JP5111902B2 - 癌の診断支援装置 - Google Patents
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Description
すなわち、前記指標の基準値は必ずしも確定又は固定されているものではなく、ライブラリー情報が更新、追加されることによって、前記基準値を変更する必要が生じる場合もある。
前記悪性腫瘍から所定の項目を測定する測定手段と、
測定値と比較することにより癌の診断支援情報を取得するための基準値を記憶する記憶手段と、
前記測定手段により得られた測定値と前記記憶手段に記憶された基準値とを比較して、癌の診断支援情報を取得する診断支援情報取得手段と、
得られた診断支援情報を出力する出力手段と、
ユーザから基準値の変更を受け付ける変更手段と、
前記記憶手段に記憶された基準値を、変更された基準値へ更新する更新手段と
を備えており、
前記記憶手段に、他の癌患者の前記所定の項目の測定値と当該他の癌患者の悪性腫瘍摘出後の臨床情報とが対応付けられたサンプルデータが記憶されており、
前記記憶手段に記憶されたサンプルデータが前記出力手段に出力されているときに前記変更手段が基準値の変更を受け付けるように構成されており、
前記出力手段が、前記記憶手段に記憶されたサンプルデータの各測定値及び各臨床情報と、前記記憶手段に記憶された基準値との関係を示す画面を出力し、且つ
前記変更手段が、前記画面において基準値の変更を受け付けるように構成されていることを特徴としている。
また、複数の癌患者の所定項目の測定値と当該複数の癌患者の悪性腫瘍摘出後の臨床情報とが対応付けられたサンプルデータを蓄積しており、この蓄積されたサンプルデータに基づいて、前記変更手段を用いてユーザが癌の診断支援情報を取得するための基準値の設定を変更することができる。
前記基準値が、前記グラフ上において移動可能な線として表示され、且つ
前記変更手段が、ユーザから前記グラフ上の前記基準値の線の移動指示を受け付けることにより、当該基準値の変更を受け付けるように構成することができる。
このような構成の診断支援装置は、追加・変更により更新されたサンプルデータに基づいても、前記変更手段を用いてユーザが基準値の設定を変更することができる。
前記臨床情報を、再発の有無、抗癌剤感受性及び生存率からなる群より選ばれる少なくとも1つとすることができる。
悪性腫瘍から第1のサイクリン依存性キナーゼ(第1CDK)及び第2のサイクリン依存性キナーゼ(第2CDK)の各活性値を測定する活性測定手段と、
悪性腫瘍から前記第1CDK及び第2CDKの各発現量を測定する発現測定手段と、
前記活性測定手段により得られた第1CDKの活性値と前記発現測定手段により得られた第1CDKの発現量との比(第1比活性)、及び、前記活性測定手段により得られた第2CDKの活性値と前記発現測定手段により得られた第2CDKの発現量との比(第2比活性)を算出する比活性算出手段と、
この比活性算出手段により得られた第1比活性と第2比活性との比(比活性比)を算出する比活性比算出手段とを含んでおり、
前記診断支援情報取得手段が、前記測定手段により得られた比活性比と前記記憶手段に記憶された基準値とを比較して癌の診断支援情報を取得するように構成することができる。
本実施の形態の診断支援装置は、癌患者から採取した悪性腫瘍を用いて所定の項目を測定し、得られた測定値に基づいて癌の診断支援情報を取得することができる。
悪性腫瘍とは、他の組織に浸潤又は転移し、身体の各所で増大することで生命を脅かす腫瘍である。悪性腫瘍には、上皮組織由来の悪性腫瘍である癌腫、及び非上皮性組織由来の悪性腫瘍である肉腫が含まれる。具体的には、乳、肺、肝臓、胃、大腸、膵臓、子宮、精巣、卵巣、甲状腺、副甲状腺、リンパ系統などの位置にできる悪性腫瘍が挙げられる。また、悪性腫瘍は、乳癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、前立腺癌などの癌患者から採取することができる。
診断支援装置において測定される所定の項目は、悪性腫瘍における遺伝子及び/又はタンパク質に関する測定値であれば特に限定されず、遺伝子やタンパク質の種類及び測定項目の種類は、癌の種類や取得する診断支援情報などによって適宜選択される。
当該診断支援装置の説明に先立って、まず、[1]CDKを用いた癌の悪性度を判定する方法について説明をする。
癌の悪性度を判定する方法は、悪性腫瘍を含む組織の2種以上のサイクリン依存性キナーゼの発現量及び活性値を測定し、第1のサイクリン依存性キナーゼの活性値と発現量との比及び第2のサイクリン依存性キナーゼの活性値と発現量との比を含むCDKプロファイルに基づいて、当該腫瘍組織の悪性度を判定するものである。腫瘍細胞を含む組織にかかる判定方法を適用することにより、腫瘍細胞を含む組織の性質、癌の悪性度を診断することができる。なお、CDKプロファイルとは、ある組織が有する少なくとも1種類のCDKの活性値と発現量との比(例えば比活性)及び/又は複数のCDKの活性値、発現量より計算される数値(例えば、第1CDKの活性値と発現量との比(A1)と、第2CDKの活性値と発現量との比(A2)との比(例えば、A1/A2又はA2/A1)など)を含む情報のことである。
つぎに、前述した[1]CDKを用いた癌の悪性度を判定する方法を好適に実施することができる、本発明の一実施の形態に係る診断支援装置について説明をする。
以下、可溶化装置B及び診断支援装置Aについて順に説明をする。
可溶化装置Bは、診断支援装置Aによる処理に先立って、患者から摘出した組織などの生体試料から、診断支援装置Aで処理可能な液状の検体を調製するものであり、筐体部30、この筐体部30の前面上方に配置された操作部31、前記生体試料を押し付けたり、すりつぶしたりするための一対のペッスル34を備えた駆動部32、及び前記生体試料が収容されるエッペンチューブ35がセットされる検体セット部33とで主に構成されている。
前記操作部31には、操作ボタン31a、運転ランプ31b、装置の状態やエラーメッセージなどを表示するための表示部31cが配設されている。また、検体セット部33内には、図示しない冷却手段が配設されており、当該検体セット部33上面の凹所にセットされたエッペンチューブ内の生体試料を一定の温度に保っている。
