CZ219498A3 - Kontrastní prostředek - Google Patents
Kontrastní prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ219498A3 CZ219498A3 CZ982194A CZ219498A CZ219498A3 CZ 219498 A3 CZ219498 A3 CZ 219498A3 CZ 982194 A CZ982194 A CZ 982194A CZ 219498 A CZ219498 A CZ 219498A CZ 219498 A3 CZ219498 A3 CZ 219498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- particles
- polymer
- coating
- magnetic
- starch
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 82
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 81
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 55
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 52
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 213
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 74
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 claims description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 28
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 21
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 17
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 14
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000007771 core particle Substances 0.000 claims description 13
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 11
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- -1 iron ions Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 claims description 7
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 150000004706 metal oxides Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 claims description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical group [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 41
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 39
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 39
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 description 25
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 24
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical class Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 19
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 229910015189 FeOx Inorganic materials 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 8
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 8
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 5
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 5
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 4
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 4
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H [oxido-[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl]oxyphosphoryl] phosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 230000005293 ferrimagnetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- AXZYSVZBXHKZHW-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylethyl 3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCOC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(NC(C)=O)=C1I AXZYSVZBXHKZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-3-ol Chemical group CC1=NC=CC=C1O AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPFSGDXIBUDDKZ-UHFFFAOYSA-N 3-decyl-2-hydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCC1=C(O)C(=O)CC1 FPFSGDXIBUDDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 2
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 2
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 2
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229940027278 hetastarch Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GALMBBYNZYFQLC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoyl)oxyethylphosphonic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)OCCP(O)(O)=O)=C1I GALMBBYNZYFQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXXDGKNPRNPMLS-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-3-methyl-4H-pyran-4-one Natural products CC1=C(O)OC=CC1=O OXXDGKNPRNPMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical group OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYKLMDPUOVUCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 ZEYKLMDPUOVUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVOPIJQQMRLUAD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-1h-pyridin-4-one Chemical compound CC=1NC=CC(=O)C=1O UVOPIJQQMRLUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQUSVSANJKHVTM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3h-pyridin-4-one Chemical compound OC1C=NC=CC1=O LQUSVSANJKHVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074122 Ferredoxins Proteins 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical group CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026367 Pancreatic alpha-amylase Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 239000000589 Siderophore Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=NC=C1 Chemical group [N].C1=CC=NC=C1 CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- FRHBOQMZUOWXQL-UHFFFAOYSA-L ammonium ferric citrate Chemical compound [NH4+].[Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FRHBOQMZUOWXQL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910001566 austenite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004642 ferric ammonium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940032296 ferric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000011544 gradient gel Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000011 iron ammonium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004313 iron ammonium citrate Substances 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910021644 lanthanide ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005404 magnetometry Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910003455 mixed metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 229940031182 nanoparticles iron oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001254 oxidized starch Substances 0.000 description 1
- 235000013808 oxidized starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I pentasodium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- FGXJOKTYAQIFRP-UHFFFAOYSA-I pentasodium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FGXJOKTYAQIFRP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000002367 phosphate rock Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 238000011172 small scale experimental method Methods 0.000 description 1
- ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M sodium amidotrizoate Chemical compound [Na+].CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
- A61K49/0485—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
- A61K49/049—Surface-modified nanoparticles, e.g. immune-nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1833—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule
- A61K49/1842—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule the small organic molecule being a phosphate or a phosphonate, not being a phospholipid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
- A61K49/1857—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. PLGA
- A61K49/186—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. PLGA the organic macromolecular compound being polyethyleneglycol [PEG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
- A61K49/1863—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or derivative thereof, e.g. chitosan, chitin, cellulose, pectin, starch
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
- Compounds Of Iron (AREA)
- Devices For Indicating Variable Information By Combining Individual Elements (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
Description
Kontrastní prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká kontrastního prostředku, obsahujícího superparamagnetické částice a určeného zvláště pro zobrazování pomocí magnetické rezonance.
Dosavadní stav techniky “P ři—di'a'gnO’s't'lckéni_zobTaz o vání—napřík-l-ad-p ř i—pouzí-tí— rtg-paprsků, ultrazvuku a magneticié rezonance MR se běžně užívají kontrastní látky ke zvýraznění kontrastu mezi různými tkáněmi nebo orgány nebo mezi zdravou a. poškozenou tkání. Při různých zobrazovacích postupech se zvýšení kontrastu dosahuje různými způsoby. Například při zobrazování protonovou MR se zvýšení kontrastu obvykle dosahuje modifikací charakteristické doby relaxace (T^ a T2) jader, obvykle protonů vody, z nichž je odvozen signál MR, použitý pro vytvoření výsledného obrazu.
V případě, že se do živého organismu injekčně přivádějí materiály s magnetickými vlastnostmi, například paramagnetické, superparamagnetické, ferromagnetické nebo ferrimagnetické látky, může dojít ke snížení hodnot T1 a T2 (nebo T2» protonů vody ve tkáních. Přestože ke snížení hodnoty nemůže dojít bez snížení hodnoty T2 (nebo T2*, může být pokles odlišný od poklesu hodnoty T2 nebo TgK. V případě, že pokles hodnoty je vetší než pokles hodnoty T2 nebo T2«, pak se intenzita obrazu MR zvyšuje a materiál se uvádí jako pozitivní kontrastní látka. V případě, že pokles ke menší než pokles T2 nebo T2«, pak se intenzita obrazu MR snižuje a materiál je označován nako ?2 nebo T2x negativní kontrastní látky.
• » ·’.
·· · · · • Φ· , · · · · • » · · · · ·*· • · · · · ♦ ··· »· · · · ·» ··
Částice se superparamagnetickými, ferrimagnetickými a ferromagnetickými vlastnostmi budou v průběhu přihlášky :uváděny jako magnetické částice.
Poprvé bylo použití magnetických materiálů jako MR kontrastních látek navrhováno v roce 1978, kdy Lauterbur uvedl, že by k tomuto účelu bylo možno použít soli manganu. V patentové literatuře je možno za první návrh považovat patentový spis EP-A-71564 (Schering) a jeho ekvivalent US c, 4 547 447. V tomto spisu se uvadl možné použití ehelátových-komp-hexů—paramagnetxckých“kovových—řontů“náp'říkiaď trojmocného lanthanidu gadolinia Gd(lII).
Prvními běžně dodávanými kontrastními prostředky pro zobrazování pomocí MR, například GdDTPA, GdDTPA-BMA a GdHP-D03A (Schering, Nycomed a Bracco), nabízené pod obchodními značkami Magnevist, Omniscan a Prohance jsou rozpustné chelátové komplexy paramagnetických lanthanidových iontů, jde o pozitivní kontrastní látky, které zvyšují intenzitu obrazu v oblasti své aplikace.
Později byly jako negativní MR kontrastní látky navrženy částicové ferromagnetické, ferrimagnetické a superparamagnetické materiály. Perorální prostředky s obsahem takových cásticových materiálů, obvykle označovaných jako magnetické částice se již běžně dodávají například pro zobrazování zažívací soustavy, jde například o prostředek Abdoscan (Nycomed Imaging). Je však možno tyto částicové prostředky podávat také parenterálně v případe zobrazení jater a sleziny vzhledem k tomu, že uvedené orgány poměrně velmi rychle vychytávají cizorodé částicové materiály z krevního oběhu. Použití uvedených materiálů ke zobrazení jater a sleziny se navrhuje například v US-A-4 859 210 (Widder).
- 3 • ** * · · · fr · · · · ♦ *** « · · · · · ··· · · ·· ··
V poslední době se například v US-A-5 160 725 a W0-94/21240 (Pilgrimm) navrhuje zpomalit vychytávání parenterálně podaných magnetických částic z krevního oběhu retikuloendotheliálním systémem, čímž je možno prodloužit setrvání těchto látek v krevním oběhu, například chemickou vazbou stabilizátoru na povrch magnetických částic.
Materiálem, který může být užit tímto způsobem jako stabilizátor, mohou být uhlohydráty, například oligo- a polysacharidy, dále polyaminokyseliny, oligo- a polynukleotidy,'polyalkylenoxidy včetně poloxamerů a poloxamínů'a ' dárši“matěFíaly, navržěřTé-šFUSt^5—Γ6Ό-7'2'5 a WO~9^72T24'O (Pilgrimm), v PCT/GB94/02007 (Nycomed), US-A-5 464 696 (Bracco) a US-A-4 904 497 (Illum).
Magnetické částice, povlečené tímto způsobem je možno použít například ke zobrazení krevních cév nebo lymfatických uzlin nebo je uvedené látky možno navázat ještě na činidla, cílená na určité tkáně a tak využít ke zobrazení určitých tkání nebo orgánů.
V případě zobrazení krevních cév bylo zjištěno, že snížení hodnoty pro protony v krvi může být vyšší než snížení nebo T^x, to znamená, že uvedené materiály mohou být použity jako pozitivní MR kontrastní látky při zobrazení cévního systému.
V případě parenterálního podání má rozměr částic a distribuce velikosti částic i chemická povaha povrchu částic velký význam pro stanovení účinností kontrastního prostředku, jeho poločasu v krvi, distribuce v organismu i biologické degradace prostředku. Za ideálních podmínek je rozměr magnetické částice (to znamená rozměr krystalků magnetického materiálu) uvnitř jednoho řádu, takže částice jsou » * ·· ·♦· · i v ♦ » ·* ·* superparamagnetické, nemají žádnou hysterezi a mají sníženou tendenci ke tvorbě shluků a současně je celková distribuce
-^velikosti částic v úzkém rozmezí, takže částice jsou rovnoměrně distribuovány v organismu, rovnoměrně se vylučují a - , mají dobrý kontrastní účinek. S výhodou jsou magnetické·Čás-
- tice opatřeny povlakem materiálu, který modifikuje jejich biologickou distribuci například prodloužením poločasu v krvi nebo zvýšením stálosti nebo tak, že povlak napomáhá přednostní distribuci do určitých cílových tkání, například do nádorové tkáně.
Průměrná velikost krystalků magnetického jádra se obvykle pohybuje v rozmezí 1 až 50, s výhodou 1 až 20 a zvláště 2 až 15 nm, při použití pro zobrazení cév by měla být průměrná velikost částic včetně povlakového materiálu s výhodou nižší než 30 nm. Velikost částic je možno stanovit . elektronovým mikroskopem. Příprava superparamagnetických krystalků nebo komplexnějších částic s uvedeným rozměrem .není sama o sobě zvláště obtížná. Avšak příprava částic s požadovaným rozměrem, přijatelnou distribucí velikosti částic a současně bez shlukování krystalků již naráží na obtíže, které je třeba řešit.
V typických případech se magnetické krystalky srážejí z kapalné fáze, obvykle v roztoku polymerní látky, tvořící povlak, například současným srážením podle US-A4 452 773 (Molday). Tento postup vede ke vzniku poměrně polydispergovaných částic, pak je zapotřebí ještě uskutečnit frakcionaci částic podle velikosti, například odstředěním nebo chromatografií. Takovým způsobem je připravován například prostředek AMI 227 (Advanced Magnetics).
Nyní bylo zjištěno, že magnetické částice se zvláště výhodnými vlastnostmi je možno získat tak, že se tyto čás..·· tice.'připravují .srážením ve vodném .prostředí,· obsahujícím·..<ν·'-·:,:
- 5 ·* 4 · ···♦ * · * ·· · · · · ·· « 4 4 · 4 4444 44·4 • » · · · * · ·, «· · ·* ·· ·* ' polymer s rozvětveným řetězcem a pak se polymer rozštěpí, čímž se uvolní složené částice, obsahující magnetické čás: tice a povlak rozštěpeného polymeru.' 1 '
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby složených magnetických částic, který spočívá v tom, že se magnetické částice, s výhodou superparamagnetické částice vytvoří ve vodném prostředí, které obsahuje hydrofilní organický polymer s rozvětveným řetězcem a pak se tento polymer rozštěpí, Čímž se uvolní složené částice, z nichž většina s výhodou obsahuje jednotlivou magnetickou částici.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1, 2 a 3 je znázorněno zobrazení králíka pomocí ,MR při použití kontrastního prostředku, připraveného způsobem podle vynálezu,
Hydrofilní organický polymer s rozvětveným řetězcem, použitý při provádění způsobu podle vynálezu může být jakýkoliv přírodní, syntetický nebo polosyntetický polymer s rozvětveným řetězcem, který může v případě potřeby být vyroben roubováním nebo zesítěním lineárního hydrofilního polymeru.
. V případě, že hydrofilní polymer s rozvětveným řetězcem je značně, zesítěný polymer, dojde při rozštěpení polymeru při provádění způsobu podle vynálezu k rozrušení zesítěné polymerní matrice. Je proto výhodné, aby zesítující vazby byly přístupné chemickému nebo biochemickému Štěpení za podmínek, při nichž nedochází k podstatnější degradaci magne., tických částic < Zvláště,- výhodnými- zesítěný.mi polymery, jsou· a'-?· · • *♦ ··« · · • · · ·« ·
- 6 například zesítěné polymery, vytvářející hydrogel s esterovými vazbami, například vytvořené zesítěním polymerů s
... . hydroxyskupinamijako lineárních, uhlohydrátů, například. .... dextranu -nebo. pólyvinyla-lkoholu. V případě potřeby mohoubýt polymery.vhodným způsobem substituovány, tak, aby bylo;.
- možno zabránit úplnému rozštěpení esterových vazeb nebo toto štěpení řídit. Esterové skupiny mohou být rozštěpeny působením baze, například amoniaku nebo hydroxidu alkalického kovu'.
Při provádění způsobu podle vynálezu je zvláště výhodným hydrofilním polymerem s rozvětveným řetězcem přírodní, syntetický nebo polosyntetický uhlohydrát, zvláště materiál, schopný tvorby gelu ve vodném prostředí, zvláště výhodně jde o polysacharidový materiál, jako glykogen a zvláště škrob, V případě potřeby je možno použít i směs hydrofilních polymerů, z nichž nejméně jeden je rozvětvený. V případě, že se jako polymer užije škrob, může jít o přírodní škrob nebo o zpracovaný škrob, například o škrob, zpracovaný působením kyseliny nebo enzymu nebo o solubilizovaný škrob. Zvláště výhodné jsou škroby přírodního původu, zvláště rostlinné škroby, jako kukuřičný, bramborový, rýžový nebo pšeničný škrob.
Přírodní škroby jsou kombinací obvykle lineární amylosy a rozvětveného polysacharidu amylopektinu. Pro použití při provádění způsobu podle vynálezu je přítomnost amylosy -přijatelná, avšak její množství s výhodou není tak vysoké, .aby došlo ke značně irreversibilnímu přechodu z dispergovaného stavu do v podstatě nerozpustného mikrokrystalického stavu. Z tohoto důvodu je výhodnější použití bramborového škrobu, bohatého na amylopektin než použití kukuřičného nebo pšeničného škrobu.
• ·♦
V případě, že polymerním materiálem, použitým při provádění způsobu podle vynálezu je materiál, který je ovlivněn rozpuštěním ve vodném prostředí a následným tepelným zpracováním, například materiál typu škrobu, který z granulárního stavu nejprve nabobtná a částečně se rozpustí a pak mohou být vlastnosti produktu ovlivněny tepelnými podmínkami, je výhodné zajistit teplotní podmínky, kterými je možno řídit viskositu a strukturu prostředí. V případě škrobu je výhodné reakční prostředí vytvořit, zchladit a pak zahřát, například vytvořením vodné disperze při teplotě 60 až 95 °C, zchlazením na teplotu 5 až 80, například 5 až 60 °C a pak opětným zahřátím na 45 až 85, například 45 až 80 °C. Tímto způsobem je možno dosáhnout výhodné struktury prostředí pro srážení.
Je pravděpodobné, že hydrofilní organický polymer s rozvětveným řetězcem obsahuje místa, vhodná pro srážení a dovoluje tak tvorbu malých vysrážených částic poměrně uniformní velikosti. Použití nerozvětvených hydrofilních polymerů, například želatiny nebo dextranu nebo anorganických gelů, například silikagelu je neúčinné.
Hydrofilní polymer s rozvětveným řetězcem je s výhodou přítomen v koncentraci, dostatečné k vytvoření gelové formy srážecího prostředí při teplotě místnosti nebo při teplotě, která se od teploty místnosti příliš neliší, například 0 až 60 °C. Koncentrace má být taková, aby gel mohl vzniknout při teplotě až 80 °C. V případě Škrobu je možno užít koncentrace 1 až 200, například 2 až 150, s výhodou 20 až 100 a zvláště 40 až 90 g/1.
Srážecím prostředím je obvykle vodné prostředí, může však také jít o směs vody a pomocného rozpouštědla, například alkoholu, etheru nebo ketonu, mísitelného s vodou.
fc fc* fc · fc • fcfc fc·· fcfc fcfc fc
Jak již'bylo svrchu uvedenoje výhodné, aby bylo použito srážecí prostředí v koloidním stavu, to znamená ve stavu, označovaném jako gel. V takovém prostředí polymerní materiál vytváří sít,'mezi níž seJ nachází vodné’ dispergáční ' prostředí. Takový gel bude mít obvykle vyšší viskozitu než samotné vodné disperzní prostředí, avšak pro účely vynálezu nemusí být gel tak viskózní, aby byl v pevném nebo polotuhém stavu. Struktura gelu může být tak volná, že srážecí prostředí může být tekuté. Avšak v tomto případe je nutno ověřit gelovou povahu prostředí jeho thixotropními vlastnostmi, zvláště tím, že viskozita takového prostředí se snižuje v průběhu míchání.
