KR20080059212A - 3-(2-디메틸아미노메틸 사이클로헥실) 페놀 지연 제형 - Google Patents

3-(2-디메틸아미노메틸 사이클로헥실) 페놀 지연 제형 Download PDF

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토비아스 융
요하네스 바르톨로마우스
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀, 바람직하게는 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노-메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 제어 방출용 투여 형태에 관한 것이다.
상기의 투여 형태는
(i) 생체내에서 2 내지 10시간 후 활성 성분의 피크 혈장 수준을 달성하는 단계 및/또는
(ii) 시험관내에서, pH 값 6.9(바람직하게는 9OO㎖), 온도 37℃ 및 75U/분에서 완충제 용액 속에서 블레이드 혼합기에 의해 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따라 측정되는 경우,
투여 형태 속에 최초로 함유된 활성 성분을, 0.5시간 후 3.0 내지 37중량%, 1시간 후 5.0 내지 56중량%, 2시간 후 10 내지 77중량%, 3시간 후 15 내지 88중량%, 6시간 후 30중량% 이상, 12시간 후 50중량% 이상, 18시간 후 70중량% 이상 및 24시간 후 80중량% 이상 방출한다.
생체내, 피크 혈장 수준, 시험관내, 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀, 제어 방출

Description

3-(2-디메틸아미노메틸 사이클로헥실) 페놀 지연 제형{3-(2-Dimethylaminomethyl cyclohexyl) phenol retard formulation}
본 발명은 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀, 바람직하게는 이의 (1R,2R) 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 제어 방출된 약제학적 투여 형태에 관한 것이다.
3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀은 선행 기술로부터 공지되어 있다. 이는 경구 투여 가능한 진통 활성 약제학적 물질이다(예를 들면, DE-A 제195 25 137호, 제WO 02/43712호 및 제WO 02/67916호).
두 개의 키랄 중심으로 인해, 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀은 4개의 입체이성체(2개의 거울상이성체 쌍)의 형태로, 즉 (1R,2R)-, (1S,2S)-, (1R,2S)- 및 (1S,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀로서 생성된다. 이들 4개의 입체이성체는 다음 구조와 같다:
Figure 112008026846457-PCT00001
3-(2-디메틸아미노메틸사이클로-헥실)페놀의 경구 투여용의 종래의 투여 형 태는 위장관에서 전체 활성 성분 용량의 신속한 방출을 유도하여 진통 작용의 신속한 개시가 일어난다. 결과적으로, 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀을 사용한 심한 만성 통증의 치료는 24시간에 걸쳐서 환자의 혈장에서 적절한 활성 성분 농도를 달성하기 위하여 약제를 비교적 짧은 시간 간격으로, 예를 들면, 1일당 4 내지 6회 투여함을 의미한다.
그러나, 용량을 자주 투여할 필요성은 흔히 섭취시에 및 혈장 농도의 바람직하지 않은 변동에서 오류를 야기하며, 이는 순응도 및 치료적 이익, 특히 만성 통증의 치료시에 부정적인 영향을 갖는다. 종래의 투여 형태를 사용한 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀의 경구 투여가 부작용, 특히 구역질 및 구토를 야기할 수 있음은 추가로 공지되어 있다.
연장된 기간에 걸쳐서 활성 성분의 연속 방출을 보증하기 위해 여기에 함유된 활성 성분의 제어 방출된 투여 형태를 제공하는 것은 공지되어 있다.
다수의 활성 성분에 대한 제어 방출 제형은 선행 기술에 공지되어 있다. 제어 방출은 방출을 제어하는 매트릭스에 활성 성분을 삽입함으로써 및/또는 적합한 피복제에 의해 통상적으로 달성된다.
피복된 제어 방출 제형의 경우, 활성 성분 함유 코어는 활성 성분의 방출을 지연하는 친수성 및/또는 소수성 중합체의 피복제가 제공된다. 매트릭스 제어 방출 제형의 경우, 활성 성분은 이의 방출을 제어하는 중합체 매트릭스에 삽입된다.
그러나, 특이 방출 프로파일이 하나의 활성 성분에 의해 달성되는 경우, 간단하게 여기에 함유된 활성 성분을 교환하기 위해 목적하는 방출 프로파일을 갖는 공지된 선행 기술 조성으로부터 출발하는 것은 솔직히 가능하지 않다. 대신에, 특별한 활성 성분의 개별적인 물리적 및 화학적 특성은 각각의 개별적인 경우에 고려되어야 한다. 따라서, 활성 성분의 다수의 개별적인 특성은 이의 방출 프로파일에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 활성 성분의 특이 방출 거동은, 예를 들면, 투여하고자 하는 용량, 입자 크기, 입자 형태, 경도, 흡습성, 용해도, pH 값에 대한 용해도 의존성, 친수성/친지성, 산도/염기도 등에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 목적은 선행 기술 제형에 비하여 이점을 갖는, 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀, 바람직하게는 이의 (1R,2R) 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 약제학적 제형을 제공한다.
따라서, 투여 형태는 연장된 기간에 걸쳐서, 바람직하게는 12시간 이상 동안 활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀의 약리학적 활성의 혈장 농도를 제공해야 하며(제어 방출), 이렇게 하는 경우, 특히 구역질 및/또는 구토에 관하여, 부작용의 가능한 최소 범위를 특징으로 한다. 약동학적 거동은 추가로 제어 방출 부재하에서의 비교 제형[활성 성분 용액, 액즙(succus), 즉시 방출]의 약동학적 거동으로부터 대부분 상이해야 한다.
당해 목적은 청구범위의 주제에 의해 달성된다.
놀랍게도, 제어된 방식으로 활성 성분을 방출하는 활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 투여 형태를 제조하는 것이 가능한 것으로 밝혀졌으며, 이렇게 하는 경우 선행 기술 투여 형태에 비하여 이점을 갖는다.
본 발명은
(i) 생체내에서 2 내지 10시간 후 활성 성분의 피크 혈장 수준을 달성하는 단계 및/또는
(ii) 시험관내에서, pH 값 6.8(바람직하게는 9OO㎖), 온도 37℃ 및 75rpm에서 완충제 속에서 패들 교반기 장치를 사용하여 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따라 측정된,
투여 형태 속에 최초로 함유된 활성 성분을,
- 0.5시간 후 3.0 내지 37중량%,
- 1시간 후 5.0 내지 56중량%,
- 2시간 후 10 내지 77중량%,
- 3시간 후 15 내지 88중량%,
- 6시간 후 30중량% 이상,
- 12시간 후 50중량% 이상,
- 18시간 후 70중량% 이상 및
- 24시간 후 80중량% 이상 방출하는,
활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀, 바람직하게는 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노-메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 제어 방출용 투여 형태에 관한 것이다.
다음 표는 본 발명에 따르는 투여 형태의 특히 바람직한 방출 프로파일을 나타낸다(번호 1 내지 번호 8):
Figure 112008026846457-PCT00002
본 발명에 따르는 투여 형태는 활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀을 지연된 방식으로, 바람직하게는 경구 투여 후 방출하며, 따라서 12시간 이상의 간격으로 투여하기에 적합하다. 따라서, 본 발명에 따르는 투여 형태는 활성 성분의 적절한 혈장 농도를 보증하기 위하여, 활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로-헥실)페놀을 1일당 단지 1회, 예를 들면, 24시간 간격으로, 또는 1일당 2회, 바람직하게는 12시간 간격으로 투여를 요하는 통증 요법을 허용한다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀의 경구 투여용의 종래의 투여 형태에 비하여, 부작용, 특히 구역질 및/또는 구토의 현저한 감소를 달성하는 것이 가능한 것으로 밝혀졌다. 이는 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)페놀의 치료 범위(치료적 투여량 대 독성 활성 성분 용량의 비)를 증가시키는 이점을 가지며, 그 결과 특히 활성 성분 용량 및 이에 따른 치료 효능을 증가시키는 것이 가능하다.
도 1은 종래의 투여 형태(제어 방출 부재하에서의 비교 제형, 활성 성분 용액, 액즙, IR)에 비하여 제어 방출 PR (A), PR (B) 및 PR (C)를 사용하여 본 발명에 따르는 투여 형태의 경구 투여 후 활성 성분 3-(2-디메틸-아미노메틸사이클로헥 실)페놀의 평균 혈장 농도를 도시한다. 도 1A에서, y축은 선형인 반면, 도 1B에서는 y축은 로그이다.
