výroby sloučeniny vzorce II přes určité meziprodukty, které jsou jí příbuzné. Tento způsob je znázorněn dále ve schématu 4.
Při postupu znázorněném vreakčním schématu 1 se 2-(4-bromfenyl)ethylaminhydrobromid nechá reagovat s ethylformiátem za přítomnosti báze za vzniku N-[2-(4-bromfenyl)ethyl]formamidu vzorce 1. Na tento formamid se potom působí oxidem fosforečným v polyfosforečné kyselině za účelem cyklizace za vzniku dihydroizochinolinového derivátu vzorce 2. Cyklizovaný produkt se nechá reagovat s plynným halogenovodíkem (například chlorovodíkem), a tak se získá hydrohalogenidová sůl 7-brom-3,4-dihydroizochinolinu. Takto získaná hydrohalogenidová sůl se potom redukuje na 7-brom-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin vzorce 3. Redukovaná látka se potom nitruje působením dusičnanu draselného v koncentrované kyselině sírové. Regioizometricky čisté nitrované frakce se oddělí a izoluje se 7-brom-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin vzorce 4. Nitrosloučenina vzorce 4 se poté blokuje funkcionalizací atomu dusíku tetrahydroizochinolinového kruhu pomocí vhodné chránící skupiny. Jako příklady takových chránících skupin dusíku je možno uvést benzylskupinu a terc.butoxykarbonylskupinu, ačkoliv je možno použít i dalších chránících skupin, v závislosti na dalších vzdálených funkčních skupinách přítomných v molekule a podmínkách, za nichž se způsob přípravy provádí. Obecný popis chránících skupin a jejich použití je možno nalézt v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Výsledný N-chráněný tetrahydroizochinolinový produkt vzorce 5 se hydrogenuje za přítomnosti palladia na uhličitanu vápenatém za vzniku odpovídajícího 6-aminoderivátu vzorce 6. Takto připravený amin se kopuluje s 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou nebo její aktivovanou formou, čímž se získá odpovídající amidový derivát vzorce 7. Jako příklady aktivovaných forem karboxylových kyselin, jakož i 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, je možno uvést odpovídající halogenidy kyselin, aktivované deriváty, které je možno připravovat reakcí volné kyseliny s vhodným karbodiimidem dostupným na trhu, například hydrochloridem l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (EDO) nebo Ι,Τ-karbonyldiimidazolem (CDI) nebo jinými aktivovanými formami, které odborník v tomto oboru snadno rozpozná. V případě, že je to žádoucí, může být EDC vázán k polymeru, jak je to popsáno v US patentu č. 5 416 193. Poté se aktivovaná karboxylová kyselina nechá normálně reagovat za přítomnosti vhodné báze, například aminu, který může být vázán k polymeru, jako je morfolinopolystyren. Výše popsaný způsob aktivace karboxylových kyselin pro kopulaci s vhodnými substráty se neomezuje pouze na 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylovou kyselinu; lze ho stejně aplikovat na kterýkoliv zbytek karboxylové kyseliny popsaný v tomto popisu a připojených nárocích. Po obvyklé deprotekci funkcionalizovaného tetrahydroizochinolinového kruhového dusíku ve sloučenině vzorce 7 se získá sloučenina vzorce II, (l,2,3,4-tetrahydroizochinoIin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
Sloučeninu vzorce II je možno alternativně získat druhým postupem, který je ilustrován ve schématu 2. Při postupu podle schématu 2 se na kyselinu 2-chlor-4-nitrobenzoovou působí dimethylmalonátem za přítomnosti báze za vzniku sloučeniny vzorce 8. Na sloučeninu vzorce 8 se potom působí vodně-alkoholickou bází. Přitom dojde k hydrolýze a dekarboxylaci za vzniku sloučeniny vzorce 9. Na tuto sloučeninu vzorce 9 se může, je-li to žádoucí, působit acetanhydridem v toluenu nebo jiném vhodném rozpouštědle za vzniku anhydridu vzorce 10. Redukcí sloučeniny vzorce 9 nebo otevřením kruhu ve sloučenině vzorce 10 se získá odpovídající diol vzorce 11, který se cyklizuje tak, že se nechá reagovat s methansulfonylchloridem a poté s amoniakem, čímž se získá sloučenina vzorce 12. Dusík ve sloučenině vzorce 12 se chrání podobným způsobem, jaký je popsán ve schématu 1, čímž se získá sloučenina vzorce 13, která se
-15CZ 292160 B6 dále redukuje na amin vzorce 6. Amin vzorce 6 se poté kopuluje s 4'-trifluormethyibifenyl-2karboxylovou kyselinou nebo jejím aktivovaným derivátem za použití postupu znázorněného ve schématu 1 a popsaného výše, čímž se získá odpovídající amidový analog vzorce 7 sloučeniny vzorce II. Ve sloučenině vzorce 7 se poté výše popsaným způsobem odblokuje dusík za vzniku sloučeniny vzorce II.
-16CZ 292160 B6
S c h e m a 1
Br- \j - - Hr / V*x^NHCHO (1) Cyklizace
v 1
X ’ HCl (2) Redukce
. Separa- ,W — Nitrace O
(4) N-Protekce (3)
N-deprotekce
(Π)
-17CZ 292160 B6
Schéma 2
(12)
(11)
N-protekce
- 18CZ 292160 B6
Sloučeninu vzorce lije kromě toho možno syntetizovat způsobem znázorněným ze schématu 3. Nitrodiol vzorce 11 ze schématu 2 se hydrogenuje za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například platiny na uhlíku, za vzniku odpovídajícího aminodiolu vzorce 14. Takto získaný diol je poté možno nechat reagovat s 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou nebo její aktivovanou formou, čímž se získá amid vzorce 15. Cyklizací sloučeniny vzorce 15 amoniakem za přítomnosti vhodného katalyzátoru za použití podobného způsobu, jaký je popsán výše a znázorněn ve schématu 2, se získá sloučenina vzorce II.
Schéma 3
Přednostní způsob výroby sloučeniny vzorce II je znázorněn ve schématu 4. Při postupu podle schématu 4 se nitrovaná dikyselina vzorce 9 ze schématu 2 nechá reagovat s benzylaminem v kyselém médiu, čímž se získá cyklizovaný izochinolindion vzorce 16. Tento typ cyklokondenzační reakce se obvykle provádí ve vysokovroucím protickém rozpouštědle, jako kyselině octové, při teplotě, která je dostatečná pro indukci uzavření kruhu, obvykle při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Tento postup se provádí tak, že se roztok benzylaminu a sloučeniny vzorce 9 přednostně v kyselině octové 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a vzniklý izochinolindion vzorce 16 se izoluje obvyklým zpracováním. Alternativně je dikyselinu vzorce 9 možno výše popsaným způsobem převést na aktivovanou formu a tuto aktivovanou formu kondenzovat s benzylaminem. Dvoustupňovou redukcí se získá N-chráněný 6-aminoizochinolinový derivát
-19CZ 292160 B6 vzorce 18, který se poté fúnkcionalizuje reakcí s 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou nebo jejím aktivovaným derivátem za vzniku benzylovaného amidu vzorce 19. V prvním stupni této redukce je dion vzorce 16 možno redukovat na sloučeninu vzorce 17 za použití různých redukčních činidel, jako různých diboranových a borhydridových komplexů, jako je například komplex diboran/tetrahydrofuran, diboran/dimethylsulfoxid, tetrahydroboritan sodný/etherát fluoridu boritého apod. v aprotickém rozpouštědlovém systému, jako tetrahydrofuranu, alkyletheru, toluenu atd., při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do teploty zpětného toku zvoleného rozpouštědla. V přednostním provedení tohoto způsobu se sloučenina vzorce 16 redukuje na N-chráněný 6-nitroizochinolinový derivát vzorce 17 za použití komplexu tetrahydroboritan sodný/etherát fluoridu boritého v tetrahydrofuranu při 0 °C během asi 16 hodin. Ve druhém stupni této redukce se sloučenina vzorce 17 redukuje na amin vzorce 18. Odborníku v tomto oboru bude známa řada dostupných postupů redukce aromatické nitroskupiny sloučeniny vzorce 17, jako jsou například systémy zinek/vodná kyselina chlorovodíková, železo/kyselina octová/voda a různé katalytické postupy, jako je hydrogenace za přítomnosti palladia, platiny, oxidu platiny, rhenia apod. v protických nebo aprotických rozpouštědlech za tlaku vodíku v rozmezí od 6,87 do 6870 kPa. Tento postup se přednostně provádí tak, že se sloučenina vzorce 17 redukuje za použití katalytické hydrogenace za přítomnosti oxidu platiny v tetrahydrofuranu a tlaku vodíku 343,5 kPa. Sloučenina vzorce 18 se poté kopuluje s 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylovou kyselinou způsobem znázorněným ve schématu 1 za vzniku amidu vzorce 19. Odborníkům v tomto oboru budou známy různé způsoby deprotekce sloučeniny vzorce 19. Tato deprotekce se přednostně provádí za použití hydroxidu palladnatého na uhlíku za přítomnosti mravenčanu amonného. Deprotekční stupeň se provádí při teplotě 60 °C po dobu asi 3 hodin v rozpouštědlovém systému methanol/tetrahydrofuran.
-20CZ 292160 B6
Schéma 4
Redukce
ai)
Při syntéze sloučenin obecného vzorce I ze sloučeniny vzorce II se využívá kopulačních postupů, které zahrnují obvyklé způsoby nebo mírné obměny těchto obvyklých způsobů. Při přípravě 5 sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I bylo použito celkem deseti způsobů. Každý z těchto způsobů je popsán dále v postupech A až J. Tyto různé postupy byly zvoleny na základě účelnosti a nepředstavují žádná omezení tohoto vynálezu. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že pro syntézu sloučenin obecného vzorce I je dostupná řada koncepčně životaschopných metod, jako jsou různé kombinace postupů A až J. Dále uvedená schémata je tedy třeba chápat jako 10 příklady, které nepředstavují jediný možný přístup k přípravě těchto sloučenin. V příkladech 5 až
-21 CZ 292160 B6 jsou uvedeny podrobnosti a určité fyzikálně chemické údaje, které se vztahují k jednotlivým způsobům syntézy. Každý z postupů A až J je ilustrován v příkladu provedení, který je doplněn seznamem analogů, které je za použití tohoto postupu možno připravovat. Sloučeniny obecného vzorce I, tak jak jsou popsány v této části popisu, jsou ve formě volné báze. Při biologických zkouškách se však ve většině případů používá sloučenin, které byly obvyklými způsoby převedeny na hydrochloridovou sůl.
Postup A
Postup A je znázorněn v následujícím schématu a je v podstatě analogický se způsobem popsaným vAbdel-Magid et al, Tetrahedron Lett., 1990 31: 5595. Při postupu A se vhodně substituovaný aldehyd kondenzuje se sloučeninou vzorce II reduktivní aminací. Ačkoliv se může s úspěchem použít řady různých redukčních činidel, jako tetrahydroboritanu sodného, kyanborhydridu sodného, lithiumaluminiumhydridu, natriumtriacetoxyborhydridu a jiných vhodných borhydridových redukčních činidel, při postupu A se obvykle dává přednost triacetoxyborhydridu. Dále se přednostně používá 1,0 až 2,0 ekvivalentů aldehydu. Reduktivní aminaci při postupu A je možno provádět v protickém nebo aprotickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu.
