BG62171B1

BG62171B1 - Пиролохинолинонови производни с позитивна инотропна илузитропна активност

Info

Publication number: BG62171B1
Application number: BG100209A
Authority: BG
Inventors: Eddy J. Freyne; Alfons H. Raeymaekers
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1993-06-21
Filing date: 1995-12-08
Publication date: 1999-04-30
Also published as: BG100209A; LV11545A; CZ284350B6; NO955028D0; ATE171179T1; DE69413398D1; EP0707586B1; CZ336695A3; OA10202A; FI109124B; US5602134A; MY110751A; HU220670B1; CA2163122A1; HU9501970D0; SK280400B6; PL176783B1; ZA944382B; TW593317B; AU7000894A

Description

Област на техниката

Настоящето изобретение се отнася до нови позитивни инотропни и лузитропни съединения и до техни фармацевтично *·* приемливи присъединителни соли и стереохимични изомерни форми, до фармацевтични състави на тяхна основа, до метод за получаване на посочените съединения и до междинни съединения, участващи в получаването им.

Предшестващо състояние на техниката

В ЕР-0,406,958 се описват имидазохинолинонови производни, притежаващи позитивна инотропна и лузитропна активност. GB2,190,676 и ЕР-0,426,180 представят редица имидазохинолинони като с-АМР фосфодиестерни инхибитори. US-5,196,428 описва имидазохинолинони с инхибиращо действие върху аденозинфосфата (ADP), предизвикващ агрегиране на кръвните плочици в богатата на червени кръвни телца човешка плазма.

Perkin и Robinson, J. Chem. Soc., 103, 1973 (1913) описват получаването на 1,3-дихидро-2Н-пироло[2,3-Ь]хинолин-2-он. Според Tanaka et al., J. Het. Chem., 9, 135 (1972), обаче, по метода на Perkin и Robinson не се получават цитираните по-горе пиролохинолинонови съединения, а някои обикновени хинолинови производни.

Vogel et al., Helv. Chim. Acta., 52(7), 1929 (1969) и US-3,974,165 описват получаването на някои частично хидрогенирани производни на пироло[2,3-Ь]хинолин-2-он.

I ·

Съединенията от настоящето изобретение се различават структурно от известните в тази област съединения по частичното заместване на пиролохинолиноновата група и по техните изключителни позитивни инотропни и лузитропни свойства.

Техническа същност на изобретението

Настоящето изобретение се отнася до нови производни на

1,3-дихидро-2Н-пироло[2,3-Ь]-хинолин-2-он с формула

Н

N.

(U до техните фармацевтично приемливи присъединителни соли и стереохимични изомерни форми, като

L е радикал с формула: -O-Aak-(NH)_p, -C( = O)-R¹, където

Алк е Срдалкандиил;

р е 0 или 1; и

R¹ е хидрокси, С^алкилокси или -NR²R³, като

R² е водород или С^далкил; и

R³ е Сз_7циклоалкил или пиперидинил, заместен евентуално с С^далкил, фенилметил или С3.7 циклоалкилметил;

R² и R³ могат и да бъдат свързани помежду си, образувайки пиперазинил, заместен по избор с Сз_7-циклоалкил, с С3.7. циклоалкилметил, с С^алкил, заместен по избор с една или с две хидроксилни групи, с 2,2-диметил-1,3-диоксоланилметил, с бензил, с халофенилметил, с (циклопентилокси)(метокси)фенил-метил, с дифенилС^далкил, с пиридинил, с пиримидинил или с фенил, заместен евентуално с С^алкилокси или с халоген; или

R² и R³ са свързани помежду си, образувайки пиперидинил, евентуално заместен с имидазолилкарбонил.

В по-горните дефиниции халогенът включва флуор, хлор, бром или йод; означението С^алкил дефинира правоверижни или r-1 разклонени наситени въглеводородни радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, например метил, етил, пропил, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, и 1,1-диметилетил; С1_балкил представлява С 1.4алкил и негови по-висши хомолози, например фенил, хексил и други подобни; С 3.7. алкил представлява циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и циклохептил; С1_б_алкандиил означава право верижни или разклонени двувалентни въглеводородни радикали, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атоми, например метален, 1,2-етандиил, 1,3пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-хександиил, 1,1етандиил, 1,1-пропандиил, 1,2-пропандиил и други подобни на тях.

Споменатите по-горе фармацевтично приемливи соли включват терапевтично активните нетоксични форми на присъединителни соли, които могат да образуват съединенията с формула (I). Тези соли обикновено се получават при обработване на основната форма на съединения с формула (I) с подходящи киселини, такива като неорганичните киселини, например хидрохалогенна киселина, например хидрохлорна, хидробромна, и други подобни киселини, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и др; или с органични киселини, например оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, 2-хидроксипропанова, 2оксопропанова, етандиова, пропандиова, бутандиова, (Ζ)-2бутендиова, (Е)-2-бутендиова, 2-хидроксибутандиова, 2,3дихидроксибутандиова, 2-хидрокси-1,2,3-пропангрикарбоксилна, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, 4-метилбензенсулфонова, циклохексансулфамова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2хидроксибензоена и други подобни на изброените киселини. Обратно, при обработването им с основи солите могат да бъдат превърнати в съответните основни форми.

Съединенията с формула (I), съдържащи киселинни протони, могат също да бъдат превърнати в техните терапевтично активни нетоксични метални или аминни присъединителни соли чрез обработване с подходящи органични или неорганични основи. Подходящите основни соли включват, например, амониевите соли, алкалните и алкалоземните метални соли, например литиеви, натриеви, калиеви, магнезиеви, калциеви соли и др., солите на органични основи, например бензатин, М-метил-О-глюкамин, хидрабаминовите соли и солите с аминокиселини, например аргинин, лизин и др.

Терминът присъединителна сол включва също хидратите и солватните присъединителни форми, които могат да бъдат образувани от съединенията с формула (I). Примери за такива соли са хидратите, алкохолатите, например етанолати, и др.

Чисти стереохимично изомерни форми на съединенията с формула (I) могат да бъдат получени при използване на добре познатите в практиката методи. Диастереомерите могат да бъдат разделени по физични методи от вида на селективната прекристализация и хроматографията и др.; енантиомерите могат да бъдат разделени един от друг чрез използване на познатите в практиката разделителни методи, например чрез селективна прекристализация на техните диастереомери с хирални киселини. Чисти стереохимично изомерни форми могат да бъдат получени също и от съответните чисти стереохимично изомерни форми на подходящи изходни съединения, като се осигури стереоспецифичното протичане на реакциите. Една следваща възможност е разделянето на енантиомерите посредством течна хроматография при използване на хирална неподвижна фаза. Стереохимично изомерните форми на съединенията с формула (I) очевидно също се включват в областта на действие на

Освен това съединенията от настоящето изобретение могат да съществуват в различни тавтомерни форми. Всичките тези тавтомерни форми се включват в областта на действие на изобретението.