可溶化装置Bにより可溶化され、さらに図示しない遠心分離機により遠心分離処理された生体試料の上澄み液は、所定の検体容器に採取されて診断支援装置Aの第1試薬セット部5にセットされる。
第1試薬セット部5内には、前記検体セット部33と同様に図示しない冷却手段が配設されており、当該第1試薬セット部5上面の凹所にセットされるスクリューキャップなどの容器内の検体や、CDK1抗原(キャリブレーション1)、CDK2抗原(キャリブレーション2)などの各種抗原や、蛍光標識されたCDK1抗体、蛍光標識されたCDK2抗体などの各種蛍光標識化抗体などを一定の温度に保っている。本実施の形態では、縦5列、横4列、合計20箇所の凹所が設けられており、最大20個のスクリューキャップなどの容器をセットすることができるようになっている。
前記第1試薬セット部5の隣りには、第2試薬セット部6が配設されている。この第2試薬セット部6には、前記第1試薬セット部5と同様に複数の凹所が形成されており、これら凹所内にバッファー、基質溶液、蛍光増強試薬などが入れられた、エッペンチューブやスクリューキャップなどの容器がセットされる。
また、診断支援装置Aによる処理に先立って、チップセット部1にタンパク固相用チップがセットされるとともに、活性測定ユニット2にカラムがセットされる。
チップセット部1は、アルミニウム製のブロックからなっており、図2〜3に示されるように、上面にタンパク固相用チップ101を載置するための凹部102を有するとともに、底部に3つの吸引口103を有している。より詳細には、チップセット部1は、上面に長方形の第1凹部102と、この第1凹部102の底部に同じく長方形の3つの第2凹部104とを備えている。この第2凹部104は、隔壁105により互いに独立した状態にされており、前記タンパク固相用チップ101をチップセット部1に載置したとき、互いに非連通状態になる。前記第1凹部102の底面には前記第2凹部104の周縁に長方形の枠状のゴム製弾性ガスケット106が配設されている。
そして、後に詳述するタンパク固相用チップ101は、第1凹部102の底面ガスケット106を介して水平に装填される。タンパク固相用チップ101の各ウェルにタンパク含有試料液が注入又は滴下された後、吸引ポンプが作動する。
下部プレート114の上面には、40個の貫通孔117の周囲を1周する畝状の凸部118、及び貫通孔117を上部プレート113a、113b、113cの各領域に対応させて3つの領域に区画する隔壁119が形成されている。そして、前記凸部118及び隔壁119によりその内側に3つの長方形の多孔質膜設置領域が区画される。なお、前記上部プレート113及び下部プレート114は、例えば塩化ビニル樹脂で作製することができる。
なお、前述したタンパク固相用チップは、上部プレートが3つに分割されており、3つの領域を独立して吸引することができるが、上部プレートの数は2であってもよいし、4以上であってもよく、本発明において特に限定されるものではない。測定項目の数や検体の数を考慮して、適宜選定することができる。
活性測定用試料調製ユニット2は、図6〜10に示されるように、それぞれがカラム201及び流体マニホールド213を備えた複数の試料調製部211からなっており、CDKの活性値を測定するのに用いられる。
ステッピングモータ215の出力軸にはスクリューシャフト216が接続されている。そして、このスクリューシャフト216に螺合する駆動アーム217がシリンジポンプ214のピストン218の先端に接続されている。ステッピングモータ215によりスクリューシャフト216が回転すると、ピストン218が上下運動するようになっている。シリンジポンプ214と流体マニホールド213とは、コネクタ219、220を介して送液チューブ250により接続されている。また、シリンジポンプ214は、コネクタ220aを介して送液チューブ220bにより、流路を満たすための液体(洗浄液)が収容されているチャンバ234(図10参照)と接続されている。
流体マニホールド213は、内部に流路223を備え、下面に、流路223とカラム接続部221との間を開閉する電磁バルブ225を備えている。また、流体マニホールド213は、側面にコネクタ220を接続するためのコネクタ接続用ねじ穴226を有しており、このねじ穴226は流路223に接続されている。
図8〜10に示されるように、流体マニホールド213の上面には、カラム201の下端を受け入れるカラム装填用凹部227が形成され、この凹部227の底部の中心がカラム接続部221に貫通するとともに底部の円周にOリング228が装着されている。また、流体マニホールド213の上面には2枚の断面L字形押さえ板229、230がカラム装填用凹部227を中心として前記幅Wより広くDより狭い間隔で平行に固定されている。
各種の検体及び試薬は、ピペットを備えた分注機構部3によって、所定の箇所に、又は所定の箇所から注入又は吸引される。
分注機構部3は、図1に示されるように、ピペットX方向移動用のフレーム352と、ピペットY方向移動用のフレーム353と、ピペットZ方向移動用のプレート354とを備えている。
フレーム352は、プレート354を矢印X方向に移動させるためのスクリューシャフト355と、プレート354を支持して摺動させるためのガイドバー356と、スクリューシャフト355を回転させるステッピングモータ357を備えている。
また、プレート354は、ピペット362を支持するアーム368を矢印Z方向に移動させるためのスクリューシャフト367と、アーム368を支持して摺動させるためのガイドバー、スクリューシャフト367を回転させるステッピングモータ370とを備えている。
なお、本実施の形態では、分注機構部3が一対のピペット362を備えているので、同時に2つの検体容器に試薬などを注入したり、同時に2つの検体容器から内容物を吸引したりすることができ、測定処理を効率よく行うことができる。