Podrobné provedení postupu A a fyzikálně chemická data pro sloučeniny tímto způsobem připravené jsou uvedeny dále v příkladu 5. Za použití mírné modifikace tohoto postupu bylo vyrobeno několik příbuzných derivátů. Tyto sloučeniny a modifikovaný způsob jejich výroby jsou rovněž uvedeny v příkladu 5.
Postup B
Při postupu B znázorněným v dále uvedeném schématu se cyklokondenzační reakce mezi diolem vzorce 15 a vhodně substituovaným aminem provádí za přítomnosti vhodného aktivačního činidla. Je možno použít jakéhokoliv vhodného aktivačního činidla, které je schopno převést dva hydroxylové zbytky sloučeniny vzorce 15 na reaktivní odstupující skupiny. Tak je například možno hydroxylové skupiny převést na methansulfonové, p-toluensulfonátové nebo trifluormethansulfonátové skupiny reakcí s odpovídající kyselinou, halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny. Alternativně je dihydroxyalkylové substituenty sloučeniny vzorce 15 možno převést na alkylhalogenidové skupiny. Při provádění tohoto postupu se jako katalyzátoru cyklizace dává obvykle přednost methansulfonylchloridu. Cyklokondenzační reakce při postupu B se obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo methylenchloridu.
-22CZ 292160 B6
g-nh2
----------—>
uzavření kruhu cf3
(1)
Podrobné provedení postupu B a fyzikálně chemická data pro sloučeniny tímto způsobem připravené jsou uvedeny dále v příkladu 6.
Postup C
Při postupu C, který je znázorněn v dále uvedeném schématu, se sloučenina obecného vzorce II kopuluje za přítomnosti báze s vhodným zbytkem nesoucím G aktivovaným odstupující skupinou -X. Odborníku v tomto oboru je známa řada takových odstupujících skupin; pro účely tohoto vynálezu se však jako odstupující skupině obvykle dává přednost atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu - největší přednost se dává bromu. Při této kopulační reakci lze s úspěchem použít různých organických a anorganických bází, obvykle se však jako anorganické báze přednostně používá uhličitanu draselného. Při postupu C se kopulační reakce obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo acetonitrilu.
Dále jsou popsány dva způsoby, které představují mírnou modifikaci výše popsané kopulační reakce, která spočívá v použitém rozpouštědle a bázi. Konkrétní provedení postupu C i jako modifikací a fyzikálně chemická data pro sloučeniny takto připravené jsou uvedeny dále v příkladu 7.
Postup D
Při postupu D, který je znázorněn v následujícím schématu, se sloučenina vzorce II kopuluje s vhodným substrátem nesoucím skupinu G Michaelovou adiční reakcí. Takové adiční reakce, jakož i jejich různé obměny, jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Podrobnější diskusi Michaelovy adiční reakce je například možno nalézt v H. O. House, Modem Synthetic Reactions, 2. vydání, W. A. Benjamin, lne., Menlo Park, CA, USA, 1972. Tyto adiční reakce se obvykle provádějí v protických rozpouštědlech, jako je voda, nižší alkoholy (například methanol nebo ethanol) nebo kyselina octová. V případě postupu D se obvykle dává přednost kyselině octové.
-23 CZ 292160 B6
Podrobné provedení postupu D a fyzikálně chemická data pro sloučeniny tímto způsobem připravené jsou uvedeny dále v příkladu 8.
Postup E
Při postupu E, který je znázorněn v dále uvedeném schématu, se aktivovaná forma sloučeniny vzorce 70 z příkladu 7 převede na odpovídající amidový derivát reakcí s vhodně substituovaným aminem. Odborníku v tomto oboru bude známa řada různých způsobů amidace zbytků karboxylových kyselin. Tak například kyselinový substrát může být aktivován ve formě halogenidu kyseliny, jako chloridu kyseliny. Při alternativním způsobu aktivace karboxylových kyselin, kterému se dává přednost, se reakcí volné karboxylové kyseliny s vhodným karbodiimidem, například Ι,Γ-karbonyldiimidazolem (CDI) nebo, přednostně, hydrochloridem 1—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, vytvoří aktivovaný meziprodukt. Tento způsob aktivace je podrobně popsán dále.
CFj
Podrobné provedení postupu E a fyzikálně chemická data pro sloučeniny tímto způsobem připravené jsou uvedeny dále v příkladu 9.
Postup F
Při postupu F, který je znázorněn v následujícím schématu, se prekurzor obsahující redukovatelný zbytek, tj. skupinu G', převede na sloučeninu vzorce I. Je zřejmé, že za použití tohoto způsobu lze úspěšně transformovat řadu různých redukovatelných substrátů a zde uvedený způsob syntézy sloučeniny vzorce I redukcí karbonylové sloučeniny slouží pouze jako ilustrativní příklad, který vynález v žádném ohledu neomezuje. Pro účely tohoto postupu je vhodně substituovaný karbonylový derivát vzorce ΙΓ možno syntetizovat tak, že se sloučenina vzorce II nechá reagovat s karboxylovou kyselinou nebo její aktivovanou formou. V tomto případě se sloučenina vzorce ΙΓ, [2-(thiofen-2-ylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'—trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, převede na odpovídající redukovanou formu vzorce I reakcí s vhodným redukčním činidlem. Jako příklady redukčních činidel vhodných pro tento účel je možno uvést tetrahydroboritan sodný, lithiumaluminiumhydrid a jiné vhodné borhydridové sloučeniny, katalytickou hydrogenaci atd. V případě tohoto postupu se obvykle dává přednost tetrahydroboritanu sodnému. Odborník v tomto oboru snadno stanoví, který
-24CZ 292160 B6 rozpouštědlový systém je kompatibilní s jinými funkčními skupinami, které mohou být přítomny a povahu obsaženého redukovatelného zbytku. Jako příklady takových rozpouštědel je možno uvést například tetrahydrofuran, dimethylformamid, kyselinu octovou, methanol, ethanol apod. V závislosti na reaktivní povaze redukovatelného zbytku může být potřebné provádět tento postup v provedení, které se mírně odlišuje od výše uvedeného popisu. Tato skutečnost je odborníkům v tomto oboru dobře známa.
Bližší podrobnosti o syntéze za použití postupu F a fyzikálně chemická data pro sloučeniny takto připravené jsou uvedeny dále v příkladu 10.
Postup G
Při postupu G, který je znázorněn v následujícím schématu, se ve sloučenině vzorce 67 z příkladu 6 derivatizuje za použití vhodné reakční sekvence, přednostně acylace, N-hydroxyethylový zbytek izochinolinového jádra. V případě, že je to možné, se takové derivatizační reakce, jako acylace, provádějí za přítomnosti báze. Účelně je možno použít například různých organických bází, jako triethylaminu, pyridinu, Ν,Ν'-dimethylaminopyridinu apod. Podobně lze také s úspěchem použít anorganických bází, jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného apod. Při provádění postupu G se dává přednost organické bázi, jako Ν,Ν'-dimethylaminopyridinu. Jak již bylo zmíněno výše, v rámci schopností odborníka v tomto oboru je provést derivatizaci N-hydroxyethylového zbytku jinak než acylačními transformacemi popsanými v postupu G, takže uvedený popis acylační transformace zde slouží pouze jako příklad, na který se tento vynález neomezuje.
(67)
Konkrétní významy skupiny -G je možno nalézt v příkladu 11, kde jsou rovněž podrobnosti o syntéze a fyzikálně chemická data.
-25CZ 292160 B6
Postup H
Celý postup H je znázorněn ve dvou dále uvedených schématech.
Ve stupni 1 při postupu H se sloučenina vzorce 49 z příkladu 6 hydrolyzuje na volnou N-aminoethylovou sloučeninu vzorce 49. Při provádění způsobu H se sloučenina vzorce 94 nejúčinněji izoluje ve formě volné báze. Odborníku v tomto oboru však bude zřejmé, že pokud je to žádoucí, může tento substrát tvořit řadu různých adičních solí s kyselinami. Tyto formy adičních solí s kyselinami lze připravovat způsobem popsaným dále.
Stupeň 1
Stupeň 2
Ve stupni 2 postupu H se N-aminoethylový zbytek izochinolinového kruhu ve sloučenině vzorce 94 derivatizuje za použití vhodné syntetické sekvence, přednostně amidace. N-Aminoethylový zbytek sloučeniny vzorce 94 je možno amidovat pomocí různých reakčních činidel, jako jsou karboxylové kyseliny, halogenidy kyselin, anhydridy kyselin, izokyanáty, izothiokyanáty a podobná činidla, která jsou odborníkům v tomto oboru dobře známa. Amidační postup H je možno provádět za přítomnosti nebo za nepřítomnosti báze a je-li to vhodné, lze dále použít vhodného aktivačního činidla, jako l,l'-karbonyldiimidazolu (CDI) nebo hydrochloridu 1—(3— dimethylaminopropyl}-3-ethylkarbodiimidu (EDC). Provádění této derivatizace jiným způsobem, než je amidační transformace popsaná výše v postupu H, plně spadá do kompetence odborníka v tomto oboru a výše uvedený popis tohoto postupu je nutno chápat pouze jako neomezující příklad. Při syntéze určitých sloučenin došlo k mírným změnám, co se týče zvoleného amidačního činidla. Podrobnosti o těchto změnám jsou uvedeny v příkladu 12.
Konkrétní významy skupiny -G, jakož i podrobnosti o syntéze a fyzikálně chemická data je možno nalézt v příkladu 12.
-26CZ 292160 B6
Postup I
Celý postup I je znázorněn ve dvou následujících schématech.
Ve stupni 1 postupu I se sloučenina vzorce 61 z příkladu 6 odblokuje za vzniku sloučeniny vzorce 106. V tomto případě bylo použito katalytické hydrogenace, ačkoliv odborníku v tomto oboru budou známy i jiné způsoby deprotekce.
Stupeň 1
Ve stupni 2 postupu I se dusík piperidinového kruhu ve sloučenině vzorce 106 derivatizuje pomocí vhodné funkční skupiny, přednostně alkylskupiny nebo acylskupiny. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že je na tento dusíkový atom možno zavádět i jiné substituenty, než které jsou uvedeny výše.
Stupeň 2
(106)
Pro účely tohoto vynálezu je přednostní alkylové nebo acylové substituenty možno zavádět známými způsoby. Alkylační postupy lze provádět tak, že se aminový substrát uvede do styku s alkylačním činidlem, například alkylhalogenidem, nebo přednostně tak, že se amin alkyluje reduktivním aminačním postupem, jaký je například popsán v postupu A. Acylace se přednostně provádí podobným postupem, jaký je popsán výše v postupu H.
Neomezující významy skupiny -G, jakož i podrobnosti o syntéze a fyzikálně chemická data související se způsobem I jsou uvedeny dále v příkladu 13.
Postup J
Při postupu J, který je znázorněn dále, se kyanoethylskupina ve sloučenině vzorce 74 z příkladu 7 cyklizuje za použití hydrazidu kyseliny mravenčí za přítomnosti báze, čímž se získá sloučenina vzorce 111. Nitrilový zbytek sloučeniny vzorce 74 může být předposledním prekurzorem jiných heterocyklických kruhových systémů a výše popsaný způsob slouží pouze jako ilustrativní příklad.
-27CZ 292160 B6
Podrobnosti o přípravě sloučeniny vzorce lila fyzikálně chemická data, která se k ní vztahují, je možno nalézt dále v příkladu 14.