Srážecí prostředí musí obsahovat svrchu uvedený polymer s rozvětveným řetězcem, mimoto však může obsahovat ještě další polymery, vytvářející gel, například s lineárním řetězcem. Jako příklady vhodných polymerů pro toto použití je možno uvést bílkoviny, polysacharidy, proteoglykany a smáčedla, vytvářející gel, například smáčedla typu sledového kopolymerů řady Pluronic a Tetronic, jako prostředky F-127, F-108 a F-68. Tato smáčedla vytvářejí ve vodném prostředí gely při vyšších teplotách a při pH, přijatelném pro provádění způsobu podle vynálezu. Jako příklad je možno uvést, že srážecí prostředí ve formě gelu lze připravit při použití vodné disperze lineárního, gel vytvářejícího smáčedla typu sledového kopolymeru a organického polymeru s rozvětveným řetězcem, například amylopektinu.
Matrice gelu srážecího prostředí by však měla být taková, aby umožnila chemické nebo biochemické štěpení nejméně jedné složky polymeru, s výhodou rozvětveného polymeru k uvolnění magnetických částic. Z tohoto důvodu není žádoucí použití příliš zesítěných polymerů.
• ·
Srážení částic je možno uskutečnit ve vodném prostředí, které má formu polotuhého nebo tuhého gelu, například zpracováním gelu působením baze, avšak s výhodou se srážení.provádí v zahřátém: a míchaném vodném prostředí, - které, může, ale nemusí mít podstatně vyšší viskozitu než voda. Zvláště výhodně se.srážení provádí při teplotě-40 až 95 °C za šetrného míchání.
Úpravou thixotropních vlastností vodného srážecího prostředí je možno připravit složené částice podle vynálezu s velmi různými rozměry.
Je pravděpodobné, že tvorba magnetických částic při . provádění způsobu podle vynálezu probíhá ve dvou stupních, v nichž se vytvoří oblasti amorfního materiálu, které se pak přetvoří na magnetické částice při vyšší teplotě, například 40 až 95 °C, s výhodou 50 až 93 °C. Bylo zjištěno, že vývoj magnetických částic je mošno sledovat v průběhu minut až hodin, například až 3 hodiny. V praxi je však tvorba magnetických částic ukončena do 2 hodin, přičemž vývoj je v podstatě téměř ukončen do 20 minut.
Magnetickými částicemi, které se tvoří ve vodném prostředí, mohou být částice jakéhokoliv oxidu nebo hydroxidu magnetického kovu, které je možno vysrážet, včetně směsných sloučenin kovů, tak jak byly uvedeny například v US-A4 827 945 (Groman), EP-A-525 189 (Meito Sangyo), EP-A-580878 (BASF) a PCT/BG94/02097 (nycomed) nebo ve svrchu uvedených patentových spisech (Pilgrimm). V této souvislosti je možno zvláště uvést oxidy magnetického železa obecného vzorce kde • · .···· · « .«.·· ·· ·· ·
- 10 a jsou přechodné nebo lanthanidové kovy s valencí
II nebo III, z nichž alespoň jedním je železo, n znamená 0 nebo kladné Číslo, zvláště obecného vzorce . ; (MII0)nFe203(MIII203)m kde je dvojvazný kov, například Fe, Mg, Be, Mn, Zn, Co, Ba, Sr a Cu, je trojvazný kov, například Al, Yb, Y, Mn, Cr nebo lanthanid a n a m znamenají 0 nebo kladné číslo.
S výhodou jsou magnetickými částicemi oxidy železa vzorce (FeO) Fe„Oq, kde n je 0 nebo 1, typickým příkladem n d o je maghemit (gamma-Fe203) a magnetit (Fe3C>4) nebo může jít o směsi magnetických oxidů železa.
Jako zdroj solí železa je možno užít širokou škálu III II těchto solí k získání iontů Fe a Fe , například FeClp,
TTT TT TT
FeClq, Fe -citrát, Fe -glukonát, FeSO., Feq(SO.)q, Fe J II ^11 ά ó oxalát, Fe(NOq)q, Fe -acetylacetonát, Fe -ethyldiamoniumTT TTT TTT sulfát, Fe1 -fumarát, Fe -fosfát, Fe -pyrrofosfát, citronan železítoamonný, síran železnatoamonný, síran železitoamonný a oxalát železnatoamonný. Poměr iontů Fe a III
Fe by se měl pohybovat v rozmezí 1 ; 5 až 5 : 1.
Srážení je možno zahájit nastavením pH vodného prostředí nad prahovou hodnotu pro zahájení srážení, obvykle •·*» ;·
9 · • 9 ·· «9 * ·» 9 ·* 9 • * · ·· přidáním baze, s výhodou vodné baze, například hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného, draselného nebo lithného nebo hydroxidu amonného, s výhodou koncentrovaného hydroxidu amonného. Přidaná baze by měla mít dostatečnou hodnotu pKb pro úpravu pH vodného prostředí nad práh pro zahájení srážení, například nad hodnotu 10.
Baze se s výhodou přidává k vodnému prostředí, které obsahuje ionty kovu a polymer. Je také možno postupovat tak, že se smísí baze a polymer a pak se přidají ionty kovu Toto přidání je možno uskutečnit smísením vodných roztoků složek při vyšší teplotě, například 40 až 95, s výhodou 50 až 50 °C za míchání.
Je pravděpodobné, že po zahájení srážení dojde v amorfních paramagnetických oblastech kovových iontů nebo hydroxidů kovů ke tvorbě krystalků magnetických částic, působících jako očkovací materiál, místo tvorby jsou určována polymerem s rozvětveným řetězcem, postupně se amorfní oblasti přemění úplně na magnetické částice. Tato tvorba částic může probíhat minuty až dny, například 1 minutu až 24 hodin, s výhodou 20 minut až 10 hodin a zvláště 1 až 5 hodin.
V případě, že se částice vytvářejí při teplotě v hor ní části uvedeného rozmezí, například při teplotě 90 °C, udržuje se prostředí s výhodou na této vyšší teplotě pouze po relativně krátkou dobu, například až 2 hodiny.
V případě, že se baze, kovové ionty, určené ke sráze ní a polymer smísí při nižší teplotě a pak se prostředí zahřeje na vyšší teplotu ke tvorbě magnetických částic, měla by být rychlost zvyšování teploty pečlivě řízena a měla by se pohybovat například v rozmezí 10 až 100 °C za hodinu.
To znamená, že se v průběhu tvorby částic teplota vodného prostředí s výhodou zvyšuje řízeným způsobem tak, aby zvyšování teploty bylo v průběhu času lineární, postupuje se například tak, že teplota při míšení je 55 °C a konečné teploty 90 °C se dosáhne v průběhu 2 hodin.
Po ukončení tvorby částic je velmi vhodné reakční prostředí neutralizovat úpravou jeho pH například na hodnotu v rozmezí 6,0 až 8,5, Toho je možno dosáhnout například tak, Že se prostředí zchladí za vzniku gelu, který je pak možno promývat až do neutrální reakce, nebo je možno prostředí neutralizovat působením kyseliny, přijatelnou kyselinou je například kyselina chlorovodíková, sírová nebo dusičná, nebo je možno přidat pevný oxid uhličitý nebo je možno uložit materiál při nižším než atmosférickém tlaku k odstranění baze v případě, že má vysoký tlak par, jak je tomu například v případě hydroxidu amonného. Neutralizované prostředí je možno okamžitě dále zpracovávat.
Neutralizace promýváním je zvláště účinná v případě, že prostředí vytvořilo pevný usazený gel a je zapotřebí odstranit přebytek kovových solí a baze. K promývání je možno užít deionizovanou vodu, s výhodou předem zchlazenou na teplotu 3 až 15 °C, promývání se provádí až do dosažení přibližně neutrálního pH.
I když je možno promytý gel jednoduchým způsobem zpracovat ultrazvukem k rozrušení matrice gelu bez rozštěpení polymeru za uvolnění magnetických částic, opatřených povlakem polymeru, bylo prokázáno, že výsledný produkt ve formě částic má zvláště vhodné vlastnosti v případě, že polymer je rozštěpen k uvolnění povlečených částic, například rozrušením molekulární struktury polymeru. Toto rozrušení je možno uskutečnit čhemicky při použití příslušných činidel například oxidačních látek nebo baží, avšak také biochemicky, například působením enzymu. V případě polymerů typu uhlohydrátu, například škrobu, je možno polymer rozštěpit, enzymaticky , například působením amylázyjako alfa-amylázy. Je však zvláště výhodné rozštěpit polymer působením oxidačního činidla. Zvláště výhodná jsou oxidační či-, nidla, která jsou ve stopovém množství tolerována biologickými tkáněmi nebo jejichž redukční produkty jsou tolerovány biologickými tkáněmi, jako jsou oxyanionty halogenů, například chlornany alkalických kovů, například chlornan sodný nebo vápenatý, dále jodistany, jako jodistan sodný, manganistany, jako manganistan draselný, peroxidy, jako peroxid vodíku a enzymatická oxidační činidla. Jakýkoliv přebytek použitého oxidačního činidla se s výhodou později inaktivuje například přidáním močoviny v případě použití chlornanu. Při rozštěpení polymeru působením oxidačního činidla mají uvolně né magnetické částice negativní povrchový náboj, čímž se dále snižuje možnost shlukování částic.
Chemická činidla, použitá pro rozštěpení polymeru by s výhodou neměla porušovat magnetické Částice nebo vyvolat ztrátu magnetických vlastností těchto částic. To znamená, že použití látek kyselé povahy je obvykle nežádoucí.
Rozsah rozštěpení polymeru je mošno podle potřeby měnit tak, aby na povrchu výsledných částic zůstalo určité menší nebo vetší množství zbytku polymeru jako povlak částice. Je rovněž nutno uvést, Me povlak je obecně žádoucí složkou částice a v důsledku toho je celkový rozměr složené částice o něco větší než rozměr magnetické částice, tvořící jádro. Podle použitého postupu štěpení může být zbytek, tvořící povlak částice stále ještě polymerní, nebo může jít o oligomer nebo dokonce monomer.
; · ·ϊ··· · ···; Z • · · · ·ρ * ..
*>· ·· ··' ·· ··
Po rozštěpení polymeru se produkt s výhodou žhaví promytím znečišťujících látek při použití filtrace přes membránu, například ultrafiltrace nebo diafiltrace.
Výsledný rozměr částic je obvykle v rozmezí 1 až 300, s výhodou 4 až 30 a zvláště 8 až 20 nm. V této souvislosti je nutno uvést, že při výhodném rozštěpení polymeru dochází ke tvorbě menších částic než při enzymatickém štěpení, přičemž oba tyto postupy mohou zajistit menší částice, než jaké je možno připravit zpracováním gelové matrice ultrazvukem.
V jednom z výhodných provedení je možno složené částice připravit v jediném stupni, čímž je možno snížit celkovou reakční dobu, současně je možno odstranit nutnost dalšího zpracování meziproduktů a současně snížit vliv teploty na magnetické částice. Při tomto výhodném provedení se postupuje tak, že se soli trojmochého a dvojmocného železa, například chloridy rozpustí v roztoku škrobu ve vodě a částice oxidů železa se vysrážejí přidáním baze, například vodného amoniaku. Reakce se nechá probíhat 1 až 3 hodiny při teplotě 70 až 90 °C, načež se přebytek baze sníží nebo odstraní, například při použití sníženého tlaku a/nebo vedením proudu dusíku nad horkou reakční směsí v případě použití amoniaku.
Pak se pH sníží pod 8,2 nebo na hodnotu, při níž reakční směs ztrácí svou pufrovací schopnost. Pak se přidá oxidační činidlo, například hypochlorid sodný, stále ještě při teplotě 70 až 90 °C a oxidace se nechá probíhat při této teplotě tak dlouho, až se vytvoří složené částice požadovaného rozměru.
Pro vytvoření složených částic s průměrem 10 až 20 nm se bude reakční doba pohybovat v rozmezí 30 až 120 minut. Při 0,47 Tesla a teplotě 40 °C by magnetická moment nasycení měl být vyšší než 50 EMU/g FeOx, r^ by melo být vyšší než 15 mM/s a r2/r1 by měl mít nižší hodnotu než 2,3. K reakční směsi se pak přidá močovina a směs se zfiltruje, například přes filtr s průměrem ok 0,2 mikrometrů. Zbytky škrobu je možno odstranit diafiltrací, například při použití membrány, která oddělí látky od molekulové hmotnosti 20 000 až 200 000.
Magnetické částice jádra mají s výhodou rozměr, typický pro částice jediné oblasti, například 1 až 50, s výhodou 1 až 20, ještě výhodněji 2 až 15 a zvláště 4 až 12 nm. Složené částice, získané způsobem podle vynálezu obsahují obvykle jako jádro jediný krystalek, který má obvykle rozměr 4 až 12 nm.
Způsob podle vynálezu je tedy možno použít pro výrobu složených částic, to znamená magnetických částic, opatřených povlakem rozštěpeného polymeru, přičemž je možno dosáhnout dostatečně úzké distribuce velikosti částic k tomu, aby již nebylo zapotřebí provádět další frakcionaci podle velikosti. Získaný materiál má například alespoň 90 % částic s odchylkou pouze 10 nm, s výhodou 5 nm a zvláště 2 nm, jak je možno prokázat spektroskopicky. Tyto částice se obvykle přesto filtrují přes filtr s otvory poměrně velkého průměru,, například 0,1 až 0,2 mikrometru, aby byly odstraněny náhodné velké fragmenty polymeru nebo jakékoliv jiné biologické nebo částicové nečistoty. Výslednou velikost částic je možno stanovit elektronovým mikroskopem.
Složené částice, získané způsobem podle vynálezu jsou samy o sobě nové a rovněž tvoří součást podstaty vynálezu. Součást podstaty vynálezu tvoří tedy také složené částice, s výhodou opatřené nábojem, které mají střední průměr 4 až 30 nm a obsahují superparamagnetické anorganické částice jádra a povlak z rozštěpeného hydrofilního polymeru, s výhodou oxidovaného uhlohydrátu a zvláště rozštěpeného škrobu. Většina těchto složených Částic bude s výhodou obsahovat jako jádro jediný krystalek superparamagnetické sloučeniny.
Σ , (.«'i * » ***' » • · · · .· · .*· *· »· ·*
·· «· •Součást podstaty vynálezu tvoří také kontrastní prostředek, který obsahuje účinné množství složených částic, tvořených jádrem, kterým jsou krystalky superparamagnetického oxidu kovu a organickým povlakem, přičemž krystalky jádra mají střední průměr 2 až 10, s výhodou 4 až 8 nm a celé částice mají střední průměr až 30, s výhodou až 15 nm, přičemž povlak je tvořen odixativně rozštěpeným škrobem, s výhodou spolu s polyalkylenoxidem s navázanými funkčními skupinami, může například jít o polyethylenglykol s koncovou skupinou oxidu fosforu, jako je methoxy-PEG-fosfát.
Způsob podle vynálezu je možno uskutečnit ve dvou oddělených koncích tak, že se nejprve vytvoří složené částice, například běžným současným srážením obou složek, tak jak se tento postup provádí při výrobě magnetických mikrokuliček s obsahem škrobu, MSM například podle mezinárodní patentové přihlášky WO 89/03675 (Schroder) , polymer se pak rozštěpí za vzniku složených částic podle vynálezu. Složené částice, vyrobené tímto způsobem mohou obsahovat v každé částici větší počet magnetických krystalků. Tento postup rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Pro určitá použití může být žádoucí odstranit v podstatě veškerý povlak rozštěpeného polymeru z magnetických částic a popřípadě jej nahradit jinou látkou, modifikující povrchové vlastnosti. V tomto případě je možno použít oxidač ní činidlo, s výhodou neiontové oxidační činidlo, například peroxid vodíku nebo také enzym, schopný rozrušit rozštěpený polymer, například amylázu. Použití iontových oxidačních činidel je méně výhodné z toho důvodu, že tyto látky snižují elektrostatickou stálost a mohou vyvolat shlukování magnetických částic po odstranění stericky stabilizovaného povlaku rozštěpeného polymeru. Před odstraněním povlaku polymeru je tedy žádoucí přidat stabilizační činidlo, například elek·· • * * • · · »· · · · ♦ »
4« trostatické stabilizační činidlo, jako fosforečnan nebo hydrogenfosforečnan sodný, tyto látky jsou schopné se vá zat na magnetické částice a stabilizují tak elektrostaticky jejich suspenzi.. Hodnota pH by měla být udržována v neutrální nebo slabě alkalické oblasti, například přidáním hydroxidu sodného vzhledem k tomu, ze kyselé pH může způsobit vyvloČkóvání protonací fosfátového stabilizačního činidla. Bylo zjištěno, že inkubace magnetických částic, opatřených povlakem rozštěpeného škrobu s hadrogenfosforečnanem sodným a peroxidem vodíku při teplotě 50 až 60 °C celkem 3 až 24 hodin je dostatečná k odstranění v podstatě veškerého povlaku rozštěpeného polymeru, odvozeného od škrobu. Výsledné částice mají.střední průměr přibližně 9 nm, jsou stálé v suspenzi při teplotě místnosti i při sterilizaci parou.
Tyto stálé suspenze elektrostaticky stabilizovaných magnetických částic jsou nové a rovněž tvoří součást podstaty vynálezu. Vynález se tedy týká také vodné suspenze superparamagnetických anorganických částic jádra se středním průměrem částic 4 až 30 nm, přičemž tyto částice jsou v podstatě zbaveny organického povlaku a nesou povrchově vázané anorganické elektrostatické stabilizační činidlo.
Po rozštěpení polymeru, v jakémkoliv požadovaném promytí a odfiltrování uvolněných částic se částice s výhodou opatří povlakem druhého materiálu, například ke zvýšení biologické snášenlivosti snížením aktivace komplementu, k prodloužení životnosti částic v krevním oběhu, k dosažení možnosti cílení částic do určitých tkání, ke zvýšení skladovatelnosti nebo ke zlepšení samovolného štěpení částic.
