CZ283869B6 - Estery kyseliny acylsulfonamido- a sulfonamidopyridin-2-karboxylové a jejich pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiv - Google Patents

Estery kyseliny acylsulfonamido- a sulfonamidopyridin-2-karboxylové a jejich pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ283869B6
CZ283869B6 CZ932044A CZ204493A CZ283869B6 CZ 283869 B6 CZ283869 B6 CZ 283869B6 CZ 932044 A CZ932044 A CZ 932044A CZ 204493 A CZ204493 A CZ 204493A CZ 283869 B6 CZ283869 B6 CZ 283869B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
pyridine
carbonyl
carboxylic acid
phenylsulfonyl
Prior art date
Application number
CZ932044A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ204493A3 (en
Inventor
Klaus Dr. Weidmann
Volkmar Dr. Günzler-Pukall
Karl-Heinz Dr. Bahringhaus
Martin Dr. Bickel
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ204493A3 publication Critical patent/CZ204493A3/cs
Publication of CZ283869B6 publication Critical patent/CZ283869B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Vynález se týká esterů kyseliny acylsulfonamido a sulfonamidopyridin-2-karboxlové a jejich paridin-N-oxidů obecného vzorce I, ve kteém A znamená R.sup.3 .n.a B znamená skupinu X-NR.sup.5.n.R.sup.6 .n.nebo B znamená R.sup.3 .n.a A znamená X-NR.sup.5R6.n.. Tyto sloučeniny jsou vhodné jeko léčiva proti fibrosním onemocněním.ŕ

Description

Estery kyseliny acylsulfonamido- a sulfonamidopyridin-2-karboxylové a jejich pyridinN-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká esterů kyseliny acylsulfonamido- a sulfonamidopyridin-2-karboxylové a jejich pyridin-N-oxidy, způsobu jejich výroby a jejich použití proti fibrózním onemocněním.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují enzymy prolin- a lysinhydroxylázu, vykazují velmi selektivní inhibici biosyntézy kolagenu tím, že ovlivňují kolagen-specifické hydroxylační reakce. V průběhu těchto reakcí je v bílkovině vázaný prolin nebo lysin hydroxylován enzymem prolinhydroxylázou, popřípadě lysinhydroxylázou. Je-li tato reakce znemožněna účinkem inhibitorů, potom vznikne nefunkční, podhydroxylovaná kalogenová molekula, která se z buněk do extracelulámího prostoru uvolňuje pouze v nepatrném množství. Uvedený podhydroxylovaný kolagen nemůže být kromě toho zabudován do kolagenové matrice a je velmi snadno proteolyticky odbourán. V důsledku tohoto jevu se zmenšuje celkové množství extracelulámě uvolněného kolagenu. Inhibitory prolinhydroxylázy jsou proto vhodnými látkami pro léčení onemocnění, kjejichž vzniku a průběhu výraznou měrou přispívá ukládání kolagenu ve tkáních. K těmto onemocněním patří mezi jinými fibrózy plic, jater a kůže (skleroderma), jakož i ateroskleróza.
Je známo, že enzym prolinhydroxyláza je účinně inhibován kyselinou pyridin-2,4- a -2,5dikarboxylovou (K. Majamaa a kol., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239 až 245). Tyto sloučeniny jsou však v buněčných kulturách účinné jako inhibitory pouze ve velmi vysokých koncentracích (Tschank, G. a kol.. Biochem. J. 238 (1987) 625 až 633). V patentu DE-A-3432094 jsou jako léčiva pro inhibici prolin- a lysin-hydroxylázy popsány estery kyseliny pyridin-2,4- a -2,5dikarboxylové s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku. Tyto nízko-alkylované diestery mají však nevýhodu spočívající v tom, že se v organismu velmi rychle štěpí na kyseliny a že tedy na místo účinku nedospějí v dostatečně vysoké koncentraci, v důsledku čehož jsou méně vhodné pro případné podání ve funkci léčiva. V patentech DE-A 3703959, DE-A 3703962 a DEA 3703963 jsou v obecné formě popsané směsné ester/amidy, výše alkylované diestery a diamidv kyseliny pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylové, které účinně inhibují biosyntézu kolagenu v modelu s pokusnými zvířaty. Vzhledem kvýše uvedenému trvá i nadále potřeba najít sloučeniny, které by měli vyšší antifibrózní účinnost než dosud známé sloučeniny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou proto estery acylsulfonamido- a sulfonamidopyridin-2-karboxylové kyseliny a jejich pyridin-N-oxidy obecného vzorce I
(D ve kterém
A = R3 a B = X-NR5R6,
X znamená jednoduchou vazbu nebo skupinu -CO-,
R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku,
R4 znamená zbytek alkoholu R4OH, ve kterém R4 znamená přímou nebo rozvětvenou alifatickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,
R5 znamená atom vodíku a
R6 znamená s výjimkou -SO2H skupinu obecného vzorce II
-Y-/C-U/r-D-W (II) ve kterém
Y znamená skupinu -SO2-,
C znamená vazbu nebo přímou nebo rozvětvenou alifatickou alkandiylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,
U znamená vazbu nebo atom vodíku, r je rovno 1,
D znamená vazbu a
W znamená arylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, jestliže C, U. D znamenají vazby, a W je substituován nejvýše dvěma stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom chloru, atom fluoru, trifluormethylovou skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, N-alkvlkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 8 uhlíkových atomů. N-cyklohexylkarbamoylovou skupinu, N-(alkoxy-alkyl)karbamoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, alkanoylaminoalkylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 1 až 8 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cyklohexanovlaminoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, aroylaminoalkylovou skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových
-2CZ 283869 B6 atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, a aralkanoylaminoalkylovou skupinu, ve které aralkanoylový zbytek obsahuje 7 až 12 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, přičemž skupiny, které obsahují arylovou skupinu, mohou být zase substituovány na arylu 1 nebo 2 stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom chloru, atom fluoru a methoxyskupinu, s výjimkou sloučenin z množiny zahrnující methyl-5-/((methylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylát, methyl-5-/((2-propylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylát, methyl-5-/((feny!sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylát a methyl-5-/((4-methoxyfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylát.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí k výrobě léčiv proti fibrózním chorobám.
Vynález se konečně týká sloučenin obecného vzorce I k použití jako léčiva.
Vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I k použití jako fibrosupresiva.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I (které jsou v následujícím textu blíže specifikovány jako sloučeniny obecných vzorců 3 a 8, popřípadě jako jejich N-oxidy 3’ a 8’):
a) Sloučeniny, ve kterých X znamená jednoduchou vazbu, se připraví následujícím způsobem (reakční schéma I):
NHR5 NR5R
n
o 1 u ° I J
ZRS γτ
R40 r4o
1 3
Toto reakční schéma platí jak pro 2,4-disubstituované pyridinové deriváty obecného vzorce I, tak i pro 2,5-deriváty se všemi substituenty pro R1, R2 a R3.
Sloučeniny, ve kterých X znamená skupinu -CO-, se připraví následujícím způsobem (reakční schéma 2):
-3 CZ 283869 B6
Toto reakční schéma platí jak pro 2,4-disubstituované pyridinderiváty obecného vzorce I, tak i pro 2,5-deriváty se všemi substituenty pro R1, R2 a R3.
K reakčnímu schématu I (způsob a):
i) 5-aminopyridin-2-karboxylát obecného vzorce 1 se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce 2, ve kterém Z znamená hydroxy-skupinu nebo nukleofilně odštěpitelnou skupinu, zejména atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo tosylátovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 3. Tato reakce se provádí v dipolámím aprotickém organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. Zejména lze uvést následující rozpouštědla: dichlormethan, tetrachlormethan, butylacetát, ethylacetát, toluen, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, 1,4dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitromethan nebo/a pyridin, popřípadě s přísadou látky vázající kyselinu, jakou je amoniak, triethylamin, tributylamin. Reakce se provádí při teplotě 0 až 180 °C, výhodně při teplotě 0 až 80 °C. Pokud Z znamená hydroxy-skupinu, jedná se kondenzační metodu, která je známa z chemie peptidů (viz také způsob B).
-4CZ 283869 B6 ii) Sloučeniny obecného vzorce 5 se esterifikují alkoholem obecného vzorce 4 na sloučeniny obecného vzorce 3 za použití známé a obvyklé metody. Tato metoda se použije zejména tehdy, kdy R4 ve sloučeninách obecného vzorce 3, které jsou výslednými produkty způsobu i, znamená nižší alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu. V tomto případě se tyto sloučeniny obecného vzorce 3 nejdříve zmýdelní na sloučeniny obecného vzorce 5 a potom se uvedou v reakci s alkoholy obecného vzorce 4, ve kterém R4 neznamená nižší alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu.
Zmýdelněním sloučenin obecného vzorce 1 mohou být připraveny výchozí sloučeniny pro způsob ii), tj. sloučeniny obecného vzorce 5.
Sloučeniny obecného vzorce 3 mohou být dále známými metodami převedeny na pyridin-Noxidy 3'.
Obecný návod pro tyto oxidační metody je popsán v „E. Klingsberg, Pyridine and its Derivitives, Interscience Publishers, New York, 1961, část 2,93“. Oxidace peroxidem vodíku je například popsána v „E. Ochiai, J. Org. Chem. 18, 534 (1953)“. Podmínky, za jakých se uvedené způsoby provádí, jsou popsány detailně v německé patentové přihlášce P 38 26 471,4, 38 28 140.6, 39 24 093.2, 40 01 002.3, jakož i v DE-A-37 03 959, 37 03 962 a 37 03 963.
Příprava sloučenin obecného vzorce 1, které jsou známé z příslušné odborné literatury, je popsána N. Finchem a kol. v J. Med. Che. (1978), sv. 21, str. 1269 a Schneiderem a Harrisem v J. Org. Chem. (1984), sv. 49, str. 3683.
K. reakčnímu schématu II (způsob b):
i) 5-karboxyláty kyseliny pyridin-2-karboxylové obecného vzorce 6 mohou být připraveny za esterifikačních podmínek ze substituovaných pyridin-2,5-dikarboxylových kyselin (viz CA: sv. 68, 1968, 68840 h). Vhodnými podmínkami jsou například esterifikace methanolem v přítomnosti kyseliny sírové, přičemž reakční doba se volí tak, aby k úplné esterifikaci na diesterový produkt došlo jen v podřadné míře, přičemž tyto diesterové produkty mohou být případně odděleny jako vedlejší produkty.
Sloučeniny obecného vzorce 8 se připravují ze sloučenin obecného vzorce 6 a amidových derivátů obecného vzorce 7, přičemž může být vhodné aktivovat obě reakční složky pomocnými činidly (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, sv. IX, kap. 19, str. 636 až 637).