Обикновено съединения с формула (I) са тези съединения, при които

L е радикал с формула: -О-Алк-С( = O)-R1, където

Алк е С^алканднил; а

R¹ е хидрокси, С^алкилокси или -NR²R³, като

R² е водород или С14алкил; и

R³ е Сз.7циклоалкил или пиперидинил, заместен по избор с С 1_4алкил или фенилметил;

R² и R3 могат и да бъдат свързани помежду си, образувайки пиперазинил, заместен по избор с Сз.7-циклоалкил, с С3.7 циклоалкилметил, с С^алкил, с бензил, с дифенилС^алкил, с пиридинил, с пиримидинил или с фенил, заместен евентуално с С4.4 алкилокси или с халоген; или

Предпочитаните съединения с формула (I) са тези съединения, при които Rl е -NR²R³.

Особено предпочитани съединения са съединенията, при които R² и R³ са свързани помежду си, образувайки пиперидинил, евентуално заместен с Сз_7циклоалкилметил.

Още по-предпочитани съединения са тези съединения, при които R1 е 4-(циклохексилметил)пиперазинил.

Най-предпочитаните съединения с формула (I) са:

-((циклохексилметил) -4- |4- [ (2,3-дихидро-2-оксо-1 Н-пироло [ 2, З-Ь] хинолин-б-ил)окси] -1 -оксобутил] пиперазинът и

-((циклохексилметил)-4- [5- [ (2,3-дихидро-2-оксо-1 Н-пироло [2, З-Ь] хинолин-6-ил)окси]-1-оксопентил]пиперазинът, както и техните фармацевтично приемливи присъединителни соли и стереохимично изомерните им форми.

Съединенията с формула (I) могат да бъдат получени чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (II) в присъствието на подходящо дехидрогениращо съединение в инертен по отношение на реакцията разтворител.

н		Н
	Wk (Η)	— ^о=€	ν)
Горната	реакция може	да бъде проведена успешно при

използване като дехидрогениращи съединения на 4,5-дихлоро-3,бдиоксо-1,4-циклохексадиен-1,2-дикарбонитрил и подобни на него, в тетрахидрофуран, 1,4-диоксан или смес от тези разтворители. Горната реакция може също да бъде извършена в присъствието на подходящ катализатор, например платина върху активен въглен, паладий върху активен въглен, в подходящ разтворител, например толуен, диизопропилбензен, ксилен, кумен и други разтворители от този вид, с незадължително прибавяне на катализаторна отрова, например тиофен₇и евентуално в присъствието на водороден аксептор, например 2,5-диметил-2,4-хексадиен, циклохексан и други подобни. Когато се използва катализатор съгласно описаното погоре, добре е превръщането на (II) в (I) да се извърши при повишена температура и/или налягане.

Съединенията с формула (I) могат да бъдат получени също и при взаимодействието на междинно съединение с формула (III) в присъствието на подходящ катализатор, например бис(трифенилфосфин) -паладий(И)хлор ид, тетракис (тр ифенилфосфин) 7 паладии(О), паладий върху активен въглен и други подобни катализатори, в среда на подходящ разтворител, например метилбензен, оцетна киселина, пропанова киселина, 2метилпропанова киселина, 2,2-диметилпропанова киселина и др.

О (HI)

Друг начин за получаване на съединенията с формула (I) е Оалкилиране на съответните б-хидроксипиролохинолинови съединения или на техни защитени производни чрез използване на известните в практиката методи.

Съединенията с формула (I) могат също да бъдат превръщани едно в друго по известните в практиката методи за превръщане на функционални групи, например (транс} естерификация, (транс)о№И№роне и др. подобни методи.

Например съединенията с формула (I), при които R¹ е хидрокси, могат да бъдат получени чрез хидролизиране на съответните съединения, в които R¹ е С^алкилокси, като се приложат известните в практиката методи, например в присъствието на киселина или на основа.

По друг начин съединенията с формула (I), при които R¹ е -NR2r3, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответните карбоксилни киселини с HNR²R³ в присъствието на подходящо съединение, годно да образува амиди, например дифенилфосфорилазид. Когато се използва последното азидно съединение, добре е реакцията да се извършва в присъствието на ;а основа, например Ν,Ν-диетилетанамин, евентуално в присъствието на ефективно в каталитично отношение количество от ЬЦЯ^-ДИметил-4-пиридинамин, в среда на инертен по отношение на реакцията разтворител, например Ν,Νдиметилформамид, 1-метилпиролидин-2-он и др. Последната реакция, когато се провежда при повишена температура (за предпочитане при 18О-2ОО°С), може да доведе до реакция, подобна на преобразуваща реакция на Curtius, съгласно описаното в J. Med. Chem., 1993, 36, 22, 3252, при която се получават съединения с формула (I), в която pel.

Посочените карбоксилни киселини преди взаимодействието им с амин HNR²R³ могат съответно да бъдат превърнати в техни подходящи реактивно функционални производни, например киселинен халид или киселинен анхидрид. Тези реактивно функционални производни могат да бъдат получени по известните в практиката методи, например чрез взаимодействие на карбоксилна киселина с халогенирано съединение, например тионилхлорид или друго такова. Киселинен анхидрид може да бъде получен при реакция на ацилхалидно производно с карбоксилатна сол. Функционалните производни, описани по-горе, се характеризират с това, че R¹ е халоген или С1_4-алкоксикарбонилокси.

Съединенията с формула (I), при които R² и R³ образуват пиперазинилна група, могат да бъдат получени чрез дебензилиране на съответното фенилметилпиперазиново съединение при използване на известните в практиката методи, например чрез хидрогениране. Съединенията с формула (I), при които R² и R³образуват пиперазинилна ipyna, могат впоследствие да бъдат Nалкилирани по известните в практиката методи за N-алкилиране, например чрез редукционно N-алкилиране. Съединенията с формула (I), при които R² и R³ образуват пиперазинилна трупа, заместена с 2,3-дихидроксипропил, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответното пиперазиново производно, заместено с 2,2-диметил-1,3-диоксоланилметил, в присъствието на киселина.

Във всичките изброени и следващи методи на получаване реакционните продукти могат да бъдат изолирани от реакционната смес и, ако е необходимо, допълнително пречистени съгласно известните в практиката методики.

Междинните съединения с формула (И) могат да бъдат получени при циклизиране на междинно съединение с формула (III) чрез каталитично хидрогениране в присъствието на подходящ катализатор, например паладий върху активен въглен, в среда на инертен по отношение на реакцията разтворител, например 2метоксиетанол, оцетна киселина и подобни на тях разтворители.

