CZ214094A3

CZ214094A3 - Medicaments containing tremadol salt with protracted release of active component

Info

Publication number: CZ214094A3
Application number: CZ942140A
Authority: CZ
Inventors: Heinrich Antonius Bar Johannes
Original assignee: Gruenenthal Chemie
Priority date: 1993-09-03
Filing date: 1994-09-05
Publication date: 1995-03-15
Also published as: ES2119034T3; DK0642788T3; ATE166575T1; JPH07196482A; LT3664B; CA2131350A1; FI113336B; ZA946775B; EP0642788A2; HK1010447A1; DE4329794A1; AU671384B2; US5601842A; HU215955B; CN1092956C; HU9402478D0; FI944035A0; IL109800A; MY111754A; KR950007841A

Description

s protrahovaným uvolňováním účinné látky (57) Léčivo v tabletové formí s protrahovaným uvolňováním účinné látky, obsahující jako účinnou látku alespoň jednu na vlhkost necitlivou, fyziologicky přijatelnou sĎl tramadolu a jako farmaceuticky přijatelnou látku, vytvářející matrici, ether celulosy a/ncbo ester celulosy, která ve vodném roztoku o koncentrací 2 % hmotnostní má při teplotě 20°C viskozitu v rozmezí 3 000 až 150 000 mPa.s.

JVDf. IW1J03 »Ββι«;ν™.

advokát

120 00 PRAHA Z, Hálto/a í 'Ϋ ΐ>.·

Léčiva, obsahující sůl tramadolu, s uvolňováním účinné látky •Zi protrahovaným

Oblast techniky

Vynález se týká léčiv v tabletové formě pro orální aplikaci, z nichž se protrahovaně uvolňuje na vlhkost necitlivá, fyziologicky přijatelná sůl tramadolu a která obsahují alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou látku, tvořící matrici.

Dosavadní stav techniky

Tramadolhydrochlorid - (1RS,2RS)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol-hydrochlorid - je analgetikum, které je účinné při silných a středně silných bolestech. Všechny lékové formy, které se dosud nacházejí na trhu, uvolňují tramadolhydrochlorid neprotrahovaně, takže se tato léčiva musejí pro dosažení dobré terapeutické účinnosti při trvalých bolestech podávat pacientům třikrát až čtyřikrát denně. Pro pacienty by tedy znamenalo ulehčení, když by se frekvence podávání mohla redukovat na jednou až dvakrát denně.

Různé principielní formy provedení retardovaných přípravků jsou pro odborníky známé. Tak jsou například v patentu US č. 3,065,143 , přihlášeném 19. dubna 1960, po- 2 psané retardované tablety, které obsahují farmaceuticky přijatelnou hydrofilní gumu, která rychle absorbuje vodu a při teplotě 37 °C botná, přičemž její hmotnostní podíl v tabletě činí alespoň jednu třetinu. Když se tableta uvede do kontaktu s vodným mediem gastrointestinálního traktu, tvoří se měkká gelová bariera na povrchu tablety, která zpomaluje rychlé rozrušení tablety a rychlé uvolnění účinné T-átky“a“umožňuj-e”poiiia-l*é“rozruá'ení“s“uvo‘lnjění‘múčinné útky po dobu alespoň 4 hodin. Příklady však ukazují, že uvolňování účinné látky z tablet je ovlivňováno hodnotou pH . Dále je popsáno, že pro uvolňování účinné látky se vnější gelová vrstva pohyby gastrointestinálního traktu odstraní, čímž se účinná látka z gelu uvolní. Současně se tvoří na potom volném povrchu tablety nová gelová vrsztva. Uvolňování účinné látky je tedy ovlivňováno také mechanickým namáháním. Dále bylo popsáno, že rychlost uvolňování je závislá na hmotnostním poměru účinné látky ke gumě, jakož i na obsahu hydrofilní gumy v tabletě. ..... -.................................