K aktivaci karboxylových kyselin mohou být použity o sobě známé látky, jakými jsou thionylchlorid, oxalylchlorid, pivaloylchlorid nebo deriváty esterů kyseliny chlormravenčí. Není vždy nezbytné izolovat tyto aktivované deriváty obecného vzorce 6. Většinou je vhodné je uvést v reakci se sulfonamidovými deriváty obecného vzorce 7 po jejich přípravě in šitu nebo ve formě surových produktů. Vhodně se sloučeniny obecného vzorce Ί nejdříve uvedou v reakci s anorganickou nebo organickou bází, jakou je například uhličitan, hydroxid, alkoxid, hydrid nebo amid sodný nebo draselný, amoniak, triethylamin, tributylamin nebo pyridin, při teplotě -20 až 150 °C, výhodně při teplotě 0 až -80 °C, a získaná reakční směs se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce 6 nebo sjejí aktivovanou formou. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, methanol, ethanol, aceton, ethylester kyseliny octové, toluen, tetrahydrofuran, acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, nitromethan, dimethylsulfoxid, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
ii) Sloučeniny obecného vzorce 9 se esterifikují o sobě známým způsobem alkoholy obecného vzorce 4 na sloučeniny obecného vzorce 4 (viz způsob a, ii). Také v tomto případě se tento způsob použije zejména v případě, kdy R4 znamená ve sloučeninách obecného vzorce 8, které jsou finálními produkty způsobu i), nižší alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu.
-5 CZ 283869 B6
V tomto případě se sloučeniny obecného vzorce 8 nejdříve zmýdelní na sloučeniny obecného vzorce 9 a tyto se potom uvedou v reakci s alkoholy obecného vzorce 4, ve kterém R4 neznamená nižší alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu.
iii) Tento způsob v podstatě odpovídá způsobu a i). Sloučeniny obecného vzorce 10 (připraví se například ze sloučenin obecného vzorce 6) se uvedou v reakci se sloučeninami obecného vzorce 2, ve kterém Z znamená hydroxy-skupinu nebo nukleofilně odštěpitelnou skupinu, zejména atom fluoru, atom chloru, atom jodu, atom bromu nebo tosylátovou skupinu, za vzniku sloučenin obecného vzorce 8. Tato reakce se provádí v dipolámím aprotickém organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. Zejména lze uvést následující rozpouštědla: dichlormethan, tetrachlormethan, butylacetát, ethylacetát, toluen, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, 1,4-dioxan, acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitromethan nebo/a pyridin. Reakce se případně provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jakým je amoniak, triethylamin, tributylamin, a při teplotě 0 až 180 °C, výhodně při teplotě 0 až 80 °C. Pokud Z znamená hydroxy-skupinu, jedná se o kondenzační metodu, která je známa z chemie peptidů (viz také způsob B).
Sloučeniny obecného vzorce 8 mohou být dále o sobě známým způsobem převedeny na pyridinN-oxidy 8'. Reakční podmínky, které se přitom používají, již byly uvedeny v souvislosti se způsobem a ii).
Při přípravě sloučenin obecného vzorce I (3, 3', 8, 8') podle reakčních schémat I a II se používají neutrální sloučeniny. Po syntéze těchto sloučenin mohou být tyto sloučeniny převedeny na soli. Jako solitvomá činidla přichází výhodně v úvahu N-alkylaminy, (hydroxyalkyl)aminy a (alkoxyalkyl)aminy, jakými jsou například 2-ethanolamin, 3-propanolamin, 2-methoxyethylamin, 2ethoxyethylamin a alfa, alfa, alfa-tris-(hydroxymethyl)methylamin (= tris-pufr, tromethan), nebo také bázické aminokyseliny, jakými jsou například histidin, arginin a lysin.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti a vykazují zejména protifibrózní účinnost.
Uvedený protifibrózní účinek se stanoví na modelu fibrózy jater indukované tetrachlormethanem. Za tím účelem se krysám podává dvakrát týdně tetrachlormethan (1 ml/kg) rozpuštěný v olivovém oleji. Testovaná sloučenina se podává denně, popřípadě dokonce dvakrát denně perorálně nebo intraperitoneálně, přičemž testovaná sloučenina se podává ve formě roztoku ve vhodném fyziologicky přijatelném rozpouštědle. Rozsah fibrózy jater se stanoví histologicky a podíl kolagenu v játrech se analyzuje hydroxyprolinovým stanovením popsaným autory Kivirikko a kol. v Anal. Biochem. 19, 249 f (1967). Aktivita fibrogeneze může být určena radioimunologickým stanovením kolagenových fragmentů a prokolagenových peptidů v séru. Sloučeniny podle vynálezu jsou při tomto modelu účinné v koncentraci 1 až 100 mg/kg.
Aktivita fibrogeneze může být stanovena radioimunologickým stanovením N-terminálního peptidů kolagenu typu III nebo N-, popřípadě C-terminální příčně zesíťované domény kolagenu typu IV (7s-kolagen, popřípadě kolagen typu IV NCi) v séru.
Za tím účelem, se měří koncentrace hydroxyprolinu, prokolagen-III-peptidu, 7s-kolagenu a kolagenu typu IV NC v játrech
a) neošetřených krys (kontrolní skupina),
b) krys, kterým byl podáván tetrachlormethan (CCU-kontrolní skupina) a
c) krys, kterým byl nejdříve podán tetrachlormethan a potom sloučenina podle vynálezu
-6CZ 283869 B6 (tento test je popsán C. Rouillerem v Experimental toxic injury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, sv. 2, str. 335 až 476, New York, Academie Press, 1964).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou najít použití jako léčiva ve formě farmaceutických přípravků, přičemž tyto přípravky obsahují sloučeniny obecného vzorce I případně společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Uvedené sloučeniny mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují ve směsi s farmaceutickými organickými nebo anorganickými nosiči, vhodnými pro enterální, perkutánní nebo parenterální podání, jakými jsou například voda, arabská guma, želatina, maltóza, škroby, stearát hořečnatý, talek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a vazelína.
Uvedené sloučeniny mohou být za tímto účelem podávány perorálně v dávce 0,1 až 25 mg/kg/den, výhodně v dávce 1 až 5 mg/kg/den, nebo parenterálně v dávce 0,01 až 5 mg/kg/den, výhodně v dávce 0,01 až 2,5 mg/kg/den, zejména v dávce 0,5 až 1,0 mg/kg/den. Tyto dávky mohou být v těžkých případech zvýšeny. V mnoha případech však stačí také nižší dávky. Uvedené údaje se vztahují na dospělého pacienta s tělesnou hmotností 75 kg.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech 1 až 592 jsou uvedeny sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu CO. V následujících příkladech popsané deriváty esterů pyridin2-karboxylových kyselin byly připraveny
- z 2-methylesteru chloridu kyseliny pyridin-2,5-dikarboxylové a odpovídajících amidů obecného vzorce 7 v přítomnosti terc.butoxidu draselného, jak je to explicitně popsáno pro příklady lb, 3, 4 a 68 (způsob A), nebo
- z 2-methyl-l-hydrogen-pyridin-2,5-dikarboxylátu, odpovídajících amidů obecného vzorce 7 a N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu/4-N,N-dimethylaminopyridinu, jak je to explicitně popsáno pro příklad 32 (způsob B).
Příklad 1
2-Propylester kyseliny 5-/((4-methoxyfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
a) 2-Methylester chloridu kyseliny pyridin-2,5-dikarboxylové
Ke 14,5 g (80 mmolů) 2-methylesteru chloridu kyseliny pyridin-2,5-dikarboxylové se přidá 200 ml bezvodého toluenu s 6,48 ml thionylchloridu a 2 ml bezvodého N,N-dimethylacetamidu. Tato směs se za míchání zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 70 °C. Reakční směs se potom zahustí za vakua a zbytek se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu.
b) Methylester kyseliny 5-/(4-methoxyfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Způsob A:
K 16,45 g (88 mmolů) amidu kyseliny 4-methoxybenzensulfonové ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 19,75 g (176 mmolů) terc.butoxidu draselného. Po tříhodinovém míchání při okolní teplotě se ke směsi přidá roztok z příkladu la). Tento přídavek se provádí při teplotě 0 až 5 °C. Reakční směs se potom míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě, přidá se 300 ml ethylacetátu a směs se dvakrát extrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se okyselí koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, třikrát
-7CZ 283869 B6 extrahuje dichlormethanem, vysuší a zahustí, načež se získaný zbytek rekrystalizuje z methanolu. Získá se požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého krystalického produktu.
Výtěžek: 9,9 g, teplota tání: 197 až 199 °C.
c) Kyselina 5-/(4-methoxyfenylsulfonyl)aminokarbonyl/pyridin-2-karboxylová
3,0 g (8,6 mmolu) sloučeniny z příkladu lb) se rozpustí ve 100 ml methanolu a k získanému roztoku se při teplotě 0 až 5 °C přidá 17,2 ml (17,2 mmolu) IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Po čtyřhodinovém míchání při okolní teplotě se roztok zahustí za vakua, zbytek se vyjme vodou, načež se přidá při teplotě 0 až 5 °C 17,2 ml (17,2 mmolu) IN kyselina chlorovodíková. Pevný zbytek se odsaje a několikrát promyje vodou, přičemž se získá výše uvedená sloučenina.
Teplota tání: 234 až 236 °C.
d) K 0,58 g (1,73 mmolu) výše uvedeného derivátu kyseliny pyridin-2-karboxylové v 50 ml bezvodého 2-propanolu se přidají 4 kapky koncentrované kyseliny sírové a získaná směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 56 hodin. Po ochlazení se směs zahustí za vakua a ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrakt se okyselí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vyloučený krystalický produkt se odsaje, promyje vodou a rekrystalizuje z methanolu. Získá se 0,47 g požadované sloučeniny. Teplota tání produktu je 215 až 216 °C.
Příklad 2
3-pentylester kyseliny 5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
a) Methylester kyseliny 5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Tato sloučenina se připraví postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu lb, z 3,46 g (22 mmolů) amidu kyseliny benzensulfonové, 2,46 g (22 mmolů) terc.butoxidu draselného a 4,0 g (20 mmolů) 5-methylesteru chloridu kyseliny pyridin-2,5-dikarboxylové. Po rekrystalizací z methanolu se získá 1,6 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 197 až 198 °C.
b) Kyselina 5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl)pyridin-2-karboxylová
3,5 g (10,94 mmolu) sloučeniny z předcházejícího reakčního stupně ve 150 ml 1,5N methanolického louhu sodného se míchá po dobu 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Směs se potom zahustí za vakua a zbytek se rozpustí v malém množství směsi vody a tetrahydrofuranu. Získaný roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a ochladí, načež se vyloučený pevný podíl odsaje a vysuší. Tímto způsobem se získá 2,6 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 247 až 248 °C.
c) K 0,9 g (2,94 mmolu) kyseliny 5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové ve 30 ml 3-pentanolu se za míchání přidá 5 kapek koncentrované kyseliny sírové a směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 6 hodin. Přebytečný 3-pentanol se oddestiluje za vakua a zbytek se zpracuje ethylacetátem. Získaný surový produkt se spojí s produktem, který byl získán z matečného louhu přečištěním sloupcovou chromatografií (teplota tání 186 až 187 °C) a tento sloučený produkt se zpracuje horkým ethylacetátem, načež se po ochlazení, odsátí a promytí ethylacetátem získá 0,55 g bezbarvé požadované sloučeniny.
