CZ2002959A3 - Inhibitory faktoru Xa - Google Patents

Inhibitory faktoru Xa Download PDF

Info

Publication number
CZ2002959A3
CZ2002959A3 CZ2002959A CZ2002959A CZ2002959A3 CZ 2002959 A3 CZ2002959 A3 CZ 2002959A3 CZ 2002959 A CZ2002959 A CZ 2002959A CZ 2002959 A CZ2002959 A CZ 2002959A CZ 2002959 A3 CZ2002959 A3 CZ 2002959A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydrogen
alkyl
chlorine
Prior art date
Application number
CZ2002959A
Other languages
English (en)
Inventor
Bing-Yan Zhu
Zhaozhong Jon Jia
Wenrong Huang
Yonghong Song
James Kanter
Robert M. Scarborough
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ2002959A3 publication Critical patent/CZ2002959A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

Oblast techniky—
Předmětný vynález se týká nových sloučenin, - které jsou silnými a vysoce selektivními inhibitory faktoru Xa, ať už se jedná o izolovaný faktor Xa nebo faktor_Xa, který je.součástí protrombinasového komplexu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují selektivní účinek vůči faktoru Xa v porovnání s ostatními proteasami, které se podílejí na srážení krve (jako je například trombin, faktor'Vila a faktor IXa) nebo které jsou s-oučást-í fibrinolytických kaskád (jako jsou například plasminogenově aktivátory a plasmin). Dalším aspektem tohoto· vynálezu jsou nové sloučeniny, které neobsahují amiďinovou skupinu, .jejich' farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky na bázi těchto sloučenin, které se vhodně používají jakožto silné a specifické inhibitory srážení krve u savců. Dalším aspektem tohoto vynálezu je. použití těchto .inhibitorů jakožto terapeutických činidel při chorobných stavech savců, jejichž charakteristickým znakem jsou poruchy srážení krve.
Dosavadní stav techniky
K hemostázi, čili. k zástavě krvácení, dochází buďto lékařskými prostředky,, nebo vlivem fyziologických vlastností označovaných jako vasokonstrikce a koagulace, neboli zúžení céva šrážlivóst krve. Předmětný vynález se týká zejména srážlivosti krve a způsobů, pomocí kterých je možné napomoci k udržování integrity krevního oběhu u savců při poranění, zánětu žil, onemocnění krevního oběhu,* vrozené vadě související s krevním oběhem, dysfunkci krevního oběhu nebo • · • β • · ·
jiné poruše. Ačkoli se na tvorbě trombu podílí jak krevní destičky, tak srážlivost krve, je známo, že některé složky koagulační kaskádyjsou primárně zodpovědné za zesílení neboli zrychlení procesu,, který se podílí na shlukování krevních destiček a na ukládání fibrinu. Trombin je klíčovým enzymem koagulační kaskády a hemostáze. Trombin hraje hlavní úlohu při trombóze, a to prostřednictvím své schopnosti katalyzovat přeměnu fibrinogenu na fibrin a prostřednictvím silného účinku na aktivaci krevních destiček. Přímá nebo nepřímá inhibice aktivity trombinu je -těžištěm různých antikoagulačních strategií, které byly v poslední době vyvinuty a jejichž souhrn je uveden v publikaci Claeson, G., „Synthetic Peptides and Pepťidomimetics as Substrates and Inhibitors of Trombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System, Blood. Coag. Fibrinol., 1994, 5, 411-436. Několik tříd antikoagulantů, které se v současné době používají v klinické praxi, buď přímo nebo nepřímo., ovlivňuje trombin (těmito koagulanty se rozumí hepariny, hepariny o nízké molekulové hmotnosti, sloučeniny heparinového typu a kumariny).
Protrombinasový komplex, včetně faktoru Xa (serinová proteasa, . aktivovaná forma jejího prekurzorů faktoru X, součást vazby vápenatých iontů a y-karboxyglutamyl (Gla)-obsahující, vitamin K dependentní glykoprotein způsobující srážení krve), přeměňuje zymogen protrombinu na aktivní prokoagulantní trombin. Na rozdíl’ od trombinu, který působí na různé proteinové substráty a na specifický receptor, se zdá-, že faktor Xa má jediný fyziologický substrát, kterým je protrombin. Protože jedna molekula faktoru Xa může být
schopná vygenerovat až 138 molekul trombinu (viz. publikace Elodi a spolupracovníci, Thromb. Res., 1979, 15, 617-619), může inhibice faktoru Xa jakožto nepřímá inhibice vytváření trombinu představovat účinnou antikoagulační strategii. Proto bylo v minulosti navrženo, že sloučeniny, které selektivně inhibují faktor Xa, je možné používat jako in vitro diagnostická činidla, nebo pro terapeutické podávání při některých trombotických poruchách, viz. například zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 94/13693.
Bylo zjištěno', že polypeptidy pocházející z organismů živočichů živících se krví, jsou velice silnými a specifickými inhibitory faktoru Xa. V patentu Spojených států amerických číslo US 4,588,587 byla popsána antikoagulační aktivita slin mexických pijavic (Haementeria offícinalls). Bylo prokázáno, že základní složkou těchto slin je polypeptidový inhibitor faktoru Xa, kterým j.e antistasin (ATS), viz. publikace Nutt, E. a spolupracovníci, „The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa.Reveals a Repeated Internal Structure, J. Biol. Chem., 1988, 263, 10162-10167. Další silný a vysoce specifický inhibitor faktoru Xa, který se označuje jako klíšťový antikoagulační peptid (TAP), byl . izolován z extraktu získaného z celého těla.měkkého klíštěte Ornithidoros moubata, což bylo popsáno v publikaci Waxman, L. a spolupracovníci, „Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa, Science,
1990, 248, 593-596..
Sloučeniny s inhibičními účinky na faktor Xa, které nenáleží mezi inhibitory ze skupiny velkých peptidů, byly popsány také v publikacích Tidwell, R. R. a spolupracovníci, „Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Trombin Inhibitors, Thromb. Res'., 1980, 29,_339-349; Turner, D. A. a spolupracovnici „p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Trombin, Biochemistry. 1986, 25, 4929-4'935; Hitomi, Y a spolupracovnici, „Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175) on the Coagulation System, Haemostasis, 1985, 15, 164-168; Sturzbecher, J. a spolupracovnici, „Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Trombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency,
Thromb. Res., 1989, 54, 245-252; Kam, C. M. a spolupracovnici, „Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases: New Anticoagulants,
Biochemistry, 1988, 27, 2547-2557; Hauptmann, J. a - .
spolupracovnici, „Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Trombin and Factor Xa Inhibitors, Thromb. Haemost., 1990, 63, 220-223 a podobně.
Jini autoři popsali inhibitory faktoru Xa, kterými jsou organické sloučeniny o malé molekulové hmotnosti, jako jsou heterocyklické sloučeniny obsahující dusík, které obsahují amidinóvé substituenty, přičemž dvě funkční skupiny obsažené v těchto sloučeninách se mohou vázat k faktoru Xa a další dvě se mohou vázat na jeho aktivní místa. Tak například ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/28269 byly popsány pyrazolové sloučeniny obsahující koncovou skupinu C(=NH)-NH2; ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/21437 byly popsány benzimidazolové sloučeniny substituované bazickým zbytkem, který je spojen s naftylovou skupinou, a to můstkem tvořeným skupinou vybranou ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvený alkylenový řetězec, skupinu -C(=O) a skupinu • ···
-S(-0)2; ve- zveřejněné, mezinárodní přihlášce číslo WO 99/10316 byly popsány sloučeniny obsahující 4-fenyl-N-alkylamidinopiperidinovou skupinu a 4-fenoxy-N-alkylamidinopiperidinovou skupinu, které jsou vázané k 3-amidinofenylové skupině přes karboxamidalkylenaminový můstek; a v evropskémjpaťentu číslo EP, 798295 byly popsány sloučeniny obsahující 4-fenoxy-Nalkylamidinopiperidinovou skupinu vázanou k amidonaftylové skupině přes substituovaný nebo nesubstituovaný sulfonamidový nebo karboxamidový můstek.
Existuje, 'poptávka po účinných terapeutických činidlech pro regulaci .hemostáze.a pro prevenci a‘léčení vzniku trombu a dalších patologických procesů probíhajících v cévním systému, které jisou vyvolány, trombinem,, jako je restinóza a zánět žil. Zejména trvá poptávka po' sloučeninách, které by selektivně . inhibovaly faktor Xa, a po prekurzorech těchto sloučenin. Dále existuje poptávka po sloučeninách, které by selektivně ; inhibovaly'faktor Xa nebo'se k němu přednostně vázaly. Jsou požadovány sloučeniny š ’vyšší afinitou k vázání k faktoru Xa í-· ' než k trombinu, zejména pak sloučeniny, které mají dobrou biologickou dostupnost nebo jiné', z·· farmaceutického hlediska, žádoucí vlastnosti. .· . ·· . · . · . f > · . ř · ...
'.,',;.·' t
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se týká nových sloučenin inhibujících faktor Xa, . jejich farmaceuticky přijatelných izomerů, solí, hydrátů, solvátů a jejich derivátů,, které' jsou prekurzory léčiv. Dále se tento vynález'týká farmaceutických prostředků na báz-i výše uvedených sloučen, které mají určité biologické vlastnosti a které jsou vhodné pro použití jako silné a • ft ·· ftft· · • · · · · · β
·· ··· specifické .inhibitory srážení krve u savců. Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití těchto inhibitorů jakožto diagnostických reakčních činidel nebo jakožto .terapeutických činidel pro léčení chorobných stavů u savců, kteří trpí nežádoucí trombózou a poruchami srážlivosti krve, 'jako například při^léčení nebo prevenci jakéhokoli -tromboticky zprostředkovaného akutního koronárního nebo cerebrovaskulárriího syndromu, jakéhokoli trombotického syndromu, který se vyskytuje v cévním systému, jakékoli koagulopatie a jakýchkoli trombotických komplikací spojených s mimotělním krevním oběhem nebo s chirurgickým zákrokem, a pro inhibici srá-ženi krve v biologických vzorcích.
V některých provedeních se předmětný vynález týká nových sloučenin, které jsou silnými a vysoce selektivními inhibitory izolovaného faktoru Xa, pokud je -tento ‘faktor součástí protrombinasového komplexu. Tyto sloučeniny vykazují selektivitu vůči faktoru Xa've srovnání s ostatními proteasami koagulační kaskády (jako..je například trombin atd.) nebo; fibrinolytické kaskády, přičemž tyto sloučeniny jsou vhodné pro použití jakožto diagnostická reakční činidla a jako antitrombotická činidla.,
V jednom provedení předmětný vynález popisuje sloučeniny obsahující pětičlenný.heterocyklický kruh-obsahující od 1 do heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry nebo bicyklický kruhový systém obsahující pětičlenný heterocyklický kruh, přičemž tento bicyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 5 heteroatomů vybraných ze s-kupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a daná sloučenina jako celek má v'podstatě neutrální ·· ·· ·· ···« ·· • · · · · · · ' • ···· · ···· · · pH. Výhodně je pH uvedené sloučeniny.jako celku v rozmezí od přibližně 5 do 8-, výhodněji v rozmezí od přibližně 6 do 7,5 a nejvýhodněji je_pH‘uvedené sloučeniny jakožto celku přibližně 7,0. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou silnými a selektivními inhibitory faktoru Xa v porovnání^;s. ostatními proteasami koagulační kaskády (jako je například trombin, atd.) nebo fibrinolytické kaskády, přičemž tyto sloučeniny jsou vhodné pro použití jakožto diagnostická reakční činidla a jako antitrombotická činidla. Konkrétní sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou popsány dále jakožto výhodná provedení tohoto vynálezu a jejich skupina zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a jejich derivátů, které jsou prekurzory léčiv.
V některých aspektech se tento vynález týká sloučenin, které jsou vhodné pro použití jakožto diagnostická reakční činidla. V dalším aspektu se předmětný vynález týká. ' ' farmaceutických prostředků zahrnujících farmaceuticky účinné.· množství sloučenin podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič. Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou způsoby zahrnující použití výše uvedených sloučenin a farmaceutických prostředků pro prevenci nebo léčení chorobných· stavů savců, kteří trpí nežádoucí 'trombózou a poruchami srážlivosti krve, nebo pro prevenci srážení krve v' uložených krevních produktech a vzorcích. Způsob' podle předmětného vynálezu případně zahrnuje podávání uvedeného farmaceutického prostředku v kombinaci s dalším terapeutickým činidlem, jako je antitrombotické a/nebo trombolytické činidlo a/nebo činidlo proti srážení krve.
·· ·· ·♦ ···· ·· ·· • · · ··· · ·· · • · · · · · ··«· · · « • · · · · · · ··· ·· ·· 99 ··· ·« ····
Skupina výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje rovněž farmaceuticky přijatelné izomery těchto sloučenin, hydráty, solváty, -soli a prekurzory těchto sloučenin.
Pokud není uvedeno jinak, mají níže uvedené_výrazy použité v tomto textu následující význam:
Výrazem „alkenyl nebo „alkenylová skupina se rozumí trojvazný lineární nebo rozvětvený nenasycený alifatický zbytek. Výrazem „alkinyl nebo „alkinylová skupina se rozumí lineární nebo rozvětvený alifatický zbytek, který obsahuje alespoň dva atomy uhlíku vázané k sobě trojnou vazbou. Pokud není zvlášť specifikovaný počet atomů uhlíku, obsahuje alkenylová nebo alkinylová skupina od 2 do 12 atomů .uhlíku.
Výrazem „alkyl nebo „alkylová skupina se rozumí nasycené alifatické skupiny zahrnující lineární, rozvětvené a cyklické skupiny, které obsahují specifikovaný počet atomů uhlíku, přičemž pokud tento počet atomů není nijak specifikován, obsahují uvedené skupiny až 12 atomů uhlíku. Výrazem „cykloalkyl nebo „cykloalkylová skupina se v tomto textu rozumí mono-, bi- nebo tricyklický alifatický kruh obsahující od 3 do 14 atomů uhlíku, výhodně pak od 3 do 7 atomů uhlíku.
Výrazy -„karbocyklická kruhová struktura a „karbocyklická mono-, bi- nebo tricyklická kruhová struktura obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku apod. se, v tomto textu rozumí stabilní kruhové struktury obsahující v kruhu pouze atomy uhlíku, přičemž uvedená kruhová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná a. je vybraná ze skupiny zahrnující, stabilní monocyklický kruh, který je aromatický („aryl neboli „arylová •4 44
4 4 4
4 4
Β >· 4 4 4 4 44 •4 4444 • 444 44 4 4 44 ·· ·· 44 444 44 4444 skupina) a obsahuje v kruhu.šest atomů uhlíku; stabilní monocyklický kruh, který není aromatický a obsahuje v kruhu od 3 do 7 atomů uhlíku; stabilní bicyklickou kruhovou strukturu obsahující v kruzích celkem od 7 do 12 atomů uhlíku, přičemž uvedená bicyklická kruhová struktura je vybraná ze skupiny zahrnující kruhové struktury, ve kterých jsou oba uvedené kruhy aromatické, kruhové struktury, ve kterých je aromatický jen jeden z uvedených kruhů, kruhové struktury, ve kterých jsou oba uvedené kruhy nearomatické; a stabilní tricyklické kruhové struktury obsahující v uvedených třech kruzích celkem od 10 do 16 atomů uhlíku, přičemž uvedená tricyklická kruhová struktura je vybraná ze skupiny zahrnující kruhové struktury, ve kterých jsou všechny tři uvedené kruhy aromatické, a kruhové struktury, ve kterých jsou všechny tři uvedené kruhy nearomatické. V každém případě, pokud jsou uvedené nearomatické kruhy přítomny ve výše popsané: monocyklické, bicyklické nebo tricyklické kruhové struktuře, mohou být tyto nezávisle na sobě nasycené, částečně nasycené nebo zcela nasycené. Jako příklad takovéto, karbocyklické kruhové struktury je možné uvést cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, oyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, adamantylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, [3,3,0]bicyklooktan, [4,3,0]bicyklononan, [4,4,0]bicyklodekan (dekalin) , [2,2,2]bicyklooktan, fluorenylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu,' indanylovou.skupinu, tetrahydronaftylovou skupinu (tetralinovou skupinu), bez omezení na uvedené příklady. Kromě toho mohou být zde popsané kruhové struktury vázány k jedné nebo více zde popsaným skupinám, a to přes jakýkoli atom uhlíku, za předpokladu, že touto vazbou vznikne stabilní struktura. Výrazem „substituovaný, který se v tomto textu .99 ·* »*· ·*·· ·· »· « ♦ * · » · 9 · · « ····· ·»··· · · 9 • · * · Α * · 9 9 9 · Α ···· · · « 9 9 9 ·· ·· Φ» Α·* ·« »»*·
10· používá v souvislosti s karbocyklickými kruhovými strukturami, še rozumí, že atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, které jsou součástí zde popsaných kruhových struktur, mohou být substituovány jedním nebo více substituenty dané struktury, za předpokladu, že takováto substituce povede ke vzniku stabilní sloučeniny.
Výrazem „aryl nebo „arylová skupina, který je zahrnut v obecnějším výrazu „karbocyklická kruhová skupina se v tomto textu rozumí nesubstituovaný nebo substituovaný aromatický kruh, který může být substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylaminoskupinu, hydroxylovou skupinu, amino-nřžší alkylovou skupinu, - hydroxynižší alkylovou skupinu, atom halogenu-, kyanóskupinup ' ·.
merkaptoskupinu, nitroskupinu, thioalkoxylovou skupinu, karboxaldehydovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu a karboxamidovou skupinu, přičemž jako příklad arylové skupiny je možné uvést karbocyklickou arylovou skupinu, heterocyklickou arylovou skupinu, biarylové skupiny a podobně, bez omezení na uvedené příklady, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované.' Skupina výhodných arylových skupin zahrnuje fenylovou skupinu, halofenylovou skupinu, nižší alkylfenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylovou skupinu, fenanthrenylovou skupinu a naftacenylovou skupinu.
Výrazem „arylalkyl nebo „arylalkylové skupina, který je zahrnut ve výrazu „karbocyklická arylová skupina, se v tomto textu rozumí jedna, dvě nebo tři arylové skupiny, které obsahují daný.'počet atomů uhlíku a které jsou vázané k • · alkylové skupině. Jako příklad vhodné arylalkylové skupiny je možné uvést benz.ylovou skupinu, pikolylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, fenethylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, tritylovou skupinu apod., bez omezení na uvedené příklady, přičemž všechny tyto skupiny mohou být.případně substituované.
Výrazem „heterocyklický kruh nebo „heterocyklický kruhový systém se rozumí substituovaná nebo nesubstituovaná skupina vybraná ze skupiny zahrnující stabilní pěti- až sedmičlenný monocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku; atom kyslíku a atom síry; stabilní sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický kruhový systém obsahující alespoň v jednom z uvedených dvou kruhů od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující .atom dusíku,, atom kyslíku a. atom síry, včetně bicyklických kruhových struktur, ve kterých je jakýkoli z. výše popsaných stabilních monocyklických heterocyklických kruhů kondenzován k cyklohexanu nebo k benzenovému jádru; a stabilní deseti- až šestnáctičlenný tricyklický kruhový systém obsahující alespoň v jednom z uvedených tří kruhů od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Kterýkoli z atomů dusíku nebo síry, jež jsou přítomné v heterocyklickém kruhu dané heterocyklické kruhové struktury, je možné oxidovat. Pokud není uvedeno jinak, zahrnují výrazy .„heterocyklický kruh neboheterocyklický kruhový systém aromatické kruhy a nearomatické kruhy, které mohou být nasycené, částečně nasycené nebo zcela nasycené. Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje výraz „heterocyklický kruhový systém rovněž kruhové struktury, ve kterých všechny kruhy obsahují alespoň jeden heteroatom, a struktury, které neobsahují ve tt · • · • · · · všech kruzích alespoň jeden heteroatom, jako jsou například bicyklické kruhové struktury, ve kterých jedním kruhem je benzenové jádro, přičemž druhý kruh obsahuje jeden nebo více heteroatomů, nebo bicyklické kruhové struktury, ve kterých oba z uvedených kruhů obsahují alespoň jeden heteroatom. Kromě toho mohou být zde popsané kruhové struktury vázány k jedné nebo více zde popsaným skupinám, a to přes jakýkoli heteroatom nebo atom uhlíku, za předpokladu, že touto vazbou vznikne stabilní struktura. Výrazem „substituovaný se rozumí, že atomy vodíku vázané k .atomům uhlíku nebo dusíku, které jsou součástí zde popsaných kruhových struktur, mohou být substituovány jedním nebo více substituenty dané struktury, za předpokladu, .že takováto.substituce povede ke vzniku stabilní sloučeniny. Atomy dusíku obsažené v kruhové struktuře je možné kvarternizovat, avšak takovéto sloučeniny jsou buďto zvlášť označeny nebo jsou zahrnuty ve výrazu „ farmaceuticky přijatelná sůl dané sloučeniny. Pokud je celkový počet atomů kyslíku a síry v jednom heterocyklickém kruhu větší než.l, je výhodné, pokud spolu tyto atomy nesousedí. Ve výhodném případě neobsahuje stejný kruh dané heterocyklické kruhové struktury více než 1 atom kyslíku nebo síry. '
Jako konkrétní příklad monocyklického a bicyklického heterocyklického kruhového systému je možné uvést akridinylovou skupinu, azocinylovou skupinu, benzimidazolylovou .skupinu, ...benzofuranylovou skupinu·, benzothiofuranylovou skupinu, benzothiofenylovou skupinu, benzoxazolýlovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, benztriazolylovou skupinu, benztetrazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzisothiazolylovou skupinu, benzimidazalinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu,
4aH-ka.rbazolylovou skupinu, karbolinylovou skupinu, chromanylovou skupinu, chromenylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, dekahydrochinolinylovou skupinu, 2H,6H-1,5,2dithiazinylovou skupinu, dihydrofuro[2,3-bJtetrahydrofuran, furanylovou skupinu, furazanýlovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, lH-indazolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu, isobenzofuranylovou skupinu, isochromanylovou skupinu, isoihdazolylovou skupinu, isoindolinylovóu skupinu, isoindolylovou skupinu, .isochinolinylovou skupinu ' (benzimidazolylovou skupinu), isothiazolylovou skupinu, isoxazólyloyou skupinu, morfolinylovou. skupinu, nafthyridinylovou* skupinu, oktahydroisochinolinylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu,
1.2.4- oxaďiazolylovou skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovou .skupinu,
1.3.4- oxadiazolylovou skupinu, oxazolidiňylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidiňylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, fenanthridinylovou, skupinu;..
fenaňthrolinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxathiinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, ftalazinylovcu skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, purinylovou skupinu, pyranylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyroazolidinylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, , pyridazinylovou skupinu, pyridoxazolovou skupinu, ' .
pyridoimidazolovou skupinu, pyridothiazolovou skupinu, pyridinylovou skupinu,· pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou. skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, 2H-pyrrolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, i>*
· · · « · · chinazolinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu,
4H-chinolizinylQvou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinuklidinylovou 'skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetrahydroisochinólinylovou skupinu, tetrahydrochinolinylovou skupinu, 6H-1,2,5-thiadazinylovou skupinu, 1.2.3- thiadiazolylovou skupinu, 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazolylovou skupinu,
1.3.4- thiadiazolylovou skupinu, thianthrenylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, thienothiazolylovóu skupinu, thienooxazolylovou skupinu, thiénoimidazolylovou skupinu, thiofenylovou skupinu,. triazinylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu,
1.2.4- triazolylovou skupinu, 1,2,5-triazolylovou skupinu,
1, 3,4-triazolyl'ovou skupinu a xanthenylovou skupinu.- Skupina výhodných heterocyklických kruhových struktur zahrnuje pyridinylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazolylovóu skupinu, indolýlovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, ΙΗ-indazolylovou skupinu, oxazolinylovou skupinu nebo isatinoylovou skupinu, bez omezení na uvedené příklady.' Uvedená skupina zahrnuje rovněž sloučeniny s kondenzovanými kruhy a spirosloučeniny obsahující například výše popsané heterocyklické struktury.
