CZ292076B6 - Způsob časné diagnózy karcinomů - Google Patents

Způsob časné diagnózy karcinomů Download PDF

Info

Publication number
CZ292076B6
CZ292076B6 CZ20004922A CZ20004922A CZ292076B6 CZ 292076 B6 CZ292076 B6 CZ 292076B6 CZ 20004922 A CZ20004922 A CZ 20004922A CZ 20004922 A CZ20004922 A CZ 20004922A CZ 292076 B6 CZ292076 B6 CZ 292076B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cell cycle
carcinomas
cycle regulatory
protein
kit
Prior art date
Application number
CZ20004922A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20004922A3 (cs
Inventor
Knebel Doeberitz Magnus Von
Original Assignee
Von Knebel Doeberitz, Magnus Chirurgische Universitätsklinik Sektion Für Molekulare Diagnostik Un Th
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Von Knebel Doeberitz, Magnus Chirurgische Universitätsklinik Sektion Für Molekulare Diagnostik Un Th filed Critical Von Knebel Doeberitz, Magnus Chirurgische Universitätsklinik Sektion Für Molekulare Diagnostik Un Th
Publication of CZ20004922A3 publication Critical patent/CZ20004922A3/cs
Publication of CZ292076B6 publication Critical patent/CZ292076B6/cs

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57488—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds identifable in body fluids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57411—Specifically defined cancers of cervix
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

P°edkl dan °eÜen se vztahuje ke zp sobu asn diagn zy karcinom a jejich p°edb n²ch stup (prekarcerogenn ch stav ), kter² zahrnuje stanoven nadm rn exprese regula n ho proteinu bun n ho cyklu v organick m vzorku a k souprav pou iteln pro tento zp sob.\

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se vztahuje ke způsobu časné diagnózy karcinomů, stejně jako jejich předběžných stupňů, zvláště karcinomů horního dýchacího traktu nebo anogenitálního traktu.
Dosavadní stav techniky
Od poloviny 50. let byly nabízeny preventivní programy pro většinu rozdílných karcinomů. Pokud se tká cervikálního karcinomu, jsou tyto založeny především na morfologické a cytologické zkoušce cytologického stěru z děložního hrdla, což se nazývá Papův test, který se provádí na základě rutinních gynekologických prohlídek v pravidelných intervalech u žen od 20 let výše. Pomocí morfologie buněk jsou stery rozděleny do různých stupňů intenzity dysplastických buněčných změn, Podle Papova testu I až V, se tyto stupně intenzity uvádějí jako normální, mírná dysplazie, vážnější dysplazie, vážná dysplazie a invazivní karcinom. Jestliže Papův test vede k jasnému výsledku, odejme se kousek tkáně a podrobí se histologickému vyšetření, kterým se určí druh a intenzita dysplazie a klasifikuje se jako cervikální intraepitelní neoplazie (CINI-III).
Přes všechny preventivní programy je cervikální karcinom, který vede ke 400 000 nových případů za rok, druhým nejčastěji se vyskytujícím karcinomem u žen. To je mimo jiného způsobeno skutečností, že až 30 % výsledků Papovatestuje falešně negativních.
Předmětem přítomného vynálezu je tedy poskytnout způsob, pomocí kterého mohou být cervikální karcinomy včas a spolehlivě diagnostikovány. Navíc může být tímto způsobem umožněna diferenciace vzhledem k benigním zánětlivým nebo metaplastickým změnám dysplastické preneoplazie.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu je toho dosaženo předmětem přihlášky patentu, který je definován v patentových nárocích.
