CZ2016769A3 - Pevné formy solí eltrombopagu a způsob jejich přípravy - Google Patents

Abstract

Řešení se týká nových pevných forem solí eltrombopagu, chemicky 2-[1-(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-1,5-dihydro-4-pyrazol-4-ylidene]-hydrazino}-2´-hydroxy-3-bifenylkarboxylová kyselina, způsobu jejich přípravy a použití do lékové formy. Dobře využitelné jsou pevné formy eltrombopagu s aminy, například s diethylaminem, ethylendiaminem, 2-dimethylaminoethanolem, tromethaminem,´-dibenzylethylendiaminem, megluminem, ethanolaminem, diethanolaminem nebo-butylaminem. Předmětem tohoto vynálezu jsou konkrétně soli s tromethaminem a´-dibenzylethylendiaminem.

Description

Vynález se týká nových pevných forem solí eltrombopagu (I), 3{(2Z)-2-[ 1 -(3,4-dimethylphenyl)-3 -methyl-5 -oxo-1,5-dihydro-4//-pyrazol-4-ylidene] hydrazino}-2'-hydroxy-3-biphenylcarboxylic acid, způsobu jejich přípravy a použití do lékové formy. Dobře využitelné jsou pevné formy eltrombopagu s aminy, například s diethylaminem, ethylendiaminem, 2-dimethylaminoethanolem, tromethaminem, A/V-dibenzylethylendiaminem, megluminem, ethanolaminem, diethanolaminem nebo /erc-butylaminem. Tyto soli mohou být s výhodou použity pro zvýšení čistoty eltrombopagu a jeho stabilizaci z hlediska chemické i polymorfní čistoty. Předmětem tohoto vynálezu jsou konkrétně soli s tromethaminem a N,N'-dibenzylethylendiaminem.

(I)

Eltrombopag je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou imunitní (idiopatickou) trombocytopenickou purpurou (ITP), kteří absolvovali splenektomii a jsou refrakterní na jinou léčbu (např. kortikosteroidy, imunoglobuliny). Eltrombopag lze také zvážit jako léčbu druhé volby u dospělých pacientů s chronickou ITP bez splenektomie, u nichž je chirurgický zákrok kontraindikován.

Eltrombopag je perorálni agonista receptorů pro trombopoetin (TPO), který udržuje počet krevních destiček na úrovni hemostázy stimulováním diferenciace a proliferace buněk megakaryocytámi řady. Cílem léčby eltrombopagem je udržení počtu krevních destiček nad úrovní rizika krvácení (> 50 000/μ1).

Dosavadní stav techniky

Molekula eltrombopagu byla poprvé zmíněna v patentové přihlášce WO2001/89457. V přihlášce W02003/098992 je poprvé zmíněna olaminová sůl eltrombopagu a v patentové přihlášce WO2010/114943 jsou pak popsány tři krystalické formy olaminové soli eltrombopagu, amorf a 15 krystalických forem volné kyseliny eltrombopagu. Další soli eltrombopagu jsou popsány vIP.com (IP.COM 000190390D, IP.COM 000204540D) , konkrétně se jedná o terč, butylaminovou sůl, sůl s megluminem, draselnou sůl a soli s diethylaminem, triethanolaminem, L-lysinem, piperazinem, ethylendiaminem, diethanolaminem a N,N-dimethylethanolaminem.

Podstata vynálezu

Eltrombopag tvoří velmi ochotně soli s aminy. Kromě již zmíněných aminů, které byly popsány v IP.com, tvoří eltrombopag sůl s tromethaminem a Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem. Sůl eltrombopagu s tromethaminem se může vyskytovat ve dvou pevných formách, sůl eltrombopagu s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem v jedné pevné formě. Eltrombopag a amin jsou v obou solích zastoupené v molámím poměru 1:1 a všechny krystalické formy vynikají vysokou chemickou a fyzikální stabilitou.