О (И)

ОП)

Междинните съединения с формула (II) могат да бъдат получени също така и при циклизиране на междинно съединение с формула (IV) чрез каталитично хидрогениране в присъствието на подходящ катализатор, например паладий върху активен въглен, в среда на инертен по отношение на реакцията разтворител, например етанол, 2-метоксиетанол и подобни на тях разтворители.

О

0V) * (И)

Междинните съединения с формула (III) могат да бъдат получени при каталитично хидрогениране на междинно съединение с формула (IV) в присъствието на подходящ катализатор, например паладий върху активен въглен, в среда на инертен по отношение на реакцията разтворител, например етанол, 2-метоксиетанол и подобни на него разтворители, за предпочитане в присъствието на катализаторна отрова, например тиофен.

Междинните съединения с формула (IV) могат да бъдат получени при взаимодействие на междинно съединение с формула (V) с фософорен илид с формула (VI) (реакция на Wittig) в среда на инертен по отношение на реакцията разтворител, например етанол и подобни на него разтворители.

СНО ^L“/2/ ^{1402 +} <^C6^H5b^Pt

(III) (V) с формула (I), стереохимично (VI) техните фармацевтично изомерни форми, както и (II), техните фармацевтично изомерни форми, са силни

Съединенията приемливи соли и междинните съединения с формула приемливи соли и стереохимично инхибитори на фосфодиестеразата тип III (кардиотонично сензитивна PDE III) при топлокръвните животни, по-специално при човека. Инхибирането на PDE III води до повишаване на цикличния аденозинмонофосфат (сАМР) в сърдечния мускул, което от своя страна повишава сарколемалното навлизане на Са²+ в клетката, улеснява освобождаването и повишава повторното навлизане на Са²⁺ през саркоплазмичната ретикуларна тъкан, като вероятно се получава и нарастване на чувствителността на контрактилните протеини към Са²⁺. В резултат на това се повишава контрактилната способност на сърцето (позитивна инотропия) , както и по-бързата му релаксация (позитивна лузитропия).

Особено важно е наблюдението, че позитивният инотропен и лузитропен ефект обикновено не се съпътства от едновременно увеличаване на други хемодинамични променливи, такива като сърдечния ритъм и кръвното налягане. Едновременното нарастване и на сърдечния пулс и/или на кръвното налягане би причинило допълнително напрежение на сърцето и би довело до елиминиране на полезна сърдечна инотропия и лузитропия. Експериментите in vivo със съединения с формула (I) показват умерена системна вазодилатация (разширяване на кръвоносните съдове) и дори намаляване на кръвното налягане. Обикновено сърдечният ритъм се ускорява само при високи дози. Общо взето, съединенията с формула (I) увеличават значително сърдечната активност чрез сърдечната позитивна инотропия и лузитропия и то без да влияят чувствително върху сърдечния ритъм и/или върху кръвното налягане.

К^о логично следствие съединенията с формула (I) и (II) се разглеждат като ценни терапевтични лекарствени средства за лечение на топлокръвни животни, особено на хора, страдащи от конгестивна сърдечна недостатъчност. Конгестивната сърдечна недостатъчност е патофизиологично състояние, което се характеризира с неспособност на сърцето да подава адекватно количество кръв до периферните участъци в организма и съответно невъзможност да задоволи метаболитните изисквания на тялото. Това състояние може да доведе до сърдечен пристъп, инфектиране на сърцето, хронична хипертензия, нарушения във функцията на сърдечните клапи и други сърдечни увреждания, причиняващи конгестивната сърдечна недостатъчност.

Някои от разглежданите съединения показват повишена разтворимост във вода в сравнение с известните в тази област съединения.

От гледна точка на полезните позитивни инотропни и лузитропни свойства разглежданите съединения могат да бъдат включени в резлични лекарствени форми с цел тяхното приемане. За получаване на фармацевтичните състави от изобретението ефективно количество от даденото съединение под формата на неговата основна или кисела присъединителна сол се комбинира под формата на интимна смес с фармацевтично приемлив носител, която може да бъде получена в цялото разнообразие от форми, в зависимост от избраната форма за приемане на състава. Желателно е съставите да са в единични дозирани форми, за предпочитане удобни за орално, ректално и перкутантно приемане или за парентерално инжектиране. Например при получаване на съставите в орална дозирана форма може да се използва всяка от обичайните фармацевтични среди, като например в случая на орални течни препарати от вида на суспензии, сиропи, елексири и разтвори могат да се използват вода, гликоли, масла, алкохоли и други подобни среди; а в случая на прахове, дражета, капсули и таблетки - твърди носители като нишестета, захари, каолин, смазващи вещества, свързващи вещества, дезинтегриращи вещества и др. От гледна точка на лесното им приемане таблетките и капсулите са най-предпочитаните орални дозирани единични 9 форми, като в случая, естествено, се използват твърди фармацевтични носители. В съставите за парвнтерално прилагане носителят обикновенхо представлява стерилна вода, най-малкото в основната си част, въпреки че могат участват и други съставки, подпомагащи разтворимостта. Могат, например, да се приготвят инжекционни разтвори, чийто носител представлява физиологичен разтвор, глюкозен разтвор или смес от физиологичен разтвор и глюкозен разтвор. Могат също да бъдат изготвени и инжекционни суспензии, като в този случаи могат да се използват подходящи течни носители, суспендиращи вещества и др. В предназначените за перкутантно прилагане състави носителят обикновено съдържа съединения, подобряващи проникването _?и/или омокрящи вещества, комбинирани евентуално с минимални количества подходящи добавки от различно естество, които добавки не предизвикват увреждания на кожата. Такива добавки могат да улеснят нанасянето върху кожата и/или да подпомогнат приготвянето на желания състав. Посочените състави могат да бъдат прилагани по различен начин, например като трансдермална плака, като лепенки или като мехлем. Присъединителните соли на съединенията с формула (I) поради по-голямата им разтворимост във вода в сравнение със самите съединения са по-подходящи за изготвяне на състави на водна основа.

От гледна точка на лесното им прилагане и равномерно дозиране особено удачно е описаните по-горе състави да се формулират в единични дозирани форми. Като единичните дозирани форми се приема физически дискретни единични количества, приложими като единични дози, всяко от които съдържа предварително определено количество активна съставка, изчислено така, че да предизвиква нужния терапевтичен ефект, в комбинация с подходящия фармацевтичен носител.Примери за такива дозирани единици представляват таблетките (в това число разчертаните и филмтаблетките), капсулите, дражетата пакетираните прахчета, лепенките, инжекционните разтвори или суспензии и др. и обособените групи от тях.