Zde používaný výraz „aromatický heterocyklický kruhový systém” má v podstatě stejný význam, jako výraz popisující monocyklický a bicykiický kruhový systém, avšak s tou výjimkou, že alespoň jeden kruh obsažený v tomto kruhovém systému je aromatický heterocyklický kruh nebo bicykiický kruh obsahující aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh, » » • · ··· · ·· ·· • · · · · · • · · · · · 9· • · · · · * • · · · · » ··· ·· ···· který je kondenzovaný .s aromatickou karbocyklickou kruhovou strukturou.
Výrazem „haló nebo „halogen se rozumí atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu. Výraz „haloálkyl nebo „haloalkylová skupina apod. se týká alifatických uhlíkových zbytků, ve kterých je alespoň jeden atom vodíku nahrazen 'atomem chloru, atomem bromu, atomem fluoru nebo atomem jodu, přičemž jedna takováto skupina může obsahovat různé halogeny. Skupina trihaloalkylových skupin zahrnuje například výhodně trifluormethylovou skupinu apod.
Výrazem ..„methylen nebo „methylenová skupina se. v tomto textu rozumí skupina -CH2-. Výraz „farmaceuticky přijatelné soli v sobě zahrnuje soli. sloučenin vzniklé kombinací dané sloučeniny a organické nebo· anorganické kyseliny. Tyto sloučeniny' se mohou používat jak ve formě volné báze, tak ve formě soli. V praxi se soli a volné báze' používá j í . stej nou měrou, přičemž do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak kyselé, tak bazické adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu.
'Výrazem „farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli se v tomto textu označují soli, které si zachovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází podle tohoto vynálezu a které nejsou z biologického nebo jiného hlediska nežádoucí, přičemž pro jejich přípravu se používají anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., a organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina fumarová,- kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová,' kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonpvá; kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová apod.
Výrazem „farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli se v tomto textu označují soli, pro jejichž přípravu se používají anorganické báze, přičemž skupina těchto solí zahrnuje sodné soli, draselné soli', lithné soli, amonné soli, vápenaté soli, hořečnaté soli,~soli železa, soli mědi, soli hliníku apod. Zvlášť výhodně se podle tohoto vynálezu používají amonné soli, draselné soli, ‘sodné soli,vápenaté soli a hořečnaté- soli. Skupina solí vzniklých reakcí s farmaceuticky přijatelnými organickými nejedovatými bázemi zahrnuje soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů, včetně přírodních substituovaných aminů, cyklických aminů a . bazických iontovýměničových pryskyřic/ jako je isopropylamin, triměthylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, éthylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperizin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice. Skupina zvlášť výhodných organických nejedovatých bází zahrnuje isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamin, dicyklohexylamin, cholin, a kofein.
- Termínem „biologické vlastnosti se v tomto textu označuje in vivo funkce efektoru nebo antigenní funkce neboli aktivita, ·· ·· ·· ···* • · · · · · ·'-···· ·· · · · · • · · · · · · ·
X Λ Λ Λ · · · které· je přímo nebo.nepřímo dosaženo pomocí sloučeniny podle předmětného vynálezu, přičemž uvedené sloučeniny vykazují často tyto vlastnosti při in vitro,testech. Výraz funkce efektoru v sobě zahrnuje vázání ligandu nebo receptoru, jakoukoli aktivitu enzymu nebo jakoukoli modulační aktivitu enzymu, jakoukoli vázací aktivitu nosiče, jakoukoli hormonální aktivitu, jakoukoli aktivitu při promoci nebo inhibici adheze buněk k extracelulární matrici nebo k molekulám buněčného povrchu, a jakoukoli strukturální úlohu. Výraz antigenní funkce v sobě zahrnuje přítomnost epitopního nebo antigenního místa, 'které je schopné reagovat se svými protilátkami.
Ve sloučeninách podle předmětného vynálezu se atomy uhlíku vázané ke čtyřem různým substituentům označují jako ' asymetrické. V souladu s tím mohou sloučeniny'podle tohoto· vynálezu.existovat've formě diastereoizomerů, enantiomerů. nebo' jejich směsí.;Při syntézách popsaných v dalším textu je možné jako výchozí látky, nebo meziprodukty'použít racemáty, čisté enantiomery nebo d.iastereizomer.y. Diastereoizomemí produkty vznikající při. takovýchto syntézách, je možné od sebe oddělit ‘chromatografickými nebo křystalizačními metodami nebo jakoukoli .známou metodou. Podobně je možné‘rozdělit produkty ve formě směsi enantiomerů. Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahuj i 'jeden nebo .více asymetrických atomů uhlíku, může.každý z těchto'asymetrických atomů uhlíku mít konfiguraci R nebo S, přičemž do rozsahu předmětného vynálezu spadají všechny v úvahu přicházející izomery.
Předmětem vynálezu tedy je sloučenina obecného vzorce (I)
A-Q-D-E-G-J-X (I)
5«·
do 6 atomů uhlíku;
od,3 do 8 atomů . 18 kde
A je vybraná ze skupiny zahrnující (a) alkylovou skupinu obsahující·od 1 (b) cykloalkylovou skupinu obsahující uhlíku;
(c) skupinu -N(R2,R3), skupinu -C (=N.R2)-R3, skupinu
-C(=NR2)N (R2, R3) , skupinu -N (R3)-C-(=NR2) N (R2, R3) a skupinu -N (R2) C (=NR3) -R2; ' * (d) fenylovou skupinu, která může být případně . ’ . substituovaná až dvěma substituenty R1, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
(e) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty R1, které mohou být stejné nebo se mohou, lišit;.
(f) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterócýklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž 1 až 4 atomy obsažené v kruzích jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém . může být případně substituovaný až dvěma.substituenty R1, které'mohou být stejné nebo se mohou lišit;.
ftft ftftftft • · • ft ···«
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -C(=0)-N(R2, R3) , skupinu -N02', skupinu -SO2N (R2, R3) , skupinu -SO2R2, skupinu - (CH2) mNR2R3, skupinu - (CH2) m-C (=NR3)-R2, skupinu - (CH2) m-C (=NR2)-N (R2, R3) , skupinu (CH2)m-N (R2) -C (=NR2) -N (R2,R3) , - (CH2) mNR2-heterocyklickou skupinu obsahující v heterocyklu od 3 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, . alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů, uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od' 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -CF3, skupinu -OR2 a pěti- až ' šestičlenný heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu alkyikyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do.
atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku,, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do'8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -N02;
R2 a jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující ·« ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· ···· • · · • 8 888
8 · • · · ·· ··· ·· ·· · · 9 · 8
8 9 · · •· 8888 atom vodíku,- skupinu -0Ra, skupinu -N.(Ra,Rb), alkylovou
skupinu obsahuj ící od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku,. alkinylovou
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou
skupinu obsahuj ící od 3 do 8 atomů uhlíku,
alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do. 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku,.přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylkýánoskupinu . obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, . . alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové ' části od 3 do )8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -NO2;
nebo
R2 a R3 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny ·· • · ♦ • · · ·· • · · « • · · « ·· ·· • ·<
·« ··»· » · · ·· ···· zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku 'tohoto heterocyklického kruhového systému' mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové _čá_sti od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů^uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a ,v alkylové části od 0 do'4 atomů uhlíku, a skupinu -N02; ’ .·
Ra a Rb _ jsou nezávisle na Sobě vybrané, ze skupiny .zahrnující alkylovou skupinu obsahuj ící,·od 1 do 4 atomů uhlíku, ... alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku,. ‘ alkinylovou skupinu,obsahující od 2,do 6 atomů uhlíku, ' cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do'8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a. v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny Ra a Rb mohou spolu s .atomem dusíku, ke kterému,jsou vázány, tvořit tří- až osmičlenný heterocyklický kruhový ‘systém obsahující od.l. do 4 heteroatomů vybraných ze,skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do toto» ♦ ·♦·
........» ·- « to • to ·· fr » ♦ • -to ··· > .to » · · · ‘ ·· ·· * to «•Λ·*»·· «» ·· « · · « • to * to· ··»· atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -N02;
m je celé číslo od 0 do 2;
Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, dvouvaznou alkylovou skupinu obsahující od . 1 do 4 atomů uhlíku, dvouvaznou alkenýlovou skupinu . obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, dvouvaznou alkinylovou skupinu, obsahující.od 2 do 4 atomů uhlíku, skupinu -C (=0)-skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=NMe)-, -skupinu -N(R4)-, skupinu -N(R4)-CH2-, skupinu -C (=0)-N (R4) skupinu -N(R4)-C(=0)skupinu -S(=0)2-,‘ skupinu -0-, skupinu -S (=0) 2-N(R4) - a skupinu -N(R4)-S(=0)2-, přičemž jeden nebo více atomů vodíku v uvedené dvouvazné alkylové skupině obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, dvouvazné
- -alkenylové skupině obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku a dvouvazné alkinylové skupině obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku může být nahrazeno skupinou R4; ·
R4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CF3, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 . do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující •v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové • · • 9 • · · • · ·4 * • · · » · části od Ο do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo ..na.ftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou
skupinu obsahuj ící od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou
skupinu obsahuj ící od 3 do 8 atomů uhlíku,
alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;
D je vybraná ze skupiny zahrnující (a) přímou vazbu;
(b) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
(c) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
(d) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž 1'až 4 atomy obsažené v kruzích ··· · jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být- případně substituovaný až dvěma substituenty Rla;
la je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahujíc.! od 2 do β atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v 'cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu - (CH2) nNR2aR3a, skupinu -SO2NR2aR3a, skupinu '-SO2R2a, skupinu -CF3, skupinu -0R2a a pěti- až šestičlenný aromatický heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou
skupinu obsahuj icí od 1 do 4 atomů uhlíku,
s kupinu obsahuj icí od 2 do 6 atomů uhlíku,
skupinu obsahuj icí od 2 do 6 atomů uhlíku,
skupinu obsahu j icí od 3 do 8 atomů uhlíku,
alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do· 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
• ·
R2a a R3a jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující
atom vodíku,- alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od .2-do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovoů skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomu uhlíku, přičemž 1 až .4 atomy vodíku vázané k atomům .uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovoů. skupinu, -mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující ;atom halogenu, alkylovou
skupinu obsahuj ící od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou .
skupinu obsahuj ící od'· 2 ďo. 6 atomů uhlíku,' alkinylovou
skupinu obsahuj ící od 2. . do 6 atomů uhlíku, .cykloalkylovou
skupinu obsahuj ící. od 3 do 8 atomů uhlíku,
- alkylcykloalkylovoů skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atpmů uhlíku a v alkylové části od Ó do 4 atomů uhlíku,* kyanoskupinu a skupinu ‘-N02;
n : jě celé číslo od 0 do 2;
E je vybraná ze skupiny Zahrnující í
přímou vazbu, skupinu ·- (CH2) q-C (=0) -., skupinu - (CH2) q-N (R5)-C (=0) - (CH2) χ-,
- skupinu - (CH2) q-C (=0)-N (R5) - (CH2) κ-, » · · · · · skupinu - (CH2) q-N (R5) - (CH2) χ-, skupinu - CCH2) q-N (R5) CO-NR6 (CH2) χ- a skupinu -SO2-;
—2 θjsou nezávisle na sobě celá čísla od 0 do 2;
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů ůKlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-monocyklickou heteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a -alkyl-C(=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu nebo monocyklickou heteroarylovou skupinu,' mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2.do 6 atomů,uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou,skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do z·»’ • ·' ···· ·· ·· • · · · · · • · ··· · · ·
atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;
G je vybraná 2e skupiny zahrnující fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rlb; a _· . pěti- až šestičlenný aromatický a nearomatický . heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom . síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rlb;
Rlb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do . 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -COOR2b, skupinu -CONR2bR3b, skupinu -N02, skupinu -S(=O)2-OH, skupinu -N(R2b,R3b), skupinu -C(=O)-N(R2b,R3b) , skupinu -S (=O)2-N(R2b,R3b) , skupinu -S(=O)2-R2b, skupinu -CF3, skupinu -0-R2b, skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b, skupinu -O-CH2-C (=0)-0-R2b, skupinu -N (R2b)-CH2-CH2-O-R2b, skupinu -N (CH2-CH2-O-R2b) 2, skupinu -N (R2b) -C (=0) -R3b, skupinu -N (R2b)-S (=0) 2-R3b a pěti- až • · · ··· « Ί» • ··
šestičlenný heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb';
v alternativním případě mohou být dvě skupiny Rlb vázané na sousední atomy tvořící kruhovou skupinu G;a vytvářet spolu benzenové jádro případně substituované až 4 skupinami Rlb>, nebo pěti- až šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh obsahující od 1 do 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb';
v další alternativě může jedna ze skupin Rlb vázaná ke skupině G cyklizovat se skupinou -NR5 ze skupiny E za vzniku pěti- až sedmičlenného heterocyklického kruhu . obsahujícího od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb', přičemž dvě ze skupin Rlb' vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit skupinu (=0);
R2b a R3b jsou nezávisle na sobě vybrané. ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu
• ·
obsahující ,v cykloalkylové části' od, 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové, části od 0 do 6 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující, v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu, mohou být. nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující pd 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu .obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku,’cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do '8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02; Rlb' je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující .atom halogenu, -alkylovou-skupinu obsahující od l.do 6 atomů uhlíku, -alkenylovo.u skupinu obsahující od 2 do
/. 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6'.atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu, obsahu j ící v alkylové částio.d 1 do 4 atomů uhlíku, . kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu -S(=O)2-OH, skupinu -N (R2b', R3b') , skupinu -C (=0)-N (R2b', R3b') , skupinu — S (=0) 2—N (R2b' , R3b' ) , skupinu -S (=0) 2-R2b> , . skupinu -CF3,' skupinu -0-R2b', skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b', skupinu -O-CH2-C.(=0) -0-R2b' , skupinu -N (R2b')-CH2-CH2-O-R2b',
skupinu -N (CH2-CH2-O-R2b') 2, skupinu -N (R2b')-C (=0)-R3b',,a skupinu -N (R2b)-S (=0) 2~R3b';
R2b a R3b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů Uhlíku,'-alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od . 0 do β atomů uhlí ku a -alkylarylovou skupinu, obsahující v alkylové části od '0 do‘6 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu-obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do, atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do ' atomů. uhlí ku., cykloalkylovou' skupinu-obsahu j ící od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové částiod 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od. 0 db 4 atomů uhlíku, skupinu -S (=Oj 2-Č>H, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;
je vybraná ze: skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -S(=0)2~, skupinu -C(=0)-, skupinu -N (R7)-S (=0) 2~, skupinu -C (=0)-N (R7)-S (=0) 2-, skupinu • · < · · · · ·
Λ '· » *
-C (=0)-Ν (R7).-(CH2) y-, skupinu -S (=0) 2-N (R7) - (CH2) y- a skupinu -N (R7)-C (=0) - (CH2) y-;
y je celé číslo od 0 do 2;
R7 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -alkinylovoů skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomu uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; -alkyl-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části, od 1 do 6 atomů uhlíku a v -0-álkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu'obsahující v alkylové části od 0 do 4' atomů uhlíku, -alkyl-(mono nebo bicyklický heterocyklický. kruhový systém obsahující od 0 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíků a atom síry) obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, -CH2-C(=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -CH2-C (=0)-O-alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu nebo uvedený heterocyklický kruhový systém, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -S(=O)_2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;
je vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až -třemi substituenty Rlc;
naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rlc;
šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc; a kondenzovaný heterobicyklický kruhový systém obsahující od 1 do 3 atomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc;
Rlc je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, skupinu -CF3, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 ·· ··*· do 8 atomů uhlíku, -alkylcyklóalkýlovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od.0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu -CF3, kyanoskupinu, skupi-nU’-N02, skupinu
- (CH2) z-N (R2c, R3c) , skupinu -C (=0)-N (R2c, R3c) , skupinu -C(=NH)-N(R2c,R3c) , skupinu -C (=NMe)-N (R2c, R3c)skupinu -S(=O)2-N(R2c,R3c) , skupinu -S (=0) 2- (R2c) , skupinu —S(=0)2—OH, skupinu -0-R2c, skupinu -0- (CH2) z-0-R2c, skupinu -0-(CH2) Z-C (=0)-0-R2c, skupinu -N (R2c) , skupinu -O- (CH2) z-0-R2c’, skupinu--N[ (CH2) z-0-R2c] 2, skupinu
- (CH2) z-ŇTR2?) -C (=0) -R3c, skupinu - (CH2) Z-N (R2c) -S (=0) 2-R3c, a pěti- .až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom. kyslíku a atom síry;
z je celé číslo od 0 do 4;
R2c a R3c jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do ,6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku,, -alkenylovou skupinu obsahující od 2. do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku., -cykloalkylovou skupinu .obsahující· od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu, mohou být nahrazeny ·· «··· substituenty nezávisle vybranými -ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlí-ku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu_obsahujicí od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová částí od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2~OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02.;
a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou.prekurozory léčiv..
'Dále se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce (I)
A-Q-D-E-G-J-X · (I) kde
A - je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku;
fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty, Rx;
naftylovou skupinu, .'která může být případně substituovaná až dvěma substituenty R1; a »· ···· ·· ·.· • /· · • :· ·.·· • ® e .· ·
• « · · · · + · ··+· monocyklický nebo kondenzovaný bicykiický, 'aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž tento heterocyklický systém obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom _kys-lí ku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně ' substituovaný až dvěma substituenty R1;
R1. je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -NO2, skupinu
- (CH2)m-N (R2, R3) , skupinu -C (=0) -N (R2, R3) , skupinu -S (=0) 2~N-(R2, R3) , skupinu -S(=O)2-R2, skupinu
- (CH2)m-G (=NR3) -R2, skupinu - (CH2) m-C (=NR2)-N (R2, R3) , skupinu - (CH2) m-N (R2) -C (=NR2) -N (R2, R3) , skupinu -CF3, ' skupinu - (CH2)m-0-R2 a pěti- ažšestičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom.dusíku, atom kyslíku a atom síry;
R2 a R3 jsou nezávisle na .sobě vybrané ze.skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující‘od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo R2 a R3 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém může
4 (·· • · '*
·· ···· ·· 44 ···.·-' 4 4 4 4
4 ··· 4 4 · '4 4 · · ·· 4, ·· ··· ♦· ···♦ obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom haloge-nu, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující-od 1 do atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do ,8 atomů uhlíku,, alkylcykloalkylovou'skupinu obsahující v cykloalkýlové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v'alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -N02; , je celé číslo od 0 do 2;
Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, -alkylovou skupinu obsahující.od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku,.'-alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, skupinu -C(=0)-, skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=NMé)-, skupinu -N (R4)-, skupinu -N(R4)-CH2-, skupinu -C (=0)-N (R4)skupinu -N (R4) -G (=0)-, skupinu -S.(=Ó)2-, skupinu -0-, skupinu -S (=0) 2-N (R4) - a skupinu -n(r4)'-s(=o)2-;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CF3, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
·· 44 4444 ·· ·♦ • · « 4 4 4. 4 4 4 4 • 4 ··· '· · 444 · * ·
4φ 4 14 4 · 4 · · · · • 4 4 4 φ · · '· · 4 ' • · '4 4 4 φ 4 · 4 4 4 4 4 4 4
D je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu; , fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se 'mohou lišit;
pěti- až desetičlenný aromatický nebo nearomatický, monocyklický’ nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny-zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může -být případně substituovaný až dvěma substituenty Rla;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenů, alkylovou 'skupinu obsahující od 1 do· > , 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu,'.. skupinu -N02, skupinu - (CH2)n(NR2a, R3aj , skupinu -S (=O2) N (R2a, R3a) , skupinu ·-S;=O2)R2a, skupinu -CF3, skupinu - (CH2) n-0R2a,. skupinu -C (=0)-0-R2a, skupinu -C (=0)-N (R2a, R3a) a pěti- až Šestičlenný aromatický heterocyklický systém obsahující od-1 do 4 heteroatomů)vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, .atom kyslíku a ,aťom síry;
n je celé číslo ód 0 do 2;?
»t · · · ·
0 00 · · ·· • 9 .0 0 0' · '0 '· · • 0 0 0 0 0 0 .