제어 방출 부재하에서의 종래의 투여 형태(즉시 방출 IR, 활성 성분 용액, 액즙)에서, 투여 직후, 혈장 농도/시간 곡선의 경로는 체내로부터 활성 성분의 대사 및 배설의 동력학에 의해 실질적으로 단독으로 측정되는 것으로 통상 추측될 수 있다. 이러한 동력학은 활성 성분 대 활성 성분(물질 상수)으로부터 변경되지만, 사실상 투여 형태의 제형이 독립적이다.
반면, 제어 방출된 종래의 투여 형태에서, 활성 성분이 여전히 투여 형태로부터 방출되는 한, 투여 형태의 제형이 혈장 농도/시간 곡선의 경로에 영향을 미치는 것은 통상 추측될 수 있다. 이러한 시간 간격에 걸쳐서, 이미 방출된 활성 성분의 대사 및 배설의 동력학과 투여 형태로부터 활성 성분의 재공급의 동력학은 서로에 중첩된다. 그러나, 때에 맞춰 특정 지점으로부터, 투여 형태로부터 활성 성분의 방출은 거의 추가의 활성 성분이 공급되지 않는 한, 진행되었다. 이어서, 투여 형태로부터 활성 성분의 재공급의 동력학은 혈장 농도/시간 곡선의 경로에서 단지 약간의 영향을 미치는 것에 지나지 않는다. 대신에, 이 단계에서 혈장 농도/시간 곡선의 경로는 실질적으로 여전히 단지 체내로부터 활성 성분의 대사 및 배설의 동력학에 의해 지배되며; 따라서, 이러한 시간에 걸쳐서 혈장 농도/시간 곡선의 경로는 제어 방출 부재하에서의 투여 형태에서 관찰된 경로와 유사해진다.
그러나, 도 1로부터 명백한 바와 같이, 본 발명에 따르는 투여 형태(PR (A), PR (B) 및 PR (C))에서, 때때로 심지어는 투여한 지 수시간 후, 혈장 농도/시간 곡 선의 경로는 제어 방출 부재하에서의 비교 제형(활성 성분 용액, 액즙, IR)의 혈장 농도/시간 곡선의 경로를 바짝 뒤따르지 않는다. 도 1B로부터 특히 명백한 바와 같이, 심지어는 투여한 지 수 시간 후, 제어 방출하에 본 발명에 따르는 투여 형태(PR (A), PR (B) 및 PR (C))에서 혈장 농도/시간 곡선의 경로의 말단 부분에서의 구배는 제어 방출 부재하에서의 비교 제형의 구배와는 명백히 상이하다[곡선의 말단 런-아웃(run-out)은 평행 경로를 갖지 않지만, 대신에 곡선 다발이다].
로그 선형 회귀를 갖는 혈장 농도/시간 도식에서의 말단 제거 단계에서, 회귀선의 음성 구배는 속도 상수(λz)로서 정의된다. 따라서, 제어 방출 부재하에서의 종래의 투여 형태에 비하여 본 발명에 따르는 제어 방출하에서의 투여 형태의 놀라운 거동은 λz 또는 이로부터 유도된 반감기에 의해 확인될 수 있다.
본 발명에 따르는 투여 형태의 이러한 놀라운 거동은 생체내에서 투여 형태가 여전히 활성 성분의 혈장 농도에 대해 제어 방출 작용을 가지며, 이때 시험관내 방출률 데이타를 기본으로 하여, 추가의 상당한 제어 방출 작용은 예상되지 않는다다는 이점을 갖는다. 따라서, 생체내 제어 방출 작용(측정된 혈장 농도)은 시험관내 제어 방출 작용(측정된 방출 값)에 관하여 향상되며; 이는 초비례적(superproportional) 작용을 갖는다. 따라서, 예상된 작용 기간은 연장되며 적합성(compatibility)은 이러한 생체내 효과 없이 예상되는 상황에 비하여 추가로 향상된다.
발명의 목적을 위해, 활성 성분의 "제어" 방출은 본 발명의 범주내에서 지연 된 방출(연장된 방출), 반복 작용 방출, 연장된 방출 또는 지속된 방출일 수 있다. 예를 들면, 활성 성분 용액의 도움으로 달성되는 즉시 활성 성분 방출(즉시 방출)은 활성 성분의 제어 방출을 의미하기 위해 설명 목적을 위해 이해되어서는 않된다.
본 발명에 따르는 투여 형태의 바람직한 양태에서, 투여 형태는 바람직하게는 지연된 방식으로 투여 형태에 함유된 활성 성분 전체 중의 적어도 일부를 방출하는 중합체 매트릭스(매트릭스 제어 방출 제형)를 포함한다. 이 목적을 위해, 활성 성분, 바람직하게는 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 적어도 이 부분은 중합체 매트릭스 속에 삽입되어 있다.
본 발명에 따르는 투여 형태의 또 다른 바람직한 양태에서, 투여 형태는 바람직하게는 지연된 방식으로 투여 형태에 함유된 활성 성분 전체 중의 적어도 일부를 방출하는 필름 코팅(film coating)(피복된 제어 방출 제형)을 포함한다.
매트릭스 제어 방출 제형을 피복된 제어 방출 제형과 결합하는 것도 가능하다. 그러나, 본 발명에 따르면, 활성 성분의 방출은 바람직하게는 실질적으로 오직 중합체 매트릭스에 의해서만 제어된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 투여 형태는 바람직하게 하나 이상의 친수성 또는 소수성의 약제학적으로 허용되는 중합체, 예를 들면, 셀룰로즈 에테르, 셀룰로즈 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 검, (메트)아크릴레이트, 단백질 유도된 물질, 지방, 왁스, 지방 알코올 및/또는 지방산 에스테르를 포함하는 중합 체 매트릭스를 포함한다. 친수성 중합체가 매트릭스 형성제로서 사용되는 경우, 본 발명에 따르는 투여 형태의 총 중량에 관하여, 중합체 매트릭스의 중량비가 5.0 내지 85중량%, 바람직하게는 20 내지 60중량%에 달하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 투여 형태는 바람직하게는 중합체 매트릭스를 포함하며, 여기서 활성 성분, 바람직하게는 (1R,2R)-3-(2-디메틸-아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 적어도 일부가 삽입되어 있으며, 여기서 중합체 매트릭스는 20℃에서 수용액 속에서 2.0중량%의 농도에서 바람직하게는 유럽 약전에 따라 모세관 점도계로 측정되는 점도가 3,000 내지 150,000mPa·s, 바람직하게는 5,000 내지 145,000mPa·s, 보다 바람직하게는 10,000 내지 140,000mPa·s, 보다 더 바람직하게는 25,000 내지 135,000mPa·s, 가장 바람직하게는 50,000 내지 130,000mPa·s, 특히 80,000 내지 120,000mPa·s의 범위인 셀룰로즈 에테르 및/또는 셀룰로즈 에스테르를 기본으로 한다.
본 발명에 따르는 투여 형태의 바람직한 양태에서, 중합체 매트릭스는 메틸셀룰로즈(MC), 에틸셀룰로즈(EC), 하이드록시에틸셀룰로즈(HEC), 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 카복시메틸셀룰로즈(CMC) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 및/또는 셀룰로즈 에스테르를 포함한다. 가장 바람직하게는 20℃에서 2중량% 수용액에서 측정된 점도가 약 100,000mPa·s인 HPMC이다. 대안으로 또는 추가로, 매트릭스는 O 내지 60중량%의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 함량을 가질 수도 있다.
중합체 매트릭스의 중량비는, 투여 형태의 총 중량에 관하여, 바람직하게는 5.0 내지 85중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 50중량%, 가장 바람직하게는 25 내지 45중량%의 범위이다. 중량비를 측정하는 경우, 총량은 바람직하게는 활성 성분의 적어도 일부가 삽입되는 매트릭스를 형성하는, 본 발명에 따르는 투여 형태의 이러한 중합체만으로 얻어진다. 반면, 예를 들면, 미정질 셀룰로즈와 같은 종래의 중합체성 보조제는 사실상 매트릭스 형성시에 참여하지 않는 경우 측정시에 포함되지 않는다.