По отношение на ефективността на разглежданите съединения за лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност е явно, че настоящето изобретение осигурява метод за лечение на топло кръвни животни, страдащи от конгестивната сърдечна недостатъчност, като методът се състои в системно подаване на фармацевтично ефективно количество от съединения с формула (I) или (II) или на тяхна фармацевтично приемлива присъединителна сол или стереохимично изомерна форма в смес с фармацевтичен носител. Най-общо се предвижда ефективната дневна доза да бъде от 0.01 mg/kg до 4 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от 0.04 mg/kg до 2 mg/kg телесно тегло.

Очевидно е, че посочената ефективна дневна доза може да бъде намалена или повишена в зависимост от повлияването на лекувания пациент и/или по преценка на лекаря, предписващ съединенията от изобретението. Споменатите по-горе дневни дозировки следователно са само указание и в никакъв случай не ограничават изобретението от гледна точка на приложимостта му в по-широки граници.

Следващите примери са предназначени да илюстрират настоящето изобретение, без да ограничават областта му на действие.

Експериментална част

А. Получаване на междинните съединения Пример 1.

а) Смес от етил 5-(3-формил-4-нитрофенокси)пентаноат (0.60 mol) и (4,5-дихидро-2-хидрокси-5-оксо-1Н-пирол-3-ил)трифенилфосфониев хидроксцд, вътрешна сол (0.57 mol) в етанол (1500 ml) се разбъркват и загряват на обратен хладник в продължение на 1 час. Изпарява се разтворителят. Остатъкът се разбърква в метилбензен. Получената утайка се филтрува, измива се с метилбензен, с 2,2'-оксибиспропан и се изсушава. Получават се 137.3 g (61%) от (Е)-етил 5-(3-( (2,5-диоксо-З-пиролидинилиден) метил]-4-нитрофенокси] пентаноат; температура на топене 112.4°С (междинно съединение 1).

По аналогичен начин са получени:

(Е)-етил 4-[3-((2,5-диоксо-3-пиролидинилиден)метил]-4нитрофенокси]бутаноат (междинно съединение 2); (Е)-3-[(2-нитрофенил)метилен]-2,5-пиролидиндион; температура на топене 174.1°С (междинно съединение 3);

етил (Е)-[3-[(2,5-диоксо-З-пиролидинилиден) метил] -4нитрофенокси]ацетат; температура на топене 147.8°С (междинно съединение 9); и метил (Е) -6- [3-((2,5-диоксо-З-пиролидинилиден) метил] -4нитрофенокси]хексаноат (междинно съединение 10).

Ь) Смес от междинното съединение (1) (0.179 mol) в 2метоксиетанол (600 ml) и тиофен, 4%-ен разтвор (4 ml) се хидрогенира при 50°С в присъствието на катализатор платина върху активиран въглен (5%) (8 д). След поемане на теоретичното количество водород катализаторът се отделя чрез филтруване. Утайката, която се получава след престояване в продължение на една нощ, се филтрува, измива се с етилацетат и с 2,2’оксибиспропан и се изсушава във вакуум, при което се получават 42.7 g реакционен продукт. Филтратът се изпарява и остатъкът се разбърква в етилацетат. Утайката се отделя чрез филтруване, измива се с етилацетат и с 2,2’-оксибиспропан и се изсушава във вакуум, при което се получава втора порция от реакционния продукт (13.8 д). Последната се прекристализира из метоксиетанол, при което се получават 8.3 д. Общият добив е: 51 g (82.2%) от етил (Е) -5- [ 4-амино-З- ((2,5-диоксо-З-пиролидинилиден) метил] фенокси] пентаноат; температура на топене 183.5°С (междинно съединение 4).

По аналогичен начин са получени:

етил-4- [4-амино-З- [ (2,5-диоксо-З-пиролидинилиден) метил] ф е но кси] бутаноат; температура на топене 17б.5°С (междинно съединение 5); метил-(Е) -6- [4-амино-З- [ (2,5-диоксо-З-пиролидинилиден) метил] фенокси]хексаноат; температура на топене 178.4°С (междинно съединение 12); и етил-(Е)-[4-амино-3-[(2,5-диоксо-3-пиролидинилиден)метил]фенокси] ацетат; (междинно съединение 13).

с) Междинното съединение (5) (0.06 mol) в оцетна киселина (250 ml) се хидрогенира при 50°С в присъствието на катализатор паладий върху активиран въглен (10%) (4 д). След поемане на теоретичното количество водород катализаторът се отделя чрез филтруване и се измива с оцетна киселина. Филтратът се изпарява и остатъкът се нагрява до кипене в етанол. Утайката се отделя чрез филтруване, измива се с етанол и с 2,2’-оксибиспропан и се изсушава във вакуум, при което се получават 15.2 g (80%) етил 4[(2,3,За,4-тетрахидро-2-оксо-1 Н-пироло [2,3-Ь] хинолин-б-ил) окси] бутаноат (междинно съединение б).

Пример 2.

Ь) Смес на междинното съединение (1) (0.007 mol) в етанол (150 ml) се хидрогенира при 50°С и нормално налягане в присъствието на катализатор паладий върху активиран въглен (10%) (2 д). След поемане на теоретичното количество водород катализаторът се отделя чрез филтруване и филтратът се изпарява. Получената фракция се разбърква в кипящ етилацетат, филтрува се, измива се с етилацетат и с 2,2'-оксибиспропан и се изсушава (вакуум), при което се получава 1.0 g (45%) етил 5-((2,3,3а,4тетрахидр о-2-оксо-1 Н-пир оло [2,3-Ь] хинолин-6-ил) окс и] пентаноат; температура на топене 179.7°С (междинно съединение 7).

По аналогичен начин са получени:

етил 4-((2,3,За,4-тетрахидро-2-оксо-1Н-пироло[2,3-Ь]хинолин-б17 ил)окси]бутаноат; температура на топене 177.1 °C (междинно съединение 6).

метил б- [ (2,3, За, 4-тетрахидро-2-окс ο-1 Н-пироло [ 2, З-b] хинолин-бил)окси]хексаноат; температура на топене 199.3°С (междинно съединение 15); и етил [(2,3,За,4-тетрахидро-2-оксо-1Н-пироло[2,3-Ь]хинолин-6ил)окси] ацетат; (междинно съединение 16).

Пример 3.

Разтвор на междинното съединение (3) (0.0215 mol) в оцетна киселина (150 ml) се хидрогенира при атмосферни условия в присъствието на катализатор паладий върху активиран въглен (10%) (2 д). След поемане на теоретичното количество водород реакционната смес се разбърква при нагряване на обратен хладник (за отделяне на Н2). След това катализаторът се отделя чрез филтруване и филтратът се изпарява. Остатъкът се измива с 2пропанол (40 ml), след което се изсушава. Получават се 2.53 g (64%)

1,3-дихидро-2Н-пироло[2,3-Ь]хинолин-2-он; температура на топене 261.1 °C (междинно съединение 8).

В. Получаване на крайните съединения

Пример 4.

а) Разтвор на междинното съединение (б) (0.0064 mol) в тетрахидрофуран (80 ml) се разбърква при 70°С (маслена баня). На една порция се прибавя 4,5-дихлоро-3,б-диоксо-1,4-циклохексадиен1,2-дикарбонитрил (2,16 д) и сместа се разбърква в продължение на 5 минути. Прибавя се втора порция 4,5-дихлоро-3,б-диоксо-1,4циклохексадиен-1,2-дикарбонитрил (0.00158 mol) и реакционната смес се разбърква допълнително още 10 минути. Изпарява се разтворителят. Остатъкът се разбърква в смес от CH2CI2/CH3OH 90/10 и се измива с вода. Неразтворената фракция се отделя чрез филтруване и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: CH2CI2/CH3OH 95/5). Чистите фракции се събират и се изпарява разтворителят им. Остатъкът се разбърква в загрят до кипене етанол (30 ml). Утайката се отделя чрез филтруване, измива се с етанол и с 2,2'оксибиспропан и се изсушава (вакуум; 60-70°С), при което се получава 0.76 g (38.1%) етил 4-[(2,3-дихидро-2-оксо-1Н-пироло[2,3Ь|хинолин-6-ил)окси]бутаноат; температура на топене 181.4°С (съединение 1).

По аналогичен начин е получен:

етил 5-((2,3-дихидро-2-оксо-1Н-пироло(2,3-Ь]хинолин-б-ил)окси]пентаноат; температура на топене 180.9°С (съединение 2)

Ь) Разтвор на съединение (1) (0.0130 mol) в смес с натриев хидроксид IN (0.040 mol) в етанол (40 ml) се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията. След това се прибавя НС1 1N (40 ml) и получената смес се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разбърква във вода и получената утайка се филтрува, измива се с вода и се изсушава (вакуум; 70°С). Тази фракция се разбърква във врящ етанол (30 ml). Утайката се отделя чрез филтруване, измива се с етанол и с 2,2’-оксибиспропан и се изсушава (вакуум; 60-70°С), при което се получават 3.22 g (86.5%)

4- ((2,3-дихидро-2-оксо-1Н-пироло(2,3-Ь]хинолин-б-ил)окси]бутанова киселина; температура на топене 260°С (съединение 3).

По аналогичен начин са получени:

5- [(2,3-дихидро-2-оксо-1 Н-пироло(2,3-Ь] хинолин-б-ил) окси]пентанова киселина; температура на топене >260°С (съединение 4);

6- ((2,3-дихидро-2-оксо-1Н-пироло(2,3-Ь]хинолин-6-ил)окси]хексанова киселина (съединение 18); и [(2,3-дихидро-2-оксо-1Н-пироло(2,3-Ь]хинолин-6-ил)окси]оцетна киселина (съединение 19).

Пример 5.

Смес от междинното съединение (б) (0.06 mol) и 2,5-диметил-

2,4-хексадиен (40 д) в метилбензен (400 ml) се загрява в продължение на една нощ при 195°С (в затворен съд) в присъствието на платина върху активиран въглен (10%) (Зд) като катализатор и 4% разтвор на тиофен (2 ml). Сместа се охлажда, филтрува се върху декалит и се измива с метилбензен. Утайката се разбърква в смес от дихлорометан и оцетна киселина (50/50) и се филтрува върху декалит. Филтратът се изпарява и остатъкът се разбърква в загрят до кипене етанол, филтрува се, измива се и се изсушава във вакуум до получаването на 14.5 g (77%) етил 4-((2,3дихидро-2-окс ο-1 Н-пир оло [ 2, З-b] хинолин-б-ил) окс и] бутаноат (съединение 1).

По аналогичен начин са получени: етил 5- {(2,3-дихидро-2-оксο-1 Н-пироло [2,З-Ь] хинолин-6-ил) окси] пентаноат (съединение 2);

метил 6-[ (2,3-дихидро-2-оксо-1 Н-пироло(2,З-Ь]хинолин-б-ил)окси] хексаноат (съединение 20);

етил [(2,3-дихидро-2-оксо-1Н-пироло[2,3-Ь]хинолин-6-ил)окси]ацетат (съединение 21);

Пример 6.

Към смес от съединение (3) (0.0059 mol), 1-(циклохексанилметил)пиперазин (0.0072 mol), N,N-диетилетанамин (0.0124 mol) и Ν, Ν-λημθτηλ-4-πηο идинамин (каталитично количество), в Ν,Νдиметилформамид (30 ml) при разбъркване, при стайна температура се прибавя дифенилфосфорилазид (0.0085 mol). Разбъркването на реакционната смес при стайна температура продължава още една нощ. Прибавя се дихлорометан (200 ml) и сместта се промива с вода. Органичният слой се изсушава, филтрува се и разтворителят му се изпарява. Остатъкът се разбърква в кипящ метанол (20 ml). Утайката се филтрува, измива се с метанол и с 2,2'-оксибиспропан и се изсушава. Получената фракция (1.5 д) се разтваря в смес от метанол/метанол(МНз) /трихлорометан (5/5/90) и се филтрува през колона със силикагел. Смесват се търсените фракции и разтворителят им се изпарява . Остатъкът се разбърква в кипящ метанол (20 ml), филтрува се, измива се с метанол и с 2,2’-оксибиспропан и се изсушава във вакуум при 60°С до получаването на 1.36 g (51.2%) 1(циклохексилметил)-4-[4-(2,3-дихидро-2-оксо-1Н-пироло[2,3-Ь]хинолин-6-ил)окси]-1-оксобутил]-пиперазин; температура на топене 227.2°С (съединение 5);

По аналогичен начин са получени:

Съединение No.	а	Р	m	X	Y	R	Физични данни/соли (т.т. в °C)
6	4	0	0	N	N	хщклохексилметил	194.7
7	4	0	1	с	N	фенилметал	234.0
9	3	0	0	N	N	1-бутал	198.4
10	3	0	0	N	N	феиилметил	221.8
11	3	0	0	N	N	циклохексил	,2HCL1/2H₂O
12	3	0	0	N	С	1 Н-имидазол-2-илкарбонил	255.0
13	3	0	0	N	N	9-н ирпдитттгл	249.1
14	3	0	0	N	N	9 -τι ид^тгм 11 ИЛ	260.0
22	4	0	0	N	N	фенилметал	206.8
23	3	0	0	N	N	дифенилметил	230.0

Съединение No.	η	Р	m	X	Υ	R	Физични данни/соли (т.т. в °C)
24	4	0	0	Ν	Ν	1-бутал	178.9
25	4	0	0	Ν	Ν	циклохентал	192.8
26	5	0	0	Ν	Ν	циклохексилметал	193.2
27	3	0	0	Ν	Ν	4-метоксифенил	218.6
28	1	0	0	Ν	Ν	циклохексилметал	244.7
29	4	1	0	Ν	Ν	циклохек силметил	170.5
30	4	0	1	C	Ν	циклохексилметал	220.6
31	4	0	0	Ν	Ν	(4 -хлорофенил) метал	234.6
32	3	0	0	Ν	Ν	СНз СН₃ О о -CHj	209.0
33	3	1	0	Ν	Ν	циклохексилметал	209.7

и 4-((2,3-дихидро-2-оксо-1Н-пироло[2,3-Ь]хинолин-6-ил)окси] -Nметил-Н-(1-метил-4-пиперидинил)бутанамид; температура на топене 212.4°С (съединение 8).

Ь) Съединение (6) (О.ООЗЗ mol) се разбърква в кипящ етанол (20 ml). Получената смес се подкислява с НС1/2-пропанол. Сместа се охлажда. Утайката се отделя чрез филтруване, измива се с етанол и с 2,2’-оксибиспропан и се изсушава (вакуум) до получаването на 1.40 g (84.7%) 1-(циклохексилметил)-4-(5-(2,3дихидро-2-оксо-1 Н-пироло [2,3-Ь] хинолин-6-ил) окси] -1-оксопентил]пиперазин монохидрохлорид; температура на топене 271.8°С (съединение 15);

По аналогичен начин са получени: 1-(циклохексилметил)-4-[4-(2,3-дихидро-2-оксо-1Н-пироло[2,3Ь]хинолин-6-ил) окси] -1 -оксобутил] пиперазин дихидрохлорид етанолат; температура на топене 204.8°С (съединение 16).

Пример 7,

Към суспензия от съединение (3) (0.0073 mol) в Ν,Ν-диметилформамид (25 ml) на капки се прибавя тионилхлорид (0.00803 mol). Сместа се разбърква в продължение на 5 минути. След това на една порция се прибавя N-метил-циклохексанамин (0.0438 mol) и реакционната смес се разбърква допълнително при стайна температура. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в CH2CI2/CH3OH (90/10) и се измива с вода. Органичният слой се отделя и изсушава (MgSO4), филтрува се и разтворителят му се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел (елуент: СНС1з/(СНзОН/ТШз)/ тетрахидрофуран (90/5/5). Елуентът на търсената фракция се изпарява и остатъкът (0.4 д) се прекристализира из етанол. Утайката се отделя чрез филтруване, измива се с малко количество етанол и с 2,2'-оксибиспропан и се изсушава (вакуум; 60°С) до получаването на 1.150 g (5.3%) от 1Ч-циклохексил-4-[(2,3-дихидро-2оксо-1 Н-пироло [2,3-Ь] хинолин-6-ил) окси] -N-метилбутанамид хемихидрат; температура на топене 203.9°С (съединение 17). Пример 8.

a) Смес на съединение (10) (0.0078 mol) в 2-метоксиетанол (250 ml) се хидрогенира при 50°С в присъствието на катализатор паладий върху активиран въглен със съдържание на паладий (10%) (1 д). След поемане на водорода (1 екв.) катализаторът се отделя чрез филтруване и филтратът се изпарява. Остатъкът се разбърква в кипящ етилацетат, филтрува се, измива се с етилацетат и се изсушава (вакуум), при което се получават 2.4 g (87%) от 1-4-((2,3дихидро-2-оксо-1Н-пироло(2,3-Ь]хинолин-б-ил)окси]-1-оксобутил]пиперазин (съединение 35).

b) Смес на съединение (35) (0.0067 mol) и 3-циклопентилокси23

4-метоксибензалдехид (0.0091 mol) в 2-метоксиетанол (150 ml) се хидрогенира при 50°С в присъствието на катализатор паладий върху активиран въглен със съдържание на паладий 10% (2 д). След поемане на водорода (1 екв.) катализаторът се отделя чрез филтруване и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел (елуент: CH2CI2/CH3OH; 94/6). Пречистените фракции се събират и разтворителят им се изпарява. Остатъкът се разбърква в кипящ етанол. Утайката се отделя чрез филтруване, измива се с етанол и с диизопропилетанол и се изсушава (вакуум), при което се получават 0.62 g (16.6%) 1-([3-(циклофенилокси)-4-метоксифенил] метил]-4-[4[(2,3-дихидро-2-оксо-1Н-пироло[2,3-Ь]хинолин-б-ил)окси]-1оксобутил] пиперазин; температура на топене 194.1 °C (съединение 36).

Пример 9.

Смес на съединение (32) (0.0085 mol) в оцетна киселина (95 ml) се разбърква в продължение на 10 часа при 60°С. Изпарява се разтворителят. Остатъкът се разбърква във вода и получената смес се алкализира с воден разтвор на амонячна вода. Водният слой се отделя и се екстрахира с CH2CI2/CH3OH 90/10). Отделеният органичен слой се изсушава (МдБОд), филтрува се и разтворителят му се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/(СНзОН/ПНз) (90/10). Пречистените фракции се събират и разтворителят им се изпарява. Остатъкът се разбърква в диизопропилетанол, утайката се отделя чрез филтруване, измива се и се изсушава, при което се получават 1.05 g (28.2%) (±)-4-[4-[(2,3-дихидро-2-оксо-1Н-пироло[2,3Ь] хинолин-6-ил)окси] -1 -оксобутил] -β-хидрокси-1 пиперазинпропанол хемихидрат; температура на топене 219.7°С (съединение 37).

С. Фармацевтични експерименти.

Положителният инотропен и лузитропен ефект на съединенията е окачествен чрез анализи in vitro за определяне на инхибиращия ефект върху фосфодиестераза тип III и чрез експеримент in vivo върху анестизирани кучета, без да отваря гръдния им кош, с наб^одаване на кардиалното и хемодинамичното въздействие при интравенозно инжектиране на въпросните съединения.

Пример 10: Инхибиране на фосфодиестераза тип III (PDE III).

Фосфодиестеразната активност е измерена в инкубационна среда (200 μΐ), съдържаща 40 mM Tris, 5 mM МдС12, 3.75 тМ 2меркаптоетанол, pHJcAMP и [³H]cGMP (310 mCi/mmol) при pH 7.1. За всеки препарат са определяни зависещите от времето и концентрацията изменения в хидролизата на цикличния нуклеотид. От тези данни е избрана тази концентрация на протеин, която показва линейно нарастване на фосфодиестеразната активност по време на инкубационен период от 10 минути при 37°С. Ензимната активност започва при прибавянето на субстрата и се прекъсва 10 минути след поставянето на епруветките във водна баня с температура 100°С за 40 секунди. След охлаждане на епруветките до стайна температура към тях е прибавена алкална фосфатаза (0.25 g/ml) и сместа е оставена 20 минути при 37°С. След това сместа е прехвърлена в колона DEAE-Sephadex А-25 с обем 1 ml и е измита двукратно с 3 ml 20 mM Tris-HCl при pH 7.4. Белязаните с ³Н реакционни продукти в елуата са определени количествено посредством течен сцинтилационен брояч.