Pro izolaci sloučenin podle vynálezu je možno použít konvenčních metod a/nebo technologií purifikace a separace, které jsou známy odborníkům v tomto oboru. Tyto technologie zahrnují všechny typy chromatografie (vysoce účinnou kapalinovou chromatografii, sloupcovou chromatografii za použití běžných adsorbentů, jako je silikagel a chromatografii na tenké vrstvě), rekiystalizaci a diferenciální extrakční technologie (tj. extrakční postupy typu kapalinakapalina).
Sloučeniny popsané v tomto popisu jsou schopny tvořit kationtové soli, jako adiční soli s kyselinami a pod označením „farmaceuticky vhodné soli“ se rozumí například takové soli, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty, sukcináty, citráty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, atd. Uvedený výčet solí nepředstavuje pro rozsah vynálezu žádné omezení. U mnoha sloučenin jsou možné polyadiční soli. Všechny tyto soli mohou být hydratovány nebo solvatovány.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami, včetně solí sloučeniny vzorce II, se snadno připravují reakcí bazické formy těchto sloučenin s vhodnou kyselinou. Jedná-li se o sůl sjednosytnou kyselinou (například hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonát nebo acetát), hydrogensůl dvojsytné kyseliny (například hydrogensulfát nebo sukcinát) nebo dihydrogensůl trojsytné kyseliny (například dihydrogenfosfát nebo citrát), používá se alespoň jednoho molámího ekvivalentu a obvykle molámího nadbytku příslušné kyseliny. Když jsou však požadovány takové soli, jako jsou sulfáty, hemisukcináty, hydrogenfosfáty nebo fosfáty, obvykle se používá příslušného přesného stechiometrického ekvivalentu kyseliny. Volná báze se obvykle spojuje s kyselinou v pomocném rozpouštědle, v němž se požadovaná sůl sráží. Izolaci soli lze provést i jiným způsobem, například zkoncentrováním matečného louhu a/nebo přídavkem nerozpouštědla.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V následujících příkladech syntézy jsou ilustrovány postupy popsané a znázorněné výše pro přípravu sloučenin vzorce 1 až 7 a II podle schématu 1. Čísla uvedená v závorkách za názvem sloučeniny odpovídají číslům sloučenin ve schématu 1.
-28CZ 292160 B6
N-[2-(4-bromfenyl)ethyl]formamid (1)
Smísí se 500 g (1,78 mol) hydrobromidu 2-(4-bromfenyl)ethylaminu, 1 litr (12,4 mol) ethylformiátu a 248 ml (1,78 mol) triethylaminu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, smísí vždy s 1 litrem deionizované vody a ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a promyje 1 litrem vody a 1 litrem vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 378 g pevné látky.
MS (Cl): 245 (M+NHf).
Hydrochlorid 7-brom-3,4-dihydroizochinolinu (2) kg kyseliny polyfosforečné ve 121itrové tříhrdlé nádobě s kulatým dnem se za míchání zahřejí na 150 °C a za míchání se k nim ve třech 176,7 g dávkách přidá celkem 530 g (3,75 mol) oxidu fosforečného. Jakmile se oxid fosforečný rozpustí, ke vzniklému roztoku se přidá 378 g (1,66 mol) N-[2-(4-bromfenyl)ethyl]formamidu. Reakční teplota se poté zvýší na 200 °C a na této hodnotě udržuje po dobu 2 hodin. Poté se reakční směs nechá zchladnout na 160 °C a nalije na 16 litrů ledu. Vzniklá směs se 0,5 hodiny míchá, 10M roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12 a extrahuje třikrát 3 litry methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 2,5 litru methanolu a výsledný roztok se nasytí plynným chlorovodíkem. Vzniklý roztok se zkoncentruje na objem 1 litru a přidá se kněmu 1 litr diethyletheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší na vzduchu. Získá se 219 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky.
MS (Cl): 210 (M+H+).
7-Brom-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin (3)
Smísí se celkem 219 g (0,89 mol) hydrochloridu 7-brom-3,4-dihydroizochinolinu a 1,5 litru vody. Vzniklá směs se zahřeje na 50 °C a během 0,5 hodiny se kní po dávkách přidá celkem 33,7 g (0,89 mol) tetrahydroboritanu sodného, přičemž se teplota zvýší na 62 °C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu okolí a extrahuje třikrát 1 litrem methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 173 g oleje.
MS (Cl): 212 (M+H+).
7-Brom-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin (4)
173 g (0,813 mol) 7-brom-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu v 51itrové tříhrdlé reakční nádobě s kulatým dnem se opatrně rozpustí v 950 ml koncentrované kyseliny Sírové. Výsledný roztok se ochladí na -5 °C a přikape se kněmu roztok 82,7 g (0,816 mol) dusičnanu draselného v 1 litru koncentrované kyseliny sírové. Po dokončení přídavku se reakční směs 15 minut udržuje při -5 °C a nalije na 3 litry ledu. Výsledná směs se 50% roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 14 a zásaditý roztok se extrahuje třikrát 1 litrem methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí 1 litrem vody a 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje na 201 g oleje. Tento olejovitý zbytek se předem naadsorbuje na silikagel a umístí na sloupec 4 kg silikagelu, který se eluuje gradientem 1 až 5 % methanolu v methylenchloridu. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují. Získá se 115 g pevné látky.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,61 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,90 (t, 2H).
-29CZ 292160 B6 terč.But\ iester 7-brom-6-nitro-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny (5)
Smísí se 115g (0,447 mol) vzorek 7-brom-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu, 45,2 g (0,447 mol) triethylaminu, 97,5 g (0,447 mol) diterc.butyldikarbonátu, 3,2 litru dioxanu a 0,5 litru vody. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě okolí a zkoncentruje, aby se odstranil dioxan. Ke zbytku se přidá 1 litr nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje dvakrát 1 litrem methylenchloridu. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Výsledná pevná látka se překrystaluje z izopropylalkoholu, čímž se získá 118 g pevného produktu.
*H NMR (250 MHz, DMSO): δ 7,89 (s, IH), 7,81 (s, IH), 4,58 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 1,42 (s, 9H).
terc.Butylester 6-amino-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny (6)
Směs 59 g (0,16 mol) terc.butylesteru 7-brom-6-nitro-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny, 10 g 5% palladia na uhličitanu vápenatém a 49 g octanu amonného v 1 litru kyseliny octové se 5 hodin hydrogenuje v Patrové třepaném zařízení. Reakční směs se přefiltruje, zkoncentruje a zbytek se 4M hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 12. Výsledná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 40 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje.
'H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4,87 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,39 (s, 9H).
terc.Butylester 6-[(4'-trifiuormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin2-karboxylové kyseliny (7)
7,6g (29mmol) vzorek 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, 7,1 g (29mmol) terc.butylesteru 6-amino-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny, 100 mg DMAP a 6,1 g (32 mmol) EDCI se 12 hodin nechá reagovat ve 130 ml methylenchloridu. Reakční směs se extrahuje 2 x 150 ml IM kyseliny chlorovodíkové, 2 x 150 ml IM hydroxidu sodného, 150 ml vody a vodným roztokem chloridu sodného a poté zkoncentruje. Získá se 14 g produktu ve formě béžové pěny.
MS (Cl): 519 (M+Na+).
’H NMR (250 MHz, CDC13): δ 4,49 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,77 (t, 2H).
(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylamid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (sloučenina vzorce II)
Směs 4 g (8 mmol) terc.butylesteru 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny a 6 ml (78 mmol) trifluoroctové kyseliny se 5 hodin míchá v 60 ml methylenchloridu. Ke vzniklé směsi se přidá methylenchlorid (40 ml). Organická vrstva se promyje 3 x 50 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a poté vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 3,1 g pevné látky.
MS (Cl): 397 (M+H+).
-30CZ 292160 B6
Příklad 2
V následujících příkladech syntézy jsou ilustrovány postupy popsané a znázorněné výše pro přípravu sloučenin vzorce 8 až 13 podle schématu 2. Čísla uvedená v závorkách za názvem sloučeniny odpovídají číslům sloučenin ve schématu 2.
Dimethylester 2-(karboxy-5-nitrofenyl)malonové kyseliny (8)
Roztok 2-chlor-4-nitrobenzoové kyseliny (75 g, 372 mmol) v dimethylmalonátu (900 ml) se 15 minut proplachuje dusíkem a v jedné dávce se kněmu přidá methoxid sodný (48,3 g, 894 mmol). Výsledná směs se vlivem exotermické reakce zahřeje na 48 °C. Po 15 minutách se k ní v jedné dávce přidá bromid měďný (5,4 g, 37 mmol) a výsledná směs se 24 hodin zahřívá na 70 °C. Reakce je podle NMR dokončena ze 70 %. Reakční směs se poté 5 hodin zahřívá na 85 °C, aby došlo k úplnému spotřebování zbývající 2-chlor-4-nitrobenzoové kyseliny. K ochlazené reakční směsi se přidá voda (900 ml) a poté hexany (900 ml). Vodná vrstva se oddělí, přidá se k ní toluen (900 ml), vzniklá směs se přefiltruje a vodná vrstva se oddělí. K vodné vrstvě se přidá čerstvý toluen (1800 ml) a dvoufázová směs se kyselí óMvodnou kyselinou chlorovodíkovou (90 ml). Vyloučí se bílá sraženina a výsledná směs se 18 hodin míchá. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá bílá pevná látka (78,1 g, 70 %) o teplotě tání 153 °C.
'H NMR (DMSO): δ 8,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1 Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,83 (s, 6H).
13C NMR (DMSO): δ 168,0, 167,3, 149,4, 137,1, 135,8, 132,5, 125,4, 123,7, 54,5, 53,4.
Analýza pro CiiH10NOg: vypočteno: C 48,49, H 3,73, N 4,71, nalezeno: C 48,27, H 3,72, N 4,76.
2-Karboxymethyl-4-nitrobenzoová kyselina (9)
K roztoku dimethylesteru 2-(karboxy-5-nitrofenylmalonové kyseliny (25,0 g, 84 mmol) v methanolu (200 ml) se přidá hydroxid sodný (5 g, 125 mmol) ve vodě (200 ml). Po 3 hodinách je reakce úplná. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odstraní methanol, zbytek se ochladí na 0 °C a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (37 ml). Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem (200 ml, poté 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, většina rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se poté přidá methylenchlorid (30 ml). Vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 19,3 g produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 180 až 182 °C.
IR (KBr): 3080, 3055, 2983, 1707, 1611, 1585,1516, 1491, 1424,1358,1298,1237 cm-1.
*HNMR(DMSO): δ 172,3, 167,5,149,2, 138,8, 137,3, 132,1, 127,2, 122,4, 39,8.
Analýza pro CgHpNOó: vypočteno: C 48,01, H 3,13, N 6,22, nalezeno: C 47,67, H 3,19, N 6,31.