V patentu US č. 4,389,393 (Reexamination Certificate B 1 4,389,393) je popsán materiál nosiče pro na vlhkost citlivé účinné látky, který je zformován a slisován na pevnou dávkovači jednotku a který vykazuje regulovatelné a protrahované uvolňování účinné látky po jejím podání. Materiál nosiče sestává z jedné nebo několika hydroxypropylnebo ze směsi jedné nebo několika hydroxya až 30 % hmotnostních methylcelulosy, natriumkarboxymethylcelulosy a/nebo některého jiného etheru celulosy, přičemž alespoň jedna z hydroxymethylpropylcelulos má obsah methoxyskupin v rozmezí 16 až 24 % methylcelulos propylcelulos hmotnostních, obsah hyďroxypropoxyskupin v rozmezí 4 až 32 % hmotnostních a číselný střed molekulové hmotnosti alespoň 50 000 . Materiál nosiče je obsažen v aplikační formě ze % hmotnostních nebo méně a způsobuje, že je zapotřebí alespoň 4 hodin pro uvolnění 94,4 % na vlhkost citlivé účinné látky z aplikační formy po podání.

V publikaci J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 5, 1 (1984) jsou popsané hydrofilní matrice, obzvláště Z hydroxypropylmethylcelulos, pro orální aplikační formy s kontrolovaným uvolňováním účinné látky. Na stranách 4 až 6 tohoto dokumentu je uvedeno, že rychlost uvolňování léčivé látky závisí jak na viskositě, tak také na hmotnostním podílu použitého polymeru. Za další ovlivňuje velikost a tvar aplikační jednotky uvolňování, z čehož nevyplývá prakticky žádná závislost na procesu výroby granulací nebo přímou tabletací. Naproti tomu vykazuj i různá plnidla v receptuře silný vliv na uvolňování účinné látky. Podle vyobrazení 16 a 18 způsobují nerozpustné pomocné látky urychlování uvolňování až do úplného zrušení efektu kontrolovaného uvolňování, nezávisle na tom, zda tyto látky, jako je například mikrokrystalická celulosa, mohou botnat, nebo zda tyto látky, jako je například hydrogenfosforečnan vápenatý, nej sou botnatelné.

Z publikace J. Pharm. 40, 223 (1987) je známé, že rychlost uvolňování účinné látky z retardované tablety, jejíž látka tvořící matrici je hydroxypropylmethylcelulosa, závisí na hmotnostním poměru účinné látky k hydroxymethylpropylcelulose. Čím více je tento poměr posunut ve prospěch účinné látky, tím vyšší je rychlost uvolňování. V přípravcích, které obsahují více než 50 % hmotnostních plnidla, je t -*- R f rychlost uvolňování ovlivňována druhem použité pomocné látky. Částečná náhrada hydroxypropylmethylcelulosy ff plnidlem a s tím spojené snížení obsahu hydroxypropylmethylcelulosy v daném přípravku, vede potom ke zvýšení rychlosti

t.

’ Íuvolňování.

. %

Matricové retardované tablety, popsané v J. Pharm. Sci. 57, 1292 (1968) vedou při zvýšení rozpustných podílů v hydrofilní matrici ke zvýšení rychlosti uvolňováni.

p_o j_s tata~wnéd~ezu' ....................................................—..........- ~

Úkol předloženého vynálezu spočívá v připravení léčiva ve formě tablet pro orální aplikaci, ze kterých by se protrahovaně uvolňovala na vlhkost necitlivá, fyziologicky přijatelná sůl tramadolu, nezávisle na hodnotě pH okolí uvolňování a nezávisle na druhu a množství plnidla. Dále by měl být při předem dané hmotnosti a tvaru tablety profil uvolňování nezávislý na obsahu účinné. látky a na množství látky, tvořící matrici. Pod pojmem profil uvolňování se

------ rozumí uvolněný podíl-účinné - látky v - hmotnostních-cel-ko-- - vého obsahu účinné látky, nanesený proti době zkoušky.