Инхибиращият ефект на изпитваните съединения върху кучешката сърдечна фосфодиестераза PDE III е измерен при различни концентрации на съединенията. Стойностите на IC50 са изчислени графично от стойностите, получени за инхибирането.

Таблица 1 показва стойностите IC50 за съединенията от настоящето изобретение върху кучешката сърдечна PDE III.

Таблица 1. ______________________________________

Съединение No.	Кучешка сърдечна PDE Ш ICso (10-6 М)
1	0.29
2	0.062
3	0.33
5	0.018
6	0.0024
7	0.058
8	0.30
15	0.0018
16	0.027
17	0.0076

Пример 11:

Положителна инотропия и лузитропия, кръвно налягане и пулс при кучета.

Изпитваното съединение се разтваря във воден разтвор на глюкоза с концентрация lmg.ml'V Опитите са проведени върху 3 кучета Бигла от двата пола, с различна възраст, с телесно тегло от 11 до 18 kg (средно 13 kg). Животните са анестизирани интравенозно със смес от 0.015 mg.kg-1 скополамин и 0.05 mg.kg·^ лофентанил. Животните са интубирани с маншетна ендотрахиална тръба. Провеждано е периодично вентилиране със смес от предварително сгъстен въздух и кислород (60/40), при положително налягане, като за целта е използван вентилатор с регулиране на обема на подаваната газова смес (Siemens Elma). В контролното време, чрез регулиране на вдишвания обем (честота на вдишване = 20 вдишва ния/митг t), е подържана 5% обемни концентрация на СО₂ в издишвания въздух (ЕТ СО₂), определена посредством капнограф (Gould Godart). Непрекъснатото интравенозно вливане на 0.5 mg.kg'Vh¹ етомидат започва непосредствено след въвеждането на наркозата. Телесната температура е регистрирана с термистор, поставен в пулмоналната артерия. За да се избегне кръвосъсирването е въведен интравенозно хепарин - 1000 IU. kg·¹.

Електрокар диограмата (ECG) е получена от крайните отвеждания (стандартно отвеждане 2). Лявото вентрикуларно (LVP) и върховото аортно кръвно налягане (АоР) са измерени посредством ретроградно катетеризиране през феморалните артерии с прецизен катетерообразен манометер (Honeywell). Другата феморална вена е канюлирана за инжектиране при стайна температура на физиологичен разтвор в десния атриум и за инжектиране на изпитваното съединение. Скоростта на възходящия кръвен поток в аортата е измерен през дясната каротидна артерия посредством електромагнитен катетеровиден датчик, свързан към електромагнитен реометър с правоъгълни сигнали (Janssen Scientific Instruments). Периодично са изчислявани, обикновено през интервали от 1 минута, следните променливи величини: сърдечен пулс (HR), диастолично (AoPd) аортно кръвно налягане, ляво вентрикуларно крайно диастолично налягане (LVEDP), максимална положителна и максимална отрицателна скорост на изменение на изохорното ляво вентрикуларно налягане LVP (съответно LV dp/dt_max и min), максималната положителна първа производна, изведена от действително полученото налягане в левия вентрикул ( LV dp/dt_max /Pd). Временната константа (Т) на релаксацията е определена чрез анализиране на експоненциалните криви, като по този начин е определена също и асимптотата. След периода на стабилизация животните са обработени чрез интравенозно инжектиране на изпитваното съединение през интервали от 30 минути при кумулативни дози от 0.0005, 0.001, 0.004, 0.016, 0.064, 0.125 и 0.25 mg/kg.

Изпитваните съединения притежават позитивни инотропни свойства, които се проявяват чрез ясно изразено значително повишение в променливите величини, свързани със сърдечната дейност (LV dp/dt_raax,LV dp/dt_max/Pd). Изпитваните съединения притежават позитивни лузигропни свойства, които се проявяват чрез ясно изразено значително намаление във временната константа на релаксацията. При приемането на изпитваните съединения резистентността и на системните и на пулмоналните периферни кръвоносни съдове намалява значително. Това означава, че изпитваните съединения притежават допълнително и системни и пулмонални съдоразширяващи свойства. Това разтоварване на сърцето става _? без да се променя сърдечният пулс, но с едновременно увеличение на сърдечната активност. Положителните инотропни, лузигропни и съдоразширяващи въздействия на съединенията са дълготрайни, тъй като измененията в променливите величини продължават повече от 30 минути след инжектирането.

Таблица 2 показва измененията в хемо динамичните променливи, измерени 5 минути след кумулативно интравенозно прилагане на някои от настоящите съединения върху кучета Бигла. Променливата AoPd (диастолично аортно кръвно налягане) показва понижаването на кръвното налягане (разширяване на съдовете), HR показва влиянието на изпитваните съединения върху сърдечния ритъм, LV dp/dt_max (максимална положителна скорост на изменение на вентрикуларното налягане) показва положителния инотропен ефект.

Таблица 2.

Изчислената доза (в mg/kg, интравенозно прилагане), която предизвиква 30% намаление на сърдечната свиваемост (LV dp/dt_raax), 30% повишение на сърдечния пулс (HR), 15% понижение на диастоличното аортно кръвно налягане (AoPd) и 15% намаление на общата системна съдова резистентност (TSR) по отношение на стойностите преди прилагане на лекарственото средство, 5 минути след интравенозно прилагане върху анестезирани кучета, без да се отваря гръдниягкош (п= 3 за всяко съединение).

Съединение No.	HR	AoPD	LV dp/dt_mei	TSR
15	0.028	0.015	0.002	0.003
5	0.033	>0.25	0.008	0.079

D. Примери за състави

Терминът активна съставка (A.I.), използван в примерите, се отнася за съединенията с формула (I) или (II), за тяхна фармацевтично приемлива сол или стереохимична изомерна форма.

Пример 12: КАПКИ ЗА ОРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ.

500 G от активната съставка се разтварят в 0.5 1 2хидроксипропанова киселина и 1.5 1 полиетиленгликол при 60-80°С. След охлаждане до 30-40°С се прибавят 35 1 полиетиленгликол и сместа се разбърква добре. След това се добавя разтвор на 1750 g натриев захарат в 2.5 1 пречистена вода и при разбъркване се прибавят 2.5 1 какаова есенция и се допълва с полиетиленгликол до обем 50 1, при което се получава разтвор за орално прилагане под формата на капки, съдържащ 10 mg/ml от активната съставка. Полученият разтвор се налива в подходящи флакони.