2-(2-Hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanol (11) přes alternativní meziprodukt (10)
Směs 2-karboxymethyl-4-nitrobenzoové kyseliny (13 g, 57,7 mmol), acetanhydridu (5,45 ml, 57,7 mmol) a toluenu (130 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se 6-nitroizochroman-l,3-dion (sloučenina 10 ve schématu 2) ve formě žluté pevné látky (10,51 g, 88 %). K roztoku 6-nitroizochroman-l,3-dionu (2 g, 9,66 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se při 0 °C během 40 minut přikape boran-tetrahydrofuranový komplex (35,6 ml, 1M v tetrahydrofuranu). Reakční směs se 18 hodin míchá při 25 °C, ochladí na 0 °C a rozloží methanolem (30 ml). Methanolická směs se 1 hodinu míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Ke zbytku se přidá ethylacetát (30 ml)
-31 CZ 292160 B6 a organická fáze se promyje 10%vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná kyselá vrstva se znovu promyje ethylacetátem (30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a obsah ethanolu se odpařením za sníženého tlaku sníží na asi 2 ml. Výsledný roztok se přefiltruje přes silikagel za použití methylenchloridu (30 ml), aby se z něj odstranily nečistoty. Silikagel se promyje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a pevný zbytek se suspenduje v methylenchloridu. Vzniklá suspenze se přefiltruje, čímž se získá diol uvedený v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,38 g, 73 %).
2-(2-Hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanol (11)
Tetrahydrofuranový (60 ml) roztok 2-karboxymethyl-4-nitrobenzoové kyseliny (3,0 g, 13,3 mmol) se při 0 °C během 15 minut smísí s boran-tetrahydrofuranovým komplexem (53,3 ml, 53,3 mmol). Reakční směs se 18,5 hodiny míchá a poté rozloží směsí tetrahydrofuranu a vody v poměru 1 : 1 (30 ml). Ke vzniklé směsi se přidá voda (20 ml) a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se znovu promyje tetrahydrofuranem (30 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (2,05 g, 78 %) o teplotě tání 79 až 81 °C.
IR(KBr): 3277,3192, 2964, 2932, 1614,1525, 1507, 1170, 1134, 1089, 1067 cm-1.
13C NMR (DMSO): δ 149,1, 146,6, 139,2, 127,8, 124,3, 121,3, 61,2, 60,6, 34,9.
Analýza pro C9H11NO4: vypočteno: C 54,82, H 5,62, N 7,10, nalezeno: 54,54, H 5,49, N 7,07.
6-Nitro-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin (12)
Methansulfonylchlorid (0,9 ml, 11,63 mmol) se během 10 minut přikape k roztoku 2-(2hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanolu (1,0 g, 5,07 mmol) a triethylaminu (1,8 ml, 12,9 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Po 30 minutách chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je dokončena.
'H NMR (CDCI3): δ 8,17 - 8,11 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,49 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 6 Hž, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,98 (s, 3H).
Reakční směs se promyje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní methylenchlorid a zbytek se třikrát odpaří s tetrahydrofuranem (3 x 100 ml). Získaného produktu (1,9 g) se použije v následujícím stupni přímo, bez dalšího přečištění. K tomuto dimethansulfonátu (1,9 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při -78 °C přidá amoniak (50 ml). Výsledná směs se 60 hodin zahřívá na 24 °C, načež se z ní oddestiluje přebytek amoniaku a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se surový produkt (786 mg, 82 %). K tomuto surovému produktu se přidá toluen, vzniklý roztok se přefiltruje přes síran hořečnatý a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se 721 mg (75 %) jantarově zbarveného oleje.
'HNMR (CDCI3): δ 7,97 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,15 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,98 (bs, 1H).
terc.Butylester 6-nitro-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny (13)
K roztoku 6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (840 mg, 4,71 mmol) v methylenchloridu (17 ml) s obsahem triethylaminu (0,72 ml, 5,17 mmol) se přidá BOC-anhydrid (1,44 ml, 6,26 mmol). Ke vzniklé směsi se po 5 hodinách přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a oddělí se fáze. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se
-32CZ 292160 B6 zní odstraní rozpouštědlo. Získá se produkt ve formě světlé bílé pevné látky (1,2 g, 92 %) o teplotě tání 138 až 141 °C.
IR(KBr): 3056, 3018, 2982, 2935, 1734, 1684, 1612, 1522, 1399, 1236 cm1.
*HNMR (CDC13): δ 8,04 (t, J = 5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,26 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H).
terc.Butylester 6-amino-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny (6) terc.Butylester 6-nitro-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny (82 mg, 0,29 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se 5 hodin hydrogenuje za přítomnosti 5% platiny na uhlíku (50% vodná vlhkost, 10 mg) za tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor se odfiltruje, z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů jako elučního činidla. Získá se 42 mg (57 %) produktu uvedeného v nadpisu.
IR (KBr): 3005, 2975, 2928, 1685, 1627, 1509, 1423, 1365, 1166 cm1.
'HNMR (CDCI3): δ 6,90 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,60 (m, J = 6 Hz, 4H), 2,73 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H).
Získaný produkt se poté výše popsaným způsobem nechá reagovat s aktivovanou formou 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, čímž se získá N-chráněný tetrahydroizochinolin (7), který se poté podrobí deprotekci za vzniku sloučeniny vzorce II.
Příklad 3
V následujících příkladech syntézy jsou ilustrovány postupy popsané a znázorněné výše pro přípravu sloučenin vzorce 14, 15 a II podle schématu 3. Čísla uvedená v závorkách za názvem sloučeniny odpovídají číslům sloučenin ve schématu 3.
2-(5-Amino-2-hydroxymethylfenyl)ethanol (14)
Platina na uhlíku (50% vodná vlhkost, 200 mg) se přidá k tetrahydrofuranovému (40 ml) roztoku 2-(2-hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanolu (1,0 g, 5 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. NMR ukáže, že reakce proběhla úplně za vzniku 2-(5-amino-2hydroxymethylfenyl)ethanolu (sloučenina 14 ze schématu 3).
’H NMR (CDCI3): δ 7,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,54 - 6,50 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,82 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 - 2,95 (bs, 4H), 2,84 (t, J = 6 Hz, 2H).
4'-Trifluromethylbifenyl-2-karbonylchlorid
Roztok 4'-(trifluormethyl)-2-bifenylkarboxylové kyseliny (9,08 g, 34 mmol), thionylchloridu (12 ml) a dimethylformamidu (0,05 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté se pomocí NMR potvrdí úplnost reakce. Přebytek thionylchloridu se odstraní vytěsněním destilací s toluenem (56 ml). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se chlorid kyseliny uvedený v nadpisu ve formě bílé pevné látky (9,46 g, 97 %).
’H NMR (CDCI3): δ 8,12 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7,70 - 7,37 (m, 7H). 13C NMR (CD3C1): δ (CO) 168.
-33CZ 292160 B6 [3-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylfenyl)]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (15)
Z hydrogenační směsi popsané výše se odfiltruje katalyzátor, platina na uhlíku. K filtrátu se přidá triethylamin (1,4 ml, 10 mmol) a k výsledné směsi se během 1 hodiny přikape tetrahydrofuranový (10 ml) roztok 4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonylchloridu (1,44 g, 5 mmol). Výsledná směs se 24 hodin míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá ethylacetát (40 ml). Organická fáze se promyje vodou (2 x 40 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se předestiluje s toluenem (3 x 40 ml) a odpaří. Získá se 2,11 g bílé pevné látky, která se resuspenduje v methylenchloridu (21 ml) a po 18 hodinách se odfiltruje produkt, který se poté vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,71 g, 81 %).
(l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (sloučenina vzorce II)
Methansulfonylchlorid (0,085 ml) se při 0 °C přidá k roztoku [3-(2-hydroxyethyl)-4—hydroxymethylfenyljamidu 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (214 mg, 0,51 mmol) a triethylaminu (0,18 ml) v tetrahydrofuranu (8,5 ml). Po 30 minutách chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je úplná. Reakční směs se ochladí na -78 °C a přidá se k ní amoniak v přebytku. Výsledná směs se 18 hodin míchá při 25 °C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Ke zbytku se přidá methylenchlorid (10 ml) a 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 1 hodinu míchá a poté se rozdělí vrstvy. Vodná fáze se vodným hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 12. Organická fáze se extrahuje methylenchloridem (4 x 10 ml). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá bílý pevný zbytek (108 mg), který se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu s 0,5 % hydroxidu amonného jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (40 mg, 20 %).
'HNMR (CDClj): δ 7,76 - 6,83 (m, 11H), 3,89 (s, 2H), 3,52 (d, J= 7 Hz, 0,5H), 3,04 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,74 (m, 0,5H), 2,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,27 (s, 1H). 13C NMR (CD3C1): δ (pouze alifatické uhlíky) 47,8, 43,6, 29,1.
Příklad 4
V následujících příkladech syntézy jsou ilustrovány postupy popsané a znázorněné výše pro přípravu sloučenin vzorce 16 až 19 a II sekvencí reakcí podle schématu 4. Čísla uvedená v závorkách za názvem sloučeniny odpovídají číslům sloučenin ve schématu 4.
2-Benzyl-6-nitro-4H-izochinolin-l,3-dion (16)
K suspenzi dikyseliny (9) (55 g, 0,244 mol) v kyselině octové (550 ml) se přidá benzylamin (28,91 g, 0,27 mol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 115 °C, ochladí na 25 °C a přidá se k ní voda (450 ml). Vodná směs se 2 hodiny míchá, načež se z ní odfiltruje produkt ve formě bílé pevné látky. Tento produkt se promyje vodou (400 ml) a vysuší za vakua. Získá se 59,51 g (82 %) produktu.
‘H NMR (DMSO): δ 8,29 - 8,20 (m, 3H), 7,3 - 7,19 (m, 5H), 5,03 (s, 2H), 4,35 (s, 2H). IR 3076, 2976, 1712, 1669, 1618, 1528, 1338, 1308 cm-1. Analýza pro C^Hu^O^ vypočteno: C 64,83, H 4,08, N 9,46, nalezeno: C 64,72, H 3,97, N 9,49.
-34CZ 292160 B6
2-Benzyl-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin (17)
K suspenzi tetrahydroboritanu sodného (2,13 g, 56,2 mmol) v tetrahydrofuranu (56 ml) se při 0 °C přikape etherát fluoridu boritého (9 ml, 73 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá a při 0 °C se k ní během 1,5 hodiny přidá dion (16) (5,0 g, 16,9 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml). Výsledná směs se 30 minut zahřívá na 25 °C a poté 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Po dokončení reakce se reakční směs ochladí na 0 °C a opatrně rozloží vodným 1M hydroxidem sodným (75 ml, 75 mmol), přičemž se teplota udržuje na asi 9 °C. Rozložená reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C, 1 hodinu při 25 °C, 18 hodin při 50 °C, poté ochladí na 20 °C a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědla. Ke zbytku se přidá ethylacetát (100 ml) a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se 4,73 g světle hnědého oleje, jehož čistota je dostatečná, aby ho bylo možno použít v následujícím stupni.
'H NMR (CDC13): δ 7,98 - 7,29 (m, 5H), 7,38 - 7,10 (m, 5H), 3,71 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,82 (m,2H). IR 3064, 2940, 2794, 1589, 1518, 1492, 1347, 1315 cm’1. Analýza pro C16Hi6N2O2: vypočteno: C 71,50, H 6,00, N 10,44, nalezeno: C 70,76, H 5,99, N 10,33.