Druhý povlak je možno na částice uložit také ve dřívějším stupni, například před tvorbou magnetických částic nebo po tvorbě magnetických částic před štěpením polymeru.
..... · ....
·« ·· · ·· ·· *
- 18 Ve zvláště výhodném provedení je druhým povlakovým materiálem povlak přírodního nebo syntetického polysacharidu, syntetické polyaminokyseliny nebo fyziologicky snášeného syntetického polymeru,: například tak jak byly tyto látky popsány v PCT/GB94/02097, použít je možno také stabilizátory, popsané svrchu v publikaci Pilgrimma nebo Illuma. Ve zvláště výhodném provedení je materiálem pro druhý povlak polyalkylenoxid, například poloxamer, poloxamin, polyethylenglykol a podobně, nebo heparinoid, velmi výhodné jsou materiály, nesoucí funkční skupiny, jako oxykyseliny, například kyslíkaté kyseliny síry, uhlíku a fosforu, při jejichž použití se materiál povlaku může chemicky vázat nebo adsorbovat na složené částice a zvláště na magnetické částice jádra. V této souvislosti je nutno zvláště uvést methoxy-PEG-fosfát MPP a další materiály typu polyalkylenoxidu, popsané v US-A-5 160 725 (Pilgrimm) a ve W0-94/21240. Příznivých účinků MPP je možno využít také při použití hydrofilních polymerů s koncovými funkčními skupinami jiných siderofilních látek, než jsou fosfátové skupiny MPP. Jednou z těchto skupin je například salicylát. Tuto skupinu je možno vázat na PEG konjugací této látky s kyselinou 4-aminosalicylovou nebo
5-aminosalicylovou, obě tyto látky jsou v podstatě- neškodné s dlouhou historií biologického použití.
Dalším vhodným druhým materiálem pro tvorbu povlaku je 3-hydroxy-4-pyridino, nesoucí hydrofilní polymer, jako PEG na dusíkovém atomu pyridinu. Jednoduché analogy, například 1,2-dimethyl-3-hydroxy-4-pyridino jsou již užívány klinicky k odstranění přebytků železa z lidského organismu, například u lidí, jimž bylo nezbytné podat velké množství červených krvinek. Tyto sloučeniny mají vysoké vazné konstanty pro trojmocné železo, například log-beta(3) je řádu 35. V této souvislosti je možno použít několik způsobů pro výrobu těchto látek. Polymer PEG je možno vázat na atom dusíku • · · ··· ·· • · · ·· »* • · * ·· ··
- 19 2-methyl-3,4-dihydroxypyridinu alkylaci. PEG je také možno vázat na 2-methyl-3-hydroxypyridin alkylaci s následnou oxidací výsledného produktu v poloze 4. Je však možno také. nechat reagovat PEG, který nese primární aminoskupinu. s 3-hydroxy-2-methyl-4-pyronem a pak nahradit atom kyslíku v kruhu atomem dusíku a tak vytvořit v jediném stupni požadovaný 3-hydroxy-4-pyrídinon.
l-PEG-2-methyl-3-hydroxy-4-pyridinon
Další možností vazby polymerů typu PEG na povrch oxidů železa je vázat tyto látky na některou z velkých skupin bakteriálních .sideroforů, jako příklad je možno uvést ferredoxin/ferrioxamin. Ferrioxamin má koncovou aminoskupinu, kterou je možno použít k vazbě na vhodný derivát PEG acylací nebo alkylaci.
Další možností vazby druhého povlakového materiálu na povrch oxidu je použití oligomerů nebo polymerů skupin, schopných vazby na železo, například fosfátů, jako difosfátů, trifosfátů a vyšších polymerů, které jsou výhodnější než monofosfát MPP. Takové oligo- a polyfosfáty jsou schopné velmi silné vazby na částice oxidu železítého, pravděpodobně vzhledem k přítomnosti většího počtu vazných míst a konjugační reakce je jednoduchá a snadno probíhá. Například místo svrchu uvedeného methoxy-PEG-fosfátu je možno použít methoxy-PEG-difosfát nebo methoxy-PEG-trifosfát, jak bude dále
- 20 ··· 9 ♦
• 9 · 1
9· ·* 'uvedeno v příkladové částí. Oligo- a polyfósfáty, sulfáty a sulfonáty je také možno použít ke konjugaci jiných vektorů pro magnetické částice, jak bude dále vysvětleno.
Místo fosfátových vazných skupin pro vazbu druhého povlakového materiálu nebo jiného vektoru na povrch oxidu je možno použít také fosfonátové vazné skupiny, například methoxy-PEG-fosfonáty. Toto použití nabízí řadu potenciálních výhod, zvláště zvýšenou stálost při hydrolýze vzhledem k náhradě vazby P-O-C v MPP vazbou P-C, která je potenciálně pevněji vázána na povrch oxidu a také zvýšenou chemickou stálost, která může dovolit tvorbu širší škály heterobifunkčních PEG-fosfonátů pro použití k vazbě na povrch magnetických krystalů.
Například následující heterobifunkční spojovací řetězce
H2O3P-(CH2CH2O)nCH2CH2 0 J-SCN
Ci
H2O3P- (CH2CH2O)TiCH2CH2 -N~ i
I
H2O3P- (CH2CH2O) nCH2CH2-S-CH=CH2
I o
(A) (B) (C)
H2O3P- (CH2CH2O)nCH2CH2-S-S-^ 0 o
1 Λ
H2O3P- (CH2CH2O) nCH2CH2-C-O-N (D) (E) « ·· • · * • · ·
A · • ·* ♦ · · ♦ • · · · * · ··· • · « · ♦ ·»· «· ·· · by bylo možno použít pro vazbu magnetických částic na bilkoviny, fragmenty bílkovin, oligopeptidy a další peptidové vektory. Materiály vzorce A až E je možno vázat na uvedené peptidové látky pomocí reaktivního thiolu nebo amiňoskupin ; a pak je vázat na magnetické částice přes fosfořiátové sklipiny.
Dalšími vhodnými skupinami pro vazbu PEG nebo jiné vektorové skupiny na magnetické částice jsou další skupiny s vysokou vaznou afinitou pro ionty železa, jako hydroxamátové, katecholové, askorbátové a deferrioxaminové skupiny.
Molekulová hmotnost druhého povlakového materiálu není zvláště kritická a může se pohybovat v rozmezí 100 až 1 000 000, například 300 až 20 000, s výhodou 500 až 10 000 a zvláště 1000 až 5000, může jít například o polyalkylenoxidy, obsahující nejméně 60 opakujících se alkylenoxidových jednotek.
Hmotnostní poměr druhého povlakového materiálu k anorganickým částicím jádra se se s výhodou pohybuje v rozme zí 0,02 až 25 g/g, ještě výhodněji v rozmezí 0,4 až 10 a .. zvláště 0,5 až 8 g/g.
Zvláštní výhodou složených částic podle vynálezu, opatřených dvojím povlakem je skutečnost, že takové částice je možno sterilizovat v autoklávu, například 15 minut při teplotě 121 °C bez příliš velkých nežádoucích změn rozměru částic nebo distribuce velikosti částic. Tato skutečnost je velmi důležitá vzhledem k tomu, že předchozí stupně postupu nemusejí být prováděny za aseptických podmínek, což zvyšuje hospodárnost výroby těchto částic.
·· · « ·“'··♦ · · · ’ © · · · · * · * · · φ © · · « φ ··© * ··· · * φ © φ φ « © · · · • © © ·♦ »« «· · · ”
- 22 Kromě uložení povlaku druhého povlakového materiálu je možno složené částice podle vynálezu modifikovat ještě jinými způsoby. Je například možno tyto částice zpracovávat působením funkčního činidla k dosažení vazby zbývajícího povlaku uhlohydrátu, nebo je možno navázat skupiny, jimiž je možno částice zacílit na určité místo, jako protilátky, fragmenty protilátek, peptidy nebo biologické molekuly, například insulin, nebo je možno navázat na některý z povlakových materiálů běžným chemickým způsobem reportérové skupiny, například skupiny, využitelné při diagnostickém zobrazování pomocí rtg-paprsků, MR, ultrazvuku a podobně. Další vektory pro cílené uložení materiálu a imunoreaktivní skupiny byly popsány například ve W0-93/21957.
Typicky je možno konjugáty mezi magnetickými částicemi a vektorovou nebo reportérovou skupinou vyjádřit vzorcem
MP - X - L - V kde
MP je magnetická částice, popřípadě s odstraněným polymerním povlakem, jak byla popsána svrchu,
X je zakotvující skupina, schopná vazby na povrch částice, jako fosfát, oligo- nebo polyfosfát, fosfonát, hydroxamát nebo jiná siderofilní skupina,
L je chemická vazba nebo s výhodou vazná skupina, s výhodou organický řetězec s molekulovou hmotností 1000 až 1 000 000, například PEG s molekulovou hmotností 2000 až 50 000, zajištující vazbu nejméně jedné skupiny X na nejméně jednu skupinu V a
V je vektorová nebo reportérova skupina.
• ♦ · • · · · • · « »· ·»
- 23 » * ΐ ♦ · • ·· · · ♦ · i 9 · * * » ·*♦ • t · · · · ··· ·· · · ··
Vektorovou nebo reportérovou skupinou ve významu V je například skupina, která modifikuje biologickou distribucí magnetické částice, například vyvolává její přednostní nahromadění v určitých, orgánech, tkáních nebo chorobně ' změněných tkáních, nebo jde o skupinu, snadno prokazatelnou diagnostickým zobrazováním, například chelatovaný ion těžkého kovu, paramagnetického kovu, radioaktivního kovu nebo může jít o mikrobublinku plynu nebo látku, takové mikrobublinky vytvářející, o nekovovou radioaktivní látku, o nekovový atom, který nemá nulový nukleární spin, například atom fluoru s výjimkou atomu vodíku nebo o těžký atom, odlišný od kovu, například jod, o látku, nesoucí barevnou skupinu, fluorescenční skupinu, účinnou látku a podobně.
Uvedeným způsobem je možno na magnetické částice navázat širokou škálu vektorových a reportérových skupin. Jako příklad vektorů pro zacílení částic je možno uvést PEG, způsobující prodloužení pobytu materiálu v krevním oběhu, t-PA, streptokinázu a urokinázu jako úplné bílkoviny nebo jako fragmenty, obsahující vazné oblasti, dále peptidy, obsahující RGD a analogické skupiny, schopné se vázat na receptory krevních destiček, peptidy, schopné se vázat na atherosklerotické plaky, například fragment SP-4 apolipoproteinu B. Některé z těchto látek se běžně dodávají, například t-PA (Genentech). Peptidy typu RGD jsou popsány v patentové literatuře, například v US-A-4 589 881, US-A4 661 111, US-A-4 614 517 a US-A-5 041 380. Jako příklad použitelného peptidu typu RGD je možno uvést Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Ala-Tyr-Gly-Gly-Gly-Ser-Ala-Lys-Lys-CONH^» tento peptid je konjugovatelný svým Lys-Lys-CONH^-zakončením. Peptid je možno připravit běžnou syntézou oligopeptidů, například v pevném stavu. Peptid SP-4 ve formě (Tyr)-Arg-Ala-Leu-Val-Asp-Thr-Leu-Lys-Phe-Val-Thr-Gln-Ala-Glu-Gly-Ala-Lys-CONH^, kde (Tyr) se přidává k umožnění radioaktivního značení jodem, je možno ke konjugaci · ·· * · · * · * .** 4 »· ··· »♦··· ·· · • · » » · · .- .* využít pres zakončení Lys-CONH^. Také tuto látku je možno p.řipravit běžnými postupy.
V případě, že V je chelatovaný kov, bude vazný řetězec obsahovat příslušnou, chelatační skupinu, například skupinu DTPA, EDTA, TMT, D03A a podobně.· Takové skupiny jsou velmi dobře známé v oboru diagnostického zobrazování s použitím kontrastních látek a mohou být konjugovány přes funkční skupiny, navázané na základní řetězec, například CH20SCN nebo přes některou z koordinačních skupin pro kov, například přes skupinu CHgCOOH.
Kovový ion se volí podle zamýšleného použití, může jít například o Y, chelatované pomocí TMT v případě scintigrafie nebo o europium, chelatované TMT v případě fluorescenčního zobrazování.
I
V případě zobrazení pomocí rtg-záření je vhodné použít jodovaný organofosfát nebo fosfonát nebo oligo- nebo polyfosfát vzhledem k tomu, že takové látky stabilizují magnetické částice a současně působí jako kontrastní látky zvýšením neprostupnosti částic. Jako příklad jodovaných organofosfátů je možno uvést sloučeniny obecného vzorce
kde 1 2
R a R jsou popřípadě, avšak s výhodou, hydroxylované alkylo vé skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku a fc • fcfc
fc · · * • fc fcfc· • * * fc· ·* • fc fc »
R je vazná skupina, například vytvářející řetězec o až 6 atomech uhlíku.
Je zvláště výhodné., aby se na sloučenině X-L-V nacházelo větší počet zakotvujících míst pro vazbu ná magnetickou částici. Výhodné sloučeniny X-L-V je tedy možno vyjádřit vzorci ;LM
V -L (X)p* nebo kde a L2 jsou složky vazného řetězce L a p má hodnotu 2 nebo vyšší, jako 2, 3, 4 nebo 5.
Struktury na bázi PEG s 1 až 4 zakotvujícími skupinami by tedy mohly být vyjádřeny následujícím způsobem:
V- (PEG) -OC-CH2-N (CH2X) CH2 (CH2N (CH2X) CH2) rC0 (PEG) -V [X (CH2) 3}-CH2-Y-(PEG)-V
V-PEG-CONH(CH2)5N(OH)CO(CH2)2CONH(CH2)5N(OH)CO(ch2) 2conh (ch2) 2n (OH) coch3 kde znamená 1, 2 nebo 3 .; · • a ··
*· * a · · * · * a » * a a·* a znamená 1 až 6, ‘(PEG) znamená skupinu CONH nebo NHCO, znamená-polyethylenglykovlový řetězec a znamená CONHOH, -CONH-bishydroxyfenyl nebo -CO-O-bishydroxyfenyl, přičemž hydroxylové skupiny se nacházejí na sousedních uhlíkových atomech.
V případě, že vektor nebo reportérova skupina jsou konjugovány tímto způsobem, je možno volit počet skupin na částici a na dávku tak, aby bylo k dispozici dostatečné množství vektoru k zacílení Částic a/nebo dostatečné množství reportéru k dobré detekci částic zvoleným způsobem.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu je například možno postupovat tak, že se
i) v zahřátém vodném roztoku škrobu smísí železnaté a železité soli a baze, ii) roztok se popřípadě zchladí pod 15 °C, aby se vytvořil gel, iii) hodnota pH se sníží na rozmezí 6,0 až 8,5, přičemž tento stupeň se popřípadě provede před stupněm ii), iv) působí se oxidačním činidlem, například halogenovým oxyaniontovým činidlem k rozštěpení škrobu a uvolnění částic,
v) uvolněné částice se promyjí a odfiltrují, vi) uvolněné Částice se popřípadě nechají reagovat s polyalkylenoxydovým derivátem s funkčními skupinami k vazbě tohoto derivátu na částice a vii) popřípadě se uvolněné Částice sterilizují v autoklávu.
· ' ·
- 27 4 4 4 *44
4«
4
4
4 44
4444 ·
4 * 4 ·
4« 44 4* ··
Stupeň iii) je možno uskutečnit například tak, že se odstraní přebytek vody a baze, například hydroxidu amonného za sníženého tlaku před stupněm ii), nebo se přidá kyselina, například kyselina chlorovodíková k odstranění přebytku baze před stupněm iv).
Bylo prokázáno, že složené částice, obsahující anorganické částice jádra, opatřené povlakem rozštěpeného hydrofilního polymeru, vázaného na povrch anorganických částic a prodlužujícího pobyt částic v krevním oběhu mají významně vyšší poločas v krevním oběhu ve srovnání s částicemi, které jsou opatřeny pouze jedním povlakem. Je pravděpodobné, že toto prodloužení je důsledkem přítomnosti rozštěpeného polymeru, který překrývá vazná místa polymeru pro prodloužení poločasu v krevním oběhu, čímž dochází ke zpomalenému štěpení in vivo. Takové částice rovněž představují součást podstaty vynálezu.
Způsobem podle vynálezu je tedy možno získat kontrast ní prostředek pro injekční podání, který obsahuje anorganické částice jádra, s výhodou oxidu kovu nebo směsného oxidu kovu, zvláště superparamagnetického oxidu železa, tyto částice jsou chemicky nebo fyzikálně, s výhodou nebo chemicky opatřeny povlakem hydrofilního polymeru, prodlužujícího setrvávání částic v krevním oběhu, s výhodou polyalkylenoxidu s funkčními skupinami, například methoxy-PEG-fosfátu a zvláš tě výhodně lineárního polymeru s terminálními funkčními skupinami a molekulovou hmotností pod ledvinovým prahem, například 200 až 30 000, zvláště 1000 až 10 000, tento povlak polymeru je pak opatřen povlakem hydrofilního organického póly meru, překrývajícího vazná místa prvního polymeru, například povlakem rozštěpeného uhlohydrátu s rozvětveným řetězcem, jako oxidovaného škrobu.
- 28 ·» 9 » t *·
I · ·
9» ··· ·*
Γ 99
Uvedené částice je popřípadě možno konjugovat s vektorem pro zacílení na určitou tkáň, jak bylo uvedeno svrchu. Je také možno je nechat obíhat v krevním oběhu. Mimoto je možno takové částice využít pro nepřímou lymfografii, napři-, klad nitrožilní nebo podkožní injekcí. Vzhledem k tomu, že anorganickým jádrem těchto částic je s výhodou superparamegnetický oxid železa, je možno použít i částice jiných.kovů; například radioaktivních látek nebo jiných léčebně nebo diagnosticky účinných kovů.