装置本体部20の背部には、図1に示されるように、前記ピペット362を洗浄するためのピペット洗浄槽8及び各試料調製部211などに接続されて流体を操作する流体部9が配設されている。この流体部9は、図10に示されるように、各試料調製部211の電磁バルブ225、洗浄液チャンバからシリンジ214に液体を充填する際に流体を制御する電磁バルブ233、ピペット362による液体の吸引、吐出の際に流体を制御する電磁バルブ、廃液槽7におけるピペット362から廃棄される液体を吸引する際に流体を制御する電磁バルブ、及びピペット洗浄槽8においてピペット362を洗浄する際に流体を制御する電磁バルブを備えている。
検出部4は、タンパク固相用チップ101の多孔質膜111に捕捉されたタンパク量を反映する蛍光物質量及び、リン酸基の量を反映する蛍光物質量を測定するものであり、前記タンパク固相用チップ101に励起光を照射し、発生する蛍光を検出し、検出した蛍光の強度に対応する大きさの電気信号を本体制御部10に出力する。検出部4としては、一般に用いられている、光源部、照明系及び受光系からなるものを適宜採用することができる。
図11は、本実施の形態の診断支援装置Aの構成を示すブロック図である。データ処理部であるパーソナルコンピュータ12は、図11に示されるように、制御部77と、入力部78と、表示部79とを備えている。
次に、パーソナルコンピュータ12の構成について詳細に説明する。制御部77は、図12に示すように、CPU91a、ROM91b、RAM91c、入出力インターフェース91d、画像出力インターフェース91e、通信インターフェース91f、ハードディスク91gから主として構成されている。CPU91a、ROM91b、RAM91c、入出力インターフェース91d、画像出力インターフェース91e、及び通信インターフェース91f、ハードディスク91gは、電気信号を通信することが可能であるように電気信号線(バス)で接続されている。
ROM91bは、マスクROM、PROM、EPROM、EEPROMなどによって構成されており、CPU91aに実行されるコンピュータプログラムおよびこれに用いるデータなどが記録されている。
第1のサイクリン依存性キナーゼの当該比と、第2のサイクリン依存性キナーゼの当該比との比(比活性比)を算出し、算出した比や比活性比と、基準値とを比較して癌の診断支援情報を取得するためのアプリケーションプログラム91hも、このハードディスク91gにインストールされている。さらに、前記発現量や活性値を取得するために、前記ハードディスク91gには、蛍光強度を発現量又は活性値に変換するための変換データである検量線が記憶されている。なお、検量線は、発現量又は活性値の測定ごとに求めるようにしてもよい。また、ハードディスク91gは、前記測定値と比較することにより癌の診断支援情報を取得するための基準値を記憶する第1データベース91iを含んでいる。さらに、ハードディスク91gは、癌患者の前記活性値や発現量などの測定値と、当該患者の臨床情報とが対応付けられたサンプルデータを記憶する第2データベース91jを含んでいる。
画像出力インターフェース91eは、LCDまたはCRTなどで構成された表示部79に接続されており、CPU91aから与えられた画像データに応じた映像信号を表示部79に出力するようになっている。表示部79は、入力された映像信号にしたがって、画像(画面)を表示する。
装置本体部20の背部には、各試料調製部211、検出部4、ステッピングモータ357、361、370、流体部9などに接続され、これらを制御するための本体制御部10が配設されている。
CPU301aは、ROM301bに記憶されているコンピュータプログラムおよびRAM301cに読み出されたコンピュータプログラムを実行することが可能である。
ROM301bは、CPU301aに実行させるためのコンピュータプログラム及び当該コンピュータプログラムの実行に用いるデータ等を記憶している。
通信インターフェース301dは、たとえば、Ethernet(登録商標)インターフェースである。本体制御部10は、その通信インターフェース301dにより、所定の通信プロトコルを使用してパーソナルコンピュータ12との間でデータの送受信が可能である。
つぎに、本実施の形態に係る診断支援装置Aを用いてヒトの癌細胞の悪性度(再発リスクの高さ)を判定する場合の一例を説明する。
(1)可溶化装置Bによる前処理
診断支援装置Aによる処理に先立って、可溶化装置Bを用いて癌患者から摘出した悪性腫瘍を含むから液状の検体を採取する。その手順としては、まず、前記組織がピンセットを用いてエッペンチューブに投入される。ついで、このエッペンチューブがを図1に示される可溶化装置Bの検体セット部33にセットされ、操作部31のスタートボタンが押されると、ペッスル34が所定位置まで下降し、エッペンチューブ内の組織を当該エッペンチューブの底部に押し付ける。
前記上澄み液を2つの検体容器に入れ、互いに異なる希釈倍率で希釈した後に、当該検体容器を第1試薬セット部5の所定位置にセットする。2つの検体のうち、一方は発現量測定用の検体であり、他方は活性値測定用の検体である。
また、前記タンパク固相用チップ101がチップセット部1にセットされるとともに、8つのカラム201が活性測定ユニット2の試料調製部211にそれぞれにセットされる。
診断支援装置Aによる実施の形態1に係る処理の全体のフローを図15、16及び17に示す。なお、以下のフローチャート中の判断において、「Yes」及び「No」を図示しない場合は、下がYes、右(左)がNoである。また、以下に説明する処理は、制御部77及び本体制御部10によって制御される処理である。
ついでステップS203において、制御部77によって、入力用画面の表示指示が行われたか否か(メニュー画面の入力用画面の表示を指示するための入力画面ボタンが選択されたか否か)が判断される。制御部77は、入力用画面の表示指示が行われたと判断した場合(Yes)にはステップS204へ処理を進め、入力用画面の表示指示が行われなかったと判断した場合(No)にはステップS209へ処理を進める。
ついでステップS2において、本体制御部10によって測定開始信号の受信が行われたか否かの判断をする。本体制御部10が、測定開始信号の受信が行われたと判断した場合(Yes)にはステップS3へ処理を進め、測定開始信号の受信が行われなかったと判断した場合(No)にはステップS8へ処理を進める。