Teplota tání: 182 až 183 °C.
-8CZ 283869 B6
Příklad 3
Methylester kyseliny 5-/((4-n-butoxyfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
a) Amid kyseliny 4-n-butoxybenzensulfonové
K 10 g chloridu kyseliny 4-n-butoxybenzensulfonové se za chlazení ledem po kapkách přidá 100 ml methanolického roztoku amoniaku. Po 30 minutovém míchání při teplotě 20 °C se směs zahustí. Přidá se voda, směs se okyselí na pH 1 až 2 a odsaje. Teplota tání získaného produktu: 99 až 101 °C.
b) Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu lb), se uvede v reakci 4,6 g (20 mmolů) sloučeniny z předcházejícího reakčního stupně s 2,5 g (22 mmolů) terc.butoxidu draselného a 5,0 g (25 mmolů) 2-methylesteru chloridu kyseliny pyridin-2,5-dikarboxylové. Vyloučená draselná sůl se ve směsi dioxanu a vody okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený produkt se odsaje a vysuší.
Výtěžek: 1,5 g, teplota tání: 174 až 176 °C.
Příklad 4
Methylester kyseliny 5-/((4-trifluormethoxyfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
a) Amid kyseliny 4—trifluormethoxybenzensulfonové se získá z odpovídajícího chloridu sulfonové kyseliny reakcí s methanolickým roztokem amoniaku. K surovému produktu se přidá voda, načež se po okyselení, odsátí a vysušení získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 143 až 145 °C.
b) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu lb), se uvede v reakci 4,8 g (20 mmolů) sloučeniny z předcházejícího reakčního stupně, 2,5 g (22 mmolů) terc.butoxidu draselného v dioxanu a 5 g (25 mmolů) 2-methylesteru chloridu kyseliny pyridin2,5-dikarboxylové. Po zahuštění se získaný zbytek vyjme vodou, roztok se okyselí a sraženina se odsaje a vysuší. Získá se 3,4 g surového produktu (teplota tání: 210 až 214 °C), který se rekrystalizuje ze 75 ml ethylacetátu. Získá se 1,5 g bezbarvého krystalického produktu. Teplota tání: 221 až 223 °C.
Příklad 5
Methylester kyseliny 5-/((4-fluorfenyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Tato sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu lb), z amidu kyseliny 4-fluorbenzensulfonové a 2-methylesteru chloridu kyseliny pyridin-2,5dikarboxylové.
Teplota tání: 221 až 223 °C.
Příklad 6
Ethylester kyseliny 5-/((4-methoxyfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-9CZ 283869 B6
Příklad 7 n-Propylester kyseliny 5-/((4-methoxyfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 8
1- (2-Methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-methoxyfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 9
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-methoxyfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 10
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-methoxyfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 11
Cyklopentylester kyseliny 5-/((4-methoxyfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 12
Methylester kyseliny 5-/((4-fenoxyfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Způsob A
Teplota tání: 194 až 196 °C (z methanolu)
Příklad 13
2- propylester kyseliny 5-/((4-fenoxyfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 14
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-fenoxyfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 15
Methylester kyseliny 5-/((2-fenylfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxyIové
Příklad 16
2-Propylester kyseliny 5-/((2-fenylfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
- 10CZ 283869 B6
Příklad 17
Methylester kyseliny 5-/(( n-butylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 160 až 162 °C (z diethyletheru)
Příklad 18
2- Propylester kyseliny 5-/((n-butylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 19
3- Pentylester kyseliny 5-/((n-butylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxyIové
Příklad 20
Methylester kyseliny 5-/((4-/3-(trifluormethyl)fenoxy/fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Způsob B
Teplota tání: 190 až 192 °C (z diisopropyletheru)
Příklad 21
Ethylester kyseliny 5-/((4-/3-( trifluormethyl)fenyloxy/fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 22
Ethylester kyseliny 5-/((l-naftylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 23 n-Butylester kyseliny 5-/(( l-naftylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 24
2- Propylester kyseliny 5-/((l-naftylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 25
3- Pentylester kyseliny 5-/((l-naftylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
- 11 CZ 283869 B6
Příklad 26
Ethylester kyseliny 5-/((2-naftylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 27
Ethylester kyseliny 5-/((fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 28
1- Propylester kyseliny 5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 29
2- Propylester kyseliny 5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 30
1-Pentylester kyseliny 5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 31 l-(2-methylpropyl)ester kyseliny 5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 32
Methylester kyseliny 5-/((4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
a) Amid kyseliny 4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)benzensulfbnové
20.1 g (0,1 mmolu) amidu kyseliny 4-karboxybenzensulfonové se suspenduje ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu, načež se k získané suspenzi při teplotě 0 °C po kapkách přidá
15.2 ml (0,11 mmolu) triethylaminu. Po 30 minutách se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 10,5 ml (0,11 mmolu) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, směs se míchá při uvedené teplotě po dobu jedné hodiny, ochladí se na teplotu -10 °C, načež se k ní po kapkách přidá 12,1 g (0,1 molu, 12,5 ml) 2-fenylethylaminu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po jedné hodině při teplotě 0 °C se směs zahřeje na teplotu 20 °C, zahustí za vakua a pevný zbytek se promyje vodou, odsaje a rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá 20,4 g produktu.
Teplota tání: 243 až 245 °C.
b) Způsob B:
1,8 g (10 mmolů) 2-methylesteru kyseliny pyridin-2,5-dikarboxylové se suspenduje ve 300 ml bezvodého acetonitrilu a k získané suspenzi se při teplotě 20 °C za míchání přidá 3,0 g (10 mmolů) sloučeniny z předcházejícího reakčního stupně, 2,1 g (10 mmolů) N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu a 1,2 g (10 mmolů) 4-N,N-dimethylaminopyridinu, načež se tato směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C. Nerozpuštěný podíl se potom odfiltruje, zbytek se vyjme
- 12CZ 283869 B6
200 ml dichlormethanu, dvakrát promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje 100 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Krystalická sraženina se promyje teplým methanolem, odsaje a vysuší. Získá se 2,2 g požadovaného esteru. Teplota tání: 228 až 230 °C.
V následujících příkladech 33 až 67 je použito způsobu B.
Příklad 33
Methylester kyseliny 5-/((4-benzylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 34
Methylester kyseliny 5-/((4-((3-fenyl-n-propyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 240 až 242 °C
Příklad 35
Methylester kyseliny 5-/((4-((4-fenyl-n-butyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 223 až 225 °C (z methanolu)
Příklad 36
Methylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 240 až 242 °C (z methanolu)
Příklad 37
Methylester kyseliny 5-/((4-((2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 213 až 215 °C (z methanolu)
Příklad 38
Methylester kyseliny 5-/((4-((2-(2-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 220 až 222 °C (z methanolu)
Příklad 39
Methylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-fluorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
- 13 CZ 283869 B6
Příklad 40
Methylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-chlorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 41
Methylester kyseliny 5-/((4-(ethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 42
Methylester kyseliny 5-/((4-(n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 43
Methylester kyseliny 5-/((4-(n-hexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 44
Methylester kyseliny 5-/((4-(N,N-di-n-butylaminokarbonyl)fenyIsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 45
Methylester kyseliny 5-/((4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylové
Příklad 46
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/py rid i n-2-karboxy lové
Příklad 47
Methylester kyseliny 5-/((4-((2-ethoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 48
Methylester kyseliny 5-/((4-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyrid i n-2-karboxy lové
- 14CZ 283869 B6
Tato sloučenina se získá za použití způsobu B z 5,4 g 2-methyl-5-hydrogen-pyridin-2,5dikarboxylátu, 6,3 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu, 3,6 g 4—Ν,Ν-dimethylaminopyridinu a 9 g amidu kyseliny 4—((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)benzensulfonové kyseliny (vždy 30 mmolů). Výtěžek: 9,9 g, teplota tání: 194 až 196 °C (z ethylacetátu).
Příklad 49
Methylester kyseliny 5-/((4-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 50
Methylester kyseliny 5-/((3-(benzylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 51
Methylester kyseliny 5-/((3-((3-fenylpropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 52
Methylester kyseliny 5-/((3-((4-fenyl-n-butyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyrid in-2-karboxy lově
Teplota tání: 188 až 191 °C
Příklad 53
Methylester kyseliny 5-/((3-((2-(3,4—dimethoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 54
Methylester kyseliny 5-/((3-((2-(3-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 55
Methylester kyseliny 5-/((3-((2-(2-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 56
Methylester kyseliny 5-/((3-((2-(4-fluorfenyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyrid in-2-karboxy lově
- 15CZ 283869 B6
Příklad 57
Methylester kyseliny 5-/((3-((2-(4-chlorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 58
Methylester kyseliny 5-/((3-(ethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 59
Methylester kyseliny 5-/((3-(n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 60
Methylester kyseliny 5-/((3-(n-hexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 61
Methylester kyseliny 5-/((3-(N,N-di-n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 62
Methylester kyseliny 5-/((3-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyi/pyridin2-karboxylové
Příklad 63
Methylester kyseliny 5-/((3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 64
Methylester kyseliny 5-/((3-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 65
Methylester kyseliny 5-/((3-((3-methoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
- 16CZ 283869 B6
Příklad 66
Methylester kyseliny 5-/((3-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 214 až 216 °C
Příklad 67
Methylester kyseliny 5-/((3-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 68
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob A)
2-Methylester chloridu kyseliny pyridin-2,5-dikarboxylové, připravený ze 4,0 g (22 mmolů) 2-methylesteru kyseliny pyridin-2,5-dikarboxylové postupem popsaným v příkladu lc), v 50 ml bezvodého 1,4-dioxanu se při teplotě 40 °C přidá k reakční směsi, připravené z 7,4 g (20 mmolů) amidu kyseliny 2-(((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethylbenzensulfonové (připraveného z amidu kyseliny 4-(2-aminoethyl)benzensulfonové a kyseliny 2—chlor-5-methoxybenzoové), 2,3 g (20 mmolů) terc.butoxidu draselného ve 150 ml bezvodého 1,4-dioxanu (za účelem přípravy sodné soli sulfonamidu se směs míchá po dobu 15 minut při teplotě 50 °C). Reakční směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje, ke zbytku se přidá voda, směs se okyselí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 až 2 a extrahuje dichlormethanem. Ke zbytku se přidá teplý ethylacetát, směs se odsaje a pevný podíl se promyje ethylacetátem. Takto získaný surový produkt (2,8 g) se promyje 100 ml chladné vody a potom 100 ml horké vody a bezbarvý krystalický produkt se odsaje. Tímto způsobem se získá 2,6 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 187 až 190 °C.
Příklad 69
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-(n-pentanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob B)
Teplota tání: 178 až 180 °C (z vodné kyseliny chlorovodíkové).
Příklad 70
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-(n-butanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylové (způsob B)
Teplota tání: 195 °C.
- 17CZ 283869 B6
Příklad 71
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-benzoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Teplota tání: 228 až 230 °C (z methanolu).
Příklad 72
Sodná sůl methylesteru kyseliny 5-/((4-(2-chlorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob A)
Teplota tání: 260 až 262 °C (z vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného).