Relaxivita částic s obsahem superparamagnetických krystalků se bude měnit v závislosti na rozměru a složení jádra a celé povlečené částice a také s teplotou a s použitým magnetickým polem. Relaxivita (^) se může pohybovat v rozmezí 5 až 200, kdežto relaxivita T2 (r^) se pohybuje v rozmezí 5 až 500 při 0,5 T (relaxivita, udaná v
Poměr r2/r^ se m®nit v rozmezí 1 až více než 100, například 1 až 10 a zvláště 1,3 až 3 pří 0,47 T a teplotě 40 °C. Malé jednotlivé krystalky budou mít nižší poměr r^/r^, kdežto velké částice a částice, obsahující větší počet krystalků budou mít vyšší hodnoty uvedeného poměru. V případě, že částice jsou superparamagnetické, pak magnetizace částic v oblasti OT až IT bude záviset na velikosti krystalků, přičemž vetší krystalky budou mít podstatně vyšší magnetizaci. Při IT je magnetizace v rozmezí 20 až 100, s výhodou 30 až 90 emu/g oxidu železa.
V případě, Že superparamagnetické částice jsou získávány srážením dvojmocného a trojmocného železa působením baze, bude mít poměr ^/r^ při 0,47 T a teplotě 40 °C obvykle hodnotu nižší než 3. V důsledku toho při zobrazování v oblasti budou částice, získané způsobem podle vynálezu účinné jako pozitivní kontrastní částice. Mimoto prokazují křivky magnetizace pro suspenze takových částic, že ani při síle pole.4T nejsou.Částice, úplně magnetizovány. Tato
I » « « i * * ··· · • ·· » · · · · , « 1» «* · · · · * * neúplná magnetizace částic při síle pole, běžně užívané v zařízení pro zobrazování pomocí MR znamená, že velikost jakýchkoliv nežádoucích vlivů, které mohou být přítomny při tomto zobrazování je sníženo. Mimoto se relaxivita částic podle vynálezu nesnižuje tak rychle se zvyšováním intenzity pole, jako je tomu u částic běžného oxidu železa..
Při běžném zobrazování pomocí MR byly vyvíjeny snahy používat zařízení s primární intenzitou magnetického pole 1 až 1,5 T. V poslední době se však zvyšuje počet zařízení s nižší intenzitou pole, takže je žádoucí vyvinout kontrastní prostředky, které by i při této slabší intenzitě pole, například 0,1 až 0,3 T poskytovaly kontrastní obrazy. Tento požadavek je splněn částicemi podle vynálezu, které jsou při uvedených intenzitách nejméně třikrát účinnější než běžné kontrastní látky na bázi chelátu kovu, jako Magnevist,. Součást podstaty vynálezu tvoří tedy také způsob zlepšení kontrastu zobrazování magnetickou rezonancí při použití pozitivního kontrastního prostředku, při němž se zobrazuje alespoň část organismu při použití běžného zařízení pro zobrazování pomocí MR, přičemž zařízení má primární magnet s intenzitou pole nižší než 0,3 T, použitý pozitivní kontrastní prostředek obsahuje magnetické částice s fyziologicky přijatelným povlakem uhlohydrátu a tyto částice jsou při uvedené intenzitě pole neúplně magnetizovány, například jsou magnetizovány do 90 % maximální možné magnetizace a s výhodou jsou neúplně magnetizovány až do intenzity pole 2T a zvláště až do intenzity 4T.
Součást podstaty vynálezu tvoří také diagnostický pro středek, který obsahuje částice podle vynálezu spolu s fyzio logicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou, například vodou pro injekční podání.
'*·» · · i · · *·
I . . .
» · ·
Prostředky podle vynálezu mohou mít jakoukoliv běžnou farmaceutickou formu, může jít například o suspenze, emulze, prášky a podobně a mohou obsahovat vodné nosné prostředí, například vodu pro injekční podání a/nebo'další složky pro úpravu osmotického tlaku, pH, viskosity a stálosti. V ideálním případě je prostředkem suspenze, která je iso tonická. Isotonickou suspenzí je možno připravit například přidáním solí, jako chloridu sodného, cukrů s nízkou molekulovou hmotností, jako glukosy (dextrosy), laktosy, maltosy nebo mannitolu nebo rozpustné frakce činidla pro tvorbu povlaku nebo směsi těchto látek. Hodnotu pH je možno upravovat přidáním kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo baze, například hydroxidu sodného v případě, že je zapotřebí jen malé úpravy pH. Je také možno použít pufry, například citrátový, acetátový, borítanový, tartrátový, glukonátový pufr, pufr s obsahem obojetných iontů nebo tris-pufr. Chemickou stálost částic v suspenzi je možno modifikovat přidáním antioxidačních látek, například kyseliny askorbové nebo pyrrosiřičitanu sodného. Mimoto je možno přidat pomocné látky ke zlepšení fyzikální stálosti prostředků. Z nejčastěji užívaných pomocných látek pro suspenze, určené pro parenterální podání je možno uvést smáčedla, jako polysorbitany, lecithin nebo estery Sorbitanu, dále látky, modifikující viskositu, jako glycerol, propylenglykol a polyethylenglykoly nebo látky, modifikující, vytvoření zákalu, s výhodou neiontová činidla. Tyto látky modifikují teplotu, při níž dochází k zákalu, což znamená, že u neiontových smáčedel dochází k dělení fází a může dojít k vyvločkování,
Prostředky podle vynálezu budou s výhodou obsahovat oxid magnetického kovu v diagnosticky účinné koncentraci kovu, která se obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 až 250 mg Fe/ml, s výhodou 0,5 až 100 a zvláště 1 až 75 mg Fe/ml.
♦···' · • 0 *
Při použití prostředku podle vynálezu je možno vytvořit kontrastní obraz organismu savce včetně člověka, postupuje se tak, že se podá, s výhodou parenterálně a zvláště výhodně do·cévy suspenze’kontrastního činidla podle vynálezu a pak se vytvoří oblast alespoň části organismu, do nějž byl kontrastní prostředek podán, například pomocí MR nebo magnetometrií, například při použití detektoru SQIUD nebo soustavy detektorů SQUID.
Tímtéž způsobem je také možno stanovit distribuci kontrastní látky podle vynálezu v organismu savce, s výhodou člověka. Postupuje se tak, že se do organismu podá, s výhodou parenterálně, uvedený kontrastní prostředek a pak se prokáže signál, vysílaný nebo modifikovaný tímto kontrastním prostředkem, například radioaktivním zářením, deformace magnetického pole nebo signál magnetické resonance.
Zvláště výhodné je zobrazení cévního systému, zvláště při použití MR. Obraz je možno vytvořit před nahromaděním Částic v játrech nebo ve slezině. Při použití částic, opatřených povlakem pro prodloužené setrvávání částic v krevním oběhu, například povlakem polymeru, jako methoxy-PEG-fosfátu je možno obraz vytvořit až do 24 hodin, s výhodou do 4 hodin a zvláště výhodně do 1 hodiny po podání do cévního systému. V dalším možném provedení při podání lokalizované injekce T^ je možno vytvořit obraz lymfatického systému nebo obraz cévního systému v játrech nebo ve slezině nebo obraz difuzní struktury těchto orgánů.
Při použití kontrastního prostředku podle vynálezu k uvedeným účelům se vždy užije účinná dávka kontrastního prostředku pro zobrazení zvoleného orgánu nebo tkáně. Tato dávka se obvykle bude pohybovat v rozmezí 0,05 až 30 mg Fe/kg tělesné hmotnosti, s výhodou v rozmezí 0,1 až 15 a zvláště 0,25 až 8 mg Fe/kg.
4«
· ·
Vynález se rovněž týká použití nových magnetických krystalických materiálů pro výrobu diagnostického kontrastního prostředku pro použití k diagnostickým účelům při po4 dávání tohoto prostředku do organismu různých živočichů včetně člověka. ' Složené částice podle vynálezu je kromě použití jako kontrastních látek možno využít také k léčebným účelům v omezené oblasti, například při nutnosti zvýšit nebo snížit teplotu při využití magnetických vlastností uvedených částic. Energii je možno převést in vivo na částice, například působením magnetického pole se změněným směrem nebo se změněnou intenzitou pole nebo naopak je možno využít ztrátu energie částic do okolní tkáně k léčebným účelům, například pro dosažení cytotoxického účinku. Tyto postupy jsou zvláště důležité v případě, že Částice jsou konjugovány s vektorem pro zacílení těchto částic, například pomocí bifunkČního vazného řetězce, jako polyalkylenoxidu.
Částice je mimoto možno použít také tam, kdy je zapotřebí do organismu dodat železo. V tomto případě není nezbytné zachovat magnetické vlastnosti krystalků v jádrech Částic, může jít o paramagnetické oxidy železa, opatřené povlakem rozštěpeného polymeru a popřípadě druhým povlakem, například MPP.
Je známo, že různé prostředky s obsahem oxidů železa, připravené známým způsobem mohou mít významné nepříznivé účinky při nitrocévním podání. Nejčastěji udávaným účinkem tohoto typu je pokles systemického krevního tlaku a akutní nedostatek krevních destiček. Je pravděpodobné, že tyto vedlejší účinky mohou být fyziologickou a hematologickou odpovědí na aktivaci komplementu, vyvolanou podáním těchto částic. Běžné Částice oxidu železa, například magnetické mikrokuličky,s obsahem Škrobu.MSM mohou silně aktivovat • Λ > * » * · ι * '•ϊ' .3.
kaskádu komplementu, avšak částice podle vynálezu nemají žádný vliv nebo mají jen malý vliv na počet destiček v krevním oběhu na rozdíl od akutní vyjádřené přechodné thrbmbocytopenie, vyvolané .běžnými prostředky.
Bylo neočekávaně prokázáno, že částice podle vynálezu, at již obsahují nebo neobsahují druhý povlakový materiál, například MPP, mají překvapivě nízký nebo nemají vůbec žádný vliv na systém komplementu ani na s tímto systémem spojené parametry, jako jsou krevní tlak a počet destiček. Zvolený povlakový materiál vytváří povrch Částic, který neaktivuje komplement tak jako běžné částice.
Částice mohou být snadno opatřeny druhým povlakovým materiálem, například polymerem, který je schopen se chemicky nebo fyzikálně vázat na povrch oxidu železa FeOx, jde například o MPP. Tyto Částice jsou velmi vhodné pro další modifikaci povrchu nebo povlaku vzhledem ke své velké povrchové ploše a k tenkému povlaku uhlohydrátu, který dovoluje průnik hydrofilního polymeru s koncovými funkčními skupinami, například MPP a vazbu takových polymerů nebo jejich adsorpci na povrch magnetické Částice jádra.
Částice FeOx mají nižší magnetizaci než částice běžných oxidů železa, přičemž magnetizace není zcela nasycena při použité intenzitě pole. Tato vlastnost částic snižuje výskyt artefaktů při použití magnetického pole s vysokou intenzitou.
Bylo prokázáno, že částice mají významně vyšší poločas setrvání v krevním oběhu, a to nejméně dvakrát vyšší u myší než běžné částice MSM, získané současným srážením škrobu a FeOx.
Kinetiku částic v krevním oběhu je· možno dále modifikovat použitím druhého povlakového materiálu. Bylo prokázáno,
• · ·/
I ..
« « ·· že povlečené částice MPP, to znamená částice s dvojitým povlakem mají významně delší poločas setrvávání v krvi u myší, a to nejméně dvakrát delší poločas než částice bez tohoto povlaku nebo částice, opatřené povlakem methoxy-PEG (methoxy-PEG je pouze pomocná látka, která nevstupuje do. interakce s povrchem FeOx).
Částice, opatřené povlakem MPP mají prokazatelně a významně vyšší poločas setrvávání v krvi u myší, a to nejméně dvakrát delší poločas než částice FeOx velikosti nanometru, opatřené povlakem MPP, avšak bez primárního povlaku rozštěpeného polymeru.
Bylo prokázáno, že Částice s jednoduchým povlakem ani částice podle vynálezu s trojitým povlakem nemají žádné hematologické účinky u krys, kdežto prostředky běžného typu s obsahem polysacharidu a FeOx vyvolávají značnou thrombocytopenii.
Mimoto ani Částice s jednoduchým povlakem, ani částice s dvojitým povlakem podle vynálezu nemají žádný vliv na lidský komplement, kdežto běžné částice s obsahem škrobu a FeOx, MSM jsou účinným aktivátorem komplementu.
Částice podle vynálezu, které jako jádro obsahují jediný krystal, jsou zvláště výhodné vzhledem k tomu, že mají sníženou tendenci vytvářet shluky, čímž se snižuje množství potřebného stabilizátoru, například dextranu a tím i možnost vzniku toxicity.
Aby bylo možno se co nejvíce vyvarovat problémům při skladování a přepravě, je možno vyrábět a dodávat částicové kontrastní prostředky podle vynálezu ve formě suchého prášku, získaného například sušením rozprašováním nebo lyofilizací,
Β© Φ ·• © .
• * «J • ♦ · © » «' * ·'
*.ϊ **♦·;· ·' ·) ··« s výhodou za aseptických podmínek. Kontrastní prostředek v suchém stavu rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají v žádném smyslu sloužit k omezení jeho rozsahu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Gel se připravuje tak, že se připraví roztok škrobu, který se zahřeje na 55 °C, k tomuto roztoku Škrobu se přidá chlorid železa, pak se přidá k roztoku škrobu s obsahem železa ještě hydroxid amonný, reakční směs se zahřeje na teplotu 87 až 90 °C, načež se produkt zchladí/gel se neutralizuje.
A. Příprava roztoku škrobu
1. 50 g rozpustného bramborového škrobu (CAS č. 9005-84-9) se uvede do suspenze v 850 g vroucí deionizované vody a důkladně se promísí.
2. Směs se přivede k varu a pak se ihned přenese do vodní lázně s teplotou 55 °C.
B. Přidání železa a hydroxidu amonného ke škrobu
1. 9,0 g FeCl^.GHjO a 3,3 g FeCl2.4H20 (molární poměr trojmocného a dvojmocného železa je 2 : 1) se rozpustí v celkovém objemu 50 ml deionizované vody.
2. Po zchlazení roztoku škrobu na 55 °C se roztok železa vlije do roztoku škrobu, směs se promíchá a přidá se ml 30% N'H40H.
* ·. Τ » * » ’ ’ B », «·.·/ ♦. ·*· > ·♦· · ’ β···.·· · · * »·« ·< ··. ♦· ·* ·*
3. Výsledný roztok se v průběhu 2 hodin zahřeje na teplotu 89 °C a na této teplotě se udržuje ještě dalších 50 minut.
4. Po 170 minutách zahřívání na vodní lázní se
a) roztok zchladí na 4 C k vytvoření gelu, nebo se
b) roztok zchladí na teplotu místnosti a neutralizuje se kyselinou (bude dále popsáno).
C. Promytí gelu (v případě, Že není neutralizován kyselinou)
Vytvořený gel se promyje čerpáním chladné deionizované vody suspenzí usazeného gelu tak dlouho, až se dosáhne pH nižšího než 8,5.
D. Alternativní neutralizační postup
Směs se zchladí na teplotu nižší než 40 °C a pak se neutralizuje přidáním kyseliny.
E. Oxidativní štěpení gelu hypochloritem sodným
Titrace potřebného množství hypochloritu sodného na gram gelu může být provedena na jiném vzorku k optimalizaci produkce. Tvorba magnetických částic se stanoví fotonovou korelační spektroskopií PCS, kterou se určí rozměr i dispergovanost a stanovením relaxace protonů vody.
a. Přidá se například 1,8 ml 5% hypochloritu na 12,5 mg
Fe/5 g gelu. Objem hypochloridu se upraví na koncentraci dostupného chloru a na mg Fe v 5 g gelu.
b. Gel se zváží, přidá se hypochlorit a směs se zahřeje na 45 minut na vodní lázni na 70 °C.
• ·· »·· ·ι · « « · «· «· *··
Přidá se 8M močovina (0,8 ml/5 g gelu) po zahřátí roztoku. Močovina inaktivuje přebytek hypochloritu.
d. . Provede se diafiltrace při použití membrány, oddě• lující látky s molekulovou hmotností od 100 000 tak . dlouho, až se odstraní volné Fe a CHO.
F.
Analýza
Vzorky vytvořených částic se podrobí analýze. Charakteristické vlastnosti materiálu, získaného uvedeným způsobem jsou shrnuty v tabulce 1.
Vysvětlivky k tabulce 1:
+++ 1 g FeOx obsahuje přibližně 70 % hmotnostních železa.
sí Nukleární magnetická relaxace disperze.
íísí Zobrazování pomocí mřížky.
sísísí Výroba ve větším měřítku.
++ Méně než 5 % se usadí při odstředění 5 minut při
000 g.