Bylo zjištěno, že vysoké požadavky, kladené na retardovanou formu, obsahující sůl tramadolu, jsou splněné nalezením léčiva v tabletové formě, obsahujícího na vlhkost necitlivou sůl tramadolu, které obsahuje zvolenou, farmaceuticky přijatelnou látku, vytvářející matrici.

Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou léčiva v tabletové formě s protrahovaným uvolňováním účinné látky, obsahující jako účinnou látku alespoň jednu na vlhkost necitlivou, fyziologicky přijatelnou, sůl tramadolu a jako farmaceuticky přijatelnou látku, vytvářející matrici, alespoň jeden ether celulosy a/nebo ester celulosy, který vykazuje ve vodném roztoku o koncentraci 2 % hmotnostní při

Teplotě 20 °C viskositu v rozmezí 3000 až 150000 mPa.s .

Výhodně se jako farmaceuticky přijatelné látky, vytvářející matrici, používají ethery celulosy a/nebo estery celulosy, které ve vodném roztoku o koncentraci 2 % hmotnostní mají při teplotě 20 °C viskositu v rozmezí 10000 až 150000 raPa.s . Obzvláště vhodné farmaceuticky přijatelné látky, vytvářející matrici, jsou zvolené ze skupiny zahrnující methylhydroxypropylcelulosy , hydroxyethylcelulosy , hydroxypropylcelulosy , methylcelulosy , ethylcelulosy a karboxymethylcelulosy a především zvolené ze skupiny zahrnující methylhydroxypropylcelulosy , hydroxyethylcelulosy a hydroxypropylcelulosy.

V léčivech podle předloženého vynálezu činí obsah protrahovaně uvolňované účinné látky výhodně v rozmezí 10 až 85 % hmotnostních a obsah farmaceuticky přijatelné látky, vytvářející matrici, v rozmezí 10 až 40 % hmotnostních. Obzvláště výhodná jsou léčiva s obsahem protrahovaně uvolňované účinné látky v rozmezí 25 až 70 % hmotnostních a obsah farmaceuticky přijatelné látky, vytvářející matrici, v rozmezí 10 až 40 % hmotnostních.

V léčivech podle předloženého vynálezu mohou být obsažené jako další součásti farmaceuticky použitelné pomocné látky, jako jsou plnidla, například laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, jakož i maziva, mazadla a prostředky regulující tekutost, například vysoce dispersní oxid křemičitý, mastek, stearát hořečnatý a/nebo kyselina stearová, jejichž celkový obsah v tabletě je v rozmezí 0 až 80 % hmotnostních, výhodně 5 až 65 % hmotnostních.

Často je rychlost uvolňování účinné látky v léčivu závislá na hodnotě pH . Tato může během fáze léčiva v ,gastrointestinálním traktu kolísat v rozmezí hodnoty pod 1 až asi 8 . Toto kolísání může být různé od. jedné osoby ke druhé. Také může být u jedné a té samé osoby mezi jednotlivými podáními různý profil hodnoty pH v závislosti na čase během gastrointestinální fáze. Když je rychlost uvolňování“úěinnélátky zTLéčiva^závisTá“ na“hodnoťě~~pH“ ‘/potom může toto vést k různým rychlostem uvolňování in vivo. Profily uvolňování soli tramadolu z léčiva podle předloženého vynálezu jsou však překvapivě nezávislé na hodnotách pH , které se fyziologicky mohou vyskytovat během gastrointestinální fáze. Profily uvolňování při hodnotě pH okolí 1,2 ,

4,0 a 6,8 jsou jak navzájem identické, ale také ve srovnání s uvolňováním během časového profilu hodnoty pH od pH 1,2 přes pH 2,3 a pH 6,8 až do pH 7,2 .

Na rozdíl od výše uvedeného stavu techniky -je-rychlost.............

uvolňování soli tramadolu z léčiva podle předloženého vynálezu nezávislá jak na viskositě 2% roztoku látky, vytvářející matrici, ležící v rozmezí 3000 až 150000 mPa.s , tak také nezávislá na obsahu látky, vytvářející matrici, jakož i obsahu plnidla v léčivu.