• ' 0 0 0 '♦ · «· '00 0· ··· • 0 0 0 0 · * ..· 0 0 0 · 0 00 0000 skupiny zahrnující skupinu obsahující
R2a a;R3a jsou nezávisle na sobě vybrané ze atom vodíku,- skupinu -CF3 a alkylovou od 1 do 4 atomů uhlíku;
E je vybraná ze skupiny’zahrnující přímou vazbu, skupinu - (CH2) q-C (=0)-, skupinu .- (CH2) q-N (R5)-C (=0) - (CH2) χ-, skupinu - (CH2) q-C (=0)-N (R5) - (CH2) χ-, skupinu - (CH2) q-N (R5) - (CH2) x-, • skupinu -ΊΟΗ2) q-N (R5) CO-NR6 (CH2) χ- a skupinu -S02-;
R5 a R6 jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy. uhlíku,' -alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu Obsahující od 3 do. 8- atomů uhlíku a -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku;
q a x jsou nezávisle násobě celá čísla od 0 do 2;
G je vybraná ze skupiny zahrnující .fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rlb; a. ' pěti- až šestičlenný aromatický a nearomatický . · · heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané • o ·· 0« ·«·· ·· ·· · 0 0 · 0 0000 • 0 0«« · 0 000 0 0 ·
0» 000 0 000 · 0 0000 0 0 · 000 9 0 00 0 '0 0·0 0· 0 0·0 ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rlb;
Rlb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující -od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu -N(R2b,R3b), skupinu -C (=0) -N (R2b, R3b) , skupinu -S(=O)2-N(R2b,R3b) , skupinu -S (=0) 2-R2b, skupinu -CF3, skupinu -0-R2b, skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b, skupinu -O-CH2-C (—01-0-R2b, skupinu -N(R2b)-CH2-CH2-O-R2b, skupinu. '
-N (CH2-CH2-O-R2b) 2, skupinu -N (R2b)-C (=0)-R3b, skupinu -N (R2b) -S-(=0) 2-R3b a pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
v alternativním případě mohou být dvě skupiny Rlb vázané na sousední atomy tvořící kruhovou .skupinu G a vytvářet spolu benzenové jádro případně substituované až 4 skupinami Rlb , nebo pěti- až šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh obsahující od 1 do 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb';
v další alternativě může jedna ze skupin Rlb vázaná ke skupině G cyklizovat se skupinou -NR5 ze skupiny E za vzniku pěti- až sedmičlenného, nasyceného, nenasyceného nebo částečně nenasyceného heterocyklického kruhu obsahujícího od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny
40.
·<9 99 9· ···· »· · · 9 9 ,9 9 · · 9 * • · · · 4» · · » a · · 9 9 » · 9 · 9 « * · · · 9
9 · ' · 99 · 999 «9 99 ·» 9-9* ·· 9999 , zahrnující atom dusíku, atom kyslíku· a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb', přičemž dvě-ze skupin Rlb< vázané ke. stejnému atomu uhlíku mohou tvořit skupinu (=0) ;
R2b a R3b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CF3, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
lk)ř
R je nezavrsle vybrana ze skupiny zahrnující atom halogenu,-alkylovou skupinu obsahující od 1 do • 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu.-NO2, skupinu < -N (R2b',R3b'), skupinu -C(=0)-N(R2b',R3b') , skupinu' — S (=0) 2 —N (R2b', —R3b') , skupinu --S (=0) 2-R2b’, skupinu -ČF3, skupinu -0-R2b', skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b', skupinu -O-CH2-C (=0)-0-R2b', skupinu -N (R2b'),-CH2-CH2-O-R2b', skupinu . -N(CH2-CH2-O-R2b').2, skupinu -N(R2b')-C(=O) -R3b', skupinu '
-N (R2b) -S (=0) 2-R3b' ;
R2b . a R3b' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou .skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a -alkylarylovou.skupinu obsahující v .alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
··' · · · · · · · · · · · ·
je vybraná ze ,skupiny .zahrnující ' ř* - · ., přímou vazbu,, skupinu -S (=0)--,. skupinu -C(=0)-, skupinu '· “s á , „ '' ' , ·
-N (R7)-S (=O)-2-, skupinu -C (=0) -N (R7) -S (=0) 2-, skupinu -C (=0) -N (R7) - (CK2) y-, skupinu -S (=0) 2-M (R7)-r skupinu -(CH2)y- a skupinu -N (R7) -G (=0) - (CH2) y-;
je celé číslo od 0 do 2;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom voái“ku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4. atomů.uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů'uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od.2 do 6 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do.. 4 'atomů, uhlíku, ' - ..
-alkyl-heterocykiický' kruhový systém'obsahuj ící v alkylové. části od 0 do 4 atomů uhlíku, .·. , ’'<
—CK2—C (=0) -0-alkylovou skupinu obsahující', v 'alkylové části od 1 do 4 atomů ,uhlíku ’ á- -CH2-C(=0)-O-alkylarylovou skupinu' obsahující . v alkylové části od 1 do 4 atomů .. uhlíku,· ' . . .
. je vybranáze 'skupiny zahrnující >* ’ ‘ .fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná •'až třemi substituenty Rlc; .- ' naftylovou skupinu,:která může být případně substituovaná až třemi substituenty R1?;
• · šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující i až 2 atomy, dusíku, který může .být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc; a kondenzovaný heterobicyklický kruhový systém obsahující od 1 do 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc;
Rlc je nezávislé vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku,; ..kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu - (CH2) Z-N (R2c, R3c) , 'skupinu .-C (=0)-N,(R2c, R3c) , skupinu -C (=NH)-N (R2c, R3c) , skupinu -C(=NMe)-N(R2c,R3c), skupinu -S (=0) 2-N (R2c, R3c) , skupinu -S (=0) 2-R2c, skupinu -S(=0)2-0~, skupinu -CF3, skupinu -O-R2c, skupinu -O-CH2-CH2-O-Ř2c, skupinu -O-CH2-C (=0)-0-R2c, skupinu -N (R2c)-CH2-CH2-O-R2c, skupinu -N (CH2-CH2-O-R2c) 2, skupinu - (CH2) z-N,(R2c) -C-(=0)-R3c,' skupinu - (CH2) Z-N (R2g)-S (=0) 2-R3c, a. pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané • ze skupiny zahrnující atom dusíku,, atom kyslíku a atom s i r y ;
.'· z ' je celé číslo od 0 do 2; , ‘
R2c a R3c jsou nezávisle na sobě vybrané ze'skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
• · · · a všech farmaceuticky přijatelných izomerů, solí, hydrátů, solvátů a derivátů těchto sloučeniny, které jsou prekurozory léčiv.
V dalším aspektu se předmětný vynález obecného vzorce (I)
A-Q-D-E-G-J-X týká s-loučenin (I) kde
A je vybrana ze skupiny zahrnující
,ch2nh2
NC
1—N
i •· · '·· 9 9' ·'··· 9 δ 9 9 • ·’· · · · · «' · • 9 9 99 · ·':’··· · δ .
• 9 9 · 9 δ 9 9 9 9 · 9 •999 99 9 99·' ·· ·· 99 999 δ· 999
Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=ŇMe)-, 1 ’ skupinu -C(=0)-, skupinu -CH2-, skupinu -NH-, skupinu .-N-(CH3)-, skupinu -0-, skupinu -NH-CH2-, skupinu ’-CH2-NH-, skupinu -N-(CH3)-CH2-, a skupinu·-CH2-N (CH3)
D-. je vybraná ze skupiny zahrnující ‘
F F • ·· .
• · · · · · ·' · · · • · ♦ ι· · · , «. · · • · · · · · >· · * · · · • · · · « · ··· · · ··· ·· · · * 4 * ♦ · · · ··· · · · ·· ·
Me Me
ΗΝ·
Ύι
Λ-
Me
-λ!
Ν
Me
•je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -NH-C(=O)-, skupinu -N(CH3)-C(=O)skupinu -N (CH2CO2H)-C(=0)-, skupinu -C(=O)-NH-, skupinu —C (=0) -N CCH3)-, skupinu -NH-CH2- a skupinu -CH2-NH-;
G je. vybraná ze skupiny zahrnující
• * • ·· · * · · ·'··' · á> ·
Rlb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -SO2Me, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONMe2, skupinu -NH2, skupinu —N02, skupinu -NHCOMe, skupinu -NHSO2Me, skupinu -CH2NH2 a skupinu -CO2H;
J je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -NH-, skupinu -0-, skupinu — S(=0)2-, skupinu -S(=O)2~NH, skupinu -NH-S(=O)2~, skupinu -C(=0)-, skupinu -NH-.C(=O)- a skupinu -C(=O)-NH-; '
X je vybraná ze skupiny zahrnující
' ·· ·· »· ···'· *·' ·« · ',· ♦ · ί» · · 'i' · · • ···· · ···· · · ·
• · ··· ν· · · ··· ··’ . to·
··' ··· I «· · ► · ♦··
MeO2S H2NO2;
Η-,ΝΟ
H9NH2C
NC y=o
Η,Ν
v) \=o h2n
-γ)
H,N >0 /
Λ //
H-N >=0 r\ / v_y ~W- . >0 >0 h2n h2n
OoN )=\
E3> -Q -Q ~CN _0^Μβ _λ/ηομ®
H,N >0 —λ /r-CI —4
M VN
Cl
O^Er Ό O ,N // \
Er
,N
H2N
H,N
MeO2S'
F MeO2S
MeO2S‘
Cl MeO2S'
H2NO2S'
Br MeO2S' \=NH ^=O '
H,N
xcr°„xcr.„xa
F H2NO2S'
Cl
Er
·· ··> ?·* ···'· 4« ,·« © *·<· · ·'· · 4 * » 4
I ·'··· 4 44 4 · » ' « » ·· ··· · · · · · 4 » 4 4 · 4 · · ·.··· ♦· ·· ··· 44 4444
Br NC
Cl
Br
H2NOC . n2 .Cl h2no
h2no
Br
Cl
XA
H2NH2C^^^Br H2NH2C H2NH2
H2NH2of
Br
'Cl ΗΟΧ^^Έγ HO %<CI xvx^^.Er H0W
MeO ^^1
MeO ^^Er MeO'
XQF
F MeO' ^^Cl
ΌΙ
MeO
F . H2N^^x^'CI H,N ,χσ
Br
MeO2S
H2NO2S h2no2s
O,Ν'
MeO2S' ,F
.Er
Cl
F MeO-S^^^^GI Me02s Cl MeQ2S'^x^x^CI
Cl
ΥΥΎ
Br MeO2S'^>s^'Er Me02
Er
Br. H,NO-
Cl
Af h2no2sxLZxAf h2NO2S'
CI H2NO7S
F
F
Cl
Cl .Br
XCC
ΎΎΥ
Cl HýloX^cr
ΥΖΎ
tt· ···· » tt 'tt » -8--9 99 • tt tttt tt tt tt » ·(··· » tttt « tttt 99 .:999
Cl o2n
. B r
Br N
Cl
Η,ΝΟΟ'^^ΈΓ h2no
h2nh YV vrrEr
H2NH2I
H,N.
Cl H2NH
Br r,2'
H,N
MeO2S'
NH,
0 • 0 · ·
Β · ·
Β 0 ''· · · '
Β · 0 «
Β · ‘0 0
a · všech,, farmaceuticky přijatelných.izomerů, solí, hydrátů,* solvátů a derivátů těchto sloučenin, které jsou prekurozory sloučenin.
Sloučeniny v následujících tabulkách 1 až 53 představují sloučeniny spadající do rozsahu předmětného vynálezu.
Tabulka 1 . ’ .
·· ···· • to ·· ··· ··· ·*·· • · ··· · , · ·«· · · · • · · ··· · ··· · · • · .· · · · * «toto ♦ ♦ 'toto ·» ··· ·· ,···· kde
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3.
Tabulka 2 · . - ·
kde
Rlal a Rla2 j sou- nezávisle na sobě vybrané ze -skupiny-zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu. -OCH3 a skupinu -ΝΗ2.
• 4 ··** *4 ·* • · · • · · ·· • · · « • · · « ·· 99 • 4 ··** »· 99 > 9 9 ' 9 9 9 9 » 9 9 99 9 9 9
I 9 .9 9 · 9 9 »9 9 9 9 9
99' 999 99 9999
Tabulka' 3
SO-.NH
kde
Rlb lc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -methylovou skupinu a skupinu -CF3; a , . .
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2. .Tabulka 4
c
φφ ·»·♦ ·· ·· • ·· * · · * > φ ··< « · « • · · » · « · , « · .4 · · · φ· »»· »Α . ·*·· kde 1
Rlal a Rla2jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující .atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou 'skupinu a- skupinu -CF3; a
Rlcl je vybraná ze. skupiny zahrnující atom vodíků, .atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2-, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2, a skupinu , ' -N02. · ·
Tabulka 5
• ·
kde Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a-skupinu -CF3; a
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, _atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.
Tabulka 6.
Λ · • · · ·
···· · · ··· • · · 5 · '·
kde ·. '
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu Sx skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -CF2CF3, 'skupinu'-CH2NH2, skupinu -CONH2., skupinu -SO2CH3, skupinu -SO2NH2, skupinu -NH2COCH3 a skupinu -NH2COCF3;
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu . -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;
lc2
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a lc3 · '
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2. '
00 • 0 • 0 0000 ► · · • 0 0 0 0
Tabulka 7
kde
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -NH2, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;
R11 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -NH2, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2< skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;
Riai a Ria2 j sou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu •-CF2CF3, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -SO2NH2, skupinu -NH2COCH3 a skupinu -NH2COCF3;
• · · · · · 9 9 + 9 99 9*
9 9 9 '·' 9 · · · • · · 9 · · 9-9 · 9 , · ·
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NFT2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2, a skupinu -N02;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a
Rlc3 - je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,' atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.
Tabulka 8
kde
R1 ' je vybraná ze skupiny zahrnující, skupinu -SO2NH2,· skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu • ·
-CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, 'kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu —NH2 a skupinu -NO2;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluóru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.
Tabulka 9
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom. bromu;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu., skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -CF2CF3, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -SO2NH2, skupinu -NH2COCH3 a skupinu -NH2COCF3;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, «skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -rCO2Me, skupinu -«SO2Me,* skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -NO2;
lc2 , , *
R , je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a lc3
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.
Tabulka 10
kde ; , A_Q je vybraná ze skupiny zahrnující
A.
b
Me
\\ .0.
ry w
HV/N63 • · ·· • · · ·' * Β ♦ · • ·-····
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou :skupinu,· skupinu -CF3, Skupinu -CH2CH3, skupinu -CF2CF3,. skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2CH3., skupinu -SO2.NH2, skupinu -NH2COCH3 a skupinu -NH2COCF3;'
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu,/skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu
.......~C (=NH)NH2, skup inu . -CC2 Η, . s kup i n u -CO2Me, s kup i n u· —-——
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a lc3
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, .hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.
Tabulka 11
kde
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom' bromu;
lcl * z '
B j e vybraná- ze skupiny .. z a h rnu j-í-cí—a t-om-vo d i ku, - a f om ·—· fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, .skupinu -NH2 a skupinu -N02;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2;
G je vybraná ze skupiny 'zahrnující
kde
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a Rlb3 ίθ vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.
Tabulka 12
kde
Α • ···· • · « • · · ·Φ·« • · · ·'· »· φ·;φ<
;je vybraná ze skupiny zahrnující <Qn- <^)nf Me
Gn_ C- O- O- CG m°<G /-\ /-\ ' /-\ Γ~\ / \ r~\ \j*~ ovy hv/~
Et Ma \
r ..r~
H . Me Me Et
Me
CC CC o o- “~O lb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu CF3;
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na 'sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
c 1
R je. vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomfluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu .-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu --CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou 'skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a
G je vybraná ze skupiny zahrnující
kde
Rlbl . je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
Rlb2. je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a
Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.
V
Tabulka 13 ·
ft* ···· kde
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
Me CONH, . . CH;NH, je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu ·» »*> 4·*· ·· ·· ··« · · · ···· • · ·♦· · · ··· · · * • · · ··· · · · · 4 9 · 9 9 9 9.9 9 9 9
44 4· ··· <4 9999
-CH2NH2, skupinu.-CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu
-C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu
-NH2 a skupinu -N02;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a lc3
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a
G je vybraná ze skupiny zahrnující
kde
Rlbl je. vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíkn, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a
Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu —NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.
kde ..
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2,' skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2; ,
Rlb je vybraná, ze skupiny zahrnující atom vodíku, me.thy-1.cv-n.nskupinu a skupinu -CF3;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,· atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -NO2;
»•»9 *
9* 99 '· 9 Č · 9 ·* • 9 » * « ♦ 9 · • 9 ··
9 ’» 9 « ♦ ·
9 ·· 99 * 9 9 *
9 «
O 9 4 · » · •9 99··
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.
Tabulka 15 .
kde
A
je vybraná ze skupiny-zahrnující m/
M M9 £n— <2>— <X ^O- Q- Cz- O*- C^- O~ XIX Ό- O /“Λ . Γ~\ . Z“\
N- C-S N- HN N- We—N N ' ' ' 1 \_/ \_!
Rlb
- /A- AA- CAA- AA-“*~AA_
A> O O O O , je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom : fluoru, atom chloru,, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu
-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu . -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a ·· ··· lc3
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,· atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -GCH3 a skupinu -NH2.
Tabulka 16
kde
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
Ό
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu . -CF3;
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu,' skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.
9
99 9 • 9
Tabulka 17
Ί6 • ·
kde
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -C0NH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;
Rlal a'Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, .atom. chloru a atom bromu;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,'methylovou skupinu a skupinu -CF3; ’ ,
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ________fluoru,_atom chloru, atom bromu,_Lkyano-S-kup-inu.,___skupinu
-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu· -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;
lc2
R je. vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a tt· * ·· 1 • tt • tttt • tt · ·· • · tttttt < tt tttt • · · · · ·· lc3 '
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom . . fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.
Tabulka 18 '
···· ·· · • · s · · · • ··· · · ·· ·· ·· ··· ·· ···· kde
R'* CHj U ,”’b
HN ,=/ _/
je vybraná ze skupiny zahrnující
Me^ Et^ E^
Ν— Ν— N— W f H . _____m/ .
Mo
Λ- [>
“V o
Μθ ^Cn_ Cn~ Q- O*- O <5- mK3
X/- VyN—O h\3n— M°-\X p~~X— 3~\— η/Ά_ M»N v
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
lb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu ·· ····
-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu —NH2 a skupinu -N02;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a ~
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu gOCH3 a skupinu -NH2.
Tabulka 19
• · • · ···· ·· 9 9·· • 9
Β · ·
Β · ···
Ό •· ·« ·· ···· ·· ·· • '· · · · · · · · • ··· · · ··· · · · ·· · · · · · · · · · • · · · · · · · · ·· ·· tttt ··· ·· ····
Rlal. a Rla2 jsou,nezávisle ná sobě vybrané ze skupiny zahrnující 'atom vodíku, atom 'fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
lei χ
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, 'skupinu
-GH2NH2, -skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2·, skupinu .......
-C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru-, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.
9« «<· t 99 ' 99 • · 9 «99 ·
9999 9 9 · • 9 9 9. 99 9 9
9 9 · · 9 9.
994 9 9 9999 • · ·
Tabulka 20
kde ' . .
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu' -CH2N (CH3) 2; ' .
Rial a .Rla2 jsou' nezávisle na sobě vybrané ze skupiny· zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom-bromu;
'~Rici~ ~'jě Vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu· -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -ČONH2, skupinu .
-------- -C (=.NK) NH2, skupinu —CO? H, skupinu -CO2Me>- -skupinu
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu' -N02; . .
*, R. . . je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu^ hydroxylovou skupinu a skupinu -OCH3; a lc3
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou -skupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH?, skupinu -CONH2, skupinu ·» ·· ··«· ·· »· • to · · · · . » · .» toto · ·»· · · ··* ·· · ··«···· »»·· · to * · · «· · ··· ·» ·· toto ·«· »· ···· • · · to to · • '· * tototo
-CH2NH2, skupinu -CH2NHCH3, .skupinu ~CH2N(CH3)2, skupinu -C(=NH)NH2;
je vybraná ze skupiny zahrnující kde
Rlbl
-R lb2 lb3
Tabulka 21
N
R'° R
Π·.
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
-je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3·.
kde je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu .-CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2,' skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N (CH3) 2;
• · • · · · · ·
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující' atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlcl je vybrarrá ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, 'skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinuj skupinu , · -NH2 a skupinu -N02;
R je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CH2-, skupinu , '7O-, skupinu -NH-, skupinu -N-(CH3)-, skupinu -CH2CH2-, . -skupinu -O-CH2-, skupinu -NH-CH2- a -N (CH3) -CH2-;,
R je‘vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -C.H2-, skupinu . -0-, skupinu -NH-, skupinu -N-(CH3)-, skupinu -CH(NH2j-;
' ' a -..... - .....' ·.... .
je vybraná ze skupiny zahrnující
kde Rwi je vybraná methylovou lb2 je vybraná ze skupiny, zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a ze skupiny zahrnující atom vodíku’, skupinu a skupinu -CF3;
• · · · ·· · · · · • · · · · · • · · · · · · · · · • , · · · e ♦ · * • · · · · · · k· · · ’· · · · · je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.
Rlb3
Tabulka 22
kde
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu · ; -SO2CH3,~ kýanoskupinuj “skupinu -CONH2, skupinu -CONH(GH3) , ' skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané že .skupiny .zahrnující atom vodíku,· atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
R je vybraná ze skupiny,zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu,·skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu . -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;
• · ·«· e it'. ··
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, 'atom bromu a skupinu -OCH3;
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,. atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NHCH3, skupinu -CH2N (CH3)7,- skupinu -C(=NH)NH2;
G je vybraná ze skupiny zahrnující
kde · . ‘
Rlbl 'je -vybraná' ze 'skupiny zahrnuj ‘ící“ atom 'vodíku, ‘ methylovou skupinu a skupinu -CF3;
b 2
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom .vodíku,...
methylovou skupinu a skupinu -CF3; a ,Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, . skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.
Tabulka 23
// \
« a a a ·· ···· · ·
kde .. . .
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH (CH3) , skupinu -CH2N(CH3)2;
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
lcl ·
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu , -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu '-CONH2, skupinu . -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me,· skupinu
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -NO2;
Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a . skupinu -OCH3; a • ·* ·» » · · • · · · · χ· ·« ► · * je vybraná ze skupiny zahrnující
R“ R
F\\
J! — w i!
JJ kl
N
0N β
rv kde lbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; _lb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu;a skupinu -CF3; a . · .
-R lb3 'je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2·, methylovou 'skupinu a ‘skupinu. -CF3.
Tabulka 24
R1 · R'·1
W=R! kde i
je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2; · ····
Rlal a Rla2 j sou' nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu. -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu _ -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu”) skupinu' -NH2 a skupinu -N02;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CH- a skupinu 3N-;
Rlc3 . je vybraná ze skupiny zahrnující -NH- a skupinu -0-;.
G je vybraná ze skupiny zahrnující
kde
Rlbl je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu a.skupinu -CF3;
Rlb2 j e.vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku., skupinu a skupinu -CF3; a
Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru,, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.
• · · <
''· · · ♦ ,·· ·
90• ·
Tabulka 25
kde ' . .
R1 -‘je vybraná.ze skupiny zahrnující skupinu.-SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), . . .skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH (CH3) , skupinu. -CH2N(CH3)2;
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom.vodíku,atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu,, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, '.skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH).NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu-SO2Me, .skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -’NH2 a skupinu .-NO2; .