% plochy = % celkové plochy pod křivkou při HPLC.
j
Tabulka 1
Analýza Složka | Výsledek Hodnoty*** |
železo (Fe) | 6,4 mh/ml až 95 mg/ml'- |
Mossbauerova | převážně nanokrystal- |
spektroskopie | ky gamma-Fe^Og |
uhlohydráty (CHO) | 3,6 mg/ml |
CH0:Fe (hmot.poměr) | 0,57 0,2 až 0,3 |
čistota | supematant z částic, chromatografie |
odstředěných při CSC1 na gelu gradientu při 1,4 g/ml
volné Fe v % | 0 % | |
volné CHO v % velikost jádra z oxidu železa | 0 % | 2 % plochy pod křivkou |
předpoklad z r^/r^. | 9 nm | 8 nm |
NMRD* | 8 nm | 8 nm |
LFI** vypočteno z magne- | 6,24±0,74 nm | |
tizace rozměr(celé Částice) fotonová korelační | 5,7 až 5,8 nm | |
spektroskopie | 11,5 nm | 10 až 12 nm |
rychlost sedimentace | 42,6 Svedbergových |
jednotek • » ·♦ ·· 4 a >
- 39 • *· • a. · Va · a a a) aaa a »· « · • 4 >· ·· • 4 ·♦ „ . O relaxivita při 40 C a 0,47 T rl r2 Γ2/Γ1 , ...... MJíX ~ . Ostabilita pri 4 C magnetizace do nasycení
16,34 mM.sec
28,04 mM.sec
1,72 >6 měsíců emu/gm FeOxKXK až 23 mM.s až 38 mM.s
1,6 až 1,7 az 90 emu/g Fe
V případě NMRD se longitudinální rychlost relaxace (1/T^) měří jako funkce intenzity magnetického pole v oblasti 2,35 Gausa .až 1,2 Tesla, jak je popsáno například v publikaci Koenig a další, NMR Spectroscopy of Cells and Organisms, sv. II, str. 75, R. K. Gupta (Ed), CRC Press, 1987 a Koenig a další, Progress in MR Spectroscopy 22 : 487 - 567, 1990.
Příklad 2
Magnetické částice se připraví způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se bramborový škrob nahradí kukuřičným škrobem.
Je nutno uvést, že použití materiálů, odlišných od rozpustného bramborového Škrobu si může vyžádat modifikaci množství materiálu, který je použit pro tvorbu gelu a pro degradaci.
··· '99
- 40 9 9 9 *)*··· * 9 · · * •ι · · 1 9 · · · ·· ·» Μ
Příklad 3
Magnetické Částice se připraví podle příkladu 1 s í tím rozdílem, že místo bramborového škrobu se použije rýžový škrob.
Příklad 4
Magnetické Částice se připraví způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se nezpracují působením hypochloritu Místo tohoto zpracování se vzorky gelu s hmotností 4, 8 a 12 g zředí fyziologickým roztokem chloridu sodného s fosfáto vým pufrem a škrob se enzymaticky hydrolyzuje při použití 100 mikrogramů enzymu alfa-amylázy EC 3.2.1.1 s účinností 0,7 až 1,4 jednotek/mikrogram při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Výsledné uvolněné částice Se odstředí nízkou rychlostí k odstranění větších shluků a pak se materiál zfiltruje přes filtr s průměrem otvorů 0,45 mikrometrů. Tímto postupem se získají částice s velikostí v rozmezí 10 až 110 nm a s jádry oxidu železa s velikostí 6 nm.
Příklad 5
Magnetické částice se připraví podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se nezpracovávají hypochloritem v odstavci D a místo toho se 10 g gelu zpracuje ultrazvukem při použití zařízení Branson se sondou s průměrem 7 mm. Zpracování ultrazvukem se provádí kontinuálně 15 minut. Po odstředění nízkou rychlostí k odstranění velkých shluků a po filtraci přes filtr s průměrem otvorů 0,45 mikrometrů se výsledné uvolněné částice oddělí. Částice mají velikost 30 až 800 nm a jádro stejné velikosti jako v příkladu 4.
• ·· f ri · · » »» • 9 ♦ · · · 999 9 · • 9 · · · · ♦·♦ *»· 9» ·· 9· ·· ··
- 41 Příklad 6
Κ vodné suspenzi Částic z příkladu 1 se přidá methoxy. PEG fosfát' MPP s-molekulovou hmotností 50Ό0 při poměrů. MPP k oxidu železa FeOx typicky 1 až 2 g MPP/g Fe, směs se inkubuje 15 hodin při 37 °C za stálého míchání a pak se uloží při teplotě 4 °C až do použití.
V případě potřeby je možno Částice sterilizovat v autoklávu 15 minut při teplotě 121 °C.
Pak je možno částice povlékat analogickým způsobem při použití chondroitinsulfátu.
Je také možno postupovat tak, že se povlečené částice MPP inkubují 12 hodin při teplotě 75 °C nebo je možno je přímo sterilizovat v autoklávu 10 až 20 minut při 121 °C.
Příklad 7
Částice, opatřené povlakem MPP se získají analogickém způsobem jako v příkladu 6 při použití MPP s různou molekulovou hmotností 1100, 2100, 5000 a 10 000 a při použití různého množství povlaků 0,02, 0,2, 0,4, 0,5, 0,8, 1,0, 1,2,
1,5, 1,6, 2, 2,5, 3, 4 a 8 g MPP/g FeOx.
Příklad 8
Výsledky, získané při použití částic z příkladů 1, 6 a 7 v plasmě člověka a na zvířeti
Poločas u myší T^/2 stanoven Pr0 částice podle vynálezu s různými povlaky MPP. Vzorky s objemem 100 míkrolitrů a s obsahem 1 mg Fe/ml částic z příkladu 1, 6 nebo 7, • 0 0* ·
0*0 • a 00 ·»·
000 0 00* · ·
0 0 * ** ·* byly myším vstřiknuty do ocasní žíly. Pak byly myši v různých Časových intervalech usmrceny, byly odebrány krevní vzorky a spojeny vždy ze dvou myší a pak byla stanovena hodnota 1/T^. Z těchto hodnot byl pak vypočítán poločas. T^/2-.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2, která uvádí také srovnání, pro nepovlečené částice a pro běžné částice MSM.
I.
Tabulka 2
cr MPP*/a ?eOx | T1/2 (min) |
0 | 27.9 |
0.02 | 28.0 ± 3.2 = |
0.2 | 31.9 ± 3.3 |
0.4 | 39.1 ± 14.1 |
0.8 | 28.5 ± 1.3 |
1.6 | 69.3 ± 27.7 |
2 | 48.9 ± 3.8 |
4 | 45.6 ± 3.0 |
8 | 62.0 ± 5.6 |
MSM | 3.8 |
κ molekulová hmotnost 5000 průměr ± standardní chyba v linearitě křivky T^^
MSM běžné částice, získané společným srážením magnetických částic a roztoku škrobu.
Z tabulky 2 je zřejmé, že povlak MPP podstatně prodlužuje poločas v krevním oběhu, avšak i nepovlečené částice podle vynálezu mají daleko delší poločasy v krevním oběhu než běžné částice.
• ·· ·· · · 4 • · <
• · ·* ♦ · · ' :? V případe, že-byl· místo MPP použit povlak, který se neváže na Částice, nedošlo k podstatnějšímu prodloužení poločasu v krevním oběhu u myší. Tuto skutečnost bylo možno prokázat ^srovnáváním poločasu-pro riepovl-ečené· částicečás—. tice, povlečené MPP a. částice, opatřené povlakem methoxy PEG 1 s. molekulovou hmotností 5000 nebo povlakem škrobového- derivátu Hetastarch. Na rozdíl od MPP se- methoxy PEG ' neváže · na částice chemicky ani se jinak s nimi nespojuje. Výsledky uve děného srovnání jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3
Materiál sekundárního povlaku ^1/2 m'''n
MPP, molekulová hmotnost 5000, | |
8 g/g FeOx | 62,0 |
MeO-PEG, molekulová hmotnost 5000, | |
8 g/g FeOx | 26,3 |
p Hetastarch , 6% roztok | 28,1 |
žádný | 27,9 |
Částice s povlakem MPP a bez tohoto povlaku byly podrobeny zkouškám ná krysách na hematologické účinky.
Krysím samcům byly zavedeny kathetry do pravé jugulární žíly pro vstřikování různých materiálů nebo pro odbě vzorků. Přibližně - 24 hodin před podáním zkoumané látky a přibližně 3, 10 a 60 minut a/nebo 24 hodin po podání zkoumané látky byly odebrány krevní vzorky. Pak byly počítány bílé krvinky a destičky.
« · ·· ··· · • © ©t ·· ' Na rozdíl od částic s dextranem a magnetitem nebo Částic MSM nebylo možno pozorovat u částic s povlakem MPP ani bez tohoto povlaku přechodnou thrombocytopení i.
Částice, opatřené povlakem MPP, částice bez tohoto povlaku a částice MSM byly také sledovány na svůj vliv na komplex komplementu v lidské krevní plasmě. Na rozdíl od MSM neměly částice, opatřené povlakem MPP ani Částice bez tohoto povlaku žádný aktivační vliv na komplement.
Příklad 9
Částice s povlakem MPP z příkladu 6 byly podány králi kům v dávce 1 mg Fe/kg a po dalších 15 minutách ještě v dávce 2 mg Fe/kg. Kontrastní T^-obrazy MR byly zaznamenány při
l.,5 T, 3D TOF, TR/TE 25/5,6, úhel 60° a jsou uvedeny jako obr. 1, 2 a 3. Z výkresů je zřejmé postupné zlepšení kontrastu cévního systému, přičemž přes kombinaci vysoké dávky a vysoké intenzity pole je možno pozorovat na obr. 3 vysoký kontrast cév oproti zbývající tkáni bez artefaktů.
Příklad 10
Štěpení polymeru po vytvoření složených částic
a) Syntéza MSM g škrobu (Reppe Glycose, Švédsko) se střední molekulovou hmotností 70 000 se rozpustí v 10 ml vody. Při teplotě 60 °C se v roztoku uhlohydrátu rozpustí 2,7 g FeCl^.GH^O a 4,5 g FeCl2.4H20 a pak se směs pomalu sráží v 50 ml 1,2M hydroxidu sodném při teplotě 60 °C za současného působení ultrazvuku. Ve zpracovávání ultrazvukem se pokračuje ještě 1.0 minut a pak se materiál 5 minut odstředí při 5000 ot/min.
- 45 Supernatant se oddělí a dialyzuje proti 0,9% NaCl. Magnetizační křivka prokázala, že výsledné částice škrobu byly superparamagnetické a měly hydrodynamický průměr 400 nm.
b) Zpracování MSM hypochloritem sodným
1,70 ml částic MSM s obsahem 15,5 mg Fe/ml a se střed ním průměrem 400 nm byly přidány k hypochloritu sodnému s obsahem 13,8 % volného chloridu (Fluka č. 71696). Nádoba byla uzavřena a zahřáta na 45 minut na 70 °C. Pak byla reakční směs zchlazena, bylo přidáno 0,17 ml 8M močoviny a suspenze byla zfiltrována přes filtr s průměrem ok 0,2 mikro metrů. Částice byly čištěny vodou při použití odstředivého koncentračního zařízení Macrosep při úrovni oddělení 100 K při 3000 ot/min. Velikost částic jako funkce přidaného množství hypochloritu sodného je uvedena v následující tabulce 4
Tabulka 4
množství NaOCl ml | střední velikost Částic nm |
0 | 400 |
0.063 | 88 |
0.100 | 76 |
0.300 | 70 |
0.500 | 68 |
1.000 | shluky 1) |
Všechen škrob je rozštěpen, tvoří se shluky krystalků oxidu železa.
1) , * ·· • rf · » 1 • · « «· ·· • rfrf · rf ·» • rf ·
Příklad 11
Produkty z příkladů 1 a 7, zpracované na kontrastní prostředky
V následující tabulce 5 jsou uvedeny vlastnosti částic z příkladu 1 (prostředek A) a částic s 1,2 g MPP s molekulovou hmotností 2000/g FeOx (prostředek B) při zpracování spolu s 50 mM tris, 2,5 % mannitolu a hydroxidem sodným do pH 6 až 8.
Tabulka 5
Analýza | prostředek A | prostředek B |
Složka železo (Fe) | 30 mg/ml | 30 mg/ml |
uhlohydráty, poměr CHO : Fe | 0,8 | 1,2 |
MPP, mol.h 2000 | 0 | 60 mg/ml |
čistota | po chromatografií | po chromatografií |
% volných CHO | na gelu 10 až 12 % plochy | na gelu 10 až .12 % plochy |
rozměr jádra oxidu Fe předpoklad z r^/r^ | 7 nm | 7 nm |
NMRD | 7 nm | 7 nm |
velikost (celá částice) spektroskopie při korelaci fotony | 9 až 11 nm | 11 až 13 nm |
relaxivita při 40 °C a 0,47 Tesla ri | 19'až 20/mM.sec-1 | 19 až 21/mM.sec 1 |
Γ2 | 30 až 32/mM.sec-1 | 30 až 33/mM.sec-1 |
magnetizace do nasycení 0,45 Tesla stálost • » * ··· *·
- 47 1,4 až 1,6 až 100 emu/g Fe více než 3 měsíce' při 40 °C • · · · ·· ·* ··
1,5 až 1,6 až 100 emu/g Fe více než 3 měsíce při 40 °C
NMRD = Nukleární magnetická relaxace disperze % plochy = % celkové plochy pod křivkou při HPLC.
Příklad 12
Způsob přípravy částic před povlékáním MPP
A) V baňce se třemi hrdly s objemem 22 litrů, opatřené mechanickým míchadlem a chladičem se zahřeje 12,8 litrů deionizované vody na teplotu 95 °C a pak se za míchání rychlostí 80 až 100 ot/min přidá suspenze 800 g rozpustného bramborového škrobu (Sigma, č. S-2630) v 1,6 litrech deionizované vody. Výsledný mírně zakalený roztok se 10 minut míchá při teplotě místnosti a pak se v průběhu 30 minut zchladí na 55 °C. Pak se přidá ještě roztok 144 g hexahydrátu chloridu železitého a 52,8 g tetrahydrátu chloridu železnatého v 1,2 litrech deionizované vody, po 3 minutách se pak najednou přidá ještě 800 ml 28% hydroxidu amonného. Rychlost míchání se sníží přibližně na 60 ot/min a černá reakční směs se pak míchá ještě 15 minut při teplotě místnosti, načež se v průběhu 60 minut postupně zahřeje až na teplotu 92 °C. Pak se teplota udržuje 3 hodiny na hodnotě 92 až 94 °C a postup reakce se měří v průběhu reakce i po ní na základě magnetických vlastností částic. Přebytek hydroxidu amonného se odstraní,destilací ve vakuu. Směs se zchladí na 20 °C a · pak ještě dále .až do· vytvoření gelu.
β * * * · · » ’ • · a • · · *
- 48 Celkem byl gel připraven ze čtyř vsázek, přičemž při největší z nich bylo užito 800 g bramborového škrobu.
Tabulka 6
Příprava gelu
vsázka | škrobFeC1J | Fedj 4H,0 (9) | νε,οη (ml) | objem směsi (L) | . hmot. gelu (kg) | Pa, XRF* (g/kg) | M («au/ mg FS) | (xlO·4 esssi/ | |
(g) | SHjO (g) | ||||||||
1 | 600 | 108 | 39,6 | 600 | 12 | 9.8 | 3.33 | 0.0932 | 0.69 |
2 | 500 | 108 | 39.6 | 600 | 12 | 9.8 | 3.3Ξ | 0.0954 | 0.71 |
3 | 600 | 108 | 39.6 | 600 | 12 | 9.3 | 3.36 | 0.0924 | 0.69 |
4 | 300 | 144 | 39.S | 800 | 12 | 13.7 | 3.30 | 0.09ΞΞ | 0.70 |
m XRF = fluorescenční spektroskopie, rtg-paprsky.
B) Gel byl promyt chladnou vodou k odstranění chloridu amonného, vytvořeného v průběhu přípravy oxidu železitého a zbytku přidaného ' hydroxidu amonného. Tyto látky by totiž reagovaly s hypochloritem sodným, použitým ve stupni C) k rozštěpení škrobu, takže by bylo v tomto stupni spotřebováno daleko větší množství hypochloritu.
Gel byl opakovaně promyt vodou v míchaném reaktoru, který byl udržován přibližně na 5 °C tak, aby pokud možno nedošlo k rozpuštění gelu. Gel byl krátce a pomalu míchán v přibližně dvou objemech chladné deionizované vody a pak ....
;.· byl·, přibližně 1 hodinu-.ponechán k usázení;. - Tmavý supěrnátántr, ·.ě ’ϊ '*«' · »· · · * ··.
• · v * · · · ·,·· · ··· · * ····· · -* ·..* ··· ·· ·· ·· ·· ·· který se oddělil od velmi tmavé vrstvy gelu byl odfiltrován za odsávání. Pak .bylo přidáno stejné množství vody a pomalé míchání, usazení a oddělení bylo opakováno tak dlouho, až bylo. dosaženo vodivosti 0,5’ mmho. Celkem bylo k promyti gelů nutno použít 8 obéjmů vody, přičemž výtěžek železa byl· přibližně 80 %.
Tabulka7
Promyty gel
vsázka h | 'hmot- nost vsázky (kg) | voda cel- kem (L) | počet promyt i | konečná hmotnost (kg) | Fe (g) | Fe výtěžek (%) | jočáteč- ní vodivost (touho) | <onečná /odivost (mmho) |
.1 | 1.7 | 15 | 7 | (odstředění) | 6.1 | 78 | 4.8' | 0.3 |
2 | 9.5 | 80 | 5 | 14.5 | 26.5 | 81 | 5.2 | 0.5 |
3 | 9.5 | 80 | 4 | 11.2 | 24.5 | 77 | 4.7 | O.S |
4 | 13.3 | 106 | 5 | 16.4 | 36.9 | 83 | 4.8 | 0.3 |
C) V tomto stupni se promytý gel zpracuje na disperzi částic oxidací Škrobové matrice. Tato oxidace se uskuteční působením hypochloritu sodného. Množství hypochloritu, užité pro oxidaci se stanoví předběžnými pokusy v malém měřítku na přibližně 50 až 100 g gelu se současným měřením relaxivity r^, r a r^/r^ a rozměru částic. 1
J·..'