본 발명에 따르는 투여 형태의 바람직한 양태에서, 활성 성분, 바람직하게는 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노-메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 중량비는, 투여 형태의 총 중량에 관하여, 0.5 내지 85중량%, 보다 바람직하게는 5.0 내지 50중량%, 가장 바람직하게는 15 내지 35중량%의 범위이다.
본 발명에 따르는 투여 형태에서, 활성 성분 함량은 바람직하게는 0.5 내지 85중량%이고, 중합체 매트릭스의 함량은 8.0 내지 40중량%이다. 특히 바람직한 투여 형태는, 약제학적 조성물의 총 중량에 관하여, 활성 성분 함량 3.0 내지 70중량%, 특히 8.0 내지 66중량%와 중합체 매트릭스 함량 10 내지 35중량%, 특히 10 내지 30중량%를 갖는 형태이다.
중합체 매트릭스 대 활성 성분, 바람직하게는 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 상대적인 중량비는 바람직하게는 3:1 내지 1:10, 보다 바람직하게는 2.5:1 내지 1:8, 보다 더 바람직하게는 2.2:1 내지 1:5, 가장 바람직하게는 2:1 내지 1:2의 범위이다.
본 발명에 따르는 투여 형태의 특히 바람직한 양태에서, 중합체 매트릭스는 20℃에서 수용액 속에서 농도 2.0중량%에서 바람직하게는 유럽 약전에 따라 모세관 점도계로 측정되는 점도가 50,000 내지 130,000mPa·s의 범위인 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하며, 여기서 동시에 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 중량비는, 투여 형태의 총 중량에 관하여, 15 내지 35중량%의 범위이다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여 형태는, 예를 들면,
- 충전제, 예를 들면, 락토즈, 미정질 셀룰로즈(MCC) 또는 인산수소칼슘, 및/또는
- 활택제(slip), 윤활제 및 유동 조절제, 예를 들면, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및/또는 고분산성 이산화규소와 같은 추가의 성분으로서 통상의 약제학적 보조 물질을 추가로 포함할 수 있으며,
여기서 정제 중의 이의 전체 함량은 바람직하게는 O 내지 80중량%, 보다 바람직하게는 5.0 내지 65중량%이다.
이러한 보조 물질은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌[참조: H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende technische Gebiete, Editio Cantor Aulendorff, 2002]의 전체 내용을 참고할 수 있다.
본 발명에 따르는 투여 형태는 바람직하게는 하나 이상의 충전제를 포함하며, 여기서 충전제의 상대적인 중량비 또는 전체 충전제 대 중합체 매트릭스의 총량은 6:1 미만, 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:2, 보다 더 바람직하게는 4:1 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 3:1 내지 1:1의 범위이다.
본 발명에 따르는 투여 형태의 바람직한 양태에서, 이는
- 수성 매질에 가용성인 충전제, 예를 들면, 락토즈,
- 수성 매질에 불용성인 비팽윤성 충전제, 예를 들면, 인산수소칼슘 및
- 수성 매질에 불용성인 팽윤성 충전제, 예를 들면, 미정질 셀룰로즈
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 충전제를 함유한다.
충전제는 바람직하게는 미정질 셀룰로즈, 인산수소칼슘 및 락토즈로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 투여 형태로부터 활성 성분, 바람직하게는 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노-메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 방출 프로파일은 바람직하게는 위장관을 통과하는 동안에 생리학적으로 보편화될 수 있는 pH 값에 독립적이다. 약 1.2 및 6.8의 pH 값에서의 방출 프로파일은 바람직하게는 실질적으로 서로 동일하며 또한 pH 1.2 내지 pH 2.3 및 pH 6.8 내지 pH 7.2의 pH 값 시간 프로파일과 비교한 방출과는 대조적이다.
본 발명에 따르는 투여 형태는 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로-헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나를 활성 성분으로서 포함한다. 본원에서 활성 성분은 이의 입체이성체(거울상이성체 및/또는 부분입체이성체)의 둘 이상의 혼합물로서 존재할 수 있다. 3-(2-디메틸아미노-메틸사이클로헥실)페놀은 임의의 목적하는 혼합 비율로 4가지의 모든 부분입체이성체의 혼합물로서 뿐만 아니라, 4가지 입체이성체 중의 둘 또는 셋의 혼합물로서 또는 입체이성체적으로 순수 한 형태로 본 발명에 따르는 투여 형태로 존재할 수 있다. 바람직한 양태에서, 활성 성분은 (1R,2R)/(1S,2S) 거울상이성체성 쌍의 라세미 화합물로서 존재하며, 여기서 바람직하게는 (1R,2S) 또는 (1S,2R) 부분입체이성체가 어느 것도 존재하지 않거나, 이의 중량비는, 활성 성분의 총 중량에 관하여, 2.0중량% 미만이다.
본 발명의 목적을 위해 활성 성분의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 사용되는 경우, 특히 포유동물 및/또는 사람에게 사용하기에는 생리학적으로 적합한 활성 성분의 염이다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 무기산 또는 유기산을 사용하여 형성될 수 있다. 언급할 수 있는 무기산의 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 하이드로겐포스페이트 및 디하이드로겐포스페이트이다. 언급할 수 있는 유기산의 염의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 글루타레이트, 피루베이트, 말레에이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 말레에이트 등이다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 투여 형태는 입체이성체 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염 중의 하나를 포함하며, 여기서 이의 거울상이성체성 과량은 바람직하게는 90% ee 이상, 보다 바람직하게는 95% ee 이상, 보다 더 바람직하게는 97% ee 이상, 특히 98% ee 이상에 달한다.
활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀은 그 자체로, 즉 유리 염기로서 뿐만 아니라, 약제학적으로 허용되는 염의 형태로, 예를 들면, 하이드로 클로라이드로서 존재할 수 있다. 하이드로클로라이드의 제조는, 예를 들면, DE-A 제195 25 137호로부터 공지되어 있다. 하이드로클로라이드를 유리 염기 또는 또 다른 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키기 위한 선행 기술 방법은 공지되어 있다. 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 분리방법은 또한 선행 기술에서 충분히 익히 공지되어 있다. 부분입체이성체는, 예를 들면, HPLC에 의해 분리되며 거울상이성체는 키랄 고정상에서 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나 외에도, 본 발명에 따르는 투여 형태는 약제학적 활성 물질을 추가로 포함할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 본 발명에 따르는 투여 형태는 단지 3-(2-디메틸-아미노메틸사이클로헥실)페놀, 바람직하게는 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로-헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나를 포함하며, 달리 어떠한 추가의 약제학적 활성 물질도 포함하지 않는다.
본 발명에 따르는 투여 형태의 바람직한 양태(번호 1 내지 번호 5)는 다음 양으로 다음 성분들을 포함한다(%는, 각각의 경우에, 투여 형태의 총 중량을 기본으로 한다):
성분 중량%
1 2 3 4 5
활성 성분, 바람직하게는 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 1.0-50 2.5-45 5.0-41 15-35 20-30
셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르, 바람직하게는 MC, EC, HEC, HPC, CMC 또는 HPMC 5.0-75 7.5-60 9.0-50 15-45 25-40
충전제, 바람직하게는 미정질 셀룰로즈, 인산수소칼슘 또는 락토즈 10-90 20-75 30-66 35-60 40-55
유동 조절제, 바람직하게는 고분산성 이산화규소 0-5.0 0-2.5 0-1.0 0.1-1.0 0.2-0.8
활택제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트 0-5.0 0-2.5 0-1.0 0.1-1.0 0.2-0.8
본 발명에 따르는 투여 형태의 추가의 성분은 임의로 소화하기 쉬운 장쇄(즉 8 내지 50개의 탄소 원자, 바람직하게는 12 내지 40개의 탄소 원자로)의 치환되지 않거나 치환된 탄화수소, 예를 들면, 지방 알코올, 지방산 글리세릴 에스테르, 무기물 및 식물성 오일, 뿐만 아니라 왁스일 수 있으며, 여기서 25℃ 내지 9O℃의 융점을 갖는 탄화수소가 바람직하다. 특히, 지방 알코올이 바람직하며, 가장 특히 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 및 세틸 스테아릴 알코올이 바람직하다. 투여 형태에서 이의 함량은 바람직하게는 O 내지 20중량%이다.
본 발명에 따르는 투여 형태는 유리한 약동학적 파라미터를 특징으로 한다.
본 발명의 목적을 위해, 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로-헥실)페놀의 혈장 농도로부터 측정될 수 있는 약동학적 파라미터는 다음과 같이 정의된다:
τ 용량 범위
Cmax 단일 투여 후 활성 성분의 측정된 최대 혈장 농도(≡평균 피크 혈장 수준)
Cmin 단일 투여 후 활성 성분의 측정된 최소 혈장 농도
Cav 단일 투여 후 활성 성분의 평균 혈장 농도:
Figure 112008026846457-PCT00003
tmax 활성 성분의 투여로부터 Cmax가 도달할 때까지의 시간 간격
tlag, t(0) 투여로부터 활성 성분의 제1의 검출 가능한 혈장 농도까지의 시간 간격[래그(lag) 시간]
AUCτ τ동안에 혈장 농도/시간 곡선의 전체 면적
AUC0 -t 투여 후 최종 측정 값까지의 혈장 농도/시간 곡선의 전체 면적
AUCt -∞ 외삽된 최종 측정 값으로부터 무한대까지의 혈장 농도/시간 곡선의 하위 면적(subarea)
AUC 외삽된 최종 측정 값으로부터 무한대까지의 하위 면적을 포함하는 혈장 농도/시간 곡선의 전체 면적
AUC%extr 외삽된 최종 측정 값으로부터 무한대까지의 혈장 농도/시간 곡선의 하위 면적(%)
λz 로그 선형 회귀를 갖는 회귀선의 음성 구배로서 정의된, 말단 제거 단계의 속도 상수
t1 /2,z 말단 제거 단계 동안의 반감기:
Figure 112008026846457-PCT00004
HVD 혈장 농도가 Cmax의 50% 초과인 시간 간격으로서 정의된 반값 기간
MRT AUMC("1차 모멘트 곡선" 아래의 면적) 및 AUC의 비율로서 정의된 평균 체류 시간[참조: M. Gibaldi, D. Perrier, J Pharm. Sci. 1982, 71 (4), 474-5]
CL/f 경구 투여 후 전체 클리어런스(clearance):
Figure 112008026846457-PCT00005
Vz/f 경구 투여 후 말단 배치 단계 동안에 외관상의 분포 용적:
Figure 112008026846457-PCT00006
PTF 투여 기간에 걸쳐서의 피크 대 트로프 변동(peak to trough fluctuation):
Figure 112008026846457-PCT00007
위의 파라미터는 각각의 경우에 모든 조사된 환자/시험 개체에 대해 개별적인 값의 평균값으로서 언급된다.
당해 분야의 숙련가는 어떻게 해서 활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀의 약동학적 파라미터가 혈장 속에서 활성 성분의 측정된 농도로부터 계산될 수 있는 지를 이해한다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌[참조: Willi Cawello (ed.) Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics, Shaker Verlag Aachen (1999)]을 참조한다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 투여 형태의 경구 투여 후, 생체내 평균 피크 혈장 수준(Cmax)은 바람직하게는 tmax 2 내지 10시간 후, 보다 바람직하게는 3 내지 8시간 후, 보다 더 바람직하게는 3.5시간 내지 6시간 후, 가장 바람직하게는 4.0 내지 5.5시간 후, 특히 4.2 내지 5.2시간 후 도달된 평균이다.
생체내에서 본 발명에 따르는 투여 형태의 바람직한 경구 투여 후 MRT에 대한 평균값은 바람직하게는 7.5시간 초과, 보다 바람직하게는 8.0시간 초과, 보다 더 바람직하게는 9.0시간 초과이고; 가장 바람직하게는 10.0 내지 25.0시간, 특히 11.0 내지 20.0시간의 범위이다.
바람직하게는, 생체내에서 본 발명에 따르는 투여 형태의 경구 투여 후 HVD에 대한 평균값은 바람직하게는 5.0시간 초과, 보다 바람직하게는 6.0시간 초과, 보다 더 바람직하게는 7.0시간 초과이고; 가장 바람직하게는 8.0 내지 20.0시간, 특히 9.0 내지 18.0시간의 범위이다.
동일 투여량에서 λz에 대한 평균값은 바람직하게는 제어 방출 부재하에서의 비교 제형에서보다 낮다. 바람직하게는, 생체내에서 본 발명에 따르는 투여 형태의 경구 투여 후 λz에 대한 평균값은 바람직하게는 0.125h-1 미만, 보다 바람직하게는 0.122h-1 미만, 보다 더 바람직하게는 0.118h-1 미만이고; 가장 바람직하게는 0.050 내지 0.115h-1, 특히 0.060 내지 0.112h-1의 범위이다.
동일 투여량에서 t1 /2,z에 대한 평균값은 바람직하게는 제어 방출 부재하에서 의 비교 제형에서보다 높다. 바람직하게는, 생체내에서 본 발명에 따르는 투여 형태의 경구 투여 후 t1 /2,z에 대한 평균값은 바람직하게는 5.7시간 초과, 보다 바람직하게는 6.0시간 초과, 보다 더 바람직하게는 6.2시간 초과이고; 가장 바람직하게는 6.4시간 내지 20.0시간, 특히 6.6시간 내지 15.0시간의 범위이다.
"제어 방출 부재하에서의 비교 제형"은 활성 성분, 예를 들면, 액즙, 예를 들면, 활성 성분 용액 또는 활성 성분 분산액의 즉시 방출 제형을 동일한 투여량으로 의미하기 위해 설명의 목적으로 얻어진다. 바람직한 양태에서, 이는 활성 성분 용액을 의미하도록 얻어지며, 이의 1㎖는 다음 성분을 포함한다:
3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 등량의 투여량 10.0㎎
비경구용 염화나트륨, 유럽 약전 7.0㎎
비경구용 나트륨 시트레이트·2H2O, 유럽 약전 0.5㎎
주사용수, 유럽 약전* 985.5㎎.
또 다른 바람직한 양태에서, "제어 방출 부재하에서의 비교 제형"은 바람직하게는 다음 조성의 보조제 물질 미정질 셀룰로즈, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트 및 이산화규소를 포함하는 캡슐 제형을 의미하는 것으로 얻어진다:
3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 동등한 용량 30㎎,
미정질 셀룰로즈, PH102, 유럽 약전 231㎎,
저치환된 하이드록시프로필셀룰로즈, NF (L-HPC, 등급 LH 11), 72㎎,
마그네슘 스테아레이트, Ph.Eur 18㎎,
고분산성 이산화규소, 유럽 약전 9㎎ 및
총 중량: 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐, 크기 Oel에서 360㎎
활성 성분 용량 D에서, 바람직하게는, 생체내에서 본 발명에 따르는 투여 형태의 경구 투여 후 Cmax/D에 대한 평균값은 바람직하게는 7.0 10-5 I-1 ≤ Cmax/D ≤ 1.05 10-3 I-1, 보다 바람직하게는 8.0 10-5 I-1 ≤ Cmax/D ≤ 1.0 10-3 I-4, 보다 더 바람직하게는 9.0 10-5 I-1 ≤ Cmax/D ≤ 9.0 10-4 I-1, 가장 바람직하게는 1.0 10-4 I-1 ≤ Cmax/D ≤ 8.0 10-4 I-1, 특히 2.0 10-4 I-1 ≤ Cmax/D ≤ 7.0 10-4 I-1이다.
바람직하게는, 생체내에서 본 발명에 따르는 투여 형태의 경구 투여 후 Cmax/AUC에 대한 평균값은 바람직하게는 0.150 내지 0.010h-1, 보다 바람직하게는 0.125 내지 0.020h-1, 보다 더 바람직하게는 0.100 내지 0.030h-1, 가장 바람직하게는 0.095 내지 0.040h-1, 특히 0.090 내지 0.050h-1이다. Cmax/AUC에 대한 값은 흡수율에 대한 대치(surrogate)로서 간주될 수 있다.
1일 2회, 바람직하게는 12시간 간격으로 투여의 경우, PTF에 대한 평균값은 바람직하게는 80% 미만, 보다 바람직하게는 75% 이하, 보다 더 바람직하게는 70% 이하, 가장 바람직하게는 65% 이하, 특히 60% 이하이다.
본 발명에 따르는 투여 형태는 활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀, 바람직하게는 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노-메틸사이클로헥실)페놀을, 그 자체로 및/또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 투여 단위당 통상 2.5 내지 800㎎, 특히 5 내지 400㎎, 매우 특히 바람직하게는 10 내지 250㎎(하이드로클로라이드로서 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로-헥실)페놀에 대한 중량)의 양으로 포함하며, 여기서 본 발명에 따르는 투여 형태의 방출 거동은 사실상 활성 성분의 정확한 양에 의해 영향받지 않으며, 단 상기 언급된 함량 한도가 관찰된다.
본 발명에 따르는 투여 형태의 바람직한 양태는 경구 또는 직장 투여용으로, 바람직하게는 한번에 또는 1일당 2회 제형화된다. 한번에 또는 1일당 2회 투여되는 경우, 본 발명에 따르는 약제학적 투여 형태는 만성 심한 통증을 앓고 있는 환자에게 우수한 치료 효과를 신뢰성 있게 달성한다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여 형태는 간단한 정제 및 피복 정제, 예를 들면, 필름 정제 또는 당-피복 정제 모두의 형태를 추측할 수 있다. 정제는 종래 원형 또는 양면 볼록; 정제가 분리되는 것을 허용하는 타원형 정제 형태도 가능하다. 과립, 회전 타원체, 펠렛 또는 마이크로캡슐도 가능하며, 이는 샤세제 또는 캡슐제로 포장되거나 압축되어 붕해 정제를 형성할 수 있다.
약제학적 투여 형태로 지연 방출 매트릭스 이외에 또는 이에 대한 대안으로 서, 활성 성분의 방출을 제어하는 피복제를 사용하는 것도 가능하다. 바람직하게는 중합체 매트릭스 속에 삽입되지만, 필수적인 것은 아닌 활성 성분 및 임의로 추가의 약제학적 보조제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 활택제, 윤활제 및 유동 조절제는 이 경우에 존재할 수 있으며, 수성 매질 속에서 활성 성분의 지연된 방출을 제어 및/또는 조정하는 물질로 커버되거나 피복될 수 있다. 적합한 피복 물질은, 예를 들면, 수불용성 왁스 및 중합체, 예를 들면, 폴리메타크릴레이트[유드라깃(Eudragit) 등] 또는 수불용성 셀룰로즈, 특히 에틸셀룰로즈이다. 피복 물질은 수용성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 수용성 셀룰로즈, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 하이드록시프로필셀룰로즈, 기타 수용성 제제, 예를 들면, 폴리소르베이트(Polysorbate) 80 또는 친수성 공극 형성제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 락토즈 또는 만니톨을 임의로 포함할 수도 있다.
하나 이상의 피복층은 피복된 투여 형태, 바람직하게는 정제용으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 약제의 방출 프로파일에 대해 사실상 효과가 전혀 없거나 단지 약간의 효과만을 갖는, 약 1.0 내지 100mPa·s의 저점도 및 10,000g mol-1 미만의 저분자량[예를 들면, 20℃에서 2.0중량% 수용액 속에서 점도가 6.0mPa·s인 파마코트(Pharmacoat) 606]을 갖는 공지된 하이드록시프로필메틸셀룰로즈는 피복 물질로서 적합하다.
예를 들면, 팽윤성이지만, 수불용성인 폴리(메트)아크릴레이트를 기본으로 하여, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 확산 피복제는 본 발명에 따르는 약제학적 투여 형태로부터 활성 성분 방출에 대한 지연을 조정한다. 활성 성분을 포함하며 이를 바람직하게는 지연된 방식으로 바람직하게는 0.5 내지 85중량%, 특히 바람직하게는 3.0 내지 70중량%, 매우 특히 바람직하게는 8.0 내지 66중량%의 활성 성분 함량을 사용하여 방출하는 코어는, 본 발명에 따르는 약제학적 제형의 1차 투여시에 신속한 통증 완화용의 활성 성분의 신속한 충전에 의해 동시에 수반되는 목적하는 지연된 방출에 절대적으로 필수적이지 않은 한, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법, 예를 들면, 팬 피복, 용액 또는 현탁액의 살포 또는 분말 도포법에 의해 초기 투여량으로서 지연되지 않은 방식으로 방출되는 추가의 활성 성분으로 커버될 수 있다.
본 발명에 따르는 투여 형태의 추가의 양태는 다층이고 재킷 처리한(jacketed) 정제이며, 여기서 바람직하게는 0.5 내지 85중량%, 특히 바람직하게는 3.0 내지 70중량%, 매우 특히 바람직하게는 8.0 내지 66중량%의 활성 성분 함량을 갖는 다층 정제의 하나 이상의 층에서, 또는 바람직하게는 0.5 내지 85중량%, 특히 바람직하게는 3.0 내지 70중량%, 매우 특히 바람직하게는 8.0 내지 66중량%의 활성 성분 함량을 갖는 재킷 처리한 정제의 코어에서 활성 성분은 중합체 매트릭스에 의해 제어된 방식으로 방출되며 다층 정제의 하나 이상의 층 또는 재킷 처리한 정제의 외부 재킷 층에서 활성 성분의 방출은 지연되지 않은 방식으로 진행된다. 다층 및 재킷 처리한 정제는 활성 성분을 포함하지 않는 하나 이상의 피복제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르는 투여 형태는, 예를 들면, 다음 일반적인 방법에 의해 제조 될 수 있다:
투여 형태의 성분[활성 성분, 중합체 매트릭스 형성용 중합체(매트릭스 형성제) 및 임의의 성분]을 계속해서 칭량해낸 다음, 종래의 스크리닝기에서 스크리닝한다. 쿼드로 코밀(Quadro Comil) U10 스크리닝기는 이 목적을 위해 사용될 수 있으며, 예를 들면, 통상의 스크린 크기는 약 0.813mm이다. 이어서, 스크리닝된 조성물을 용기 혼합기, 예를 들면, 보흘레(Bohle) 용기 혼합기 속에서 혼합한다. 전형적인 조작 조건은: 20 ± 1rpm의 회전 속도에서 기간이 약 15분 ± 45초이다. 이어서, 생성된 분말 혼합물을 정제화 프레스에서 프레싱하여 정제를 형성한다. 10mm 직경의 원형 양면 볼록 펀치를 갖는 코르쉬(Korsch) EKO 정제화 프레스는, 예를 들면, 이 목적을 위해 사용될 수 있다. 대안으로, 분말 혼합물은 또한 압착시키고, 압축 성형품을 후속적으로 스크리닝하고(코밀 3mm 연마제 커팅 스크린 후 1.2mm 원형 홀 스크린), 이어서 생성된 과립 생성물을, 예를 들면, 10mm 원형 펀치를 갖는 EKO 정제화 프레스에서 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)의 첨가로 위에서 언급한 바와 같이 프레싱한다. 과립화는 수성 또는 유성 용기를 기본으로 하여 습윤 과립화에 의해 수행될 수도 있으며; 적합한 결합제의 존재 또는 부재하에 수성 용매가 바람직하다. 생성방법은 선행 기술에서 익히 공지된 방법에 따라 특별한 요건 및 목적하는 투여 형태에 직접적으로 적합화될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여 형태의 생성물은 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 수득되는 조성물의 방출 특성의 상승된 재생성에 의해 특징지워진다. 본 발명에 따르는 투여 형 태의 방출 프로파일은 ICH Q1AR 안정성 시험 지침에 따라 종래의 저장 조건하에 1년 이상의 저장 기간에 걸쳐서 안정한 것으로 입증되어 왔다.
본 발명의 추가의 국면은 활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나, 바람직하게는 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노-메틸사이클로헥실)페놀을 그 자체로 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 20℃에서 수용액 속에서 2.0중량%의 농도에서 점도가 3,000 내지 150,000mPa·s의 범위인 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 조성물은 본 발명에 따르는 투여 형태의 제조에 적합하다.
본 발명에 따르는 조성물의 바람직한 양태에서, 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르는 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르의 추가의 바람직한 양태는 본 발명에 따르는 투여 형태의 설명에 관하여 위에 기재되며 또한 본 발명에 따르는 조성물에 상응하게 적용된다.
본 발명은 또한 통증 제거용의 위에서 언급한 투여 형태 또는 위에서 언급한 조성물을 제조하기 위한, 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로-헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 용도를 제공한다. 통증은 바람직하게는 급성 통증 및 만성 통증, 특히 염증성 통증 또는 신경병성 통증으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되며, 여기서 통증은 약하거나, 약간 심하거나, 심하거나 극심할 수 있다.
통증의 제거는 바람직하게는 제어 방출 부재하에서의 투여 형태에 비하여 부작용인 구역질 및/또는 구토의 상당한 감소에 의해 수반된다. 투여는 바람직하게는 경구로 진행된다.
본 발명은 또한 제어 방출 부재하에서의 투여 형태에 비하여 부작용인 구역질 및/또는 구토의 상당한 감소하에 통증 제거용의 활성 성분 방출이 제어된 투여 형태를 제조하기 위한, 활성 성분 3-(2-디메틸-아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 용도를 제공한다. 투여는 바람직하게는 경구로 진행된다. 통증은 바람직하게는 급성 통증 및 만성 통증으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 활성 성분의 피크 혈장 수준이 2 내지 10시간 후 도달되는, 활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나를 환자에게 약제학적으로 활성 양으로 투여함을 포함하는 통증 제거방법을 제공한다. 투여는 바람직하게는 경구로 진행된다. 통증은 바람직하게는 급성 통증 및 만성 통증으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 제어 방출 부재하에서의 투여 형태에 비하여 부작용인 구역질 및/또는 구토의 상당한 감소하에 환자에게 활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 약제학적 활성 양을 포함하는 제어 방출하에서의 투여 형태의 투여를 포함하는, 통증 제거방법을 제공한다. 투여는 바람직하게는 경구로 진행된다. 통증은 바람직하게는 급성 통증 및 만성 통증으로부터 선택된다.
다음 예는 본 발명 및 바람직한 예시적인 양태를 설명하기 위한 것이지, 이를 제한하려는 것으로 해석되어서는 않된다.
실시예 1:
정제당 다음 조성을 갖는 매트릭스 정제를 1000개의 정제의 배치 크기로 다음 방식으로 제조하였다:
㎎ 중량%
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 60 25
하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 100,000mPa·s 100 41.7
미정질 셀룰로즈[아비셀(Avicel) PH102, 에프엠씨(FMC) 제조] 77.5 32.3
고분산성 이산화규소 1.25 0.5
마그네슘 스테아레이트 1.25 0.5
총량 240 100
모든 성분을 칭량하고, 0.813mm의 스크린 크기를 사용하여 쿼드로 코밀 U10 스크리닝 기계에서 스크리닝 한 다음, 20 ± 1rpm의 회전 속도에서 15분 ± 15초 동안 용기 혼합기(보흘레 LM 40) 속에서 혼합하고, Korsch EKO 편심 프레스에서 프레싱하여 직경이 10mm이고 곡률 반경이 8mm이고 평균 정제 중량이 240㎎인 양면 볼록 정제를 형성하였다.
시험관내 방출은 UV 분광광도계로 검출하여 37℃에서 유럽 약전에 대해 pH 6.8 완충제 900㎖ 속에서 75rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 측정되었고, 다음 표에서 기재된다.
시간[분] 방출된 활성 성분의 총량[%]
0 0
30 22
60 33
120 47
180 57
240 65
360 77
480 85
600 91
720 95
실시예 2:
정제 당 다음 조성을 갖는 매트릭스 정제를 실시예 1에 기재한 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
A B C D
㎎ 중량% ㎎ 중량% ㎎ 중량% ㎎ 중량%
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노-메틸사이클로헥실)페놀 15 6 40 16 80 32 100 40
하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 100,000mPa·s 70 28 70 28 70 28 70 28
미정질 셀룰로즈 162.5 65 137.5 55 97.5 39 77.5 31
고분산성 이산화규소 1.25 0.5 1.25 0.5 1.25 0.5 1.25 0.5
마그네슘 스테아레이트 1.25 0.5 1.25 0.5 1.25 0.5 1.25 0.5
총량 250 100 250 100 250 100 250 100
시험관내 방출은 실시예 1에서와 같이 측정되었다.
시간[분] 방출되는 활성 성분의 총량[%]
A B C D
0 0 0 0 0
30 27 23 20 19
60 37 33 32 31
120 51 48 48 47
180 60 58 60 59
240 68 68 69 69
360 81 81 82 83
480 90 89 90 92
600 96 95 95 96
720 100 100 98 99
실시예 3:
정제당 다음 조성의 매트릭스 정제를 실시예 1에서 언급한 방법과 유사한 방식으로 75개의 정제의 배치 크기로 제조하였다.
A B C ㎎ 중량%
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸 사이클로헥실)페놀 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 80 32
하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 100,000mPa·s 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 100,000mPa·s 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 100,000mPa·s 70 28
미정질 셀룰로즈 인산수소칼슘 락토즈 일수화물 97.5 39
고분산성 이산화규소 고분산성 이산화규소 고분산성 이산화규소 1.25 0.5
마그네슘 스테아레이트 마그네슘 스테아레이트 마그네슘 스테아레이트 1.25 0.5
총량 총량 총량 250 100
시험관내 방출은 실시예 1에서와 같이 측정되었다.
시간[분] 방출되는 활성 성분의 총량[%]
A B C
0 0 0 0
30 19 21 21
60 31 32 33
120 47 48 49
180 58 59 59
240 67 67 68
360 78 78 78
480 85 84 84
600 89 88 88
720 92 90 90
실시예 4:
정제당 다음 조성의 매트릭스 정제를 실시예 1에서 언급한 방법과 유사한 방 식으로 100개의 정제의 배치 크기로 제조하였다.
㎎ 중량%
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 40 16
하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 100,000mPa·s 70 28
미정질 셀룰로즈 137.5 55
고분산성 이산화규소 1.25 0.5
마그네슘 스테아레이트 1.25 0.5
총량 250 100
시험관내 방출은 다음 조건하에 측정되었다:
(A): 실시예 1에서 기재한 바와 같음;
(B): UV 분광광도계로 검출하여 37℃에서 USP 22에 대해 pH 1.2 완충제 900㎖ 속에서 75rpm에서 유럽 약전 패들 방법의 적용;
(C): 0 내지 30분 동안 pH 1.2, 30 내지 120분 동안 pH 2.3, 120 내지 180분 동안 pH 6.5, 및 시험 기간의 나머지 동안에 pH 7.2, 75rpm에서 유럽 약전 패들 방법의 적용.
이 표는 다양한 시험 조건에 대한 결과를 기재한다:
시간[분] 방출되는 활성 성분의 총량[%]
A B C
0 0 0 0
30 19 18 18
60 32 31 32
120 48 46 47
180 60 59 60
240 68 67 67
360 79 78 77
480 87 86 84
600 92 92 90
720 95 95 94
실시예 5:
정제당 다음 조성의 매트릭스 정제를 실시예 1에서 언급한 방법과 유사한 방 식으로 100개의 정제의 배치 크기로 제조하였다. 프레스-성형은 상이한 프레싱 세기로 수행하여, 다음 파단 강도를 갖는 정제를 수득하였다: (A) 60 N, (B) 80 N, (C) 100 N, (D) 150 N.
㎎ 중량%
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 80 32
하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 100,000mPa·s 70 28
미정질 셀룰로즈 97.5 39
고분산성 이산화규소 1.25 0.5
마그네슘 스테아레이트 1.25 0.5
총량 250 100
시험관내 방출은 실시예 1에서와 같이 측정되었다.
시간[분] 방출되는 활성 성분의 총량[%]
A B C D
0 0 0 0 0
30 18 18 20 20
60 31 31 32 30
120 49 48 49 45
180 61 60 61 56
240 69 68 69 64
360 80 80 81 77
480 87 87 88 85
600 91 91 92 90
720 93 94 94 93
실시예 6:
정제당 다음 조성의 매트릭스 정제를 실시예 1에서 언급한 방법과 유사한 방식으로 200개의 정제의 배치 크기로 제조하였다.
A B C ㎎ 중량%
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 40 16
하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 90SH, 15,000mPa·s 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 60SH, 4,000mPa·s 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 65SH, 4,000mPa·s 70 28
미정질 셀룰로즈 인산수소칼슘 락토즈 일수화물 137.5 55
고분산성 이산화규소 고분산성 이산화규소 고분산성 이산화규소 1.25 0.5
마그네슘 스테아레이트 마그네슘 스테아레이트 마그네슘 스테아레이트 1.25 0.5
총량 총량 총량 250 100
시험관내 방출은 실시예 1에서와 같이 측정되었다.
시간[분] 방출되는 활성 성분의 총량[%]
A B C
0 0 0 0
30 19 22 21
60 34 35 33
120 52 51 47
180 65 62 57
240 73 69 65
360 83 79 75
480 90 84 82
600 92 88 86
720 94 90 89
실시예 7:
정제당 다음 조성의 매트릭스 정제를 1,000개의 정제의 배치 크기로 제조하였다. 이 목적을 위해, 모든 정제 성분을 칭량하고, 0.315mm 스크린을 통해 스크리닝한 다음, 혼합하고, 켄우드(Kenwood) 혼합기에서 물로 과립화한 다음, 1mm 스크린을 통해 프레싱하고, 호이르덴(Hoirden) 건조 캐비넷 속에서 50℃에서 건조시킨 다음, 7 × 17mm 타원형 펀치를 사용하여 코르쉬 EKO 편심 정제 프레스에서 프레스-성형시켜 정제당 중량이 550㎎인 정제를 형성하였다.
[㎎] ㎎ 중량%
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 209.64 38.12
하이프로멜로즈, 15,000mPa·s 60.00 10.91
락토즈, 유형 200 268.36 48.79
콜로이드성 무수 이산화규소 6.00 1.09
마그네슘 스테아레이트 6.00 1.09
정제 코어의 총량 550.00 100.00
정제는 다음의 시험관내 방출 특성을 나타냈다.
시간[분] 방출되는 활성 성분의 총량[%]
0 0
30 16
240 61
480 92
실시예 8:
a) 정제당 다음 조성의 매트릭스 필름 피복된 정제를 1,000개의 정제의 배치 크기로 제조하였다. 이 목적을 위해, 모든 정제 코어 성분을 칭량하고, 0.315mm 스크린을 통해 스크리닝한 다음, 혼합하고, 100mm의 펀치 및 8mm의 곡률 반경으로 펫테(Fette) P 1200 회전 정제 프레스에서 프레스-성형하였다. 이어서, 정제(제형 A 및 B)를 정제 중량이 12㎎까지 증가할 때까지 하이프로멜로즈 6mPa·s, 마크로골(Macrogol) 6000, 프로필렌 글리콜, 활석, 이산화티탄 및 정제수로부터 제조한 수성 래커 현탁액(약 29% 고체 함량)으로 필름 피복시켰다.
[㎎] PR(A) PR(B) PR(C)
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 60.00 60.00 60.00
하이프로멜로즈, 100,000mPa·s[신-에추(Shin-Etsu)] 50.00 100.00 200.00
미정질 셀룰로즈(아비셀 102, FMC) 137.50 87.50 85.00
고분산성 이산화규소 1.25 1.25 2.50
마그네슘 스테아레이트 1.25 1.25 2.50
정제 코어의 총량 250.00 250.00 350.00
필름 피복된 정제는 다음의 시험관내 방출 값을 나타냈다.
시간[분] 방출되는 활성 성분의 총량[%]
PR(A) PR(B) PR(C)
0 0 0 0
30 22 18 14
180 65
240 62 47
360 85
480 84
720 80
위의 표가 도시하는 바와 같이, 제형 PR (A), PR (B) 및 PR (C)에서 활성 성분의 80%는 각각 약 360분, 480분 및 720분 후 시험관내에서 방출되었다.
b) 개방 무작위 단계 1의 포-웨이(four-way) 교차 연구에서, 상이한 방출 거동[연장된 방출 PR (A), PR (B) 및 PR (C)]을 나타내는 본 발명에 따르는 이들 세 가지 투여 형태에 대한 약동학적 파라미터가 생체내에서 측정되었고 참조 제형으로서 활성 성분 용액[즉시 방출, IR]과 비교하였다. IR 활성 성분 용액 1㎖는 다음을 포함한다:
10.0㎎ (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀
7.0㎎ 염화나트륨, 유럽 약전, 비경구용
0.5㎎ 나트륨 시트레이트·2H20, 유럽 약전, 비경구용
985.5㎎ 주사용수, 유럽 약전*
제조는 주사 용액에 대한 표준 과정에 따라 진행되었고; 이 용액은 앰플 속에 1㎖ 부분씩 포장되었다.
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 60㎎의 투여량 D를 8명의 지원자 여성 시험 개체 각각에게 투여하였고, 활성 성분의 혈장 농도를 32시간에 걸쳐서 측정하였다.
혈장 중에서 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로-헥실)페놀의 농도의 정량 분석은 O-데스메틸트라마돌(M1)을 내적 표준물로서 사용하여 수행되었다. 활성 성분은 3급 부틸 메틸 에테르로 액체-액체 추출에 의해 샘플로부터 추출되었다. 추출물은 형광측정 검출에 의해 HPLC로 분석되었다. 교정 곡선은 0.23ng/㎖ 내지 92ng/㎖의 혈장 농도 범위에서 시그날 직선성(signal linearity)을 나타냈다.
결과는 도 1A 및 1B에 나타냈다. 도 1A은 혈장 농도의 선형 표현(y축)을 도시하고, 도 1B는 로그 표현을 도시한다.
약동학적 파라미터는 그뤼넨탈 게엠베하(Grunenthal GmbH)에 의해 개발된 인증된 소프트웨어 패키지 MODUNA를 사용하여 비분류된 분석에 의해 계산되었다.
계산은 라운딩(rounding) 부재하에 모든 이용 가능한 소수 자리를 사용하여 수행되었다.
제1의 인증 혈장 농도가 계산될 때까지 투여로부터의 제1의 하위 면적은 투여 tdose의 시간까지 농도 값 Ctdose를 외삽함에 의해 투여 형태에 따라 계산하였다. tlag가 0시간 초과인 경우, 제1의 하위 면적은 tlag로부터 계산되었다.
AUC는 하위 면적 AUC0 -t(검출 한도 이상의 측정된 농도를 갖는 농도/시간 곡선 아래의 면적) 및 체류 면적
Figure 112008026846457-PCT00008
(=
Figure 112008026846457-PCT00009
)로부터 합하여 계산되었으며, 여기서
Figure 112008026846457-PCT00010
는 여전히 검출 한도 이상인 혈정 농도가 측정되는 최종 측정시에서 로그 선형 회 귀를 기본으로 하여 추정된 혈장 농도이다.
AUC0 -t는 사다리꼴 규칙을 사용하여 수치 적분에 의해 계산되었다[참조: Gibaldi and Perrier, 1982]. 선형 사다리꼴 규칙은 Cmax에 이르기까지 적용되었고, 이후에는 로그 사다리꼴 규칙이 적용되었다. 둘 이상의 혈장 농도 최대치가 관찰되는 경우, Cmax가 제1의 최대치에 대해 측정되었다.
말단 제거 단계의 속도 상수(λz)는 혈장 농도 곡선의 말단 단계의 로그 선형 회귀에 의해 측정되었다[카웰로(Cawello), 1999]. 회귀에 대한 λz 시간 간격[h]은 다음 표에 따라 정의되었다:
Figure 112008026846457-PCT00011
반값 지속 기간 HVD을 측정하는 경우, 혈장 농도가 Cmax의 50%인 시간은 선형 내삽에 의해 측정되었다.
다음 표는 측정된 혈장 농도로부터 계산된 약동학적 파라미터를 요약한다:
Figure 112008026846457-PCT00012
각각 약 360분, 480분 및 720분 후 활성 성분의 시험관내 조건 방출 80%하에 제어 방출 제형[연장된 방출 PR (A), PR (B) 및 PR (C)]은 사람의 생체내에서의 증가하는 지연된 방출 작용을 나타냈다.
활성 성분 용액의 투여시 Cmax에 대한 평균값이 64.2ng/㎖(비교, 즉시 방출, IR)인 반면, 이는 본 발명에 따르는 제형의 투여시에 32.2ng/㎖(PR(A)), 26.8ng/㎖(PR(B)) 및 19.7ng/㎖(PR(C))로 감소되었다.
tmax에 대한 평균값은 본 발명에 따르는 세 가지 제형 모두와 유사하며 4.5 내지 5.0시간의 범위이지만, 활성 성분 용액(1.25시간)의 투여에 비하여 명백히 지연되었다.
평균 반값 지속 기간 HVD는 활성 성분 용액의 투여시에 4.78시간으로부터 9.40시간(PR (A)), 12.05(PR (B)) 및 15.07시간(PR (C))까지 증가하였다. 평균 체류 시간의 결과는 활성 성분 용액의 투여시에 7.28시간으로부터 19.59시간(PR (C)) 까지 증가하는 이러한 경향을 확인하였다.
말단 제거 단계 동안의 반감기는 활성 성분 용액의 투여시에 5.69시간으로부터 6.68시간(PR (A)), 7.44(PR (B)) 및 12.10시간(PR (C))까지 증가하였다. 즉시 방출 제형(활성 성분 용액, 액즙, IR)에 비하여 적절한 지연된 방출 작용은 이론상 AUC를 변경하지 않고 동시에 t1 /2,z를 증가시키면서 Cmax를 갖거나 HVD를 배가하는 것을 특징으로 한다.
한 가지 연구에서, 1일당 2회 투여 후 PTF% 개별 값은 1일 투여량 160 내지 400㎎의 용량 범위에서 49% 내지 88%이었다. 용량 그룹내의 평균값은 57% 내지 64%이었다.
c) 임상 시험에서, 종래의 투여 형태에 비하여 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀의 경구 투여용 형태는 부작용, 특히 구역질 및/또는 구토의 감소가 현저한 것으로 밝혀졌다.
이는 특히 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)-페놀의 치료 범위(치료적 투여량 대 독성 활성 성분 용량의 비)를 증가시키는 이점을 갖는다.

Claims (33)

  1. 2 내지 10시간 후 활성 성분의 생체내 피크 혈장 수준을 달성하는, 활성 성분 3-(2-디메틸아미노-메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 제어 방출용 투여 형태.
  2. 시험관내에서, pH 값 6.8, 온도 37℃ 및 75rpm에서 완충제 속에서 패들 교반기 장치를 사용하여 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따라 측정된,
    투여 형태 속에 최초로 함유된 활성 성분을,
    - 0.5시간 후 3.0 내지 37중량%,
    - 1시간 후 5.0 내지 56중량%,
    - 2시간 후 10 내지 77중량%,
    - 3시간 후 15 내지 88중량%,
    - 6시간 후 30중량% 이상,
    - 12시간 후 50중량% 이상,
    - 18시간 후 70중량% 이상 및
    - 24시간 후 80중량% 이상 방출하는,
    활성 성분 3-(2-디메틸아미노-메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 제어 방출용 투여 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.010 h-1 ≤ Cmax/AUC ≤ 0.150h-1임을 특징으로 하는 투여 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 동일 투여량 D에서, t1 /2,z가 제어 방출 부재하에서의 비교 제형에서보다 큼을 특징으로 하는 투여 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, t1 /2,z가 5.7시간보다 큼을 특징으로 하는 투여 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, MRT[평균 체류 시간(mean residence time)]가 7.5시간보다 큼을 특징으로 하는 투여 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, HVD[반값 기간(half value duration)]가 5.0시간보다 큼을 특징으로 하는 투여 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분 용량 D의 투여시에, 7.0 10-5 I-1 ≤ Cmax/D ≤ 1.05 10-3 I-1임을 특징으로 하는 투여 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 1일당 2회 투여시, PTF[피크 대 트로프 변동(peak to trough fluctuation)]가 80% 미만임을 특징으로 하는 투여 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 지연된 방식으로 투여 형태에 함유된 활성 성분 전체의 적어도 일부를 방출하는 중합체 매트릭스를 포함함을 특징으로 하는 투여 형태.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 지연된 방식으로 투여 형태에 함유된 활성 성분 전체의 적어도 일부를 방출하는 필름 코팅(film coating)을 포함함을 특징으로 하는 투여 형태.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 20℃에서 수용액 속에서 2.0중량%의 농도에서 점도가 3,000 내지 150,000mPa·s의 범위인 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르를 기본으로 한 중합체 매트릭스를 포함하며, 여기서 활성 성분의 적어도 일부가 중합체 매트릭스에 삽입되어 있음을 특징으로 하는 투여 형태.
  13. 제12항에 있어서, 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르가 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징 으로 하는 투여 형태.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 중합체 매트릭스의 중량비가, 투여 형태의 총 중량에 관하여, 5.0 내지 85중량%의 범위임을 특징으로 하는 투여 형태.
  15. 제12항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스 대 활성 성분의 상대적인 중량비가 3:1 내지 1:10의 범위임을 특징으로 하는 투여 형태.
  16. 제12항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스가 20℃에서 수용액 속에서 2.0중량%의 농도에서 점도가 5O,OOO 내지 13O,OOOmPa·s의 범위인 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하며, 여기서 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 중량비가, 투여 형태의 총 중량에 관하여, 15 내지 35중량%의 범위임을 특징으로 하는 투여 형태.
  17. 제12항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 충전제를 포함하고, 충전제 대 중합체 매트릭스의 상대적인 중량비가 6:1 미만임을 특징으로 하는 투여 형태.
  18. 제17항에 있어서, 충전제가
    - 수성 매질에 가용성인 충전제,
    - 수성 매질에 불용성인 비팽윤성 충전제 및
    - 수성 매질에 불용성인 팽윤성 충전제
    로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 투여 형태.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나임을 특징으로 하는 투여 형태.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분의 중량비가, 투여 형태의 총 중량에 관하여, 0.5 내지 85중량%의 범위임을 특징으로 하는 투여 형태.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분의 피크 혈장 수준이 3 내지 8시간 후 생체내에서 도달됨을 특징으로 하는 투여 형태.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 1일당 1회 또는 2회 투여용으로 제형화됨을 특징으로 하는 투여 형태.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 경구 투여 또는 직장 투여용으로 제형화됨을 특징으로 하는 투여 형태.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제 형태임을 특징으로 하는 투여 형태.
  25. - 활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나 및
    - 20℃에서 수용액 속에서 2.0중량%의 농도에서 점도가 3,000 내지 15O,OOOmPa·s의 범위인 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 셀룰로즈 에테르 또는 셀룰로즈 에스테르가 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  27. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 투여 형태 또는 제25항 또는 제26항에 따르는 조성물을 제조하기 위한, 통증 제거용의 활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 용도.
  28. 제27항에 있어서, 통증의 제거가 제어 방출 부재하에서의 투여 형태에 비하여 부작용인 구역질 및/또는 구토의 현저한 감소에 의해 수반됨을 특징으로 하는 용도.
  29. 제어 방출 부재하에서의 투여 형태에 비하여 부작용인 구역질 및/또는 구토의 감소가 현저한 통증 제거용의 활성 성분 방출이 제어된 투여 형태를 제조하기 위한, 활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나의 용도.
  30. 약제학적 활성 양의 활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나를 환자에게 투여하며, 여기서 활성 성분의 피크 혈장 수준이 2 내지 10시간 후에 도달함을 포함하는, 통증 제거방법.
  31. 약제학적 활성 양의 활성 성분 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나를 함유하는 제어 방출된 투여 형태를 환자에게 투여함을 포함하는, 제어 방출 부재하에서의 투여 형태에 비하여 부작용인 구역질 및/또는 구토의 감소가 현저한 통증 제거방법.
  32. 투여가 경구로 진행됨을 특징으로 하는, 제27항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 따르는 용도, 또는 제29항 또는 제30항에 따르는 방법.
  33. 통증이 급성 통증 및 만성 통증으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 제27항 내 지 제32항 중의 어느 한 항에 따르는 용도 또는 방법.
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