Přítomný vynález je založen na zajištění přihlašovatele, že regulační proteiny buněčného cyklu jsou v mnoha karcinomech exprimovány nadměrně, například v karcinomech horního dýchacího traktu nebo anogenitálních karcinomech, zvláště v cervikálním karcinomu a v předběžných stupních těchto karcinomů. Příkladem regulačních proteinů buněčného cyklu jsou cykliny. Zvláště je nutno zmínit se o kinázách závislých na cyklinu, které cykliny regulují. Ještě důležitější je zmínit se o inhibitorech kináz závislých na cyklinu, které naopak regulují kinázy závislé na cyklinu. Příklady inhibitorů kináz závislých na cyklinu jsou proteiny pl4, pl5, pl6, pl9, p21 a p27. Přihlašovatel zjistil, že intenzita nadměrné exprese regulačního proteinu buněčného cyklu koreluje se stupněm buněčné dysplazie.
Podle vynálezu jsou zjištění přihlašovatele použity pro způsob časné diagnózy karcinomů a jejich předběžných stupňů (prekarcerogenních stavů), které zahrnují stanovení nadměrné exprese proteinů buněčného cyklu ve vzorku odebraném z těla.
Výraz „karcinomy a jejich předběžné stupně“ zahrnuje karcinomy jakéhokoliv druhu a původu ajejich předběžné stupně. Mohou to být například karcinomy horního dýchacího traktu nebo anogenitální karcinomy, zvláště cervikální karcinom. Ve spojení s posledně uvedeným karcinomem, je zvláště nutné zmínit se o jejich předběžných stupních, to jest o cervikální intraepitelní neoplazii (CINI-III), karcinomech in sítu (CIS) atd.
-1 CZ 292076 B6
Výraz „regulační proteiny buněčného cyklu“ zahrnuje regulační proteiny buněčného cyklu jakéhokoliv druhu a původu. Proteiny mohou být například cykliny. Zvláště to mohou být kinázy závislé na cyklinu, které cykliny regulují. Příkladem kináz, závislých na cyklinu, jsou proteiny 5 cdk4 a cdk6. Ve specielnějším případě to mohou být inhibitory kináz závislých na cyklinu, které naopak regulují kinázy závislé na cyklinu. Příkladem inhibitorů kináz závislých na cyklinu jsou proteiny pl4, pl5, pl6, pl8, p21 a p27 přičemž se upřednostňuje pl6.
Výraz „vzorek odebraný z těla“ zahrnuje jakékoliv vzorky z tělních orgánů, ve kterých mohou být zjištěny regulační proteiny buněčného cyklu. Příkladem takových vzorků odebraných z těla mohou být krev, stěr, sputum, moč, stolice, mok, žluč, gastrointestinální sekrety, lymfa, kostní dřeň, punkce orgánů nebo aspiráty a biopsie. Stěry a biopsie se doporučují zvláště při detekci anogenitálních karcinomů, například cervikálních karcinomů.
Výraz „určený nadměrné exprese regulačních proteinů buněčného cyklu“ zahrnuje jakékoli způsoby, které jsou vhodné pro detekci exprese regulačních proteinů buněčného cyklu nebo u jejich kódující mRNAs a amplifíkaci odpovídajících genů. Za účelem stanovení nadměrné exprese je zřejmé porovnat vzorek organu, který má být vyšetřen, s odpovídajícím vzorkem odebraným z těla, který pochází od zdravé osoby. Takový vzorek může být přítomen ve standardní formě. (Nadměrná) exprese regulačních proteinů buněčného cyklu může být zjištěna na úrovni nukleové kyseliny nebo na úrovni proteinu. Při sledování detekce na úrovni proteinu je možné použít například protilátky, které jsou namířeny proti regulačním proteinům buněčného cyklu. Tyto protilátky mohou být použity nejrozličnějšími způsoby, jako jsou „WESTERN blot“, ELISA, nebo immunoprecipitace. Může být výhodné fixovat protilátky na pevných nosičích, jako 25 jsou testovací pásky nebo latexové částice.
Pomocí předkládaného vynálezu je možné diagnostikovat karcinomy včas, to jest v jejich předběžných stupních.