9 · • * · • ·
- 50 · · «« « ··
Promyty gel se zahřeje na 45 °C a pak se zpracovává 12% roztokem hypochloritu sodného. Teplota reakční směsi poněkud poklesne v průběhu přidávání zchlazeného hypochloritu. Reakční směs se proto zahřeje na 45 °C a pak v průběhu 30 minut až na 55 °C, při této teplotě začne exothermní reakce, při níž teplota stoupne každých 15 minut přibližně o 15 °C. Jakmile je tato reakce ukončena, upraví se teplota reakční směsi na 70 °C a na této teplotě se udržuje 45 minut. Při hodnocení rizika tohoto stupně při použití kalorimetru RCI bylo prokázáno., že jde o mírnou exothermní reakci, kterou je možno snadno řídit.
Reakční směs se pak nechá zchladnout na teplotu místnosti a zfiltruje pres náplň Millipore s proměrem otvorů 0,2 mikrometry. Největší vsázka pro oxidaci byla 15 kg gelu, 34 g železa, výtěžek byl kvantitativní.
Tabulka 8
Disperze částic
vsázka | hmot- nost vsázky (kg) | 12% KaOd (L) | močo- vina tsrJ | koneč- ný objem (L) | Fe (g) | Brook- haven (aa) | (aM.a)'1 | r2 (na. a) l | r2/rl |
1 | 3.0 | 0.S3 | 20 | 3.5 | 5.5 | 11.1 | 13.37 | 23.1 | i. sa |
2 | s.s | 1.33 | 42 | 3 | 11.8 | 11.3 | 14.5 | 24.3 | i. es |
3 | 10 | 2.25 | 112 | 12 | 22 | 12.4 | 14.9 | 25.0 | 1.63 |
4 | 1S | 2.00 | 30 | 18 | 34 | 12.7 | 21.0 | 33.2 | 1.71 |
: ι· ·· · · • ·
- 51 D) Tento stupeň zahrnuje odstranění zbývajícího škrobu, volného železa a ostatních reakčních složek po oxidaci hypochloritem. K dosažení uvedených výsledků. bylo použito··1 filtrů...s membránou z regenerované celulosy, Millipore, TM· TFF 100K. Čistota částic byla sledována plynovou preparativní chromatografií PGC. Čistota výsledného produktu'po ultrafiltraci při PGC byla 97 až 99 %.
Tabulka 9
Konečný produkt
vsázka | objem vsázky (1) | filtrační prostředí | voda celkem (1) | „ - Fe konečná | Fe výtěžek {») | |
hmot- nost (kg) | ICP (g) | |||||
1 | 2 | Millipore 100K. . 2 Jí 0,1 m | 25 | 670 | 2.2 | 67 |
2 | S | Millipore 100K, r, c 2 Jí 0,6 m | 45 | 671 | 8.S | 70 |
3 | 12 | Millipore 100K. c 2 Jí 0,6 m | 60 | 980 | 13.7 | 73 |
4 | ia | Millipore 100K, | 100 | 1674 | 27.7 | 82 |
n , 2 M
0,6 m
Jí membrány filtru byly vyrobeny z regenerované celulosy.
• · 9 · * 9 »«· 9 ··· « ·
9 · · 9 « 9 9*
999 99 99 99 ·· 9·
- 52 Konečně analytické údaje pro- všechny Čtyři vsázky jsou shrnuty v následující tabulce 10.
E) Tvorba povlaku PEG
Částice, vyrobené ve stupních ,A až D mohou být v přípa dě potřeby opatřeny povlakem PEG, s výhodou povlakem methoxy-PEG-fosfátu s molekulovou hmotností 2000 při použití 1,2 g MPP na g FeOx.
Částice s povlakem PEG nebo bez tohoto povlaku je možno zpracovávat pro podání spolu s 50 mM tris-pufru a
2,5 % mannitolu, přičemž pH se upraví hydroxidem sodným na hodnotu 6 až 8.
♦ · · · :.·*.
- 53 10 >· w · « ·* * · · · « · ··· ··· ·· • « ·♦ • · »· ·♦
T a b u 1. k a Analytické výsledky
vsázka | * | 2 | 3 | 4 |
čistota (%, G?C) | 97.2 | 98.1 | 99.0 | 99.2 |
Fe (mc/ ml, (IC?)) | 3.3 | 13.1 | 13.7 | 16.5 |
r2/rl | 1.67 | 1.66 | 1.55 | 1.64 |
rl (ntM.s) | 19.6 | 18.9 | 20.0 | 21.3 |
r2, (mM.s) 'l | 32.7 | 31.3 | 33.0 | 35.0 |
magnetizace (emu/mc Fe) | 0.0752 | 0.0795 | 0.0801 | 0.0826 |
velikost částic (nm, Brookhaven) | 12 | 10 | 10 | 11, |
mobilita (mV^s'1 x £08) | -3.02 | -3.02 | -3.04 | -2.92 |
PH | 4.1 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
poměr C/Fe 0,52 | 0.28 | 0.30 | 0.28 |
vzhled nevískozní neviskozní neviskozní neviskozní barva tmavě barva tmavě barva tmavě barva tmavě červená až hnědá hnědá hnědá hnědá ·· ·*·
- 54 Příklad 13
Příprava diethyl-2-(3,5-bis-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)ethylfosfonátu
K míchanému roztoku 7,1 g, 11,2 mmol diatriazoátu sodného v 50 ml bezvodého dimethylformamidu se při teplotě místnosti pod argonem přidá roztok 3,02 g, 12,3 mmol, 1,1 ekvivalentu diethyl-2-bromethylfosfonátu v 10 ml dimethylformamidu. Směs se 12 hodin míchá a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu na bílou pevnou látku, která se promyje 300 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje směsí chloroformu a ethanolu 2:1, užije se 3 x 200 ml této směsi. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 41 % získá 3,61 g produktu ve formě bílé pevné látky. Po překrystal-ování z acetonitrilu se získá analyticky čistá látka s teplotou tání 249 až 251 °C.
MH+ (779).
^H-NMR (200 MHz) spektrum je v souladu se strukturou výsledného materiálu.
Analýza pro c17H22'[3P^207 vypočteno C 26,24, H 2,85, I 48,93, N 3,60 % nalezeno C 26,26, H 2,70, I 49,05, N 3,50 %.
Příklad 14
Příprava kyseliny 2-(3,5-bÍs-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)ethylfosfonové
K míchanému roztoku 3,1 g, 3,98 mmol diethyl-2-(3,5-bis-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)ethylfosfonátu ve ml bezvodého dichlormethanu se při teplotě místnosti
4 » *
4 44
4*4 4 *
4 4 ··
- 55 • · • 4 « · ·
4 · · «4 4 44 ft t 4 • 4 4 « >44 4 • 4 pod dusíkem přidá 1,5 ml, 10,56 mmol, 2,65 ekvivalentu trimethylsilyljodidu. Směs se míchá 12 až 14 hodin, vytvoří se viskozní suspenze, k níž se přidá ještě 40 ml dichlormethanu, načež se. .směs ještě 6 hodin, míchá. Pak se. přidají ještě 4 ml vody a reakční směs se míchá dalších 10 minut. Pak se přidá 40 ml methanolu a výsledný červený roztok se odpaří ve vakuu, čímž se získá 3,42 g surového produktu ve formě žluté pevné látky. Tento surový produkt se rozpustí ve 20 ml směsi 10 % methanolu a 90 % vody a roztok se nechá projít přes sloupec íontomeniče Ο^θ, jako eluční činidlo se užije 50 ml směsi methanolu a vody. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 14 % získá 0,48 g výsledné fosfonové kyseliny ve formě bílé pevné látky s teplotou tání vyšší než 220 °C, k rozkladu dochází při teplotě přibližně 250 °C.
MH+ (723).
1H-ISfMR (300 MHz) spektrum je v souladu s předpokládanou strukturou výsledného materiálu.
Analýza pro ci3H]_4I3PN207 vypočteno C 21,63, H 1,95, I 52,73, N 3,88, P 4,29 % nalezeno C 21,29, H 1,95, I 52,44, N 3,71, P 4,31 %.
Sloučeninu z příkladu 14 je možno použít k povlékání magnetických částic, připravených podle předchozích příkladů.
Příklad 15
Syntéza methoxy-PEG(2K)-fosfónátu
Stupeň 1:
21,60 g methoxy-PEG( 2K)-0H se vaří pod zpětným chladičem ve .10.8 ml „toluenu za .azeotropního .odstraňováni vody » · · • · · ♦ · · ·
- 56 *·» • ·· »·> ·· po dobu několika hodin. Ke zchlazenému roztoku se po kapkách přidá směs 7,88 ml thionylchloridu a 0,313 ml DMF a pak se směs 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pa se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a světležlutý pevný od-, párek se rozpustí ve 108 ml vody a roztok se 2x promyje etherem. Pak se vodný roztok 2x extrahuje chloroformem, extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 19,90 g methoxy-PEG( 2K.) -Cl.
Stupeň 2:
Směs 18,51 g methoxy-PEG(2K)-C1 a 185 ml triethylfosfitu se vaří 4 dny pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti se vytvoří sraženina, která se odfiltruje, promyje se etherem a suší ve vakuu, čímž se získá 18,16 g methoxy-PEG(2K)-P(0)(OEt)2· 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): 4,10 (m, -P(0)(OCH CHg) ) , 3,65 (s, (-CH2CH20-)n), 3,38 (s, -OCH ), 2,13 (dublet tripletů, -CH2CH2P(0)(0CH2CH3)2), 1,33 ppm (t, -P(0)(0CH2CH3)2 ) .
Stupeň 3:
Roztok 5,02 g methoxy-PEG(2K)-P(0)(0Et)2 ve 100 ml methylenchloridu se užije jako předloha a po kapkách se přidá 28 ml roztoku, připraveného z 24,15 g bromtrimethylsilanu a 157 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se odpaří na bílou pevnou látku. K této pevné látce se přidá 50 ml methanolu, roztok se nechá stát 2 hodiny a pak se odpaří, čímž se získá 4,57 g produktu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (CDC13, 300 MHZ, ppm): 8,20 (br s, -P(0)(0H)2), 3,65 (s, -(CH2CH2O-)n), 3,38 (s, -0CH3), 2,17 (dublet tripletů,
-ch2ch2p(o)(oh)2).
« «0»
000 · ·
0 0
00
- 57 0 «i « 0 • 0 * «II • « 0
00
Příklad 16
Příprava konjugátu methoxy-PEG(2K)-fosfonátu a superparamagnetického oxidu železa
Směs 0,448 g methoxy-PEG(2K)-fosfonátu, 3,42 ml suspenze produktu s obsahem oxidů železa z příkladu 12 s obsahem 93,7 mg Fe/ml a voda do celkového objemu 20 ml se inkubuje 20 hodin při teplotě 37 °C. Reakční Směs se vloží do komůrky Amicon s objemem 50 ml, opatřené membránou YM-30 a za míchání se podrobí diafiltraci proti vodě a pak zfiltruje přes filtr s otvory 0,2 mikrometru. Analýzou ICP bylo prokázáno, že vzorek obsahuje 13,3 mg Fe/ml, 0,34 mg/ml nenavázaného methoxy-PEG(2K)-fosfonátu a 1,42 mg/ml vázaného methoxy-PEG(2K)-fosfonátu.
Příklad 17
Příprava konjugátu methoxy-PEG(5K)-thiolů a superparamagnetického oxidu železa
Směs 0,438 g methoxy-PEG(5K)-thiolů, 1,67 ml suspenze produktu z příkladu 12 s obsahem 93,7 mg Fe/ml a 10 ml vody se inkubuje 22 hodin při teplotě 37 °C. Pak se reakční směs uloží za míchání do komůrky Amicon s objemem 50 ml, opatřené membránou YM-30 a podrobí se diafiltraci proti vodě a pak se zfiltruje přes nylonový filtr s průměrem otvorů 0,2 mikrometry. Analýzou TCP bylo prokázáno, že vzorek obsahuje 13,47 mg Fe/ml, 0,23 mg/ml nenavázaného methoxy-PEG(5K) -thiolů a 5,46 mg/ml vázaného methoxy-PEG(5K)-thiolu.
Příklad 18
Příprava suspenze částic s obsahem oxidu, železa s povlakem MPP a bez tohoto povlaku » · • « 4»
4444 4 • 4 »
44 «I
- 58 Β * t · 4 «
4 4 4 4 • »4* 4 ♦·· «4»4 «
44 44
Bez MPP:
Nejprve se uloží přibližně 70 % celkového objemu vody pro injekční podání do výrobního tanku ze skla nebo do tanku, vyloženého sklem. Za stálého míchání se přidá a rozpustí mannitol. Konečná koncentrace mannitolu může být v rozmezí 1 až 5 g/100 ml, typická koncentrace je 3,5 g/100 ml.
Za stálého míchání se pak přidá a rozpustí tromethamin. Koneční koncentrace thromethaminu se může pohybovat v rozmezí 10 až 100 mM, typická koncentrace je 50 mM. Za stálého míchání se pak přidá produkt z příkladu 12 ve formě suspenze s obsahem oxidů železa. Konečná koncentrace oxidů železa je v rozmezí 0,1 až 10 g/100 ml, typická koncentrace je 3 g/lOOml. Pak se ověří hodnota pH suspenze a v případě potřeby se pH upraví na hodnotu 8,1 až 8,3, s výhodou 8,2 přidáním 0,1 N NaOH nebo 0,1 N kyseliny chlorovodíkové. Za stálého míchání se suspenze doplní na 100 % konečného objemu vodou pro injekční podání. Takto připravenou suspenzi je možno sterilizovat parou při teplotě 121 °C při 10 až 50 F , typická hodnota je 15 F . Konečná suspenze může mít pH v rozmezí .5 až 8, s výhodou 7 až 7,5.
S MPP:
Přibližně 25 % celkového objemu vody pro injekční podání se vloží do příslušného výrobního tanku. Za stálého míchání se přidá methoxypolyethylěnglykolfosfát (2000) a rozpustí se. Konečný poměr MPP/Fe může být v rozmezí 0,1 až 5, typická hodnota je 1,5. Za kontinuálního míchání se přidá a rozpustí tromethamin. Konečná koncentrace tromethaminu může být v rozmezí 10 až 100 mM, typická hodnota je 50 mM. Za stálého míchání se přidá a rozpustí mannitol. Konečná koncentrace mannitolu může být v rozmezí 1 až 5 g/100 ml, typická hodnota je 2,5 g/100 ml. Pak se vloží příslušné * · ·· • * · • · • ·· • · · · » * « · * · ♦ · ♦ • φ · «· « • · » » • 4 ·· Λ ··· · * • · » ·· ·· množství suspenze oxidů železa z příkladu 12 do vhodné nádoby. K této suspenzi se za stálého míchání pomalu přidává roztok, obsahující MPP, mannitol a tromethamin. Konečná koncentrace oxidů železa se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 10, s výhodou 3 g/100 ml. Pak se ověří hodnota pH výsledné suspenze a pH se upraví na 8,4 až 9,0 přidáním 0,4 N hydroxidu sodného. Za stálého míchání se pak suspenze doplní na 100 % konečného objemu vodou pro inekční podání. Takto připravenou suspenzi je možno sterilizovat parou při teplotě 121 °C při 10 až 50 Fe^, typická hodnota je 15 FeQ. V průběhu sterilizace parou se ukončí vazba MPP na oxid železa. Je také možno postupovat tak, že se suspenze inkubuje 2 až 4 hodiny při teplotě 60 až 95 °C k ukončení vazby MPP na oxidy železa. Výsledná suspenze může mít pH v rozmezí 5 až 8, s výhodou 7 až 7,5.
Příklad 19
Příprava nanokrystalů oxidů železa
a) Odstranění povlaku polymeru, odvozeného od Škrobu z oxidu železa bez přidání stabilizátoru
Byly prováděny pokusy za účelem zjištění, zda by bylo možno ze suspenzí oxidů železa z příkladu 12 připravit stálou suspenzi nanokrystalů oxidů železa bez polymerního povlaku a bez použití stabilizátoru. K podílům 0,5 ml suspenze oxidů železa bylo přidáno vždy 0,5 ml 30% peroxidu vodíku. Vzorek byl inkubován při teplotě 55 °C za stálého míchání a pomocí elektrody byla sledována hodnota pH. Při pokračující oxidační reakci pH postupně klesala. Hodnota pH vzorku byla udržována v rozmezí 6,5 až 7,5 přidáváním 1 N NaOH. V průběhu 3 hodin inkubace došlo k vyvločkování vzorku, což znamená, že suspenze částic, zbavená polymerního je nestálá a vytváří zvětší shluky. · -
« • ·· ··» · · « ·
- 60 ··· ·♦ «·
b) Pokus s monofosfátem
Aby bylo možno zjistit, zda monofosfát je účinný při stabilizaci povrchu nanokrystalů oxidu železitého bez povlaku, byl proveden pokus, při němž bylo vždy 0,5 ml suspenze oxidů železa smíseno s různými koncentracemi fosforečnanu sodného. Pak bylo ke každému vzorku přidáno 0,5 ml peroxidu vodíku. Vzorky byly inkubovány při teplotě 55 °C tak, aby došlo k oxidaci polymerního povlaku, odvozeného od Škrobu, SDPC.
vzorek č. | [Na2HPO4] (mM) |
0 | 0 |
1 | 1.7 |
2 | 8.3 |
3 | 16.6 |
4 | 33.3 |
5 | 50 |
6 | 66.7 |
Ί | 83.3 |
8 | 166 |
9 | 250 |
10 | 333 |
Všechny vzorky po 5 hodinách inkubace při teplotě 55 °C vyvločkovaly, což prokazuje, že monofosfát není vhodným modifikátorem povrchu a stabilizátorem pro krystalky oxidů železa bez povlaku.