(2-Benzyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (19) přes aminový meziprodukt (18)
Tetrahydrofuranový (184 ml) roztok sloučeniny (17) (4,6 g, 17 mmol) se za přítomnosti oxidu platiny (230 mg) 18 hodin hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor se odfiltruje, k filtrátu se přidá oxid platiny (230 mg) a v hydrogenaci se pokračuje 72 hodin. Reakční směs se po dokončení hydrogenace přefiltruje, čímž se získá tetrahydrofuranový roztok meziproduktu, 2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylaminu (18). K tomuto tetrahydrofuranovému roztoku se přidá triethylamin a poté po kapkách 4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonylchlorid z příkladu 3 (4,88 g, 17 mmol). Výsledná směs se poté 17 hodin míchá a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá voda (50 ml) a vodná směs se 3 hodiny míchá. Produkt se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 5,93 g (71 %) sloučeniny (19) ve formě bílé pevné látky.
(1,2,3,4-T etrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (sloučenina vzorce II)
Methanol (65 ml) a tetrahydrofuran (135 ml) se pod atmosférou dusíku přidají k hydroxidu palladnatému na uhlíku (1,5 g, 50% vodná vlhkost) a ke vzniklé směsi se přidá amin (19) (5,0 g, 10,3 mmol) z předchozího příkladu a mravenčan amonný (6,48 g, 103 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá na 60 °C, ochladí na 25 °C a přefiltruje. K filtrátu se přidá vodný hydroxid sodný (1M, 10 ml). Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odstraní organická rozpouštědla a ke zbytku se přidá voda (40 ml). Vodná směs se 2 hodiny míchá a filtrací se oddělí surový produkt, který se vysuší. Získá se 4,09 g pevné látky, která se suspenduje ve směsi hexanu a methylenchloridu v poměru 3 : 1 (40 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá. Čistý produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (3,74 g, 92 %).
p-Toluensulfonátová sůl (l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amidu 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny (sloučenina vzorce II)
Vzorek (1,13 g, 2,85 mmol) sloučeniny vzorce II se rozpustí ve 3 ml ethylacetátu. K výslednému roztoku se přidá p-toluensulfonová kyselina (436 mg, 2,3 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě okolí. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Pevný produkt se vysuší za vakua, čímž se získá 1,097 g titulní p-toluensulfonátové soli o teplotě tání 187 °C.
-35CZ 292160 B6 'H NMR (250 MHz, DMSO): δ 10,47 (s, 1H), 7,73 - 6,94 (m, 16H), 4,54 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,47 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
Následující příklady syntézy slouží pro ilustraci postupů znázorněných a popsaných výše v postupech A až J pro syntézu sloučenin obecného vzorce I znázorněného výše.
Příklad 5
Sloučeniny 20 až 39
Sloučeniny uvedené dále se připraví způsobem popsaným výše v postupu A. Následující způsob syntézy slouží jako příklad ilustrující postup A.
Sloučenina 20
G představuje skupinu vzorce
(2-Fenethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
400mg (1,01 mmol) vzorek sloučeniny vzorce II, fenylacetaldehyd (121 mg, 1,01 mol), triacetoxyborhydrid sodný (320 mg, 1,52 mmol) a kyselina octová (61 mg, 1,01 mmol) v 10 ml 1,2-dichlorethanu se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí methylenchloridem, výsledná směs se promyje 1M hydroxidem sodným, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla.
MS (Cl): 501 (M+HT).
'HNMR (250 MHz, CDC13): δ 3,65 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,87 (m, 4H).
Následující sloučeniny se syntetizují podobným postupem, jaký je popsán výše pro syntézu sloučeniny 20.
Sloučenina 21
G představuje skupinu -CH2CH3 (2-ethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 425 (M+Ff).
'H NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,55 (s, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,55 (q, 2H), 1,17 (t, 3H).
-36CZ 292160 B6
Sloučenina 22
G představuje skupinu -(CHi^CHj (2-n-Propyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 439 (M+Ff).
*H NMR (250 MHz, CDC13): δ 3.55 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,44 (q, 2H), 1,61 (m, 2H), 0,94 (t, 2H).
Sloučenina 23
G představuje skupinu -CH2C(CH3)3 [2-(2,2-dimethylpropyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 467 (M+lT).
’H NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,64 (s, 2H), 2,76 (m, 4H), 2,20 (s, 2H), 0,89 (s, 9H).
Sloučenina 24
G představuje skupinu vzorce
[2-(3-fenylpropyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 515 (M+řT).
*HNMR (250 MHz, CDC13):6 3,55 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,52 (t, 2H), 1,91 (m, 2H).
Sloučenina 25
G představuje skupinu -CH(CH3)2 (2-izopropyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 440 (M+FT).
’H NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,65 (s, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,11 (d, 6H).
-37CZ 292160 B6
Sloučenina 26
G představuje skupinu vzorce
(2-cyklohexyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 479 (M+H*).
'HNMR (250 MHz, CDC13):Ó3,71 (s,2H), 2,79 (s,4H), 2,45 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,29 (m, 5H).
Sloučenina 27
G představuje skupinu vzorce
[2-(tetrahydropyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 481 (M+H*).
‘HNMR (250 MHz, CDC13):5 4,O4 (dd, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,80 (s, 4H), 2,62 (m, 1H), 1,82 (d, 2H), 1,70 (dt, 2H).
Sloučenina 28
G představuje skupinu vzorce -(CH2)2C(CH3)3 [2-(3,3-dimethylbutyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 482 (M+řT).
’HNMR (250 MHz, CDC13):5 3,55 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,68 (t,2H), 2,49 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 0,93 (s, 9H).
Následující sloučeniny se syntetizují za použití modifikovaného postupu A. Dále je obecně popsán tento modifikovaný postup a jsou uvedeny sloučeniny, které se jím připraví.
Roztok vhodně substituovaného aldehydu (7,5 pmol) sloučeniny vzorce II (5 pmol), kyseliny octové (7,5 pmol) a triacetoxyborhydridu sodného (lOpmol) ve 300 μΐ 1,2-dichlorethanu se
-38CZ 292160 B6 hodin třepe při teplotě okolí. Z reakční směsi se oddělí 7,5μ1 vzorek, který se za účelem provedení TLC a MS analýz zředí methanolem (93 μΐ). Zbývající vzorek se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Surová pevná látka se rozpustí v 500 μΐ ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 300 μΐ 5% hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha.
Sloučenina 29
G představuje skupinu -(CH2)2CH(CH3)CH3 [2-(3-methylbutyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 467 (M+H+).
Sloučenina 30
G představuje skupinu -(CH2)óCH3 (2-n-heptyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 495 (M+H+).
Sloučenina 31
G představuje skupinu -CH2COCH3 [2-(2-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 453 (M+H+).
Sloučenina 32
G představuje skupinu -CH2CH(CH3)2 (2-izobutyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 453 (M+kf).
-39CZ 292160 B6
Sloučenina 33
G představuje skupinu
[2-(2,2-difenylethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 577 (M+H+).
’HNMR (300 MHz, CDC13): δ 4,30 (t, 1H), 3,61 (s, 2H).
Sloučenina 34
G představuje skupinu
{2-[2-(2,6,6-trimethylcyklohex-l-enyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}aniid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 547 (M+Ff).
Sloučenina 35
G představuje skupinu-(CH2)uCH3 (2-dodecyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 565 (M+H*).
-40CZ 292160 B6
Sloučenina 36
G představuje skupinu -CH2C(CH3)2CH2N(CH3)2 [2-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 511 (Μ+Η1-).
Sloučenina 37
G představuje skupinu
[2-(3-furan-2-yl-2-methylallyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 517 (M+H*).
Sloučenina 38
G představuje skupinu -(CH2)2CH(CH3)SCH3 [2-(3-methylsulfanylbutyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 499 (M+lT).
Sloučenina 39
G představuje skupinu
{2-[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydroÍzoindol-2-yl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 570 (M+ťT).
-41 CZ 292160 B6
Příklad 6
Sloučeniny 40 až 67
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v postupu B výše. Způsob syntézy uvedený dále slouží jako ilustrativní příklad postupu B.
Sloučenina 40
G = -(CH2)3CH3 (2-n-Butyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolÍn-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
Methansulfonylchlorid (0,12 ml, 1,55 mmol) se při 0 °C přidá k roztoku sloučeniny (15) (0,30 g, 0,723 mmol) a triethylaminu (0,25 ml, 1,79 mmol) v tetrahydrofuranu (7 ml). Po 30 minutách chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je dokončena. K reakční směsi se přidá celkem 1,06 g (14,4 mmol) n-butylaminu. Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě okolí a poté se 20 z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, methylenchloridový roztok se promyje 1M hydroxidem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití gradientu 0 až 8 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla.
MS (Cl): 453 (M+lT).
*H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,43 (s, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,39 (t, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 0,88 (t,3H).
Následující sloučeniny se syntetizují podobným způsobem, jaký je popsán pro syntézu sloučeniny 40.
Sloučenina 41
G představuje skupinu £H3
[2-( l-(R)-fenylethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 501 (M+H*).
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,75 (s, 2H), 1,45 (d, 3H).
-42CZ 292160 B6
Sloučenina 42
G představuje skupinu
(2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 473 (M+lT).
*H NMR (250 MHz, DMSO): δ 4,29 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,82 (t, 2H).
Sloučenina 43
G představuje skupinu [2-(2-morfolin-4-ylethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 510 (M+H*).
’H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,49 (s, 2H).
Sloučenina 44
G představuje skupinu -CH2CF3 [2-(2,2,2-trifluorethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 479 (M+H+).
*H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,72 (s, 2H)
Sloučenina 45
G představuje skupinu -(CH2)2N(CH3)2 [2-(2-dimethylaminoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 468 (M+H)+.
’H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,48 (s, 2H), 2,14 (s, 6H).
-43CZ 292160 B6
Sloučenina 46
G představuje skupinu -(CH2)jN(CH3)2 [2-(2-dimethylaminobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny.
ío MS (Cl): 496 (M+Ft).
’H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,43 (s, 2H), 2,11 (s, 6H).
Sloučenina 47
G představuje skupinu -(CH2)2OCH3 [2-(2-methoxyethyl)-l,2,3,4~tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-220 karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 455 (M+FT).
*H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,50 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,64 (m, 6H).
Sloučenina 48
G představuje skupinu -(C^hOH [2-(3-hydroxypropyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 455 (M+H+).
‘H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,47 (s, 4H).
Sloučenina 49
G představuje skupinu (CH2)2NHCOCH3 [2-(2-acetylaminoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 482 (M+Ff).
‘H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,50 (s, 2H), 1,79 (s, 3H).
-44CZ 292160 B6
Sloučenina 50
G představuje skupinu
[2-(2-methylallyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 451 (M+H*).
’H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4,90 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,70 (s, 3H).
Sloučenina 51
G představuje skupinu -(CH2)2F [2-(2-fluorethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 443 (M+H+).
’H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4,67 (t, 1H), 4,51 (t, 1H), 3,55 (s, 2H).
Sloučenina 52
G představuje skupinu
{2-[2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 504 (M+FT).
Ή NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,55 (s, 2H), 3,51 (s, 3H).
Sloučenina 53
G představuje skupinu -(CH2)3N(CH2)2 [2-(3-dimethylaminopropyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 482 (M+H+).
-45CZ 292160 B6 'H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,44 (s, 2H), 2,10 (s, 6H).
Sloučenina 54
G představuje skupinu
[2-(3,3-difenylpropyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 591 (M+FT).
’H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4,02 (t, 1H), 3,43 (s, 2H).
Sloučenina 55
G představuje skupinu -CH2CN (2-kyanomethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
*H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,90 (s, 2H), 3,60 (s, 2H).