R - je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CH2-,
- . skupinu -O- a skupinu -NH-; a ·· 1 ·· ··«· ·· lc3
je vybraná ze skupiny zahrnující’ skupinu -CH-, skupinu. -C(NH2)- a skupinu -N-;
je vybraná ze skupiny zahrnující
R y \\.
kde
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
lb2 je vybraná· ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu.-CF3; a · ; ’ lb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu.-CF3.
Tabulka 26
9999 ·· ·· • 9 · ί» 9 <·
9 9 9 '9 <9 ’ 9 • 9 9 9 9 * • 9 9 9 9
9·9 99 9999 kde
A' je vybraná ze skupiny zahrnující
N/
H
Mo mo et 'V o
Me
X/“- O- CX O-' Cr “·33
r~\ vy
0;S f~\
-/—\ H\_y
Me— N
Λλ
N 4 \-J
R'al a Rla2.’j sou—nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující ' atom .vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom. bromu; '
Rlcl .' je vybraná ze skupiny .zahrnující. átom; vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu'. -CH2NH2, skupinu -CH2ÓH, skupinu -CONH2,-1 skupinu. , ' · .
-C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu --CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 . a' •.skupinu -N0.<;
Rlc2 je, vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom .fluoru, atom chloru, atom brómu a skupinu.-OCH3; a
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OGH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2, skupinu . -CH2NH2, ' skupinu -CH2NHCH3, skupinu -CH2N(CH3)2, skupinu -C(=NH)NH2; * . , ,<· · . . ·· '4 “· '· · · · ’ · * · '4 ·» · · · • · · · · » · C · · »4 *. · · · <
je vybraná ze skupiny zahrnující ib?
V // v
I
kde
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; ~ ·'
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, . ' methylovou skupinu a skupinu -CF3; a lb3 je vybraná'ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu —NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.
Tabulka 27
kde
A-Q, je vybraná ze skupiny zahrnující‘ ~ rv rV rV rV rtC>
N \
Me \ ' ei
N \
Me
Cl·
Cl·
Cl·
Me
Cl·1 CC^ cl·1 cl·1 oMe
Mg
Me \\ 1
Ν . Μ»
ViVb 0X Q-«- C
L / N \
Me *l
RLal a.Rld2 jsou nezávisle· na sobě vybrané ze skupiny zahrnující ,p atom vodíku,.atom fluoru, -'atom chloru a atom bromu; '
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -atom , '.
fluoru, atom chloru, atom bromu., kyanoskupinu, 'skupinu.. -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu' -C(=NH)NH2, skupinu -CÚ2H, skupinu -CO2Me, ' skupinu -SQ2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, .skupinu . ... —NH2 a skupinu -N02;
lc2 · > *
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a lc3
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom' ·..
fluoru, atom chloru, atom. bromu,, hydroxylovou skupinu, . ' skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2, skupinu
-ΟΗ2ΝΗ2·7 skupinu -CH2NHCH3, skupinu -CH2N (CH3) 2, skupinu -C(=NH)NH2;
«0 ·0 00 0000 ·· ·0 0 0 0 ' 0 .·0 '·' » 0 '0 ·· 0 ••e- '0 · 0 0· 0 .· , • · ·,·'··.'>·· · · · · 0 β 0 0 0 0' · '0 · ··* 0 • 0 ·· '0 0' 0·> '·* ♦···
G , je vybraná ze skupiny zahrnující
kde ·.·'·'
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom. vodí ku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a
Rlb3 . je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.
Tabulka 28
,* · · A · .· » · · · · kde. A je vybraná ze skupiny zahrnující hl· ř>·' 1 N·
H / ř/
Me
Ά. E\
Me Mí
Me
N— N— /
El
Ma t>N- >- ζ>Me
Me / 0”“ θ_ θ s~\.
'ΧΣχ XX o
N- o/ \- Hl/ N- Me—l/ \\_y \_y \_y
Z \ sZ~Y 0.Z \ h/ \ Me^N^ \
A/ . O O
Rlal a Rla? jsou—nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující . atom vodíku, atom fluoru, atom chloru- a atom bromu; lcl lc2 lc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu., skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu· -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, . skupinu -CO2Me,’. skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu)1 skupinu —NH2 a skupinu -N02;
je vybraná ze. skupiny zahrnující atom vodíku.,, atom. fluoru, atom „..chloru,, atom bromu a skupinu -OCH3; a je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom , fluoru, atom' chloru, atom bromu, hydroxylovou s.kupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2; skupinu ' -CH2NH2, skupinu -Ci-bNHCH.-;, skupinu -CH2N(CH3)2, skupinu . -C (=NHj NH2;
φφ φφ ·· *·»· ·· φφ • φ · . φφφ · · · φ φ Φ«φ « · .φ φφφ φ · · φ φφ φφ φ φ φφ φ · · φ φ φ · φ φ φ φφφ φφ φφ ·· φφφ φφ φφφφ je vybraná ze skupiny zahrnující
Π,
kde
Rlbl je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom. vodíku, skupinu a skupinu -CF3;
Rlb2 je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu a skupinu -CF3; a je vybraná ze skupiny zahrnující atom-chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu á skupinu·, -CF3.
Tabulka 29
kde ' :
A-Q j.e' vybraná ze skupiny .zahrnující
98.
» -tttt • tt • · tttt •tt «·«· I · · ' ι β · · · • tt tt· • · <
• tt · • » tttt ·· tt·· tttt ····
CU- cux
Me H; 2—n—c/“\ Γ H2 . /—\ Γ\ _ /►—N—C— Hl^_ N— Me— H
Γ~\ /4— HN^_— Me— ' Me
HjC·^ HjC·”“ HjC**“ HN— Q. /N MejN MbjN ' Me;C MejC
SO.NHj SO,NH,
Λ 1 . N
SO,Me
SC2Me
CONH.
/
N
CHjNH;
’r=\ Νγ
Kte / \ ( íf \ %/n_ nv*~ \ y
1.-1.. N=s·'
CONHj . - CH,NWj
Rlal a Rla·2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;. ~.
lcl lc2 lc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu,. skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu ; -C(=NH')NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; ‘ je vybraná ze skupiny zahrnující -CH2-, skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -N (CH3)-, skupinu -CH2CH2-, skupinu -O-CH2-, skupinu -NH-CH2- a skupinu -N (C.H3) -CH2-;· a..·, :
je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CH2-, , A’ skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -N(CH3)-, skupinu· -CH(NH2)~; · ** ftr ft ftft • · * ·* ft c r · • . ·· , a • ft ·· *· «··· . ftft »« ft · · , » · · · ft ·44« · · <s • ft ft , «· · « · · . · · . ft · · ftft ftftft £ft ftftftft
G je. vybraná ze skupiny zahrnující'
kde
Rlbl ’ je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou,skupinu a skupinu -CF3;
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a
Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnuj ící ' atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.
Tabulka 30
100 *
kde
A '
Rial
Rlcl
R‘‘
je vybraná ze skupiny zahrnující
N N
H m/—’ 4Me !
Ma f >- i>- VO— O·- 0v O*- Q
Rla2 jsou nezávisle na. sobě vybrané ze- skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;..
je vybraná .,že skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu • ·
101 • β · · . · · · · • · • · · · v ' -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou, skupinu, skupinu
-NH2 a skupinu -NO2;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2, skupinu fi *
-CH2NH2, skupinu -CH2NHCH3, .skupinu -CH2N(CH3)2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -C (=NH) NH (CH3j ; skupinu , -C (-Nn) ΝΏ (CK3) 2 . .
G je vybraná ze skupiny zahrnující .. ' >
kde
R1?1 . jé vybraná ze skupiny zahrnující atom. vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
’Rlb? je vybraná ze skupiny zahrnující·atom vodíku,’ methylovou skupinu a skupinu -CF3; a
Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu'a skupinu -CF3.
• · · · *· · » • ♦ . ♦ · • · · · .·
102 • ·
Tabulka 31
ί
103
4 «4 4 4' 4 4·· · · 44 • 4 4 · 4 4 »· ·
Rlal a Rla2 j sou· nezávisle na sobě vybrané· ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2- a skupinu -NO2;
Rle2 je vybraná ze. skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, ; skupinu,’ -7OCH3 a. skupinu -NH2; a
RXc3 je vybraná, ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2;
G je vybraná ze skupiny zahrnující
kde
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, .. methylovou skupinu a skupinu -CF3;
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a
104 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu —NH2, methylovou skupinu' a skupinu -CF3 lb3
Tabulka 32 kde
A » - · · • · • · ♦'· ♦ · « » · ···' • · • · · ·
je vybraná ze skupiny ,zahrnující
Μθ /N . /N
H Me >Ma—3/N_
C” >O o- CV -°a3n_ hi — Ma—Η o o- ·
V“ ' o
105
Rlal'a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chlorů a atom bromu;
lcl
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom .
fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu , “ -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu .-NH2 a skupinu -NO2;
R 'je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3'; a
G je vybraná ze skupiny 'zahrnující
V
kde·, · · · .
Rihi vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
Rlb2 . je vybraná ze skupiny zahrnující atom-vodíku,
R - methylovou skupinu a skupinu -CF3; a · ·
Rlb3 . je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3/
106 «· · · · · · · ·· • · · · · · • · ··· · · ···· • ··'·«· · * • · · ♦ · · · · *· ·· ·· ··· ·· ·· © ·; · '· • « «?
Tabulka 33
kde
je vybraná ze skupiny zahrnující
Me
Me i
- /- >- V- O- Cn_
Me Me
O- Q- ó- Cn- Q~ w~ Me~C/_ \/_\ r~\ r~\ r~\ z~y
N— 0 N— S N— OA N— HN \_7 \_/ <_/ r~\
Me—Ν N—
O-S
N— hn \
Rlal a, Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze atom vodíku, atom fluoru, atom chloru skupiny zahrnující a atom bromu;
107 • Β
Β· Β
Β ··· • Β • ·
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom v.odíku,- atom fluoru, atom chloru, atom brómu, kyanoskupinu,; skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu ,
-C (=NH)iNH2, skupinu -CO2H,. skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 ,,a skupinu -NO2; ’ .
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom· bromu a skupinu -OCH3; a je vybraná ze .skupiny zahrnující
O'
1· > μ // * As
kde •R:bl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku; methylovou skupinu a skupinu. -CF3; , lb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a lb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methýlovou skupinu a skupinu -CF3.
Tabulka 34.
i • ·
108
ί· kde
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
Rlat a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
'· · 4 · 4 4 9 9 :'· 4 ·· ·· ·· ··· ·· ····
Rlcl · je vybraná ze, skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C (=NH) NH2, _skupinu -CO2H, skupinu ’-CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; '
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -átom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a
G je vybraná ze skupiny zahrnující
II í,
kde
Ritl je' vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu a skupinu -CF3; ·
Rlb2 . je vybraná ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a
R*b3 ' je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru,
- skupinu -NH2p methylovou skupinu a ,skupinu -CF3.'
Tabulka 35
• · »·’·· ·· ♦♦ ♦ι* ·!<···
11Ό
111
0« -♦ 0··· ’ 0 0 0 ·00 ·· * »··* · · • 0 0 0 '0 '0 0 0
0 0 0 0 0 1
00 000 ·♦ ·· kde
A je vybraná ze skupiny zahrnující
SS»3;
N— N— N— N— >ωθ-<>- O O*- Cn- CC Cr mX> O- CC cCyr~\ /~\
HN N Me—N \_7 \_/ </ \ Α\ C,Z \_ Hl/ \ Μ&-Ά~\.
O M O
Rlal a Rla2 jsou Tiezávisle na sobě vybrané -ze . skupiny zahrnující atom vodík-u, atom fluoru, (atom chloru a atom bromu;.lcl •je vybraná ze skupiny zahrnující' atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu, -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu .-GO2Me, „skupinu ‘ -SO2Me, skupinu,-SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;
Rlc2 a . Řlc3 jsou nezávisle na sobě* vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,, atom chloru, atom bromu a·, skupinu -OCH3; a · ' ' . '· · je vybraná ze skupiny zahrnující.
n'
I
N—N // I
Π,
112
»« ϊ ϊ kde
Rlbl je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu a skupinu -CF3;
' Rlb2 je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom-vodíku, skupinu a skupinu -CF3; a
Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu —NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3·.
Tabulka36
kde
A-Q' ;je vybraná ze skupiny zahrnující
113 ·· ·· ·· ·· ···· • · · · · ♦ • ·;·.··.*·-<· · ···· ? · · · ,'· ·'· . * ,* ·'·
-· · ··> vftk '· ·0· ’ · ·· ' '99 ·· ··· · ··’
9
9 9 9 '· 1 · • · 9.
.9 '.ι· · · ·· »901
CF- O-^.CU- 0Μβ f~\ I ’ Η2 ... /-\ ,-\ ΗΝ \ / Ν C .Η——
ΛΛ <0 ΓΛ
J Μ_ (JL1 !. . . Α } λΟ
I— ΗΝ Ν— Μ,
-\_7 η λλ / Ν\ Λ μΖ 'HjC H;C— H;C— HN— ο_
Η2Ν Μο2Ν Me,N MB.C Μβ/ L Λ
Μ
ρΝΗ2 SO2NH2 ^Ο2Μ. > . JCNH/Z .. C0N»2 cH:NH2
N N—'7 /=)-//=) : /=V
N„<.
Me *—' •y^- Y‘*- \_y— Γ ··'
CONHj . . Ch)nH2;
/FH) 7
NH ' ' ti > .’ ,
A. A- ·. - A.
kde
A je vybraná ze skupiny zahrnující ' ·'' /
Me,
Et Me C\
N m/ [>
N~- < N—— *
Μθ M ?ο_ζ\_ 0N- Qn- Q- ζΛ- Y/ t-0 \__/
HN £ A . - · ' —'- N— ... -T NR-lal) a yRla2 jsou -nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující í4 .' -atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlplje vybraná' ze/skupiny zahrnující atom vodíku, atom' fluoru’, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C (=NH) NH2, .. skupinu -GO2H, ,skupinu -CO2Me, skupinu r1C2
Rlc3
114 > ·» to · • · · »· • · · • to «
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu. -NH2 a skupinu -N02;
je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CH2-, skupinu -0- a skupinu -NH-; . ' je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CHA, skupinu -C(NH2)- a skupinu -N-;
je vybraná ze skupiny zahrnující ' -
► r-to • * to kde
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,.
methylovou skupinu a skupinu ’-CF3;,._
Rlb2 je vybraná methylovou ze skupiny'zahrnující atom vodíku, skupinu a skupinu -GF3; a R.lb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, , skupinu· -NH2, methylovou skupinu a skupinu.-CF3.
Tabulka'37
kde . ,
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, .skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu yCON(CH3r2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH (CH3) ,. skupinu -€H2N(CH3)2;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru a‘. atom bromu; . '
Rlblje vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,' methylovou skupinu a skupinu -CF3; ' . , · h .
* · · . ·
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom‘chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
lcl ' ' '
R je vybrana ze skupiny 'zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru,· atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2,. skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom'chloru' a atom bromu; a
116
4» 4·
Φ·
ΦΦΦΦ • · Φ Φ • 4 Φ ' Φ
ΦΦ 4»
ΦΦ ΦΦΦ* Φ Φ 4
ΦΦΦ*
Φ · , *
Φ Φ * • Φ' 4*4 •φ φφ <4 «
Φ « · » 4 * 4
Φ ·
ΦΦ 44Φ4
Rc je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom brómu.
Tabulka 38
kde . ....
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, . kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH (CH3) , skupinu -CON(CH3)2,· skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;
. J1 Rla - je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodí ku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
117 ,Rlb2 je vybraná'ze skupiny,, zahrnující atom chloru, skupinu —NH2, methylovop skupinu a skupinu -CF3;·
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom . .
fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupi-nu, skupinu
-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu ' -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;
'Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku', atom * ‘fluoru,' atom chloru a atom bromu; a . . ' ‘ i i,
R . je vybrana· ze skupiny zahrnujicí, atom vodíku a skupinu -NH2. ' ’ . '
Tabulka 39 ' ..............· “ ~~ -r—.y—· —
118 kde '
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
Mo
kde
A’ j e vybraná ze skupiny zahrnující
ΛN- N— Mv mZ
Et,
N mZ
Mq t*- C/N— 'ΐχ— ON
Q_ Q_ θ_ θ
XD- O- O O r~\ :n w v_/
Me-—N w
• · · ·
119
Hl
Mo*-.
Rla· je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku skupinu a skupinu -CF3;
methylovou
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom. vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu , -C(=NH)ŇH2, skupinu -CO2H, skupinu -CÓ2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; t
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru á atom bromu; a
Rlc3 je.vybraná ze skupiny fluoru, atom chloru a atom zahrnující atom vodíku, atom bromu.
120
Tabulka 40 ·· ·· ·· · ♦«. · ' ·· ·· • · · · * · · · ,· » · · • ···« · · · · · » · · • · · · e · · ' · · · * · * • · · · ·· · ··· •ϋ ·· ·· · · tt ·· ····
kde . ... ·.
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
121
J5O2NH; , SOjN^
PCNH, pONHj . i:n.NH; CH,NH.
τ=\ Νγ·^
Λ=\ /=\
CONH, CHjNH, kde
A je vybraná ze skupiny zahrnující
N— N- N— N—
Ma
N— [>—
Me
Me MeyN_ 0^_. Q/-'- Qn- θ- (y
Ma 7~\
A/ x / \ / \ / \ <Λ_Λ- V-řV HV_/' ,Ν— , Me—N. N— .
=-RR ky l / L / . v—* ,
N— *N.-> >
la lbl
Rlb2 lcl je vybraná ze skupiny zahrnující, atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru a atom bromu;· je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu' -CF3;
je vybraná ze 'skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru,'..atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu, -CÓ2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SÓ2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; . ,
122 ··· ·
Rc je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; a
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a skupinu -NH2.
Tabulka 41
kde - ‘ ,
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu. -CH2NH2, skupinu -CH2NH (CH3) , skupinu -CH2N(CH3)2;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
123 • · ·· ·· ···<
Rlb2 lcl
Rlc2 lc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, s_kupinu -CONH2, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -NO2;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku., atom fluoru, atom chloru, atom'bromu a skupinu -OCH3; a je vybraná ze skupiny zahrnující’atom vodíku, atom fluoru, atom· chloru a atom bromu, skupinu -O.CH3, skupinu -CH2NH2, skupinu '-CÓNH2 . a 'skupinu -C (N=H)NH2 ’ ' ·,' . '
Tabulka 42
124 • · ·' ·' ... ♦ *, · ♦ ·' · '· ·' ·, '· ·' · · • ••· · ···· · · * • © ·· ··.· '· ·. ····
kde .. _
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -ČONH(CH3) , -skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu’ -CH2ŇH (CH3) , 'skupinu -CH2N(CH3)2; :Rla je vybraná- ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom* , · ‘ ‘ ' ·< · ' '· ' , fluoru, atom chloru a atom bromu; ’ '· * f » .
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a . skupinu -CF3; - . ·. . : .
Rlb2 je vybraná, ze,skupiny zahrnující atom chloru, -skupinu -NH2, methylovou -skupinu a skupinu -CF3;’
R .je vybraná zé skupiny zahrnující atom vodíku, atom 'fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -NO2; , i-.
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, . atom bromu'a skupinu -ÓCH3; - a
Rlc3. . je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu ' -CH2NH2, skupinu -CONH2 a skupinu -C(N=H)NH2.
125
Tabulka 43 ·· ·· ' ··, · · · ♦' ·· ' , ·· • · · 9 * ♦ ύ· ·· · • · ··· . · · ··· · , · 1 · • · · · 10*“· k · · «· · • · · '· · fc·1* 9 ·· ·· ·· 9 99 ,92 99 9 9
126
SO:NH,
5O2NH2
SO-Mo
SO,Me
CONH,
CONH, /=\ f=\
O fc·
Me'
Me
Y“ Νγ~ v .1 ru.MW, ZCH,
N .0
CONH, CH,NH, kde
A je vybraná ze skupiny zahrnující
Μ Μβ [ýN— Xn— <i>—
N- NMá Md
Me /
O- Cy·- Q— Cý- CD” y/fr- Or O-<2 z c/ v_ η/ v Mi ; r~\ /—\
N HN N-— . Me—Ν N / \ / - \ / «
... / ·
Ra je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
lbl lb2' lcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3; · .
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' ’ . fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH-2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -N02;
127
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom. vodíku, atom - '
V · ’ fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a c3
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom - .' fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu,.-OCH3, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2 a skupinu -C(N=H)NH2.
Tabulka 44 >
NH
128 • 9 9,9 8 8 999 9 ·· ·· ·'♦ 9 9 9 9 '9 ’»'·· * • 9 9 99 · · 999 · · · • 9 9,9 ·1 9 9 9 9 9 9 · • 9 · 8 -9 9 9 9' '9 8
8 9 9 8 8 8 88 (9¾ 9 99 9 kde
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
444 .4
129 '· '4
• 44 • 4 · '4 '< 4 4* 4
SA '/A.
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlbl 'je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
Rlb,2 - je vybraná zé skupiny zahrnující atom chloru, skupinu .-NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
1C1 f
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom.' fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONB2-, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -NO2;· . 1' ’ ' , ,
Rlc? je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, .atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a 1
R ; . · íe vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom.
. fluoru, atom.-chloru a atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu
-CH2NH2, skupinu -CONH2 a skupinu -C (N=H)NH2 . , i ‘ 1 . ,
Tabulka 45 ' · '
H
-Μ-
Η •N*· ·« •, '· ·
8999 • ·
130 *·
kde
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu,, skupinu -CCNH?, skupinu -CONH(CH3-), skupinu -CON (CH3) 2,skupinu -CH2NH2,. skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;
• Rlal
Rla2 jsou nezávisle na sobě .vybrané ze atom vodíku, atom fluoru, atom chloru skupiny zahrnující a atom.' bromu; . . '
R a Rc jsou nezávisle na-sobě vybrané ze skupiny zahrnující ) . atom-vodíku, ,atom fluoru,, atom chloru, atom.bromu, skupinu -OCK3; , ' · .'·
G. je vybraná ze skupiny zahrnující . ‘
kde rWI je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
lb2 lb3
131 «* ·* -••.ί···.
'· · · · · ; . ·· · · · ···.
• · · ·»» · * « ·· · · * _· ·· ·· * ·· ··· ·· ···· je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a.*,akupinu -CF3.
Tabulka 46
kde ' -
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, , i skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;
4
132 ·· • · * • · ··· • »· • 4 4 ·· ··
4« «44 4 • · · • « ··· · ♦ • « * • 4 44«
4« ♦· • 4 · • · *
v 4 ·«··
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
R a R jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3;
je vybraná ze skupiny zahrnující kde
Rlbl
Rlb2
Rlb3
Tabulka 47
j e--vybraná methylovou je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu , a skupinu -CF3;
ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu a skupinu -CF3; a je vybraná ze skupinu -NH2, skupiny zahrnující atom chloru, methylovou skupinu a skupinu -CF3.