Пример 13: РАЗТВОР ЗА ОРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ9 д метил 4-хидроксибензоат и 1 g пропил 4-хидроксибензоат се разтварят в 4 1 пречистена вряща вода. В 3 1 от този разтвор се разтварят първо 10 g 2,3-дихидроксибутандиова киселина и след това 20 g от активната съставка. Впоследствие разтворът се смесва с останалата част от разтвора и към сместа се прибават 12 1 1,2,3пропантриол и 3 1 70%-ен разтвор на сорбитол. 40 g натриев захарат се разтварят в 0.5 1 вода и към разтвора се прибавят 2 ml малинова и 2 ml касисова есенция. След това разтворът се смесва с предишния, допълва се с вода до обем 20 1, при което се получава разтвор за орално прилагане, съдържащ 5 mg активна съставка на 1 чаена лъжичка (5 ml). Полученият разтвор се налива в подходящи флакони.

Пример 14: КАПСУЛИ.

g активна съставка, 6 g натриев лаурилсулфат, 56 g нишесте, 56 g лактоза, 0.8 g колоидален силициев диоксид и 1.2 g магнезиев стеарат се смесват с енергично разбъркване. Получената смес впоследствие се напълва в 1000 бр. подходящи твърди желатинови капсули, при което съдържанието на активна съставка във всяка капсула е 20 mg .

Пример 15: ФИЛМ-ТАБЛЕТКИ.

Смес от 100 g активна съставка, 570 g лактоза и 200 g нишесте се разбърква добре, след което се омокря с разтвор на 5 g натриев додецилсулфат и 10 g поливинилпиролидон (Kollidon-K 9®) в около 200 ml вода. Така омокрената прахообразна смес се пресява, изсушава се и се пресява отново. След това се прибавят 100 g микрокристална целулоза (Avicel®) и 15 g хидлогенирано растително масло (Sterotex®). Всичките съставки се хомогенизират добре и се пресоват на таблетки. Получават се 10 000 таблетки, всяка от които съдържа 10 mg от активната съставка.

Обвивка

Към разтвор на 10 g метилцелулоза (Methocel 60 HG®) в 75 ml денатуриран етанол се прибавя разтвор на 5 g етилцелулоза (Ethocel 22 cps®) в 150 ml дихлорометан. След това се прибавят 75 ml дихлорометан и 2.5 ml 1,2,3-пропантриол. Стопяват се 10 g полиетиленгликол и се разтварят в 75 ml дихлорометан. Последният разтвор се прибавя към предишния и тогава се добавят 2.5 g магнезиев октадеканоат, 5 g поливинилпиролидон и 30 ml концентрирана оцветяваща суспензия (Opaspray К-1-2109®). Хомогенизира се добре. Таблетките се обвиват с така получената смес, за което се използва съоръжение за нанасяне на покритие. Пример 16: ИНЖЕКЦИОНЕН РАЗТВОР.

1.8 g метил 4-хидроксибензоат и 0.2 g пропил-4хидроксибензоат се разтварят в около 0.5 1 кипяща вода за инжекционни разтвори. След охлаждане до около 50°С към разтвора се прибавят при разбъркване 4 g млечна киселина, 0.05 g полиетиленгликол и 4 g от активната съставка. Разтворът се охлажда до стайна температура и се допълва с вода, предназначена за инжекгционни разтвори до обем 1 1, при което се получава разтвор, съдържащ 4 mg/ml от активната съставка. Разтворът се стерилизира чрез филтруване (U.S.P.XVII р. 811) и се налива в стерилни флакони.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение с формула негова фармацевтично приемлива присъединителна сол или стереохимична изомерна форма, в която

L е радикал с формула: -O-Aak-(NH)_p,-C( = OJ-R¹, където

Алк е С^-балкандиил;

р е 0 или 1; и

R¹ е хидрокси, С^алкилокси или -NR²R³, като

R² е водород или С^далкил; и

R³ е Сз_7циклоалкил или пипер идинил, заместен по избор с С1-4алкил, фенилметил или С3.7 цикло-алкилметил;

R² и R³ могат и да бъдат свързани помежду си, образувайки пиперазинил, заместен по избор с Сз-7-циклоалкил, с С3.7. циклоалкилметил, с С^алкил, заместен по избор с една или с две хидроксилни групи, с 2,2-диметил-1,3-диоксоланилметил, с бензил, с халометилфенил, с (циклопентилокси)(метокси)фенил-метил, с дифенилС 1_4алкил, с пиридинил, с пиримидинил или с фенил, заместен евентуално с С^далкилокси или с халоген; или

R² и R³ са свързани помежду си, образувайки пиперидинил, евентуално заместен с имидазолилкарбонил.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което R¹ е -NR²R³.
3. Съединение съгласно претенция 2, в което R² и R³ са свързани помежду си, образувайки пиперидинил, евентуално заместен с С3.7 циклоалкилметил.
4. Съединение съгласно претенция 1, като съединението е

1 - (циклохексилметил) -4- [4- (2,3,3-дихидро-2-оксо- 1 Η,-пироло [2,3Ь] -хинолин-6-ил)окси;-1 -оксобутил] -пиперазин или

1 - (циклохексилметил) -4- [5- (2,3,-дихидро-2-оксо-1 Н-пироло [2,3Ь] хинолин-6-ил)окси] -1-оксопенител}-пиперазин, тяхна фармацевтично приемлива присъединителна сол или стереохимична изомерна форма.
5. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и като активна съставка ефективно инотропно и лузитропно количество от съединение, описано във всяка една от претенциите от 1 до 4.
6. Метод за получаване на състав съгласно претенция5, характеризиращ се с това, че терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), описано във всяка една от претенции от 1 до 4, се хомогенизира с фармацевтично приемлив носител.
7. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 4, предназначено за прилагане в медицината, по-специално при конгестивна сърдечна недостатъчност.
8. Метод за получаване на съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че включва:

а) взаимодействие на междинно съединение с формула (II) в присъствието на дехидрогениращо съединение в инертен по отношение на реакцията разтворител

Ь) взаимодействие на междинно съединение с формула (III) в присъствието на подходящ катализатор, в среда на подходящ разтворител, (III) * 0) и, при необходимост, превръщане на съединението с формула (I) чрез всяка едно от известните реакции за превръщане на функционални групи и след това, ако е нужно, превръщане на съединението с формула (I) в сол чрез обработване с фармацевтично приемлива киселина или основа, или обратно - превръщане на солта в свободна основа или в свободна киселина чрез обработване с основа, съответно с киселина; и/или получаване на техните стереохимични изомерни форми.
9. Съединение с формула (Π), негова присъединителна сол или стереохимична изомерна форма, в която L приема същите значения, аналогично на съединенията с формула (I) и описани в претенция 1.
10. Съединение с формула (ΠΙ), негова присъединителна сол или стереохимична изомерна форма, в което L приема същите значения, аналогични на съединенията с формула (I), описани в претенции 1, Ζ е нитро- или аминогрупа.