さらに、ステップS4において、活性値測定用の試料が調製される。ここでは、第1試薬セット部5にセットした検体容器から検体が吸引される。そして、吸引された検体に所定の処理が施されて、活性値測定用の試料が調製される。
ついでステップS6において、タンパク固相用チップ101の各ウェルに励起光が照射され、前記各試料から放射される蛍光が検出される。
そしてステップS7において、検出された検出結果が、本体制御部10から制御部77に送信される。
ついでステップS209において、制御部77によって、サンプルデータ更新画面が表示中であるか否かの判断が行われる。制御部77は、サンプルデータ更新画面が表示中であると判断した場合(Yes)にはステップS213へ処理を進め、サンプルデータ更新画面が表示中でないと判断した場合(No)にはステップS210へ処理を進める。
ついでステップS211において、制御部77のRAM91gが、ハードディスク91gの第2データベース91jに記憶されているサンプルデータを読み出す。
サンプルデータ更新画面は、第2データベース91jにサンプルデータとして記憶されている患者の測定値や臨床情報などを、例えば図25〜26に示されるような一覧形式で表示することができるように構成されている。その際、患者に対して蓄積されている全ての測定値や臨床情報を表示してもよいが、項目が多くなりすぎると見にくくなったり、操作しにくくなることから、前記ステップS210においてサンプル更新画面の表示指示が行われた後に、ユーザ(オペレータ)が表示する項目を選択できるように、表示項目選択用の画面を表示するようにしてもよい。本実施の形態の場合、表示する項目の例としては、リンパ節転移の有無、再発の有無、術後から再発するまでの日数、CDK1、2の各発現量、活性値及び比活性、比活性比をあげることができる。
ついでステップS214において、入力された新たなサンプルデータがハードディスク91gの第2データベース91jに記憶される。
ついでステップS216において、制御部77によって、基準値更新画面の表示指示が行われたか否かが判断される。制御部77は、基準値更新画面の表示指示が行われたと判断した場合(Yes)にはステップS217へ処理を進め、基準値更新画面の表示指示が行われなかったと判断した場合(No)にはステップS221へ処理を進める。
そして、ステップS218において、読み出されたサンプルデータ及び基準値に基づき作成されたグラフを含む基準値更新画面が表示部79に表示される。
前述したようにして、基準値の設定、及び領域の設定(「高」領域又は「低」領域の設定)が行われると、領域毎に非再発率の演算が制御部77にて行われる。サンプルデータには、再発の有無、及び摘出手術をしてから再発するまでの日数(再発していない患者にとっては、術後の経過日数)に関する情報(履歴情報)が含まれている。そこで、各領域に含まれるすべてのサンプルデータを母集団として、手術後の日数を変数として、非再発率の演算を行い、その結果をグラフ化する。例えば、簡単のために、「低」領域内のサンプル数を100として、サンプル1、サンプル2、サンプル3がそれぞれ術後600日、900日、1200日で再発し、残りのサンプルは術後5年間(約1826日)再発しなかったと仮定する。この場合、術後600日までの非再発率は100(%)であり、術後600日の時点で99(%)となり、さらに術後900日までは99(%)のままである。そして、術後900日の時点で98(%)となり、さらに術後1200日までは98(%)のままである。そして、術後1200日の時点で97(%)となり、さらに術後1826日までは97(%)のままである。すなわち、術後5年間の再発リスクは3%となる。なお、術後に癌を再発することなく、当該癌以外の理由で患者が死亡した場合は、死亡した時点でサンプルデータの母集団から削除される。また、摘出手術をしてから再発するまでの日数について、再発をした患者の場合は来院して検診及び検査をすることで、かかる日数を把握することができる。一方、それ以外の患者については、病院の方から患者に対し定期的にフォローアップの連絡をし、これに対し「異常なし」の回答をした患者は、その日までは「再発なし」と判断する。フォローアップに対し回答のない患者、又はフォローアップをしなくなった患者については、サンプルデータの母集団から削除される。したがって、術後の日数が経過するにつれて、母集団の数は次第に少なくなっていき、1人の患者が再発したことによる前記非再発率の低下割合は大きくなる。
ついでステップS220において、入力された新たな基準値がハードディスク91gの第1データベース91iに記憶される。
前記ステップS3における発現量測定用試料の調製処理のフローを図18に示す。
まず、ステップS21において、タンパク固相用チップの各ウェルに予め貯留している保存液が排出され、各ウェル内が洗浄される。洗浄は、分注機構部3のピペットを介して洗浄液を上方から各ウェルに注入し、ついでタンパク固相用チップの下方から陰圧により注入された洗浄液を多孔質膜を通して吸引することによって行われる。以下の洗浄工程も同様である。
ついで、ステップS21と同様にして前記所定のウェル内が洗浄液で洗浄される。これによって、タンパク質以外の成分がタンパク固相用チップの多孔質膜から取り除かれる(ステップS23)。
最後に、ステップS23と同様にして、前記所定のウェル内が洗浄液で洗浄される(ステップS26)。
前記ステップS4における活性値測定用試料の調製処理のフローを図19に示す。なお、この活性値測定用試料の調製処理においては、図1に示される活性測定ユニット2として、図中手前側に4つの試料調製部211を備え、図中奥側にも4つの試料調製部211を備えたものが用いられる。この活性測定ユニット2の各試料調製部211を、図中奥側の左から第1試料調製部(Ac1)、第2試料調製部(Ac2)、第3試料調製部(Ac3)、第4試料調製部(Ac4)とし、また、図中手前の左から第5試料調製部(Ac5)、第6試料調製部(Ac6)、第7試料調製部(Ac7)、第8試料調製部(Ac8)とする。
そして、検体容器から吸引された活性値測定用の検体1は、図20に示されるように、まず、第1試料調製部(Ac1)の液体貯留部204に注入される。そして、検体1は、シリンジポンプ214及び電磁バルブ225が前述したように動作することにより、第1試料調製部(Ac1)の担体206に送液される。その際、ピストン218を上下に1往復(吸引→排出)させることにより、検体1は、カラム201の担体206を1往復する。
第1試料調製部(Ac1)及び第5試料調製部(Ac5)のカラム201の担体206には、CDK1の抗体もCDK2の抗体も固定されていない。従って、第1試料調製部(Ac1)及び第5試料調製部(Ac5)では、CDK1及びCDK2は固相化されず、第1試料調製部(Ac1)のカラム201には、CDK1及びCDK2を含む検体1が貯留され、第5試料調製部(Ac5)のカラム201には、CDK1及びCDK2を含む検体2が貯留される。
一方、第5試料調製部(Ac5)のカラム201に貯留された検体2は、ピペットによって吸引され、第4試料調製部(Ac4)の液体貯留部204に注入される。そして、検体2は、前記と同様に、第4試料調製部(Ac4)の担体206に送液される。
第7試料調製部(Ac7)及び第8試料調製部(Ac8)のカラム201の担体206には、CDK2の抗体が固定されている。従って、第7試料調製部(Ac7)及び第8試料調製部(Ac8)では、CDK2が固相化されるので、第7試料調製部(Ac7)のカラム201には、CDK1もCDK2も含まない検体1が貯留され、第8試料調製部(Ac8)のカラム201には、CDK1もCDK2も含まない検体2が貯留される。
そして、第1試料調製部(Ac1)及び第5試料調製部(Ac5)は、バックグラウンドの活性測定用に、第3試料調製部(Ac3)及び第4試料調製部(Ac4)は、CDK1の活性測定用に、第7試料調製部(Ac7)及び第8試料調製部(Ac8)は、CDK2の活性測定用に使用される。
ついで、検体中の不要成分を洗浄して取り除くために、バッファー1がカラム201に送液される(ステップS33)。
つぎに、基質HistonH1とATPγSを含む基質反応液がカラム201に注入され、ピストン219が1往復させられる(ステップS35)。カラム201中にカラム201の下側から押し出された液は、そのまま貯留される。このステップによって、CDK1又はCDK2を酵素として、HistonH1にリン酸基が導入される。そして、このリン酸基の量は、CDK1又はCDK2の酵素として働きの強さ(すなわち活性値)に左右されることから、前記リン酸基の量を測定することによって、CDK1又はCDK2の活性値を求めることができる。なお、図20に示される第1試料調製部(Ac1)及び第5試料調製部(Ac5)を使用して求められるバックグラウンド活性値は、後述するように、バックグラウンド補正をするために用いられる。
ステップS26の開始から所定時間(例えば、20分間)経過後に反応停止液が前記蛍光標識化試薬と同様にカラム201に直接分注される。そして、ステップS26と同じく所定の時間、カラム内の液体の吸入及び吐出を繰り返すことによりカラム201内の液体が撹拌される(ステップS37)。これにより、蛍光標識の結合が停止する。
最後に、HistonH1に導入されたリン酸基に結合しなかった蛍光標識を消光(バックグラウンド消光)させるための消光用試薬がウェルに分注され、排出する操作が6回繰り返される(ステップS40)。
解析処理のステップ(ステップS208)では、図21に示されるように、検出部で得られた蛍光強度から解析がなされ、その解析結果が表示部79に出力される。
まず、制御部77は、検出部4の受光系から本体制御部10を介して、CDK1の活性、CDK1の発現、CDK2の活性、CDK2の発現、バックグラウンドの活性、及びバックグラウンドの発現のそれぞれについて、2つずつ蛍光強度が取得する(ステップS51)。
つぎに、CDK1活性の蛍光強度(平均値)からバックグラウンド活性(平均値)を引くとともに、CDK2活性の蛍光強度(平均値)からバックグラウンド活性(平均値)を引くことにより、CDK1活性及びCDK2活性についてバックグラウンド補正が行なわれる。CDK1発現及びCDK2発現についても同様にしてバックグラウンド補正が行なわれる(ステップS53)。
つぎに、以下の式に従い、CDK1比活性及びCDK2比活性が算出される(ステップS55)。
CDK1比活性=CDK1活性値/CDK1発現量
CDK2比活性=CDK2活性値/CDK2発現量
CDK1比活性とCDK2比活性との比=CDK2比活性/CDK1比活性
ついで、前記CDK1比活性とCDK2比活性との比が第1基準値以上であるか否かが判断され(ステップS57)、Yesの場合はステップS58に進み、CDK1比活性が第2基準値以上であるか否かが判断され、一方、Noの場合はステップS59に進み、CDK1比活性が第3基準値以上であるか否かが判断される。
また、ステップS59では、CDK1比活性が第3基準値以上であるか否かが判断され、Yesの場合は、再発リスクが「高」であると判定され、一方、Noの場合は再発リスクが「低」であると判定される。
ここで、再発リスクの「高」又は「低」を判定するための前記第1〜第3基準値の設定方法について説明する。
[サンプルデータの蓄積]
まず、癌再発の可能性の高低、特定の抗癌剤に対する感受性(有効性)の高低などの癌の診断支援情報を取得するための基準値を求めるには、多数の癌患者の所定の項目(前記CDK1比活性など)の測定値と、当該癌患者の悪性腫瘍摘出後の臨床情報とが対応付けられたサンプルデータを蓄積する必要がある。かかるサンプルデータは、制御部77のハードディスク91gの第2データベース91jに記憶される。
また、臨床情報とは、悪性腫瘍を摘出した癌患者の治療内容や術後の経過などを含む情報であり、例えばリンパ節転移の有無、術後療法(無治療、ホルモン療法、化学療法など)、再発の有無、摘出してから再発までの日数、抗癌剤に対する感受性(有効性)、生存率などの情報を挙げることができる。
CDK1A:CDK1の活性値
CDK2A:CDK2の活性値
CDK1E:CDK1の発現量
CDK2E:CDK2の発現量
CDK1SA:CDK1の比活性
CDK2SA:CDK2の比活性
CDK2/1:CDK1の比活性とCDK2の比活性の比