• · • · · ·· · • · » · · · · » · · » · · • · · · ·
133 • · • · · • · · · · • · · « • · · · ·· ··
kde
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
kde je vybraná ze skupiny zahrnuj ící
r.iš' • · 9 4 · ·
Mé /— {/ν— <Qí
Ν— < Ν-134 Ε\
Ν·
Ν— Ν—
Me Μβ
Μο Μβ-<0>- 0Ν0_ , θ_ θ μΧΖΧ Ο- Cl·- cO r~\ /τλ
Ν— ΗΝ Ν _Μθ—.Ν Ν >la2
Ο- Ό- ΌRlal a Riaz jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom.chloru a atom bromu;
Rlc2 a Rlc3 j sou “nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom·,fluoru, ,atom chloru, atom bromu, * ' skupinu -OCH3; ' je vybraná ze skupiny zahrnující ' R - Rw
o. r( P
Ν' < ’ · N X/
Π,
/ w /Γv /
// w ' » kl kde
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu'-CF3; · lb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu.a skupinu -CF3; a lb3 je vybraná.ze skupiny zahrnující atom chlóru, skupinu -NH2, methylovou skupinu' a skupinu -CF3.
f
135 • · 'tr i?
136
kde •A je. vybraná ze skupiny zahrnující mZ
Me n— z— <2>
' Ma ‘ - Mě m>—zz-~ Cz~ 3z~ Cz- '/— \ z~'Ma—\ M\/—\ /—\ /—\ r~\ . ·> / \ ’ /—\' y N 6 N á N C-S N ί HN N Me— N N— , . !
\_/ ' _______\_/ .__________. \ <ΆC* Hřf — Ν' . N_
Rlal a Rla2 jsou nezávisle-na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom •'vodíku, atom fluóru, atom chloru a atom bromu;
Rlc2 a Rlc3 j sou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, , ’ . skupinu -OCH3; . - - ' * je vybraná ze skupiny zahrnující
R R· _Π ίΖ v
,. J N—N ' ' \\ // tt
-A íZ M
Π,
o
o.
137· φφ φφφφ
►. φ φ ’
Β Φ·Φ·
ΦΦ ΦΦ
Φ Φ ΦΦΦΦ kde rWI lb2 je vybraná ze skupiny.zahrnující atom vodíku, methylovou, skupinu‘.‘a' skupinu·-.-CF3;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku/ methylovou skupinu a skupinu -CF3; a
R2b3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.
• Tabulka 49.-'
- fr ·
138
kde
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující/
I I I · » · · N- «
Me ' CONH2 / CHjNHj.
kde. ' .·· -· ,
A je vybraná ze skupiny zahrnující
Mi ··
139'
Rlai a Rld2 jsou nezávislé na sobě vybrané ze atom vodíku, atom fluoru, atom chloru skupiny zahrnující á atom bromu;
Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3;
G - je vybraná ze skupiny zahrnující
kde
Rlbl j e -vybraná methylovou y .
ze skupiny zahrnující atom· vodíku, skupinu, a skupinu. 7-CF3;.·
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou .skupinu a skupinu 7-CF3; ,a ' 1 b 3 it R je vybrana ze .‘skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.
Tabulka 50 - ' ' ;
kde ,,
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, ‘ skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3) , skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3) , skupinu -CH2N(CH3)2;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, ' atom chloru a atom’bromu;
Rlbl je v.ybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou ' skupinu a skupinu -CF3; -a , Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3.
»· ····
141 ·♦ ···
Tabulka 51
kde
R1 je vybraná ze' skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2N'H'(CH3) ,. skupinu .-CH2N (CH3) 2; / - ’ je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,*· atom chloru a atom bromu;
> * je vybráná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a ► lc3 · ' τ 1 a R jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3. .
--'142
Tabulka 52
kde ' , ' ''
A-Q ' je vybraná ze skupiny zahrnující
la
143 ·· ···· ·** *· • · · · * « « • · ··· · · · 4 • · · · · *· 99 • · ♦ • · · ·· · ····«· ···· ·· · *· ·· ·«· ·· ·»*
:,u Mo , \_I K2 rux ruxVMe “Ň—Ό—“ HN . N—· Me—N N h2n /
Mg v ΛΛ , , _/N— Mo— _
H2C - H;Ct— H:c- HN^a
Mé \ Z~~ h2n Me3N., Μθ.Ν Μθ,3 ’μβ,Ζ ¢/- ό- O
SO-NH3 £O2NH2 SO^Me v-· G>
í=\ r~\ ' -r=\ /Fy*— NyN—
Ma CONHj ·< CH2NH2 kde
A
SOMe
CONH2
LXNH, ch2nh2 ch2nh2 •N--/?N— Ín—
NH - N . il A II /CH3 \ je--vybraná , ze skupiny 'zahrnující
Et . · Me
N- N- N—: N— N·—
H Mé
Mé
Ma
-1>- t<>Me
Ν- 0NO/~\ . /—\. r~\
N— HN M— Me—N „ N / · ‘ \^y
N— je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a '4'4
144 • 4 4 4 4 • 4 · « • 4 · « ·» ·· »· ·«*« 9 4 • ··« • 4 4 4 • 4.-4 ·· ··* «4 ·4
4 4 4 • .4 i* • 44
4 4 · 44*·
Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující » atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atomibromu, skupinu -OCH3. »
Tabulka 53
kde . '·
A-Q , je vybraná ze skupiny zahrnující
Mo la
1'45 ······ · • · · . , · • · · · · · • · · · · • · , · ·
Me —N—C— H\_y
Me—N •\ /A CC·,.
2—— Hl·^ — Me-rř^ ^NH2C— HjC— , K,C— KN—
HjN MejN · Me3N Me3C Mq.
M rc- G !3C .. Gn Z Gn Z
Me
SOjNH2
SOjNH^ S0:Me * ‘SO^Me CONHj
PONIÍ w
Me i2 CHjNH, . CHjNHj ί'''N— /=\ fV
Me CONHj CH2NH2
CH,
N O kde
A je vybraná ze skupiny zahrnující
V · MV /N— ' /1Η .
-a ·>- j>- <ζ>_ ζ>_
Me•O ó- CVC -Q- o
Me j, „ * / ‘ *'> · \ : ' . r~\ :
N— Ma ' N—— / ‘ -\_7 .
Ma
Me'' \_/ <5 >i— S N— CrS \_7- cC_CC HV7
Me—CP ·
n.
j— -*C~\ 'Meť je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; ,
R»1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu ~CF3; a
R1?2 á Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom'vodíku, atom fluoru,, atom chloru, atom bromu,·
- , ’ # . 3 skupinu -OCH3. ' . ·
9 9 ·
- · ··'
999
146 ·· .
kde t
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2,
;. t ’ skupinu -SO2Me, skupinu -CH2NH2, . a skupinu -CH2NMe2;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom • fluoru, atom chloru a atom bromu;, , , ;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, ' skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;
Řlcl je vybraná že skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru,.- atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -N.O2, skupinu rCH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;
Rlc2 . · je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; a * ’ ' ' · r1C3 je. vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu.. . , •· ···· » ♦ ♦ .
» · ···
147
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:
m z
kde
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2Me, skupinu -CH2NH2, a skupinu -CH2NMe2;
Rla . je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
\
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu.-SO2Me, skupinu -SO2Et, skúpinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující- atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OMe; a
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíků, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3,. skupinu
-NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2.
148
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2,' .‘skupinu -SO2Me, kyanoskupinu, skupinu--CONH2, skupinu , ’ -CONHCH3, skupinu -CON(CH3) 2, skupinu -CH2NH2, a skupinu'
-CH2NHCH3, skupinu -CH2N(CH3)2; Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom .bromu; . ' ) - . '
Rlb je vybraná ze skupiny, zahrnující methylovou skupinu á skupinu -CF3; ·' ·'' · '
R. ... ' ' *je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom.
. fluoru, atom chloru,' atom bromu, kyanoskupinu, skupinu
-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(NH)NH2, skupinu' -ČO2H; skupinu = -CO2Me, skupinu -SO2Me, .skupinu -SO2NH2,. hydroxylovouskupinu, skupinu -NH2 a skupinu -NO2;
• » • ' · • . ·
149
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom.vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a,skupinu -OMe; a
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom , ·, fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu 7OCH3, skupinu
-NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2.
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:
kde - ' „ ,
R1 3,® vybraná ze..skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, · skupinu -SQ2Me, skupinu ;-CH2NH2, a skupinu -CH2NMe2;
Rla' je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chlorů a atom bromu;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, .skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;
• ·.
150 • w · · * • · · · · * • · · · · • · ' · <
·»· ·♦ ····
Rlc je vybraná ze skupiny.zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -NO2, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH.
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:
kde
R1 . je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2Me, skupinu -CH2NH2, a skupinu -CH2NMe2;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom' fluoru, atom chloru a atom bromu;
♦ ·
151 • 4 ··· ♦ *'«*·'· · * • · » · · · · ··· · · · ·· ··· · · · · '
4» ·· ·· ··· ·· ··· , Rlb. . je vybraná ze.skupiny zahrnující methylovou skupinu,,’ skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu '· , ? -CONH2 a skupinu -NHSO2Me; · ' 1 * · ' ‘ i. ·
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom,. . fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu' -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu, -SO2Et, skupinu -SO2NH2, ‘skupinu -N02, skupinu . -CH2NH2,, kyanoskupinu, skupinu -CONH2ř skupinu >CH2OH; a
Rlc2 a Rlc3 jsou. nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku·, atom' fluoru, atom chloru a atom bromu:
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny: ‘ r-
kde.' ’
A-Q je vybraná ze skupiny
zahrnující.' ’
ř
152 rUX ryb. rVÍ^ Γ· >—r>
H: '?—N— £— /
NH
, <Λ O ,Ν— HŇ Ν-— Me—Ν Ν—
, r^\ /—\
HN N— Me N N* ~ H\_/'
H2C— H:C— H3C— HN—
SOjNH
6V/ MeV/
Me /- O- o~
Me so,nh.
SO,Mo ,N—
CjMe CONH,
CCNH-.
pHjNHj CH:NH2 /=\ r=\ (=\. r\’ nh nvn— v- \ <rí τ τ T „ . A
CONH, CH2NHj
Me je-vybraná ze skupiny zahrnující
Ma
Me Ek
N m/ n— :n— «~0“- C- 0*- O- O
X> o- o o
Me
Me—N \_/
O- °0~ H^N~
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a. atom bromu;
lb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou .skupinu, skupinu -CF3,· skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;
153 ί ,
- tttt tttt tt; • « · ’ • ·'···
Rlcl 'je vybraná ze skupiny'zahrnující atom vodí ku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu,.skupinu -NH2,
- hydroxylovou skupinu,.rskupinu -SC^Me., skupinu .-SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;
Rlc2 je vybraná ze skupiny..zahrnuj ící atom vodíku, atom fluoru, atom chloru'a atom bromu; a
R. je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom .fluoru, -atom chloru a' atom bromu. ,
Do rozsahu předmětného .vynálezu, spadají tyto sloučeniny:
' kde .. ý i·,..'·.' ‘ '
A-Q je vybraná ze skupiny' zahrnuj ící
Me . '
•« ·· • · ·
154 ··· ·· ····
kde
A je'vybraná ze skupiny zahrnující ma * i 1 ' *
--O- O- Ch C- O- Ά~ --O »X> O- 0- °O -O —QΛΖ .V .Vkv O
Rla je* vybraná ze,.skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; . ,
Rlb je .vybraná ze’skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu . -CONH2 a'skupinu -NHSO2Me;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2.Me, skupinu -SO2Et, ·· «000
155 • · • ·0·
00 ► 0 0 4 skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující. atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OMe; a
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom . rfluoru, atom chloru a.atom bromu, hydroxylovou skupinu, 'skupinu -OCH3, skupinu -ŇH2, skupinu -CONH2, skupinu
-CH2NH2. i
Do rozsahu- předmětného·vynálezu spadají tyto sloučeniny:
·· ·« '·· ··»· ·· ·« · · » · · · · · · · • · ···. . · ·*·· · · · • · ··· · · · · · · · . ·····« · '· · · .
·· .·· ·· ··· ·· ····
kde / . . . · ,
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující' skupinu -SO2NH2,. skupinu ; -SO2CH3, kyaposkupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH (CH3) , skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2,. skupinu -CH2NH(CH3), skupinu* -CH2;N (CH3; 2;
Rla ' je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíků, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlb je vybraná ze .skupiny zahrnující methylovou skupinu a skupinu -CF3;
Rlcl .je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu·, skupinu
157'' ·· . «« »» »»»» ·· · ·.· ·'©· · · · ♦ * 9 9.9 • · «·· ··»««· · « • · · · 9 9 9 ,. 9 9 9 9 9 ··»· 9 9. 9 9 9 9,
99 ·· 999 ·· ····
-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu-C(=NH)NH2, skupinu -CO2H; skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, „skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a.,/y skupinu -N02;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru á.atom bromu; a
R je vybrana ze skupiny, zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu.
Do. rozsahu-předmětného vynálezu.spadají' tyto sloučeniny:
158 «0 ·00 0· 00·· ·0 . 00 • *t 0 0« .»·,·« • · « 0« 9 0 0 0 · · · 0 • 00 0 0 0 *0 0,00 * 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 00 0< ··· , ·0 0090
R1 ,je vybraná ze skupiny zahrnující kyanoskupinu,' skupinu . -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, a skupinu -NH2;
Rla je. vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,,atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rlb . je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -S.O2Me, skupinu -CONH2 a skupinu' -NHSO2Me; . ' 'R je.vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu. -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu. -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH; .
R je vybrana' ze skupiny, zahrnující atom vodíku, atom . fluoru,., atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a ic.159 ι ·· • · • ♦·· • · ··«< » · ·· .
► · · · · •· ···« lc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,, atom λ fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2,· skupinu .—CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2. .
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:
kde ,A-Q je vybraná ze. skupiny’· zahrnuj ící
\\_ •N )- .Οο '—S '
O-N Y® -N Mo . y cys-O-1
Me aMe í-N . ' Me
7—N—
-N \\
Me l
Me
M,l·“ H:
M—C,4-c—
Me < Ϊ·η=.
N— C—
Me kj Me
Me
I h2 “Srí
Λ Y® H · ’λ I '—N—3— .
Me
Vj 0 h, ' /—y . . r~\ y—N—C— _ p— Ma—ti í /—\ .GV /“ H
'160 • · · · · · ► · ··· ·· ·· • 0 0 , • 0 • · 0 • 0 0 • · · · · fl
Me
pO2Me
O χ
γ
Μβ /=\ 1
Ν-, ,Ν- Ν.
Υ
CONHj
HN—
H;C— Cb:,M Me:C Me,C
ΟL /N”“ ,,/^N , Me
SCjMe CONHj
iNHj ch.nk
Μθ /
\
Α-
Ο ch2nh.
zch3
NH ’ Ν Ο , II . II Α_χ kde
Α je.vybraná ze skupiny zahrnující
Μγ Et\ Μ<ξ
Mq- Me \ C\
N— .N— [>
V oMe
---O- O- Cr O- G;xyO
·/—\ HW
HN /Mg \
r~\
N N \_?
N— lalR· lb lcl je vybraná ze skupiny zahrnuj ící ·. atom vodíku,.'atom· fluoru, atom chloru a atom bromu; je- vybraná ze\skupiny zahrnující methylovou skupinu.a skupinu -CF3;
je vybraná ze*.skupiny zahrnující atom vodíku,, atóm
k. 1 . * fluoru, atom chloru, atom bromů, . kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu ‘-C^OH, skupinu -CONH2, skupinu ’
-C (=NH),NH2, skupinu -CO2H, skupinu. -CO2Me, skupinu -SO2Me, skúpinu.-SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -NO2;
·« ·· ’· · · Λ c 2 ' j
R- 'je vybraná ze skupiny’zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3;’ a c 3
R , je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,· atom.
. č fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu '-NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2.
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:
kde . - ·
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu
-SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu' -CONH2, skupinu -CONH (CH3) , ' ♦ íř
162 skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, 'skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, atom ;
fluoru, atom chloru a atom bromu; - -,
Rlb je vybraná ze skupiny/ zahrnuj ící atom vodíku, methylovou
skupinu a skupinu -CF3 r
Rlcl je vybraná ze. skupiny zahrnuj ící atom vodíku, atom
fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, -skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H; skupinu -CO2Me, skupinu. -SOjMe/ “/.skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, .skupinu -NH2 a. · 'skupinu -NO2; // , . ’ „. ' .· - ' lC2 * * ______- - -- — R je vybraná ze skupiny zahrnující- atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a .atom bromu; .a . , ; lc3 ’ · - , R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,: atom .chloru a atom bromů.
/ k. . Do. rozsahu předmětného .vynálezu-spadaji. tyto sloučeniny:
163 ' · 0 '40,0 0 ».
• · 0 ' . 4 0 4 •0 0·· ·· 0004
kde
R1 la
Rlb lcl lc2 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinú -CQNH2, skupinu ,-CONK (CH3) , skupinu. -C.ON (CH3) 2, skupinu -CH2NH2, ‘skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2; ·. ' t je. vybraná ze skupiny zahrnující.· atom vodíku, atom'. . - >' fluoru, atom chloru' a‘ atom bromu; · . . , “· ’ je vybraná ze skupiny zahrnující. atom vodíku, methylovou .L- ' ·* \ . · ' ' - . * skupinu a skupinu -CF3; ’ .
V · . ‘ .
‘ . , · , ' f · * je vybraná ze., skupiny zahrnuj ící, atom .vodí ku, atom fluoru, kyanoskupinu, · skupinu -CH2NH2', skupinu -CONH2,. ·*..,· < : , · skupinu -SO2Me, skupinu *-SO.2NH2 a skupinu -NO2;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,, atom chloru, atom bromu, a skupinu -OCH3; a
164 » ··<-, · · • ·' 9 · · • * · 9 • 9 · *
99 « ·· 9
9 9 .9 *
R '. je vybraná ze skupiny zahrnující atom,,vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3,' skupinu .-NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe,. skupinu -CONMe2. .
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny.:
r'·
kde ‘ .
A-Q je vybraná'ze skupiny, zahrnující
‘•i
16.5
kde
A je vybraná ze skupiny zahrnuj ící;
... · ' ,’·(!!
' O— [>Me
1Ψ N’mZ
N—.·
Me • · 4 • · ··· ·
O-
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
je vybraná.ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a .skupinu ’-CF3; ’ * .
>/
166 ·« ·· ·· ·<«· ·· ·* • · · * « to i'· to « · • ···· · to ·«« i · to toto ·· .«<<>· · · <· - · · -to • ·· to '· · · · · · · ·» · to «· to·»·· ' · · · · · ·
1G1 4 ’ .R ; je vybraná-ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom
- fluoru, atom chloru, ,atom bromu, kyanoskupinu, skupinu
-CH2NH2, skupinu -7CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H; skupinu -CO2Me, skupinu.-SO2Me, skupinu -SO2NH2, skupinu -OH, skupinu -NH2 a skupinu -N02;
’ ť lc2
R je vybrana ze skupiny zahrnující atorm vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; a lc3
R je vybraná ze-skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' 'fluoru, atom -chloru a atom bromu.
Do rozsahu předmětného vynálezu-spadájí tyto.sloučeniny:
'···'« '···
167 • « kde
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
Me
/=\
rř 'γΝ~
CONH;
CHjNH;
skupiny zahrnující je vybraná ze
la lb lcl lc2 lc3
168.
*« ···· « ♦'· *>♦♦· · A *Α i:
%
A
AAAA je vybraná ze skupiny zahrnující atom-'vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; ' ' .
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, - methylovou s-kupinu a skupinu -CF3;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu.-SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -N02;
je Vybraná, ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a je vybraná že 'skupiny zahrnující atom vodíku, atom. fluoru, atom chloru a‘atom, bromu, skupinu -OCH3,'. skupinu -NH2, skupinu .-CH2NH2,· skupinu -CONH2, skupinu -COŇHMe, , •skupinu -CONMe2. ........- 'Z
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:
R, . . . yp R, s-LO» Z_/t ALP, Z
7'
R . R /* ;ď
ZZ h fi. Γ\ Ζ-γ_/=·νΗ í| Γ\ 3IC3 'O1CZ
:cj jiez »4 4 '· ·. . *·. ···· ,.·· ·» <> '4 '· ♦ · . · -φ · '·
4·4 4» '4 4 444 ’·4 4' , ϊ,
4 4 14 /4 4 4 Γ4 4 - 4 4
4 4 4 4 '4 4 4 φ •' 44' 4 4 444 4 4' 4 4 4 ·
kde :
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2z skupinu
-SO2Me,· skupinu -CH2NH2 a skupinu -CH2NMe2;
,R ·, je vybraná,ze skupiny zahrnujicí .atom vodíku, atom . 'fluoru', atom chloru a atom, bromu;
' · ť ' < '' ϊř - . · ř Rlb je vybraná· ze skupiny zahrnuj íc v methylovou skupinu, .· skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3; · skupinu -SO2Me, 'skupinu '-CONH2 a skupinu -NHSO2Me; .. ··..,· , V»’.·
Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě', vybrané ze skupiny zahrnující,, atom‘vodíku, atom'fluoru, atom’chlóru a atom bromu.
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:
'** , '·* · . </· !♦ »¥··'♦ ./· ‘
I·
170 » ·'* wtt · <8 8 «8 9 ·
kde
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2Me, skupinu -CH2NH2 a skupinu -CH2NMe2;
'Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru ' a i atom br-omu; . ·
Rlb . jé vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovouskupinu,, skupinu -CF3/, skupinu -CH2CK3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me; · - . ·
Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující : -atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu.
. r
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají všechny farmaceuticky‘přijatelné izomery, soli, hydráty, solváťy a ’ deriváty sloučenin obecného vzorce (I) , které jsou prekurzory léčiv.- Kromě toho mohou sloučeniny obecného, vzorce (I) : existovat v různých -izomernich a tautomerních formách, přičemž se rozumí, že to rozsahu předmětného vynálezu, spadají i všechny takovéto formy sloučeniny obecného-.'vzorce (I) spolu s farmaceuticky přijatelnými solemi, hydráty, · solváty a deriváty takovýchto izomerů a tautomerů, které jsou prekurzory léčiv. ~ ... . .
• · 171
Sloučeniny podle předmětného vynálezu- je možné izolovat ve. formě volné kyseliny nebo ve formě volné báze nebo je možné je přeměnit na soli různých anorganických a organických kyselin a zásad. Takovéto soli rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Zvlášť užitečné jsou nejedovaté a fyziologicky slučitelné soli, ačkoli během izolace a čištění sloučenin podle tohoto vynálezu je možné použít i další, méně žádoucí soli.
