CZ287771B6 - Dihydrobenzopyran derivatives, process and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents

Dihydrobenzopyran derivatives, process and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ287771B6
CZ287771B6 CZ1996374A CZ37496A CZ287771B6 CZ 287771 B6 CZ287771 B6 CZ 287771B6 CZ 1996374 A CZ1996374 A CZ 1996374A CZ 37496 A CZ37496 A CZ 37496A CZ 287771 B6 CZ287771 B6 CZ 287771B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
radical
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ1996374A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ37496A3 (en
Inventor
Lommen Guy Rosalia Eugene Van
Piet Tom Bert Paul Wigerinck
Bruyn Marcel Franc Leopold De
Wim Gaston Verschueren
Marc Francis Josephin Schroven
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CZ37496A3 publication Critical patent/CZ37496A3/cs
Publication of CZ287771B6 publication Critical patent/CZ287771B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká určitých derivátů dihydrobenzopyranu, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Výše uvedené deriváty se hodí pro prevenci a/nebo léčbu poruch, charakterizovaných nadměrnou vasodilatací, zejména migrény.
Dosavadní stav techniky
Migréna představuje neletální chorobu, kterou trpí 10 % obyvatelstva. Jejím hlavním symptomem je bolest hlavy a dalšími symptomy jsou zvracení a fotofobie. Po mnoho let je nejrozšířenější léčbou migrény podávání ergotalkaloidů, které však vykazují několik nepříznivých vedlejších účinků. Nedávno byl jako nové protimigrénové léčivo zaveden derivát tryptaminu, tj. sumatriptan. Nyní se s překvapením zjistilo, že dále charakterizované nové deriváty dihydrobenzopyranu vykazují agonistickou účinnost typu 5-HTi a může se jich proto použít při léčbě poruch, charakterizovaných nadměrnou vasodilatací, zejména migrény.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty dihydrobenzopyranu obecného vzorce I
(I), kde
R1, R2 a R3 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu nebo arylmethoxyskupinu;
R5 a R6 představují R5a a R6a, přičemž R5a a R6a dohromady představují dvojmocný zbytek, který je vázán v poloze 7 a 8 dihydrobenzopyrazového zbytku a odpovídá obecnému vzorci al až al5
-CH=CH-CH=CH- (al), -(CH2)t-Z- (a9),
-(CH2)n- (a2), -Z-(CH2)t- (alO),
-(CH2)m-X- (a3), -CH=CH-Z- (all),
-X-(CH2)m- (a4), -Z-CH=CH- (al2),
-CH=CH-X- (a5) -NH-C(A)=N- (al3),
-X-CH=CH- (a6), -O-C(A)=N- (al4),
-O-(CH2)t-Y- (a7), -N=C(A)-O- (al5);
-Y-(CH2)t-O- (a8),
- 1 CZ 287771 B6 kde jeden nebo dva atomy vodíku jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkylsulfinylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
n představuje číslo 3 nebo 4;
X při každém svém výskytu nezávisle představuje zbytek vzorce -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2~, -C(O)- nebo -NR7-;
m při každém svém výskytu nezávisle představuje číslo 2 nebo 3;
Y při každém svém výskytu nezávisle představuje zbytek vzorce -0-, -S-, -S(O)-, —S(O)2—, -C(O)- nebo -NR7-,
Z představuje zbytek vzorce -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)- nebo -C(O)-NH-;
t při každém svém výskytu představuje číslo 1 nebo 2;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
A při každém svém výskytu nezávisle představuje hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo
R5 a R6 představují R5b a R6b, kde R5b představuje atom vodíku a R6b představuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylaikylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, trihalogenmethylskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxyalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu nebo arylsulfmylskupinu, nebo R6b představuje zbytek vzorce bl až bl3
-2CZ 287771 B6 kde
9
R a R každý nezávisle představuje atom vodíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, aminokarbonylskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků;
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 každý nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 a R25 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo
R5 a R6 představují R5c a R&, přičemž v tomto případě R4 představuje pouze atom vodíku a R5c a R& představuje každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, nitroskupinu, aminoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků;
Alk1 představuje alkandiylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
Alk2 představuje alkandiylskupinu se 2 až 15 atomy uhlíku;
Q představuje zbytek obecného vzorce aa až nn
-3CZ 287771 B6 kde
R26 představuje atom vodíku, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
R28 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R27 a R28 dohromady tvoří dvojmocný zbytek vzorce -(CH2)4- nebo -(CH2)s-, nebo piperazinový zbytek, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, aryloxyskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
R32, R35 a R52 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
q představuje číslo 1, 2 nebo 3;
34 33 34
R a R každý nezávisle představuje atom vodíku nebo R a R dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek vzorce C(O);
r představuje číslo 1, 2 nebo 3;
R47 a R48 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo R47 a R48 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek vzorce C(O);
R49 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R50 představuje atom vodíku a
R51 představuje hydroxyskupinu; nebo
R50 a R51 dohromady představují dvojmocný zbytek vzorce (CH2)3 nebo (CH2)4, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; a aryl představuje fenylskupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
zbytek vzorce gg; hh; ii; jj; kk; 11; mm; nn; zbytek vzorce aa, kde R27 představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
-4CZ 287771 B6 v alkylovém zbytku; zbytek vzorce aa, kde R27 a R28 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, tvoří piperazinový kruh, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; zbytek vzorce bb, kde R29 představuje hydroxyskupinu na atomu uhlíku, který sousedí s atomem dusíku; zbytek vzorce dd, kde R35 představuje atom vodíku a R33 a R34 dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří zbytek vzorce C(O) nebo zbytek vzorce ee, kde R55 představuje arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo bázemi a jejich stereochemicky izomemí formy.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou též existovat v tautomemích formách. Tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu, přestože nejsou explicitně vyjádřeny ve výše uvedeném vzorci.
Předmětem vynálezu jsou také deriváty dihydrobenzopyranu obecného vzorce I pro použití v lékařství a farmaceutické prostředky na jejich bázi.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby derivátů dihydrobenzopyranu obecného vzorce I, který je blíže popsán dále.
Konečně jsou předmětem vynálezu také meziprodukty pro výrobu derivátů dihydrobenzopyranu obecného vzorce I, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci V-a
(V-a) kde R3, R5a a R6a mají význam uvedený výše a Alk3 představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli nebo jejich stereochemicky izomemí formy.
Následuje definice některých pojmů, kterých se používá v tomto popisu. Pod označením „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom a jod. Pod označením „alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ se rozumí zbytek nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylskupina, ethylskupina, propylskupina, butylskupina, pentylskupina, hexylskupina apod. Pod označením „alkenylskupina“ se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumí zbytek uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jednu dvojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-propenylskupina, 3-butenylskupina, 2-butenylskupina, 2-pentenylskupina, 3-pentenylskupina, 3-methyl-2-butenylskupina apod., přičemž atom uhlíku této alkenylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, který je připojen k atomu dusíku, je přednostně nasycený. Pod označením „alkinylskupina se 3 až atomy uhlíku“ se rozumí zbytek uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jednu trojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-propinylskupina, 3-butinylskupina, 2-butinylskupina, 2pentinylskupina, 3-pentinylskupina, 3-hexinylskupina apod., přičemž atom uhlíku této alkinylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, který je připojen k atomu dusíku, je přednostně nasycený. Pod označením „cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku“ se rozumí cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina a cyklohexylskupina. Pod označením „alkandiylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku“ se rozumí dvoj mocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, jako je například methylenskupina, 1,2-ethandiylskupina, 1,3-propandiylskupina, 1,4-butandiylskupina nebo 1,5pentandiylskupina a jejich rozvětvené izomery. Pod označením „alkandiylskupina se 2 až 15 atomy uhlíku“ se rozumí dvojmocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 2 až 15 atomů uhlíku, jako je například ,-ethandiyl
-5CZ 287771 B6 skupina, 1,3-propandiylskupina, 1,4-butandiylskupina, 1,5-pentandiyiskupina, 1,6-hexandiylskupina, 1,7-heptandiylskupina, 1,8-oktandiylskupina, 1,9-nonandiylskupina, 1,10-dekandiylskupina, 1,11-undekandiylskupina, 1,12-dodekandiylskupina, 1,13-tridekandiylskupina, 1,14— tetradekandiylskupina, 1,15-pentadekandiylskupina a jejich rozvětvené izomery. Výrazy „alkandiylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“, „alkandiylskupina se 2 až 6 atomy uhlíku“ a „alkandiylskupina se 2 až 14 atomy uhlíku“ jsou definovány analogickým způsobem. Označení ,,C(O)“ se používá pro karbonylskupinu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, uvedené výše, zahrnují terapeuticky účinné netoxické adiční soli, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Tyto soli je možno snadno získat tak, že se na bázickou formu působí příslušnou kyselinou, jako například anorganickou kyselinou, jako je halogenovodíková kyselina, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková apod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečný apod., nebo organickou kyselinou, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropanová, kyselina 2-oxopropanová, kyselina ethandiová, kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyselina (Z)-2-butendiová, kyselina (E)-2-butendiová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina 2,3-dihydroxybutandiová, kyselina 2-hydroxy1,2,3-propantrikarboxylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová, kyselina cyklohexansulfamová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová apod. Naopak lze solnou formu převést působením alkálie na volnou bázi.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují kyselé protony, je možno reakcí s vhodnou organickou nebo anorganickou bází převést na terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kovy nebo aminy. Jako příklady vhodných bází lze uvést amoniové soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, tj. soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté apod., soli s organickými bázemi, jako benzathinem, N-methyl-D-glukaminem, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, jako např. s argininem, lysinem apod. Naopak lze solnou formu převést působením kyseliny na volnou kyselou formou.
Do rozsahu pojmu soli se rovněž zahrnují hydráty a solváty, které jsou schopny sloučeniny obecného vzorce I tvořit. Jako příklady takových forem je možno uvést: hydráty, alkoholáty apod.
Výraz „stereochemicky izomemí formy“, jak se ho používá ve shora uvedených definicích, zahrnuje všechny možné izomemí formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno nebo naznačeno jinak, rozumí se pod chemickým označením sloučenin směs všech možných stereochemicky izomemích forem, přičemž taková směs obsahuje všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Konkrétně stereogenická centra mají konfiguraci R nebo S, substituenty dvojmocných cyklických nasycených uhlovodíkových zbytků jsou buď v cis- nebo trans-konfiguraci a alkenylové zbytky se 3 až 6 atomy uhlíku mají E- nebo Z-konfiguraci. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají samozřejmě všechny stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I.
R1 představuje s výhodou methylskupinu nebo atom vodíku, přednostně atom vodíku;
R2 představuje s výhodou methylskupinu nebo atom vodíku, přednostně atom vodíku;
R3 představuje s výhodou methylskupinu nebo atom vodíku, přednostně atom vodíku;
R4 představuje s výhodou atom vodíku, alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku;
pokud R5 a R6 představují R5a a R6a, potom R5a a R6a představují s výhodou dvoj mocný zbytek vzorce (al), (a2), (a3), (a4), (a7), (a8), (al 1) nebo (a 12);
-6CZ 287771 B6
X představuje s výhodou atom kyslíku nebo síry nebo sulfonylskupinu, přednostně atom kyslíku nebo sulfonylskupinu;
Y představuje s výhodou atom kyslíku nebo síry, přednostně atom kyslíku;
Z představuje přednostně skupinu vzorce -O-C(O)- nebo -C(O)-O-;
pokud R5 a R6 představují R5b a R6b, potom R6b s výhodou představuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu nebo zbytek vzorce (bl), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6) nebo (bl3);
R6b je přednostně vázán v poloze 8 dihydrobenzopyranového zbytku;
R8 představuje s výhodou atom vodíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, přednostně atom vodíku;
R9 představuje s výhodou atom vodíku nebo alkoxykarbonylskupinu s až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, přednostně atom vodíku nebo methoxykarbonylskupinu;
R10 a R11 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, přednostně atom vodíku nebo methylskupinu;
R12 a R13 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
R14 a R15 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku;
R16 a R17 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, přednostně atom vodíku;
R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 a R25 představují přednostně atomy vodíku;
pokud R5 a R6 představuje R5c a R&, potom R5c a R60 s výhodou představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku, chloru nebo fluoru, methylskupinu nebo ethylskupinu;
Alk1 představuje s výhodou alkandiylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přednostně methylenskupinu;
Alk2 představuje s výhodou alkandiylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přednostně 1,3-propandiylskupinu;
pokud Q představuje zbytek obecného vzorce (aa), potom
R26 představuje s výhodou atom vodíku, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku nebo kyanoskupinu;
R27 představuje s výhodou atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
R28 představuje s výhodou atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku nebo methylskupinu;
-7CZ 287771 B6 pokud Q představuje zbytek obecného vzorce (bb), potom
R29 a R30 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo methylskupinu, přednostně
R29 a R30 oba představují atomy vodíku nebo R29 představuje atom vodíku a R30 představuje hydroxyskupinu;
pokud Q představuje zbytek obecného vzorce (cc), potom
R31 představuje s výhodou atom vodíku nebo hydroxyskupinu, přednostně atom vodíku;
R32 představuje s výhodou atom vodíku nebo fenylmethylskupinu, přednostně atom vodíku;
pokud Q představuje zbytek obecného vzorce (dd), potom q představuje s výhodou číslo 2;
R33 a R34 oba přednostně představují atomy vodíku;
R35 s výhodou představuje atom vodíku nebo fenylmethylskupinu, přednostně atom vodíku;
pokud Q představuje zbytek obecného vzorce (ee), potom
R36 představuje s výhodou atom vodíku, atom halogenu nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku nebo chloru;
R33 představuje s výhodou atom vodíku nebo fenylmethylskupinu;
pokud Q představuje zbytek obecného vzorce (ff), potom
R37 a R38 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, atom halogenu nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku nebo chloru;
pokud Q představuje zbytek obecného vzorce (gg), potom
R39 a R40 s výhodou nezávisle představuje vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, atom chloru nebo methylskupinu, přednostně
R39 a R40 představují oba atomy vodíku nebo R39 představuje atom vodíku a R40 představuje hydroxyskupinu;
pokud Q představuje zbytek obecného vzorce (hh), potom
R41 a R42 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo methylskupinu, přednostně
R41 a R42 představují oba atomy vodíku nebo R41 představuje atom vodíku a R42 představuje atom chloru;
pokud Q představuje zbytek obecného vzorce (ii), potom
R43 a R44 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo
-8CZ 287771 B6 di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, přednostně R4’ představuje atom vodíku, atom chloru, methylthioskupinu nebo aminoskupinu a R44 atom vodíku;
pokud Q představuje zbytek obecného vzorce (jj), potom
R43 a R46 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku nebo chloru;
pokud Q představuje zbytek obecného vzorce (kk), potom r přednostně představuje číslo 2 a
R47 a R48 představují oba přednostně atomy vodíku;
pokud Q představuje zbytek obecného vzorce (11), potom
R49 představuje s výhodou atom vodíku nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku;
pokud Q představuje zbytek obecného vzorce (mm), potom
R30 a R51 s výhodou představují dohromady dvojmocný zbytek vzorce (CH2)4 a
R32 s výhodou představuje atom vodíku;
pokud Q představuje zbytek obecného vzorce (nn), potom
R33 s výhodou představuje atom vodíku a R54 s výhodou představuje hydroxyskupinu; a aryl představuje přednostně fenylskupinu.
Zvláštní přednost se dává skupině sloučenin obecného vzorce I, kde R1, R2, R3 a R4 mají význam, uvedený u obecného vzorce I, a R3 a R6 mají význam R3a a R6a, kde ve zbytcích vzorce (a7) a (a8) t představuje číslo 2;
Q představuje zbytek vzorce (aa), (bb), (cc) nebo (dd), kde q představuje číslo 1 nebo 2, zbytek vzorce (ee), kde R33 představuje atom vodíku, zbytek vzorce (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), nebo (kk), kde q představuje číslo 1 nebo 2, nebo zbytek vzorce (11).
Další skupinou sloučenin obecného vzorce I, jimž se dává zvláštní přednost, jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 a R3 mají význam, uvedený u obecného vzorce I; R4 představuje atom vodíku nebo halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R3 a R6 mají význam R3b a R6b, přičemž R3b představuje atom vodíku a R6b představuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo trihalogenmethylskupinu, zbytek vzorce (bl), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9), (blO), (bil) nebo (b 12); Q představuje zbytek vzorce (aa), (bb), (cc) nebo (dd), kde q představuje číslo 1 nebo 2, zbytek vzorce (ee), kde R53 představuje atom vodíku, zbytek vzorce (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), nebo (kk), kde q představuje číslo 1 nebo 2, nebo zbytek vzorce (11).
Ještě další skupinou sloučenin obecného vzorce I, jimž se dává zvláštní přednost, jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 a R3 mají význam, uvedený u obecného vzorce I; R4 představuje atom vodíku; R3 a R6 mají význam R3c a R60; Q představuje zbytek vzorce (qq); (hh); (ii); (jj)
-9CZ 287771 B6 nebo (kk), kde q představuje číslo 1 nebo 2; (11); zbytek vzorce (bb), kde R29 představuje hydroxyskupinu na atomu uhlíku, který sousedí s atomem dusíku; nebo zbytek vzorce (dd), kde R35 představuje atom vodíku, R33 a R34 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, tvoří skupinu vzorce C(O) a q představuje číslo 1 nebo 2.
Zajímavé jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje atom vodíku.
Zajímavými jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 a R6 představuje R5a a R6a a Q představuje zbytek vzorce (bb), kde R29 a R30 představují atomy vodíku; nebo
Q představuje zbytek vzorce (dd), kde q představuje číslo 1 nebo 2 a R31 a R32 oba představují atomy vodíku.
Zvláště výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 a R6 představují R5b a R6b, přičemž R5b představuje atom vodíku a R6b představuje alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém a 1 až atomy uhlíku v alkylovém zbytku, trihalogenmethylskupinu, alkoxykarbonylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu nebo arylsulfinylskupinu, nebo R6b představuje zbytek vzorce (bl), kde R8 představuje atom vodíku; (b2), kde R9 představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; (b3), kde R10 a R11 oba představují atomy vodíku; (b4), kde R12 a R13 oba představují atomy vodíku; (b5), kde R14 a R'5 oba představují atomy vodíku; (b6), kde R16 představuje atom vodíku nebo halogenu a R17 představuje atom vodíku; nebo (bl3), kde R25 představuje atom vodíku; Q představuje zbytek vzorce (bb), kde R29 a R30 představuje atom vodíku; nebo Q představuje zbytek vzorce (dd), kde q představuje číslo 1 nebo 2 a R31 a R32 oba představují atomy vodíku.
Ještě dalšími zvláště výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje atom vodíku; R5 a R6 představují R5c a R60, kde R5c představuje atom vodíku a R60 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; Q představuje zbytek vzorce (aa), kde R26 představuje atom vodíku, kyanoskupinu nebo aminokarbonylskupinu, R27 představuje arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a R28 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R27 a R28 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, tvoří piperazinový kruh, který je N-substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; zbytek vzorce (bb), kde R29 představuje hydroxyskupinu na atomu uhlíku, který sousedí s dusíkovým atomem; zbytek (dd), kde R35 představuje atom vodíku a R33 a R34 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, tvoří C(O); zbytek vzorce (ee), kde R36 představuje hydroxyskupinu a R55 představuje arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; zbytek vzorce (gg), kde R39 a R40 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminokarbonylskupinu; zbytek vzorce (hh), kde R41 a R42 každý nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku nebo aminokarbonylskupinu; zbytek vzorce (ii), kde R44 představuje atom vodíku a R43 představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, nebo piperidylskupinu; zbytek vzorce (jj), kde R45 a R46 oba představují atomy vodíku; zbytek vzorce (kk), kde R47 a R48 oba představují atomy vodíku; zbytek vzorce (11), kde R49 představuje atom vodíku; zbytek vzorce (mm), kde R50 představuje atom vodíku, R51 představuje hydroxyskupinu, nebo R50 a R51 dohromady tvoří dvojmocný zbytek vzorce (CH2)4 a R52 představuje atom vodíku; nebo zbytek vzorce (nn), kde R53 představuje atom vodíku a R54 představuje hydroxyskupinu.
-10CZ 287771 B6
Jako konkrétní přednostní sloučeniny je možno uvést:
N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipyran-2-yl)methyl-N'-2-pyrimidinyl-l,3propandiamin;
N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3propandiamin;
(±)-N-[(2,3,4,8,9,10-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipyran-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl1,3-propandiamin;
N-[(3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-nafto[ 1,2-b]pyran-2-yl)methyl]-N'—pyrimidinyl-l,3-propandiamin;
N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-N'-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran2-yl)methyl]-l ,3-propandiamin;
N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipyran-2-yl)methyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2pyrimidinyl)-1,3-propandiamin;
N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-l,3-propandiamin;
N-[(2,3,7,8-tetrahydro-9H-pyrano[2,3-f]-l ,4-benzodioxin-9-yl)methyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propandiamin;
N-[(3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-nafto[ 1,2-b]pyran-2-yl)methyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2pyrimidinyl)-l ,3-propandiamin;
methyl-3-[6-fluor-3,4-dihydro-2-[[[3-(2-pyrimidinylamino)propyl]amino]methyl]-2H-lbenzopyran-8-yl]-2-propenoát;
N-[[6-fluor-8-(2-furyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl]methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3propandiamin;
N-[[6-fluor-3,4-dihydro-8-(2-thienyl)-2H-l-benzopyran-2-yl]methyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidiny 1)-1,3-propandiamin;
N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-(3,4,5,6-tetrahydro-2-pyridyl)-l,3propandiamin; a
N4-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]-N2-methyl-2,4-pyrimidindiamin a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomemí formy.
Sloučeniny obecného vzorce I je obecně možno připravovat reakcí diaminu obecného vzorce II s reakčním činidlem obecného vzorce III, kde W1 představuje reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen, například chlor nebo brom; alkoxyskupina, například methoxyskupina, ethoxyskupina apod.; aryloxyskupina, například fenoxyskupina apod.; alkylthioskupina, například methylthioskupina, ethylthioskupina apod.; arylthioskupina, například benzenthioskupina apod.
-11 CZ 287771 B6
V obecných vzorcích Π, ΙΠ a ve všech následujících vzorcích mají symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, Alk1, Alk2 a Q význam, uvedený u obecného vzorce I, pokud není výslovně uvedeno jinak.
W’-Q (ΙΠ)
0)
Tato reakce se může provádět tak, že se diamin obecného vzorce II míchá s reakčním činidlem obecného vzorce III ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například ethanol apod.; halogenovaný uhlovodík, například trichlormethan apod. nebo ether, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod.; aromatický uhlovodík, například methylbenzen apod., nebo směs těchto rozpouštědel. Popřípadě se může k reakční směsi přidat báze, jako je například ío uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, například hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, nebo vhodná organická báze, například Ν,Ν-diethylethanamin, pyridin apod., za účelem zachycení kyseliny, která se může vytvořit v průběhu reakce. Reakční rychlost je možno povzbuzovat zvýšenými teplotami. Přednostně se reakce provádí při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I je také obecně možno připravovat redukční N-alkylací aminoderivátu obecného vzorce VI vhodným aldehydem obecného vzorce V, kde Alk3 představuje přímou vazbu nebo alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Tato reakce se provádí tak, že se reakční složky míchají ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například ethanol, apod.; ether, například tetrahydrofuran apod.; aromatické rozpouštědlo, například methylbenzen apod., nebo jejich směsi. Pro odstraňování vody, která se vytvořila v průběhu reakce, se popřípadě může používat oddělovače vody. Výsledný imin se 25 potom může redukovat působením reaktivního hydridu, jako například tetrahydroboritanu sodného, nebo katalytickou hydrogenací na vhodném katalyzátoru, jako je například palladium na uhlíku, platina na uhlíku, Raneyův nikl apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například methanol, ethanol apod.; ether, například tetrahydrofuran apod.; ester karboxylové kyseliny, například ethylacetát, butylacetát apod.; nebo karboxylová kyselina, 30 například kyselina octová, kyselina propionová apod. Reakce se popřípadě může provádět za zvýšených teplot a/nebo tlaků.
Intermediální aldehyd obecného vzorce V se může vytvořit redukcí acylderivátu obecného vzorce IV, kde Alk3 má výše uvedený význam. Acylhalogenid se může připravit reakcí 35 odpovídající kyseliny s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid
- 12CZ 287771 B6 fosforitý, oxalylchlorid apod. Posledně uvedená reakce se může provádět v nadbytku halogenačního činidla nebo ve vhodných rozpouštědlech, jako jsou například halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, trichlormethan apod.; aromatické uhlovodíky, například methylbenzen apod.; ethery, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod. nebo dipolámí aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid apod. Rychlost reakce je možno povzbuzovat mícháním a zvýšenými teplotami.
Tato redukce acylhalogenidu obecného vzorce IV se například může provádět katalytickou hydrogenací za použití katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku, palladium na síranu bamatém, platina na uhlíku apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je například ether, například tetrahydrofuran apod., přednostně s příměsí dipolámího aprotického rozpouštědla, jako je například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid apod. Popřípadě se může přidat katalytický jed, jako thiofen, komplex chinolinu a síry apod.
Reakční sekvence, která vychází z intermediálního aldehydu obecného vzorce IV a vede ke sloučeninám obecného vzorce I, se může provádět in šitu v jedné reakční nádobě.
Meziprodukty obecného vzorce V, kde R5 a R6 představují R5a a R6a, jsou definovány jako meziprodukty obecného vzorce V-a, meziprodukty obecného vzorce V, kde R5 a R6 představují R5b a R6b, jsou definovány jako meziprodukty obecného vzorce V-b. Meziprodukty obecného vzorce V-a a V-b jsou považovány za nové.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat redukční N-alkylací aminu obecného vzorce IX aldehydem obecného vzorce X, kde Alk4 představuje alkandiylskupinu se 2 až 14 atomy uhlíku. Reakční podmínky jsou v tomto případě podobné, jako podmínky reakce meziproduktů obecného vzorce (V) s meziprodukty obecného vzorce (VI).
(IX)
OZCH—Alk4-N—Q l
R1 (X) (0
Meziprodukty obecného vzorce IX, kde R5 a R6 představují R5a a R6a, jsou dále označovány jako meziprodukty IX-a a meziprodukty obecného vzorce IX, kde R5 a R6 představují R5b a R6b, jsou dále označovány jako meziprodukty IX-b. Meziprodukty obecných vzorců IX-a a ΓΧ-b jsou považovány nové.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat N-alkylací aminu obecného vzorce VI meziproduktem obecného vzorce VII, kde W2 představuje reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen, například chlor, brom nebo jod; sulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxyskupina, methylbenzensulfonyloxyskupina apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je keton, například 2-butanon apod.; ether, například tetrahydrofuran, apod., aromatický uhlovodík, například methylbenzen apod.; dipolární aprotické rozpouštědlo, například N,Ndimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid apod.
-13CZ 287771 B6
H-N—AU^-N-Q R2 R* (VI) (D
Reakční rychlost je možno povzbuzovat mícháním a zahříváním. Pro zachycení kyseliny, která se mohla vytvořit v průběhu reakce, se popřípadě přidává vhodná báze, jako například uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, například hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný; vhodná organická báze, například Ν,Ν-diethylethanamin, pyridin apod.
Meziprodukty obecného vzorce VII, kde R5 a R6 představují R5a a R6a, jsou dále označovány jako meziprodukty VII-a a meziprodukty obecného vzorce VII, kde R5 a R6 představují R5b a R6b, jsou dále označovány jako meziprodukty VlI-b. Meziprodukty obecných vzorců VII-a a VlI-b jsou považovány nové.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje atom vodíku, což jsou sloučeniny, reprezentované obecným vzorcem Γ, je možno připravovat debenzylací meziproduktu obecného vzorce Vin
Alk1 —NH—Alk2—N—Q
R* (I)
Tato debenzylace se může provádět o sobě známými způsoby, jako například katalytickou hydrogenací za použití vhodných katalyzátorů, například platiny na aktivním uhlí nebo palladia na aktivním uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako jsou alkoholy, například methanol, ethanol, 2propanol apod.; ethery, například Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran, 2,2'-oxybispropan apod. Popřípadě se může pracovat za zvýšené teploty a tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 a R6 představuje R5b a R6b, jsou označovány jako sloučeniny obecného vzorce I-b. Sloučeniny obecného vzorce I-b je možno vyrobit aromatickou substitucí halogenového substituentu, přednostně jodu, dihydrobenzopyranového derivátu obecného vzorce XI. Tato aromatická substituce se může provádět například za použití reakčního činidla obecného vzorce XII ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako například tetrakis(trifenylfosfín)palladia.
(C^alkyDjSn-R66 (XII)
G-b)
- 14CZ 287771 B6
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět vzájemně mezi sebou za použití transformací funkčních skupin. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina vzorce Q představuje pyrimidinylový nebo pyridylový zbytek, je možno převádět na tetrahydroanalogy obecně známými postupy katalytické hydrogenace. Dále, sloučeniny obecného vzorce I, nesoucí alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, je možno převádět n sloučeniny, nesoucí alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za použití dobře známých hydrogenačních postupů. Sloučeniny obecného vzorce I, nesoucí kyanoskupinu, se mohou převádět na odpovídající sloučeniny, obsahující aminomethylskupinu, rovněž za použití o sobě známých hydrogenačních postupů. Sloučeniny, obsahující alkoxylový substituent, je možno převádět na sloučeniny, obsahující hydroxyskupinu tak, že se na alkoxysloučeninu působí vhodným kyselým reakčním činidlem, jako je například kyselina halogenovodíková, například kyselina bromovodíková nebo bromid boritý apod. Sloučeniny, nesoucí aminosubstituent, je možno N-acylovat nebo N-alkylovat za použití o sobě známých N-acylačních nebo Nalkylačních postupů.
Výše jmenované meziprodukty jsou nové a je možno je připravovat způsoby, známými z dosavadního stavu techniky, které jsou ilustrovány v příkladech provedení vynálezu.
Čisté stereochemicky izomemí formy sloučenin podle tohoto vynálezu je možno získat postupy, které jsou o sobě známé v tomto oboru. Diastereoizomery je možno dělit fyzikálními separačními postupy, jako je selektivní krystalizace a chromatografické techniky, například kapalinová chromatografie. Enantiomery je možno od sebe dělit selektivní krystalizací jejich diastereomemích solí s opticky aktivními kyselinami. Čisté stereochemicky izomemí formy je také možno získat zodpovídajících čistých stereochemicky izomemích forem vhodných výchozích látek, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Pokud je žádán specifický stereoizomer, vyrábí se požadovaná sloučenina přednostně syntézou, využívající stereospecifických postupů přípravy. Při těchto postupech se s výhodou používá enantiomericky čistých výchozích látek.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomemí formy mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Vykazují totiž agonistickou účinnost na tzv. receptory 5HTi-like (receptory, podobající se receptorům 5HTi). Sloučeniny podle vynálezu vykazují silnou a selektivní vasokonstrikční účinnost. Jsou užitečné pro léčbu chorob, které mají vztah k vasodilataci. Tak například jsou užitečné při léčbě chorob a stavů, které jsou charakteristické nebo které jsou spojeny s bolestí mozku, jako je například migréna, nakupená bolest hlavy (histaminová cefalalgie) a bolest hlavy, spojená s vaskulámími poruchami. Tyto sloučeniny jsou také užitečné při léčbě venózní insuficience a při léčbě chorob, spojených s hypotenzí.
Vasokonstrikční účinnost sloučenin obecného vzorce I je možno stanovit za použití in vitro testu: „Instantaneous Changes of Alpha - Adrenoreceptor Affinity Caused by Moderate Cooling in Canine Cutaneous Veins“, Američan Joumal of Physiology 234 (4), H33O-H337, 1978; nebo testu, který je popsán ve farmakologickém příkladu, při němž se serotoninu-podobná odpověď sloučenin podle tohoto vynálezu zkouší na basilámích arteriích vepře.
S ohledem na užitečné farmakologické vlastnosti je možno sloučeniny podle tohoto vynálezu zpracovávat na různé farmaceutické přípravky, které se hodí pro podávání pacientům. Při výrobě těchto farmaceutických přípravků podle vynálezu se účinné množství specifické sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou, jakožto účinné přísady, převede na homogenní směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Tento nosič může nabývat řady podob v závislosti na druhu přípravku, který je pro podávání požadován. Farmaceutické přípravky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, například pro orální, rektální, perkutánní podávání nebo pro podávání ve formě parenterálních injekcí. Při výrobě přípravků v podobě orálních dávkovačích forem se například používá kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze,
-15CZ 287771 B6 sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, dezintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí nebo tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu a při jejich výrobě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních přípravků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším jako hlavní složku, přestože mohou být přítomny i jiné přísady, jejich úkolem je například napomáhat rozpouštění. Tak se mohou vyrábět injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků. Mohou se také připravovat injekční suspenze, ve kterých lze používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidle apod. V přípravcích, které se hodí pro perkutánní podávání, zahrnuje nosič popřípadě činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, popřípadě ve směsi s menšími množstvími vhodných přísad jakéhokoliv typu, s jedinou podmínkou, že tyto přísady nezpůsobují podstatné poškození kůže. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou usnadňovat výrobu požadovaných přípravků. Tyto přípravky je možno podávat různými způsoby, jako například ve formě transdermálních náplastí, skvrn nebo ve formě masti. Je obzvláště výhodné připravovat výše uvedené farmaceutické přípravky v jednotkové dávkovači formě, poněvadž se tím usnadní dávkování a snáze je možno dosáhnout rovnoměrných dávek. Pod pojmem Jednotková dávkovači forma“, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fy zikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné přísady vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku, a kromě toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
Sloučenin podle tohoto vynálezu se proto může používat jako léčiv při léčbě chorob, spojených s vasodilatací, zejména hypotenzí, venózní insufíciencí a zejména mozkovou bolestí, včetně migrény. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou též použitelné při způsobu léčby teplokrevných živočichů, kteří trpí chorobami, spojenými s vasodilatací, jako je hypotenze, venózní insuficience a zejména mozková bolest, včetně migrény, který spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo stereoizomemí formy. Odborníci v tomto oboru jsou schopni snadno určit toto účinné množství na základě výsledků zkoušek uvedených dále. Jako obecné vodítko je možno uvést dávkování v rozmezí od 1 gg/kg do 1 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od 2 gg/kg do 200 gg/kg tělesné hmotnosti. Může být vhodné podávat požadovanou dávku ve formě dvou, tří, čtyř nebo více dílčích dávek ve vhodných intervalech v průběhu dne. Tyto dílčí dávky mohou být zpracovány na jednotkové dávkovači formy, přičemž jedna jednotková dávkovači forma může v tomto případě obsahovat například 0,005 až 20 mg a zejména 0,1 až 10 mg účinné přísady.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
A. Výroba sloučenin obecného vzorce I, kde R5 a R6 představují R5a a R6a, a meziproduktů pro jejich výrobu
Příklad 1-a
a) Směs 2,3-dihydro-lH-inden^L-olu (0,37 mol) v acetanhydridu (0,37 mol) v kyselině sírové (300 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do směsi vody a 1,1'oxybisethanu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a za sníženého
-16CZ 287771 B6 tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se 75 g (nad 100 % surového produktu) acetátu (esteru)
2,3-dihydro-lH-inden-4-olu (meziproduktu 1-a).
b) Meziprodukt (1-a) (0,37 mol) se zahřeje na 100 °C a přidá se k němu chlorid hlinitý (200 g). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 120 °C, ochladí a přidá se kní led a poté směs vody a koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se extrahuje 1, Γ-oxybisethanem. Organická vrstva se oddělí, přečistí aktivním uhlím, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí destilací (olejová vývěva; 110°C). Získá se 29 g 1-(2,3dihydro-4-hydroxy-lH-inden-5-yl)ethanonu (meziproduktu 2-a).
c) Methoxid sodný (24 g) se míchá v methylbenzenu (300 ml). Ke směsi se přikape diethyloxalát (0,16 mol) a meziprodukt (2-a) (0,16 mol) v methylbenzenu (10 ml). Získaná směs se 2 hodiny za míchání vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získaná pevná látka se míchá ve směsi kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a kyseliny octové (500 ml). Reakční směs se za míchání 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a nalije do vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 21 g 4,7,8,9-tetrahydro-4-oxocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny (meziproduktu 3-a).
d) Směs meziproduktu (3-a) (0,09 mol) v kyselině octové (200 ml) se hydrogenuje za přítomnosti palladia na aktivním uhlí (1 g), jako katalyzátoru. Po absorpci 3 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vysuší, čímž se získá 21 g (±)2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny (meziproduktu 4-
a).
e) Směs meziproduktu (4-a) (0,11 mol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se míchá pod proudem dusíku a přidá se kní Ι,Γ-karbonylbis-lH-imidazol (0,11 mol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, poté ochladí na -80 °C, po kapkách se k ní přidá roztok diizobutylaluminiumhydridu v methylbenzenu (20%, 0,33 mol) a reakční směs se míchá 2 hodiny při -80 °C. Získaná směs se rozloží methanolem a nalije do vody. Vzniklá směs se okyselí a extrahuje l,l'-oxybisethanem. Oddělená organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří se z ní rozpouštědlo. Získá se 12 g (±)-2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopenta[hJ- l-benzopyran-2-karboxaldehydu (meziprodukt 5-a).
Podobným postupem se také vyrobí:
(±)-2,3,7,8-tetrahydro-9H-pyrano[2,3-f]-l,4-benzodioxin-9-karboxaldehyd (meziprodukt 6-
a);
(±)-2,3,4,8,9,10-hexahydrobenzo[l,2-b:3,4-b']-dipyran-2-karboxaldehyd (meziprodukt 7-a); a (±)-2,3,4,7,8,9-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']-dipyran-2-karboxaldehyd (meziprodukt 8-a).
Příklad 2-a
a) Směs 4-oxo-4H-nafto[l,2-b]pyran-2-karboxylové kyseliny (12 g) a 2-methoxyethanolu (100 ml) se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti za přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí (2 g), jako katalyzátoru. Po absorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 7 g (61,4 %) 3,4-dihydro-2H-nafto[l,2-b]pyran-2-karboxylové kyseliny (meziproduktu 9-a).
b) Směs meziproduktu 9-a (7 g), ethanolu (160 ml) a kyseliny sírové se 1 hodinu míchá a vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a olejovitý zbytek se vyjme do vody a nechá reagovat s hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší,
-17CZ 287771 B6 přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 5 g (63,5 %) ethyl-3,4-dihydro-2H-nafto[l,2-b]pyran-2karboxylátu (meziprodukt 10-a).
c) Směs meziproduktu (10-a) (0,03 mol) v methanolu, nasyceném amoniakem (200 ml), se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje methanolem. Získá se 6,6 g (97%) (±)-3,4-dihydro-2H-nafto[l,2-b]-pyran-2-karboxamidu (meziprodukt 11—a). Získaného produktu se použije dále bez dalšího přečištění.
d) Směs meziproduktu (11—a) (0,0291 mol) a natriumborhydridu (0,1455 mol) v 1,4-dioxanu (50 ml) se pod atmosférou dusíku ochladí na 0 °C. Ke směsi se přikape kyselina octová (0,1455 mol) v 1,4-dioxanu (20 ml). Směs se 30 minut míchá a vaří pod zpětným chladičem, načež se odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá voda a vodná směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a míchá 30 minut. Získaná směs se zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se převede na sůl kyseliny chlorovodíkové a poté se uvolní báze. Zbytek (2,9 g) se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9,75 : 0,25, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Získá se 2,4 g (39 %) (±)-3,4-dihydro-2H-nafto[l,2-b]pyran-2-methanaminu (meziproduktu 12—a).
Podobným způsobem se vyrobí (±)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-nafto[l,2-b]pyran-2-methanamin (meziprodukt 13—a).
Příklad 3-a
Směs meziproduktu (5-a) (0,03 mol) a benzenmethanaminu (0,073 mol) ve 2,2'-oxybispropanu (250 ml) a N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se hydrogenuje za přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí (1 g), jako katalyzátoru. Po absorpci 1 ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá ve směsi vody a l,l'-oxybisethanu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří se z ní rozpouštědlo. Získá se 6,5 g (±)2,3,4,7,8,9-hexahydro-N-(fenylmethyl)cyklopenta-[h]-l-benzopyran-2-methanaminu (meziprodukt 14-a).
Příklad 4-a
Směs meziproduktu (14—a) (0,02 mol) a 2-propennitrilu (0,2 mol) v ethanolu (100 ml) se přes noc vaří pod zpětným chladičem, načež se zní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu. K roztoku se přidá palladium na aktivním uhlí (10%, 2 g) a směs se hydrogenuje. Po absorpci 3 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 5,2 g (±)N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydroxyklopenta[h]-l-benzopyran-2-yl)methyl]-l,3-propandiaminu (meziprodukt 15—a).
Příklad 5-a
Roztok ethyl-6-oxo-2,3-dimethyl-6H-furo[3,2-h][l]-benzopyran-8-karboxylátu (0,1 mol) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje 10 hodin při 170 °C (za zvýšeného tlaku) za použití palladia na aktivním uhlí s obsahem palladia 5 % (2 g), jako katalyzátoru, za přítomnosti 4% roztoku thiofenu (10 ml). Po absorpci 3 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Požadované frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Získá se 20 g (72,9 %) (±)-ethyl-7,8-dihydro-2,3-dimethyl-6H-furo[3,2-h][l]benzopyran-8-karboxylátu (meziproduktu 16—a).
-18CZ 287771 B6
Příklad 6-a
Směs meziproduktu (8-a) (6,9 g nečisté pevné látky) a N-2-pyrimidinyl-l,2-propandiaminu (0,02 mol) v methanolu (200 ml) se hydrogenuje za použití palladia na aktivním uhlí (10%, 2 g), jako katalyzátoru a za přítomnosti roztoku thiofenu (4%, 1 ml). Po absorpci 1 ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichiormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 95 :5, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve
2-propanonu a převede na ethandioátovou sůl (1 : 2). Tato sůl se přefiltruje a vysuší za vakua při 60 °C. Získá se 7,8 g (73,0%) (±)-N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4—b']dipyran-2yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminethandioátu (1:2) o teplotě tání 190,4 °C (sloučenina 1-a).
Příklad 7-a
Směs meziproduktu (13—a) (0,0088 mol) a 3-(2-pyrimidinylamino)propanolu (0,0112 mol) v methanolu (100 ml) se hydrogenuje v Parrově hydrogenačním zařízení za přítomnosti palladia na aktivním uhlí (10%, 1 g), jako katalyzátoru, při teplotě místnosti a tlaku 0,3 MPa. Po absorpci 1 ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichiormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 97 :3, jako elučního činidla. Téměř čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichiormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Získá se 0,85 g (27 %) (±)-N-[(3,4,7,8,9,10-hexahydro-2Hnafto[l,2-b]pyran-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminu o teplotě tání 57,6 °C (sloučenina 5-a).
Příklad 8-a
Meziprodukt 16-a (0,072 mol) se rozpustí v methylbenzenu (250ml)/H (100 ml). Roztok se ochladí na -70 °C a přikape se kněmu roztok diizobutylaluminiumhydridu (1,5M roztok v hexanu, 0,1 mol, 15 ml) a směs se 1 hodinu míchá při -70 °C. Potom se ke směsi přikape 15 ml methanolu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, nalije do vody, okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje diethyletherem. Oddělená organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (150 ml) a k roztoku se přidá N-2pyrimidinyl-l,3-propandiamin (0,06 ml). Získaná směs se hydrogenuje za použití malého množství palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru a za přítomnosti 4% roztoku thiofenu (10 ml). Po absorpci 1 ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichiormethanu a methanolu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Shromáždí se tři skupiny frakcí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Získají se zbytky (1), (2) a (3) (12 g). Vzorek zbytku (3) (3,6 g) se rozpustí ve 2propanonu a převede na sůl ethandiové kyseliny (1 : 2) působením roztoku ethandiové kyseliny.H2O (0,020 mol) ve 2-propanonu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se
4,5 g (46,1 %) (+)-N-[(7,8-dihydro-2,3-dimethyl-6H-furo[3,2-h][l]benzopyran-8-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminethandioátu (1 : 2) o teplotě tání 208,8 °C (sloučenina 7-
a).
Zbytek (2) se znovu přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichiormethanu a methanolu v poměru 85 : 15, jako elučního činidla. Požadované frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek (1,8 g) se rozpustí v ethanolu a reakcí s ethandiovou kyselinou (0,010 ml) převede na sůl ethandiové kyseliny (1 : 2). Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,1 g (3,3 %) (±)-N-2-pyrimidinyl-N'-[(3,6,7,8-tetrahydro-2,3
- 19CZ 287771 B6 dimethyl-2H-furo[3,2-h][l]benzopyran-8-yl)methyI]-l,3-propandiaminethandioátu (1 :2) o teplotě tání 171,2 °C (sloučenina 8-a).
Vyrobí se následující sloučeniny:
Tabulka 2-a
Sl. č. Př. č. r5,r6 Fyzikální údaje
1-a 6-a -ch2-ch2-ch2-o- t.t. 190,4 °C/.2(COOH)2
2-a 6-a -ch2-ch2-ch2- t.t. 118,2 °C/.2HCI.l/2 H2O
3-a 6-a -o-ch2-ch2-o- t.t. 199,0 °C/.2(COOH)2
4-a 6-a -o-ch2-ch2-ch2- t.t. 197,6 °C/.2(COOH)2.H2O
5-a 7-a -ch2-ch2-ch2-ch2- t.t. 57,6 °C
6—a 7-a -CH=CH-CH=CH- t.t. 226,3 °C/.(COOH)2
7-a 8-a -C(CH3)=C(CH3>-O- t.t, 208,8 °C/.(COOH)2
8-a 8-a -CH(CH3)-CH(CH3)-O- t.t. 171,2 °C/.(COOH)2
16-a 6-a -o-ch2-o- t.t. 169,3 °C/.2(COOH)2. 1/2H2O
Příklad 9-a
Směs meziproduktu 15-a (0,02 mol) a monohydrochloridu 2-methylthioimidazolu (0,02 mol) vethanolu (100 ml) se 16 hodin míchá a vaří pod zpětným chladičem, načež se zní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 90 : 9 : 1, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve 2-propanolu a převede působením směsi kyseliny chlorovodíkové a 2-propanolu na sůl s kyselinou chlorovodíkovou (1 : 2). Získaná směs se odfiltruje a vysuší. Získá se 2,4 g (±)-N-(4,5-dihydrolH-imidazol-2-yl)-N'-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-yl)methyl]-l,3propandiamindihydrochloridu hemihydrátu o teplotě tání 189,7 °C (sloučenina 9-a).
Příklad 10-a
Směs sloučeniny (1—a) (0,0099 mol) v methanolu (300 ml) se hydrogenuje za použití palladia na aktivním uhlí (10%, 2 g), jako katalyzátoru a roztoku thiofenu (4%, 1 ml). Po absorpci 2 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se překrystaluje z methanolu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Tato frakce se překrystaluje z methanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,9 g (16,9 %) produktu. Matečný louh se odpaří a zbytek se vysuší, čímž se získá 0,4 g (7,5 %) (±)-N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4b']dipyran-2-yl)methyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l ,3-propandiaminethandioátu (1 : 2) o teplotě tání 226,9 °C (sloučenina 10-a).
-20CZ 287771 B6
Tabulka 2-a
Sl.č. Př. č. Rs,Rb q Fyzikální údaje
9-a 9-a -ch2-ch2-ch2- 1 t.t. 189,7 °C/.2HC1. 1/2 H2O
10-a 10-a -ch2-ch2-ch2-o- 2 t.t. 226,9 °C/.2 (COOH)2
11—a 10-a -ch2-ch2-ch2- 2 t.t. 210,0 °C/.2 HC1
12-a 10-a -O-CH2-CH2-O- 2 t.t. 209,1 °C/.2 (COOH)2
13-a 10-a -ch2-ch2-ch2-ch- 2 . 2 HC1.2 H2O
14-a 10-a -C(CH3)=C(CH3)-O 2 t.t. 210,9 °C/.2 (COOH)2
15-a 10-a -CH(CH3)=CH(CH3)-O 2 t.t. 206,4 °C/.2 (COOH)2
17-a 10-a -o-ch2-o- 2 t.t. 199,1 °C/,2 (COOH)2
B. Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde R5 a R6 představují R5b a R6b, a meziproduktů pro jejich výrobu
Příklad 1-b
a) 6-Fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol (0,093 mol) se rozpustí v kyselině octové (100 ml). Jodmonochlorid (0,150 mol) se zahřeje na 35 °C a přidá se k roztoku 6-fluor3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu v kyselině octové. Reakční směs se míchá a refluxuje 24 hodin, ochladí, nalije na led (200 ml) a extrahuje dichlormethanem. Oddělená organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Požadované frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Získá se 23,6 g (72, %) acetátu (esteru) (±)-6-fluor-3,4dihydro-8-jod-2H-l-benzopyran-2-methanolu (meziproduktu 1-b).
b) Meziprodukt 1-b (0,035 mol) se rozpustí v N,N-diethylethanaminu (250 ml), roztokem se 15 minut nechá probublávat dusík a přidá se k němu chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (0,00042 mol), jodid měďný (0,0015 mol) a trimethylsilylacetylen (0,056 mol). Reakční směs se míchá 30 minut při 50 °C (pod proudem dusíku). Zčernalá směs se ochladí a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu nasyceném amoniakem (50 ml) a roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Požadované frakce (směs několika sloučenin) se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek (7,1 g) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml). K roztoku se přidá N,Ndiethylethanamin (15 ml) a poté 4-methylbenzensulfonylchlorid (0,035 mol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a přidá se kní voda (150 ml). Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (150 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Získá se 7,16 g (56,8 %) produktu. Tato frakce se překrystaluje z DIPE. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 4,27 g (33,9 %) 4methylbenzensulfonátu (esteru) (±)-8-ethinyl-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2methanolu o teplotě tání 120,2 °C (meziprodukt 2-b).
-21 CZ 287771 B6
Podobným postupem se také vyrobí (+)-methyl-3-[6-fluor-3,4-dihydro-2-[[[(4—methylfenyl)sulfonyl]oxy]methyl]-2H-l-benzopyran-8-yl]-2-propenoát (meziprodukt 3-b).
Příklad 2-b
Suspenze (±)-methyl-6-fluor-3,4-dihydro-8-jod-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu (0,026 mol), (trifluormethyl)trimethylsilanu (0,081 mol), jodidu měďného (0,1 mol) a fluoridu draselného (0,081 mol) ve směsi dimethylformamidu (50 ml) a l-methyl-2-pyrrolidinonu (50 ml) se míchá 3 hodiny při 60 °C. Reakční směs se ochladí a nalije do roztoku chloridu železitého (200 g) a kyseliny chlorovodíkové (50 ml) ve vodě (300 ml). Získaná směs se extrahuje třikrát diethyletherem (150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 5% vodným roztokem thiosíranu sodného (odbarví), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Získá se 5,7 g (78,8 %) produktu. Tento produkt se překrystaluje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,2 g (16,6%) (±)-methyl-6-fluor-3,4-dihydro-8-(trifluormethyl)-2H-lbenzopyran-2-karboxylátu o teplotě tání 71,8 °C (meziprodukt 4-b).
Příklad 3-b
a) Roztok meziproduktu 1-b (0,022 mol), -tributylstannylfuranu (0,024 mol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0,0005 mol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (50 ml) se míchá 16 hodin při 100 °C. Reakční směs se ochladí a nalije do vody (200 ml) a získaná směs se extrahuje DIPE (200 ml). Oddělená organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se 16 hodin míchá v nasyceném methanolickém roztoku amoniaku (50 ml). Ze směsi se odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu dichlormethanu v hexanu od 50 : 50 až do čistého dichlormethanu, jako elučního činidla. Požadované frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Získá se 4,5 g (82,4 %) (±)-6—fluor-8-(2-furyl3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu (meziprodukt 5-b).
b) 4-Methylbenzensulfonylchlorid (0,021 mol) se přidá k roztoku meziproduktu 5-b (0,018 mol) v dichlormethanu (50 ml) a ke směsi se přidá N,N-diethylethanamin (5 ml). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, nalije do vody a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Oddělená organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 50 : 50, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek se míchá v DIPE. Odfiltruje se bílá sraženina, která se vysuší. Získá se 5,2 g (71,8%) 4methylbenzensulfonátu (esteru) (±)-6-fluor-8-(2-furyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2methanolu o teplotě tání 110,4 °C (meziprodukt 6-b).
Podobným postupem se také vyrobí:
4-methylbenzensulfonát (ester) (±)-6-fluor-3,4-dihydro-8-(-thienyl)-2H-l-benzopyran-2methanolu (meziprodukt 7—b);
4-methylbenzensulfonát (ester) (±)-6-fluor-3,4-dihydro-8-fenyl-2H-l-benzopyran-2-methanolu (meziprodukt 8—b);
4-methylbenzensulfonát (ester) (±)-6-fluor-3,4-dihydro-8-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-2methanolu (meziprodukt 9-b);
-22CZ 287771 B6 methansulfonát (ester) (±)-8-(ethylthio)-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu o teplotě tání 107,7 °C (meziprodukt 10—b); a methansulfonát (ester) (±)-6-fluor-3,4-dihydro-8-(fenylthio)-2H-l-benzopyran-2-methanolu (meziprodukt 11—b).
Příklad 4-b
Roztok meziproduktu 11—b (0,016 mol) v dichlormethanu (15 ml) se přikape ke směsi oxidu hlinitého (16 g, neutrálního, vlhkého) a 2 KHSO5.KHSO4.K2SO4 (0,016 mol) v dichlormethanu (65 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se přefiltruje, promyje dichlormethanem a filtrát se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97,5 : 2,5, jako elučního činidla. Požadované frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek (7,2 g) se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, přičemž eluce se provádí dichlormethanem se zvyšujícím se podílem methanolu s obsahem amoniaku v poměru od 100 : 0 do 50 : 50. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Získá se 3,8 g (61,8 %) methansulfonátu (esteru) (±)-6-fluor-3,4-dihydro-8(fenylsulfinyl)-2H-l-benzopyran-2-methanolu (meziprodukt 12—b).
Příklad 5-b
a) (±)-Methyl-6-fluor-3,4—dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylát (0,26 mol) se přidá k míchané kyselině dusičné (300 ml). Reakční směs se míchá 10 minut při 40 °C, 60 minut při 60 °C a nalije do vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se extrahuje dichlormethanem. Oddělená organická vrstva se odpaří na 33 g zbytek. Získá se 33 g (±)-6-fluor-3,4-dihydro-8nitro-2H-l-benzopyran-2-karboxylová kyselina (meziprodukt 13—b).
b) 1M roztok komplexu boran-dimethylsulfid v dichlormethanu (0,28 mol) se přikape ke směsi meziproduktu 13-b (0,25 mol) v tetrahydrofuranu (800 ml), míchané pod proudem dusíku. Ze směsi se destilací odstraní asi 60 ml rozpouštědla. Reakční směs se 2 hodiny míchá a vaří pod zpětným chladičem. Získaná směs se ochladí, rozloží methanolem (20 ml) a nalije do směsi vody a hydroxidu sodného. Získaná směs se extrahuje dichlormethanem. Oddělená organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odstraní se z ní rozpouštědlo. Získá se 59 g (±)-6-fluor-3,4-dihydro-8-nitro-2H-l-benzopyran-2-methanolu (104% surového produktu) (meziproduktu 14—b).
c) Směs meziproduktu 14—b (0,25 mol), 3,4-dihydro-2H-pyranu (0,50 mol) a kyseliny chlorovodíkové ve 2-propanolu (0,5 ml) v trichlormethanu (700 ml) se míchá 3 hodiny ve vodní lázni. Reakční směs se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří se z ní rozpouštědlo. Získá se 81 g (±)-6-fluor-
3,4-dihydro-8-nitro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]-2H-l-benzopyranu (104 % surového zbytku) (meziproduktu 15—b).
d) Směs meziproduktu 15—b (0,47 mol) v methanolu (600 ml) se hydrogenuje za použití palladia na aktivním uhlí s obsahem palladia 10 % (5 g), jako katalyzátoru a za přítomnosti 4% roztoku thiofenu (3 ml). Po absorpci 3 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 130 g (98,3 %) (±)-6-fluor-3,4-dihydro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methylJ2H-l-benzopyran-8-aminu (meziproduktu 16-b).
e) Směs meziproduktu 16-b (0,036 mol), 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (0,22 mol) a PTSA (katalytické množství) v dimethylformamidu (140 ml) se míchá 90 minut při 100 °C, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Organická roztok se promyje
-23CZ 287771 B6 jednou vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a za sníženého tlaku se zněj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Získá se 6,6 g (55,3%) (±)-6-fluor-3,4-dihydro-8-(lH-pyrrol-l-yl)—[[(tetrahydro-2Hpyran—yl)oxy]methyl]-2H-l-benzopyranu (meziproduktu 17-b).
f) 10% roztok kyseliny chlorovodíkové (25 ml) se přidá ke směsi meziproduktu 17-b (0,019 mol) v methanolu (65 ml). Reakční směs se míchá 60 minut při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí za použití silikagelu filtrací přes skleněný filtr za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Získá se 3,4 g (72,4 %) (+)-6-fluor-3,4-dihydro-8-(lH-pyrrol-l-yl)-2H-l-benzopyran-2-methanolu (meziproduktu 18—b).
g) N,N-Dimethylethanamin (7 ml) se za míchání a chlazení v ledové lázni přikape ke směsi meziproduktu 18—b (0,024 mol) a methansulfonylchloridu (0,035 mol) ve 2-propanonu (30 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Organický roztok se promyje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří se z něj rozpouštědlo. Získá se ,6 g (97,3 %) methansulfonátu (esteru) (±)-6-fluor-3,4-dihydro-8-( lH-pyrrol—yl)-2H—benzopyran-methanolu (meziproduktu 19-b).
Příklad 6-b
Roztok bromu (Br?) (0,01 mol) v dichlormethanu (50 ml) se po kapkách za míchání při 0 °C přidá k roztoku 4—methylbenzensulfonátu (esteru) (±)-6-fluor-3,4-dihydro-8-(2-thienyl)-2Hl-benzopyran-2-methanolu (0,01 mol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se nalije do vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří se zní rozpouštědlo. Zbytek se překrystaluje z DIPE. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 3,8 g (76,4 %) 4— methylbenzensulfonátu (esteru) (±)-8-(5-brom-2-thienyl)-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu (meziproduktu 20-b).
Příklad 7-b
Oxid vápenatý (5 g) se přidá k roztoku meziproduktu 2-b (0,0125 mol) a N-2-pyrimidinyl-l,3propandiaminu (0,019 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs se míchá přes noc při 150 °C (v tlakové nádobě), poté ochladí a přefiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití nejprve dichlormethanu, posléze dichlormethanu se zvyšujícím se obsahem methanolu až do poměru dichlormethan : methanol = 90 : 10. Dvě požadované frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Získá se 1,2 g čisté frakce. Tato frakce se rozpustí v methanolu (100 ml) a reakcí s hydrátem ethandiové kyseliny (0,620 g) převede na sůl s ethandiovou kyselinou (1:1). Získaná směs se zkoncentruje a přidá se k ní 2-propanon. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,2 g (22,3%) ethandioátu (1:1) (±)-N-[(8-ethinyl-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminu o teplotě tání 201,1 °C (sloučeniny 1-b).
Příklad 8-b
Roztok diizobutylaluminiumhydridu v methylbenzenu (20%, 22 ml) se za míchání při.-70 °C po kapkách přidá k roztoku meziproduktu 4-b (0,018 mol) v methylbenzenu (50 ml). Získaná směs
-24CZ 287771 B6 se míchá 1 hodinu při -70 °C a přidá se k ní methanol (10 ml). Získaná směs ohřeje na teplotu místnosti, nalije do vody, okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Oddělená organická vrstva se odpaří. Zbytek se smísí s N-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminem (0,014 mol) a směs se hydrogenuje za použití palladia (2 g), jako katalyzátoru a za přítomnosti roztoku thiofenu (4%, 2 ml). Po absorpci 250 ml vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu 90 : 10. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek (2,2 g) se rozpustí v ethanolu (50 ml) a působením ethandiové kyseliny (0,024 mol) převede na sůl sethandiovou kyselinou (1 : 1). Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Tato frakce se překrystaluje z methanolu (asi 300 ml). Získaná sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,950 g (13,6 %) ethandioátu (±)-N-[[6-fluor-3,4-dihydro-8-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-2-yl]methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminu (1 : 1) o teplotě tání 216,3 °C (sloučenina 2-b).
Příklad 9-b
Roztok volné báze sloučeniny (2-b) (0,00313 mol) a dihydrátu ethandiové kyseliny (0,00635 mol) v methanolu (50 ml) se hydrogenuje 2 hodiny při 50 °C za přítomnosti palladia na aktivním uhlí (1 g), jako katalyzátoru. Po absorpci 2 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Vzniklá sraženina se odfiltruje (*) a vysuší. Získá se 0,310 g (17,2 %) produktu. Odpovídající (*) filtrát se smísí s 2-propanonem. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,500 g (27,7 %) hemihydrátu ethandioátu (±)-N-[[6-fluor-3,4-dihydro-8(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-2-y ljmethy l]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3propandioaminu (2 : 1) o teplotě tání 177,1 °C (sloučenina 3—b).
Příklad 10—b
Reakce se provádí pod proudem dusíku. Roztok Bu3SnSCH2COOEt (0,011 mol) v methylbenzenu (40 ml) se po kapkách přidá ke směsi meziproduktu 1-b (0,11 mol) a tetrakis(trifenylfosfm)palladia (0,00029 mol) v methylbenzenu (160 ml). Reakční směs se přes noc míchá a vaří pod zpětným chladičem, ochladí, promyje 10% roztokem fluoridu draselného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí za použití silikagelu ve skleněném filtru, přičemž eluce se provádí směsí dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 95 : 5. Požadované frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve 2-propanonu a převede na sůl s ethandiovou kyselinou (1 : 2). Sraženina se odfiltruje a vysuší (za vakua při 60 °C). Získá se 4,4 g (65,1 %) ethandioátu (±)-ethyl-[[6-fluor-3,4-dihydro-2-[[[3-(2-pyrimidinylamino)propyl]amino]methyl]-2H-lbenzopyran-8-yl]thio]acetátu (2 : 1) o teplotě tání 154,4 °C (sloučenina 17—b).
Tabulka 1-b
-25CZ 287771 B6
Sl. č. Př. č. Rbh Q Fyzikální údaje
1-b 1-b -OCH 2-pyrimidinyl t.t. 201,1 °C/.(COOH)2
2-b 2-b -cf3 2-pyrimidinyl t.t. 216,3 °C/.(COOH)2
3-b 3-b -cf3 H -O N—r t.t. 177,1 °C/.(COOH)2. 1/2 H2O
4-b 1-b -CH=CH-C(=O)OCH3 2-pyrimidinyl (E).2(COOH)2
5-b 1-b 2-furyl 2-pyrimidinyl t.t. 192,8 °C/.2(COOH)2
6-b 1-b 2-thienyl 2-pyrimidinyl t.t. 205,8 °C/.3/2(COOH)2
7-b 3-b 2-thienyl H SN-\ hQ N—f t.t. 216,8 °C/.2(COOH)2
8-b 1-b 5-brom-2-thienyl 2-pyrimidinyl t.t. 191,5 °C/.2(COOH)2
9-b 3-b -(CH2)2-C(O)-OCH3 H s N-\ -Ό N—' t.t. 209,6 °C/.2(COOH)2
10—b 1-b fenyl 2-pyrimidinyl t.t. 159,2 °C/.2(COOH)2
11-b 1-b 2-pyridyl 2-pyrimidinyl t.t. 158,9 °C/ (E)-2-butendioát (1:1)
12—b 1-b -S-CHr-CH3 2-pyrimidinyl t.t. 160,6 °C/ 2(COOH)2
13—b 1-b fenylthio 2-pyrimidinyl t.t. 181,0 °C/2(COOH)2
14—b 1-b fenylsulfinyl 2-pyrimidinyl t.t. 129,4 °C/ 2(COOH)2
15—b 1-b lH-pyrrol-l-yl 2-pyrimidinyl t.t. 162,1 °C/2(COOH)2
16—b 3-b lH-pyrrol-l-yl H SN-\ -Ό N—f t.t. 177,7 °C/2(COOH)2
17—b 4-b -S-CHr-C(=O)-O-CH2CH3 2-pyrimidinyl t.t. 154,4 °C/2(COOH)2
18—b 3-b 2-pyridyl H -Q __ t.t. 186,3 °C/.2(COOH)2
C. Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde R5 a R6 představují R5c a R6c, a meziproduktů pro jejich výrobu
Příklad 1-c
Směs 3,6-dichlorpyridazinu (0,168 mol), 1,3-propandiaminu (0,84 mol) a uhličitanu sodného (0,17 mol) v ethanolu (500 ml) se přes noc za míchání vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se přefiltruje přes dicalit a filtrát se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Vzniklé krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 20,7 g N-(6-ch!or-3-pyridazinyl)-l,3-propandiaminu o teplotě tání 124,9 °C (meziprodukt 1-c).
Podobným způsobem se také vyrobí:
dihydrochlorid N-3-pyridazinyl-l,3-propandiaminu o teplotě tání 210,9 °C (meziprodukt 2-c) a
N-(6-methyl-3-pyridazinyl)-l,3-propandiamin (meziprodukt 3-c).
-26CZ 287771 B6
Příklad 2-c
a) Směs (±)-3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl](fenylmethyl)amino]propannitrilu (0,069 mol) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje za přítomnosti Raneyova niklu (5 g), jako katalyzátoru. Po absorpci 2 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 20 g (94 %) surového produktu) N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N(fenylmethyl)-l,3-propandiaminu (meziproduktu 4-c).
b) Směs meziproduktu 4-c (0,01 mol) a 2-methylthio-4(lH)pyrimidinonu (0,01 mol) se zahřívá 2 hodiny na 150 °C. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek se převede reakcí se směsí kyseliny chlorovodíkové a 2propanolu na sůl s kyselinou chlorovodíkovou (1 : 2). Surový produkt se překrystaluje z 1,1'oxybisethanu. Získaná sůl se odfiltruje a vysuší. Získá se 2,8 g (56,5 %) monohydrátu dihydrochloridu (±)-2-[[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl](fenylmethyl)amino]propyl]amino]-4(lH)-pyrimidinonu o teplotě tání 150,2 °C (meziprodukt 5-c).
Podobným způsobem se vyrobí:
Tabulka 1-c
Sl. č. Alk Q Fyzikální údaje
5-c -(CH2)3- 4-hydroxy-2-pyrimidinyl t.t. 150,2 °C/ .2HC1.H2O
6-c -(CH2)2- 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl t.t. 212,1 °C/ .2HC1
7-c -(CH2)2- 4-hydroxy-6-propyl-2-pyrimidinyl t.t. 190,5 °C/ .2HC1
8-c -(CH2)3- 2-pyrazinyl
9-c -(CH2)3- 5-chlor-2-pyridyl t.t. 111,3 °C/ .2HC1.1/2H2O
10-c -(CH2)3- 2-chlor-4-pyrimidinyl
11—c -(CH2)3- 2-methoxy-4-pyrimidinyl
12-c -(CH2)3- 2-(dimethylamino)-4—pyrimidinyl
13-c -(CH2)3- 2-( l-piperidyl)-4-pyrimidinyl
14-c -(CH2)3- 2-(methylamino)-4-pyrimidinyl
Příklad 3-c
a) Směs 2-chlorkarbonyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (0,47 mol) v N,N-dimethylacetamidu (100 ml), roztoku thiofenu (4%) (3 ml) a 2,2'-oxybispropanu (400 ml) se hydrogenuje za přítomnosti palladia na aktivním uhlí (10%, 5 g), jako katalyzátoru. Po absorpci 1 ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se smísí s octanem draselným (20 g) a benzenmethanaminem (50 g) v N,N-dimethylacetamidu (2 ml) a methanolu (300 ml) a směs se hydrogenuje za přítomnosti palladia na aktivním uhlí (10%, 5 g), jako katalyzátoru. Po absorpci 1 ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek v methanolu (500 ml) se
-27CZ 287771 B6 hydrogenuje za přítomnosti palladia na aktivním uhlí (10%, 5 g), jako katalyzátoru. Po absorpci 1 ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se vyjme do Ι,Γ-oxybisethanu a promyje roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek (70 g) se destiluje při 70 °C za tlaku 13,3 Pa. Získá se 48,7 g (63,5 %) (±)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanaminu (meziproduktu 15-c).
b) Směs meziproduktu 15-c (0,12 mol) a 2-propennitrilu (0,12 mol) v ethanolu (235 ml) se 4 hodiny míchá a vaří pod zpětným chladičem. Poté se ze směsi odpaří rozpouštědlo, čímž se získá 27 g surového zbytku, (+)-3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propannitrilu (meziprodukt 16-c).
c) Směs meziproduktu 16-c (0,12 mol) v methanolu, nasyceném amoniakem (500 ml), se hydrogenuje za přítomnosti Raneyova niklu (6 g), jako katalyzátoru. Po absorpci 2 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se přečistí destilací. Získá se 24 g (90,8 %) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-l,3-propandiaminu (meziproduktu 17-c).
B. Příprava konečných sloučenin (-c)
Příklad 4-c
Směs meziproduktu 1-c (0,058 mol), 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxaldehydu (0,064 mol) a octanu draselného (7,1 g) v methanolu (200 ml) se hydrogenuje za použití platiny na aktivním uhlí (5%, 2 g), jako katalyzátoru, za přítomnosti roztoku thiofenu (4%, 1 ml). Po absorpci 1 ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi vody a dichlormethanu a roztok se zalkalizuje hydroxidem sodným. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90: 10, jako elučního činidla. Shromáždí se dvě frakce. První frakce se odpaří a zbytek se překrystaluje z 2-propanolu. Krystaly se odfiltrují a vysuší. Druhá frakce se odpaří a zbytek se překrystaluje z 2-propanolu. Krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 3,09 g (16 %) (±)-N-(6chlor-3-pyridazinyl)-N'-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-l,3-propandiaminu o teplotě tání 107,8 °C (sloučenina 1-c).
Příklad 5-c
Meziprodukt 5-c (0,005 mol) se hydrogenuje v methanolu (250 ml) za přítomnosti palladia na aktivním uhlí (5 %, 2 g), jako katalyzátoru. Po absorpci 1 ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek (2 g) se překrystaluje z methanolu. Krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,7 g (36 %) dihydrochloridu (±)-2-[[3-[[(3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]amino]-4(lH)pyrimidinonu (sloučeniny 8-c).
Příklad 6-c
Směs meziproduktu 17-c (0,03 mol) a 2-methylthio-4(lH)-pyrimidinonu (0,03 mol) ve 2methoxyethanolu (50 ml) se přes noc míchá a vaří pod zpětným chladičem. Ze směsi se odpaří rozpouštědlo a zbytek se míchá ve vodě a extrahuje dichlormethanem. Oddělená organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří se zní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich
-28CZ 287771 B6 rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve 2-propanonu a převede na sůl s ethandiovou kyselinou (2:3). Získaná sůl se odfiltruje a překrystaluje z methanolu. Vzniklá pevná látka (1,2 g) se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,0 g (7,4%) ethandioátu (±)-2-[[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]amino]-4(3H)-pyrimidinonu (3:2) o teplotě tání 206,7 °C (sloučenina 9-c).
Příklad 7-c
Směs dihydrochloridu (±)-N2-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]-N4,N4-dimethyl-2,4—pyrimidindiaminu (0,0067 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje za použití palladia na aktivním uhlí (10%, 2 g), jako katalyzátoru a za přítomnosti roztoku kyseliny chlorovodíkové ve 2-propanolu (2 ml). Po absorpci 2 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se překrystaluje dvakrát z methanolu. Vzniklé krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,32 g (13,1 %) dihydrochloridu (±)—2—[[3— [[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]amino]-5,6-dihydro-4(3H)pyrimidinonu o teplotě tání 273,6 °C (sloučenina 12—c).
Příklad 8-c
Směs sloučeniny 17-c (0,02 mol) v methanolu (200 ml) se hydrogenuje za přítomnosti palladia na aktivním uhlí (10%, 2 g), jako katalyzátoru. Po absorpci 2 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 2-propanolu a působením směsi kyseliny chlorovodíkové a 2-propanolu převede na sůl s kyselinou chlorovodíkovou (1 : 2). Vzniklá sůl se odfiltruje a vysuší. Získá se 5,61 g (75 %) dihydrochloridu (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-(3,4,5,6-tetrahydro-2-pyridyl)-l,3-propandiaminu o teplotě tání
211,1 °C(sloučenina 15—c).
Příklad 9-c
Směs volné báze sloučeniny 19-c (0,0145 mol) a Raneyova niklu (5 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) se 1 hodinu míchá a vaří pod zpětným chladičem. Poté se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 2-propanolu a převede na sůl s ethandiovou kyselinou (1:2). Vzniklá sůl (3 g) se odfiltruje a překrystaluje z methanolu (600 ml). Krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 2,5 g (36,2 %) ethandioátu (+)-N-[(3,4—dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-4—pyrimidinyl-l,3-propandiaminu (2 : 1) o teplotě tání 222,2 °C (sloučenina 20-c).
Tabulka 2-c
-29CZ 287771 B6
Sl.č. Př. č. Ra R42 Fyzikální údaje
1-c 4-c H Cl t.t. 107,8 °C
2-c 4-c H H t.t. 169,7 °C/.2HC1/1/2H2O
3-c 4-c H CH3 t.t. 158,7 °C/.2HC1/1/2H2O
4c 4-c H Cl t.t. 203,1 °C/[a]20 D = -48,51° (c=l% v methanolu)/(-)-(R)-2HCl
5c 4-c 6-F Cl t.t. 229,3 °C/[a]20 D = -27,00° (c=l% v methanolu)/(-)-(R)-2HCl
6c 4-c 6-F Cl t.t. 243,2 °C/[a]20 D = +33,67° (c=l% v methanolu)/(+)-(S)-2HCl
7-c 6-c 7-CH2-CH3 Cl t.t. 223,9 °C/.2HC1
25-c 4-c 8-OCH3 Cl t.t. 182,6 °C/.2HC1.H2O
26-c 5-c H CN t.t. 192,3 °C/(COOH)2
27-c 5-c H OH t.t. 191,1 °C/(COOH)2
28—c 5-c H -C(=O)-NH2 t.t. 211,7 °C/(COOH)2
Tabulka 3-c
Sl.č. Př. č. Ra R2 R1 Alk rb Fyzikální údaje
8-c 5-c H H H -(CH2)3- H .2HC1
9-c 6-c H H H -(CH2)3- H t.t. 206,7 °C/.3/2 (COOH)2
10-c 6-c H H H -ÍCH2)2- (CH2)2CH3 t.t. 227,9 °C/.2HC1
11—c 6-c H H H -(CH2)2- H t.t. 227,6 °C/.2HC1
Tabulka 4-c
Sl. č. Př. č. Ra R2 R1 Fyzikální údaje
12-c 7-c H H H t.t. 273,6 °C/.2HC1
Tabulka 5-c
-30CZ 287771 B6
Sl.č. Př. č. Ra R2 R* Alk Rb Fyzikální údaje
13-c 6-c 6-F H H -(CH2)3- H t.t. 198,1 °C/.2HC1
13-c 5-c H H H -(CH2)3- H t.t. 188,9 °C/.2HC1
Tabulka 6-c
Sl.č. Př. č. Ra R2 Alk Rb n Fyzikální údaje
15-c 8-c H H -(CH2)3- H 2 t.t. 211,1 °C/.2HC1
Tabulka 7-c
Sl. č. Př. č. Ra R2 Alk R1 RB Rc Fyzikální údaje
16-c 4-c H H -(CH2)3- H H H t.t. 182,6 °C/.2HC1
17-c 4-c H H -(CH2)3- H 6-CH3 3-C(=O)NH2 t.t. 246,9 °C/.2HC1.H2O
Tabulka 8-c
Sl. č. Př. č. ra R2 R1 Alk Rb Fyzikální údaje
18-c 6-c H H H -(CH2)3- -s-ch3 t.t. 225,8 °C/.2(COOH)2
19-c 10-c H H H -(CH2)3- H t.t. 222.2 °C/.2(COOH)2
20-c 10-c H H H -(CH2)3- H t.t. 117,4 °C/.2(COOH)2 .1/2 H20
21-c 5-c H H H -(CH2)3- -o-ch3 t.t. 179,6 °C/.2(COOH)2
22-c 5-c H H H -(CH2)3- -N(CH3)2 t.t. 204,6 °C/.2(COOH)2
23-c 5-c H H H (CH2)3- 1-piperidinyl t.t. 206,8 °C/.2(COOH)2
24-c 5-c H H H -(CH2)3- -NH-CH3 t.t. 188,1 °C/.2(COOH)2
-31 CZ 287771 B6
Tabulka 9-c
Sl. č. Př. č. Ra Q Fyzikální údaje
29-c 6-c 6-F 2-thiazolyl t.t. 145,3 °C/.2 HC1
30-c 5-c H N—N /=\ ΌΗ t.t. 156,2 °C
31-c 5-c H t.t. 214,1 °C
32-c 5-c H N-N -O-“ t.t. 184,9 °C/ (COOH)2
33-c 6-c H H N-\ -< ý-OH N—· t.t. 168,2 °C
Tabulka 10-c
N-Ra
X^Y'°'YZ^N-<CH2h-N-C-N-RB
H R* Rc
Sl.č. Př. č. R1 Ra Ř5 Rc t.t. (°C)/báze/sůl
34-c 6-c H CN 2-fenylethyl methyl 159,4/.2 (COOH)2
35-c 9-c H H 2-fenylethyl methyl 198,5
36-c 6-c H CN (2-methoxyfenyl)methyl methyl 166,1/(COOH)2
37-c 9-c H H (2-methoxyfenyl)methyl methyl 191,9/ 2 HC1
38-c 6-c H CN 4-methyl-l-piperazinyl 171,6
39-c 6-c ch3 CN fenylmethyl methyl 142,9/ (COOH)2
40-c 9-c H H cyklohexyl H 242,5/ 2HC1
41-c 9-c H C(=O)NH2 cyklohexyl H 201,5/ 2HC1
io D. Farmakologický příklad
Příklad 1-d
Segmenty basilámích arterií, odebraných vepřům (anestetizovaným sodnou solí pentobarbitalu), se pro zaznamenávání izometrického napětí upevní do lázní pro orgány. Jako lázně se používá Krebs-Henseleitova roztoku. Roztok se udržuje při teplotě 37 °C a uvádí se do něj plynná směs, obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Vzorky se natahují tak dlouho, dokud se nedosáhne stálého základního napětí 2 g.
Poté se u vzorků vyvolá konstrikce serotoninem (3x 10~7M). Měří se odpověď na přídavek serotoninu a potom se serotonin vymytím odstraní. Tento postup se opakuje tak dlouho, dokud se nedosáhne stabilní odpovědi. Potom se do lázně přidá zkoušená sloučenina a měří se konstrikce
-32CZ 287771 B6 vzorku. Tato konstriktivní odpověď se vyjádří jako procentický podíl odpovědi na serotonin, naměřené dříve.
Nejnižší účinná koncentrace je definována jako koncentrace, při níž se dosáhne 50 % odpovědi na serotonin.
V tabulkách 1—d, 2-d a 3-d jsou uvedeny hodnoty nejnižší účinné koncentrace sloučenin obecného vzorce I.
Tabulka 1-d
Sloučenina číslo Nejnižší účinná koncentrace (M)
1-a 310’8
2-a 3-10“7
4-a 1-106
5-a 3-10’7
9-a 1-10’8
10-a 3-10*9
11-a 3-10“s
12-a 3-10“8
13-a 3-107
Tabulka 2-d
Sloučenina číslo Nejnižší účinná koncentrace (M)
1-b 1-10'7
3-b 3-10’7
4-b 3-108
5-b 3-10'8
6-b 1-10“7
7-b 3109
Tabulka 3-d
Sloučenina číslo Nejnižší účinná koncentrace (M)
1-c 1.106
3-c Γιο77
4-c 1.10’7
5-c 3.10’7
12-c 1.10^
13—c <3.10’7
14-c 1.107
15-c 3.108
16-c 1.106
18-c 1.10’7
19-c 3.10’7
21-c 1.10“7
22-c 1,10^
23-c 3.10“7
24-c 3.108
-33CZ 287771 B6
E. Příklady přípravků
Pod pojmem „účinná přísada“, jak se ho používá v těchto příkladech, se rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma.
Příklad 1-e
Orální kapky
500 g účinné přísady se rozpustí v 0,5 1 2-hydroxypropanové kyseliny a 1,5 1 polyethylenglykolu při teplotě 60 až 80 °C. Po ochlazení na 30 až 40 °C se přidá 35 1 polyethylenglykolu a směs se dobře promíchá. Potom se ktéto směsi přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu v 2,51 purifikované vody a za míchání se přidá ,5 1 kakaového aroma a polyethylenglykol podle potřeby až do objemu 50 1. Získá se roztok pro orální kapky, obsahující účinnou přísadu množství 10 mg/ml. Výsledným roztokem se naplní vhodné nádoby.
Příklad 2-e
Orální roztok
Ve 4 1 vroucí purifikované vody se rozpustí 9 g methylů—hydroxybenzoátu a 1 g propyl^lhydroxybenzoátu. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné přísady. Tento druhý roztok se smísí se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Posledně uvedený roztok se smíchá s dříve uvedeným roztokem, ke směsi se přidá voda, podle potřeby, až do objemu 20 1. Tak se získá orální roztok, obsahující účinnou přísadu v množství 5 mg na čajovou lžičku (5 ml). Výsledným roztokem se naplní vhodné nádoby.
Příklad 3-e
Kapsle
Směs 20 g účinné přísady, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanu hořečnatého se intenzivně promísí. Výslednou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrdé želatiny. Každá kapsle obsahuje 20 mg účinné přísady.
Příklad 4-e
Tablety potahované filmem
Výroba jader tablet
Dobře se promísí 100 g účinné přísady, 570 g laktózy a 200 g škrobu a potom se vzniklá směs zvlhčí roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a lOg polyvinylpyrrolidonu vaši 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se protluče sítem, usuší a znovu prošije. Potom se k ní přidá lOOg mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Výsledná hmota se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Tak se získá 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné přísady.
-34CZ 287771 B6
Potahování tablet
K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Tento druhý roztok se přidá k prvnímu a ke vzniklé směsi se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barviva a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto vzniklou směsí v potahovacím zařízení.
Příklad 5-e
Injekční roztok
1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl^4-hydroxybenzoátu se rozpustí v přibližně 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Roztok se ochladí na asi 50 °C a potom se k němu za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné přísady. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní vodou pro injekce podle potřeby až do objemu 1 1. Tak se získá roztok, obsahující účinnou přísadu v množství 4 mg/ml. Tento roztok se sterilizuje filtrací (U.S.P. XVII, str. 811) a naplní se jím sterilní nádoby.
Příklad 6-e
Čípky g účinné přísady se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. Roztaví se spolu 12 g povrchově aktivní látky SPÁN® a triglyceridy (Witepsol 555®) q. s. do 300 g. Vzniklá směs se dobře zamíchá do prvního roztoku. Získaná směs se nalije do forem při teplotě 37 až 38 °C. Tak se získá 100 čípků, z nichž každý obsahuje účinnou přísadu v množství 30 mg/ml.
Příklad 7-e
Injekční roztok
Dobře se promíchá 60 g účinné přísady s 12 g benzylalkoholu a ke vzniklé směsi se přidá sezamový olej q. s. do objemu 1 1. Získá se roztok, obsahující účinnou přísadu v množství 60 mg/ml. Tento roztok se sterilizuje a naplní se jím sterilní nádoby.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (Dz kde
    R’, R2 a R3 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R4 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu nebo arylmethoxyskupinu;
    15 R5 a R6 představují RSa a R6a, přičemž R5a a R6a dohromady představují dvojmocný zbytek, který je vázán v poloze 7 a 8 dihydrobenzopyrazového zbytku a odpovídá obecnému vzorci al až al5
    -CH=CH-CH=CH- (al), -(CH2)t-Z- (a9), 4CH2)n- (a2), -Z-(CH2)t- (alO), -(CH2)m-X- (a3), -CH=CH-Z- (al 1), -X-(CH2)m- (a4), -Z-CH=CH- (al2), -CH=CH-X- (a5), -NH-C(A)=N- (al3), -X-CH=CH- (a6), -O-C(A)=N- (al4), -O-(CH2)t-Y- (a7), -N=C(A)-O- (al5); -Y-ÍCHA-O- (a8),
    20 kde jeden nebo dva atomy vodíku jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až
    6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkylsulfinylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
    n představuje číslo 3 nebo 4;
    X při každém svém výskytu nezávisle představuje zbytek vzorce -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- nebo -NR7-;
    m při každém svém výskytu nezávisle představuje číslo 2 nebo 3;
    Y při každém svém výskytu nezávisle představuje zbytek vzorce -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- -C(O)- nebo -NR7-,
    Z představuje zbytek vzorce -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)- nebo -C(O)-NH-;
    t při každém svém výskytu představuje číslo 1 nebo 2;
    R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy 40 uhlíku; a
    -36CZ 287771 B6
    A při každém svém výskytu nezávisle představuje hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    5 nebo
    R5 a R6 představují R5a a R6b, kde R5b představuje atom vodíku a R6b představuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém a ίο 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, trihalogenmethylskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxyalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu nebo arylsulfinylskupinu, nebo 15 R6b představuje zbytek vzorce bl až b 13 kde
    20 R8 a R9 každý nezávisle představuje atom vodíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, aminokarbonylskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků;
    R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 každý nezávisle představuje atom vodíku, atom 25 halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 a R25 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    30 nebo
    R5 a R6 představují R5c a R^, přičemž v tomto případě R4 představuje pouze atom vodíku a R5c a R& představuje každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
    -37CZ 287771 B6 hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, nitroskupinu, aminoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků;
    Alk1 představuje alkandiylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
    Alk2 představuje alkandiylskupinu se 2 až 15 atomy uhlíku;
    Q představuje zbytek obecného vzorce aa až nn
    I rM n-r26 —(z
    N-R27
    Rm n-íchA] / R« (Π).
    0Λ).
    R« (mm)
    N-N 7 R« kde
    R26 představuje atom vodíku, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R27 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    R28 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
    -38CZ 287771 B6
    R27 a R28 dohromady tvoří dvoj mocný zbytek vzorce -(CH2)4- nebo -(CH2)5~, nebo piperazinový zbytek, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R29, R30, R31, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R53, R54 a R55 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono--nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se
    3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
    R32, R35 a R52 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    q představuje číslo 1, 2 nebo 3;
    R33 a R34 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo R33 a R34 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek vzorce C(O);
    r představuje číslo 1, 2 nebo 3;
    R47 a R48 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo R47 a R48 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek vzorce C(O);
    R49 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R50 představuje atom vodíku a
    R51 představuje hydroxyskupinu; nebo
    R50 a R51 dohromady představují dvojmocný zbytek vzorce (CH2)3 nebo (CH2)4, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; a aryl představuje fenylskupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
    přičemž, když R4 představuje atom vodíku a R5 a R6 představují R5c a R^, potom Q představuje zbytek vzorce gg; hh; ii; jj; kk; 11; mm; nn; zbytek vzorce aa, kde R27 představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; zbytek vzorce aa, kde R27 a R28 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, tvoří piperazinový kruh, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; zbytek vzorce bb, kde R29 představuje hydroxyskupinu na atomu uhlíku, který sousedí s atomem dusíku; zbytek vzorce dd, kde R35 představuje atom vodíku a R33 a R34 dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří zbytek vzorce C(O), nebo zbytek vzorce ee, kde R55 představuje arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo bázemi a jejich stereochemicky izomemí formy.
    -39CZ 287771 B6
  2. 2. Deriváty dihydrobenzopyranu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1, R2, R3 a R4 mají význam, uvedený v nároku 1, a R3 a R6 mají význam R3a a R6a, kde ve zbytcích vzorce a7 a a8 t představuje číslo 2; Q představuje zbytek vzorce aa, bb, cc nebo dd, kde q představuje číslo 1 nebo 2, zbytek vzorce ee, kde R53 představuje atom vodíku, zbytek vzorce ff, gg, hh, ii, jj, nebo kk, kde q představuje číslo 1 nebo 2, nebo zbytek vzorce 11.
  3. 3. Deriváty dihydrobenzopyranu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1, R2 a R3 mají význam, uvedený v nároku 1; R4 představuje atom vodíku nebo halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R3 a R6 mají význam Ř5b a R6b, přičemž R3b představuje atom vodíku a Rbb představuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo trihalogenmethylskupinu, zbytek vzorce bl, b2, b3, b4, b5, b6, b7, b8, b9, blO, bil nebo bl2; Q představuje zbytek vzorce aa, bb, cc nebo dd, kde q představuje číslo 1 nebo 2, zbytek vzorce ee, kde R33 představuje atom vodíku zbytek vzorce ff, gg, hh, ii, jj, nebo kk, kde q představuje číslo 1 nebo 2, nebo zbytek vzorce 11.
  4. 4. Deriváty dihydrobenzopyranu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1, R2 a R3 mají význam, uvedený v nároku 1; R4 představuje atom vodíku; R5 a R6 mají význam R3c a R^; Q představuje zbytek vzorce gg; hh; ii; jj nebo kk, kde q představuje číslo 1 nebo 2; 11; zbytek vzorce bb, kde R29 představuje hydroxyskupinu na atomu uhlíku, který sousedí s atomem dusíku; nebo zbytek vzorce dd, kde R33 představuje atom vodíku, R33 a R34 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, tvoří skupinu vzorce C(O) a q představuje číslo 1 nebo 2.
  5. 5. Deriváty dihydrobenzopyranu podle nároku 1, zvolené ze souboru, zahrnujícího
    N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipyran-2-yl)methyl-N'-2-pyrimidinyl-l,3propandiamin;
    N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3propandiamin;
    (±)-N-[(2,3,4,8,9,10-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipyran-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl1,3-propandiamin;
    N-[(3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-nafto[ 1,2-b]pyran-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l ,3propandiamin;
    N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-N'-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran2-yl)methyl]-l ,3-propandiamin;
    N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipyran-2-yl)methyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2pyrimidinyl)-l ,3-propandiamin;
    N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro2-pyrimidinyl)-l,3-propandiamin;
    N-[(2,3,7,8-tetrahydro-9H-pyrano[2,3-f]-l,4-benzodioxin-9-yl)methyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propandiamin;
    N-[(3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-nafto[l,2-b]pyran-2-yl)methyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2pyrimidinyl)-l,3-propandiamin;
    -40CZ 287771 B6 methyl-3-[6-fluor-3,4-dihydro-2-[[[3-(2-pyrimidinylamino)propyl]amino]methyl]-2H-lbenzopyran-8-yl]-2-propenoát;
    N-[[6-fluor-8-(2-furyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl]-methyl]-N,-2-pyrimidinyl1,3-propandiamin;
    N-[[6-fluor-3,4-dihydro-8-(2-thienyl)-2H-l-benzopyran-2-yl]methyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propandiamin;
    N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-(3,4,5,6-tetrahydro-2-pyridyl)-l,3propandiamin; a
    N4-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]-N‘-methyl-2,4-pyrimidindiamin a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomemí formy.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu dihydrobenzopyranu podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
  7. 7. Meziprodukty pro výrobu derivátů dihydrobenzopyranu obecného vzorce I podle nároku 1, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci V-a (V-a)/ kde R3, R5a a R6a mají význam, uvedený v nároku 1, a Alk3 představuje alkandiylskupinu s 1 až
    4 atomy uhlíku, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli nebo jejich stereochemicky izomemí formy.
  8. 8. Deriváty dihydrobenzopyranu podle nároku 1 pro použití v lékařství.
  9. 9. Způsob výroby derivátů dihydrobenzopyranu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
    a) meziprodukt obecného vzorce II (II)/ kde R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7, Alk1 a Alk2 mají význam, uvedený v nároku 1, nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce III
    W*-Q (III),
    -41 CZ 287771 B6 kde Q má význam, uvedený v nároku 1, a W1 představuje reaktivní odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo se
    b) acylderivát obecného vzorce IV dv)z kde R3, R4, R5 a R6 mají význam, uvedený v nároku 1, Alk3 představuje alkandiylskupinu s 1 až
    4 atomy uhlíku a halo představuje halogen, redukuje za vzniku aldehydu obecného vzorce V (V), kde R3, R4, R5, R6 a Alk3 mají shora uvedený význam, a potom se vzniklým aldehydem obecného vzorce V redukčně N-alkyluje meziprodukt obecného vzorce VI
    H-N-Alk2-N-Q
    I I
    R2 R' (VI), kde R1, R2, Alk2 a Q mají význam, uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo se
    c) amin obecného vzorce VI, definovaný výše, N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce VII (VII), kde R3, R4, R5, R6 a Alk1 mají význam, uvedený v nároku 1, a W2 představuje reaktivní odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo se
    d) amin obecného vzorce IX (IX), kde R2, R3, R4, R5, R6 a Alk1 mají význam, uvedený v nároku 1, podrobí redukční N-alkylaci aldehydem obecného vzorce X
    -42CZ 287771 B6
    O = CH-Alk4-N - Q (X),
    R1 kde R1 a Q mají význam, uvedený v nároku 1, a Alk4 představuje alkandiylskupinu se 2 až 14 atomy uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I prostřednictvím transformačních reakcí funkčních skupin, při nichž se sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina vzorce Q představuje pyrimidinylový nebo pyridylový zbytek, popřípadě převedou katalytickou hydrogenací na tetrahydroanalogy obecného vzorce I, nebo se sloučeniny obecného vzorce I, nesoucí alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě převedou hydrogenací na sloučeniny obecného vzorce I, nesoucí alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo se sloučeniny obecného vzorce I, nesoucí kyanoskupinu, popřípadě převedou hydrogenací na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, obsahující aminomethylskupinu, nebo se sloučeniny, obsahující alkoxylový substituent, popřípadě převedou působením kyselého reakčního činidla, jako kyselina halogenovodíková, nebo bromidu boritého na sloučeniny obecného vzorce I, obsahující hydroxyskupinu, nebo se sloučeniny obecného vzorce I, nesoucí aminosubstituent, popřípadě N-acylují nebo N-alkylují za vzniku odpovídajících N-acylovaných nebo N-alkylovaných derivátů obecného vzorce I, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede působením kyseliny na svou terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převede působením alkálie na volnou bázi a/nebo se připraví jejich stereochemicky izomemí formy.
CZ1996374A 1993-08-19 1994-08-12 Dihydrobenzopyran derivatives, process and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon CZ287771B6 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93202443 1993-08-19
EP93202441 1993-08-19
EP93202442 1993-08-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ37496A3 CZ37496A3 (en) 1996-05-15
CZ287771B6 true CZ287771B6 (en) 2001-01-17

Family

ID=27235325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996374A CZ287771B6 (en) 1993-08-19 1994-08-12 Dihydrobenzopyran derivatives, process and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5824682A (cs)
EP (1) EP0714396B1 (cs)
JP (1) JP3044065B2 (cs)
KR (1) KR100330696B1 (cs)
CN (1) CN1052006C (cs)
AT (1) ATE256130T1 (cs)
AU (1) AU677428B2 (cs)
BR (1) BR9407317A (cs)
CA (1) CA2168021C (cs)
CZ (1) CZ287771B6 (cs)
DE (1) DE69433401T2 (cs)
ES (1) ES2212797T3 (cs)
FI (1) FI120791B (cs)
HU (1) HU226525B1 (cs)
IL (1) IL110687A (cs)
MY (1) MY134487A (cs)
NO (1) NO315235B1 (cs)
NZ (1) NZ271995A (cs)
PL (1) PL181385B1 (cs)
RO (1) RO116900B1 (cs)
RU (1) RU2129556C1 (cs)
SK (1) SK282402B6 (cs)
TW (1) TW269684B (cs)
WO (1) WO1995005383A1 (cs)
ZA (1) ZA946269B (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995005383A1 (en) * 1993-08-19 1995-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives
ES2169102T3 (es) * 1994-10-14 2002-07-01 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-(5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil)-cromano como agente activo sobre el sistema nervioso central.
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5670667A (en) * 1995-07-25 1997-09-23 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5684039A (en) * 1995-07-25 1997-11-04 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
BR0011237A (pt) * 1999-06-02 2002-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de benzodioxano, benzofurano ou benzopirano substituìdos com aminoalquila
JP2003501428A (ja) 1999-06-02 2003-01-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロリジニル、ピペリジニルもしくはホモピペリジニル置換（ベンゾジオキサン、ベンゾフランもしくはベンゾピラン）誘導体
DE19948480A1 (de) 1999-10-08 2001-04-12 Bsh Bosch Siemens Hausgeraete Wärmetauscher, wie Verdampfer, Verflüssiger oder dergleichen
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6706736B2 (en) 2001-04-26 2004-03-16 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of oxaheterocycle-fused-[1,4]-benzodioxans
DE10120619A1 (de) * 2001-04-26 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman
ES2229138T3 (es) 2001-04-26 2005-04-16 Wyeth Derivados antidepresivos azaheterociclilmetilicos de (1,4)- benzodiaxanos condensados con oxaheterociclos.
US6906206B2 (en) * 2001-04-30 2005-06-14 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
WO2003024960A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Merck Patent Gmbh Novel use of substituted aminomethyl chromans
CN1561338A (zh) * 2001-10-04 2005-01-05 惠氏公司 作为5－羟基色胺－6配体的苯并二氢吡喃衍生物
WO2003029239A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
RU2007110731A (ru) * 2004-09-23 2008-10-27 Редди Юс Терапевтикс Новые соединения пиримидина, способ их получения и содержащие их композиции
CA2605587A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Chromane and chromene derivatives and uses thereof
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200815388A (en) * 2006-04-18 2008-04-01 Wyeth Corp Chromane and chromene derivatives and uses thereof
CL2007003043A1 (es) * 2006-10-24 2008-05-30 Wyeth Corp Compuestos derivados de cromano; composicion farmaceutica que los comprende; y uso para el tratamiento de un trastorno psicotico, bipolar, depresivo y ansiedad entre otros.
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
MY152078A (en) 2007-09-14 2014-08-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
AU2008297877C1 (en) * 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
CA2704436C (en) * 2007-11-14 2016-01-05 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
RU2512283C2 (ru) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
PT2430022E (pt) 2009-05-12 2013-12-26 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
KR101473376B1 (ko) * 2013-10-02 2014-12-17 한국해양과학기술원 사다리꼴 다기능 인공어초
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4405622A (en) * 1980-10-16 1983-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
WO1995005383A1 (en) * 1993-08-19 1995-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU226525B1 (en) 2009-03-30
IL110687A (en) 2001-03-19
JP3044065B2 (ja) 2000-05-22
HUT74677A (en) 1997-01-28
WO1995005383A1 (en) 1995-02-23
JPH09501916A (ja) 1997-02-25
EP0714396B1 (en) 2003-12-10
IL110687A0 (en) 1994-11-11
DE69433401T2 (de) 2004-09-16
NZ271995A (en) 1996-11-26
ATE256130T1 (de) 2003-12-15
NO960649D0 (no) 1996-02-19
FI120791B (fi) 2010-03-15
AU7613194A (en) 1995-03-14
US5824682A (en) 1998-10-20
NO960649L (no) 1996-02-19
ZA946269B (en) 1996-02-19
FI960723A (fi) 1996-02-16
KR100330696B1 (ko) 2002-10-04
ES2212797T3 (es) 2004-08-01
EP0714396A1 (en) 1996-06-05
US6100268A (en) 2000-08-08
MY134487A (en) 2007-12-31
AU677428B2 (en) 1997-04-24
CZ37496A3 (en) 1996-05-15
TW269684B (cs) 1996-02-01
NO315235B1 (no) 2003-08-04
PL313082A1 (en) 1996-05-27
CA2168021C (en) 2007-07-03
RO116900B1 (ro) 2001-07-30
SK282402B6 (sk) 2002-01-07
RU2129556C1 (ru) 1999-04-27
FI960723A0 (fi) 1996-02-16
HU9600373D0 (en) 1996-04-29
CA2168021A1 (en) 1995-02-23
BR9407317A (pt) 1996-04-16
SK19596A3 (en) 1997-02-05
CN1129451A (zh) 1996-08-21
CN1052006C (zh) 2000-05-03
PL181385B1 (pl) 2001-07-31
DE69433401D1 (de) 2004-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287771B6 (en) Dihydrobenzopyran derivatives, process and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon
JP3819933B2 (ja) 血管収縮性ジヒドロベンゾピラン誘導体
EP2234984B1 (en) Fluoroalkyl substituted benzimidazole cannabinoid agonists
DK3102573T3 (en) Substituted thiazole or oxazole P2X7 receptor antagonists
NO317179B1 (no) 2,4-Diaminopyrimidinderivater som dopamin D&lt;N&gt;4&lt;/N&gt;-reseptorantagonister
SK102994A3 (en) £(benzodioxan,benzofuran or benzopyran)-alkylamino| alkyl substituted guanidines
CZ39396A3 (en) The use of substituted aryloxyalkyldiamines, the compounds per se, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation
EP2142531B1 (en) Benzimidazole cannabinoid agonists
JP2002526545A (ja) α２−アンタゴニストとしての三環性Δ３−ピペリジン類
JP4590102B2 (ja) 医薬としての三環性δ３−ピペリジン類
CA2985400A1 (en) 2-(1-heteroarylpiperazin-4-yl)methyl-1,4-benzodioxane derivatives as alpha2c antagonists
CA2355716C (en) Benzisoxazoles and phenones as .alpha.2-antagonists
EP0714395B1 (en) Vasoconstrictive substituted dihydropyranopyridines
AU2010279164A1 (en) Method for producing thiabenzoazulene propionic acid derivative
EP3560927B1 (en) Azepine derivatives acting as 5-ht7 receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140812