術後補助:摘出手術後に行われた療法の情報であり、術後補助1がホルモン療法、術後補助2が化学療法を示す。ホルモン療法の場合は、治療で使用したホルモン剤の種類が記載されている。
TAM;タモキシフェン
TOR;トレミフェン
ZOL;ゾラデックス
Aromacin;Aromatase Inhibitor
Arimidex;Aromatase Inhibitor
CMF;Cyclo−phosphamide、Methotrexate、Fluorouracil
CEF;Cyclo−phosphamide、Epirubicin(アンスラサイクリン系抗生物質)、Fluorouracil
CE;Cyclo−phosphamide、Epirubicin
なお、「0」は実施無しを示す。
再発:再発の有無を示し、「1」が再発無、「0」が再発有である。
DFS:摘出手術から再発までの日数
LN:リンパ節転移の有無(0:無、1:有)
ER、PR:ホルモン療法の有効性の判定であり、ERがEstrogen receptorの有無、PRがProgesterone receptorの有無を示す。それぞれ「1」が有、「0」が無である。
HG:病理学的悪性度を1〜3の3段階で示し、「3」が最も悪い。
HER2:HER2の発現量又は遺伝子数
以上のようなサンプルデータは、乳癌に限らず、胃癌、肺癌など各種の癌に対応して、それぞれ作成することができる。その際、前記臨床情報は、癌の種類に応じて適宜選定することができる。
癌の再発のリスクと相関関係があると考えられる測定項目を選定し、この測定項目に関する情報を指標ないしはパラメータとする。例えば、ある種の癌の再発リスクとCDK1の比活性との間に強い相関関係があり、CDK1の比活性が大きくなると癌再発のリスクが大きくなると判断される場合、このCDK1の比活性を指標とし、かかる比活性のある値を基準値とし、この値より大きいケースを再発リスク「高」とし、前記値より小さいケースを再発リスク「低」とする。前記基準値としては、例えば術後5年間における再発の可能性が50%以上を「高」とし、50%未満を「低」とするように選定することができる。なお、再発リスクの区分けとしては、「高」と「低」の2段階だけでなく、「高」、「中」及び「低」の3段階、又はそれ以上とすることができ、本発明において特に限定されるものではない。
再発:再発の有無
CDK1SA:CDK1の比活性
CDK2SA:CDK2の比活性
CDK2/1:CDK1の比活性とCDK2の比活性の比
第1基準値:比活性の比が5.0
第2基準値:CDK1の比活性が6
第3基準値:CDK1の比活性が90
つぎに、診断支援装置Aによる実施の形態2に係る処理の全体のフローを図27〜29に示す。この実施の形態2に係る処理は、検体番号などの情報の入力が受け付けられた後に、ユーザが、単に測定及び解析を行う判定モードと、測定及び解析した結果を新たなサンプルデータとして装置の記憶部に蓄積するサンプルデータ更新モードとの何れかを選択する工程を含む点が、実施の形態1に係る処理と主に異なっている。
パーソナルコンピュータ12の電源が投入されると、制御部77の初期化が行われる(ステップS501)。この初期化動作では、プログラムの初期化などが行われる。初期化が完了すると、入力用画面の表示を指示するための入力画面表示ボタンを含むメニュー画面(図示せず)が表示部79に表示される。ユーザは、入力部78を操作することによって、メニュー画面の入力用画面の表示を指示するための入力画面ボタンを選択することができる。
ついでステップS503において、制御部77によって、入力用画面の表示指示が行われたか否か(メニュー画面の入力用画面の表示を指示するための入力画面ボタンが選択されたか否か)が判断される。制御部77は、入力用画面の表示指示が行われたと判断した場合(Yes)にはステップS504−1へ処理を進め、入力用画面の表示指示が行われなかったと判断した場合(No)にはステップS509へ処理を進める。
そして、ユーザが入力部78を操作して入力用画面に表示されたスタートボタンを選択することにより、測定開始の指示が行われる。
ついでステップS303において、発現量測定用の試料が調製される。ここでは、第1試薬セット部5にセットした検体容器から検体が吸引される。そして、吸引された検体に所定の処理が施されて、発現量測定用の試料が調製される。
なお、ステップS303における発現量測定用試料の調製、及びステップS304における活性値測定用試料が調製の詳細は、それぞれ実施の形態1におけるステップS3(図18)及びステップS4(図19)と同様であるので、その説明を省略する。
ついでステップS306において、タンパク固相用チップ101の各ウェルに励起光が照射され、前記各試料から放射される蛍光が検出される。
そしてステップS307において、検出された検出結果が、本体制御部10から制御部77に送信される。
そして、ステップS508−1において、制御部77によって、取得した検出結果から解析処理(解析処理A)が実行され、解析結果が出力される。
そして、ステップS508−2において、制御部77によって、取得した検出結果から解析処理(解析処理B)が実行され、解析結果が出力される。
ついでステップS510において、制御部77によって、サンプルデータ更新画面の表示指示が行われたか否かが判断される。制御部77は、サンプルデータ更新画面の表示指示が行われたと判断した場合(Yes)にはステップS511へ処理を進め、サンプルデータ更新画面の表示指示が行われなかったと判断した場合(No)にはステップS515へ処理を進める。
そして、ステップS512において、読み出されたサンプルデータを含むサンプルデータ更新画面が表示部79に表示される。ここでは、実施の形態1と同様にして、ユーザが入力部78を操作することによって、変更する項目が選択され、選択された項目について変更後の情報が入力される。
ついでステップS514において、入力された新たなサンプルデータがハードディスク91gの第2データベース91jに記憶される。
ついでステップS516において、制御部77によって、基準値更新画面の表示指示が行われたか否かが判断される。制御部77は、基準値更新画面の表示指示が行われたと判断した場合(Yes)にはステップS517へ処理を進め、基準値更新画面の表示指示が行われなかったと判断した場合(No)にはステップS521へ処理を進める。