Podrobný popis vynálezu

Eltrombopag se může vyskytovat buď ve formě volné kyseliny nebo ve formě soli. Eltrombopag ve formě soli lépe krystaluje a většina solí má čistící schopnost. Eltrombopag tvoří velmi ochotně soli s aminy. Jsou známé soli například s diethylaminem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, ethylendiaminem, terč, butylaminem nebo , 2-dimethylaminoethanolem. Byly připraveny další tři pevné formy solí s tromethaminem a s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem, které byly v rámci zátěžových testů za vyšších teplot a vyšších vlhkostech porovnávány se solemi již dříve popsanými. Předmětem tohoto vynálezu jsou zmíněné tři nové formy eltrombopagu, dvě pevné formy soli s tromethaminem a jedna pevná forma soli s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem. Tyto tři pevné formy vykazují fyzikální i chemickou stabilitu při porovnávaných podmínkách. Kromě solí eltrombopagu s tromethaminem a Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem byla připravena ještě sodná sůl eltrombopagu, ta však v porovnání s ostatními solemi nevykazuje tak vysokou fyzikální a chemickou stabilitu.

Soli eltrombopagu s tromethaminem i sůl eltrombopagu s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem byly připraveny v molámím poměru 1:1. Všechny tři formy jsou krystalické.

Forma TI soli eltrombopagu s tromethaminem vykazuje krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 1. Charakteristické píky formy TI jsou 5,83; 8,56; 12,67; 15,71; 17,49; 26,29 °2Theta. Další charakteristické píky, vykazující forma TI, jsou 11,67; 20,98; 23,29; 26,29; 27,92 °2Theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 15% jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Difrakční píky formy TI soli eltrombopagu s tromethaminem

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á]	Rel. intenzita [%]
5,83	15,152	75,6
7,95	11,114	10,2
8,56	10,320	100,0
11,67	7,577	82,3
12,48	7,085	29,1
12,67	6,981	48,1
13,46	6,572	21,9
15,71	5,635	16,8
17,49	5,066	46,5
18,91	4,689	11,2
20,34	4,362	7,3
20,98	4,231	24,0
21,66	4,099	9,4
22,90	3,880	4,2
23,29	3,817	3,1
24,22	3,673	7,0
25,05	3,552	6,0
25,33	3,513	5,4
26,29	3,388	15,0
27,92	3,193	10,1
28,38	3,142	4,6
29,57	3,019	2,3
30,12	2,965	2,6
33,36	2,684	5,4
35,77	2,508	2,0
36,49	2,460	1,8
38,61	2,330	2,1

Forma T2 soli eltrombopagu s tromethaminem vykazuje krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 2. Charakteristické píky formy T2 jsou 7,19; 10,85; 14,47; 16,96; 25,15 °2Theta. Další charakteristické píky, vykazující forma T2, jsou 8,86; 12,05; 16,00; 18,58; 24,54 °2Theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 15% jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Difrakční píky formy T2 soli eltrombopagu s tromethaminem

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A]	Rel. intenzita [%]
4,49	19,651	2,6
7,19	12,291	100,0
8,86	9,975	16,3
10,85	8,144	39,7
12,05	7,340	20,7
13,41	6,599	19,5
14,47	6,118	26,6
15,49	5,717	18,1
16,00	5,536	21,5
16,96	5,225	15,2
17,89	4,953	10,3
18,58	4,773	12,8
19,00	4,666	5,5
20,71	4,285	10,0
21,60	4,110	4,4
22,52	3,945	3,0
23,61	3,765	12,9
24,54	3,624	17,9
25,15	3,538	25,3
26,93	3,308	13,2
27,08	3,290	9,2
27,97	3,188	4,8

Sůl eltrombopagu s Λζ/V-dibenzylethylendiaminem vykazuje krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 3. Charakteristické píky jsou 4,80; 7,58; 10,97; 14,58; 18,41; 25,06; 27,35 °2Theta. Další charakteristické píky, vykazující tato sůl, jsou 8,64; 13,36; 17,50; 26,41 °2Theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 15 % jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Difrakční píky soli eltrombopagu s N, M-dibenzylethylendiaminem

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á]	Rel. intenzita [%]
4,80	18,387	100,0
6,52	13,542	3,0
7,58	11,650	50,8
8,64	10,222	45,3
10,97	8,056	76,1
12,44	7,110	5,2
13,36	6,622	36,7
14,58	6,071	23,7
14,71	6,017	11,4
15,24	5,810	7,9

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á]	Rel. intenzita [%]
15,93	5,559	3,1
16,90	5,243	7,5
17,50	5,063	14,7
18,41	4,815	19,8
18,86	4,701	6,0
19,87	4,465	8,8
20,22	4,388	8,7
20,56	4,317	8,0
21,11	4,205	11,2
21,89	4,057	11,7
22,66	3,922	3,6
23,93	3,715	8,5
25,06	3,550	19,9
26,41	3,373	9,7
27,35	3,259	14,8

Forma TI soli eltrombopagu s tromethaminem má teplotu tání 227 °C (podle DSC analýzy), obsahuje 0,09 % vody a při DVS analýze absorbuje 0,45 % vody (při 90 % relativní vlhkosti a teplotě 25 °C).

Forma T2 soli eltrombopagu s tromethaminem má teplotu tání 149 °C, při teplotě 175 °C pak dochází k její rekrystalizaci na formu TI s teplotou tání 227 °C. Forma T2 obsahuje 2,6 - 2,8 % vody a při DVS analýze absorbuje dalších 3,4 % vody (při 90 % relativní vlhkosti a teplotě 25 °C).

Soli eltrombopagu s aminy byly také studovány pomocí zátěžových testů a následné kontroly chemické a fyzikální čistoty. Výsledky těchto testů jsou shrnuty v tabulce 4 (chemická čistota) a tabulce 5 (fyzikální čistota). Testy byly provedeny na solích eltrombopagu s ethanolaminem (forma I) (ELT*EA), 2-dimethylaminoethanolem (deanol) (ELT*DA), formě TI s tromethaminem (TI), formě T2 s tromethaminem (T2), N,V-dibenzylethylendiaminem (ELT*BE) a sodné soli eltrombopagu (ELT*Na).

Tabulka 4: Chemická čistota (HPLC) solí eltrombopagu před a po zátěžových testech - nárůsty nečistot • · ···· · · · • · · · · · ·

	ELT*EA (Form I)	ELT*DA	Tl	T2	ELT*BE	ELT*Na
60 °C, 10%RV, 7dní	<0,05 %	<0,05 %	<0,05 %	<0,05 %	<0,05 %	1,17%
60 °C, 75%RV, 7 dní	<0,05 %	<0,05 %	<0,05 %	<0,05 %	<0,05 %	0,25 %
80 °C, 10 % RV, 3 dny	<0,05 %	<0,05 %	<0,05 %	<0,05 %	<0,05 %	4,59 %
80 °C, 75 % RV, 3 dny	<0,05 %	<0,05 %	<0,05 %	<0,05 %	<0,05 %	0,81 %

Tabulka 5: Fyzikální čistota (XRPD) solí eltrombopagu před a po zátěžových testech

	ELT*EA (Form I)	ELT*DA	Tl	T2	ELT*BE	ELT*Na
60 °C, 10%RV, 7 dní	bez změny	bez změny	bez změny	bez změny	bez změny	bez změny
60 °C, 75%RV, 7 dní	bez změny	změna formy	bez změny	bez změny	bez změny	změna formy
80 °C, 10%RV, 3 dny	bez změny	bez změny	bez změny	bez změny	bez změny	bez změny
80 °C, 75 %RV, 3 dny	změna formy	změna formy	změna formy	bez změny	bez změny	změna formy

Forma I soli eltrombopagu s ethanolaminem vykazuje při kombinaci teploty 80 °C a vlhkosti 75 % změnu pevné formy. Podobně se chová forma Tl soli eltrombopagu s tromethaminem, která po třech dnech při 80 °C a 75 % relativní vlhkosti částečně přechází na formu T2. Pevná forma T2 soli eltrombopagu s tromethaminem je stabilní za všech studovaných podmínek. Stejně tak sůl eltrombopagu s Λζ/V-dibenzylethylendiaminem je stabilní za všech studovaných podmínek. Sůl eltrombopagu s 2-dimethylaminoethanolem a sodná sůl eltrombopagu jsou nestabilní ve vlhkém prostředí a v obou podmínkách (60 °C / 75 % relativní vlhkost a 80 °C / 75 % relativní vlhkost) dochází ke změně pevné formy.

Příprava solí eltrombopagu s aminem podle varianty A zahrnuje následující kroky:

a/ rozpuštění a/nebo disperze směsi eltrombopagu a aminu v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel;

b/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku a/.

Příprava soli eltrombopagu s aminem podle varianty B zahrnuje následující kroky:

a/ rozpuštění a/nebo disperze eltrombopagu v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel;

b/ přidání aminu v pevné formě nebo ve formě roztoku;

······ « ·· · ·_w • · · · · · · ··· ··· · · · · · • · · ······· 4·· ·· c/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku b/.