Výše popsané soli je možné připravit mnoha způsoby, které jsou odborníkovi v oboru organické chemie dobře známé. Tak například sloučenina jednoho z výše popsaných vzorců ve formě volné kyseliny nebo.volné báze může reagovat s jedním nebo ,yíce molárními.ekvivalenty požadované kyseliny nebo· báze v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, ve které je vznikající sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, jako je voda, přičemž po skončení reakce se dané rozpouštědlo odstraňuje odpařováním, destilací nebo lyofilizaci. V alternativním případě je možné produkt podle .tohoto vynálezu ve formě’volné .kyseliny nebo volné báze nechat'projít kolonou naplněnou iontoměničovou pryskyřicí za vzniku.požadované soli nebo je možné stejným· obecným postupem přeměnit jednu sůl sloučeniny’ podle 'tohoto vynálezu na jinou sůl téže sloučeniny.
Příprava sloučenin podle tohoto vynálezu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možné syntetizovat standardními postupy, které' se používají v organické syntéze-a které jsou popsány ve standardních učebnicích, respektive na jejichž popis jsou uváděny v těchto učebnicích odkazy. Tyto postupy jsou v oblasti organické syntézy dobře známé. Viz.
172 ·< 4 4- ··*©..· '·*. '·· • ·Ϊ4 '4' 4'!4 '4 ',4 4 '4 • ·.”''·«♦ ·ί> ·«♦· 0 · ·, • 4'!4 4 ':·}'« » « 1« · · ·
4 '('· · '0 · ·> · · · ·· ·· ·· ·♦· ·· ···· například publikace March, Advanced. Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1992; Joule, Mills a Smith, Heterocyclic Chemistry, Chapman & Halí, Londýn, 1995 atd.
Výchozí sloučeniny, které se při těchto postupech používají, jsou komerčně dostupné od různých společností, které obchodují s chemikáliemi, jako je Aldrich, Fluka, Lancaster, TCI, Maybridge, Frontier, Fluorochem, Alfa Aesar apod., nebo je možné tyto výchozí sloučeniny snadno syntetizovat známými postupy.
Reakce se-provádějí ve standardním laboratorním skleněném nádobí a reakčních nádobách, a to, pokud není uvedeno jinak, za standardních reakčních podmínek, které zahrnují normální tlak a teplotu.
Během syntézy uvedených sloučenin .-je možné případně ochránit funkční skupiny jednotlivých substituentů blokovacími skupinami, které zabrání křížové reakci. Příklady vhodných chránících skupin a jejich.použití jsou popsány v publikaci Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 1994 a. v publikaci Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1999, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
V dalším textu jsou znázorněny neomezující příklady schémat syntézy, přičemž jednotlivé reakční stupně jsou popsány v příkladech provedení tohoto vynálezu. Reakční produkty se izolují a čistí běžnými metodami, obvykle extrakcí do rozpouštědla slučitelného s daným produktem. Uvedené produkty je možné dále přečistit jakýmkoli známým způsobem, ··> :.···9.9 <9 χ· · V· tt '· • 9 9 9 .!·'./· '9 · /9 9-. \'9
9 '9 9 ' 9 ί·
1-7 3 <jako je například.'mžiková chromatografie,' preparativní vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC) s převrácenými fázemi, při- které se používá voda a acetonitril o vysoké čistotě, nebo jakýmikoli jinými_vhodnými metodami.
Obecný postup syntézy
Obecný postup syntézy sloučenin s kruhem G vázáným přes atom dusíku (neboli s N-vázaným kruhem G) je znázorněn na schématu 1. Na tomto schématu představují skupiny A .z., Qz, Dz ,
Ez, :JZ a Xz chráněné funkční struktury, které .je možné .převést známými postupy (například odchráněním)'na skupiny A, Q, D, E, J a X. Pro···vytvoření. N-.vázaného' kruhu G reagoval příslušný · ; aromatický aminový prekurzor zá .podmínek .popsaných v publikaci Joule, Mills a. Smith, Hěterocyčlic Chemistry,; Chapman Halí, , Londýn, 1995. nebó v odkazových materiálech' citovaných v ,tétb ,... publikaci, nebo za. podmínek popsaných níže v příkladech ‘ . · · provedení. '/ 1 . - ' · ' » · ' · . -· ... ·.' í ' .· ' 4,1 ' . ' · · · ·'.
Schéma 1 · / ' .
I.,·. ./-. I'..·· ? ‘ ' Pro N-vázaný heterocyklus- ,G;.. ’
' ·< '·· • ·' '· '9 '9l'999 · Φ '· ♦9 9 · ·'
174 ‘99 9 999 <·» <99, '· · -9 ' '« '· · /»' *·'· ··©· -Ζ· ’’· <
V» V> · · ’· '· 1» <· · <· · · ·
9 99 99 ····
a—a- a) vytvoření heterocyklů; b) adice; c) odchránění
Schéma 2
Pro N-vázaný'pyrazolový kruh G
1· 4
175 *4 ··’ * '4' ‘4 ' '· 4Ϊ4 4Β • 4 '9 '· '4 «/» .. <4
'.4 4 ' ' 9 · ϊ· , (9·9 »·Β'· '4 Β .4 .· '· · « 4 ’· · ί· ΐ4 ·Β ι(4
C0;£‘
I
ŤH >
χ ‘PP
a) 1. NaNC-2, HCl, O'°C, 2. SnCl2, HCl, O °C; ,:b) R- - - οο,ε.,, HQAc,-THF, reflux; c).LiOH,‘ MeOH, THF, voda';.
d) ' adice; e) / odchránění : ... h .
Na schématu. 2 je ' znázorněn·'Obecný-postup syntézy - 'sloučenin s N-vázaným-pyrazolóvým kruhem G.. -Příslušně ochráněné t
aromatické aminy se.-převáději na aromatické hydraziny redukcí •' i ' P1·· jejich diazoniových',.solí. Získané hydraziny . kondenzuj i' s . .
1., 3-diketony za'vzniku pyrazolových struktur..·
Na schématu 3 je znázorněn obecný postup syntézy sloučenin s N-vázaným tria.zolovým kruhem G. Příslušně ochráněné aromatické'aminy se ' převáděj i· na aromatické' azidy z.jejich diazoniových. solí.· Získané azidy kondenzuj i s alkinem za . ,vzni-ku třiazolove struktury.
176 •9 9 9*9(9 , · ‘9 ·♦
*.· . 9-999.
Schéma 3
Pro N-vázaný triazoloyý kruh G
NaN02, · T-FA, 0 °C, 2 . c) LiOH, MeOH, THF,.
NaN3; b) voda;, d) =^-co,e; r toluen, zahřívání ; adice; e) odchránění
.0 0 ' 1-77 •« , · 0 ·· · 0 · ·*· ,
0- ' 0 · '0 · '0 . 0 0 0 0 · 0 . >0 : 0 · · · 0 0 0 0-0 0' · 0 -0 <· 0 • 0'« ' .·.« «,® ο 0 • · 10 0 .00' 0 0« «0'
Schéma 4' Pro N-vázaný tetrazolový .kruh G
i
NH
I x
d) adice; e odchránění
a) c/xco.s> Et3N; b) .Ph3P, DEAD; c) LiOH, MeOH, THF, voda
178 .·· ·· toto ··«· ·· ·· • · * · '· to to · '·· · • · ^tototo. · to·»· · · « to · ·-' .· · '· · '· (· · · · to * λ· · · .» · - · · · ·· '·· ··· ··. ····
Na' schématu 4 je znázorněn obecný postup syntézy sloučenin s N-vázaným tetrazolovým kruhem G. Příslušně ochráněné aromatické aminy se acylují ethylchloroxoacetátem. Vzniklý amid je možné převést známými metodami na tetrazol·.. Viz. například, publikace Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 2395; Synthesis, 1993, 767; Journal of Organic Chemistry,
1993,' 58, 32; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,
1996, 6, 1015.
Obecný postup syntézy sloučenin s kruhem G vázáným přes atom uhlíku (neboli· s C-vázaným kruhem G) je znázorněn na schématu 5. Na_tomto schématu představují skupiny A', Q' , D'
E', J' a X'. chráněné funkční struktury, které je možné převést na skupiny A, -Q, Ď, E, Ja X. Pro vytvoření C-vázaného kruhu G reagoval příslušný aromatický aldehyďový prekurzor za podmínek popsaných v publikaci Joule, Mills a Smith, Hěterocyclic . Chemistry, . Chapman & Halí, Londýn, - 1995 -nebo v odkazových · f t materiálech citovaných v této publikaci’, * nebo. za podmínek popsaných níže v příkladech provedení. Uvedený C-vázahý kruh X může· být rovněž připojen 'k aromatickému kruhu,X , nebo D . '· s použitím Suzukiho zkřížené adice (víz. 'publikace Chemical Reviews, 1995, 95, 24 57) .. . , - 1 .
•17 9 ·* • 9 9
9 9 99 · 9 · • 9 « · » • · · *5&
·* ···· • 9
9
9 β β a
· · »
999 ··
9
9 9 9
9 9
9 9 9..
9 9 ·· 9999
Schéma 5
Pro C-vázaný heterocyklus G'
a) vytvoření heterocyklu; b) Pd katalyzátor; c) adice;
d) odchránšni
Obecný postup syntézy sloučenin s isoxazolovým kruhem G ,vázáným přes atom uhlíku (neboli s C-vázaným isoxazolem) je znázorněn na schématu 6. Substituovaný aromatický aldehyd ’ »
a* ftr ·· <«»*· . ·· ••β '«·· ft··· • · ·>· ··«·· · · ft • >» ··· ·. ··· · t ··> · ·· · ··· ·· a ··· ftft ··· ftft ftftftft reagoval nejprve -s hydroxylaminem a'vzniklý produkt.byl chlorován za vzniku hydroxyiminoylchíoridu (viz. Journal of Organic Chemistry, 1980-, , 45, . 3916) . K tomuto produktu byl přidán triethylamin, čímž došlo k vytvoření nitriloxidu in šitu, -který reagoval s methyl-trans-3-methoxyakrylátem nebo methýlpropiolátem za vzniku isoxazolové struktury, (viz. Chemical Letters, 1987,- 1, 85) .
181 • · · ·
Schéma 6 'Pro sloučeniny s C-vázaným isoxazolem
CCjMa
a) 1. NH2OH, 2. NCS; b) , Me0' . ; b'j LiÓH,' MeOH, THF,1 voda;
c).adice; d) odchránění - . ' ’
Na schématu 7 je znázorněn obecný postup syntézy sloučenin s thiazolovým kruhem G.vázaným přes atom uhlíku (neboli s C-vázaným thiazolem). Substituovaný, aromatický aldehyd reagoval nejprve s ethyldiazoacetátem v přítomnosti chloridu cínatého za vzniku ,β-ketoesteru, který byl následně převeden na thiazol. ... . ’
Schéma 7/
99182
9. ·· ······ «9 · · · 9 '· ·. ·
999· 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9,9
99 99 999 99
Schéma 7
Pro sloučeniny s C-vázaným thiazclem.
a) N2CH2CO2Et, SnCl2, DCM; b) 1. NBS, 2. RlbC(=S)NH2; b' ) MeOH, THF, voda; c) adice; d) odchránění
LiOH
3 • 4 44 » ···· *4 44 • · · '*· ·'♦ · ί* · ·'
4 ·4 4 4 4 4 4 4 4 * • · 4 4 4 4 4 · 4 · ·
44 44 444 «· 4 4 · 4
Farmaceutické prostředky
-. Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné izolovat ve formě volné kyseliny nebo ve formě volné báze nebo -je možné je přeměnit na soli různých anorganických a organických kyselin a zásad. Takovéto soli rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Zvlášť užitečné jsou nejedovaté a fyziologicky slučitelné soli, ačkoli během izolace a čištění sloučenin podle tohoto vynálezu je možné použít i další, méně žádoucí soli. Výše popsané soli je možné připravit mnoha způsoby, které jsou odborníkovi v oboru organické chemie, dobře známé. Tak například sloučenina jednoho z výše popsaných vzorců ,ve forměvolné kyseliny nebo volné báze'může reagovat s jedním nebo -více molárními ekvivalénty-požadované kyseliny nebo .báze v rozpouštědle nebo've směsi rozpouštědel, ’vě-které je' vznikající sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, jako je voda, přičemž po skončení reakce se dané rozpouštědlo odstraňuje odpařováním, destilací, nebo.lyofilizací. V alternativním případě je možné produkt podle tohoto vynálezu ve formě volné kyseliny nebojvolné báze nechat projít kolonou naplněnou iontoměničovou pryskyřicí za vzniku požadované soli nebo je možné stejným obecným postupem přeměnit jednu sůl sloučeniny podle tohoto vynálezu-na jinou sůl téže sloučeniny.
Předmětný vynález se rovněž týká derivátů zde popsaných sloučenin, které jsou prekurzory léčiv. Výrazem „prekurzor léčiva se v tomto textu rozumí farmaceuticky neaktivní derivát sloučeniny, tvořící aktivní složku farmaceutického prostředku, který je třeba v organismu podrobit biotransformaci, ať už·
184 spontánní nebo enzymatické, aby došlo k uvolnění uvedeného aktivního léčiva. Jako prekurzory léčiv se v souvislosti š tímto vynálezem označují varianty neboli deriváty sloučenin podle předmětného vynálezu, které obsahují takové funkční skupiny, jež jsou odštěpitelné za metabolických.podmínek.
Z uvedených prekurzorů léčiv se stávají sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou farmaceutickyaktivní in vivo, po podrobení solvolýze za fyziologických podmínek nebo po podrobení enzymatickému štěpení. Deriváty sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou prekurzory léčiv, je možné označovat jako jednoduché, dvojité, trojité atd., a to v závislosti, na počtu bíotransformačních stupňů., kterým musí být daný prekurzor v organismu vystaven,’aby se z něj uvolnilo
-t ... ·' '·- ' , aktivní léčivo', přičemž toto označení zároveň uvádí počet funkčních skupin přítomných v daném typu .prekurzoru. · '
Prekurzory léčiv často nabízejí výhody spočívající v lepší rozpustnosti, v lepší slučitelností s tkání nebo ve zpožděném uvolnění aktivního léčiva v savčím organismu (viz.'například publikace Bundgard, Design- of Prodrugs, str. 7-9, .21-24, Elsevier, Amsterdam’ 1985 a publika.ee Silverman, The OrganicofDrug Designs and Drug Action, -str. 352-401, Academie Press,
Saň'Diego, .1992) . Skupina prekurzorů léčiv, které jsou v dané oblasti -techniky běžně známé; zahrnuje,různé deriváty kyselin, .které, jsou odborníkovi v oblasti organické chemie dostatečněznámé/ jako jsou například estery připravené reakcí základních kyselin podle tohoto vynálezu s vhodným.alkoholem, amidy připravené reakcí základních kyselin podle tohoto vynálezu * ' s vhodným aminem, nebo produkty reakce bazických skupin, . kterými jsou acylované deriváty příslušných bází. Pro zvýšení . biologické dostupnosti je možné deriváty sloučenin podle
185 • »*· ♦ · · '» · · '<? » ♦' • ··· · · ··· · ·· ’ • · · '· · · · · · • · · · · ·· · · · · · · tohoto vynálezu, které jsou prekurzory léčiv, dále kombinovat s dalšími zde popsanými vlastnostmi.
Při diagnostických aplikacích sloučenin podle předmětného vynálezu se obvykle využívá různých farmaceutických prostředků, jako je roztok nebo suspenze. Při léčení trombotických poruch je možné sloučeniny podle tohoto vynálezu používat ve formě farmaceutických prostředků, jako jsou tablety, kapsle nebo elixíry pro orální podávání, čípky, sterilní roztoky nebo suspenze nebo prostředky pro injekční podávání apod., nebo mohou být vpraveny' do tvarovaných výrobků. Subjektům, kteří potřebují léčbu (obvykle savcům)', při 'které-se používají sloučeniny podle tohoto vynálezu, je možné podávat takové dávky, které zajistí optimální účinnost. Dávky a způsoby podávání se mohou měnit subjekt od subjektu’a jsou závislé na takových faktorech, jako je druh léčeného savce, jeho pohlaví, hmotnost, dieta, další souběžně probíhající léčba, celkový klinický stav subjektu, konkrétně používaná.sloučenina, specifické použití, pro která jsou tyto 'sloučeniny používány, a další faktory, které jsou odborníkovi v oblasti medicíny zřejmé.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu se připravují pro skladování' nebo přímé podávání smícháním sloučeniny podle tohoto vynálezu o požadovaném stupni' čistoty s fyziologicky přijatelnými nosiči, pomocnými látkami, stabilizátory atd., přičemž se může jednat o prostředky, se stálým uvolňováním nebo o- prostředky _ « s časovaným uvolňováním. Nosiče nebo ředidla, které jsou přijatelné pro terapeutické použití, jsou v oblasti farmacie dobře známé a jsou popsány na příklad v publikaci Remington's
Ύ«,ί>
.·(·;
186
Pharmaceuticals Sciences, Mack Publishing Co., (editor A. R. -Gennaro). Takovéto materiály jsou v použitých dávkách a koncentracích nejedovaté a jejich skupina zahrnuje .pufry, jako' je fosfátový pufr, citrátový pufr, acetátový pufr a další soli organických kyselin, antíoxidační činidla, ja_ko. je kyselina askorbová, peptidy o nízké molekulové hmotnosti (tj. peptidy obsahující méně než přibližně deset zbytků aminokyselin), jako je polyarginin, proteiny,, jako je sérový albumin, želatina, nebo imunoglobuliny, hydrofilní polymery, jako.jsou polyvinylpyrrolidinon, aminokyseliny, jako' je glycin, kyselina, glutamová, kyselina aspártová nebo arginin, monosacharidy, disacharidy a ďalší sacharidy, jejichž skupina zahrnuje celulosu nebo její deriváty, glukosu, manosu.nebo dextriny, r •chelataění činidla, jako je EDTA, - sacharidové alkoholy, jako je manitol nebo sorbitol, opačně nabité'ionty,’ jako je sodný ., kation a/nebo neionogenní povrchově aktivní.látky, jako je Tween, Pluronic nebo polyethylenglykol., - . .. .
Dávkové farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu, které- mají být použity pro terapeutické podávání-, musí být sterilní. Sterility je snadho dosaženo filtrací skrz sterilní membrány, jako jsou membrány obsahující póry o velikosti 0,2 mikrometru, nebo jinými běžnými způsoby. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se obvykle skladují v lyofilizované formě nebo ve formě vodného roztoku. Hodnota pH farmaceutických prostředků podle, tohoto vynálezu se obvykle pohybuje v rozmezí od přibližně 3 do přibližně 11, výhodně od přibližně 5 do přibližně 9 a výhodněji od přibližně 7 do přibližně 8. Je zřejmé, že použití některých výše zmíněných pomocných látek, nosičů nebo stabilizátorů povede k vytvoření cyklických polypeptidových solí. Ačkoli se * ·· ·· .·*···· »·' ··
0 > , 0 ·» .0 *. ·' . <·' 0 ·
187 / ; :···..: τ ' 0 0 0 0 0 . 0 0 :0 0
J ' · · 0 0 0 0 000 . 00 0000 i · . ν'.
' ' ' - * , ¢. . , farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu podávají výhodně injekčně, je možné je podávat i jinými způsoby, jako například intravenózně (ve formě'bolu a/nebo”'infúze) . ' subkutánně, intramuskulárně, intestinálně, rektálně, nasálně nebo intraperitoneálně, přičemž se používají .různé dávkovači formy, jako jsou čípky, implantované pelety nebo malé válečky, aerosoly, .orální dávkovači prostředky a topické farmaceutické prostředky, jako jsou masti, kapky a kožní náplasti.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu se v případě potřeby vpravují do tvarovaných výrobků, jako jsou implantáty, ve kterých mohou býť použity inertní materiály, jako jsou biologicky odbouratelné polymery nebo syntetické silikony, , jako je například Silastic, silikonové kaučuky nebo další, · komerčně dostupné · polymery .·
Sloučeniny podle předmětného vynálezu- je-možné'podávat i.
i - · t ' V 7 7 ve formě lipozomových dávkovačích systémů,- jako jsou malé ’ · jednolamelární měchýřky, velké jednolamelární.měchýřky a ’' . .-multilamelární měchýřky. Lipozomý je'možné'vytvořit ž ‘‘ různých lipidů, jako je cholesterol, stearylamín nebo. . ; v fosfatidylchóliny. ;
: Sloučeniny podle předmětného vynálezu je rovněž možné, podávat s použitím'protilátek,, fragmentů protilátek, růstových faktorů, hormonů ,a dalších' cílových skupin, ke . které se vážou molekuly dané sloučeniny. Sloučeniny podle předmětného jvynálezu je rovněž možné navázat na' vhodné polymery, které slouží jako nosiče léčiva, které lze přesně navést na stanovený cíl. _Skupina takovýchto polymerů může zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxy-propylmethak’rylamidéfenol, polyhydróxyethyl-aspartamid-fenol nebo
00 00 ···· ·0 ·· • · 0 · · · 0 0' · · • 0 00· · · ··· 0 0 · '· ' 0 · 0 0 0 · 0 0 0 · · • 000 0 0 0 0 0 0 • 0 00 00 000 00 ·00·
188 polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Kromě toho inhibitory faktoru Xa podle předmětného vynálezu mohou být vázány k biologicky odbouratelným polymerům, které jsou vhodné pro dosažení řízeného uvolňování léčiva, jako je například kyselina polymléčná, kyselina pólyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, poly-e-kaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a síťované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů. Polymery a semipermeabilní polymerní matrice' je možné formovat do tvarovaných výrobků, jako jsou umělé srdeční chlopně, stenty, trubičky, protézy apod.
Terapeutické kapalné farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu se obvykle umisťují do nádoby, která· obsahuje'prvek pro sterilní přístup k tomuto farmaceutickému prostředku, jako je například vak pro intravenózní roztok nebo lékóvká.obsahující zátku propíchnuté lnou hypodermickou injekční jehlou.
Terapeuticky účinné dávky je možné stanovit buď in vito nebo.., in vivo metodami. Pro každou jednotlivou sloučeninu podle předmětného vynálezu je možné provést individuální stanovení, aby byla stanovena optimální požadovaná dávka.' Rozsah terapeuticky účinných dávek je přirozeně ovlivněn způsobem podávání dané sloučeniny, terapeutickými cíly a stavem pacienta. V případě podávání injekcí pomocí hypodermické jehly, je možné předpokládat, že daná dávka se podává přímo do tělesných tekutin. V případě dalších způsobů podávání je nutné stanovit účinnost absorpce pro každý inhibitor zvlášť, přičemž toto stanovení se provádí metodami, které jsou v oblasti
189 .