Příklad 73
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((5-chlor-2-methoxybenzoyl)aminoethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob A)
Teplota tání: 233 °C (z vodné kyseliny chlorovodíkové).
Příklad 74
Sodná sůl methylesteru kyseliny 5-/((4-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob A)
Teplota tání: 236 až 238 °C (z vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného).
Příklad 75
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob B)
Příklad 76
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((fenoxyacetyl)amino)ethyl)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob B)
Teplota tání: 201 až 203 °C (z methanolu).
Příklad 77
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob A)
- 18CZ 283869 B6
Příklad 78
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob A)
Příklad 79
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob B)
Příklad 80
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob B)
Teplota tání: 192 až 194 °C (ze směsi methanolu a diisopropyletheru).
Příklad 81
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-methylpropionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob B)
Teplota tání: 193 až 197 °C (z vodné kyseliny chlorovodíkové).
Příklad 82
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-(acetylamino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové (způsob B)
Teplota tání: 232 až 235 °C (z vodné kyseliny chlorovodíkové).
Příklad 83
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-methylbutanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob B)
Teplota tání: 176 až 178 °C (ze směsi methanolu a diisopropyletheru).
Příklad 84
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-methylpentanoyl)amino)ethyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob B)
Teplota tání: 204 až 206 °C (ze směsi methanolu a vody).
- 19CZ 283869 B6
Příklad 85
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-cyklohexyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 86
Ethylester kyseliny 5-/((4-(2-(n-pentanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylové
Příklad 87
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-methylbutanoyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxy!ové (způsob B)
Teplota tání: 216 až 218 °C (z methanolu)
Příklad 88
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-(4-methylpropionyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob B)
Teplota tání: 225 až 227 °C (z diisopropyletheru).
Příklad 89
Ethylester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 90
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-(n-pentanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 91
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-methylbutanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 92
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-methylpentanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-20CZ 283869 B6
Příklad 93
2- Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-cyklohexyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)- amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 94
1-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-(n-pentanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 95
1-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-methylbutanoyl)amino)ethyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 96
1-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-methylpentanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 97
1-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-cyklohexyl-n-propionyl)amino)ethyl)feny!sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 98
3- Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-(n-pentanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/- pyridin-2-karboxylové
Příklad 99
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-methylbutanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 100
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-methylpentanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 101
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-cyklohexyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-21 CZ 283869 B6
Příklad 102 (2,5-Dimethyl-3-pentyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-pentanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 103 (2,5-Dimethyl-3-pentyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((3-methylbutanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 104 (2,5-Dimethyl-3-pentyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-methylpentanoyl)amino)ethyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 105 (2,5-dimethyl-3-pentyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((3-cyklohexyln-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 106
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-(2-(n-pentanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 107
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-methylbutanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin—2-karboxylové
Příklad 108
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-methylpentanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 109
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-(2-((-cyklohexyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 110
Benzylester kyseliny 5-/((4—(2-((3-methylbutanoyl)amino)ethyl)sulfonyl)aniino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-22CZ 283869 B6
Příklad 111
Benzylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-methylpentanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 112
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
a) Kyselina 5-/((4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylová
0,7 g (1,5 mmolů) methylesteru popsaného v příkladu 32b) se za míchání a při teplotě 20 °C vnese do 100 ml 1,5 n methanolického roztoku hydroxidu sodného. Po rozpuštění pevného podílu se ze získaného roztoku vyloučí krystalický produkt. Směs se ještě 30 minut míchá, načež se zahustí za vakua a získaný zbytek se rozpustí ve směsi vody a tetrahydrofuranu, roztok se okyselí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a zahustí za vakua. Vyloučený bezbarvý krystalický produkt se odsaje. Získá se 0,6 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 263 °C (za rozkladu).
b) K 0,5 g (1,1 mmolů) karboxylové kyseliny z předcházejícího reakčního stupně ve 30 ml 3-pentanolu a 20 ml 1,4-dioxanu se přidá 5 kapek koncentrované kyseliny sírové a směs se za míchání zahřívá na teplotu 90 až 100 °C po dobu 8 hodin. Nerozpuštěný podíl se oddělí, roztok se zahustí a zbytek se přivede vodou ke krystalizaci. Tento surový produkt se vyjme ethylacetátem, vysuší a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonu a heptanu v objemovém poměru 3:1. Požadovaná sloučenina se po zahuštění odpovídajících frakcí eluátu přivede ke krystalizaci diethyletherem. Získá se 0,045 g produktu.
Teplota tání: 234 až 235 °C.
Příklad 113
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-benzylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 114
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-((3-fenyl-n-propyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 115
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-((4-fenyl-n-butyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-23 CZ 283869 B6
Příklad 116
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-methoxyfenyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 117
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-((2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyi/pyridin-2-karboxylové
Příklad 118
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-((2-(2-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbony 1/pyr idin-2-karboxy lové
Příklad 119
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-fluorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 120
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-chlorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 121
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(ethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 122
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 123
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(n-hexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 124
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(N,N-di-n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-24CZ 283869 B6
Příklad 125
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 126
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 127
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-((2-ethoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxyIové
Příklad 128
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 129
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 130
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(benzylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 131
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-((3-fenylpropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 132
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-((4-fenyl-n-butyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 133
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-((2-(4-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-25CZ 283869 B6
Příklad 134
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-((2-(3-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 135
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-((2-(2-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbony l/pyridin-2-karboxy lové
Příklad 136
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-((2-(4-fluorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 137
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-((2-(4-chlorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 138
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(ethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 139
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 140
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(n-hexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 141
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(N,N-di-n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 142
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-26CZ 283869 B6
Příklad 143
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 144
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 145
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-((3-methoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 146
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 189 až 191 °C (z vody).
Příklad 147
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 148
Ethylester kyseliny 5/((4-(benzylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 149
Ethylester kyseliny 5-/((4-((3-fenyl-n-propyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 150
Ethylester kyseliny 5-/((4-((4-fenyl-n-butyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyL/pyridin-2-karboxylové
Příklad 151
Ethylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-27CZ 283869 B6
Příklad 152
Ethylester kyseliny 5—/((4-((2-(3-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 153
Ethylester kyseliny 5-/((4-((2-(2-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 154
Ethylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-fluorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylové
Příklad 155
Ethylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-chlorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 156
Ethylester kyseliny 5-/((4-(ethylaminokarbonyI)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 157
Ethylester kyseliny 5-/((4-(n-butylaminokarbonyl)fenylsiilfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 158
Ethylester kyseliny 5-/((4-(n-hexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 159
Ethylester kyseliny 5-/((4-(N,N-di-n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 160
Ethylester kyseliny 5-/((4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
-28CZ 283869 B6
Příklad 161
Ethylester kyseliny 5-/((4-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 162
Ethylester kyseliny 5-/((4-((2-ethoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)ainino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 163
Ethylester kyseliny 5-/((4-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 164
Ethylester kyseliny 5-/((4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 165
Ethylester kyseliny 5-/((4-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 166
1-Propylester kyseliny 5-/((3-(benzylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 167
1-Propylester kyseliny 5-/((3-((fenylpropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 168
1-Propylester kyseliny 5-/((3-((4-fenyl-n-butanoyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 169
1-Propylester kyseliny 5-/((3-((2-(4-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-29CZ 283869 B6
Příklad 170
1-Propylester kyseliny 5-/((3-((2-(3-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 171
1-Propylester kyseliny 5-/((3-((2-(2-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbony 1/pyr idin-2-karboxy lové
Příklad 172
1-Propylester kyseliny 5-/((3-((2-(4-fluorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 173
1-Propylester kyseliny 5-/((3-((2-(4-chlorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 174
1-Propylester kyseliny 5-/((3-(ethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 175
1-Propylester kyseliny 5-/((3-(n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 176
1-Propylester kyseliny 5-/((3-(n-hexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 177
1-Propylester kyseliny 5-/((3-(N,N-di-n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 178
1-Propylester kyseliny 5-/((3-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyL'pyridin-2-karboxylové
-30CZ 283869 B6
Příklad 179
1-Propylester kyseliny 5-/((3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 180
1-Propylester kyseliny 5-/((3-((2-ethoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 181
1-Propylester kyseliny 5-/((3-((3-methoxypropyl)aininokarbonyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 182
1-Propylester kyseliny 5-/((3-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 183
1- Propylester kyseliny 5-/((3-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 184
2- Propylester kyseliny 5-/((4-(ben2ylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 185
2-Propylester kyseliny 5-/((4-((3-fenylpropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 186
2-Propylester kyseliny 5-/((4-((4—fenyl-n-butyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 187
2-Propylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-31 CZ 283869 B6
Příklad 188
2-Propylester kyseliny 5-/((4-((2-(3-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 189
2-Propylester kyseliny 5-/((4-((2-(2-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino> karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 190
2-Propylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-fluorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 191
2-Propylester kyseliny 5-/((4-chlorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 192
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(ethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 193
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 194
2-Propylester kyseliny 5-/((4-( n-hexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 195
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(N,N-di-n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 196
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-32CZ 283869 B6
Příklad 197
2-Propylester kyseliny 5-/((4-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 198
Sodná sůl 2-propylesteru kyseliny 5-/((4-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
a) Kyselina 5-/((4-((3-ethoxypropyl)amino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylová
3,8 g (8,45 mmolu) methylesteru popsaného v příkladu 48 se vnese do 300 ml 1,5N methanolického louhu sodného. Na krátkou dobu vznikne čirý roztok, načež se vyloučí krystalická látka. Směs se míchá ještě po dobu 30 minut, zahustí se za vakua a zbytek se zahřívá ve 250 ml vody na parní lázni. K roztoku se přidá za tepla 100 ml 1,4-dioxanu, nerozpuštěný podíl se za horka odfiltruje, filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a zahustí za vakua. Vyloučený produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se 3,3 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 192 až 194 °C.
b) K 1 g (2,30 mmolu) kyseliny pyridin-2-karboxylové z předcházejícího reakčního stupně v 50 ml 2-propanolu se přidají 4 kapky koncentrované kyseliny sírové a směs se za míchání zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 8 hodin. Směs se potom zahustí za vakua, k olejovitému zbytku se přidá 80 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, neidentifikovaný pevný podíl se oddělí, hydrogenuhličitanová fáze se okyselí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1, sraženina se odsaje a promyje vodou. Produkt se rozpustí v dichlormethanu, načež se po přidání vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného izoluje požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů. Získá se 0,15 g produktu.
Teplota tání: 145 °C.
Příklad 199
2-Propylester kyseliny 5-/((4-((3-methoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 200
2-Propylester kyseliny 5-/((4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 201
2-Propylester kyseliny 5-/((4-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-33CZ 283869 B6
Příklad 202
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 203
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-(benzylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylové
Příklad 204
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-((3-fenylpropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbony 1/pyrid in-2-karboxy love
Příklad 205
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-{(4-fenyl-n-butyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin—2-karboxylové
Příklad 206
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 207
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-((2-(3-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 208
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-((2-(2-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 209
2-Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-fluorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 210
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-chlorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbony 1/pyrid in-2-karboxy love
-34CZ 283869 B6
Příklad 211
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-(ethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 212
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-(n-butylaininokarbonyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylové
Příklad 213
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-(n-hexylaminokarbonyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylové
Příklad 214
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-(N,N-di-n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 215
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 216
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 217
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-((2-ethoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 218
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 219
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-35CZ 283869 B6
Příklad 220
2-Propylester kyseliny 5-/((3-(benzylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 221
2-Propylester kyseliny 5—/((3-((3-fenylpropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 222
2-Propylester kyseliny 5-/((3-((4-fenyl-n-butyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 223
2-Propylester kyseliny 5-/((3-((2-(4-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 224
2-Propylester kyseliny 5-/((3-((2-(3-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 225
2-Propylester kyseliny 5-/((3-((2-(2-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 226
2-Propylester kyseliny 5-/((3-((2-(4-fluorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 227
2-Propylester kyseliny 5-/((3-((2-(4-chlorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 228
2-Propylester kyseliny 5-/((3-(ethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
-36CZ 283869 B6
Příklad 229
2-Propylester kyseliny 5-/((3-(n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 230
2-Propylester kyseliny 5-/((3-(n-hexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 231
2-Propylester kyseliny 5-/((3-(N,N-di-n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 232
2-Propylester kyseliny 5-/((3-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 233
2-Propylester kyseliny 5-/((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 234
2-Propylester kyseliny 5-/((3-((2-ethoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 235
2-Propylester kyseliny 5-/((3-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 236
2-Propylester kyseliny 5-/((3-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 237
2-Propylester 5-/((3-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
-37CZ 283869 B6
Příklad 238
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-(benzylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 239
4—Heptylester kyseliny 5-/((4-((3-fenylpropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 240
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-((4-fenyl-n-butyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 241
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 242
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-((2-(3-methoxyfenyl)ethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 243
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-((2-(2-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 244
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-fluorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbony 1/pyridin-2-karboxy love
Příklad 245
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-chlorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 246
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-(ethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
-38CZ 283869 B6
Příklad 247
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 248
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-(n-hexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylové
Příklad 249
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-(N,N-di-n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 250
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 251
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 252
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-((2-ethoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 253
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 254
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 255
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-39CZ 283869 B6
Příklad 256
2-(2-methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(benzylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 257
2-(2-methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-((3-fenylpropyl)aniinokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 258
2-(2-methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-((4-fenyl-n-butyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 259
2-(2-methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-(4-niethoxyfenyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 260
2-(2-methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-(3-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 261
2-(2-Methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-(2-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 262
2-(2-Methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-(4-fluorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 263
2-(2-Methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-{4-chlorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 264
2-(2-Methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(ethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-40CZ 283869 B6
Příklad 265 l-(2-Methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 266 l-(2-Methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(n-hexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 267 l-(2-Methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(N,N-di-n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 268 l-(2-Methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 269 l-(2-Methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 270 l-(2-Methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-ethoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbony 1/pyrid in-2-karboxy lové
Příklad 271 l-(2-methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 272 l-(2-Methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 273 l-(2-Methylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfónyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-41 CZ 283869 B6
Příklad 274
3-(2,5-dimethylpentylester kyseliny 5-/((4-benzylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 275
3-(2,5-dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-((3-fenylpropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 276
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-((4-fenyl-n-butyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 277
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-(4-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 278
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-(3-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 279
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-(2-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 280
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-(4-fluorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 281
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-(4-chlorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 282
3-(2,5-DimethylpentyI)ester kyseliny 5-/((4-(ethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-42CZ 283869 B6
Příklad 283
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-(n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 284
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-{n-hexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbony 1/py rid in-2-karboxy lo vé
Příklad 285
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-(N,N-di-n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 286
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5—/((4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 287
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 288
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-ethoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 289
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 290
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 291
Ben2ylester kyseliny 5-/((4-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-43 CZ 283869 B6
Příklad 292
Benzylester kyseliny 5-/((4-(benzylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 293
Benzylester kyseliny 5-/((4-((3-fenylpropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 294
Benzylester kyseliny 5-/((4-((4-fenyl-n-butyl)amÍnokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyrid in-2-karboxy lové
Příklad 295
Benzylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbony 1/pyridin-2-karboxylové
Příklad 296
Benzylester kyseliny 5-/((4-((2-(3-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 297
Benzylester kyseliny 5-/((4-((2-(2-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 298
Benzylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-fluorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 299
Benzylester kyseliny 5-/((4-((2-(4-chlorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 300
Benzylester kyseliny 5-/((4-(ethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
-44CZ 283869 B6
Příklad 301
Cyklopentylester kyseliny 5-/((4-{n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 302
Cyklopentylester kyseliny 5-/((4-(n-hexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 303
Cyklopentylester kyseliny 5-/((4-(N,N-di-n-butylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 304
Cyklopentylester kyseliny 5-/((4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 305
Cyklopentylester kyseliny 5-/((4-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 306
Cyklopentylester kyseliny 5-/((4-((2-ethoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 307
Cyklopentylester kyseliny 5-/((4-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 308
Cyklopentylester kyseliny 5-/((4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 309
Cyklopentylester kyseliny 5-/((4-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbony 1/py rid in-2-karboxy lové
-45CZ 283869 B6
Příklad 310
Sodná sůl methylesteru kyseliny 5-/((2-chlor-4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 258 až 260 °C (z ethylacetátu).
Příklad 311
Methylester kyseliny 5-/((2-chlor-4-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 164 až 166 °C (z diethyletheru).
Příklad 312
Methylester kyseliny 5-/((4-chlor-3-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 313
Methylester kyseliny 5-/((4-chlor-3-((2-fenoxyethyl)aininokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbony 1/pyridin-2-karboxy love
Příklad 314
2-Propylester kyseliny 5-/((2-chlor-4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 315
2-Propylester kyseliny 5-/((2-chlor-4-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 316
2-Propylester kyseliny 5—/((4-chlor-3-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 317
2-Propylester kyseliny 5-/((4-chlor-3-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 318
2-(Methylbutyl)ester kyseliny 5-/((2-chlor-4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-46CZ 283869 B6
Příklad 319
2-(2-Methylbutyl)ester kyseliny 5-/((2-chlor-4-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 320
2-(2-Methylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-chlor-3-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 321
2-(2-Methylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-chlor-3-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 322
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((2-chlor-4-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 323
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((2-chloiM-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 324
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((2-chlor-4-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 325
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((2-chlor—4-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 326
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-chlor-3-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 327
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-chlor-3-((2-fenoxyethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-47CZ 283869 B6
Příklad 328
Cyklohexylester kyseliny 5-/((2-chlor-4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 329
Cyklohexylester kyseliny 5-/((2-chlor—4-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 330 (Methylcyklohexyl)ester kyseliny 5-/((2-chlor-4-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 331 (Methylcyklohexyl)ester kyseliny 5-/((2-chlor-4-((3-ethoxypropyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 332
Ethylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)aminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 333
Ethylester kyseliny 5-/((4-(2-(acetylamino)ethyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové (způsob B)
Teplota tání: 245 °C (z vodné kyseliny chlorovodíkové).
Příklad 334
Ethylester kyseliny 5-/((4-(2-(n-butanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 335
Ethylester kyseliny 5-/((4-(2-benzoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
-48CZ 283869 B6
Příklad 336
Ethylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-chlorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyL·'pyridin-2-karboxylové
Příklad 337
Ethylester kyseliny 5—/((4—<2—<(5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 338
Ethylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 339
Ethylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 340
Ethylester kyseliny 5-/((4-(2-{(fenoxyacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyL'pyridin-2-karboxylové
Příklad 341
Ethylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyLpyridin-2-karboxylové
Příklad 342
Ethylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyLpyridin-2-karboxylové
Příklad 343
Ethylester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexanoyl)amino)ethyl)feny!sulfonyl)amino)karbonyl pyridin-2-karboxylové
Příklad 344
Ethylester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyL'pyridin-2-karboxylové
-49CZ 283869 B6
Příklad 345
Ethylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-methylpropionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 346
Methylester kyseliny 5-/((3-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 347
Methylester kyseliny 5-/((3-(2-(acetylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 348
Methylester kyseliny 5-/((3-(2-(n-butanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylové
Příklad 349
Methylester kyseliny 5-/((3-(2-benzoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 350
Methylester kyseliny 5-/((3-(2-((4-chlorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 351
Methylester kyseliny 5-/((3-(2-((5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 352
Methylester kyseliny 5-/((3-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 353
Methylester kyseliny 5-/((3-(2-((2-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-50CZ 283869 B6
Příklad 354
Methylester kyseliny 5-/((3-(2-((fenoxyacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 355
Methylester kyseliny 5-/((3-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 356
Methylester kyseliny 5-/((3-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyL/pyridin-2-karboxylové
Příklad 357
Methylester kyseliny 5-/((3-(2-((cyklohexanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 358
Methylester kyseliny 5-/((3-(2-((cyklohexylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 359
Methylester kyseliny 5-/((3-(2-((2-methylpropionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 360
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyI)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 361
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-(acetylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 362
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-( n-butanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-51 CZ 283869 B6
Příklad 363
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-(benzoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin—
2-karboxylové
Příklad 364
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-chlorbenzoyl)amino)ethyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 365
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((5-€hlor-2-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsuifonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 366
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 367
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 368
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((fenoxyacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)ainino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 369
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 370
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 371
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-52CZ 283869 B6
Příklad 372
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 373
2- Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-methylpropionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 374
3- Pentylester kyseliny 5-/((3-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)- amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
a) Kyselina 5-/((4-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylová
0,8 g (1,36 mmolu) methylesteru z příkladu 68 se za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 112a), zmýdelní 30 ml 1 n methanolického roztoku hydroxidu sodného. Po zahuštění za vakua se získaný zbytek rozpustí v tetrahydrofuranu. Roztok se okyselí 2n vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a zahustí, načež se zbytek promyje vodou a odsaje. Tímto způsobem se izoluje 0,75 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 149 °C (za rozkladu).
b) Finální sloučenina se připraví postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 2c). K 1,04 g (2 mmoly) kyseliny pyridin-2-karboxylové ve 40 ml 3-pentanolu se přidají 4 kapky koncentrované kyseliny sírové a směs se za míchání zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin. Směs se zahustí za vakua a pryskyřičnatý zbytek se přivede ke krystalizaci acetonem, přičemž se získá 0,32 g surového produktu.
Teplota tání: 174 až 176 °C.
Matečný louh se zahustí, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a vytřepe do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší a sodná sůl produktu se přivede ke krystalizaci acetonem. Tato sůl se potom suspenduje v tetrahydrofuranu a okyselí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získaný čirý roztok se spojí s uvedeným krystalickým produktem a směs se zahustí. Zbytek se přivede ke krystalizaci ethylacetátem. Získá se 0,54 g bezbarvého produktu.
Teplota tání: 164 až 166 °C.
Příklad 375
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(2-(acetylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 376
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(2-(n-butanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
- 53 CZ 283869 B6
Příklad 377
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(2-(benzoylamino)ethyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyL/pyridin-2karboxylové
Příklad 378
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(2-((4-chlorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 379
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(2-((5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 380
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 381
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(2-((2-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 382
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(2-((fenoxyacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyrid i n-2-karboxy lové
Příklad 383
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(2-((44-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyI/pyridin-2-karboxylové
Příklad 384
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(2-((4-ethoxybenzoyl)amíno)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 385
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(2-((cyklohexanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyrid in-2-karboxy lové
-54CZ 283869 B6
Příklad 386
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(2-((cyklohexylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 387
3-Pentylester kyseliny 5-/((3-(2-((2-methylpropionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 388
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 389
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-(acetylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 390
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-(n-butanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 391
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-(benzoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 392
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-chlorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 393
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-(( 5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 394
3-Pentylester kyseliny 5-/((4—(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-55CZ 283869 B6
Příklad 395
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 396
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((fenoxyacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 397
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 398
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 399
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 400
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 401
3-Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-methylpropionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 402
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-ch!or-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 403
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(acetylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-56CZ 283869 B6
Příklad 404
2-{2-Methylhexyiester kyseliny 5-/((4-(2-(n-butanoylamino)ethyi)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 405
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(benzoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 406
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-chlorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 407
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 408
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 409
2-{2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((4-2-((2-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 410
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((fenoxyacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 411
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 412
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-57CZ 283869 B6
Příklad 413
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbony 1/pyridin-2-karboxy love
Příklad 414
2-2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 415
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-methylpropionyl)aniino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 416
2-(2-Methylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)aniino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 417
2-(2-Methylbutyl)ester kyseliny 5-/((4—(2-acetylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 418
2-2-Methylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-butanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 419
2-(2-Methylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(benzoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 420
2-(2-Methylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-chlorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 421
2-(2-Methylbutyl)ester kyseliny 5-/((4—(2-((5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-58CZ 283869 B6
Příklad 422
2- (2-Methyibutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 423
3- (2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 424
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((fenoxyacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 425
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 426
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 427
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((fenoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 428
3-(2,5-Dimethyipentylester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexylacetyI)amino)ethyl)fenylsulfonyI)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 429
3-(2,5-Dimethylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-methylpropionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 430
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-ethylbutanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 186 °C (z ethylacetátu).
-59CZ 283869 B6
Příklad 431
3-pentylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-ethylbutanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 432
2-(2-Methylpentyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-n-butoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 433
Benzylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 434
Benzylester kyseliny 5-/((4-(2-acetylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 435
Benzylester kyseliny 5-/((4-(2-(n-butanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylové
Příklad 436
Benzylester kyseliny 5-/((4-(2-(benzoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 437
Fenylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-chlorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 438
Fenylester kyseliny 5-/((4-(2-((5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)aniino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 439
Fenylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-60CZ 283869 B6
Příklad 440 (4-Methoxybenzyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 441 (4—Methoxybenzyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((fenoxyacetyl)amino)ethyl)fenyIsuIfonyl)amino)karbony 1/pyrid in-2-karboxy lové
Příklad 442 (2-Methoxyethyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbony 1/pyridin-2-karboxy lové
Příklad 443 (2-Methoxyethyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 444 (2-ethoxyethyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 445 (2-Ethoxyethyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 446 (3-Methoxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-methylpropionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 447 (3-Hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(2-ethoxybutanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 448 ((R)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-61 CZ 283869 B6
Příklad 449 ((R)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-( acetylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl)/pyridin-2-karboxylové
Příklad 450 ((R)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-butanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 451 ((R)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(benzoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 452 ((R)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-chlorbenzoyl)amino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 453 ((R)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(( 5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino)ethy l)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 454 ((R}-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 455 ((R)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 456 (R)-2-ButyI)ester kyseliny 5-/((4-(2-((fenoxyacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 457 ((R)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-62CZ 283869 B6
Příklad 458 (R)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 459 ((R)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 460 ((R)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 461 ((R)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4—(2-(2-methylpropionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 462 ((R)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(2-ethylbutanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 463 ((S)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 464 ((S)-2-Butylester kyseliny 5-/((4-(2-acetylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylové
Příklad 465 ((S)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-butanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 466 ((S)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(benzoylamino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
-63 CZ 283869 B6
Příklad 467 ((S)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-chlorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 468 ((S)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((chlor-2-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxyiové
Příklad 469 ((S)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 470 ((S)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 471 ((S)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((fenoxyacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 472 ((S)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 473 ((S}-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 474 ((S)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexanoyl)amino)ethyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 475 ((S)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-64CZ 283869 B6
Příklad 476 ((S)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(2-methylpropionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 477 ((S)-2-Butyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(2-ethylbutanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 478
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 479
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-(2-acetylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 480
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-(2-{n-butanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyr id in-2-karboxy lové
Příklad 481
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-2-(benzoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 482
4-Heptylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-chlorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyrid in-2-karboxylové
Příklad 483
Cyklopentylester kyseliny 5-/((4-(2-((5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 484
Cyklopentylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-65 CZ 283869 B6
Příklad 485
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 486
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-(2-((fenoxyacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 487
Cyklohexylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 488
Cyklobutylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 489
2-(2-Methyl-3-butinyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 490
2-(2-Methyl-3-butinyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 491
2-(2-Methyl-3-butinyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(2-methylpropionyl)amino)ethyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 492
2-(2-Methyl-3-butinyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(2-ethylbutanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyI/pyridin-2-karboxyIové
Příklad 493 l-(2-Butinyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-66CZ 283869 B6
Příklad 494 l-(3-Butinyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-(acetylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 495 l-(3-Butenyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-(n-butanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyrid in-2-karboxy love
Příklad 496
1- (3-Butenyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-(benzoylamino)fenylsulfonyI)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 497 ((1 R,2S,5R)-(-)-Methylester kyseliny 5-/((3-(2-((4-chlorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 498
2- (2-Methyl-3-butinyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-((5-<:hlor-2-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 499
2-(2-Methyl-3-butinyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 500 (2-Methoxykarbonyl-2,2-dimethylethyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-((3-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 501 (2-Methoxykarbonyl-2,2-dimethylethyl)ester kyseliny 5-/((4-(3-((fenoxyacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 502 ((1 R)-enso-(+)-Fenchyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-67CZ 283869 B6
Příklad 503 ((1 R)-endo-(+)-Fenchyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 504 (1-Isopropoxykarbonylethyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-((cyklohexanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 505 (1-Ethoxykarbonylethyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-((cyklohexylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 506 ((1 R,2S,5R)-(-)-Mentyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-(2-methylpropionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 507 ((1 S,2R,5S)-(+)-mentyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-(2-ethylbutanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 508
Methylester kyseliny 5-/((4-((4-fenyl-n-butanoyl)amino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyrid i n-2-karboxy lo vé
a) Amid kyseliny 4-(fenyl-n-butanoyl)amino)benzensulfonové
K 16,5 g (0,1 molu) kyseliny 4-fenylmáselné ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 11,1 g (0,11 molu, 15,2 ml) triethylaminu. Po 30 minutách se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 12 g (0,11 molu, 10,5 ml) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. K získané hutné suspenzi se potom při teplotě -10 °C po kapkách přidá roztok 18,1 g (0,105 molu) 4-aminobenzensulfonamidu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C, načež se zahustí za vakua a ke zbytku se přidá vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Krystalický surový produkt se promyje vodou a rekrystalizuje z 250 ml methanolu.
Výtěžek: 18 g, teplota tání: 166 až 168 °C.
b) Postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 32b) se uvede v reakci 1,8 g (10 mmolů) 2-methylesteru kyseliny pyridin-2,5-dikarboxylové ve 300 ml acetonitrilu s 3,2 g (10 mmolů) výše uvedeného benzensulfonamidu, 2,1 g (10 mmolů) N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu a 1,2 g (10 mmolů) 4-N,N-dimethylaminopyridinu. Nerozpuštěný podíl se
-68CZ 283869 B6 odfiltruje, filtrát se zahustí, načež se k němu přidá vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (pH 1) a jemně krystalický produkt se odsaje. Tento produkt se potom rozpustí v N,N-dimethylformamidu a k získanému roztoku se přidává voda až do okamžiku, kdy se začíná tvořit zákal. Krystalický surový produkt se promyje vodou a vysuší.
Výtěžek: 3,3 g, teplota tání: 258 až 264 °C.
Po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 3:1 se odpovídající frakce zahustí a zbytek se rekrystalizuje z methanolu. Izoluje se 1,4 g bezbarvého krystalického produktu.
Teplota tání: 258 °C (za rozkladu).
Příklad 509
Methylester kyseliny 5-/((4-(3-fenyl-n-propionylamino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylové
Příklad 510
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-fenylacetylamino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 511
Methylester kyseliny 5-/((4-(benzoylamino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 512
Methylester kyseliny 5-/((4-(acetylamino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 513
Methylester kyseliny 5-/((4-(n-propionylamino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 514
Methylester kyseliny 5-/((4-(n-hexanoylamino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 515
Methylester kyseliny 5-/((4-((2-fenoxyacetyl)amino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Teplota tání: 222 až 224 °C.
-69CZ 283869 B6
Příklad 516
Methylester kyseliny 5-/((4-(n-butanoylamino)fenylsuifonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 517
Methylester kyseliny 5-/((4-(cyklohexanoylamino)fenylsulfonyl)aiTiino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 518
Methylester kyseliny 5-/((4-(cyk!ohexylacetyl)amino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 519
1-Propylester kyseliny 5-/((4-(4-fenyl-n-butanoylamino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 520
1- Propylester kyseliny 5-/((4-(3-fenyl-n-propionylamino)fenylsulfonyi)amino)karbonyl/- pyridin-2-karboxylové
Příklad 521
2- Propylester kyseliny 5-/((4-(2-fenylacetylamino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 522
2- Propylester kyseliny 5-/((4-(benzoylamino)fenylsulfonyl)amÍno)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 523
3- Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-methylpentanoylamino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-
2- karboxylové
Příklad 524
3- Pentylester kyseliny 5-/((4-( n-propionylamino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2- karboxylové
-70CZ 283869 B6
Příklad 525
3- Pentylester kyseliny 5-/((4-(n-hexanoylamino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2- karboxylové
Příklad 526
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((4-((2-fenoxyacetyI)amino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 527
2-(2-Methylhexyl)ester kyseliny 5-/((4-(n-butanoylamino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 528
4- Heptylester kyseliny 5-/((4-(cyklohexanoylamino)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 529
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(cyklohexylacetyl)amino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylové
Příklad 530
Methylester kyseliny 5-/(((4-fenyl-n-butyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 531
Methylester kyseliny 5-/(((2-fenoxyethyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 532
Methylester kyseliny 5-/((2-(4-fluorfenoxy)ethylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 533
Methylester kyseliny 5-/((fenylmethylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-71 CZ 283869 B6
Příklad 534
Methylester kyseliny 5-/(((2-fenylethyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 535
Methylester kyseliny 5-/(((2-(4-fluorfenyl)ethyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 536
Methylester kyseliny 5-/(((3-fluorfenyl)ethyl)sulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 537
Methylester kyseliny 5-/(((3-fenyl-n-propyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 538
Ethylester kyseliny 5-/(((4-fenyl-n-butyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 539
Ethylester kyseliny 5-/(((2-fenoxyethyl)sulfonyl)amino)karbonyl)/pyridin-2-karboxylové
Příklad 540
Ethylester kyseliny 5-/(((2-(4-fluorfenoxy)ethyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 541
Ethylester kyseliny 5-/((fenylmethylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 542
Ethylester kyseliny 5-/(((2-fenylethyl)sulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 543
Ethylester kyseliny 5-/(((2-{4-fluorfenyl)ethyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-72CZ 283869 B6
Příklad 544
Ethylester kyseliny 5-/(((2-(4-methoxyfenyl)ethyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 545
Ethylester kyseliny 5-/(((3-fenyl-n-propyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 546
2-Propylester kyseliny 5-/(((4-fenyl-n-butyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 547
2-Propylester kyseliny 5-/(((2-fenoxyethyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 548
2-Propylester kyseliny 5-/(((2-(4-fluorfenoxy)ethyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 549
2-Propylester kyseliny 5-/((fenylmethylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 550
2-Propylester kyseliny 5-/(((2-fenylethyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 551
2-Propylester kyseliny 5-/(((2-(4-fluorfenyl)ethyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 552
2-Propylester kyseliny 5-/(((2-(4-methoxyfenyl)ethyl)sulfonyl)aniino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 553
2-Propylester kyseliny 5-/(((3-fenyl-n-propyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-73 CZ 283869 B6
Příklad 554
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-(acetylamino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 555
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-(n-butanoylamino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 556
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-benzoylamino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 557
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-chlorbenzoyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 558
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 559
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 560
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-fenylacetyl)amino)methyl)fenylsulfbnyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 561
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((fenoxyacetyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 562
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-74CZ 283869 B6
Příklad 563
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 564
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexanoyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 565
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexylacetyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 566
Methylester kyseliny 5-/((4—(2-methylpropionyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyi/pyridin-2-karboxylové
Příklad 567
Methylester kyseliny 5-/((3-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 568
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-(n-pentanoylamino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 569
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-methylbutanoyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 570
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-methylpentanoyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 571
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-cyklohexyl-n-propionyl)amino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-75 CZ 283869 B6
Příklad 572
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-(n-pentanoylamino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 573
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-methylbutanoyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 574
2- Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((4-methylpentanoyl)amino)methyl)fenylsulfónyl)amino)- karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 575
3- Pentylester kyseliny 5-/((4-(2-(acetylamino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2karboxylové
Příklad 576
2-propylester kyseliny 5-/((4-(2-((5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 577
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)methyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin—2-karboxylové
Příklad 578
2-Methylester kyseliny 5-/((4-(2-((2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (způsob B)
Teplota tání: 164 až 169 °C (ze směsi methanolu a diisopropyletheru).
Příklad 579
2-PropyIester kyseliny 5-/((4-(2-((3,4-dimethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 580
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((2,5-dimethoxybenzoyl)amíno)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin—2-karboxylové
-76CZ 283869 B6
Příklad 581
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((3,4-dimethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 582
2-Propylester kyseliny 5—/((4—<2—((3,4-dimethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Přiklad 583
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((2,5-dimethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 584
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((3,4-dimethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 585
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((3,4-dimethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 586
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((2,5-dimethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 587
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((3,4-dimethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 588
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((3,4-dimethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 589
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((2,5-dimethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-77CZ 283869 B6
Příklad 590
2-Propylester kyseliny 5—/((4—<2—((3,4-dimethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 591
2-Propylester kyseliny 5—/((4—<2—<(3,4-dimethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 592
2-Propylester kyseliny 5-/((4-(2-((2,5-dimethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 593 alfa,alfa,alfa-Tris/hydroxymethyI)methylaminová sůl methylesteru kyseliny 5—/((4—((2—(4— methoxyfenyl)ethyl)amino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
0,5 g (1,0 mmol) nadepsané sloučeniny z příkladu 36 se suspenduje v 50 ml směsi tetrahydrofuranu a dichlormethanu a k získané suspenzi se při teplotě 20 °C přidá 0,12 g (1 mmol) alfa,alfa,alfa-tris(hydroxymethyl)methylaminu. Směs se za mírného zahřívání míchá po dobu 2 hodin, přičemž se veškerý pevný podíl rozpustí. Po ochlazení se roztok zahustí za vakua a amorfní zbytek se vysuší za podtlaku olejového čerpadla. Získá se 0,5 g požadované sloučeniny. Teplota tání: asi 50 °C. Produkt se rozpustí ve vodě, přičemž pH vodného roztoku má hodnotu 7.
V následujících příkladech 594 až 598 jsou uvedeny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená vazbu.
Příklad 594
a) Methylester kyseliny 5-/(4—fluorfenylsulfonyl)amino/pyridin-2-karboxylové
3,8 g (25 mmolů) methylesteru kyseliny 5-aminopyridin-2-karboxylové se rozpustí v 75 ml bezvodého pyridinu, načež se k získanému roztoku po částech přidá 5,8 g (30 mmolů) chloridu kyseliny 4-fluorbenzensulfonové, přičemž se teplota reakčního roztoku zvýší na 35 °C. Po jedné hodině se roztok zahustí za vakua, zbytek se rozetře s vodou, odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se 7,3 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 183 až 185 °C.
Příklad 595
2-Propylester kyseliny 5-/(4-fluorfenylsulfonyl)amino/pyridin-2-karboxylové
-78CZ 283869 B6
Příklad 596
Methylester kyseliny 5-/(3,5-bis/trifluorethyloxy/fenylsulfonyl)amino/pyridin-2-karboxylové Teplota tání: 158 až 160 °C (z vody).
Příklad 597
Methylester kyseliny 5-/( l-naftylsulfonyl)amino/pyridin-2-karboxylové
Příklad 598
Methylester kyseliny 5-/(4-(3-chlor-2-kyanofenoxy)fenylsulfonyl)amino/pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 153 až 155 °C (z ethanolu).
Následující příklady 599 až 660 se týkají sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamení skupinu —CO—.
Příklad 599
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-(n-hexanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylové
Příklad 600
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-(n-heptanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 601
Methylester kyseliny 5-/((4-(2-)N-oktanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylové
Příklad 602 l-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-acetylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 603 l-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-butanoylamino)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-79CZ 283869 B6
Příklad 604
1-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-{n-pentanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 605
-(2,2-Dimethy l-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-hexanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 606 l-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(4-methylpentanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 607 l-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-{n-heptanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 608 l-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-oktanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 609 l-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-methylpropionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 610 l-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(benzoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 611 l-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-n-butoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 612 l-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((5-€hlor-2-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
- 80CZ 283869 B6
Příklad 613
1-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyi)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 614 l-(2,2-DimethyI-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 615 l-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((fenoxyacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 616 l-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 617 l-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 618 l-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 619 l-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 620 l-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 621 l-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)ester kyseliny 5—/((4—(2—((2—(3,4-dimethoxyfenyl)acetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-81 CZ 283869 B6
Příklad 622 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(acetylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 623 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-butanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 624 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-pentanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 625 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-hexanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbony 1/pyrid in-2-karboxy lové
Příklad 626 l-2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(4-methylpentanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin—2-karboxylové
Příklad 627 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-heptanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 628 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-oktanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 629 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-methylpropionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 630 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(benzoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-82CZ 283869 B6
Příklad 631 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((n-butoxybenzoyl)aminoethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 632 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(( 5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 633 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 634 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 635 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((fenoxyacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 636 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxy lové
Příklad 637 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 638 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 639 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-83CZ 283869 B6
Příklad 640 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 641 l-(2-Ethylbutyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 642 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(acetylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 643 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-butanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbony 1/pyrid in—2-karboxy lové
Příklad 644 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-pentanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 645 l-(2,2-Diniethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-{n-hexanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbony 1/pyrid in-2-karboxy lové
Příklad 646 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(4-methylpentanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 647 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-heptanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 648 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(n-oktanoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
-84CZ 283869 B6
Příklad 649
1-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-methylpropionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 650 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-(benzoylamino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 651 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((n-butoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 652 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 653 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((3-fenyl-n-propionyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 654 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((2-fenylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 655 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((fenoxyacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 656 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-fluorbenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 657 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((4-ethoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)am ino)karbony 1/pyrid in-2-karboxy love
-85CZ 283869 B6
Příklad 658 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4~(2-((cyklohexanoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 659 l-(2,2-dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((4-(2-((cyklohexylacetyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 660 l-(2,2-Dimethylpropyl)ester kyseliny 5-/((3-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 661
Inhibiční potence propyl-4-hydroxylázových inhibitorů při kombinovaném enzymatickém testu na promývaných krysích játrech
Za účelem stanovení inhibiční aktivity testovaných sloučenin byly tyto sloučeniny zkoumány při experimentu s promývanými játry. Inhibiční aktivita v získaném promývacím podílu byla stanovena testem na propyl-4-hydroxylázu.
Metoda:
Krysí samečkové s tělesnou hmotností 200 až 300 g v nepůstovém režimu byly anestetizovány pentobarbitalem (5 mg/100 i.p.). Po zavedení kanyly do vrátnicové žíly byla játra promývána 100 ml heparizovaného (5 IU/ml) fyziologického roztoku o teplotě 37 °C po dobu 3 minut, přičemž vývod promývací tekutiny byl proveden v místě naříznuté dolní duté žíle. Orgán byl potom vyříznut a připojen k promývacímu zařízení a promýván recirkulujícím médiem (100 ml) po dobu 2 hodin při průtoku 30 ml/min. Promývacím médiem byl Krebs-Ringerův pufr (KRB) s bovinními erythrocyty. Bovinní krev byla smíšena s citrátovým roztokem v poměru 1:1 bezprostředně na jatkách. Tato směs byla odstředěna po dobu 10 minut (6000 otáček/min) a supematant byl odlit. Stejný postup byl opakován s fyziologickým roztokem a dvakrát byl opakován s Krebs-Ringerovým pufrem. Finální promývací médium obsahovalo 33,3 % erythrocytového sedimentu a 66,7 % KRB.
Složení použitých roztoků:
Citrátový roztok: glukóza-monohydrát 22,6g citran trojsodný 4,0g kyselina citrónová 5,5g chlorid sodný 4,2g doplněno na objem 1000 ml destilovanou vodou.
Krebs-Ringerův pufr (KRB):
chlorid sodný8,0 g chlorid draselný0,2 g
-86CZ 283869 B6 hydrogenuhličitan sodný 1,0g dihydrogenfosforečnan sodný, monohydrát 0,1g chlorid vápenatý 0,2g chlorid hořečnatý, hexahydrát 0,1g bovinni albumin 16,0g doplnit 898 ml destilované vody a nastavit pH na 7,4.
Promývací zařízení
Centrálním prvkem zařízení byl termostatizovaný válec s vložitelným dnem sloužícím jako nosič orgánu. Výstupní trubice byla protažena a spodní konec této trubice byl připojen k peristaltické pumpě. Při návratu promývací tekutiny do orgánu protékala tato tekutina tepelným výměníkem (skleněná spirála), čímž se udržovala teplota promývací tekutiny na 37 °C. Ve spodní části válce byla promývací tekutina probublávána směsí CO2/O2 (v poměru 5:95) při průtoku této směsi 70 ml plynu/min. Aby se zabránilo tvorbě pěny, bylo do promývací tekutiny přidáno 14 μΐ/ml 0,1% produktu Genapol PF-10. Vzorky pro analýzu byly odebírány z promývací tekutiny v místě nacházejícím se před vstupem promývací tekutiny do jater a ve stanovených časových intervalech.
Stanovení
Testované sloučeniny byly přidány k promývací tekutině jater v čase 0 a 65 minut v koncentraci 2 x 100 μΙ/ml. Po 120 minutách promývání orgánu byl odebrán alikvot promývací tekutiny.
Analytická metoda stanovení
Inhibiční aktivita metabolitů generovaných v průběhu 2 hodinového promývání jater byla měřena in vitro stanovením prolyl^f-hydroxylázy. Enzym byl získán z kuřecích embryí starých 14 dnů postupem popsaným L. Tudermanem a kol. v Eur. J. Biochem. 52,9-16. Stanovení enzymatické aktivity bylo provedeno postupem podle Kauleho a kol., popsaným v Anal. Biochem. 184, 291— 297. Křivky dávka-odezva byly získány za použití nezředěné promývací jatemí tekutiny a řady zředění promývací tekutiny.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Příklad Inhibiční aktivita při enzymovém zředěni rezultujícím v 50% inhibici enzymu
12 61
17 90
32 25
36 75
37 45
42 67
48 37
68 100
69 475
73 32
-87CZ 283869 B6
Tabulka 1 (pokračování)
Příklad Inhibiční aktivita při enzymovém zředění rezultujícím v 50% inhibici enzymu
76 340
80 300
81 350
112 30
198 200
310 85
311 300
374 200
578 300
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Estery kyseliny acylsulfonamido- a sulfonamidopyridin-2-karboxylové a jejich pyridin-Noxidy obecného vzorce I (i) ve kterém
    A = R3 a B = X-NR5R6,
    X znamená jednoduchou vazbu nebo skupinu -CO-,
    R1, R(i) 2 a R3 znamenají atom vodíku,
    R4 znamená zbytek alkoholu R4OH, ve kterém R4 znamená přímou nebo rozvětvenou alifatickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,
    R5 znamená atom vodíku a
    R6 znamená s výjimkou -SO2H skupinu obecného vzorce II
    -88CZ 283869 B6
    -Y-/C-U/-D-W (Π) ve kterém
    Y znamená skupinu -SO2~,
    C znamená vazbu nebo přímou nebo rozvětvenou alifatickou alkandiylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,
    U znamená vazbu nebo atom vodíku, r je rovno 1,
    D znamená vazbu a
    W znamená arylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, jestliže C, U, D znamenají vazby, a W je substituován nejvýše dvěma stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom chloru, atom fluoru, trifluormethylovou skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, Nalkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 8 uhlíkových atomů, N-cyklohexylkarbamoylovou skupinu, N-(alkoxy-alkyl)karbamoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, alkanoylaminoalkylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 1 až 8 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cyklohexanoylaminoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, aroylaminoalkylovou skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, a aralkanoylaminoalkylovou skupinu, ve které aralkanoylový zbytek obsahuje 7 až 12 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, přičemž skupiny, které obsahují arylovou skupinu, mohou být zase substituovány na arylu 1 nebo 2 stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom chloru, atom fluoru a methoxyskupinu, s výjimkou sloučenin z množiny zahrnující methyl-5-/((methylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylát, methyl-5-/((2-propylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylát, methyl-5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin2-karboxylát a methyl-5-/((4-methoxyfenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylát.
  2. 2. Estery obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčiva.
  3. 3. Způsob výroby esterů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená jednoduchou vazbu a ostatní obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 1
    -89CZ 283869 B6 (1) ve kterém R1, R2, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce ZR6, ve kterém R6 má význam uvedený v nároku 1 a Z znamená hydroxyskupinu nebo nukleofílně odštěpitelnou skupinu, zejména atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo tosylátovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 3 (3) ve kterém R1, R2, R4, R5 a R6 mají významy uvedené v nároku 1, nebo se sloučenina obecného vzorce 5 (5) ve kterém R1, R2, R5 a R6 mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce R4OH, ve kterém R4 má význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 3, ve kterém R1, R2, R4, R5 a R6 mají významy uvedené v nároku 1.
  4. 4. Způsob výroby esterů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu
    -CO- a ostatní obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 6
    -90CZ 283869 B6 (6) ve kterém R1, R2 a R4 mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce NHR5R6, ve kterém R5 a R6 mají významy uvedené v nároku 1, za vzniku
    sloučeniny obecného vzorce 8 0 R\ τΎ Ar5r6 r4o2cx R2
    (8) ve kterém R1, R2, R4, R5 a R6 mají významy uvedené v nároku 1, nebo se sloučenina obecného vzorce 9 (9) ve kterém R1, R2, R5 a R6 mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce R4OH, ve kterém R4 má význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 8 nebo se sloučenina obecného vzorce 10
    -91 CZ 283869 B6 (10) ve kterém R1, R2, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci se sloučeninou
  5. 5 obecného vzorce ZR6, ve kterém R6 má význam uvedený v nároku 1 a Z znamená hydroxyskupinu nebo nukleofilně odštěpitelnou skupinu, zejména atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo tosylátovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 8, ve kterém R1, R2, R4, R5 a R6 mají významy uvedené v nároku 1.
    5. Estery obecného vzorce I podle nároku 1 jako léčiva proti fibrózním onemocněním.
  6. 6. Estery obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako fibrosupresiva.
    15
  7. 7, Léčivo súčinkem na metabolismus kolagenu, vyznačené tím, že obsahuje alespoň jeden ester obecného vzorce I podle nároku 1 a popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič.
  8. 8. Estery obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení poruch metabolismu 20 kolagenu a látek podobných kolagenu.
  9. 9. Estery obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení fibrózních onemocnění.
CZ932044A 1992-10-02 1993-09-30 Estery kyseliny acylsulfonamido- a sulfonamidopyridin-2-karboxylové a jejich pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiv CZ283869B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4233124A DE4233124A1 (de) 1992-10-02 1992-10-02 Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ204493A3 CZ204493A3 (en) 1994-05-18
CZ283869B6 true CZ283869B6 (cs) 1998-06-17

Family

ID=6469456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932044A CZ283869B6 (cs) 1992-10-02 1993-09-30 Estery kyseliny acylsulfonamido- a sulfonamidopyridin-2-karboxylové a jejich pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiv

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5428046A (cs)
EP (1) EP0590520B1 (cs)
JP (1) JPH06211795A (cs)
KR (1) KR940009156A (cs)
CN (1) CN1089603A (cs)
AT (1) ATE139227T1 (cs)
AU (1) AU662448B2 (cs)
CA (1) CA2107514A1 (cs)
CZ (1) CZ283869B6 (cs)
DE (2) DE4233124A1 (cs)
DK (1) DK0590520T3 (cs)
ES (1) ES2090806T3 (cs)
FI (1) FI103881B (cs)
GR (1) GR3020230T3 (cs)
HK (1) HK1006713A1 (cs)
HU (1) HUT67292A (cs)
IL (1) IL107155A (cs)
MY (1) MY110277A (cs)
NO (1) NO180085C (cs)
NZ (1) NZ248819A (cs)
PH (1) PH30677A (cs)
PL (1) PL176772B1 (cs)
RU (1) RU2117660C1 (cs)
TW (1) TW258733B (cs)
ZA (1) ZA937298B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
DE19742951A1 (de) * 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3432094A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
DE3703963A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703959A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703962A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3707429A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Hoechst Ag Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE4020570A1 (de) * 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4031000A1 (de) * 1990-10-01 1992-04-09 Hoechst Ag 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO933521D0 (no) 1993-10-01
NZ248819A (en) 1996-02-27
ZA937298B (en) 1994-04-25
US5428046A (en) 1995-06-27
FI934303A (fi) 1994-04-03
TW258733B (cs) 1995-10-01
IL107155A (en) 1999-09-22
MY110277A (en) 1998-03-31
ATE139227T1 (de) 1996-06-15
NO933521L (no) 1994-04-05
FI103881B1 (fi) 1999-10-15
AU4872693A (en) 1994-04-14
IL107155A0 (en) 1993-12-28
DK0590520T3 (da) 1996-10-14
AU662448B2 (en) 1995-08-31
CZ204493A3 (en) 1994-05-18
KR940009156A (ko) 1994-05-20
DE59302898D1 (de) 1996-07-18
JPH06211795A (ja) 1994-08-02
ES2090806T3 (es) 1996-10-16
RU2117660C1 (ru) 1998-08-20
FI934303A0 (fi) 1993-09-30
HUT67292A (en) 1995-03-28
CA2107514A1 (en) 1994-04-03
NO180085C (no) 1997-02-12
PL176772B1 (pl) 1999-07-30
NO180085B (no) 1996-11-04
FI103881B (fi) 1999-10-15
HK1006713A1 (en) 1999-03-12
PH30677A (en) 1997-09-16
GR3020230T3 (en) 1996-09-30
EP0590520B1 (de) 1996-06-12
EP0590520A1 (de) 1994-04-06
HU9302778D0 (en) 1993-12-28
PL300561A1 (en) 1994-04-05
CN1089603A (zh) 1994-07-20
DE4233124A1 (de) 1994-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2129545C1 (ru) Амиды сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, способы их получения и фармацевтическая композиция
EP0650960B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA1334972C (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides, processes for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds
EP0650961B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CZ337298A3 (cs) Substituované amidy isochinolin-3-karboxylové kyseliny, jejich výroba a jejich použití jako léčivo
CZ289536B6 (cs) Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy
WO1998031670A1 (en) Thrombin inhibitors
PL180042B1 (en) Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds
BG64276B1 (bg) Карбок&#39;амидни производни на пип...ридина за л...-...ни... на &#39;ромбозни заболявания
CA2469625C (en) Use of pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selective collagenase inhibition
CZ282880B6 (cs) Způsob přípravy substituovaných a nesubstituovaných 2,3-pyridinkarboxylátů
US5360808A (en) Arylcarbonylaminoalkyl-dihydro-oxo-pyridines, their production and their use
HU207295B (en) Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ283869B6 (cs) Estery kyseliny acylsulfonamido- a sulfonamidopyridin-2-karboxylové a jejich pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiv
US5240921A (en) Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use
US5512586A (en) Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides
US5153208A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
US5364873A (en) Pyridine-2,4- and dicarboxylic acid derivatives, the use thereof and pharmaceutical composition based on these compounds
CN117229259A (zh) 一种8-喹啉磺酰胺苯基咪唑类化合物及其应用
DE4434288A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410881A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4433928A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPS5838243A (ja) フエニルエステル類
DE4337271A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4337270A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010930