Sloučenina 56
G představuje skupinu -(CH2)5CH3 (2-n-hexyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 481 (M+H+).
’H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,44 (s, 2H), 0,85 (t, 3H).
Sloučenina 57
G představuje skupinu -(CH2)2OCH2CH3 [2-(2-ethoxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 469 (M+H+).
‘H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,53 (m, 4H), 1,10 (t, 3H).
-46CZ 292160 B6
Sloučenina 58
G představuje skupinu
(2-benzhydryl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
io MS (Cl): 563 (M+FT).
*H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,41 (s, 2H).
Sloučenina 59
G představuje skupinu -(CH2)3OCH3 [2-(3-methoxypropyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-220 karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 469 (M+FT).
’H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,44 (s, 2H), 3,21 (s, 3H).
Sloučenina 60
G představuje skupinu -(CH^OCHj (2-n-pentyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 467 (M+FT).
’H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,44 (s, 2H), 0,86 (t, 3H).
Sloučenina 61
G představuje skupinu
-47CZ 292160 B6 [2-(l-benzylpiperidin-4-yl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 570 (M+H+).
Ή NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,61 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,70 (s, 4H).
Sloučenina 62
G představuje skupinu
[2-(2-nitrofenyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 518 (M+H+).
’H NMR (250 MHz, DMSO): δ 4,58 (d, 2H), 4,36 (t, 2H).
Sloučenina 63
G představuje skupinu
YCH) o [2-(4-acetylaminofenyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 530 (M+Ff).
’H NMR (250 MHz, DMSO): δ 4,25 (s,2H), 1,99 (s,3H).
Sloučenina 64
G představuje skupinu
[2-(3-acetylaminofenyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
-48CZ 292160 B6
MS (Cl): 530 (M+2).
H NMR (400 MHz, DMSO): δ 4,25 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 1,99 (s, 3H).
Sloučenina 65
G představuje skupinu
[2-(2-acetylaminofenyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 530 (M+FT).
*H NMR (400 MHz, DMSO): δ 4,00 (s, 2H), 3,04 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,04 (s, 3H).
Sloučenina 66
G představuje skupinu
[2-(4-acetylaminocyklohexyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 536 (M+H*).
’H NMR (400 MHz, DMSO): δ 2,26 (s, 3H).
Sloučenina 67
G představuje skupinu -(Cfy^OH [2-(2-hydroxyethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 441 (M+Ff).
-49CZ 292160 B6
Příklad 7
Sloučeniny 68 až 75
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v postupu C výše. Způsob syntézy uvedený dále slouží jako ilustrativní příklad postupu C.
Sloučenina 68
G představuje skupinu
O [2-(2-oxo-2-fenylethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
Sloučenina vzorce II (0,30 g, 0,76 mmol), 2-bromacetofenon (0,15 g, 0,76 mmol) a uhličitan draselný (0,12 g, 0,83 mmol) se smísí ve 20 ml acetonitrilu. Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, načež se zní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší a přečistí chromatografii na silikagelu za použití 50 % ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
MS (Cl): 515 (M+H+).
Následující sloučeniny se syntetizují podobným způsobem, jaký je popsán výše pro syntézu sloučeniny 68. Mírné modifikace tohoto způsobu, kterých se používá pro přípravu sloučenin 74 a 75, lze nalézt pod odpovídajícími nadpisy.
Sloučenina 69
G představuje skupinu -CH2CONH2 (2-karbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 454 (M+H+)· *H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,55 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,67 (m, 2H).
Sloučenina 70
G představuje skupinu -CH2COOH {6-[(4-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}octová kyselina.
-50CZ 292160 B6
MS (Cl): 455 (M+H+).
*H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,55 (s, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,68 (s, 4H).
Sloučenina 71
G představuje skupinu -CH2COOCH3 methylester {6-[(4-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2yl}octové kyseliny.
MS (Cl): 469 (M+H*).
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,85 (s, 4H).
Sloučenina 72
G představuje skupinu -CH2CON(CH3)2 (2-dimethylkarbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 482 (M+H*).
’HNMR (300 MHz, CDC13): δ 3,65 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,77 (m, 2H).
Sloučenina 73
G představuje skupinu [2-(2-cyklohexylethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 507 (Μ+tT).
’H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,44 (s, 2H).
Sloučenina 74
G představuje skupinu -(CH2)2CN [2-(2-kyanoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
-51 CZ 292160 B6
Sloučenina vzorce II (780 mg, 1,97 mmol), 3-brompropionitril (290 mg, 2,17 mmol) a 4—dimethylaminopyridin (264 mg, 2,16 mmol) se smísí v 10 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se 72 hodin zahřívá na 70 °C a poté zředí methylenchloridem. Methylenchloridová směs se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu 10 až 100 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla.
MS (Cl): 450 (M+řT).
Sloučenina 75
G představuje skupinu
(2-pyridin-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
Sloučenina vzorce II (0,20 g, 0,50 mmol), 2-brompyridin (0,16 g, 1,0 mmol) a uhličitan draselný (0,14 g, 1,0 mmol) se smísí v 5 ml chlorbenzenu. Výsledná směs se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se zní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 50 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla.
MS (Cl): 474 (M+Ff).
’H NMR (250 MHz, CDC13): δ 4,63 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 2,89 (t, 2H).
Příklad 8
Sloučeniny 76 a 77
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v postupu D výše. Způsob syntézy uvedený dále slouží jako ilustrativní příklad postupu D.
Sloučenina 76
G představuje skupinu
[2-(2-pyridin-2-ylethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
Sloučenina vzorce II (300 mg, 0,76 mmol), 2-vinylpyridin (95 mg, 0,91 mmol) a ledová kyselina octová (24 mg, 0,40 mmol) se smísí v 15 ml methanolu. Výsledná směs se 24 hodin zahřívá ke
-52CZ 292160 B6 zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí chromatografíí na silikagelu za použití gradientu 0 až 3 % methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla.
MS (Cl): 502 (M+tT).
'H NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,67 (s, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,80 (m, 4H).
Následující sloučenina se syntetizuje podobným způsobem, jaký je popsán výše pro syntézu sloučeniny 76.
Sloučenina 77
G představuje skupinu -(CH2)2CON(CH3)2 [2-(2-dimethylkarbamoylethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 496 (M+tT).
’H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,50 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
Příklad 9
Sloučeniny 78 až 87
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v postupu E výše. Způsob syntézy uvedený dále slouží jako ilustrativní příklad postupu E.
Sloučenina 78
G představuje skupinu
{2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-oxoethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'—trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina 70 z příkladu 7 (60 mg, 0,13 mmol), 1-methylpiperazin (22 μΐ, 0,20 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (28 mg, 0,15 mmol) se smísí ve 4 ml bezvodého methylenchloridu. Výsledná směs se 15 hodin míchá při teplotě okolí a poté zředí methylenchloridem. Methylenchloridová směs se promyje 1M hydroxidem sodným a poté vodným chloridem sodným a vysuší síranem sodným. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití gradientu 1 až 8 % methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla.
-53CZ 292160 B6
MS (Cl): 537 (M+H+).
Následující sloučeniny se syntetizují podobným způsobem, jaký byl popsán výše pro syntézu sloučeniny 78.
Sloučenina 79
G představuje skupinu
O [2-(2-oxo-2-pyrrolidin-l-ylethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 508 (Μ+1Γ).
‘HNMR (300 MHz, CDClj): δ 3,67 (s, 2H), 3,50 (s, 4H), 3,28 (s, 2H), 2,81 (m, 4H), 1,88 (m, 4H).
Sloučenina 80
G představuje skupinu (2-fenylkarbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 530 (M+l f).
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,77 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,88 (m, 4H).
Sloučenina 81
G představuje skupinu -CH2CONHCH3 (2-methylkarbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 468 (Μ+1Γ).
’HNMR (250 MHz, DMSO): δ 3,54 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,61 (d, 3H).
-54CZ 292160 B6
Sloučenina 82
G představuje skupinu -CH2CON(CH2CH3)2 (2-diethylkarbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 5IO(M+H+).
Sloučenina 83
G představuje skupinu (2-cyklopropylkarbamoylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 494 (M+lT).
‘Η NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,53 (s, 2H).
Sloučenina 84
G představuje skupinu
O [2-(benzylkarbamoylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 544 (M+H+).
’HNMR (250 MHz, DMSO): δ 4,30 (d, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,68 (m,2H).
Sloučenina 85
G představuje skupinu
OH
O
-55CZ 292160 B6 {2-[2-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 524 (M+lT).
Sloučenina 86
G představuje skupinu [2-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 524 (M+lT).
Sloučenina 87
G představuje skupinu
O [2-(2-oxo-2-thiazolidin-3-ylethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 526 (M+lT).
Příklad 10
Sloučeniny vzorce ΙΓ a 88
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v postupu F výše. Z důvodů ilustrace je zde také zahrnuta příprava karbonylové sloučeniny vzorce II'.
Sloučenina ΙΓ [2-(thiofen-2-ylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
Sloučenina vzorce II (3,1 g, 7,8 mmol), 2-thiofenoctová kyselina (1,14 g, 8,0 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,7 g, 8,8 mmol) se 12 hodin míchá v 50 ml methylenchloridu při teplotě okolí. Reakční směs se zředí methylenchloridem a methylenchloridová směs se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou, 1M hydroxidem sodným, vodou a vodným roztokem chloridu sodného a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na
-56CZ 292160 B6 silikagelu za použití 50 % ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se 3,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky.
Sloučenina 88
G představuje skupinu <CH;
[2-(2-thiofen-2-ylethyI>-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
200mg (0,38 mmol) vzorek sloučeniny vzorce ΙΓ a tetrahydroboritan sodný (45 mg, 1,2 mmol) se smísí v 1 ml pyridinu. Výsledná směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní pyridin. Zbytek se po dobu 20 hodin při 50 °C míchá s 10% kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs se zalkalizuje (pH vyšší než 12) a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíí na silikagelu za použití 0,5 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla.
MS (Cl): 507 (M+lT).
*H NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,65 (s, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,79 (m, 6H).
Příklad 11
Sloučeniny 89 až 93
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v postupu G výše. Způsob syntézy uvedený dále slouží jako ilustrativní příklad postupu G.
Sloučenina 89
G představuje skupinu -(C^hOCOCHj
2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}ethylester octové kyseliny.
Acetylchlorid (100 mg, 1,25 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (700 mg, 5,7 mmol) se smísí v 5 ml toluenu. Výsledná směs se ochladí v ledové lázni na 0 °C a přidá se k ní roztok sloučeniny 67 z příkladu 6 (500 mg, 1,14 mmol) ve 3 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí, 2 hodiny míchá pod atmosférou dusíku, promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíí na silikagelu za použití 3 % methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla.
MS (Cl): 483 (M+H+).
-57CZ 292160 B6 *H NMR (400 MHz, DMSO): δ 4,25 (dd, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,78 (m, 6H), 2,06 (s, 3H).
Následující sloučeniny se syntetizují podobným postupem, jaký je popsán výše pro syntézu sloučeniny 89.
Sloučenina 90
G představuje skupinu -(CH2)2OCOC(CH3)3
2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}ethylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny.
MS (Cl): 525 (M+H+).
*H NMR (250 MHz, DMSO): δ 4,25 (dd, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,77 (dd, 6H), 1,19 (s, 9H).