Příprava soli eltrombopagu s aminem podle varianty C zahrnuje následující kroky: a/ rozpuštění a/nebo disperze aminu v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel; b/ přidání eltrombopagu v pevné formě nebo ve formě roztoku;

c/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku b/.

Rozpouštění nebo dispergování může ve variantách přípravy A,B a C probíhat v organickém rozpouštědle vybraného z ClažC8 uhlovodíků (alifatických nebo aromatických), Cl až C4 alkoholů, Cl až C8 esterů, Cl až C8 ketonů, Cl ažC6 etherů (acyklických nebo cyklických), Cl až C4 nitrilů, vody nebo v jejich směsích v rozmezí od 20 °C po teplotu varu rozpouštědla, případně rozpouštědel. S výhodou probíhá v methanolu, ethanolu, 1-propanolu,

2-propanolu, acetonu, tetrahydrofuranu nebo v jejich směsích. Amin může být v kroku b/ ve variantě přípravy B přidán v pevné formě nebo ve formě roztoku, sůl s eltrombopagu vzniká stejně ochotně v obou případech. Eltrombopag může být v kroku b/ ve variantě přípravy C přidán v pevné formě nebo ve formě roztoku, sůl s eltrombopagu vzniká stejně ochotně v obou případech. Následně je směs obvykle ochlazena, s výhodou na rozmezí 20 °C až 30 °C a nechána krystalovat. Sůl může být izolována buď přímo filtrací, nebo může následovat zahuštění směsi, případně odpaření rozpouštědel.

Příprava soli eltrombopagu s aminem podle varianty D probíhá přímo při formulačním procesu, s výhodou přímo při vlhké granulaci. Do homogenizátoru se kromě samotného eltrombopagu a excipientů předloží i příslušný ekvivalentní podíl aminu. Při vlhké granulaci dochází k tvorbě soli.

Eltrombopag tvoří soli v molárních poměrech amin k eltrombopagu v rozmezí 2:1 až 1:4, ideálně však 1:1 až 1:2.

Sůl eltrombopagu a aminu vzniká zpravidla v minimálně 80 % výtěžku, s výhodou v 90 % výtěžku, přičemž chemická čistota, měřena HPLC, není nižší než chemická čistota vstupního eltrombopagu. Zpravidla se naopak stává, že chemická čistota soli je výrazně vyšší než čistota vstupního eltrombopagu. Sůl eltrombopagu s aminem lze tudíž s výhodou použít k čištění surového eltrombopagu.

·»···· · »· · ·· ·· · ···· ··» • · · · ® ···· ··· · · ··· • · · ······· ··· ·«

Pokud probíhá příprava těchto solí samostatně, v roztoku, s výhodou při krystalizaci, zahrnuje následující kroky:

a/ rozpuštění a/nebo disperze eltrombopagu s aminem v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel;

b/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku a/.

S výhodou probíhá příprava solí v methanolu, ethanolu, 1 -propanolu, 2-propanolu, acetonu, vodě nebo v jejich směsích při teplotách 20 °C po teplotu varu zvoleného rozpouštědla/směsi rozpouštědel. Následně je směs obvykle ochlazena, s výhodou na rozmezí -20 °C až 30 °C a nechána krystalovat. Sůl může být izolována buď přímo filtrací, nebo může následovat zahuštění směsi, případně odpaření rozpouštědel.

Přehled obrázků

Obr. 1: XRPD záznam formy Tl soli eltrombopagu s tromethaminem

Obr. 2: XRPD záznam formy T2 soli eltrombopagu s tromethaminem

Obr. 3: XRPD záznam soli eltrombopagu s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem

Příklady provedení

Eltrombopag byl připraven podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce WO200189457. Chemická čistota takto připraveného eltrombopagu byla 98,2 % (HPLC). NMR a hmotnostní spektrum odpovídá struktuře.

Sůl eltrombopagu s ethanolaminem byla připravena podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce W02003/098992. Chemická čistota takto připravené soli eltrombopagu s ethanolaminem byla 99,5 % (HPLC).

Příklad 1

Příprava soli eltrombopagu s 2-dimethylaminoethanolem

Eltrombopag (200 mg; 0,452 mmol) byl spolu s 2-dimethylaminoethanolem (40,3 mg; 0,455 mmol) zahříván v ethanolu k mírnému refluxu. Po postupném ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zfiltrována a promyta ethanolem. Po vysušení za sníženého tlaku bylo získáno 225 mg krystalické soli eltrombopagu s 2-dimethylaminoethanolem v molámím poměru 1:1 (’HNMR).

Příklad 2

Příprava formy TI soli eltrombopagu s tromethaminem

Eltrombopag (1 g; 2,26 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml směsi THF : voda (10 : 1). K roztoku byl přidán roztok trisu (0,3 g; 2,5 mmol) v destilované vodě (2 ml). Směs byla míchána 1 hodinu při 25 °C. Po filtraci a sušení za sníženého tlaku bylo získáno 0,82 g formy TI soli eltrombopagu s tromethaminem v molárním poměru 1 : 1 (¹ H NMR).

Příklad 3

Příprava formy TI soli eltrombopagu s tromethaminem

Eltrombopag (7 g; 15,82 mmol) se suspenduje v60ml suchého methanolu při 4 °C. Za intenzivního míchání (magnetická míchačka) se k této suspenzi naráz přidá horký (40-45 °C) roztok tris(hydroxymethyl)methylaminu (2,01 g; 16,61 mmol; 1,05 mol ekviv.) ve 100 ml suchého methanolu. Vzniklá objemná sraženina se nechá vychladnout na laboratorní teplotu (20 °C) během asi 2 hod a míchá se dále přes noc. Sraženina se odsaje, promyje 30 ml methanolu a suší se za sníženého tlaku (4 mbar) při laboratorní teplotě 20 hod. Takto se získá 6,97 g (78 %) oranžové krystalické soli.

Příklad 4

Příprava formy T2 solí eltrombopagu s tromethaminem

Do 2L mechanicky míchaného reaktoru s vyhřívaným pláštěm se předloží 18,68 g tris(hydroxymethyl)methylaminu (0,1543 mol; 1,05 ekviv.) a přidá se 1300 ml suchého methanolu. Za míchání (250 rpm) se směs ohřeje na 55 °C. Za stálého míchání se při této teplotě přidá suspenze 65 g eltrombopagu (0,1469 mol) ve 200 ml methanolu. Za intenzivního míchání (450 rpm) se vzniklá směs zahřeje k varu (65 °C) a při této teplotě se míchá ještě další 2 hod. Směs se poté ochladí na 20 °C během 4hodin a vmíchání se pokračuje dalších 10hod. Sraženina se odsaje, promyje 250 ml methanolu a suší se za sníženého tlaku (4 mbar) při laboratorní teplotě 48 hod. Takto se získá 67,9 g (82 %) oranžové krystalické soli.

Příklad 5

Příprava formy T2 soli eltrombopagu s tromethaminem

Do 500 ml mechanicky míchaného reaktoru s vyhřívaným pláštěm se předloží 4,216 g tris(hydroxymethyl)methylaminu (34,80 mmol; 1,1 ekviv.) a přidá se 280 ml suchého methanolu. Za míchání (250 rpm) se směs ohřeje na 50 °C. Za stálého míchání se při této teplotě přidá suspenze 14 g eltrombopagu (31,64 mmol) ve 45 ml methanolu. Za intenzivního míchání (600 rpm) se vzniklá směs míchá při 45 - 50 °C 2 hod. Směs se poté ochladí na 20 °C během 2 hodin a v míchání se pokračuje dalších 18 hod. Sraženina se odsaje, promyje 55 ml methanolu a suší se za sníženého tlaku (4 mbar) při laboratorní teplotě 22 hod. Takto se získá 14,88 g (83 %) oranžové krystalické soli.

Příklad 6

Konverze formy TI na formu T2 soli eltrombopagu s tromethaminem

Forma TI soli eltrombopagu s tris(hydroxymethyl)methylaminem (0,5 g) se rozmíchá v 9 ml absolutního methanolu (magnetické míchadlo), přidá se 10 mg tris(hydroxymethyl)methylaminu (0,1 ekviv.) a 16 ul vody (1 ekviv.). Směs se za míchání zahřeje na 65 °C a při této teplotě se míchá další 2 hod. Poté se ochladí na laboratorní teplotu (20 °C) a v míchání se pokračuje dalších 18 hodin. Sraženina se odsaje, promyje 2 ml methanolu a suší se za sníženého tlaku (4 mbar) při laboratorní teplotě 20 hod. Takto se získá 478 mg (96 %) oranžové krystalické soli.

Příklad 7

Příprava soli eltrombopagu s TVJV-dibenzylethylendiaminem

Eltrombopag (1 g; 2,26 mmol) byl suspendován v 10 ml nedenaturovaného ethanolu. K suspenzi byl přidán N,N'-dibenzylethylendiamin (1,58 g; 6,6 mmol). Směs byla míchána lh při RT. Produkt byl izolován filtrací a na filtru promyt etanolem. Produkt byl sušen volně a pak při 50 °C za sníženého tlaku. Bylo získáno 1,15 g oranžovohnědého produktu. Molámí poměr soli eltrombopagu s Α,Λ^-dibenzylethylendiaminem byl 1 : 1 (*Η NMR).

Příklad 8

Příprava soli eltrombopagu s .V,/VMibenzylethylendiaminem při vlhké granulaci

Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: eltrombopag (50,0 g),

A/TV-dibenzylethylendiamin (27,2 g), mannitol (60,0 g), mikrokrystalická celulóza (180 mg) a povidon (6,3 mg). Směs byla homogenizována 60 min při 20 otáčkách za minutu za přítomnosti ethanolu. Nakonec byl přidán škrob (28,0 g) a stearát hořečnatý (3,5 mg) a směs byla homogenizována dalších 10 min při 20 otáčkách za minutu. Následně byl granulát vysušen ve fluid bed sušárně.

··· ·· ··· • · · ······· ··· ··

Příklad 9

Příprava soli eltrombopagu s tromethaminem při vlhké granulaci

Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: eltrombopag (50,0 g), tromethamin (13,7 g), mannitol (60,0 g), mikrokrystalická celulóza (190 mg) a povidon (6,3 mg). Směs byla homogenizována 60 min při 20 otáčkách za minutu za přítomnosti ethanolu. Nakonec byl přidán škrob (30,0 g) a stearát hořečnatý (3,5 mg) a směs byla homogenizována dalších 10 min při 20 otáčkách za minutu. Následně byl granulát vysušen ve fluid bed sušárně.

Příklad 10

Farmaceutická kompozice produktu - jádra

Substance	Množství - jádro /mg/
Sůl eltrombopagu s tromethaminem	63,7
Mannitol	60,0
Mikrokrystalická celulóza	190,0
Povidon	6,3
Škrob	30
Stearát hořečnatý	3,5

Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: sůl eltrombopagu s tromethaminem, mannitol, mikrokrystalická celulóza a povidon. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán škrob a stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 360 mg.

Příklad 11

Farmaceutická kompozice produktu - jádra

Substance	Množství - jádro /mg/
Sůl eltrombopagu s ^/V-dibenzylethylendiaminem	77,2
Mannitol	60,0
Mikrokrystalická celulóza	180,0

Povidon	6,3
Škrob	28
Stearát hořečnatý	3,5

Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: sůl eltrombopagu s AGV-dibenzylethylendiaminern, mannitol, mikrokrystalická celulóza a povidon. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán škrob a stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tableto vačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 360 mg.

Seznam analytických metod

Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ - 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka ^lA°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 2-4 mg a rychlost ohřevu 10 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N₂ o průtoku 20 ml/min.

Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla 4-20 mg a rychlost ohřevu 10 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C / min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N₂ o průtoku 20 ml / min.

Chemická čistota byla měřena kapalinovou chromatografií:

UPLC/UHPLC s UV detektorem

Podmínky

Kolona:	Acquity CSH Phenyl-Hexyl 1.7 pm, 100 x 2.1 mm (Waters)
Mobilní fáze:	Složka A se složkou B podle naznačené g	radientové eluce
Složka A:	lOmM fosforečnan amonný pufr pH 2.0
Složka B:	Acetonitril
Průtok:	0.3 ml/min
Nástřik:	1.0 μΐ
Teplota nástřiku:	20 °C
Teplota kolony:	20 °C
Detekce:	UV 230 nm
Gradientova eluce
Čas [min]	Složka A [%]	Složka B [%]
0.0	90	10
2.0	50	50
11.0	30	70
13.0	10	90
16.0	10	90
16.5	90	10
18.0	90	10

Vzorek byl rozpouštěn ve směsi methanolu s tertrahydrofuranem v poměru 80 : 20 (v/v).

?Y Zo4b- w

Claims (17)

1. Sůl eltrombopagu s tromethaminem.

2. Krystalická forma TI soli eltrombopagu s tromethaminem podle nároku 1, vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 5,83; 8,56; 12,67; 15,71; 17,49; 26,29 ± 0,2 °2Theta.

3. Krystalická forma TI podle nároku 2, dále vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 11,67; 20,98; 23,29; 26,29; 27,92 ± 0,2 °2Theta.

4. Krystalická forma T2 soli eltrombopagu s tromethaminem podle nároku 1, vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,19; 10,85; 14,47; 16,96; 25,15 ± 0,2 °2Theta.

5. Krystalická forma T2 podle nároku 4, dále vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 8,86; 12,05; 16,00; 18,58; 24,54 ± 0,2 °2Theta.

6. Sůl eltrombopagu s N,A-dibenzylethylendiaminem.

7. Krystalická forma eltrombopagu s A/vV-dibenzylethylendiaminem podle nároku 6, vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 4,80; 7,58; 10,97; 14,58; 18,41; 25,06; 27,35 °2Theta.

8. Krystalická forma podle nároku 7, dále vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 8,64; 13,36; 17,50; 26,41 ± 0,2 °2Theta.

9. Sůl eltrombopagu s tromethaminem nebo ΛζΑ'-dibenzylethylendiaminem podle nároků

1 až 8, kde molámí poměr aminu k eltrombopagu je v rozmezí 2:1 až 1:4.

10. Sůl eltrombopagu s tromethaminem nebo Λζ/V-dibenzylethylendiaminem podle nároku 9, kde molámí poměr aminu k eltrombopagu je s výhodou 1:1 až 1:2.

• · · ♦ · · · ·

11. Způsob přípravy solí eltrombopagu s tromethaminem nebo A/jV'-dibenzylethylendiaminem, charakterizovaných v nárocích 1 až 10, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a) rozpuštění a/nebo disperze směsi eltrombopagu s tromethaminem nebo A/yV-dibenzylethylendiaminem v organickém rozpouštědle vybraných z Cl až C4 alkoholů, Cl až C6 esterů, Cl až C6 ketonů, Cl až C6 etherů (acyklických nebo cyklických) nebo v jejich směsích, s výhodou vmethanolu, ethanolu, 1-propanolu nebo 2-propanolu, tetrahydrofuranu nebo v jejich směsích.

b) odstranění rozpouštědel ze směsi lyofilizaci, odpařením, sprejovým sušením nebo filtrací.

12. Způsob přípravy solí eltrombopagu s tromethaminem nebo Λζ/ν'-dibenzylethylendiaminem, charakterizovaných v nárocích 1 až 10, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a) rozpuštění a/nebo disperze eltrombopagu v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel vybraného z Cl až C4 alkoholů, Cl až C6 esterů, Cl až C6 ketonů, Cl ažC6 etherů (acyklických nebo cyklických) nebo v jejich směsích, s výhodou vmethanolu, ethanolu, 1-propanolu nebo 2-propanolu nebo tetrahydrofuranu;

b) přidání tromethaminu nebo A/TC-dibenzylethylendiaminu v pevné formě, kapalné formě nebo ve formě roztoku;

c) odstranění rozpouštědel ze směsi lyofilizaci, odpařením, sprej ovým sušením nebo filtrací.

13. Farmaceutická kompozice obsahující eltrombopag, vyznačující se tím, že obsahuje soli eltrombopagu s tromethaminem nebo A/jV-dibenzylethylendiaminem charakterizované v nárocích 1 až 10 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.

14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.

15. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároků 13 až 14, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání eltrombopagu s tromethaminem nebo ΛζΑ'-dibenzylethylendiaminem a s farmaceuticky přijatelnými excipienty za vzniku směsi, a homogenizaci směsi procesem vlhké granulace během které dojde in-situ ke vzniku soli eltrombopagu s příslušným aminem.

16. Použití farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 13 a 14, připravené způsobem podle nároku 15 pro léčbu chronické imunitní (idiopatické) trombocytopenické purpury (ITP).

17. Použití soli eltrombopagu s tromethaminem nebo ΛζΑ'-dibenzylethylendiaminem podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, pro způsob přípravy eltrombopagu nebo jakékoliv farmaceuticky přijatelné soli eltrombopagu o chemické čistotě alespoň 99% dle HPLC.