• · • · · • ft· · farmakologie dobře známé. V souladu s tím může být'pro. terapeutika nezbytné titrovat dávku a modifikovat způsob podávání dané sloučeniny s cílem dosáhnout optimálního terapeutického účinku. Stanovení optimální velikosti dávky, tj. dávky nezbytné pro dosažení požadovaného -účinku, je ve schopnostech běžně vzdělaného odborníka v oblasti farmakologie. V obvyklém případě se sloučenina začíná podávat v nižších dávkách, které se postupně zvyšují až do dosažení požadovaného účinku. , · .
Obvyklá dávka sloučeniny podle, tohoto vynálezu může být v rozmezí od přibližně 0,001 miligramu/kilogram tělesné 'hmotnosti do přibližně 1000 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti,- výhodně'v rozmezí od přibližně.
0,01 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do-přibližně 100 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti a'výhodněji od přibližně 0,10 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do přibližně 20 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti. Výhodně.·je možné sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat několikrát denně, přičemž může být užitečné použít i jiné režimy dávkování. ,
V'.obvyklém případě se od přibližně 0,5 miligramu do •přibližně 500 miligramů sloučeniny nebo směsi sloučenin podle 'tohoto vynálezu, ve formě volné kyseliny nebo báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, mísí s fyziologicky - ’ přijatelným vehikulem, nosičem, pomocnou látkou, pojivém, konzervačním činidlem, stabilizátorem, barvivém, chuťovou látkou atd., které jsou přijatelné s farmaceutického hlediska. Množství aktivní složky v těchto farmaceutických prostředcích • · 0 0 0 0 '0 0 ·0 0 ' /0 0 0 '0 · ♦' • 0 0 00 0 0 * 0 0 0 0 0 0 ·
0 0 0 0 0
000 00 0000
190 ·· • 0' 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0' 0 0
0 0 0 je takové, že je získána vhodná dávka aktivní sloučeniny, která leží uvnitř výše uvedeného rozmezí.
Mezi typické' přísady, které je možné vpravit do tablet, kapslí a podobných dávkovačích forem, patří.pojívo, jako je arabská guma, kukuřičný škrob nebo želatina, pomocná látka, jako je mikrokrystalická celulosa, dezintegrační činidlo, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, lubrikant, jako je stearát hořečnatý, sladidlo, jako je sacharosa nebo laktosa, nebo chuťové činidlo. Pokud je dávkovači formou kapsle, může tato kapsle kromě shora uvedených materiálů dále obsahovat kapalný nosič,—jako je voda,-solný roztok a mastný olej. Dále je možné použít další materiály různých typů pro potahování nebo modifikaci fyzikální formy uvedené dávkovači jednotky. Sterilní farmaceutické prostředky pro injekční aplikace je možné formulovat podle obvyklé farmakplogické praxe. Tak například je možné rozpustit nebo suspendovat aktivní sloučeninu podle tohoto vynálezu ve vehikulu, jako je olej nebo syntetické mastné vehikulum, jako je ethyloleát, nebo je možné tuto sloučeninu vpravit do lipozomu. V souladu s přijímanou farmakologickou praxí se do těchto farmaceutických prostředků mohou přidávat pufrovací činidla, konzervační činidla, antioxidační činidla apod.
Při praktickém používání způsobů podle předmětného vynálezu je možné sloučeniny podle, tohoto vynálezu používat samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými nebo diagnostickými činidly. V některých výhodných provedeních tohoto vynálezu je možné sloučeniny podle předmětného vynálezu podávat společně s dalšími sloučeninami, které se v souladu s obecnou lékařskou praxí předepisují pro uvedené klinické
'·· ··
191 ·· ···· ί· '9 · ·· stavy, jako jsou činidla proti srážení krve, trombolytická činidla nebo další antitrombotická činidla, jejichž skupina, zahrnuje inhibitory shlukování krevních destiček, aktivátory tkáňového plasminogenu, urokinasu, prourokinasu, streptokinasu, heparin, aspirin nebo warfarin_, Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné používat in vivo, obvykle u savců, jako jsou primáti, včetně lidí, u ovcí, koní, škotu, prasat, psů, koček, krys a myší, nebo in vitro.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou charakteristické svojí schopností inhibovat tvorbu trombu s přijatelnými^dopady na klasická měřítka koagulačních parametrů, na krevní destičky a funkci krevních destiček a s přijatelnou úrovní .komplikací způsobených krvácením, které jsou spojeny s jejich použitím. Stavy, které jsou charakteristické nežádoucí trombózou mohou .zahrnovat stavy, při kterých dochází k arteriální nebo žilní vaskulature.
Vzhledem ke koronární arteriální vaskulátuře charakterizuje abnormální vytvoření’trombu prasknutí vytvořeného aterosklerotického. plátu, které je hlavní příčinou akutního infarktu myokardů a nestabilní angíny, pectoris, a ' , dále tento jev charakterizuje vytvoření okl.uzivního koronárního trombu, které je důsledkem buď trombolytické terapie nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PTCA) . ' ·
Vzhledem k žilní vaskulatuře charakterizuje abnormální vytvoření trombu stav pozorovaný u pacientů, kteří podstupují chirurgické zákroky v dolních končetinách nebo v břišní dutině, přičemž tito pacienti často trpí vytvořením trombu v %
192 ·· ·· ·· '···· 99 ·· • 9 · '· <’· ’ · · < · 9 9
9 9 99 9 9 '9 ·· « ·. Φ • ·*'···· · · · · 9
9 9 9 9 9 9 9 '· 9 .
9 9 9 9 9 9\9 9 9 9 99 9 9 žilní vaskulatuře, což vede ke snížení.krevního oběhu v postižené dolní končetině a k vytvoření dispozice k pulmonární embolii. Abnormální vytvoření trombu je dále charakteristickým znakem roztroušené intravaskulární koagulopatie, ke které často dochází v obou vaskulárních systémech během septického šoku, některých virových infekcí a při rakovinovém onemocnění, přičemž se jedná o stav, kdy dochází k rychlému spotřebovávání koagulačních faktorů a k systemické koagulaci, což vede k vytvoření život ohrožujících trombu, které se vyskytují v celém mikrovaskulárním systému a vedou k rozsáhlému selhání celých orgánů.·
U sloučenin podle předmětného .vynálezu, vybraných a používaných zde popsaným způsobem, se předpokládá, že jsou užitečné pro zabránění nebo pro léčení stavu, jež je charakterizován nežádoucí trombózou, jako -je (a) léčení nebo prevence jakéhokoli tromboticky zprostředkovaného akutního koronárního syndromu, včetně infarktu myokardu, nestabilní angíny pectoris, refrakterní angíny pectoris, okluzivního koronárního trombu, k jehož vytvoření dochází v důsledku . trombolytické terapie nebo koronární angioplastiky, (b) léčeni nebo prevence jakéhokoli tromboticky zprostředkovaného akutního cerebrovaskulárního syndromu, včetně embolické mrtvice, trombotické mrtvice nebo přechodných ischemických záchvatů, (c) léčení nebo prevence jakěhokoli - trombot.ického syndromu v žilním systému, včetně trombózy hluboké žíly nebo pulmonární embolie, ke které dochází buď spontánně nebo následkem zhoubného bujení, chirurgického zákroku nebo poranění, (d) léčení nebo prevence jakékoli koagulopatie, včetně roztroušené intravaskulární koagulace (která může být vyvolána septickým šokem, nebo jinou infekcí, chirurgickým
193 ·· ·· , ·· ··*· '·· , 8 8
8 8 · '· · '· . ..· '· · • , · 8 88 · 9 988 9 ·9 ' · • · · 8 9 9 8 9 9 8 '· ·
8 8 9 9 · 1 · · 8,9
88 88 888 *4 ···· zákrokem, těhotenstvím,_ poraněním.nebo zhoubným bujením, bez ohledu na to, jestli'souvisí nebo nesouvisí se selháním » několika.orgánů), trombotické trombocytopenické purpury, thromboangiitis obliterans, nebo trombotického onemocnění, které souvisí s trombocytopenií vyvolanou heparinem, (e) léčení nebo prevence trombotických komplikací spojených s mimotělním oběhem (např. při ledvinové dialýze, při kardiopulmonámím bypassu nebo při jiné okysličovací proceduře, při plasmatooréze), (f) léčení nebo prevence trombotických komplikací spojených s používáním lékařských ' nástrojů (např. při srdeční nebo jiné intravaskulární katetrizaci, pri zavádění intřaaortického balónku, při použití koronárního stentu nebo při operaci srdeční chlopně) a (g) léčení nebo prevence trombotických komplikací' spojených s' uchycením různých protetických.prostředků.
Antikoagulační terapie je rovněž užitečná pro 'zabránění sražení uskladněné krve nebo pro zabránění srážení krve . '· v jiných biologických vzorcích určených pro testování nebo uskladnění. Sloučeniny podle tohoto vynálezu je tedy možné přidávat nebo kontaktovat s jakýmkoli médiem, které obsahuje nebo o .kterém se předpokládá, že by mělo obsahovat, faktor Xa , a u kterého je žádoucí inhibovat srážení krve, jako například při kontaktu· savčí‘krve s materiálem, jako je vaskulární náhrada, stent, orthopedická protéza, srdeční stent, umělá srdeční chlopeň nebo protéza, nebo při použití mimotělních . oběhových systémů apod.
Předpokládá se, že na základě předcházejícího popisu a na základě dále uvedených ilustrativních příkladů bude průměrně zkušený odborník schopen připravit a využít sloučeniny podle
194 '·'· . ·« ·· ’ <·.· ** • 9 · <· · · τ ·9 '· • ··« .· · ··· Š ;· ' .·* • « β « β .·, ·>»<·' '· '· • · '· ('· ^ '· ' · · · · '·· * ·· ··' ··· '·» ··· předmětného vynálezu a využít způsoby spadající do rozsahu, tohoto vynálezu. Následující 'příklady·tedy konkrétně popisuj výhodná provedení,předmětného'vynálezu a v žádném ohledu neomezují rozsah tohoto.vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Stupeň 1: K roztoku 5,00 gramů (29,1 milimolu) kyseliny 2-naftylboronové a 4,48 gramu (29,1 milimolu) ethyl-3methylpyrazol-5-karboxylátu ve 100 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) bylo.přidáno. 4,7 mililitru,/ (58,2 milimolu) pyridinu a 7,94 gramu (43,7.milimolu) bezvodého práškového octanu*měďnatého. Následně byla do reakční směsi přidána aktivovaná molekulová síta a výsledná suspenze byla 2 dny míchána v argonové atmosféře. Směs byla zředěna dichlormethanem (DCM) a přefiltrována přes vrstvu cel.itu. Modrý/filtrát byl dvakrát promyt vodou, vysušen .nad bezvodým síranem hořečnatým, zahuštěn a přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, čímž byl získán ethyl-3-methyl 1-(2-naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát- a jeho.regioizomer v poměru' 1:1 a ve výtěžku 70 procent, ES-MS: ,(M+H)+ 281 .
Rf 0,s59, eluce _směsí EtOAc:hexan (1:2); regioizomer ethy.1-5methyl-1-(2-naftyl)-lH-pyrazol-3-karboxylát Rf 0,44, eluce směsí EtOAc:hexan (1:2), ES-MS: (M+H)+ 281.
195
Φ < φφ • φ « .
• ΦΦΦΦ • Φ « Φ • ΦΦΦ • Φ Φ Φ
49. -Φ·#1· ' ♦· ΦΦ ♦ ♦ Φ · Φ · · • Φ ΦΦΦ φ Φ Φ
Φ '· Φ Φ · .Φ φφ ΦΦΦ φφ ΦΦΦΦ
Stupeň 2: Κ roztoku 50 miligramů (0,16 milimolu)' 2'rN-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu v mililitru dichlormethanu (DCM) bylo přidáno v argonové J atmosféře a při teplotě místnosti 0,41 mililitru ' .
trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku- v hexanu,1 0,82 milimolu) . Směs byla míchána 30 minut a poté do ní byl., přidán roztok 46 miligramů (0,16 milimolu) esteru z předcházejícího stupně v 1 mililitru dichlormethanu (DCM). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc a rozložena 5 mililitry nasyceného vodného roztoku vínanu sodno-draselného (Rochellovy soli). Směs byla třikrát extrahována dichlormethanem a organické podíly byly spojeny, vysušeny, odpařeny na rotační odparce a přečištěny mžikovou, chromatografií, čímž bylo získáno 46 miligramů . (52 procent) . adičního produktu. Rf 0,46, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 539. ' ' , . '
Stupeň 3: 42 miligramů (0,078 milimolu) sloučeniny . ' připravené v předcházejícím stupni bylo' přidáno do. 3. mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a; vzniklá směs byla 30 minut míchána v lázni o teplotě 60 °C. ,Poté byla na rotační odparce odstraněna kyselina trifluoroctové a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu -a přečištěn- preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 95 procent. ES-MS: (M+H)+ 483.
Příklad 2
196 *< ·· 0« <**· «» 04 ··· · · · '· · · · • 4 · · 0 · ♦ 4 ·» · · · • ·· <··· · >'·· 4 · • · 4 · « « « « 9 · • 4 ·· ·· «· ·· ·%<·
Stupeň 1: Směs 2,08 gramu (10,96 milimolu) chloridu cínatého a 2,76 mililitru (26,28 milimolu) ethyldiazoacetátu v 50 mililitrech dichlormethanu (DCM) byla míchána po dobu hodin a následně k ní byl přidán naftalen-2-karbáldehyd.
Směs byla míchána 18 hodin, zahuštěna, zbytek_ byl rozpuštěn v' ethylacetátu, třikrát promyt vodou, vysušen a odpařen.
Surový produkt byl přečištěn, čímž,byl získán ethyl-3-(2naftyl)-3-oxopropionát. Rf 0,61, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 243.
Stupeň 2: K roztoku 240 miligramů . (1 milimol)'esteru ze stupně 1 v 15 mililitrech acetonitrilu bylo při teplotě 65 °C přidáno 430 miligramů (1,1 milimolu) hydroxy(tosyloxy)jodbenzenu. Směs-byla míchána 1,hodinu a'po uplynutí teto doby k ní bylo přidáno 83 miligramů (1,1 milimolu) thiomočoviny. Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě 65 °C.
Následně byl roztok ochlazen a zahuštěn a získaný zbytek'byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt solankou, vysušen nad síranem hořečnatým a odpařen, čímž byl získán surový 2-methyl-'4-(2naftyl)-5-(karboethoxy)thiazol. Rf 0,64, eluce směsí
EtOAc:hexan (1:3), ES-MŠ: (M+H)+ 298. ►
Stupeň 3: K roztoku 148 miligramů (0,50 milimolu) produktu z předcházejícího stupně a 152 miligramů (0,50 milimolu) , 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu ve mililitrech dichlormethanu '(DCM) bylo přidáno 0,75 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,Omolárního roztoku v hexanu,
1,5 milimolu) a vzniklá směs byla míchána 20 hodin při teplotě místnosti. Poté;byla směs zneutralizována 4 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena nad bezvodým síranem
197 hořečnatým· a zahuštěna, čímž bylo získáno 170 miligramů (61 procent) adičního produktu. Rf 0,25, eluce směsí .EtOAc:hexan (1:3), ES-MSÍ (M+H)+ 556. · -< Stupeň 4: 100 miligramů sloučeniny připravené 'v předcházejícím stupni bylo přidáno do 3 mililitrů kyseliny •trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs byla 60 minut míchána v lázni o· teplotě 80 °C. Poté byla na rotační odparce odstraněna kyselina trifluoroctová a získaný zbytek byl rozpuštěn v .ethanolu a přečištěn preparativní vysokoúčinnou 'kapalinovou chromatografii· (HPLC), čímž byl získán požadovaný
produkt ve' výtěžku více než '90 ;procent. ES-MS: (M+H)+ -500.
1Příklad 3 . 3 i. ' ‘ '
SOjNHj ' f ’ / - l···..' . ;- r
\ r=\. h jív ' · . ’ ’ .
..............i i_________ -.....- :
* '··.·' ’
' / , · / ·,-.( ''I '
• · Stupeň 1: 40,,4 gramu (216 milimolu) kyseliny 3-amino-2 . naftoové bylo přidáno do 200 mililitrů koncentrované kyseliny ' chlorovodíkové. Suspenze byla .intenzivně míchána pomocí· mechanického míchadla’ při. teplotě 0 °Č a byl kní přidán . ,.
, · ochlazený roztok 29,8 gramu· (432 milimolů) dusitanu sodného v 70 mililitrech vody. Po přidání veškerého roztoku byla ochlazená .suspenze, míchána 30 minut při teplotě 0 °C a .· .J . následně k ní bylo přidáno 56 mililitrů ochlazené kyseliny ) tetraf luorborité. (o koncentraci 48 hmotnostních procent,
432 milimolů). Směs-byla míchána dalších 30 minut při . teplotě 0 °C a byla z ní pomocí Bůchnerovy nálevky izolována· pevná 198
4
látka, která byla opatrně promyta 2 x 10 mililitry 'studené vody, 2 x 10 mililitry studené kyseliny tetrafluorborité, x 5 -mililitry studeného ethanolu a následně- usušena ve vakuu. Takto vysušená pevná látka byla rozpuštěna ve 300 mililitrech xylenu a zahřívána přes noc n_a .teplotu varu rozpouštědla. Xylen byl odstraněn na rotační odparce a získaný zbytek byl okyselen vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. a rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl dvakrát promyt solankou, vysušen, odpařen a bylo. získáno 32,6 gramu (78 procent) kyseliny 3-f luor-2-naf toové. ES-MS:. (M+H)+ 191.
Stupeň 2:—14,7 gramu (77 milimolu) kyseliny z předcházejícího stupně bylo rozpuštěno ve 200 mililitrech chloroformu a ‘ke vzniklému roztoku bylo přidáno. 0,5. mililitru suchého N, N-dimethylformamidu /(DMF) >K ’ roztoku bylo při teplotě místnosti přikapáno 20’mililitrů (232 milimolů) oxalylchloridu a reakční směs byla míchána přes noc. Následně byla ve vakuu odstraněna všechna rozpouštědla a zbytek -byl vysušen do sucha. na .vakuové pumpě. . Takto vysušený zbytek byl rozpuštěn ve- 150 mililitrech suchého“dioxanu, vzniklý roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a za intenzivního míchání'k němu byl po malých částech přidán ochlazený roztok 10 gramů (155 milimolů) azidu'sodného ve směsi 30 mililitrů vody a 15 mililitrů dioxanu. Reakční směs byla míchána 2 hodiny při. teplotě 0 °C' a poté byla ve vakuu zbavena rozpouštědel. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a tři-krát promyt' solankou. Organická fáze byla vysušena a odpařena ve vakuu do sucha 'za vzniku 3-fluor-2-naftoylazidu. Rf 0,83 eluce směsí EtOAc:hexan (1:1). Tato sloučenina byla rozpuštěna v 80 mililitrech N, N-dimethylformamidu (DMF). K roztoku bylo.přidáno 40 mililitrů vody a mléčně zakalená směs byla přes noc • · • ·
199
zahřívána na teplotu varu. Poté byla rozpouštědla odstraněna ve vakuu, zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a dvakrát promyt solankou. Organická fáze byla vysušena, zahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu,· čímž bylo získáno 8,1 gramu (6.5 procent) 3-flůor-2-naftyLaminu. Rf 0,40, eluce směsí EtOAc:hexan (1:3), ES-MS: (M+H)+ 162.
Stupeň 3: 7,5 gramu (46 milimolů) produktu z předcházejícího.stupně bylo přidáno k 50 mililitrům koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla umístěna do ledové lázně, intenzivně míchána a byl k ní přidán ochlazený roztok 3,8 gramu .(55 milimolů) dusitanu sodného v 10 mililitrech vody. Po přidání veškerého - roztoku byla směs ' minut míchána při teplotě 0 °C a následně k ní byl při této teplotě přikapán ochlazený roztok 26,3 gramu (116 milimolů) , dihydrátu chloridu cínatého ve 20 mililitrech’ 'koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze byla 30 minut míchána při teplotě 0 9C, ochlazena a přefiltrována přes Buchnerovu nálevku, čímž byl izolován.pevný hydrazin, který byl následně usušen ve vakuu. Usušený hydrazin byl rozpuštěn ’ ve 100 mililitrech ledové kyseliny octové a k tomuto roztoku bylo přidáno 10,4 gramu . (56 milimolů) ethyl-2-N(methoxy)úmino-4-oxopentanoátu (který byl připraven reakcí 2,4-dioxovalerátu a hydrochloridu methoxylaminu v. ethanolu) a 50 mililitrů -tetrahydrofuranu (THF) . Reakční směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu a následně z ní bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt solankou a vodou a organická vrstva byla vysušena, _žahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu, čímž bylo získáno 9,0 gramů (65 procent) ethyl-3-methyl-l-(3-fluor-2-naftyl)-lH-pyrazol-5200 ·· ·♦*· karboxylátu. Rf 0,52, eluce směsí EtOAc:hexan ,(1:2),
ES-MS: (M+H)+ 299.
Stupeň 4: K' roztoku 7.7 miligramů (0,25 milimolu)
2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-_4-.ylaminu v 1 mililitru suchého dichlormethanu* (DCM) bylo přidáno 0,51 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu, 1,0 milimol) a směs byla 20 minut míchána.
miligramů (0,17 milimolu) esteru připraveného v předcházejícím stupni bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) a přidáno k uvedené směsi obsahující hliník. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a rozložena nasyceným vodným roztokem Rochellovy soli. -Poté byla směs třikrát extrahována chloroformem a organické fáze byly spojeny, vysušeny, zahuštěny a přečištěny mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 85 miligramů (90 procent) produktu adice. Rf 0,45, eluce-směsí EtOAc: hexan (1:1) . ES-MS: (M+H)+ 557.
-Stupeň 5: -Produkt připravený, v předcházejícím stupni byl přidán do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové '(TFA) a vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byla na rotační odparce odstraněna kyselina trifluoroctové a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku více než 90 procent: ES-MS: (M+H)+ 501. ‘
201 · ·
Příklad 4
Stupeň 1: Ethyl-3-methyl-l-(3-fluor-2-naftyl)-lH-pyrazol5-karboxyíát byl připraven postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 3·. 13,2 gramu (44 milimolů) tohoto esteru bylo rozpuštěno v 80 mililitrech methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 3,7 gramu (49 milimolů) monohydrátu hydroxidu lithného a 40 mililitrů vody. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a ve-vakuu z ní byl odstraněn methanol. Získaný zbytek byl. okyselen .lmolární kyselinou chlorovodíkovou na. pH 1 a tato směs byla čtyřikrát extrahována’ethylacetátem.