• ·
- 61 »·· ♦·
c) Difosfát' jako modifikátor povrchu á stabilizátor
Účinnost difosfátu, známého také jako pyrofosfát jaΪ ko modifikátoru povrchu částic oxidu Železa byla sledována při použití bezvodého pyrofosfátu sodného obdobným způsobem jako při. použití monofosfátu. Vzorky byly inkubovány při teplotě 55 °C k oxidaci polymerního povlaku, odvozeného od škrobu, SDPC. Po inkubaci 5 hodin při teplotě 55 °C zůstaly vzorky 2 až 7 v suspenzi. Byl měřen střední průměr částic těchto vzorků, výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
vzorek Č. | (Na4P307] (mM) | střední průměr 5ástlc (nm) |
0 | 0 | ★ |
1 | 2.5 | 11.6 |
2 | 6.3 | 9.5 |
3 | 12.5 | 9.3 |
4 | 18.Θ | 9.7 |
5 | 25.1 | 9.1 |
6 | 25.1 | 9.6 |
7 | 62.7 | 9.7 |
6 | 125.4 | ★ |
9 | 188.1 | ★ |
10 | 250.7 | * |
at Vzorky vyvločkovaly.
Malý rozměr částic odráží odstranění povlaku, odvozeného od polymeru škrobu. Údaje prokazují, že pyrofosfát v koncentraci v rozmezí přibližně 2 až 60 mM je uspokojivým modifikátorem povrchu a stabilizátorem pro nepovlečené krys tály oxidu Železa.
- 62 d) Trifosfát jako módifikátor povrchu a stabilizátor
Byly prováděny pokusy s trifosfátem jako stabilizátorem. Byl užit hexahydrát trifosfátu pentasodného (Sigma).
K 3,'75 ml suspenze oxidu železa bylo přidáno 5,25 mM trifosfátu sodného, 3,75 ml vody a 7,5 ml 30% peroxidu vodíku. Směs byla inkubována 3 hodiny při teplotě 60 °C. Suspenze nevykazovala žádné známky vyvločkování, střední průměr částic byl 8 nm. I v tomto případě odráží malý střední průměr částic odstranění povlaku. Údaje prokazují, že trifosfát je uspokojivým modifikátorem povrchu a stabilizátorem pro krystalky oxidu železa bez povlaku.
e) Tetrafosfát jako modifikátor povrchu a stabilzátor
Obdobný pokus byl proveden s tetrafosfátem. Byl užit hexaamoniumtetrapolyfosfát (Sigma). Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
vzorek Č. | [P40u] (mM) | střední průměr částic . , (nm) |
0 | 0 | * |
1 | 2.5 | 27.3 |
2 | 5 | 9.5 |
3 | 10 | 10.1 |
4 | 20 | 9-3 |
κ Vzorek vyvločkován.
Také v tomto případě odráží malý střední průměr částic ve vzorcích 2 až 4 po inkubaci odstranění povlaku, odvozeného od škrobu. Údaje prokazují, že tetrafosfát je rovněž uspokojivým modifikátorem povrchu a stabilizátorem krystalků oxidu železa bez povlaku.
• ·
- 63 Charakterizace nanokrystalků oxidu železa bez povlaku
Suspenze nanokrystalků oxidu železa bez povlaku (nion) byly připraveny při použití pyrofosfátu sodného. Po ukončení oxidace byla suspenze podrobena diafiltraci proti vodě k odstranění fragmentovaného škrobu a zbytků peroxidu vodíku. Výsledná suspenze je charakterizována několika analytickými technikami, jejichž výsledky budou dále uvedeny.
a) GPC: Chromatografie na gelu, GPC prokázala, že nanočástice oxidu železa bez povlaku (nion) mají ostrý vrchol bez jakéhokoliv vrcholu pro polymery, odvozené od škrobu.
b) Celkové množství organicky vázaného uhlíku: Analýza dvou odděleně připravených vzorků nion prokázala pouze nepatrné množství organicky vázaného uhlíku, což v podstatě prokazuje úplné odstranění polymerního povlaku.
vzorek TOC (ppb) koncentrace Fe
voda (slepá zkouška) | 159 | - |
nion | 156 | 2,6/Ug/ml |
vzorek | TOC (ppb) | koncentrace Fe |
voda (slepá zkouška) | 144 | - |
nion | 211 | 30yUg/ml |
suspenze z příkladu 12 | 4060 | 18/Ug/ml |
c) Kapilární elektroforéza: Analýza vzorků nion prokázala —4 2 —1 —1 pohyblivost při elektroforéze -3,4 x 10 cm v s , což je hodnota, která je o něco negativnější než hodnota pro pro• ·
- 64 dukt' z příkladu 12, pro nějž je odpovídající hodnota ' _4 2 -1 -1
-3,0 x 10 cm v s . Tyto hodnoty jsou v souladu s negativním elektrostatickým nábojem, který je částicím přidán navíc polyfosfátem.
d) Relaxivita a magnetické nasycení: Hodnoty r. á'r„ byly —1 —i £
22,5 a 34,4 mM s , hodnota pro ^/r^ 1> 53. Jde o hodnoty, které jsou obdobné hodnotám, prokázaným pro produkt z příkladu 12.
e) Stabilita při sterilizaci parou: Suspenze vzorků nion byly sterilizovány parou při teplotě 121 °C po dobu 20 mí nut, po této době nebylo možno prokázat žádnou změnu v rozměrech Částic.
Claims (38)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby složených magnetických částic, vyznačující se tím, že sei) vytvoří magnetické částice ve vodném prostředí, obsahujícím hydrofilní organický polymer s rozvětveným řetězcem a ii) tento polymer se rozštěpí, čímž se uvolní vytvořené složené částice.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se jako prostředí užije gel.
- 3. Způsob podle nároku 2,vyznačující se t í m , že se užije gel, obsahující aniontové skupiny.
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že se jako magnetické částice vytvoří částice oxidu železa.
- 5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se vytvoří superparamagnetické částice.
- 6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako polymer s rozvětveným řetězcem užije škrob.
- 7. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se polymer oxidativně rozštěpí.
- 8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , še se štěpení polymeru uskuteční zpracováním částic, obsahujících větší počet magnetických částic v matrici polymeru.0· · • ·· · * » « ’ ·· ··- 66 • ···
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m , že se složené částice dále zpracovávají a opatřují povlakem hydrofilního polymeru pro prodloužení doby setrvání částic v krevním oběhu.
- 10. Způsob podle nároku 9,vyznačující se t í ra , že se hydrofilní polymer pro prodloužení doby setrvání v krevním oběhu do prostředí přidává před uskutečněním stupně ii).
- 11. Způsob podle některého z nároků 9 a 10, v y znáčů j i c i se tím, že se jako hydrofilní polymer užije polyalkylenoxid s funkčními skupinami.
- 12. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že vodné prostředí dále obsahuje lineární polymer
- 13. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že se polymer štěpí po vytvoření složených částic z magnetických částic a'polymeru.
- 14. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc i se t í m , že se provádí v následujících stupních:i) v zahřátém vodném roztoku se smísí škrob, soli železnaté a železí té a baze, ii) roztok se popřípadě zchladí pod
- 15 °C k usazení gelu, iii) hodnota pH se sníží na rozmezí 6,0 až 8,5, přičemž tento stupeň se popřípadě provede před stupněm ii), iv) působí se oxidačním činidlem k rozštěpení škrobu a uvolnění částic, « ··- 67 v) uvolněné částice se promyjí a odfiltrují, vi) uvolněné částice se popřípadě nechají reagovat s polyalkylenoxidovým derivátem s funkčními skupinami k vazbě tohoto derivátu na částice a vii) popřípadě se uvolněné, částice sterilizují v autoklávu.
- 16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se ti m , že většina uvolněných složených částic obsahuje jedinou magnetickou částici.16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i ni, že se štěpení ve stupni ii) provádí ve dvou stupních, přičemž druhý stupeň se uskuteční tak, aby došlo k odstranění v podstatě veškerého polymeru z magnetických částic a provádí se v přítomnosti nebo po přidání stabilizačního činidla, které se váže na magnetické částice.
- 17. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í tn , že se stupně i) a ii) provádějí v téže reakční nádobě.
- 18. Složené částice, vyznačující se t i m , že při středním průměru částic 4 až 30 nm obsahují superparamagnetické anorganické částice jádra a povlak rozštěpeného hydrofilního polymeru.
- 19. Složené částice podle nároku 18, vyznačující se t i m, že povlakovým materiálem je oxidovaný uhlohydrát.
- 20. Složené částice podle některého z nároků 18 a 19,vyznačující se tím, že povlakovým materiálem je rozštěpený škrob.« ♦· v * 4 * * · ♦ ··♦ ·* · • · 1 · · ·« · ·*- 68
- 21. Složené částice podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále obsahují povlak hydrofilního polymeru pro prodloužení doby setrvání v krevním oběhu.
- 22. Vodná suspenze superparamagnetických Částic anorganického jádra se středním průměrem částic 4 až 30 nm, vyznačující se tím, že částice jsou v podk statě prosté organického povlakového materiálu a nesou anorganické elektrostatické stabilizační činidlo, vázané na povrch částic.
- 23. Vodná suspenze podle nároku 22, vyznačující se tím, že částice jako stabilizační činidlo nesou oligo- nebo polyfosfát.
- 24. Složené částice podle nároku 18 se středním.průměrem 4 až 30 nm,vyznačující se tím, že obsahují superparamagnetické anorganické částice jádra, na jejichž povrch je navázán modifikátor biologické distribuce, přičemž vazba se uskuteční přes ionty železa nebo přes oligonebo polyfosfátové skupiny nebo fosfonátové skupiny uvedeného modifikátoru.
- 25. Složené částice podle nároku 24, vyznačující se tím, že modifikátor biologické distribuce obsahuje polyalkylenoxidové skupiny.ri
- 26. Složené částice podle některého z nároků 24 a 25, vyznačující se tím, že dále obsahují povlak rozštěpeného hydrofilního polymeru.
- 27. Složené Částice podle některého z nároků 18 až 26, vyznačující se tím, že na povrch částice jádra je vázána reportérova skupina, prokazatelná při diagnos tickém zobrazování.- 69 •« · • ···
- 28. Složené částice podle nároku 27, vyznačující se t í m, že na povrch částice jádra je vázán jodovaný organofosfát.
- 29. Prostředek pro injekční podání, vyznačující se t í m , že je tvořen anorganickými částicemi jádra, na jejichž povrch je fyzikálně nebo chemicky vázán hydrofilní polymer pro prodloužení doby setrvání v krevním oběhu, přičemž prostředek je opatřen povlakem hydrofilního organického polymeru, chránícího vazná místa.
- 30. Prostředek podle nároku 29, vyznačující se t í m , že hydrofilním organickým polymerem, chránícím vazná místa je rozštěpený uhlohydrát s rozvětveným řetězcem,.
- 31. Prostředek podle některého z nároků 29 a 30, vyznačující se tím, že hydrofilním polymerem pro prodloužení doby setrvání v krevním oběhu je polyalkylen oxid s funkčními skupinami.
- 32. Diagnostický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje částice podle některého z nároků 18 až 31 nebo vyrobené způsobem podle některého z nároků 1 až 17 spolu s nejméně jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
- 33. Kontrastní prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje kontrasně účinné množství složených částic, tvořených superparamagnetickými krystalky jádra z oxidu kovu a organickým povlakem, přičemž krystalky jádra mají střední průměr 2 až 10 nm, částice mají střední průměr až 30 nm a povlak je tvořen oxidativně rozštěpeným škrobem.- 70
- 34. Kontrastní prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že povlak dále obsahuje polyalkylenoxid s funkčními skupinami.
- 35. Kontrastní prostředek podle některého z nároků33 a 34,vyznačující se tím, že střední průměr krystalků jádra je 4 až 8 nm a částice mají střední průměr až 15 nm.
- 36. Způsob vytváření kontrastních obrazů organismu člověka nebo jiného živočicha se zvýšenou kontrastností, vyznačující se tím,že se do organismu podá kontrastní prostředek podle některého z nároků 32 až 35 a vytvoří se obraz nejméně části organismu.
- 37. Způsob stanovení distribuce kontrastní látky v organismu člověka nebo jiného člověka, vyznačující se t í m , že se podá kontrastní prostředek podle některého z nároků 32 až 35 a zaznamenává se signál, vyslaný nebo modifikovaný uvedenými Částicemi.
- 38. Použití složených magnetických částic podle některého z nároků 1 až 31, pro výrobu diagnostického kontrastního prostředku.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9600427.0A GB9600427D0 (en) | 1996-01-10 | 1996-01-10 | Contrast media |
US08/729,836 US6123920A (en) | 1996-01-10 | 1996-10-15 | Superparamagnetic contrast media coated with starch and polyalkylene oxides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ219498A3 true CZ219498A3 (cs) | 1998-12-16 |
Family
ID=26308448
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ982194A CZ219498A3 (cs) | 1996-01-10 | 1997-01-09 | Kontrastní prostředek |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6423296B1 (cs) |
EP (1) | EP0877630B1 (cs) |
JP (1) | JP4280304B2 (cs) |
CN (1) | CN1212629A (cs) |
AT (1) | ATE291439T1 (cs) |
AU (1) | AU716667B2 (cs) |
CA (1) | CA2242647A1 (cs) |
CZ (1) | CZ219498A3 (cs) |
DE (1) | DE69732831T2 (cs) |
EA (1) | EA001336B1 (cs) |
ES (1) | ES2239349T3 (cs) |
HU (1) | HUP9901192A3 (cs) |
IL (1) | IL125150A (cs) |
MX (1) | MX9805508A (cs) |
NO (1) | NO983060L (cs) |
NZ (1) | NZ325403A (cs) |
PL (1) | PL327679A1 (cs) |
WO (1) | WO1997025073A2 (cs) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5855868A (en) * | 1996-04-01 | 1999-01-05 | Nycomed Imaging As | Method of T1 -weighted resonance imaging of RES organs |
GB9716365D0 (en) * | 1997-08-01 | 1997-10-08 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to magnetic resonance imaging |
EP1118009A1 (en) * | 1998-09-28 | 2001-07-25 | Nycomed Imaging As | Method of magnetic resonance imaging |
WO2000072032A1 (en) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Nycomed Imaging As | Method of magnetic resonance imaging |
AU5085800A (en) * | 1999-05-21 | 2000-12-12 | Nycomed Imaging As | Method of magnetic resonance imaging |
GB9921579D0 (cs) * | 1999-09-13 | 1999-11-17 | Nycomed Imaging As | |
US7082326B2 (en) | 2000-03-31 | 2006-07-25 | Amersham Health As | Method of magnetic resonance imaging |
WO2001077145A2 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-18 | Amersham Health As | Integrin binding peptide derivatives |
NO20004795D0 (no) | 2000-09-26 | 2000-09-26 | Nycomed Imaging As | Peptidbaserte forbindelser |
US6549798B2 (en) | 2001-02-07 | 2003-04-15 | Epix Medical, Inc. | Magnetic resonance angiography data |
IL159310A0 (en) | 2001-07-10 | 2004-06-01 | Amersham Health As | Peptide-based compounds |
TWI221406B (en) | 2001-07-30 | 2004-10-01 | Epix Medical Inc | Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system |
US6693426B1 (en) * | 2002-02-09 | 2004-02-17 | Intematix Corporation | Spatially resolved spin resonance detection |
WO2003057949A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-17 | Nuccon Technologies Inc. | Preparation of nano-sized crystals |
DE10222481A1 (de) * | 2002-05-22 | 2003-12-04 | Eucro Europe Contract Res Gmbh | Kontrastmittel für die Verwendung in bildgebenden Verfahren |
US7381317B2 (en) * | 2002-08-12 | 2008-06-03 | Beckman Coulter, Inc. | Methods and compositions for capillary electrophoresis (CE) |
US7792568B2 (en) | 2003-03-17 | 2010-09-07 | Boston Scientific Scimed, Inc. | MRI-visible medical devices |
JP2005060221A (ja) * | 2003-07-31 | 2005-03-10 | Rikogaku Shinkokai | 有機物質とフェライトとの複合材料とその製造方法 |
JP4949041B2 (ja) * | 2003-12-18 | 2012-06-06 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 磁性ナノ粒子によって促進されたバイオプロセス |
WO2005070471A2 (en) * | 2004-01-20 | 2005-08-04 | Alnis Biosciences, Inc. | Articles comprising magnetic material and bioactive agents |
US8620406B2 (en) * | 2004-01-23 | 2013-12-31 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices visible by magnetic resonance imaging |
US7761138B2 (en) * | 2004-03-12 | 2010-07-20 | Boston Scientific Scimed, Inc. | MRI and X-ray visualization |
DE102004052533A1 (de) † | 2004-10-15 | 2006-05-04 | Mykhaylyk, Olga, Dr. | Magnetische Partikel zur Verwendung in Therapie und Diagnostik |
US7778684B2 (en) * | 2005-08-08 | 2010-08-17 | Boston Scientific Scimed, Inc. | MRI resonator system with stent implant |
US20090098057A1 (en) * | 2007-10-16 | 2009-04-16 | Shiying Zheng | Silica-cored carrier particle |
US20070098642A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-03 | General Electric Company | Nanoparticle-based imaging agents for X-ray/computed tomography |
ITFI20060006A1 (it) * | 2006-01-04 | 2007-07-05 | Colorobbia Italiana Spa | Nanoparticelle funzionalizzate, loro produzione ed uso |
TW200738752A (en) | 2006-01-31 | 2007-10-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Modulation of MDL-1 activity for treatment of inflammatory disease |
AU2007226258A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Mcgill University | Ultrasound molecular sensors and uses thereof |
US20070239256A1 (en) * | 2006-03-22 | 2007-10-11 | Jan Weber | Medical devices having electrical circuits with multilayer regions |
US20070258907A1 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Davis Mark E | Polymer-coated paramagnetic particles |