そして、ステップS518において、読み出されたサンプルデータ及び基準値に基づき作成されたグラフを含む基準値更新画面(実施の形態1に関連して説明をした図23〜24参照)が表示部79に表示される。
ついでステップS520において、入力された新たな基準値がハードディスク91gの第1データベース91iに記憶される。
図30に示されるように、検出部で得られた蛍光強度から解析がなされ、その解析結果が出力される。この処理は、図21に示される解析処理と同様である。
つぎに、CDK1活性の蛍光強度(平均値)からバックグラウンド活性(平均値)を引くとともに、CDK2活性の蛍光強度(平均値)からバックグラウンド活性(平均値)を引くことにより、CDK1活性及びCDK2活性についてバックグラウンド補正が行なわれる。CDK1発現及びCDK2発現についても同様にしてバックグラウンド補正が行なわれる(ステップS353)。
つぎに、以下の式に従い、CDK1比活性及びCDK2比活性が算出される(ステップS355)。
CDK1比活性=CDK1活性値/CDK1発現量
CDK2比活性=CDK2活性値/CDK2発現量
CDK1比活性とCDK2比活性との比=CDK2比活性/CDK1比活性
ついで、前記CDK1比活性とCDK2比活性との比が第1基準値以上であるか否かが判断され(ステップS357)、Yesの場合はステップS58に進み、CDK1比活性が第2基準値以上であるか否かが判断され、一方、Noの場合はステップS359に進み、CDK1比活性が第3基準値以上であるか否かが判断される。
また、ステップS359では、CDK1比活性が第3基準値以上であるか否かが判断され、Yesの場合は、再発リスクが「高」であると判定され、一方、Noの場合は再発リスクが「低」であると判定される。
図31に示されるように、検出部で得られた蛍光強度から解析がなされ、その解析結果が出力される。この解析処理Bにおいて、蛍光強度を取得するステップS451からCDK1の比活性と第3基準値とを比較するステップS459までは、前記解析処理AにおけるステップS351〜359までと全く同様であるので、それらについての説明は省略する。
そして、図22に示されるように、再発リスクの大きさを判定する根拠となるCDK1比活性及びCDK2比活性をグラフ上にプロットして表示するとともに、再発リスクの判定結果を表示する(ステップS461)。
この例においても、グラフにおいて基準値を表す直線にポインタを合わせてドラッグすることで、又は、画面中にスクロールバーやボタン(図示せず)を設け、これらを操作することで、基準値を変更することができる。また、図32に示される例では、リスクの高中低に対応して3種類の生存曲線が作成され、表示される。この例でも、基準値を変更させると、変更後の基準値により区分けされる領域内に含まれるサンプルデータに基づいて前述した生存曲線が新たに作成され、表示される。したがって、ユーザは、この生存曲線を見ながら、5年経過時における再発率が所定の範囲内の値になるように、適宜基準値を変更させることができ、その結果、判定精度の高い基準値を設定することができる。
この例では、HER2の発現量の基準値を0.7に設定しており、HER2の発現量が0.7以上の場合を「High」とし、0.7未満の場合を「Low」としている。また、前記比活性比(CDK2/1)の基準値を5.0に設定しており、CDK2/1が5.0以上を「High」とし、5.0未満の場合を「Low」としている。
この例では、例えばつぎのようにして、再発リスクの高中低が判定される。比活性比及びHER2発現量がともに「Low」の場合は、再発リスクは「低」であると判定する。また、両方とも「High」である場合は、再発リスクは「高」であると判定する。さらに、一方が「High」で、他方がLow」の場合は、再発リスクは「中」であると判定する。
なお、この図33に示される例においても、実施の形態1及び2、並びに図32に示される例と同様の方法で基準値を変更することができ、また基準値の変更により新たな生存曲線が作成され、表示される。
抗癌剤の感受性を予測する方法は、患者から採取した悪性腫瘍細胞のサイクリン依存性キナーゼの活性値、発現量、及び活性値と発現量との比からなる群より選択される少なくとも1つのパラメータと、選択されたパラメータに対応する基準値とを比較する工程;及び前記比較工程の結果に基づいて、前記患者の抗癌剤の感受性を予測する工程を含んでいる。
逆に、前記予測方法で抗癌剤の感受性が低いと予測された場合、術前であれば、原発巣が存在する状態で抗癌剤を投与し続けた結果、原発巣が縮小ないし消失する可能性が低いと考えられる。また、術後であれば、腫瘍の摘出手術を行なった後に抗癌剤を投与し続けても癌が再発する可能性が高いと考えられる。
前記予測方法で用いられるサイクリン依存性キナーゼ(CDK)としては、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、サイクリンA依存性キナーゼ、サイクリンB依存性キナーゼ、サイクリンD依存性キナーゼ、及びサイクリンE依存性キナーゼなどが挙げられ、癌の種類、抗癌剤の種類に応じて適宜選択される。つまり、癌には種々の種類があり、各患者の癌細胞がもっている細胞周期に関連する性格が、抗癌剤の感受性に大いに関係するからである。
前記パラメータを所定の基準値と比較することにより細胞の抗癌剤に対する感受性を予測することができる。ここで活性値、発現量、及び活性値と発現量との比から選択されるパラメータとは、抗癌剤の種類、癌の種類により適宜選択されるパラメータである。このパラメータは、過去に抗癌剤治療が行われ、その結果が判明している癌患者から抗癌剤治療の前に摘出されて保存されていた腫瘍細胞について、CDKの活性値と発現量を測定し、それぞれのパラメータについて、抗癌剤治療結果を解析し、抗癌剤治療結果と相関のあるパラメータを抗癌剤の感受性予測に用いるパラメータとして選択したものである。
判定の指標となるCDKは、1種類であってもよいし(第1の感受性予測方法)、2種類以上であってもよい(第2の感受性予測方法)。