Další předmět přihlášky se vztahuje k soupravě pro provedení způsobu podle tohoto vynálezu. Taková souprava zahrnuje:
a) reagenční činidlo pro zjištění exprese regulačního proteinu buněčného cyklu, například protilátku namířenou proti takovému proteinu nebo nukleové kyselině, která kóduje takový protein a jeho části,
b) obvyklá pomocná činidla, jako jsou pufry, nosiče,m značkovací látky atd. a případně
c) činidla pro řízení reakcí, například regulační protein buněčného cyklu, nukleovou kyselinu kódující takový protein a jeho části nebo pro přípravu buněk, například výřez buněčné tkáně fixované na podložním sklíčku.
Výše uvedené údaje se používají odpovídajícím způsobem na komponenty soupravy. Navíc mohou být přítomny jeden nebo více zástupců jednotlivých komponent.
Podle předkládaného vynálezu je možno karcinomy včas diagnostikovat. Včas mohou být >' stanoveny zvláště předběžné stupně karcinomů. Rovněž je nutno zdůraznit, že je možné vytvořit diferenciaci vzhledem k benigním zánětlivým nebo metaplastickým změnám dysplastické preneoplazie. Dalším charakteristickým rysem je, že výsledky získané způsobem podle 50 předkládaného vynálezu nejsou předmětem subjektivního vyhodnocení, takže je možno se vyhnout například falešně-negativním a falešně-pozitivním výsledkům Papova testu nebo histologických přípravků. Předkládaný vynález se navíc odlišuje rychlým a jednoduchým ovládáním, takže může být použit pro extenzivní skreening, zvláště rovněž v zemích třetího světa. Předkládaný vynález proto představuje důležitý příspěvek pro dnešní diagnostiky 55 rakovinných onemocnění.
-2CZ 292076 B6
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 ukazuje detekci nadměrné exprese cdk4 v buněčné linii cervikálního karcinomu CaSki transformovaného HPV16. Označení 4 h, 8 h, 12 h, 24 h se vztahují na časy odstranění extraktu. Označení co označuje kontrolní stanovení, zatímco arr značí přídavek séra.
Obrázek 2 ukazuje detekci nadměrné exprese cdk6 a pl9 v HPV16-transformovaných buňkách NIH3T3. Označení co označuje kontrolní stanovení.
Vynález je vysvětlen následujícím příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Detekce nadměrné exprese p 16 v biopsiích děložního hrdla (A) Parafinové výřezy o tloušťce 3 až 5 pm se připraví ze 20 biopsií cervix uteri, které obsahují všechny stupně dysplastické progrese z normální tkáně (n = 2) přes léze CINI (n = 4), II (n 4'), III (n 5') do invazivního karcinomu (n 5'). Deparafinizují se v xylenu po dobu 2-krát 10 minut a rehydrogenují se použitím ethanolu. Antigeny se demaskují v lOmM citrátovém pufru (pH 6,0) v autoklávu při 110 °C po dobu 10 minut. Endogenní peroxidázy se potom inaktivují za použití 0,25 % peroxidu vodíku v PBS. Následuje blokování nespecifických vazebních míst koňským sérem (detekční souprava Vectastain ABC, Vector Laboratories, Burlingame, Kalifornie, USA) při teplotě místnosti po dobu 20 minut, sekce se inkubují s pl6-specifickou monoklonální protilátkou (Neomarkers, Fremont, Kalifornie, USA) v přítomnosti 3% fetálního telecího séra při teplotě místnosti po dobu 45 minut. Pro detekci vazby pl6-protilátky se poté přidává biotinylovaná sekundární protilátka (koňské proti-myší IgG, souprava Vectastain, viz výše) po dobu 30 minut. Potom se pomocí činidel a ve shodě s instrukcemi soupravy Vectastain zjišťuje navázaná sekundární protilátka a obarvení jádra kontrastní barvou se provede za použití Mayerova hemalového roztoku. To ukazuje, že v dysplaziálních buňkách existuje nadměrná exprese pl6. Rovněž ukazuje, že intenzita nadměrné exprese koreluje se stupněm buněčné dysplazie.
(B) Kromě toho se připraví parafinové výřezy ze 78 biopsií cervix uteri. Biopsie se vztahují na normální tkáň (n 12'), dysplastické léze stupňů CINI (n 15'), II (n= 14), a III (n 18'), stejně jako invazivní karcinomy (n 19'). Parafinové výřezy se zpracují postupem popsaným v (A). Získají se data uvedená v tabulce 1.
Tabulka 1
Intenzita exprese pl6
histologie n= - + ++ +++
normální 12 9 3
CINI 15 10 3 2
CIN II 14 1 4 9
CIN III 18 9 9
CxCa 19 1 18
celkem 78 20 10 21 27
-3CZ 292076 B6
Z dat v tabulce 1 vyplývá, že pl6 je nadměrně exprimována v dysplaziálních buňkách a invazivních karcinomech, přičemž nadměrná exprese vzrůstá se stupněm dysplazie vzhledem k invazivnímu karcinomu.
(C) Parafinové výřezy ze 180 biopsií cervix uteri se kromě toho zpracují způsobem popsaným v (A). Navíc se stanoví procentuální počet buněk, které reagují svýše uvedenou pl6 specifickou monoklonální protilátkou. Provede se rovněž rozlišení mezi HPV-pozitivní a HPV-negativní dysplazií a invazivními karcinomy. Získají se údaje uvedené v tabulce 2.
Tabulka 2
Procento buněk nadměrně exprimujících pl6
n průměrné procento ± směrodatná odchylka
CINI 32 54,9 ± 24,0
HPV-negativní 17 54,0 ± 27,2
HPV-pozitivní 15 55,9 ±21,0
CINII 32 70,8 ± 18,9
HPV-negativní 14 76,0 ± 15,8
HPV-pozitivní 18 66,8 ± 20,5
CINIII 60 92,4 ± 10,2
HPV-negativní 9 94,4 ± 7,5
HPV-pozitivní 51 92,1 ± 10,7
Invazivní karcinom 58 97,8 ± 5,2
HPV-negativní 5 96,4 ± 8,1
HPV-pozitivní 53 97,9 ± 4,9
Údaje z tabulky 2 ukazují, že pl 6 je nadměrně exprimována jak v HPV-pozitivních buňkách tak v HPV-negativních buňkách dysplazie a invazivních karcinomů. Tento výsledek ke potvrzen kontrolními stanoveními s normální tkání. Data rovněž ukazují, že procento buněk reagujících s pl6 vzrůstá se stupněm dysplazie vzhledem k invazivnímu karcinomu.
Příklad 2: Detekce nadměrné exprese regulačních proteinů buněčného cyklu v HPV-transformovaných buňkách (A) Buňky CaSki cervikálního karcinomu, které jsou transformovány sHPV16, se kultivují za nepřítomnosti séra po dobu 72 hodin. Po přidání séra se buněčné extrakty v různých časech seberou, podrobí SDS-PAGE a přemístí do PVDF membrán (Du Pont). Exprese cdk4 se stanoví použitím polyklonálního antiséra (1 : 1000) od Santa Cruz. Dále se stanoví exprese proteinu HPV16-E7 s monoklonální protilátkou proti HPV16-E7 (1:50) z Tritonu.
Individuální immuní odpovědi se zjistí pomocí sekundárních protilátek s navázanou peroxidázou a chemiluminiscenčního detekčního systému (NEN, Du Pont).
Ukazuje se, že cdk4 je nadměrně exprimován (viz obr. 1).
(B) Buňky NIH3T3 jsou transformovány s HPV16 tak, že se získá exprese proteinu HPV16-E7.
Získají se buněčné extrakty transformovaných buněk a zpracují se způsobem uvedeným v (A). Pro detekci exprese cdkló a pl9 se použijí polyklonální antiséra (1 : 1 000) od Santa Cruz. Pokud se týká detekce exprese proteinu HPV16-E17 a detekce individuálních imunních odpovědí, odkazuje se na konstatování uvedené výše pod bodem (A).