Za další je pro profil uvolňování retardovaných tablet podle předloženého vynálezu, obsahujících sůl tramadolu, nepodstatné, zda se při jinak nezměněných rozměrech a nezměněném složení, vztaženo na účinnou látku, látku vytvářející matrici a fakultativní součásti, použije jako plnidlo ve vodě rozpustné plnidlo, například laktosa, nerozpustné, ve vodném mediu nebotnající plnidlo, například hydrogenfosforečnan vápenatý, nebo nerozpustné, ve vodném mediu botnající plnidlo, například mikrokrystalická celulosa.

Všechna takováto léčiva mají shodné profily uvolňování.

Vzhledem k tomu, že obzvláště tramadolhydrochlorid je ve vodném mediu dobře rozpustný a podle stavu techniky má podíl rozpustných součástí v komposici léčiva vliv na rychlost uvolňování, měly by mít přípravky s různým obsahem soli tramadolu různé profily uvolňování. Stejně tak by měla podle stavu techniky vést změna poměru soli tramadolu k látce, vytvářející matrici, ke změně profilu uvolňování.

ukázalo, že léčiva podle předloženého obsahem účinné látky, ve kterých se na vlhkost necitlivé fyziologicky přijatelné soli tramadolu a rozpustného nebo nerozpustného nosiče udržuje konstantní, při jinak nezměněných rozměrech, nezměněné celkové hmotnosti a nezměněném složení tablety,, vztaženo na látku, vytvářející matrici a fakultativní pomocné látky, mají identické profily uvolňování.

Překvapivě se však vynálezu s různým celkové množství

Léčiva podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat jak jako jednoduché tablety, tak také jako potahované tablety, například jako filmové tablety nebo dražé. Pro potahováné tablety se může použít jedna nebo několik potahových vrstev. Jako potahovací materiál jsou vhodné známé methylhydroxypropylcelulosy, které profil uvolňování léčiva podle předloženého vynálezu pouze nepatrně ovlivňují. Odborníkům známé difusní povlaky, například na basi botnavých, avšak ve vodě nerozpustných póly(meth)akrylátů, vedou k ještě silněji zbrzděnému uvolňování účinné látky z léčiva podle předloženého vynálezu.

Jádra tablet, obsahující účinnou látku a tuto účinnou látku retardované uvolňující, s obsahem účinné látky výhodně v rozmezí 10 až 85 % hmotnostních, obzvláště výhodně v rozmezí 25 až 70 % hmotnostních, mohou být obalena přídavnou účinnou látkou, která se uvolňuje neretardovaně jako iniciační dávka, různými pro odborníky známými způsoby, například dražováním, nastřikováním z roztoků nebo suspengl nebo postupem nanášení prášku.

Další formy provedení představují vícevrstvé a obalované tablety;—u—kterých~je“aTespoň jedna“s'ůT‘tramadolu“' v“j edňé nebo několika vrstvách vícevrstvé tablety s obsahem účinné látky v rozmezí 10 až 85 % hmotnostních, obzvláště výhodně v rozmezí 25 až 70 % hmotnostních, popřípadě v jádru obalované tablety s obsahem výhodně 10 až 85 % hmotnostních, obzvláště výhodně v rozmezí 25 až 70 % hmotnostních, vlivem farmaceuticky přijatelné látky, vytvářející matrici, retardované uvolňována a uvolňováni soli tramadolu v jedné nebo několika vrstvách vícevrstvé tablety, popřípadě ve vnější obalové vrstvě obalované tablety, probíhá nerótardovaně. -Vícevrstvé tablety - a - obalované tablety* mohou' obsahovat jeden nebo několik potahů, neobsahujících účinnou látku.

Výroba léčiv podle předloženého vynálezu se vyznačuje vysokou reprodukovatelností vlastností uvolňování získaných komposic, obsahujících sůl tramadolu. Během doby skladování alespoň jeden rok nedochází k žádným změnám profilu uvolňování léčiva podle předloženého vynálezu.

Při denním jediném . nebo dvojím podání tablety podle předloženého vynálezu pacientovi se dosáhne dobrého terapeutického účinku při trvalých silných bolestech.

Příklady provedeni vynálezu

Přikladl

Matricové tablety následujícího složení pro tabletu

Tramadolhydrochlorid 100 mg methylhydroxypropylcelulosa typ 2208 , 100 000 mPa.s (výrobce Dow Chemical Company, Midland/USA) 85 mg hydrogenfosforečnan vápenatý 62 mg vysoce dispersňí oxid křemičitý 5 mg stearát horečnatý 3 mg se při množství násady 200 g vyrobí následujícím způsoI bera ;

Všechny součásti se prošijí sítem 0,63 mm, mísí se v krychlovém raísiči po dobu 10 minut a lisuj í se na excentrickém tabletovacím lisu Korsch EK 0 na tablety o průměru 9 mm , s radiusem vydutí 8,5 mm a se střední hmotností 225 mg .

Stejným způsobem se vyrobí matricové tablety o hmotnosti 225 g pro tabletu s následujícím složením :

Tramadolhydrochlorid 150 mg methylhydroxypropylcelulosa typ 2208 , 100 000 mPa.s (výrobce Dow Chemical Company, Midland/USA) 85 mg hydrogenfosforečnan vápenatý 12 mg vysoce dispersňí oxid křemičitý 5 mg stearát horečnatý 3 mg

Uvolňování tramadolhydrochloridu in vitro z léčivých přípravků bylo zjišťováno podle DAB 10 v listové míchací aparatuře. Teplota rozpouštěcího media činila 37 °C a rychlost otáček míchadla byla 75 otáček za minutu. Na počátku zkoušky se každá tableta dala do 600 ml umělé žaludeční šťávy s hodnotou pH 1,2 . Po 30 minutách se přídavkem hydroxidu“sodného žvý'šTIa“Hodnóta '~ρΗ ňá~'’2 ζ 3 ' po dalších 90 minutách na 6,5 a ještě po 60 minutách na 7,2. V uvedených časových okamžicích se pomocí spektrální fotometrie stanovovalo množství množství uvolněné účinné látky, nacházející se v rozpouštěcím mediu. Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnoty z n = 3) :

Čas v minutách	uvolněný podíl v % hmotnostních z tablet, obsahuj ících
100 mg úč. látky “	150 mg úč: látky
30	26	25
60	39	37
120	57	56
300	84	86
720	99	98

Křivky uvolňování in vitro tablet, obsahujících 100 mg nebo 150 mg tramadolhydrochloridu jsou znázorněné na přilořeném obr. 1

Příklad 2

Matricové tablety následujícího složení pro tabletu

Tramadolhydrochlorid methylhydroxypropylcelulosa typ 2208 , 100 000 mPa.s (výrobce Shin Etsu, Tokyo/Japan) hydrogenfosforečnan vápenatý vysoce dispersní oxid křemičitý stearát horečnatý

200 mg

105 mg 36 mg mg 3 mg se při množství násady 525 g vyrobí následujícím způsobem :

Tramadolhydrochlorid, methylhydroxypropylcelulosa, hýdrogenfosforečnan vápenatý, jakož i 50 % celkového množství oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého se prošije sítem 0,5 mm a mísí se v krychlovém mísící po dobu 10 minut. Získaná směs se na excentrickém tabletovacím lisu Korsch EK 0 lisuje na výlisky o průměru 20 mm .

Po rozrušení těchto výlisků na 1 mm sítu se přidá zbylé množství oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého a získaná směs se lisuje na excentrickém tabletovacím lisu Korsch EK 0 na tablety o průměru 10 mm , s radiusem vydutí 8 mm a se střední hmotností 350 mg .

Uvolňování účinné látky in vitro bylo zkoušeno postupem, popsaným v příkladě 1 . Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnota z n = 2) :

- IZ

Čas v minutách uvolněný podíl v % hmotnostních

22

32

120 48

300--—76

720 100

Příklad 3

Tablety, vyrobené podle příkladu 2 byly potaženy lakovou suspensí následujícího složení :

Eudragit RL30D (výrobce Rohm, Darmstadt) mastek oxid titaničitý polyethylenglykol 6000 (výrobce Hoechst AG, Frankfurt) triethylcitrát demineralisovaná voda

18,2 % hmotnostních 8,2% hmotnostních

6.5 % hmotnostních

Ί'

1.6 % hmotnostních 1,1 % hmotnostních

64,4 % hmotnostních

Průměrná hmotnost použitých jader tablet byla zvýšena nanesením laku o 20 mg. Uvolňování účinné látky in vitro z filmových tablet byla zkoušena způsobem podle příkladu 1 . Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnoty z‘ň =2) 7 ’ “ ........'·'.....13

Čas v minutách	uvolněný podíl v % hmotnostních
30	10
60	22
120	39
300	69
720	96

Příklad 4

Jak je popsáno v příkladě 2 , byly vyrobeny tablety o střední hmotnosti 350 mg , ve kterých však byl hydrogenfosforečnan vápenatý nahrazen 36 mg mikrokrystalické celulosy PH 101 (výrobce FMC Filadelfie/USA) a methylhýdroxypropylcelulosa buď 105 mg methylhydroxypropylcelulosou typ 2208 s viskositou 15 000 mPa.s (výrobce Shin Etsu) nebo 105 mg methylhydroxypropylcelulosou typ 2208 s viskositou 50 000 mPa.s (výrobce Shin Etsu. Uvolňování účinné látky in vitro bylo zjišťováno postupem, popsaným v příkladě 1. Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnoty z n = 3) :

Čas v minutách uvolněný podíl v % hmotnostních z tablet, obsahuj ících látku tvořící matrici o viskositě 15000 mPa.s 50000 mPa.s

30	23	........23
60	35	34
120	51	50
300	79	79
720	103	103

Křivky uvolňování ín vitro z tabletových komposic, obsahujících methylhydroxypropylcelulosu s viskositou 15000 mPa.s nebo methylhydroxypropylcelulosu s viskositou 50000 mPa.s , jsou znázorněné na obr. 2 ·. -.....— --............. —

Příklad 5

Stejně jako je popsáno v příkladě 2 se vyrobí tablety se střední hmotností 350 mg a následujícím složením pro tabletu :

Tramadolhydrochlorid methylhydroxypropylcelulosa typ 2208 , 50 000 mPa.s (výrobce Shin Etsu, Tokyo/Japan) mikrokrystalická celulosa PH 101 vysoce ďispersní oxid křemičitý stearát hořečnatý

200 mg

105 mg 91 mg 5 mg 3 mg

IS Uvolňování účinné látky in vitro bylo zjišťováno postupem, popsaným v příkladě 1. Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnoty z n = 3) :

čas v minutách	uvolněný podíl v % hmotnostních
30	21
60	33
120	49
300	78
720	98

Křivky uvolňování in vitro z tablet, které obsahují buď 50 mg , což odpovídá 14 % hmotnostním, nebo 105 mg , což odpovídá 30 % hmotnostním (viz příklad 4) methylhyďroxypropylmethylcelulosy s viskositou 50 000 mPa.s , jsou znázorněné na obr. 3 .

Příklad 6

Matricové tablety s následujícím složením pro tabletu:

Tramadolhydrochlorid 100 mg methylhydroxypropylcelulosa typ 2910 , 10 000 mPa.s (výrobce Dow Chemical Company, Midland/USA) 40 mg mikrokrystalická celulosa PH 101 26 mg vysoce dispersní oxid křemičitý 2 mg stearát horečnatý 2 mg

16' se při množství násady 510 g vyrobí způsobem podle příkladu 2 . Tablety měly průměr 8 mm , rádius vydutí 7,5 mm a střední hmotnost 170 mg .

Uvolňování účinné látky in vitro bylo zj išťováno postupem, popsaným v příkladě 1. Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnoty z n = 2) :

Čas v minutách	uvolněný podíl v % hmotnostních
30	25
60	40
120	59
300	89
720	105
	' —...............................-

Příklad 7

Matricové tablety s následuj ícím	složením pro	tabletu;
Tramadolhydrochlorid	150	mg
hydroxypropylcelulosa 30 000 mPa.s
(Klucel^ HXF)(Hercules, Dússeldorf)	105	mg
mikrokrystalická celulosa PH 101	86	mg
vysoce dispersní oxid křemičitý	5	mg
stearát horečnatý	4	mg

se při množství násady 350 g vyrobí způsobem podle příkladu 2 . Uvolňování účinné látky in vitro bylo zj išřováno postupem, popsaným v příkladě 1. Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnoty z n = 2) :

Čas v minutách	uvolněný podíl v % hmotnostních
30	25
60	35
120	50
300	75
720	100

Příklad 8

Matricové tablety s	následuj ícím	složením pro	tabletu:
Tramadolhydrochlorid		150	mg
hydroxyethylcelulosa 100	000 mPa.s
(Natrosol^ HHX)(Hercules,	Důsseldorf)	105	mg
mikrokrystalická celulosa	PH 101	86	mg
vysoce dispersní oxid křemičitý	5	mg
stearát hořečnatý		4	mg

se při množství násady 350 g vyrobí způsobem podle příkladu 2 . Uvolňování účinné látky in vitro bylo zjišťováno postupem, popsaným v příkladě 1. Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnoty z n = 2) :

Čas v minutách	uvolněný podíl v % hmotnostních
30	20
60	32
120	48
'300	.................................... 75
720	100

JUP

,J v c.

- iy PATENTOVĚ NÁROKY

Claims

1. Léčivo v tabletové formě s protrahovaným uvolňováním účinné látky, obsahující jako účinnou látku alespoň jednu na vlhkost necitlivou, fyziologicky přijatelnou sůl tramadolu l a jako farmaceuticky přijatelnou látku, vytvářející matrici, ether celulosy a/nebo ester celulosy, která ve vodném roztoku o koncentraci 2 % hmotnostní má při teplotě 20 °C viskositu v rozmezí 3 000 až 150 000 mPa.s .

2. Léčivo podle nároku 1 , vyznač ující se t i m , že jako fyziologicky přijatelnou látku, vytvářející matrici, obsahuje alespoň jeden ether celulosy a/nebo ester celulosy s viskositou v rozmezí 10 000 až 150 000 mPa.s ve vodném roztoku o koncentraci 2 % hmotnostní při teplotě 20 °C .

3. Léčivo podle jednoho nebo obou nároků 1 a 2 , vyznačující se tím, že jako farmaceuticky přijatelnou látku, vytvářející matrici, obsahuje alespoň jednu látku, vybranou ze skupiny zahrnující methylhydroxypropylcelulosy, hydroxyethylcelulosy, hydroxypropylcelulosy, methylcelulosy, ethylcelulosy a karboxymethylcelulosy.

4. Léčivo podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že jako farmaceuticky přijatelnou látku, vytvářející matrici, obsahuje alespoň jednu látku, vybranou ze skupiny zahrnující methylhydroxypropylcelulosy, hydroxyethylcelulosy a hydroxypropylcelulosy.

5. Léčivo podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že obsah protrahovaně uvolňované účinné látky je „y rozmezí 10 až 85 % hmotnostních a obsah farmaceuticky přijatelné látky, vytvářející matrici je v rozmezí 10 až 40 % hmotnostních..

6. Léčivo podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 , vyz-na-čuj—í—c—í............. se — tím-;žeobsahproxrahovaně 'I.·»..

uvolňované účinné látky je v rozmezí 25 až 70 % hmotnostních a obsah farmaceuticky přijatelné látky, vytvářející