また、抗癌剤の効き方にも、さらに病状が悪化することを防止するレベルと、腫瘍を縮小させて、病状を快方に向かわせることができるレベルとに分類することができ、第2の感受性予測方法、特に第2−2の感受性予測方法により、抗癌剤の効き方のレベルを加味した予測を行なうこともできる。
図34は、CDK2の比活性とp21の発現量とを組み合わせて抗癌剤であるTaxaneの感受性の予測を行う場合の基準値変更画面の例を示している。この例では、CDK2の比活性の基準値を400に設定しており、CDK2の比活性が400以上の場合を「High」とし、400未満の場合を「Low」としている。また、p21の発現量の基準値を8と設定しており、p21の発現量が8以上の場合は「High」とし、p21の発現量が8未満の場合は「Low」としている。
この例では、例えばつぎのようにして、再発リスクの高中低が判定される。CDK2比活性が「High」の場合には、感受性が高いタイプIであると判定する。また、CDK2比活性が「Low」でありp21発現量が「High」の場合には、感受性が低いタイプIIIと判定する。さらに、CDK2比活性及びp21発現量が共に「Low」の場合には、感受性が中位であるタイプIIと判定する。
なお、この図34に示される例においても、グラフにおいて基準値を表す直線にポインタを合わせてドラッグすることで、又は、画面中にスクロールバーやボタン(図示せず)を設け、これらを操作することで、基準値を変更することができる。
2活性測定ユニット
3分注機構部
4検出部
5第1試薬セット部
6第2試薬セット部
7廃液槽
8ピペット洗浄槽
9流体部
10本体制御部
11空圧源
12パーソナルコンピュータ(データ処理部)
13純水タンク
14洗浄液タンク
15廃液タンク
20装置本体部
30筐体部
31操作部
32駆動部
33検体セット部
34ペッスル
77制御部
78入力部
79表示部
91aCPU
91bROM
91cRAM
91d入力出力インターフェース
91e画像出力インターフェース
91f通信インターフェース
91gハードディスク
101タンパク固相用チップ
111多孔質膜
112ろ紙
113上部プレート
114下部プレート
115貫通孔
117貫通孔
201カラム
202担体保持部
206担体
211試料調製部
213流体マニホールド
301aCPU
301bROM
301cRAM
301d通信インターフェース
301e回路部
A測定装置
B可溶化装置
L1第1基準値
L2第2基準値
L3第3基準値
Claims (9)
- 被検癌患者から採取した悪性腫瘍を用いて当該患者に対する癌の診断を支援する装置であって、
前記悪性腫瘍から所定の項目を測定する測定手段と、
測定値と比較することにより癌の診断支援情報を取得するための基準値を記憶する記憶手段と、
前記測定手段により得られた測定値と前記記憶手段に記憶された基準値とを比較して、癌の診断支援情報を取得する診断支援情報取得手段と、
得られた診断支援情報を出力する出力手段と、
ユーザから基準値の変更を受け付ける変更手段と、
前記記憶手段に記憶された基準値を、変更された基準値へ更新する更新手段と
を備えており、
前記記憶手段に、他の癌患者の前記所定の項目の測定値と当該他の癌患者の悪性腫瘍摘出後の臨床情報とが対応付けられたサンプルデータが記憶されており、
前記記憶手段に記憶されたサンプルデータが前記出力手段に出力されているときに前記変更手段が基準値の変更を受け付けるように構成されており、
前記出力手段が、前記記憶手段に記憶されたサンプルデータの各測定値及び各臨床情報と、前記記憶手段に記憶された基準値との関係を示す画面を出力し、且つ
前記変更手段が、前記画面において基準値の変更を受け付けるように構成されていることを特徴とする癌の診断支援装置。 - 前記画面が、前記測定値及び前記臨床情報と、前記基準値との関係を示すグラフを含んでおり、
前記基準値が、前記グラフ上において移動可能な線として表示され、且つ
前記変更手段が、ユーザから前記グラフ上の前記基準値の線の移動指示を受け付けることにより、当該基準値の変更を受け付けるように構成されている請求項1に記載の癌の診断支援装置。 - 前記記憶手段に記憶されたサンプルデータの各臨床情報を変更するためのデータ変更手段を更に備える請求項1又は2に記載の癌の診断支援装置。
- 前記記憶手段に記憶されたサンプルデータに、前記所定の項目の測定値及び前記臨床情報を新たに追加するためのデータ追加手段を更に備える請求項1〜3のいずれか一項に記載の癌の診断支援装置。
- 前記臨床情報が、再発の有無、抗癌剤感受性及び生存率からなる群より選ばれる少なくとも1つである請求項1〜4のいずれか一項に記載の癌の診断支援装置。
- 前記所定の項目が、細胞周期タンパク質の発現及び/又は活性に関する項目を含む請求項1〜5のいずれか一項に記載の癌の診断支援装置。
- 前記細胞周期タンパク質が、サイクリン依存性キナーゼである請求項6に記載の癌の診断支援装置。
- 前記測定手段が、
悪性腫瘍から第1のサイクリン依存性キナーゼ(第1CDK)及び第2のサイクリン依存性キナーゼ(第2CDK)の各活性値を測定する活性測定手段と、
悪性腫瘍から前記第1CDK及び第2CDKの各発現量を測定する発現測定手段と、
前記活性測定手段により得られた第1CDKの活性値と前記発現測定手段により得られた第1CDKの発現量との比(第1比活性)、及び、前記活性測定手段により得られた第2CDKの活性値と前記発現測定手段により得られた第2CDKの発現量との比(第2比活性)を算出する比活性算出手段と、
この比活性算出手段により得られた第1比活性と第2比活性との比(比活性比)を算出する比活性比算出手段とを含んでおり、
前記診断支援情報取得手段が、前記測定手段により得られた比活性比と前記記憶手段に記憶された基準値とを比較して癌の診断支援情報を取得するように構成されている請求項7に記載の癌の診断支援装置。 - 前記癌の診断支援情報が、被検癌患者の悪性腫瘍摘出後の再発リスク又は抗癌剤感受性である請求項1〜8のいずれか一項に記載の癌の診断支援装置。
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