Ukazuje se, že cdk6 a pl9 jsou nadměrně exprimovány (viz obr. 2).

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob časné diagnózy karcinomů a jejich prekarcerogenních stavů, vyznačující se t í m , že zahrnuje stanovení nadměrné exprese regulačního proteinu buněčného cyklu ve vzorku odebraném z těla, kde regulačním proteinem buněčného cyklu je inhibitor kinázy závislé na cyklinu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že karcinomy jsou karcinomy horního respiračního traktu.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že karcinomy jsou anogenitální karcinomy.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že anogenitálním karcinomem je cervikální karcinom.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že inhibitorem kinázy závislé na cyklinu je protein pl4, pl5, pl6, pl8, pl9, p21 a p27.
  6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že vzorkem odebraným z těla je krev, stěr, sputum, moč, stolice, mok, žluč, kostní dřeň, gastrointestinální sekrety, punkce orgánů, biopsie a/nebo lymfa.
  7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že nadměrná exprese se stanoví na úrovni nukleové kyseliny.
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že nadměrná exprese se stanoví na úrovni proteinu.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že pro stanovení se použije protilátky namířené proti regulačnímu proteinu buněčného cyklu.
  10. 10. Souprava pro provedení způsobu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se t í m, že zahrnuje:
    a) reagenční činidlo pro detekci exprese regulačního proteinu buněčného cyklu,
    b) obvyklá pomocná činidla, jako jsou pufry, nosiče, značkovací látky atd. a případně
    c) činidlo pro řízení reakcí.
  11. 11. Souprava podle nároku 10, vyznačující se tím, že reagenčním činidlem je protilátka namířená proti regulačnímu proteinu buněčného cyklu.
  12. 12. Souprava podle nároku 10, vyznačující se tím, že reagenčním činidlem je nukleová kyselina kódující regulační protein buněčného cyklu nebo jeho části.
  13. 13. Souprava podle kteréhokoliv z nároků lOaž 12, vyznačující se tím, že činidlem je regulační protein buněčného cyklu nebo nukleová kyselina kódující tento protein nebo jeho části.
  14. 14. Souprava podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, vy zn ač u j í c í se tí m , že činidlem je buněčný preparát nebo buňky fixované na podložním sklíčku.
CZ20004922A 1998-07-01 1999-07-01 Způsob časné diagnózy karcinomů CZ292076B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19829473A DE19829473C2 (de) 1998-07-01 1998-07-01 Verfahren zur frühen Diagnose von Carcinomen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004922A3 CZ20004922A3 (cs) 2001-07-11
CZ292076B6 true CZ292076B6 (cs) 2003-07-16

Family

ID=7872684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004922A CZ292076B6 (cs) 1998-07-01 1999-07-01 Způsob časné diagnózy karcinomů

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6709832B1 (cs)
EP (1) EP1092155B1 (cs)
JP (1) JP3404020B2 (cs)
KR (1) KR100646193B1 (cs)
CN (1) CN1209627C (cs)
AT (1) ATE230487T1 (cs)
AU (1) AU749769B2 (cs)
BR (1) BRPI9912227B8 (cs)
CA (1) CA2336153C (cs)
CZ (1) CZ292076B6 (cs)
DE (2) DE19829473C2 (cs)
DK (1) DK1092155T3 (cs)
ES (1) ES2190820T3 (cs)
HK (1) HK1038609A1 (cs)
HU (1) HUP0102744A2 (cs)
IL (1) IL140550A (cs)
MX (1) MXPA00012852A (cs)
NO (1) NO328685B1 (cs)
PL (1) PL198623B1 (cs)
RU (1) RU2217761C2 (cs)
SK (1) SK284056B6 (cs)
TR (1) TR200003903T2 (cs)
WO (1) WO2000001845A2 (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7306926B2 (en) * 1998-07-01 2007-12-11 Mtm Laboratories Ag Method for detecting carcinomas in a solubilized cervical body sample
AUPP991199A0 (en) * 1999-04-21 1999-05-13 University Of Sydney, The Methods for diagnosing pre-cancerous and cancerous conditions
DE10006033B4 (de) * 2000-02-10 2005-11-10 Professor Dr. Magnus von Knebel Doeberitz Chirurgische Universitätsklinik Sektion für Molekulare Diagnostik und Therapie Immunisierung eines Individuums gegen Carcinome und ihre Vorstufen
US7408041B2 (en) 2000-12-08 2008-08-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US9249229B2 (en) 2000-12-08 2016-02-02 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US20060057651A1 (en) * 2000-12-08 2006-03-16 Bowdish Katherine S Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
AUPR201500A0 (en) * 2000-12-11 2001-01-11 Biosceptre Pty Ltd Methods for identifying pre-neoplastic and neoplastic states in mammals
DE10063179A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Bayer Ag Verfahren zur spezifischen Detektion von Tumorzellen und ihren Vorstufen in Gebärmutterhalsabstrichen durch simultane Messung von mindestens zwei verschiedenen molekularen Markern
ES2320421T3 (es) 2001-01-17 2009-05-22 Intreat Pty Limited Anticuerpos para el diagnostico de un receptor p2x7 no funcional y el tratamiento de canceres y otras afecciones.
EP1369694A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-10 MTM Laboratories AG Method for discrimination of metaplasias from neoplastic or preneoplastic lesions
ES2215957T3 (es) * 2002-08-01 2004-10-16 Mtm Laboratories Ag Metodo para diagnostico basado en una solucion.
EP1507148B1 (en) * 2003-08-25 2005-02-23 MTM Laboratories AG Method for detecting carcinomas in a solubilized cervical body sample
EP1422526A1 (en) 2002-10-28 2004-05-26 MTM Laboratories AG Method for improved diagnosis of dysplasias
WO2004070062A2 (en) * 2003-02-04 2004-08-19 Wyeth Compositions and methods for diagnosing and treating cancers
ATE458830T1 (de) * 2003-02-26 2010-03-15 Sysmex Corp Verfahren zur untersuchung einer zelle
MXPA06011020A (es) * 2004-03-24 2007-08-14 Tripath Imaging Inc Metodos y composiciones para la deteccion de una enfermedad cervical.
JP4787153B2 (ja) * 2004-05-31 2011-10-05 シスメックス株式会社 癌の再発のしやすさの試験方法及び抗癌剤に対する感受性の試験方法
EP1628135A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-22 MTM Laboratories AG Method for detecting medically relevant conditions in a solubilized LBC sample
US7892750B1 (en) * 2004-12-23 2011-02-22 University Of Notre Dame Du Lac Cathepsin E as a marker of colon cancer
JP4766969B2 (ja) 2005-09-14 2011-09-07 シスメックス株式会社 組織性質判定装置
US7972776B2 (en) * 2005-11-15 2011-07-05 Oncohealth Corporation Protein chips for HPV detection
EP1984403A2 (en) 2006-01-12 2008-10-29 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Antibodies to ox-2/cd200 and uses thereof
EP2082032A4 (en) * 2006-10-10 2010-06-30 Biosceptre Int Ltd ANTIBODIES AGAINST NON-FUNCTIONAL P2X7 RECEPTOR PRODUCING HYBRIDOMES
US20100003704A1 (en) * 2008-06-13 2010-01-07 Shuling Cheng IN SITU detection of early stages and late stages HPV infection
US8968995B2 (en) * 2008-11-12 2015-03-03 Oncohealth Corp. Detection, screening, and diagnosis of HPV-associated cancers
JP5111902B2 (ja) * 2007-03-14 2013-01-09 シスメックス株式会社 癌の診断支援装置
US8921114B2 (en) 2007-08-24 2014-12-30 Sysmex Corporation Diagnosis support system for cancer, diagnosis support information providing method for cancer, and computer program product
AU2008299593B2 (en) 2007-09-14 2013-04-18 Biosceptre International Limited Novel P2X7 epitopes
WO2009033234A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Biosceptre International Limited Purinergic (p2x) receptors in extra-cellular body fluid
KR101701300B1 (ko) 2008-07-04 2017-02-01 바이오셉터 (어스트) 피티와이 엘티디 항­ｐ２ｘ７ 펩티드 및 에피토프
CN102449479B (zh) * 2009-05-07 2015-11-25 安科健康公司 鉴别高度或≥cin2用于人***瘤病毒(hpv)与hpv相关癌症的早期及晚期检测、筛检和诊断
US9127059B2 (en) 2009-08-20 2015-09-08 Biosceptre International Limited Anti P2X7 receptor antibodies and fragments thereof
ES2667003T3 (es) 2009-12-24 2018-05-09 Biosceptre (Aust) Pty Ltd Anticuerpos para receptores P2X7 oligoméricos no funcionales
JP5819851B2 (ja) 2010-01-08 2015-11-24 オンコヘルス コーポレーション Ｈｐｖ関連の癌の治療及びスクリーニングのための細胞に基づいた高処理能力ｈｐｖ免疫アッセイ
US8900813B2 (en) 2010-08-17 2014-12-02 Medical Diagnostic Laboratories, Llc CIP2A as a biomarker in detection of cervical cancer
AU2011301153B2 (en) 2010-09-10 2014-11-27 Biosceptre International Limited Companion animal treatments
US9551700B2 (en) 2010-12-20 2017-01-24 Milagen, Inc. Device and methods for the detection of cervical disease
JP6305920B2 (ja) 2011-07-01 2018-04-04 バイオセプター・（オーストラリア）・ピーティーワイ・リミテッド 併用療法
ES2847867T3 (es) 2011-11-03 2021-08-04 Tripath Imaging Inc Métodos y composiciones para preparar muestras para inmunotinción
ES2640532T3 (es) 2011-11-15 2017-11-03 University Of Miami Métodos para la detección de papilomavirus humano y proporcionar un pronóstico para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
US11761963B2 (en) 2017-09-27 2023-09-19 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Biomarker signature for predicting tumor response to anti-CD200 therapy
WO2019234176A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 Universitaet Des Saarlandes Novel biomarkers for carcinoma diagnosis
CN108893534A (zh) * 2018-06-26 2018-11-27 华中科技大学鄂州工业技术研究院 泛癌症诊断标记物
RU2707884C1 (ru) * 2018-10-03 2019-12-02 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Се Способ ранней диагностики почечно-клеточной карциномы по наличию антител к зрительному аррестину
FR3088640A1 (fr) 2018-10-14 2020-05-22 Smart Diagnostix Pharma Nouveau polypeptide se liant specifiquement a la proteine p16
CN111257565A (zh) * 2018-12-03 2020-06-09 上海细胞治疗集团有限公司 一种衰老细胞的检测试剂盒及其检测方法
CN113295683A (zh) * 2021-05-24 2021-08-24 烟台海关技术中心 过氧化苯甲酰检测方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4281061A (en) * 1979-07-27 1981-07-28 Syva Company Double antibody for enhanced sensitivity in immunoassay
US5268463A (en) * 1986-11-11 1993-12-07 Jefferson Richard A Plant promoter α-glucuronidase gene construct
EP0665886B1 (en) 1992-10-16 2003-06-11 Cold Spring Harbor Laboratory Cyclin complex rearrangement and uses related thereto
AU5694694A (en) * 1992-12-02 1994-06-22 Denis F. Hochstrasser A method for detecting growing cells using translationally controlled tumor protein p21