FR2918868A1 (fr) * | 2006-06-06 | 2009-01-23 | Guerbet Sa | Methode d'imagerie de diagnostic utilisant en combinaison avec l'imagerie de diffusion de l'eau, des agents de contraste |
US7892520B2 (en) * | 2006-07-31 | 2011-02-22 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Solid-state synthesis of iron oxide nanoparticles |
CN1970575B (zh) * | 2006-11-30 | 2010-05-12 | 华南理工大学 | 一种超顺磁性淀粉的制备方法 |
BRPI0721148B8 (pt) * | 2006-12-18 | 2021-05-25 | Colorobbia Italiana Spa | nanopartículas magnéticas para aplicação em hipertermia, preparação destas e uso de construtos apresentando aplicação farmacológica |
KR20090038337A (ko) * | 2007-10-15 | 2009-04-20 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 무기계 나노입자를 수계 매질에 분산시키는 생체적합성분산 안정화제 |
US20100283570A1 (en) * | 2007-11-14 | 2010-11-11 | Lavoie Adrien R | Nano-encapsulated magnetic particle composite layers for integrated silicon voltage regulators |
CA2721256A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Stemcell Technologies Inc. | Magnetic particles |
GB2464956A (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-05 | Apaclara Ltd | Water purification method using a field separable osmotic agent |
GB2472446A (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-09 | Ct Fuer Angewandte Nanotechnologie | Metal oxide particles coated with polyethylene glycol and their synthesis |
EP2289553A1 (en) * | 2009-09-01 | 2011-03-02 | ETH Zurich | Dispersant stabilization of inorganic non-metallic particles |
US9259492B2 (en) | 2010-06-21 | 2016-02-16 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Tuned multifunctional magnetic nanoparticles for biomedicine |
US9555136B2 (en) | 2010-06-21 | 2017-01-31 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Coated magnetic nanoparticles |
US8889103B2 (en) | 2010-12-15 | 2014-11-18 | General Electric Company | Diagnostic agent composition and associated methods thereof |
US8895068B2 (en) | 2010-12-15 | 2014-11-25 | General Electric Company | Nanoparticle composition and associated methods thereof |
US20120283503A1 (en) * | 2011-04-29 | 2012-11-08 | The Johns Hopkins University | Nanoparticle loaded stem cells and their use in mri guided hyperthermia |
US9474810B2 (en) * | 2012-03-02 | 2016-10-25 | General Electric Company | Superparamagnetic nanoparticles with PEG substituted α-hydroxy phosphonate shells |
JP6195339B2 (ja) * | 2012-07-10 | 2017-09-13 | キヤノン株式会社 | 粒子及び前記粒子を有する光音響用造影剤 |
EP2983687B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-04 | The Regents of The University of California | Peptides having reduced toxicity that stimulate cholesterol efflux |
EP3125949B1 (en) * | 2014-04-01 | 2023-11-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Dendronized metallic oxide nanoparticles, a process for preparing the same and their uses |
JP2017539080A (ja) | 2014-10-23 | 2017-12-28 | コーニング インコーポレイテッド | 高分子被包磁性ナノ粒子 |
RU2683020C2 (ru) * | 2014-11-11 | 2019-03-26 | Петр Иванович Никитин | Субстанция и способ для модуляции активности агента в организме |
DE102015215736A1 (de) * | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Verfahren zur Herstellung von stabil dispergierbaren magnetischen Eisenoxid-Einkern-Nanopartikeln, stabil dispergierbare magnetische Eisenoxid-Einkern-Nanopartikel und Verwendungen hiervon |
EP3849619A1 (en) | 2018-09-10 | 2021-07-21 | Saving Patients' Lives Medical B.V. | Ultra-small superparamagnetic iron oxide nanoparticles |
Family Cites Families (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3935187A (en) | 1973-10-19 | 1976-01-27 | Standard Brands Incorporated | Process for depolymerizing amylaceous polymers |
JPS5913521B2 (ja) | 1975-06-19 | 1984-03-30 | メイトウサンギヨウ カブシキガイシヤ | 磁性酸化鉄・デキストラン複合体の製造法 |
US4357259A (en) | 1977-08-01 | 1982-11-02 | Northwestern University | Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres |
US4335094A (en) | 1979-01-26 | 1982-06-15 | Mosbach Klaus H | Magnetic polymer particles |
US4647447A (en) | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
US4501726A (en) * | 1981-11-12 | 1985-02-26 | Schroeder Ulf | Intravascularly administrable, magnetically responsive nanosphere or nanoparticle, a process for the production thereof, and the use thereof |
US4452773A (en) | 1982-04-05 | 1984-06-05 | Canadian Patents And Development Limited | Magnetic iron-dextran microspheres |
US4731239A (en) | 1983-01-10 | 1988-03-15 | Gordon Robert T | Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use |
US4735796A (en) | 1983-12-08 | 1988-04-05 | Gordon Robert T | Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease |
SE463651B (sv) | 1983-12-21 | 1991-01-07 | Nycomed As | Diagnostikum och kontrastmedel |
GB8408127D0 (en) | 1984-03-29 | 1984-05-10 | Nyegaard & Co As | Contrast agents |
CA1268208A (en) | 1984-08-10 | 1990-04-24 | Truman Brown | Magnetic micro-particles as contrast agents in nuclear magnetic resonance imaging |
PT81498B (pt) | 1984-11-23 | 1987-12-30 | Schering Ag | Processo para a preparacao de composicoes para diagnostico contendo particulas magneticas |
US4675173A (en) | 1985-05-08 | 1987-06-23 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen |
US5512332A (en) | 1985-10-04 | 1996-04-30 | Immunivest Corporation | Process of making resuspendable coated magnetic particles |
US4795698A (en) | 1985-10-04 | 1989-01-03 | Immunicon Corporation | Magnetic-polymer particles |
US5597531A (en) | 1985-10-04 | 1997-01-28 | Immunivest Corporation | Resuspendable coated magnetic particles and stable magnetic particle suspensions |
GB8601100D0 (en) | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
US4871716A (en) | 1986-02-04 | 1989-10-03 | University Of Florida | Magnetically responsive, hydrophilic microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof |
US5069216A (en) | 1986-07-03 | 1991-12-03 | Advanced Magnetics Inc. | Silanized biodegradable super paramagnetic metal oxides as contrast agents for imaging the gastrointestinal tract |
US5352432A (en) | 1986-07-03 | 1994-10-04 | Advanced Magnetics, Inc. | Hepatocyte specific composition and their use as diagnostic imaging agents |
US4770183A (en) | 1986-07-03 | 1988-09-13 | Advanced Magnetics Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic particles for use as nuclear magnetic resonance imaging agents |
US4827945A (en) | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
US5314679A (en) | 1986-07-03 | 1994-05-24 | Advanced Magnetics Inc. | Vascular magnetic resonance imaging agent comprising nanoparticles |
US5102652A (en) | 1986-07-03 | 1992-04-07 | Advanced Magnetics Inc. | Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions |
US5342607A (en) | 1986-07-03 | 1994-08-30 | Advanced Magnetics, Inc. | Receptor mediated endocytosis type magnetic resonance imaging contrast agents |
US4951675A (en) | 1986-07-03 | 1990-08-28 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging |
US5262176A (en) | 1986-07-03 | 1993-11-16 | Advanced Magnetics, Inc. | Synthesis of polysaccharide covered superparamagnetic oxide colloids |
US5248492A (en) | 1986-07-03 | 1993-09-28 | Advanced Magnetics, Inc. | Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions |
US5219554A (en) | 1986-07-03 | 1993-06-15 | Advanced Magnetics, Inc. | Hydrated biodegradable superparamagnetic metal oxides |
US5055288A (en) | 1987-06-26 | 1991-10-08 | Advanced Magnetics, Inc. | Vascular magnetic imaging method and agent comprising biodegradeable superparamagnetic metal oxides |
US5284646A (en) | 1986-07-03 | 1994-02-08 | Advanced Magnetics Inc. | Hepatocyte specific receptor mediated endocytosis type magnetic resonance imaging contrast agents |
US4925678A (en) | 1987-04-01 | 1990-05-15 | Ranney David F | Endothelial envelopment drug carriers |
DE3709851A1 (de) * | 1987-03-24 | 1988-10-06 | Silica Gel Gmbh Adsorptions Te | Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen |
GB8717863D0 (en) | 1987-07-28 | 1987-09-03 | Acade Diagnostic Systems Sa Nv | Determination of antibodies |
SE8704157L (sv) | 1987-10-26 | 1989-04-27 | Carbomatrix Ab C O Ulf Schroed | Superparamagnetiska partiklar och foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning |
US5204445A (en) | 1988-10-03 | 1993-04-20 | The Scripps Research Institute | Peptides and antibodies that inhibit integrin-ligand binding |
US4879210A (en) | 1989-03-03 | 1989-11-07 | Harley Hamilton | Method and apparatus for teaching signing |
US5114703A (en) | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
EP0707856A3 (en) | 1990-02-15 | 1999-01-20 | Advanced Magnetics Incorporated | Filter sterilization for production of colloidal, superparamagnetic MR contrast agents |
US5358702A (en) | 1990-04-10 | 1994-10-25 | Unger Evan C | Methoxylated gel particle contrast media for improved diagnostic imaging |
US5368840A (en) | 1990-04-10 | 1994-11-29 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging |
JP3357362B2 (ja) | 1990-12-19 | 2002-12-16 | アドバンスド・マグネティクス・インク | 多糖類を用いる治療薬のターゲティング |
DE10199065I2 (de) | 1991-01-19 | 2004-09-23 | Meito Sangyo Kk | Ultrafeine magnetische metalloxidteilchen enthalten de zusammensetzung |
DE4117782C2 (de) | 1991-05-28 | 1997-07-17 | Diagnostikforschung Inst | Nanokristalline magnetische Eisenoxid-Partikel, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diagnostische und/oder therapeutische Mittel |
CA2089148C (en) | 1991-06-11 | 2003-08-05 | Masakatsu Hasegawa | Oxidized complex comprising water-soluble carboxypolysaccaride and magnetic iron oxide |
US5225282A (en) | 1991-12-13 | 1993-07-06 | Molecular Bioquest, Inc. | Biodegradable magnetic microcluster comprising non-magnetic metal or metal oxide particles coated with a functionalized polymer |
ATE132758T1 (de) | 1992-06-01 | 1996-01-15 | Basf Ag | Anwendung von dispersionen von magneto-ionischen partikeln in mri-kontrast-mitteln |
AU4778893A (en) | 1992-07-21 | 1994-02-14 | General Hospital Corporation, The | System of drug delivery to the lymphatic tissues |
US5766572A (en) | 1992-08-05 | 1998-06-16 | Meito Sangyo Kabushiki Kaisha | Water-soluble carboxypolysaccharide-magnetic iron oxide complex having a small particle diameter |
US5464696A (en) | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
US5349957A (en) | 1992-12-02 | 1994-09-27 | Sterling Winthrop Inc. | Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles |
ATE156706T1 (de) | 1993-03-17 | 1997-08-15 | Silica Gel Gmbh | Superparamagnetische teilchen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben |
US5411730A (en) | 1993-07-20 | 1995-05-02 | Research Corporation Technologies, Inc. | Magnetic microparticles |
JP3388013B2 (ja) * | 1994-03-15 | 2003-03-17 | 戸田工業株式会社 | 粒状ゲータイト微粒子粉末の製造法及び該微粒子粉末を用いた粒状酸化鉄微粒子粉末の製造法 |
WO1995031220A1 (fr) | 1994-05-12 | 1995-11-23 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent de contraste pour imagerie par resonance magnetique |
DK0783325T3 (da) | 1994-09-27 | 2000-05-01 | Nycomed Imaging As | Kontrastmiddel |
GB9600427D0 (en) * | 1996-01-10 | 1996-03-13 | Nycomed Imaging As | Contrast media |
-
1997
- 1997-01-09 AU AU13904/97A patent/AU716667B2/en not_active Ceased
- 1997-01-09 US US09/101,528 patent/US6423296B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-09 EA EA199800630A patent/EA001336B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-09 NZ NZ325403A patent/NZ325403A/en unknown
- 1997-01-09 CN CN97192723A patent/CN1212629A/zh active Pending
- 1997-01-09 CZ CZ982194A patent/CZ219498A3/cs unknown
- 1997-01-09 WO PCT/GB1997/000067 patent/WO1997025073A2/en active IP Right Grant
- 1997-01-09 HU HU9901192A patent/HUP9901192A3/hu unknown
- 1997-01-09 ES ES97900316T patent/ES2239349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-09 IL IL12515097A patent/IL125150A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-09 JP JP52499397A patent/JP4280304B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-09 PL PL97327679A patent/PL327679A1/xx unknown
- 1997-01-09 DE DE69732831T patent/DE69732831T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-09 EP EP97900316A patent/EP0877630B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-09 CA CA002242647A patent/CA2242647A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-09 AT AT97900316T patent/ATE291439T1/de not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-01 NO NO983060A patent/NO983060L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-07-07 MX MX9805508A patent/MX9805508A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1997025073A3 (en) | 1997-10-09 |
NZ325403A (en) | 2000-02-28 |
HUP9901192A1 (hu) | 1999-08-30 |
WO1997025073A2 (en) | 1997-07-17 |
IL125150A (en) | 2001-03-19 |
ES2239349T3 (es) | 2005-09-16 |
ATE291439T1 (de) | 2005-04-15 |
DE69732831T2 (de) | 2006-04-13 |
PL327679A1 (en) | 1998-12-21 |
AU716667B2 (en) | 2000-03-02 |
JP2000504300A (ja) | 2000-04-11 |
EP0877630B1 (en) | 2005-03-23 |
MX9805508A (es) | 1998-11-30 |
CN1212629A (zh) | 1999-03-31 |
AU1390497A (en) | 1997-08-01 |
EP0877630A2 (en) | 1998-11-18 |
DE69732831D1 (de) | 2005-04-28 |
NO983060D0 (no) | 1998-07-01 |
CA2242647A1 (en) | 1997-07-17 |
US6423296B1 (en) | 2002-07-23 |
IL125150A0 (en) | 1999-01-26 |
EA001336B1 (ru) | 2001-02-26 |
HUP9901192A3 (en) | 2000-02-28 |
EA199800630A1 (ru) | 1999-02-25 |
NO983060L (no) | 1998-09-07 |
JP4280304B2 (ja) | 2009-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ219498A3 (cs) | Kontrastní prostředek | |
US6123920A (en) | Superparamagnetic contrast media coated with starch and polyalkylene oxides | |
Luo et al. | RGD-functionalized ultrasmall iron oxide nanoparticles for targeted T 1-weighted MR imaging of gliomas | |
Na et al. | Inorganic nanoparticles for MRI contrast agents | |
Kempe et al. | The use of magnetite nanoparticles for implant-assisted magnetic drug targeting in thrombolytic therapy | |
Scialabba et al. | Folate targeted coated SPIONs as efficient tool for MRI | |
Fang et al. | Multifunctional magnetic nanoparticles for medical imaging applications | |
EP0783325B2 (en) | Contrast agent | |
Chevallier et al. | Tailored biological retention and efficient clearance of pegylated ultra-small MnO nanoparticles as positive MRI contrast agents for molecular imaging | |
Voulgari et al. | Synthesis, characterization and in vivo evaluation of a magnetic cisplatin delivery nanosystem based on PMAA-graft-PEG copolymers | |
Hifumi et al. | Dextran coated gadolinium phosphate nanoparticles for magnetic resonance tumor imaging | |
Nguyen et al. | Nano-confinement-driven enhanced magnetic relaxivity of SPIONs for targeted tumor bioimaging | |
Xue et al. | 99mTc-labeled iron oxide nanoparticles for dual-contrast (T 1/T 2) magnetic resonance and dual-modality imaging of tumor angiogenesis | |
HUT77993A (hu) | Vastartalmú, kettős bevonatú nanorészecskék, ezek előállítása és alkalmazása a diagnosztikában, és a gyógykezelésben | |
JP5847588B2 (ja) | 磁気共鳴イメージングのためのガドリニウム発現脂質ナノ粒子 | |
Wei et al. | Biocompatible low-retention superparamagnetic iron oxide nanoclusters as contrast agents for magnetic resonance imaging of liver tumor | |
Gholibegloo et al. | pH-Responsive chitosan-modified gadolinium oxide nanoparticles delivering 5-aminolevulinic acid: A dual cellular and metabolic T1-T2* contrast agent for glioblastoma brain tumors detection | |
CN101474414B (zh) | 高分子包裹磁性纳米粒子造影剂的制备及应用 | |
Zhang et al. | VHPKQHR Peptide modified ultrasmall Paramagnetic iron oxide nanoparticles targeting Rheumatoid Arthritis for T1-weighted magnetic resonance imaging | |
Vorobiev et al. | Pharmacokinetics and biodistribution study of self-assembled Gd-micelles demonstrating blood-pool contrast enhancement for MRI | |
Kim et al. | Amine-assisted catechol-based nanocoating on ultrasmall iron oxide nanoparticles for high-resolution T 1 angiography | |
Jin et al. | Polymer-coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles: synthesis, characterization and toxicity evaluation for MRI in mice | |
RU2778928C1 (ru) | Нанокомпозиты на основе гадолинийсодержащих соединений для диагностики, терапии и тераностики онкологических заболеваний головного мозга и способы их получения | |
CN114042172B (zh) | pH响应性T1-T2双激活纳米探针及其制备方法和应用 | |
Li et al. | Designed the peglayted-Gd3N@ C80 as magnetic resonance imaging contrast agent of the gastrointestinal tract |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |