CZ2019358A3 - Pevné formy bictegraviru s anorganickými bázemi - Google Patents

Pevné formy bictegraviru s anorganickými bázemi Download PDF

Info

Publication number
CZ2019358A3
CZ2019358A3 CZ2019-358A CZ2019358A CZ2019358A3 CZ 2019358 A3 CZ2019358 A3 CZ 2019358A3 CZ 2019358 A CZ2019358 A CZ 2019358A CZ 2019358 A3 CZ2019358 A3 CZ 2019358A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
bictegravir
salt
theta
common
crystalline
Prior art date
Application number
CZ2019-358A
Other languages
English (en)
Inventor
Igor Čerňa
Růžena Vlasáková
Ondřej Dammer
Martin Babor
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2019-358A priority Critical patent/CZ2019358A3/cs
Publication of CZ2019358A3 publication Critical patent/CZ2019358A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Předkládané řešení poskytuje pevné formy solí bictegraviru s anorganickými bázemi vybranými z draselného iontu, vápenatého iontu, hořečnatého iontu a železitého iontu.

Description

Dosavadní stav techniky
Sodná sůl bictegraviru (CAS 1807988-02-8) je antivirotikum užívané ve fixní kombinaci s emtricitabinem a tenofovirem alafenamidem k léčbě HIV v léku Bictarvy®.
Bictegravir byl vyvinut firmou Gilead a prvně popsán v patentové přihlášce WO2014100323. Jeho syntéza je detailněji popsaná v přihlášce WO2015195656. Patentová přihláška WO2015196116 popisuje krystalickou sodnou sůl bictegraviru ve formě hydrátu či bezvodé formě, její farmaceutickou kompozici i využití v kombinaci s jinými léčivými látkami. Patentová přihláška WO2015196137 popisuje různé formy volného bictegraviru (forma I-VIII), bictegravir ve formě kokrystalu s kyselinou šťavelovou, fumarovou a citrónovou a dále také tři krystalické formy draselné soli bictegraviru (forma I-III).
Připravené krystalické formy jsou v případě forem I-IV volného bictegraviru, sodné soli bictegraviru a kokrystalu se šťavelovou kyselinou charakterizovány RTG práškovou difrakcí, zatímco u formy V-VIII volného bictegraviru, kokrystalu s fumarovou a citrónovou kyselinou a formy I-III draselné soli bictegraviru je uvedena charakterizace formou mřížkových parametrů monokrystalové rentgenové difrakce. Dále je charakterizace některých forem ještě doplněna o diferenční skenovací kalorimetrií (DSC), termogravimetrii (TGA) a dynamickou sorpci par (DVS).
Ve farmacii existuje stálá potřeba nových farmaceuticky akceptovatelných forem účinných látek se zlepšenými fyzikálně-chemickými vlastnostmi, jako je například zlepšená stabilita, zvýšená chemická čistota atd.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné pevné formy bictegraviru s anorganickými bázemi vybranými z draselného iontu, vápenatého iontu, hořečnatého iontu a železitého iontu. Zejména se jedná o draselné soli, vápenaté soli, hořečnaté soli, a železité soli bictegraviru.
Tyto pevné formy jsou připravovány reakcí volného bictegraviru vzorce I s příslušnými bázemi v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Různé pevné formy jednotlivých solí bictegraviru mohou být připraveny také rekrystalizací uvedených solí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel.
- 1 CZ 2019 - 358 A3
Tyto pevné formy mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů a nebo solvátů příslušných rozpouštědel. Pevné formy mohou být ve formě čistých krystalických nebo amorfních solí, nebo jejich směsí.
Pevné formy podle vynálezu mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem, zejména vysokou stabilitu a vysokou čistotu.
Pevné formy podle vynálezu lze také využít pro zvýšení čistoty bictegraviru převedením bictegraviru na sůl a převedením soli zpět na volný bictegravir.
Čisticí efekt solí byl demonstrován na několika příkladech. Takovým příkladem může být příprava bictegraviru o vysoké čistotě přes draselnou sůl. Převodem volného bictegraviru o čistotě 98,26 % na draselnou sůl formy 4 pomocí reakce s hydroxidem draselným ve směsi acetonu a vody (příklady 10, 11) se čistota zvýšila na 99,20 %. Následné zpětné uvolnění volného bictegraviru z draselné soli pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové vedlo k dalšímu zvýšení čistoty bictegraviru na 99,39 % (příklad 21).
I samotná rekrystalizace draselné soli bictegraviru vede ke zvýšení chemické čistoty produktu jak je patrné z příkladů provedení 8 a 9 (z 99,31% na 99,41 % respektive 99,42 %).
K demonstraci stability solí bictegraviru poslouží stabilitní studie amorfní draselné soli bictegraviru AI (připraven dle příkladu 13). Tato sůl byla ve formě prášku vystavena zvýšené teplotě (40, 60 a 80 °C) a různé relativní vlhkosti (10 a 75 %) po dobu 7 až 29 dnů. Sledovanými parametry byla chemická čistota (UPLC) a polymorfní čistota (MDSC). Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
Podmínky (teplota, relativní vlhkost) odběr UPLC MDSC
vstup Odní 98,85 % 111 °C (Tg)
40 °C, 10 % 29 dní 98,80 % Beze změny
40 °C, 75 % 29 dní 99,10%
60 °C, 10 % 14 dní 98,49 %
60 °C, 75 % 14 dní 99,06 %
80 °C, 10 % 7 dní 98,43 %
80 °C, 75 % 7 dní 99,15 %
Amorfní forma AI draselné soli bictegraviru vykazuje vysokou stabilitu za všech zkoumaných podmínek zejména v prostředí s vysokou relativní vlhkostí.
Předmětem vynálezu je krystalická draselná sůl bictegraviru, označená jako forma 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,9; 11,6; 16,9; 21,8 a 26,1 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 1 charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,4; 13,7; 18,1; 19,3 a 27,5 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je draselná sůl bictegraviru forma 1 dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 260 ± 1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická draselná sůl bictegraviru, označena jako forma 2, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,9; 14,5; 19,4; 23,7 a 27,9 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 2 charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 12,4; 18,1; 21,0; 24,6 a 29,2 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je draselná sůl bictegraviru forma
-2 CZ 2019 - 358 A3 dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 292 ± 1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická draselná sůl bictegraviru, označena jako forma 3, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,8; 9,5; 20,1; 21,5; 25,5 a 28,6 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 3 charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,9; 15,3; 18,7 a 23,7 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je draselná sůl bictegraviru forma 3 dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 188 ± 1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická draselná sůl bictegraviru, označena jako forma 4, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,8; 12,8; 15,6; 19,0; 21,6 a 25,5 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 4 charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 12.0; 13.4; 17.4; 22.4 a 28.8 ± 0.2° 2-theta. U této formy byla získána i charakterizace rentgenovou difrakcí z monokrystalu (mřížkové parametry, viz příklad 3, tabulka 6). V některých provedeních je draselná sůl bictegraviru forma 4 dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 248 ± 1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická draselná sůl bictegraviru, označena jako forma 5, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,6; 14,8; 17,0; 23,3; 24,4 a 28,5 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je draselná sůl bictegraviru forma 5 dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 258 ± 1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická draselná sůl bictegraviru, označena jako forma 6, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,4; 9,3; 15,6; 21,1 a 25,1 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 6 charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,4; 19,2; 22,5 a 25,1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je draselná sůl bictegraviru forma 6 dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 264 ± 1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je amorfní draselná sůl bictegraviru forma AI, charakterizovaná difrakčními píky s použitím záření CuKa: 5,2; 16,9; 19,0; 24,0 a 29,6 ± 0,5° 2-theta. V některých provedeních je amorfní draselná sůl bictegraviru formy AI dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 111 ± 1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je amorfní draselná sůl bictegraviru forma A2, charakterizovaná difrakčními píky s použitím záření CuKa: 5,2 a 18,5 ± 0,5° 2-theta. V některých provedeních je amorfní draselná sůl bictegraviru formy A2 dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 90 ± 1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická vápenatá sůl bictegraviru, označena jako forma I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,7; 10,2; 15,5; 18,6 a 20,7 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je vápenatá sůl bictegraviru forma I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 152 ± 1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická vápenatá sůl bictegraviru, označena jako forma II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,2; 15,1; 18,8 a 25,6 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická vápenatá sůl bictegraviru forma II charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,6; 13,2; 17,8 a 21,5 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je vápenatá sůl bictegraviru forma II dále
-3 CZ 2019 - 358 A3 charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 119 ± 1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je amorfní vápenatá sůl bictegraviru, charakterizovaná difrakčními píky s použitím záření CuKa: 5,6 and 18,8 ± 0,5° 2-theta. V některých provedeních je amorfní vápenatá sůl bictegraviru dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 120 ± 1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je amorfní hořečnatá sůl bictegraviru, charakterizovaná difrakčními píky s použitím záření CuKa: 6,4 and 18,9 ± 0,5° 2-theta. V některých provedeních je amorfní hořečnatá sůl bictegraviru dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 119 ± 1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická železitá sůl bictegraviru, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,3; 10,6; 19,5 a 24,8 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická vápenatá sůl bictegraviru forma II charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,4; 13,0; 17,0 a 22,3 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je železitá sůl bictegraviru dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 143 ± 1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je amorfní železitá sůl bictegraviru, vykazující amorfní halo v RTG práškovém záznamu. V některých provedeních je amorfní železitá sůl bictegraviru dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 84 ± 1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy pevných forem solí bictegraviru podle předloženého vynálezu, přičemž se bictegravir vzorce I rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel a následně se přidá báze, vybraná ze skupiny sestávající z hydroxidu draselného, octanu vápenatého, octanu hořečnatého a chloridu železitého.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy pevných forem solí bictegraviru podle předloženého vynálezu, přičemž se sůl bictegraviru rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel.
Výsledný produkt kteréhokoliv z výše uvedených postupů se precipituje nebo krystalizuje, případně se roztok naočkuje, typicky při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla.
Zejména vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, C3-C5 ketonů, C2-C6 etherů, C1-C4 organických kyselin, C1-C4 nitrilů, C2-C6 esterů, vody a jejich směsí, s výhodou z 2-methyltetrahydrofůranu (MeTHF), methanolu (MeOH), isopropylalkoholu (IPA), ethanolu (EtOH), t-butanolu, acetonu, acetonitrlu (ACN), vody a jejich směsí.
Připravené pevné formy solí bictegraviru podle předloženého vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
Objasnění výkresů
Obrázek 1: RTG práškový záznam krystalické draselné soli bictegraviru - forma 1
Obrázek 2: DSC záznam krystalické draselné soli bictegraviru - forma 1
-4 CZ 2019 - 358 A3
Obrázek 3: RTG práškový záznam krystalické draselné soli bictegraviru - forma 2
Obrázek 4: DSC záznam krystalické draselné soli bictegraviru - forma 2
Obrázek 5: RTG práškový záznam krystalické draselné soli bictegraviru - forma 3
Obrázek 6: DSC záznam krystalické draselné soli bictegraviru - forma 3
Obrázek 7: RTG práškový záznam krystalické draselné soli bictegraviru - forma 4
Obrázek 8: ORTEP diagram krystalické draselné soli bictegraviru - forma 4 z monokrystalové rentgenové difrakce
Obrázek 9: DSC záznam krystalické draselné soli bictegraviru - forma 4
Obrázek 10: RTG práškový záznam krystalické draselné soli bictegraviru - forma 5
Obrázek 11: DSC záznam krystalické draselné soli bictegraviru - forma 5
Obrázek 12: RTG práškový záznam krystalické draselné soli bictegraviru - forma 6
Obrázek 13: DSC záznam krystalické draselné soli bictegraviru - forma 6
Obrázek 14: RTG práškový záznam amorfní draselné soli bictegraviru - forma AI
Obrázek 15: DSC záznam amorfní draselné soli bictegraviru - forma AI
Obrázek 16: RTG práškový záznam amorfní draselné soli bictegraviru - forma A2
Obrázek 17: DSC záznam amorfní draselné soli bictegraviru - forma A2
Obrázek 18: RTG práškový záznam krystalické vápenaté soli bictegraviru - forma I
Obrázek 19: DSC záznam krystalické vápenaté soli bictegraviru - forma I
Obrázek 20: RTG práškový záznam krystalické vápenaté soli bictegraviru - forma II
Obrázek 21: DSC záznam krystalické vápenaté soli bictegraviru - forma II
Obrázek 22: RTG práškový záznam amorfní vápenaté soli bictegraviru
Obrázek 23: DSC záznam amorfní vápenaté soli bictegraviru
Obrázek 24: RTG práškový záznam amorfní hořečnaté soli bictegraviru
Obrázek 25: DSC záznam amorfní hořečnaté soli bictegraviru
Obrázek 26: RTG práškový záznam krystalické železité soli bictegraviru
Obrázek 27: DSC záznam krystalické železité soli bictegraviru
Obrázek 28: RTG práškový záznam amorfní železité soli bictegraviru
Obrázek 29: DSC záznam amorfní železité soli bictegraviru
- 5 CZ 2019 - 358 A3
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem bictegraviru, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Použité metody
Seznam zkratek
MeTHF 2-Methyltetrahydrofůran
ACN Acetonitril
MeOH Methanol
IPA Isopropanol (2-propanol)
EtOH Ethanol
/BuOH terc-Butanol
h Hodina
RTG Rentgen
DSC Diferenční skenovací kalorimetrie
MDSC Modulační diferenční skenovací kalorimetrie
HPLC Vysoce účinná kapalinová chromatografie
NMR Nukleární magnetická rezonance
IČ Infračervená spektroskopie
TGA Termogravimetrie
Tmp Teplota tání
Tg Teplota skelného přechodu
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
RTG monokrystalová difrakce
Monokrystalová difrakce byla měřena na difraktometru Rigaku-Oxford Diffraction Gemini, použité záření CuKa (1.54184 Á), chlazení proudem dusíku (120 K). Data byla sbírána na plošný CCD detektor Atlas electronic, redukce dat byla provedena softwarem CrysAlisPro. Řešení struktur bylo provedeno programem ShelxT a upřesnění struktur v programu JANA2006.
Diferenčnískenovacíkalorimetrie (DSC)
Krystalické formy solí bictegraviru byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 1,5 a 2 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 350 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Modulační diferenční skenovací kalorimetrie (MDSC)
-6CZ 2019 - 358 A3
Amorfní formy solí bictegraviru byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 2-5 mg a rychlost ohřevu 5° C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0° C a poté z ohřevu do 350 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Ultra účinná kapalinová chromatografie (UHPLC)
Chemikálie: Acetonitril R1 MeOHR Voda pro chromatografii R Kyselina chloristá R
Kolona:
velikost: stacionární fáze: teplota: délka = 150 mm, vnitřní průměr 3.0 mm XSelect CSH C18, 2.5pm (Waters) 25 °C
Mobilní fáze: A: 3 ml HCIO4 v 1 L vody B: Acetonitril R1
eluce'. gradient
čas Mobilní fáze A Mobilní fáze B
[min] [% V/V] [% V/V]
0 75 25
15 50 50
16 50 50
17 75 25
Průtoková rychlost:
Detekce:
Nástřik:
Teplota vzorku:
Délka analýzy:
Zkoušený roztok:
0,5 ml/min spektrofotometr při 252 nm
5,0 pl °C min mg vzorku se rozpustí v 20 ml Me OH
Nukleární magnetická rezonance (NMR)
Pro strukturní charakterizaci byly použity spektroskopie Ή NMR při 500 MHz a 13C NMR při 125,8 MHz. Měření probíhala při teplotě 298 K na spektrometru Bruker Avance 500 od firmy Bruker. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný 0/6-dimcthylsiilfoxid.
Infračervená spektroskopie (IC)
IC spektra byla měřena na FTIR spektrometru Nicolet 6700 (Thermo, USA) technikou jednoodrazového ATR (ZnSe). Každé spektrum bylo akumulováno 12 skeny s rozlišením 4 cm1. Spektra byla sbírána a zpracována v programu Opus 8.2 (Thermo, USA).
-7CZ 2019 - 358 A3
Termogravimetrie (EGA)
Záznamy termogravimetrické analýzy byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla 13-20 mg a rychlost ohřevu 10 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 15 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C / min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml / min.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1: Příprava draselné soli bictegraviru krystalické formy 1
Bictegravir (200 mg, 0,45 mmol) byl suspendován za teploty místnosti v MeOH (3 ml) a za míchání byl do suspenze přikapán roztok KOH (26,4 mg, 1,05 ekvivalentu) v MeOH (0,75 ml). Po přidání báze byla suspenze míchána po dobu 9 dnů a následně zfiltrována. Bylo získáno 175,2 mg produktu, ve výtěžku 81 %, který byl sušen ve vakuu po dobu 1 h. Měření IC potvrdilo tvorbu soli. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1, DSC záznam je uveden na obrázku 2, Tmp = 260
Krystalická forma 1 draselné soli bictegraviru je charakterizovaná reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.
Tabulka 1
Poloha [°2Th.] Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
6,93 12,748 100,0
7,85 11,254 9,6
9,41 9,390 47,1
11,60 7,621 36,1
12,43 7,116 10,4
13,73 6,444 34,0
14,43 6,133 23,4
15,36 5,763 13,4
16,13 5,490 21,1
16,88 5,247 33,1
18,11 4,894 27,8
18,47 4,800 26,1
18,95 4,678 13,8
19,26 4,605 24,8
19,74 4,493 16,9
20,16 4,401 16,5
20,93 4,241 23,5
21,47 4,136 19,3
21,81 4,072 33,2
22,51 3,947 15,0
24,65 3,609 6,1
26,10 3,412 18,3
27,53 3,237 14,6
CZ 2019 - 358 A3
28,46 3,133 8,2
28,90 3,087 10,7
30,72 2,908 5,5
31,44 2,843 9,9
Příklad 2: Příprava draselné soli bictegraviru krystalické formy 1
Bictegravir (140 mg, 0,31 mmol) byl navážen spolu s K3PO4 (111,8 mg, 1,7 ekvivalentu) a suspendován vMeOH (2 ml). Vzniklá suspenze byla míchána po dobu 9 dnů a následně zfiltrována. Bylo získáno 198 mg produktu ve formě nazelenalého prášku, který byl sušen ve vakuu po dobu 1 h. Měření IC potvrdilo tvorbu soli. RTG práškový záznam byl identický se záznamem z příkladu 1.
Příklad 3: Obecný postup přípravy forem 2-6 draselné soli bictegraviru
Draselná sůl bictegraviru (90 mg, 0,18 mmol, HPLC čistota 99,85 %) byla navážena do viálek a suspendována v rozpouštědle, případně směsi rozpouštědla s vodou v poměru 2:1 dle tabulky 10. Suspenze byly třepány po dobu 12 dnů ve střídajících se cyklech 50 °C/20 °C po 12 h. Suspenze byly následně zfiltrovány a produkt sušen ve vakuu (100 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 20 h. Vzorky byly analyzovány pomocí práškové difrakce (záznamy uvedené v části obrázky), bod tání stanoven pomocí DSC (záznamy uvedené v části obrázky), přibližný obsah rozpouštědel pomocí NMR a čistota pomocí UPLC. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
Pokus Rozpouštědlo (Objem rozpouštědla ěi směsi rozpouštědel) XRPD Tmp Zbytková rozpouštědla ěistota (%) Výtěžek
1 IP A (900 μΐ) Forma 2 (obrázek 3) 292 °C (obrázek 4) 2.4 % IP A 99,84 88%
2 IPA:voda = 2:l (400 μΐ) Forma 3 (obrázek 5) 299 °C (obrázek 6) 10 % IP A >99,95 78%
3 Aceton:voda = 2:1 (400 μΐ) Forma 4 (obrázek 7) 248 °C (obrázek 9) žádný aceton 99,91 65%
4 ACN:voda = 2:l (400 μΐ) Forma 5 (obrázek 10) 258 °C (obrázek 11) žádný ACN 99,82 59%
5 MeOH:voda = 2:1 (400 μΐ) Forma 6 (obrázek 12) 264 °C (obrázek 13) žádný MeOH >99,95 76%
Krystalická forma 2 draselné soli bictegraviru je charakterizovaná reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalické formy 2 draselné soli bictegraviru 292 °C.
Tabulka 3
Poloha [°2Th.] Mezirovinná vzdálenost [Á] [Ál=0,lnm Rel. intenzita [%]
5,86 15,058 6,7
6,86 12,881 100,0
12,45 7,103 24,2
13,24 6,682 19,7
13,74 6,441 7,9
14,54 6,086 30,7
-9CZ 2019 - 358 A3
17,09 5,184 20,0
17,37 5,102 26,4
17,64 5,024 25,0
18,12 4,891 32,6
19,45 4,561 69,6
19,89 4,461 17,8
20,66 4,296 26,5
20,95 4,236 41,3
21,48 4,134 24,4
23,69 3,753 26,6
24,62 3,613 25,3
27,91 3,194 28,3
29,15 3,061 19,6
30,20 2,957 12,7
31,08 2,875 12,8
33,40 2,681 7,2
Krystalická forma 3 draselné soli bictegraviru je charakterizovaná reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalické formy 3 draselné soli bictegraviru 188 °C.
Tabulka 4
Poloha [°2Th.] Mezirovinná vzdálenost [Á] [Ál=0,lnm Rel. intenzita [%]
5,84 15,116 55,9
9,51 9,295 82,2
11,91 7,423 76,2
12,24 7,224 20,5
12,51 7,070 21,8
14,90 5,942 13,1
15,32 5,779 49,7
16,99 5,214 30,9
17,58 5,041 23,0
17,81 4,975 32,0
18,44 4,807 55,0
18,72 4,736 64,3
19,78 4,486 50,2
20,05 4,426 83,6
21,45 4,138 100,0
22,02 4,034 22,6
23,00 3,864 8,0
23,73 3,746 63,8
24,66 3,608 23,7
25,54 3,485 92,5
- 10CZ 2019 - 358 A3
28,59 3,120 73,8
29,10 3,066 22,3
30,68 2,911 12,3
31,16 2,868 14,3
33,21 2,696 14,5
34,71 2,582 19,8
Krystalická forma 4 draselné soli bictegraviru je charakterizovaná reflexemi uvedenými v tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.
Tabulka 5
Poloha [°2Th.] Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
6,81 12,977 100,0
8,74 10,109 11,6
10,37 8,522 7,6
11,96 7,393 40,3
12,78 6,921 57,7
13,42 6,594 27,1
14,54 6,089 21,8
15,02 5,894 11,8
15,63 5,665 49,8
16,92 5,236 14,8
17,40 5,093 30,4
18,11 4,895 27,3
18,66 4,751 20,9
18,95 4,678 34,8
19,49 4,550 17,5
19,67 4,511 21,1
20,94 4,239 6,6
21,62 4,108 59,4
22,36 3,974 21,0
23,48 3,785 14,0
24,10 3,690 8,6
25,49 3,492 24,4
26,35 3,380 13,0
27,57 3,233 11,6
28,05 3,179 10,6
28,81 3,096 16,3
30,20 2,957 11,9
30,60 2,919 8,3
34,88 2,570 9,0
Krystalická forma 4 draselné soli bictegraviru je nestechiometrický kanálkový hydrát s možným obsahem vody 0,5 % až 7 % (stanoveno pomocí TGA).
- 11 CZ 2019 - 358 A3
Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalické formy 4 draselné soli bictegraviru 248 °C.
V případě Formy 4 (pokus 3, tabulka 2) byl krystalický produkt také podroben analýze za pomoci 5 monokrystalové rentgenové difrakce. Bylo zjištěno, že se jedná o krystalickou formu hydratované draselné soli bictegraviru. Mřížkové parametry a ostatní základní krystalografické údaje jsou uvedeny v tabulce 6. Strukturní vyjádření na obrázku 8.
Tabulka 6
Draselná sůl bictegraviru forma 4
Sumární vzorec asymetrické části primární buňky C168H170F25K8N24O56
Molekulová hmotnost asymetrické části primární buňky 4208.750
a 15.46282(7) Á
b 19.09203(8) Á
c 30.37481(15) Á
a 90°
β 97.9456(4) 0
γ 90°
Teplota 120 K
Vlnová délka 1.54184 Á
Krystalografický monoklinický
systém
Prostorová grupa P21
Objem 8881.06(7) Á3
Z 16
Hustota 1.558 mg/m3
Použitá rozpouštědla Aceton/V oda
Krystalická forma 5 draselné soli bictegraviru je charakterizovaná reflexemi uvedenými v tabulce 7. Tabulka 7 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalické formy 5 draselné soli bictegraviru 258 °C.
Tabulka 7
Poloha [°2Th.] Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
5,62 15,706 100,0
12,39 7,139 1,0
13,84 6,391 0,7
14,76 5,997 6,7
16,98 5,218 6,5
18,63 4,759 0,7
20,02 4,432 1,4
20,23 4,386 1,6
21,91 4,053 0,5
- 12CZ 2019 - 358 A3
23,30 3,814 1,9
24,38 3,648 1,5
25,04 3,554 0,7
25,72 3,461 0,9
26,09 3,412 1,0
26,43 3,369 0,5
28,54 3,125 3,7
30,79 2,901 0,4
31,26 2,859 0,4
36,95 2,431 0,6
37,52 2,395 0,6
Krystalická forma 6 draselné soli bictegraviru je charakterizovaná reflexemi uvedenými v tabulce 8. Tabulka 8 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalické formy 6 draselné soli bictegraviru 264 °C.
Tabulka 8
Poloha [°2Th.] Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
6,37 13,875 100,0
9,30 9,502 88,9
11,44 7,728 30,7
12,73 6,950 5,3
15,64 5,661 39,6
15,96 5,550 22,4
16,50 5,369 22,6
19,16 4,628 35,6
20,10 4,414 16,9
21,06 4,215 35,0
21,55 4,120 18,8
22,46 3,956 31,4
23,02 3,861 7,5
25,15 3,538 13,4
25,63 3,473 16,3
27,95 3,190 5,5
28,79 3,099 10,7
29,12 3,065 12,5
29,42 3,033 n,i
31,46 2,841 9,6
33,51 2,672 4,8
35,69 2,514 3,5
37,21 2,414 5,0
39,34 2,289 4,5
Příklad 4: Příprava draselné soli bictegraviru krystalické formy 4
- 13 CZ 2019 - 358 A3
Draselná sůl bictegraviru (1 g, 2,05 mmol, 99,10 %) byla suspendována ve směsi Aceton: H2O = 2:1 (7 ml) a za teploty 50 °C míchána po dobu 22 h a následně ponechána volně zchladnout na teplotu místnosti a míchána dále ještě 14 dní. Suspenze byla zfiltrována a promyta 5 ml směsi Aceton:H2O = 2:1 a sušena při teplotě 40 °C ve vakuu po dobu 22 h. Byl získán produkt ve formě bílého prášku ve výtěžku 77 % (0,77 g). Záznam z RTG práškové difrakce byl identický se záznamem formy 4 z příkladu 3 (pokus 3, tabulka 2). Obsah draslíku 7,8 % (teorie 8,0 %) stanoven titračně. Obsah vody 6,3 % stanoven z TGA. Bod tání Tmp= 248 °C (stanoveno DSC).
Příklad 5: Příprava draselné soli bictegraviru krystalické formy 4
Sušením hydratované formy 4 z příkladu 4 (s obsahem vody 6,3 %) při teplotě 100 °C a vakuu 100 mbar po dobu 48 h byla získána draselná sůl bictegraviru formy 4 (záznam z RTG práškové difrakce byl identický se záznamem formy 4 z příkladu 3) s obsahem vody 1,5 % (stanoveno TGA). Bod tání Tmp=248 °C (stanoveno DSC).
Příklad 6: Příprava draselné soli bictegraviru krystalické formy 4
Sušením hydratované formy 4 z příkladu 4 (s obsahem vody 6,3 %) při teplotě 150 °C po dobu 20 minut byla získána draselná sůl bictegraviru formy 4 (záznam z RTG práškové difrakce byl identický se záznamem formy 4 z příkladu 3) s obsahem vody 3,0 % (stanoveno TGA). Bod tání Tmp=248 °C (stanoveno DSC).
Příklad 7: Příprava draselné soli bictegraviru krystalické formy 4
Sušením hydratované formy 4 z příkladu 4 (s obsahem vody 6,3 %) při teplotě 150 °C po dobu 90 minut byla získána draselná sůl bictegraviru formy 4 (záznam z RTG práškové difrakce byl identický se záznamem formy 4 z příkladu 3) s obsahem vody 0,70 % (stanoveno TGA). Bod tání Tmp=248 °C (stanoveno DSC).
Příklad 8: Příprava draselné soli bictegraviru krystalické formy 4
Draselná sůl bictegraviru (1 g, 2,05 mmol, 99,31 %, forma 1) byla rozpuštěna za varu ve směsi Aceton:H2O = 2:1 (15 ml) a následně ponechána volně zchladnout na teplotu místnosti a míchána dále ještě 22 h. Vzniklá suspenze byla zfiltrována a promyta minimem směsi Aceton:H2O = 2:1 a sušena při teplotě 45 °C ve vakuu po dobu 22 h. Bylo získáno 0,66 g produktu o čistotě 99,41 % ve formě bílého prášku. Záznam z RTG práškové difrakce byl identický se záznamem formy 4 z příkladu 3. Obsah draslíku 7,8 % (teorie 8,0 %) stanoveno titračně. Bod tání Tmp=248 °C (stanoveno DSC).
Příklad 9: Příprava draselné soli bictegraviru krystalické formy 4
Draselná sůl bictegraviru (1 g, 2,05 mmol, 99,31 %, forma 1) byla rozpuštěna za varu ve směsi Aceton:H2O = 1:1(10 ml) a následně ponechána volně zchladnout na teplotu místnosti a míchána dále ještě 22 h. Vzniklá suspenze byla zfiltrována a promyta minimem směsi Aceton:H2O = 1:1 a sušena při teplotě 45 °C ve vakuu po dobu 22 h. Bylo získáno 0,70 g produktu o čistotě 99,42 % ve formě bílého prášku. Záznam z RTG práškové difrakce byl identický se záznamem formy 4 z příkladu 3. Obsah draslíku 7,5 % (teorie 8,0 %) stanoveno titračně.
Příklad 10: Přímá příprava draselné soli bictegraviru krystalické formy 4
Bictegravir (0.5 g, 1,11 mmol, UPLC čistota 98,26 %) byl rozpuštěn v acetonu (6 ml) a roztok byl zahřát na 50 °C. Po 30 min byl do roztoku bictegraviru přikapán roztok KOH (1,1 ekvivalentu, 0,07 g) ve vodě (3 ml) během 25 min. Poté byl roztok ponechán volně zchladnout na teplotu místnosti a míchán po dobu 22 h. Vzniklá suspenze byla zfiltrována a produkt sušen ve vakuové
- 14CZ 2019 - 358 A3 sušárně při teplotě 45 °C po dobu 3 h. Bylo získáno 0,29 g produktu (UPLC čistota 99,20 %) ve formě nažloutlého prášku. Záznam z RTG práškové difrakce byl identický se záznamem formy 4 z příkladu 3.
Příklad 11: Přímá příprava draselné soli bictegraviru krystalické formy 4
Bictegravir (0.5 g, 1,11 mmol, UPLC čistota 98,26 %) byl rozpuštěn ve směsi acetonu a vody v poměru 2:1 (6 ml) a roztok byl zahřát na 50 °C. Po 30 min byl do roztoku bictegraviru přikapán roztok KOH (1,1 ekvivalentu, 0,07 g) ve směsi acetonu a vody v poměru 2:1 (3 ml) během 25 min. Poté byl roztok ponechán volně zchladnout na teplotu místnosti a míchán po dobu 22 h v otevřené baňce. Vzniklá suspenze byla zfiltrována a produkt sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu 3 h. Bylo získáno 0,29 g produktu (UPLC čistota 99,20 %) ve formě nažloutlého prášku. Záznam z práškové difrakce byl identický se záznamem formy 4 z příkladu 3.
Příklad 12: Příprava draselné soli bictegraviru krystalické formy 5
Draselná sůl bictegraviru (1 g, 2,05 mmol, 99,10 %) byla suspendována ve směsi EtOFLLEO = 2:1 (8 ml) a za teploty 50 °C míchána po dobu 22 h a následně ponechána volně zchladnout na teplotu místnosti a míchána dále ještě 14 dní. Suspenze byla zfiltrována a promyta 5 ml směsi EtOEEELO = 2:1 a sušena při teplotě 40 °C ve vakuu po dobu 22 h. Bylo získáno 0,67 g produktu ve formě bílého prášku. RTG práškový záznam byl shodný se záznamem formy 5 z příkladu 3. Bod tání Tmp = 258 °C (stanoveno DSC). Obsah draslíku 7,9 % (teorie 8,0 %) stanoveno titračně.
Příklad 13: Příprava draselné soli bictegraviru amorfní formy AI
Draselná sůl bictegraviru (1,8 g) byla suspendována v 35 ml ACN a míchána při teplotě 50 °C po dobu 14 dní. Gelovitá suspenze byla zfiltrována a získaný žlutý prášek byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 22 h při teplotě 80 °C. Bylo získáno 1,74 g žlutého prášku, RTG práškový záznam odpovídá amorfní formě (obrázek 14), teplota skalného přechodu dle DSC je Tg = 111 °C (obrázek 15). Obsah draslíku 8,0 % (teorie 8,0 %), stanoveno titračně.
Amorfní forma AI draselné soli bictegraviru je charakterizovaná difrakčními píky s použitím záření CuKa: 5,2; 16,9; 19,0; 24,0 a 29,6 ± 0,5° 2-theta. Pomocí DSC byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy Al 111 °C.
Příklad 14: Příprava draselné soli bictegraviru amorfní formy A2
Draselná sůl bictegraviru (0,4 g) byla rozpuštěna v 60 ml směsi vody a /-butanolu v poměru 5:1. Roztok byl vymražen tekutým dusíkem a podroben lyofilizaci (vakuum: 1,8 Pa po dobu 22 h). Byla získána amorfní draselná sůl bictegraviru (RTG práškový záznam, obrázek 16) o teplotě skalného přechodu Tg = 90 °C (obrázek 17).
Amorfní forma A2 draselné soli bictegraviru je charakterizovaná difrakčními píky s použitím záření CuKa: 5,2 a 18,5 ± 0,5° 2-theta. Pomocí DSC byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy A2 90 °C.
Příklad 15: Příprava vápenaté soli bictegraviru krystalické formy I
Vápenatá sůl bictegraviru (50 mg) v amorfní formě byla navážena do vialky a následně k ní byl přidán isopropanol (100 μΐ). Směs byla třepána na třepačce v teplotních cyklech 50 °C/20 °C (12 h při každé teplotě) po dobu 14 dní. Vzniklá suspenze byla zfiltrována. Tímto způsobem byla připravena krystalická vápenatá sůl bictegraviru formy I (RTG práškový záznam, obrázek 18) s bodem tání Tmp=152,4 °C (obrázek 19).
- 15 CZ 2019 - 358 A3
Krystalická forma I vápenaté soli bictegraviru je charakterizovaná reflexemi uvedenými v tabulce 9. Tabulka 9 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalické formy I vápenaté soli bictegraviru 152 °C.
Tabulka 9
Poloha [°2Th.] Mezirovinná vzdálenost [Á] [Ál=0,lnm Rel. intenzita [%]
5,71 15,455 100,0
10,22 8,653 5,3
11,55 7,653 5,4
12,66 6,989 3,2
15,53 5,701 5,1
18,58 4,772 6,2
19,25 4,608 5,6
20,68 4,291 6,8
23,00 3,863 2,8
Příklad 16: Příprava vápenaté soli bictegraviru krystalické formy II
Vápenatá sůl bictegraviru (50 mg) v amorfní formě byla navážena do vialky a následně k ní byl přidán MeOH (100 μΐ). Směs byla třepána na třepačce v teplotních cyklech 50 °C/20 °C (12 h při každé teplotě) po dobu 14 dní. Vzniklá suspenze byla odpařena do sucha při 40 °C. Tímto způsobem byla připravena krystalická vápenatá sůl bictegraviru formy II (RTG práškový záznam, obrázek 20) s bodem tání Tmp=l 19,3 °C (obrázek 21).
Krystalická forma II vápenaté soli bictegraviru je charakterizovaná reflexemi uvedenými v tabulce 10. Tabulka 10 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.
Tabulka 10
Poloha [°2Th.] Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
5,2327 16,8747 100
7,5767 11,65868 46,93
9,268 9,53456 5,44
10,6838 8,27403 5,31
11,9075 7,42629 4,87
13,1467 6,72899 16,18
14,3708 6,15844 15,02
15,0635 5,87674 22,98
16,1482 5,48436 5,12
16,515 5,36337 7,12
16,8731 5,25033 5,94
17,8281 4,97118 34,8
18,8117 4,71341 41,49
19,322 4,59007 14,22
- 16CZ 2019 - 358 A3
21,5359 4,12296 25,8
22,0789 4,02276 23,26
23,2008 3,83072 6,94
24,0474 3,69774 10,25
25,6324 3,47256 17,21
27,2485 3,27017 7,25
27,8205 3,20421 13,16
29,333 3,04234 7,03
Příklad 17: Příprava vápenaté soli bictegraviru v amorfní formě
Do roztoku bictegraviru (1 g, 2,23 mmol) v MeOH (10 ml) ohřátém na 60 °C byl přidán roztok octanu vápenatého (monohydrát, 211 mg, 1,34 mmol) v MeOH (1 ml). Vzniklý roztok byl míchán 72 h za laboratorní teploty, poté bylo odstraněno rozpouštědlo za sníženého tlaku. Tímto postupem byla připravena vápenatá sůl bictegraviru v amorfní formě (RTG práškový záznam, obrázek 22) o teplotě skalného přechodu Tg=120 °C (obrázek 23).
Amorfní forma vápenaté soli bictegraviru je charakterizovaná difrakčními píky s použitím záření CuKa: 5,6 and 18,8 ± 0,5° 2-theta. Pomocí DSC byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy 120 °C.
Příklad 18: Příprava hořečnaté soli bictegraviru v amorfní formě
Do roztoku bictegraviru (1 g, 2,23 mmol) v MeOH (10 ml) ohřátém na 60 °C byl přidán roztok octanu hořečnatého (tetrahydrát, 286 mg, 1,34 mmol) v MeOH (1 ml). Vzniklý roztok byl míchán 72 h za laboratorní teploty, poté bylo odstraněno rozpouštědlo za sníženého tlaku. Tímto postupem vznikla hořečnatá sůl bictegraviru v amorfní formě (RTG práškový záznam, obrázek 24) o teplotě skalného přechodu Tg=l 19 °C (obrázek 25).
Amorfní forma hořečnaté soli bictegraviru je charakterizovaná difrakčními píky s použitím záření CuKa: 6,4 a 18,9 ± 0.5°2-theta. Pomocí DSC byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy 119 °C.
Příklad 19: Příprava železité soli bictegraviru v krystalické formě
Zelezitá sůl bictegraviru (50 mg) v amorfní formě byla navážena do viálky a následně k ní byla přidána směs rozpouštědel MeOH:voda v poměru 1:1 (100 pl). Směs byla třepána na třepačce v teplotních cyklech 50 °C / 20 °C (12 h při každé teplotě) po dobu 14 dní. Vzniklá suspenze byla odpařena do sucha při 40 °C. Tímto způsobem byla připravena krystalická železitá sůl bictegraviru (RTG práškový záznam, obrázek 26) s bodem tání Tmp=143 °C (obrázek 27).
Krystalická forma železité soli bictegraviru je charakterizovaná reflexemi uvedenými v tabulce 11. Tabulka 11 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalické formy železité soli bictegraviru 143 °C.
- 17CZ 2019 - 358 A3
Tabulka 11
Poloha [°2Th.] Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
5,33 16,577 100,0
5,52 15,992 77,3
6,45 13,686 12,1
6,96 12,690 34,0
7,36 11,999 33,4
7,80 11,323 17,6
8,88 9,946 3,9
10,59 8,350 19,9
13,00 6,806 5,2
17,00 5,210 10,0
19,50 4,548 16,2
20,86 4,255 14,1
22,30 3,984 9,3
24,75 3,594 9,9
25,61 3,475 9,4
Příklad 20: Příprava železité soli bictegraviru v amorfní formě
K suspenzi bictegraviru (1 g, 2,23 mmol) v MeTHF (15 ml) ohřáté na 60 °C byl přidán 0,2 M roztok chloridu železitého v MeTHF (4,5 ml). Suspenze byla míchána 72 h za laboratorní teploty, poté bylo odstraněno rozpouštědlo za sníženého tlaku. Tímto postupem vznikla železitá sůl bictegraviru v amorfní formě (RTG práškový záznam, obrázek 28) o teplotě skalného přechodu Tg=84 °C (obrázek 29).
Amorfní forma železité soli bictegraviru je charakterizovaná širokým amorfním halo v oblasti 20° 2-theta ±1°. Pomocí DSC byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy 84 °C.
Příklad 21: Příprava volného bictegraviru uvolněním z draselné soli bictegraviru
Draselná sůl bictegraviru z příkladu 10 (0,250 g, 0,513 mmol, čistota 99,20 %) byla rozpuštěna za teploty 50 °C v 5 ml směsi aceton: voda = 1:2. Následně byla do roztoku přikapána zředěná kyselina chlorovodíková (vodní 1:1, 1,5 ekvivalentu, 0,136 ml). Po přidání kyseliny byla reakční směs ponechána volně zchladnout na teplotu místnosti a míchána ještě 22 h při teplotě místnosti. Prokrystalovaný gel byl zfiltrován a promyt vodou. Bylo získáno 0,180 g produktu ve formě bílého prášku ve výtěžku 78 % a čistotě 99,39 %.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pevné formy solí bictegraviru s anorganickými bázemi vybranými z draselného iontu, vápenatého iontu, hořečnatého iontu a železitého iontu.
  2. 2. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 4, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,8; 12,8; 15,6; 19,0; 21,6 a 25,5 ± 0,2° 2-theta, s výhodou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 4 charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 12,0; 13,4; 17,4; 22,4 a 28,8 ± 0.2° 2-theta; popřípadě je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 4 dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 248 ± 1 °C.
  3. 3. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 1, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,9; 11,6; 16,9; 21,8 a 26,1 ± 0,2° 2-theta, s výhodou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 1 charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,4; 13,7; 18,1; 19,3 a 27,5 ± 0,2° 2-theta; popřípadě je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 1 dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 260 ± 1 °C.
  4. 4. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 2, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,9; 14,5; 19,4; 23,7 a 27,9 ± 0,2° 2-theta, s výhodou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 2 charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 12,4; 18,1; 21,0; 24,6 a 29,2 ± 0,2° 2-theta; popřípadě je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 2 dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 292 ± 1 °C.
  5. 5. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 3, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,8; 9,5; 20,1; 21,5; 25,5 a 28,6 ± 0,2° 2-theta, s výhodou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 3 charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,9; 15,3; 18,7 a 23,7 ± 0,2° 2-theta; popřípadě je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 3 dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 188 ± 1 °C.
  6. 6. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 5, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,6; 14,8; 17,0; 23,3; 24,4 a 28,5 ± 0,2° 2-theta; popřípadě je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 5 dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 258 ± 1 °C.
  7. 7. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 6, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,4; 9,3; 15,6; 21,1 a 25,1 ± 0,2° 2-theta, s výhodou je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 6 charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,4; 19,2; 22,5 a 25,1 ± 0,2° 2-theta; popřípadě je krystalická draselná sůl bictegraviru forma 6 dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 264 ± 1 °C.
  8. 8. Pevná forma podle nároku 1, kterou je amorfní draselná sůl bictegraviru forma AI, vyznačující se tím, že je charakterizovaná difrakčními píky s použitím záření CuKa: 5,2; 16,9; 19,0; 24,0 a 29,6 ± 0,5° 2-theta; popřípadě je amorfní draselná sůl bictegraviru formy AI dále
    - 19CZ 2019 - 358 A3 charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 111 ± 1 °C.
  9. 9. Pevná forma podle nároku 1, kterou je amorfní draselná sůl bictegraviru forma A2, vyznačující se tím, že je charakterizovaná difrakčními píky s použitím záření CuKa: 5,2 a 18,5 ± 0,5° 2-theta; popřípadě je amorfní draselná sůl bictegraviru formy A2 dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 90 ± 1 °C.
  10. 10. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická vápenatá sůl bictegraviru, označena jako forma I, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,7; 10,2; 15,5; 18,6 a 20,7 ± 0,2° 2-theta; popřípadě je krystalická vápenatá sůl bictegraviru forma I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 152 ± 1 °C.
  11. 11. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická vápenatá sůl bictegraviru forma II, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,2; 15,1; 18,8 a 25,6 ± 0,2° 2-theta, s výhodou je krystalická vápenatá sůl bictegraviru forma II charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,6; 13,2; 17,8 a 21,5 ± 0,2° 2-theta; popřípadě je krystalická vápenatá sůl bictegraviru forma II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 119 ± 1 °C.
  12. 12. Pevná forma podle nároku 1, kterou je amorfní vápenatá sůl bictegraviru, vyznačující se tím, že je charakterizovaná difrakčními píky s použitím záření CuKa: 5,6 and 18,8 ± 0,5° 2-theta; popřípadě je amorfní vápenatá sůl bictegraviru dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 120 ± 1 °C.
  13. 13. Pevná forma podle nároku 1, kterou je amorfní hořečnatá sůl bictegraviru, vyznačující se tím, že je charakterizovaná difrakčními píky s použitím záření CuKa: 6,4 and 18,9 ± 0,5° 2-theta; popřípadě je amorfní hořečnatá sůl bictegraviru dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 119 ± 1 °C.
  14. 14. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická železitá sůl bictegraviru, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,3; 10,6; 19,5 a 24,8 ± 0,2° 2-theta, s výhodou je krystalická vápenatá sůl bictegraviru forma II charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,4; 13,0; 17,0 a 22,3 ± 0,2° 2-theta; popřípadě je železitá sůl bictegraviru dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 143 ± 1 °C.
  15. 15. Pevná forma podle nároku 1, kterou je amorfní železitá sůl bictegraviru, vyznačující se tím, že je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 84 ± 1 °C.
  16. 16. Způsob přípravy pevných forem solí bictegraviru podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se bictegravir rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel a následně se přidá báze, vybraná ze skupiny sestávající z hydroxidu draselného, octanu vápenatého, octanu hořečnatého a chloridu železitého, a produkt se precipituje nebo krystalizuje.
  17. 17. Způsob přípravy pevných forem solí bictegraviru podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačený tím, že se sůl bictegraviru rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, a produkt se precipituje nebo krystalizuje.
  18. 18. Způsob podle nároku 16 nebo 17, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, C1-C5 ketonů, C1-C6 etherů, Cl-
    -20CZ 2019 - 358 A3
    C4 organických kyselin, C1-C4 nitrilů, C1-C6 esterů, vody ajejich směsí; s výhodou vybrané z 2methyltetrahydrofuranu, methanolu, isopropylalkoholu, ethanolu, t-butanolu, acetonu, acetonitrilu, vody ajejich směsí.
CZ2019-358A 2019-06-07 2019-06-07 Pevné formy bictegraviru s anorganickými bázemi CZ2019358A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2019-358A CZ2019358A3 (cs) 2019-06-07 2019-06-07 Pevné formy bictegraviru s anorganickými bázemi

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2019-358A CZ2019358A3 (cs) 2019-06-07 2019-06-07 Pevné formy bictegraviru s anorganickými bázemi

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2019358A3 true CZ2019358A3 (cs) 2020-12-16

Family

ID=73744348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2019-358A CZ2019358A3 (cs) 2019-06-07 2019-06-07 Pevné formy bictegraviru s anorganickými bázemi

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ2019358A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102618114B1 (ko) 이브루티닙과 카복실산의 공결정체
RU2663663C2 (ru) Соль омекамтива мекарбила и способ ее получения
CZ2015504A3 (cs) Krystalické formy obeticholové kyseliny
EP2603503B1 (en) Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof
EP3218351B1 (en) A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377
EP3344607B1 (en) Solid state forms of selexipag
US11332467B2 (en) Solid state forms of palbociclib dimesylate
WO2013090490A1 (en) Tofacitinib salts
EP3016954B1 (en) Crystalline forms of ponatinib hydrochloride
JP2015522037A (ja) ベムラフェニブコリン塩の固体形態
CZ201584A3 (cs) Sůl Ibrutinib sulfátu
CZ201589A3 (cs) Pevné formy soli Palbociclibu
WO2018113801A1 (en) Crystalline forms of2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile with phosphoric acid and a method of their preparation
CZ2014708A3 (cs) Soli Bedaquilinu
CZ2019358A3 (cs) Pevné formy bictegraviru s anorganickými bázemi
CZ201769A3 (cs) Pevné formy venetoclaxu
WO2013181251A9 (en) Crizotinib hydrochloride salt in crystalline
RU2761213C2 (ru) Соль и полиморф фенил-пиримидонового соединения, их фармацевтическая композиция и применение
CZ2015442A3 (cs) Ibrutinib hemisulfát
CZ2013767A3 (cs) Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice
US10016423B2 (en) Solid forms of nilotinib hydrochloride
CZ2019357A3 (cs) Pevné formy bictegraviru
US20220098206A1 (en) Solid state forms of oclacitinib maleate
HU231012B1 (hu) Lapatinib sók
CN108718526B (zh) 尼达尼布盐的结晶***和其制备方法