US5543291A (en) * 1993-01-29 1996-08-06 Dana Farber Cancer Institute Method of detecting carcinoma
US6316208B1 (en) * 1994-01-07 2001-11-13 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods for determining isolated p27 protein levels and uses thereof
WO1995025813A1 (en) * 1994-03-18 1995-09-28 University Of Utah Research Foundation Germline mutations in the mts gene and method for detecting predisposition to cancer at the mts gene
US5763190A (en) * 1994-09-21 1998-06-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for the identification of compounds capable of inducing the nuclear translocation of a receptor complex comprising the glucocoticoid receptor type II and viral protein R interacting protein
US6033847A (en) * 1995-02-06 2000-03-07 St. Jude Children's Research Hospital InK4c-p18 and InK4d-p19, inhibitors of cyclin-dependent kinases CDK4 and CDK6, and uses thereof
US5976799A (en) 1996-03-21 1999-11-02 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Early detection of ovarian carcinoma using P16 gene products
US5851797A (en) * 1996-06-19 1998-12-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Tie ligand-3, methods of making and uses thereof
US5858683A (en) * 1996-08-30 1999-01-12 Matritech, Inc. Methods and compositions for the detection of cervical cancer
WO2000024245A1 (en) * 1998-10-28 2000-05-04 President And Fellows Of Harvard College REGULATION OF TH2 CELL ACTIVITY BY MODULATION OF NFATp AND NFAT4 ACTIVITY

Also Published As

Publication number Publication date
AU749769B2 (en) 2002-07-04
IL140550A (en) 2005-08-31
NO20006681D0 (no) 2000-12-28
AU5848799A (en) 2000-01-24
PL198623B1 (pl) 2008-07-31
JP3404020B2 (ja) 2003-05-06
RU2217761C2 (ru) 2003-11-27
DK1092155T3 (da) 2003-03-24
EP1092155B1 (de) 2003-01-02
IL140550A0 (en) 2002-02-10
CZ20004922A3 (cs) 2001-07-11
DE19829473C2 (de) 2000-08-10
CN1307681A (zh) 2001-08-08
DE19829473A1 (de) 2000-01-13
ATE230487T1 (de) 2003-01-15
KR100646193B1 (ko) 2006-11-17
KR20010074632A (ko) 2001-08-04
CA2336153A1 (en) 2000-01-13
EP1092155A2 (de) 2001-04-18
SK20312000A3 (sk) 2001-10-08
CA2336153C (en) 2005-12-20
JP2002519681A (ja) 2002-07-02
BRPI9912227B1 (pt) 2013-08-20
WO2000001845A3 (de) 2000-02-17
ES2190820T3 (es) 2003-08-16
HK1038609A1 (en) 2002-03-22
SK284056B6 (sk) 2004-08-03
US20030152993A1 (en) 2003-08-14
PL345407A1 (en) 2001-12-17
WO2000001845B1 (de) 2000-04-20
TR200003903T2 (tr) 2001-06-21
NO328685B1 (no) 2010-04-26
WO2000001845A2 (de) 2000-01-13
NO20006681L (no) 2001-02-26
CN1209627C (zh) 2005-07-06
HUP0102744A2 (hu) 2001-11-28
BRPI9912227A (pt) 2001-04-24
MXPA00012852A (es) 2003-09-11
US6709832B1 (en) 2004-03-23
BRPI9912227B8 (pt) 2021-07-06
DE59903915D1 (de) 2003-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292076B6 (cs) Způsob časné diagnózy karcinomů
US20210047697A1 (en) Method for improved diagnosis of dysplasias
RU2405158C2 (ru) Способ обнаружения неопластических заболеваний исходя из солюбилизированного физиологического образца
US20230133528A1 (en) Method for prediction of the progression risk of tumors
RU2315312C2 (ru) Способ диагностики на основе раствора
US10822660B2 (en) Method for discrimination of metaplasias from neoplastic or preneoplastic lesions
CN112684173A (zh) 一种her2的检测方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190701