Sloučenina 91
G představuje skupinu -(CH2)2OCON(CH3)2
2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}ethylester dimethylkarbamové kyseliny.
MS (Cl): 512 (M+řT).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,26 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (m, 4H), 2,70 (t, 2H).
Sloučenina 92
G představuje skupinu -(CH2)2OCOOCH3
2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}ethylester uhličité kyseliny.
MS (Cl): 499 (M+H+).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,32 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,79 (m, 6H).
Sloučenina 93
G představuje skupinu
O
2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}ethylester benzoové kyseliny.
-58CZ 292160 B6
MS (Cl): 454 (M+H+).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,52 (t, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,83 (s, 4H).
Příklad 12
Sloučeniny 94 až 105
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným výše v postupu H.
Sloučenina 94 [2-(2-aminoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny
Vzorek sloučeniny 49 z příkladu 6 (8,00 g, 16,6 mmol) v 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zalkalizuje 1M hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu 0 až 10 % methanolu v methylenchloridu s obsahem 1 % hydroxidu amonného jako elučního činidla. Získá se 3,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
MS (Cl): 440 (M+FT).
*H NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,58 (s, 2H), 2,84 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 2,58 (t, 2H).
Sloučenina 95
G představuje skupinu -(CH2)2NHS(O)2CH3 [2-(2-methansulfonylaminoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
K 5 ml roztoku sloučeniny 94 (250 mg, 0,57 mmol) v methylenchloridu předem ochlazenému na 0 °C se přidá methansulfonylchlorid (65 mg, 0,57 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, 12 hodin míchá, promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 10 % methanolu v methylenchloridu s obsahem 1 % hydroxidu amonného jako elučního činidla.
MS (Cl): 518(M+H+).
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,62 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,77 (m, 6H).
Následující sloučeniny se syntetizují podobným způsobem, jaký je popsán výše pro syntézu sloučeniny 95.
-59CZ 292160 B6
Sloučenina 96
G představuje skupinu -(CH2)2NHCOCH2CH3 [2-(2-propionylaminoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 496 (M+Ff).
‘H NMR (400 MHz, DMSO): δ 3,70 (s, 2H), 3,42 (dd, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,72 (t, 2), 2,64 (t, 2H),
2,17 (q, 2H), 1,12 (t, 3H).
Sloučenina 97
G představuje skupinu -(CH2)2NHCON(CH3)2 {2-[2-(3,3-dimethylureido)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 496 (M+FT).
’HNMR (400 MHz, DMSO): δ 3,70 (s, 2H), 3,42 (dd, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,64 (t,2H), 2,17 (q,2H), 1,12 (t,3H).
Sloučenina 98
G představuje skupinu -(CH2)2NHCOOCH3
Methylester 2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH~izochinolin2-yl}ethankarbamové kyseliny.
MS (Cl): 498 (M+Ff).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,64 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,61 (t, 2H).
Sloučenina 99
G představuje skupinu -(CH2)2NHCOC(CH3)3 {2-[2-(2,2-dimethylpropionylamino)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'—trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 524 (M+FT).
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,57 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,98 (s, 9H).
-60CZ 292160 B6
Sloučenina 100
G představuje skupinu
[2-(2-benzoylaminoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 544 (M+lT).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,62 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,75 (m, 4H).
Následující sloučeniny se rovněž syntetizují postupem popsaným pro syntézu sloučeniny 95, namísto halogenidu kyseliny se však použije odpovídajícího anhydridu kyseliny.
Sloučenina 101
G představuje skupinu -(CH2)2NHS(O)2CF3 [2-(2-trifluormethansulfonylaminoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 572 (M+H+).
*HNMR (400 MHz, CDC13): δ 3,77 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 2,88 (m, 6H).
Sloučenina 102
G představuje skupinu -(CH2)2NHCOCF3 {2-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 536 (M+Ff).
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,61 (s, 2H), 3,51 (dd, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,73 (m, 4H).
Sloučenina 103
G představuje skupinu -(CH2)2NHCHO [2-(2-formylaminoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
Sloučenina 94 (250 mg, 0,57 mmol) se smísí s kyselinou mravenčí (66 mg, 1,4 mmol). Vzniklá směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na
-61 CZ 292160 B6 silikagelu za použití 10 % methanolu v methylenchloridu s obsahem 1 % hydroxidu amonného jako elučního činidla.
MS (Cl): 468 (Μ+1Γ).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,59 (s, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,67 (t,2H).
Sloučenina 104
G představuje skupinu -(CH2)2NHCONH2 [2-(2-ureidoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
Sloučenina 94 (250 mg, 0,57 mmol) se smísí s l,l'-karbonyldiimidazolem v 6 ml methylenchloridu. Vzniklá směs se 4 hodiny míchá, v ledové lázni ochladí na 0 °C a promyje plynným amoniakem. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě okolí a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 10 % methanolu v methylenchloridu s obsahem 1% hydroxidu amonného jako elučního činidla.
MS (Cl): 483 (M+FT).
'HNMR (400 MHz, CDC13):6 3,62 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,65 (m, 2H).
Následující sloučenina se syntetizuje podobným způsobem, jaký je popsán pro syntézu sloučeniny 104.
Sloučenina 105
G představuje skupinu -(CH2)2NHCONHCH3 {2-[2-(3-methylureido)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 497 (M+H*).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,59 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,65 (t, 2H).
-62CZ 292160 B6
Příklad 13
Sloučenina 106 až 110
Sloučenina 106
G představuje skupinu jy (2-piperidin-4-yl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
Vzorek sloučeniny 61 z příkladu 6 (20 g, 415 mmol) se smísí s hydroxidem palladnatým na uhlíku (6,1 g) ve 260 ml methanolu a 550 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklé směsi se přidá mravenčan amonný (26 g, 415 mmol). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 60 °C, přefiltruje a filtrační koláč se promyje tetrahydrofuranem a poté methanolem. Získaný roztok se zkoncentruje a ke zbytku se přidá 40 ml 1M hydroxidu sodného a 150 ml vody. Výsledná směs se 2 hodiny míchá a přefiltruje. Získá se 15 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Následující sloučenina se syntetizuje funkcionalizací sloučeniny 106 za použití reduktivní aminace popsané v postupu A.
Sloučenina 107
G představuje skupinu
[2-(l-methylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-hydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 494 (M+H+).
’H NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,70 (s, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,79 (s, 4H), 2,29 (s, 3H).
Následující sloučeniny se syntetizují funkcionalizací sloučeniny 106 za použití amidačního způsobu popsaného v postupu H.
-63CZ 292160 B6
Sloučenina 108
G představuje skupinu
[2-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetraliydroizochinolin-6-yI]amid 4'-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 522 (Μ+ΗΓ).
’HNMR (250 MHz, CDC13): δ 3,72 (s, 2H), 2,81 (s, 4H), 2,10 (s, 3H).
Sloučenina 109
G představuje skupinu
[2-(l-trifluoracetylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 576 (M+Ft).
'HNMR (250 MHz, CDC13): δ 3,72 (s, 2H), 3,17 (t, 1H), 2,83 (m, 6H).
Sloučenina 110
G představuje skupinu
[2-( l-benzoylpiperidin-4-yl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 584 (M+H+).
'H NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,75 (s, 2H), 2,83 (s, 6H).
-64CZ 292160 B6
Příklad 14
Sloučenina 111
Tato sloučenina se syntetizuje způsobem popsaným výše v postupu J.
G představuje skupinu
{2-[4-(2H-[l,2,4]triazol-3-yl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
Vzorek sloučeniny 74 (300 mg, 0,67 mmol) a methoxid sodný (3,6 mg, 0,067 mmol) se smísí ve 2 ml methanolu. Vzniklá směs se 5 hodin míchá při teplotě okolí a přidá se k ní hydrazid kyseliny mravenčí (40 mg, 0,67 mmol) v 1 ml methanolu. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě okolí, poté 48 hodin při teplotě zpětného toku a zkoncentruje. Zbytek se zředí chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodným chloridem sodným a vysuší síranem sodným. Přečištění se provádí chromatografií na silikagelu za použití gradientu 2 až 16 % ethanolu v chloroformu jako elučního činidla.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Způsob výroby amidu vzorce II
    NH vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) cyklizaci dikyseliny vzorce 9
    COOH (9)
    COOH
    -65CZ 292160 B6 nebo její aktivované formy za použití benzylaminu za vzniku dionového derivátu vzorce 16
    b) redukci produktu ze stupně a) na izochinolinový derivát vzorce 1Ί
    c) redukci produktu ze stupně b) na aminový derivát vzorce 18
    d) kopulaci produktu ze stupně c) s 4'-trifluormethylbifenyI-2-karboxylovou kyselinou nebo její aktivovanou formou za vzniku amidového derivátu vzorce 19 ío e) deprotekci amidového derivátu ze stupně d) za vzniku aminového derivátu vzorce II (II)
    -66CZ 292160 B6
    f) izolaci aminového derivátu ze stupně e) ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
  2. 2. Způsob výroby amidu vzorce II (II), vyznačující se tím, že zahrnuje
    10 a) deprotekci amidového derivátu vzorce 19 za vzniku aminového derivátu vzorce II (II)
    -67CZ 292160 B6
    b) izolaci aminového derivátu ze stupně a) ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce A (A), kde R představuje skupinu -NO2 nebo -NH2; nebo její adiční sůl s kyselinou.
    Konec dokumentu
CZ20023137A 1996-11-27 2002-09-17 Způsob a meziprodukt pro výrobu amidu CZ292160B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3230796P 1996-11-27 1996-11-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ292160B6 true CZ292160B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=21864233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023137A CZ292160B6 (cs) 1996-11-27 2002-09-17 Způsob a meziprodukt pro výrobu amidu

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6121283A (cs)
EP (1) EP0944602A1 (cs)
JP (1) JP3270764B2 (cs)
KR (1) KR100334567B1 (cs)
CN (2) CN1238764A (cs)
AP (1) AP804A (cs)
AR (1) AR010309A1 (cs)
AU (1) AU716151B2 (cs)
BG (2) BG108830A (cs)
BR (1) BR9714364A (cs)
CA (1) CA2272719C (cs)
CZ (1) CZ292160B6 (cs)
DZ (1) DZ2358A1 (cs)
EA (1) EA001539B1 (cs)
GT (1) GT199700122A (cs)
HN (1) HN1997000144A (cs)
HR (1) HRP970642A2 (cs)
ID (1) ID18995A (cs)
IL (1) IL129744A0 (cs)
IS (1) IS5040A (cs)
MA (1) MA26451A1 (cs)
NO (1) NO312760B1 (cs)
NZ (1) NZ335162A (cs)
OA (1) OA11050A (cs)
PA (1) PA8441601A1 (cs)
PE (1) PE17199A1 (cs)
SK (1) SK65499A3 (cs)
TN (1) TNSN97193A1 (cs)
TR (1) TR199901180T2 (cs)
TW (1) TW502023B (cs)
UY (1) UY24789A1 (cs)
WO (1) WO1998023593A1 (cs)
YU (1) YU23499A (cs)
ZA (1) ZA9710641B (cs)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
MX9709914A (es) * 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de acido bifenil-2-carboxilico-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, su preparacion y el uso de los mismos.
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5968950A (en) * 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
SK4782001A3 (en) 1998-10-08 2001-11-06 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
GB9826412D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL143944A0 (en) * 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
BR9916486A (pt) * 1998-12-23 2002-02-05 Searle Llc Combinações de inibidores do transporte de ácidos biliares no ìleo e inibidores da proteìna de transferência do ester colesteril para indicações cardiovasculares
DE19929012A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Bayer Ag Kombination von MTP-Inhibitoren und stoffwechselbeeinflussenden Wirkstoffen und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19929031A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Bayer Ag Kombination von MTP-Inhibitoren und Lipidsenkern und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19929065A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Bayer Ag Kombination von MTP-Inhibitoren und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
AU6824700A (en) * 1999-07-20 2001-02-05 Novartis Ag Organic compounds
CO5271688A1 (es) * 1999-11-10 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Uso de inhibidor de secrecion de apoliproteinas b y/o de proteina de transferencia de trigliceridos microsmales
IL139450A0 (en) * 1999-11-10 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Methods of administering apo b-secretion/mtp inhibitors
CA2324801A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-10 Andrew Gordon Swick Use of apo b secretion/mtp inhibitors and anti-obesity agents
CA2324800A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-10 Mary Anne Hickman Use of apo b secretion/mtp inhibitors
WO2001053260A1 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 Novartis Ag Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion
MXPA02008797A (es) * 2000-03-14 2005-09-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
WO2001077077A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013383D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
AU2001277728A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamidoisoindoline compounds, processes for the preparation of the same and intermediates for the synthesis thereof
WO2002014276A1 (fr) * 2000-08-10 2002-02-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes a base de benzoylaminoisoindoline, leurs procedes de preparation et produits intermediaires utilises dans leur synthese
EP1314423A4 (en) * 2000-09-01 2004-05-19 Sankyo Co MEDICAL CONNECTIONS
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
EP1326835A1 (en) * 2000-10-05 2003-07-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide compounds as apo b secretion inhibitors
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US20040157866A1 (en) * 2001-04-30 2004-08-12 Hisashi Takasugi Amide compounds
ATE444060T1 (de) 2001-06-22 2009-10-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
AU2002307839B2 (en) 2001-06-28 2006-03-16 Zoetis P Llc Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
US20030144350A1 (en) * 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
WO2003013516A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
JP2005510564A (ja) * 2001-11-28 2005-04-21 藤沢薬品工業株式会社 アポリポタンパク質ｂ阻害剤としての複素環式アミド化合物
CN1309370C (zh) * 2002-02-01 2007-04-11 辉瑞产品公司 使用改进的喷雾干燥设备制备均匀喷雾干燥的固体非晶形药物分散体的方法
KR100717098B1 (ko) 2002-02-28 2007-05-10 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 에스테르 화합물 및 그 의약 용도
AU2003230665B2 (en) * 2002-03-13 2010-02-18 University Of Tennessee Research Foundation Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, methods of making, and their use
WO2004039795A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
BR0317426A (pt) * 2002-12-20 2005-11-16 Pfizer Prod Inc Inibidores de proteìna de transferência de triglicéridos microssomais
BR0317323A (pt) * 2002-12-20 2005-11-16 Pfizer Prod Inc Inibidores de proteìna de transferência de triglicerìdeos microssomal
JP2006520810A (ja) 2003-03-17 2006-09-14 日本たばこ産業株式会社 Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートの経口吸収性を増加させる方法
EP1669345A4 (en) 2003-08-29 2008-02-20 Japan Tobacco Inc ESTER DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
SI1751111T1 (sl) 2004-03-01 2015-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituirani 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinski derivati
WO2005087234A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20060030623A1 (en) * 2004-07-16 2006-02-09 Noboru Furukawa Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis
US8101774B2 (en) * 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
MX2007004973A (es) * 2004-10-25 2007-06-14 Japan Tobacco Inc Formulacion solida con solubilidad y estabilidad mejoradas y metodo para producir la formulacion.
CA2588087A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Obe Therapy Biotechnology S.A.S. Methods of reducing body fat
JP2006249022A (ja) 2005-03-11 2006-09-21 Sumitomo Chemical Co Ltd ４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法
AU2006236226B2 (en) * 2005-04-19 2012-07-05 Surface Logix, Inc. Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and Apo-B secretion
CA2609783A1 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
AU2007225273A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Neurogen Corporation Piperazinyl oxoalkyl tetrahydroisoquinolines and related analogues
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
JP5814505B2 (ja) 2006-04-03 2015-11-17 ロシュ・イノベーション・センター・コペンハーゲン・アクティーゼルスカブＲｏｃｈｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ａ／Ｓ ａｎｔｉｍｉＲＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物
EP3431602A1 (en) * 2006-04-03 2019-01-23 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Pharmaceutical composition comprising anti-mirna antisense oligonucleotides
US20090042835A1 (en) * 2006-06-02 2009-02-12 Davis Roger A Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia
WO2007143164A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 San Diego State University Research Foundation Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia
US20100216864A1 (en) * 2006-10-09 2010-08-26 Ellen Marie Straarup RNA Antagonist Compounds for the Modulation of PCSK9
US20100210633A1 (en) * 2006-10-12 2010-08-19 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use
JO2653B1 (en) 2006-10-24 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB
BRPI0717314A2 (pt) 2006-10-24 2014-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ácido tetra-hidro-naftaleno-1-carboxílico inibidores de mtp
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
WO2008075949A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Friesland Brands B.V. Modulation of human microsomal triglyceride transfer protein (mtp or mttp) gene expression by food-grade/ingested dietary microorganisms
EP2120927A1 (en) * 2006-12-21 2009-11-25 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
DK2149605T3 (da) * 2007-03-22 2013-09-30 Santaris Pharma As Korte RNA antagonist forbindelser til modulering af det ønskede mRNA
AU2008228243B2 (en) * 2007-03-22 2014-05-15 Santaris Pharma A/S RNA antagonist compounds for the inhibition of Apo-B100 expression
BRPI0813647A2 (pt) * 2007-06-25 2014-12-23 Neurogen Corp Piperazinil oxoalquil tetrahidro-beta-carbolinas e análogos relacionados
US20110054011A1 (en) * 2007-08-30 2011-03-03 Mccullagh Keith RNA Antagonist Compounds for the Modulation of FABP4/AP2
AU2008306327B2 (en) * 2007-10-04 2014-05-15 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Micromirs
HUE028064T2 (en) 2007-12-03 2016-11-28 Obe Therapy Biotechnology Inhibitors of enteropeptidase boropeptide and their use in the treatment of diseases associated with obesity, overweight and / or abnormal fat metabolism
US8569282B2 (en) 2007-12-11 2013-10-29 Cytopathfinder, Inc. Carboxamide compounds and their use
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
US8404659B2 (en) * 2008-03-07 2013-03-26 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of MicroRNA related diseases
ES2541442T3 (es) 2008-08-01 2015-07-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Modulación mediada por microARN de factores estimulantes de colonias
WO2010122538A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of hcv patients that are non-responders to interferon
US8563528B2 (en) 2009-07-21 2013-10-22 Santaris Pharma A/S Antisense oligomers targeting PCSK9
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
CN112263682A (zh) 2013-06-27 2021-01-26 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 靶向pcsk9的反义寡聚体和缀合物
US9856478B2 (en) 2013-10-30 2018-01-02 Trustees Of Dartmouth College Method for selectively inhibiting ACAT1 in the treatment of obesity, metabolic syndrome, and atherosclerosis
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CA2965336A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Small-molecule inhibitors targeting discoidin domain receptor 1 and uses thereof
MX2021008533A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.
CN113292493A (zh) * 2021-06-23 2021-08-24 上海立科化学科技有限公司 5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION

Also Published As

Publication number Publication date
GT199700122A (es) 1999-05-19
TW502023B (en) 2002-09-11
NO312760B1 (no) 2002-07-01
SK65499A3 (en) 2001-05-10
IL129744A0 (en) 2000-02-29
JP2000505810A (ja) 2000-05-16
PA8441601A1 (es) 2000-05-24
YU23499A (sh) 2001-07-10
MA26451A1 (fr) 2004-12-20
KR20000057269A (ko) 2000-09-15
TR199901180T2 (xx) 1999-08-23
JP3270764B2 (ja) 2002-04-02
EA199900416A1 (ru) 1999-12-29
CA2272719C (en) 2002-10-01
NZ335162A (en) 2000-01-28
US6121283A (en) 2000-09-19
CN1380289A (zh) 2002-11-20
WO1998023593A1 (en) 1998-06-04
EA001539B1 (ru) 2001-04-23
EP0944602A1 (en) 1999-09-29
NO992525D0 (no) 1999-05-26
BG103434A (en) 2000-07-31
AP9701145A0 (en) 1998-01-31
AR010309A1 (es) 2000-06-07
BR9714364A (pt) 2000-03-21
NO992525L (no) 1999-05-26
CN1238764A (zh) 1999-12-15
CA2272719A1 (en) 1998-06-04
AU716151B2 (en) 2000-02-17
KR100334567B1 (ko) 2002-05-03
HN1997000144A (es) 1997-12-16
TNSN97193A1 (fr) 2005-03-15
IS5040A (is) 1999-04-30
UY24789A1 (es) 2000-09-29
ID18995A (id) 1998-05-28
AP804A (en) 2000-01-28
AU4634797A (en) 1998-06-22
HRP970642A2 (en) 1998-10-31
ZA9710641B (en) 1999-05-26
OA11050A (en) 2002-03-07
DZ2358A1 (fr) 2002-12-28
PE17199A1 (es) 1999-02-19
BG108830A (bg) 2005-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292160B6 (cs) Způsob a meziprodukt pro výrobu amidu
JP5405314B2 (ja) シクロアルキルアミン置換イソキノロン誘導体
EP0474561B1 (fr) Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
TWI383979B (zh) 經六氫吡啶基取代之異喹啉酮衍生物類
RU2141478C1 (ru) Амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение
KR100917068B1 (ko) 아세틸렌 유도체
KR100911280B1 (ko) 아미노알킬벤조일-벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체, 그의제조방법 및 그를 포함하는 조성물
JP2007176809A (ja) 複素環置換アミド化合物、その製造法および医薬組成物
IE77776B1 (en) New 5-isoquinolinesulfonamides process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
CA2984974C (en) Indenoindole derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases
DK2599774T3 (en) DEHYDRATED pyridine AS CB2 cannabinoid receptor ligands
CA2501529A1 (en) Quinazolinone derivatives useful as anti-hyperalgesic agents
EP0326106B1 (en) Alkylene diamines
CA2089955A1 (en) Arylcarbonylaminoalkyl-dihydro-oxo-pyridines, their production and their use
US5726188A (en) Optically active imidazolidinone derivatives and processes for preparing them
CA2222687A1 (en) Novel naphthyridine derivatives
RU2628081C2 (ru) Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
MXPA06005734A (es) Acidos tetronico y tetramico como inhibidores de beta-secretasa.
WO1991013871A1 (en) Monourea derivative and its salt
US6624313B2 (en) Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists
KR100758522B1 (ko) 신규 벤즈아미드 유도체 및 이의 제조법
NZ264883A (en) 5-phenylpyrazolyl-3-oxy derivatives and pharmaceutical compositions
KR820001835B1 (ko) 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법
CZ185899A3 (cs) Amidy, farmaceutické kompozice, způsoby výroby a způsoby léčení
JPH04342579A (ja) １−アリールスルホニルピペラジン類及び薬剤として許容され得るその酸付加塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19971103