Organické extrakty byly spojeny,' vysušeny, odpařeny a sušeny do sucha na vakuové pumpě, čímž byla. získána kyselina 3-methyl-l- (3-f luor-2-naftyl) ,-lH-pyrazol karboxylová· ve výtěžku více než 90 procent.. ES-MS: (M+H)+ 271. .
* Λ .Stupeň 2: 33 miligramů (0,12 milimolů) kyseliny z předcházejícího stupně, 77 miligramů .(0,24 milimolů)
2'-N-terc. butylamihosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) (5 miligramů) bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech pyridinu.
Roztok byl míchán při teplotě 0 °C a bylo,k němu .přidáno 45 mikrolitrů (0,48 milimolů) POC13. Reakční směs byla 1 hodinu míchána a rozložena'přidáním ledové drti. K této směsi byl přidán ethylacetát a výsledný roztok byl dvakrát promyt solankou, vysušen a zahuštěn. Ke zbytku byly přidány
202 « « ·· ···· mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklý roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě 60 °C, zahuštěn, rozpuštěn v methanolu a podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografii (HPLC), čímž bylo získáno 31 miligramů (50 procent) požadovaného produktu. ES-MS: (M+H)+ 519.
Příklad 5
Tato sloučenina byla připravená postupem popsaným v ... příkladu. 4 s tím rozdílem, že místo 2'-N-terc.. butyláminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu* byl použit
2' -N-terc. butylaminosulfonyl-3-chlor- [1,-1' ] -bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 535. ýř ý Ci ’ ./
Příklad 6 , , .
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 4 s tím rozdílem, že místo P^N-terc-. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-brom- [Ϊ,1' ]-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 579, 581 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
203 >'· · ·· ···
Příklad 7
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu .4 s tím rozdílem, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2-amino5/ (2-(N-t.erc. 'butylaminosulfonyl) fenyl) pyridin.
ES-MS: (M+H)* 502. . , - vPříklad 8 ·, t
,;’·' Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v ' .
příkladu 4 s tím.rozdílem, že místo;2' -N-terc. butylaminoi ' · · ' * 1 J ' .. . I sulfonyl-3-fluor-[1,1'j-bifenyl-4-ylaminu byl použit .2-amino5-(2t(N-terc. butylaminosulfonyl)fenyl)-pyrimidih.
-ES-MS: . (M+H) + 503.
Příklad 9
popsaným v . butylaminopoužit 2'-kyáno204 : :
• · «· • . i
Tato sloučenina byla připravena postupem příkladu 4 s tím rozdíleni, že místo 2'-N-teró sulfonyl-3-fluor-[1,1/]-bifenyl-4-ylaminu byl [1,1']-bifenyl-4-ylamin a vzniklý produkt nebyl podroben reakci s kyselinou trif luoroctovou (TFA). ES-MS-·.. (M+H) + 447.
Příklad 10
miligramů. (0,09 milimolu) sloučeniny připravené v •příkladu 9 bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech suchého · .N, N-dimethylf o.rmamidu a při teplotě 0 °C bylo k .tomuto roztoku přidáno 27 miligramů (0,72 milimolu) borohydridu sodného a23 miligramů (0,18 milimolu) bezvodého chloridu kobaltnatého. 'Směs byla 2 hodiny míchána' a rozložena 1 mililitrem kyseliny .octové. Ze směsi byla odpařena rozpouštědla a .zbytek byl rozpuštěn v. methanolu, přefiltrován a. podroben preparativní •vysqkoúčinné. kapalinové chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt vé. výtěžku 60 procent. ES-MS: (M+H)+ 451.
Příklad 11
miligramů (0,09 milimolu)’sloučeniny připravené v příkladu 9 bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech suchého
205 ·· ···< ι ·♦ ♦ » ···· , - · ·ίΝ,'.Ν-dimethylf ormamidu · a při teplotě 0.°C’bylo k tomuto'roztoku;
přidáno 27 miligramů (0,72 milimolu) borohydridu sodného a
23.miligramů (0,18·milimolu).bezvodého· chloridu kobáltnatého.
* <
Směs·byla 2 hodiny míchána, bylo k ní.přidáno 10 mililitrů: acetonu a míchána další hodinu při· teplotě místnosti. Poté byla. reakční směs rozložena 1 mililitrem kyseliny octové. Ze směsi byla odpařena rozpouštědla a zbytek byl rozpuštěn v methanolu, přefiltrován a podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný
produkt ve výtěžku 50 procent. ‘ES-MS: (M+H)+ 4 93.
Příklad 12 t- .»· í ' - ·
_/ ' <<;· , . 5 ./ ’ γ . ,
* ··.. -.· '/ -· f
:'A w - ’ λ . I ., .··;
' ’ ' t,í- . .·’ \ ·’ '
. Tato·-'sloučeninaV ' ... . v x byla připravena postupem popsaným v
příkladu. 4 s tím rozdílem,, že. misce 2--N-terc. butylamino sulfphyl'-3.-fluoř- [1,1'.] -bi'fěnyl-4-ylaminu' byl použit 2Λ-.(N-dimethylamino)methyl--[.i, V ]’-bifenyl-4-ylamin a vzniklý produkt nebýl podroben .reakci s'kyselinou trifluóroctovou „(TFA)Í. ES-MS: (M+H)-+ 479. \
·· · · ··· 3 • · · · · · • · · · ·· ' 89 ···
206 ·* ·«·*
Příklad 13
Stupeň 1: Příprava kyseliny 3-methyl-l-(3-fluor-2-naftyl)lH-pyrazolkarboxyloVé probíhala stejně jako ve stupni 1 příkladu 4..
Stupeň 2:—65 miligramů (0,24 milimolu) výše uvedené kyseliny, 57 miligramů' (0,48 milimolu) 4-amiuobenzonitriiu a 5 miligramu 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno ve . '3 mililitrech pyridinu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a za neustálého míchání do něj bylo přidáno 90 mikrolitrů (0,96 milimolu) POCI3. Směs byla míchána 1'hodinu, rozložena ledovou drtí a zředěna ethylacetátem. Organická fáze byla / . dvakrát promyta solankou, vysušena, zahuštěna· a přečištěna ' 1 mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 60 miligramů (68 procent) adičního produktu. Rf 0,40, eluce směsí ethylacetát:hexan (1:1), ES-MS(M+H) + 371.
Stupeň 3: Nitril připravený v předcházejícím stupni byl rozpuštěn v 10 mililitrech suchého methanolů a vzniklý roztok byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl· roztokem pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku (což bylo indikováno nafouknutím-'balonu připevněného , na vrcholu reakční nádoby). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc. ES-MS: (M+H)+ 403. Ze směsi bylo‘ve vakuu--, odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl ' sušen na vakuové
20.7 • tt tt» k · · » ' · · ·· • O » β
I 9 9 4 • tt ·· • tt tttttt· » «· · » tttttttt • « tt • t · • tt tttttt •tt ·«·· pumpě do sucha. Takto vysušená pevná.látka bylá. rozpuštěna v 5 mililitrech methanolu a k’ roztoku bylo přidáno 0,5'mililitru bezvodého) N-methylethylendiaminu. Reakční směs·byla 1 hodinu . zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC).·, čímž byl í · i ' - I získán požadovaný produkt ve výtěžku-,80 procent. ES-MS:’ (M+H)+ 423. - · ··
Příklad 14
, Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 13 s· tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 442.
Příklad 15 .
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v Λ .příkladu 13 s tím, /že místo‘‘N-méthylethylencliaminu byl použit piperidin.. ES-MS : (M+H) + 456?· ' ' . .' ·'*·.' v
208 * ». w • . · « © · · ·· • · * » • · · · ©» ·· ee + *.·v • · * © · «·» « « « © • · * ·· ·« » ©· H 7 • - ·» · · • · * © © » • · ·
- ·» ©·«·
Pří-klad 16
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladů 13 s tím, že místo N-methylethyléndiaminu byl použit dimethylamin (ve formě komerčně dostupného 2molárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF)). ES-MS:. (M+H)+ 416.
Příklad 17
Ϊ
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu '13 s tím, že místo..N-methylethylendiamiriu byl použit .thíomorfolin.ŮES-MS: ’(M+H)+ 474. 1
Příklad 18 /~~N Γ Γ\ VY VY „ / h tt Γ\ •N -S X
• ··· • , 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ' 9 9 9 9 9 9 9 9 · ' · ·* ·9 . 9 9 99 9 99 9999
A Tato sloučenina byla připravena postupem*popsaným ν'. ’ A příkladu 13 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit' morfolin. ES-MS: (M+H/ 458. Z . '' ’ - Z.
Příklad 19
Tato sloučenina byla, připravena postupem”.popsaným,., v /. příkladu 13> s cím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit piperazin. 'ES-MS (M+H)+ 457.
Příklad 20 '
··;. Tato sloučenina byla. připravena postupem popsaným v 'příkladu ./3, s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit N-methylpiperazin. ES-MS: (M+H)+ 471..
Příklad 21. .►<··
• ·'
210
Tato sloučenina byla'připravena postupem popsaným v příkladu 13 s tím, že. místo N-methylethylendiaminu byl použit octan amonný. ES-MS: (M+H)+ 388. · .. .
Příklad 22 . '
Stupeň l:-5,0 gramů (21 milirňolů). 2-f luor-4-j odanilinu bylo rozpuštěno ve,20 mililitrech suchého N, N-dimethylfomarňidu (DMF) a k tomuto roztoku bylo přidáno '3,8 gramu.'(42 milimolu)' kyanidu(měďného a katalytické množství (200 miligramů) jodidu měďného. Suspenze byla 1 hodinu zahřívána:na teplotu 'varu, ' zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes,celit. Filtrát byl’ zahuštěn ve vakuu a bylo získáno 2/9 gramu (100 procent) 4-amino-3-fluorbenzonitrilu. ES-MS: (M+H)/- 137.
ť 'Υ Stupeň 2: Příprava kyseliny.3-methyl-l-(3-fluor-2-naftyl)« IH-pyrazolkarboxylové probíhala stejně jako ve stupni 1 příkladu 4. 270 miligramů.(1,0 milimol) výše uvedené kyseliny, 272. miligramů- (2,0 milimoly) 4-amino-3-fluorbenzonitrilu a 10 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno v 15 mililitrech pyridinu.'Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C.a za neustálého míchání do něj bylo přidáno 380 mikrolitrů.
(4,0 milimoly) POCI3. Směs-byla míchána 1-hodinu, rozložena ledovou drtí a zředěna ethylacetátem. Organická fáze byla dvakrát promyta solankou, vysušena, zahuštěna.a přečištěna mžikovou chromatografií, čímž ..bylo získáno 350 miligramů
• · • ·
211 (97 procent) adičního produktu. Rf 0,77, eluce směsí ethylacetát:hexan (7:3), ES-MS: (M+H)+ 389.
9· 9999 ► '· · » 9 9 9 9 »· 9999
Stupeň 3: Nitril připravený v předcházejícím stupni byl rozpuštěn v 10 mililitrech suchého methanolu a vzniklý roztok byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl roztokem pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku (což bylo indikováno nafouknutím balonu připevněného na vrcholu reakční nádoby)’. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc,. ES-MS:. (M+H)+ 421. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a.získaných zbytek byl sušen na vakuové pumpě ďo sucha. Takto vysušená pevná látky byla rozpuštěna v 5 mililitrech suchého methanolu a k roztoku bylopřidáno 0,5 mililitru bezvodého 'N-methylethylendiaminul '3
Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu; . ) zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve*, výtěžku 80’procent. ES-MS: (M-H)* 446. ' ' ;.
Příklad 23 .
Tato sloučenina' byla připravena postupem popsaným . .v .příkladu 22 s tím, 'že místo N-methylethyl-endiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 460.'
212 • · • · ·
Příklad 24
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 22 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit piperidin. ES-MS: (M+H)+ 474.
Příklad 25
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 22 s tím, -že místo N-methylethylendiaminu byl; použit hexamethylenimin. ,ΕΞ-ΜΞ:- (M+H)+ 488 .
Příklad 26
Tato sloučenina byla.připravena postupem<popsaným v příkladu 22 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit morfolin. ES-MS: (M+H)+ 476.
«· ·»»· k ·· · | · · « · ·
213 '·<» ’ · · » ·.· » '·.···
Příklad 27
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 22 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit octan amonný. ES-MS: (M+H)+ 406.
Příklad 28
Stupeň 1: Příprava kyseliny 3-methyl-l-(3-flucr-2-naftyl) · ΙΗ-pyrazolkarboxylové probíhala stejně jako ve .stupni 1, ' příkladu 4. 50 miligramů (0,18'milimolu)' výše uvedené kyseliny, 57 . miligramů (0,36 milimolu) 4Laminor2,5. ' ' t ‘ - - 1 dif luorbe.nzonitrilu. á 5 miligramůM-dimethylaminopyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno v 8 mililitrech*pyridinu. Roztok byl ochlazen na'.teplotu 0 °C*a za neustálého míchání dó něj,bylo přidáno 70 mikrolitrů (Ó, 74 milimolu) POCI3'. Směs byla' míchána 1 hodinu/ rozložena ledovou drtí a zředěna ethylacetátem..
• Organická fáze byla dvakrát promyta, solankou, vysušena,' .zahuštěna a přečištěna~mžikovou chromatografií, čímž bylo .
získáno 70 miligramů (93,procent) adičního produktu..Rf 0,69, •eluce směsí ethylacetát:hexan (7:3), ES-MS: (M+H)+ 407. ' .« ·
214
Stupeň 2: 30 miligramů (0,074 milimolu) nitrilu připraveného v předcházejícím stupni bylo rozpuštěno v 10 mililitrech suchého methanolu a vzniklý roztok byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl roztokem pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku (což bylo indikováno nafouknutím balonu připevněného na vrcholu reakční nádoby). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc. ES-MS: (M+H)+ 439. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaných zbytek byl sušen na vakuové pumpě do sucha. Takto vysušená4 pevná látky byla rozpuštěna v 5 mililitrech suchého methanolu a k roztoku bylo přidáno 0,5 mililitru Bezvodého. N-methylethylendiaminu. Reakční směs byla 1 hodinu.'zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinno.u kapalinovou .
chromatografií (HPLC), čímž byl získán, požadovaný produkt ve výtěžku 80 procent. , . :
ES-MS.: (M+H) + 4 64 .
Příklad 29 . . '
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu .28 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+. 478.
Příklad 30 -
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 28 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit octan amonný. ES-MS: (M+H)+· 424.
Příklad 31 > '>'··,
Tato sloučenina, byla připravena postupém popsaným ve' stupních 3 až 5 příkladu 3 s.tím, že místo 3-fluor-2-' , naftylaminu byl'použit 3-chlor-2-náftylamin.. ES-MS: (M+H) + 517.
> Příklad 32·
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupních .3 až 5 příkladu 3 s tím, že místo 3-fluor-2naftylaminu byl použit 3-brom-2-naftylamin. ES-MS: (M+H)+ 561, 563 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
t ··''„·· 4 4 · · · · ·· ·· • · ♦ · · 4 4 ·
Příklad 33
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupních 3 až 5 příkladu 3 s tím, že místo 3-fluor-2na.ftylaminu byl použit 3-hydroxy-2-naftylamin.
ES-MS: (M+H)+ 499.
.Příklad 34 ~
Stůpeň 1: Syntéza ethyl-3-methyl-l-(3-brom-.2-naftyl)-1Hpyrazolkarboxylátu probíhala postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 3 s tím,'že místo 3-fluor-2-naftylaminu byl použit komerčně dostupný 3-brom-2-náftylamin.'Výtěžek činil'
60. procent, Rf0,42, eluce směsí. EtOAc: hexan (1:3),
ES-MS: (M+H)+ 561, 563 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
Stupeň 2: 370 miligramů (1 m.ilimol) bromidu z. předcházejícího stupně bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech suchého N,N-dimethylfomamidu (DMF) a k tomuto roztoku bylo přidáno 180 miligramů (2 milimoly) kyanidu měďného a 20 miligramů jodidu měďného.. Suspenze' byla '2'hodiny zahřívána ná teplotu varu, zředěna ethylacetátem a přefiltrována pres celit. Filtrát byl.zahuštěn ve vakuu a přečištěn mžikovou
217 ' chromatografii, čímž bylo získáno 220 miligramů'. (70 procent.)
-f · ethyl-3-methyl-l- ( 3'-kyano-2-naftyl) -lH-pyrazolkarboxylátu.
Rf 0,48, eluce směsí EtOAc:hexan (1:2); ES-MS: (M+H)+ 306.. '
Stupeň 3: K. roztoku 164 miligramů (0,54 milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu ve 2 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) bylo přidáno 1,1 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,Omolárního roztoku; v hexanu, 2,2 milimolu)'.. Směs byla 20 minut míchána.
137 miligramů (0,45 milimolu) . esteru připraveného v předcházejícím stupni bylo rozpuštěno v .6 mililitrech suchého . 'dichlormetlíanu-(DCM)’ a tento roztok byl přidán do směsi obsahující hliník. -Reakční směs byla ponechána míchat přes noc. při teplotě místnosti a následně rozložena -nasyceným vodným.
- roztokem Rochellovy soli. Takto'rozložená reakční 'směs byla . třikrát extrahována chloroformem. Organické vrstvy byly · ' spojeny, vysušeny, zahuštěny, a přečištěny -mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno*170 midigramů (67 procent) ' .3-methyl-l-(3-kyano-2-naftyl)-IH-pyrazol-S-(N-(2' -Nterc . butylaminosulfonyl·- [1,1'] -bif en-4-yl) karboxamidu. Eluce směsí EtOAc:hexan ‘.(1:1) , ES-MS: (M+H)+ 564. ' . ‘
Stupeň 4 :.. 30 miligramů (0/05 milimolu) - sloučeniny ze· stupně’ 3 bylo rozpuštěno v 5 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM),. .Roztok- byl ochlazen na 0 °C a při této' teplotě k němu bylo přikapáno 62 mikrolitrů (0,5 milimolu) . BF3.Et2O. Reakční směs byla míchána přes noc a následně doni byl, po malých částech při-teplotě místnosti přidán další
1,0 milimol BF3. Et2O. ..Po míchání reakční směsi přes další noc ·> · * bylo odchránění dokončeno zhruba ze 70 procent. Směs byla za účelem rozdělení nanesena na krátkou kolonu pro mžikovou ’
9· « '218
chromatografií'. Požadovaný produkt byl dále přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) a jeho výtěžek činil 55 procent. ES-MS: (M+H)+ 508.
Příklad 35
Stupeň 1: Syntéza 3-methyl-l-(3-kyano-2-naftyl)-1Hpyrazol-5-(N-(Zz-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1'}-bifen-4yl))karboxyamidu probíhala postupem popsaným vě stupni 3. příkladu 34.. - ·; . .
• ' ► T
Stupeň 2: 30 miligramů (0,05 milimolu) produktu z , předcházejícího stupně bylo přidáno' ke 3 mililitrům kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla 1 hodinu >zahřívána: k varu).-Po zahuštění· reakční směsi byl zbytek přečištěn pomocí . preparativní 'vysokoúčinné kapalinové chromatografie '(HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 85 procent. .· ES-MS: (M+H)+ 526!. ' .
Příklad 36
Tato sloučenina byla připravena' postupem popsaným v příkladu 34.s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl219 • [1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. bútylamino- .
sulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifeny1-4-ylamin. ES-MS: (M+H) + '526 .
• -♦
·· · ·· · ·· , '·· • ‘Φ' ’· · · ♦ ’· • ·'··'· φ » í» 9
Příklad 37
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 35 s tím, že místo 2'-N-terc. butylamihosulfonyl,[.l,.l·']-bifenyl—4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-fluor- [1,1' ] -bifenyl-4-ýlamin. ES-MS: . (M+H) + .544'.
Příklad 38 . ,
Stupeň·1: Syntéza ethyl-3-methyl-l-(3-kyano-2-naftyl)-1Hpyrazolkařboxylátu probíhala postupem popsaným ve stupni -2' příkladu'34.
, Stupeň 2.: 930 miligramů (3,0 milimoly) esteru, ze stupně 1 bylo rozpuštěno ve 20 mililitrech methanolu á k. tomuto roztoku /bylo přidáno 256 miligramů (6,0 milimolů) monohydrátu hydroxidu lithného. Směs byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti a následně.z ní byl ve vakuu odpařen methanol.
Zbytek byl opatrně, okyselen lmolární kyselinou chlorovodíkovou na·pH 1 a čtyřikrát extrahován ethylacetátem. Organické fáze
220 • Φ ·*·· . φφ ,· ·· 4,·ιϊΦ Φ .»·* '·
111 9 ' 1 ι '9 '9 9 Λ · · · 9 1 1
1'··· 11 11 911 ··'···· byly spojeny, vysušeny a odpařeny ve vakuu do.sucha, čímž bylo získáno 720 miligramů (85 procent) kyseliny 3-methyl-l-(3kyano-2-naftyl)-lH-pyrazolkarboxylové. ES-MS: (M+H)+ 278. '
Stupeň 3: Směs 110 miligramů (0,40 milimolu) výše uvedené' kyseliny, 0,21 gramu (0,60 milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-chlor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu a 5 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) byla rozpuštěna v 5 mililitrech pyridinu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a za neustálého míchání.do něj bylo přidáno 120 mikrolitrů (1,2 milimolu)
PÓClg. Směs byla míchána 2,5 hodiny, rozložena ledovou drtí a. zředěná ethylacetátem. Organická fáze byla dvakrát promyta' solankou, vysušena, zahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografii,' čímž bylo získáno 240. miligramů. (95 procent)
3-methyl-l-(3-kyano-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-'(N-.terc.· butyl»· ' ' ' ' aminosulfony 1-3-chlor- [ 1,1'.] -bifen-4-yl) ) karboxamidu. Rf 0,65, eluce směsí ethylacetát:hexan'(1:1),' ES-MS: (M+H)+ 598. '
- · ' i,
Stupeň 4 : 30 miligramů ' (0,05. milimolu)''sloučeniny ze stupně 3 bylo rozpuštěno v’5 mililitrech suchého dichlormethanu (D.CM) . Roztok· byl ochlazen, na 0 °C a při této teplotě k němu bylo přikapáno-62 mikrolitrů (0,5 milimolu) BF3.Et2O. Reakční -směs byla míchána přes noc a následně do ní. byl.po malých částech při teplotě místností přidán další .
1,0 milimol BF3.Et2O. Po míchání reakční směsi přes další noc bylo odchránění dokončeno zhruba ze 70 procent. Směs byla za účelem rozdělení nanesena na krátkou kolonu pro mžikovou chromatografii. Požadovaný produkt byl dále přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) a jeho výtěžek činil 52 procent. ES-MS:· (M+H)+ 542.
.221 toto ·« toto ·.*»· ·· toto • · · · ·<» « to·· • · tototo · · ··· ·· to ··· '··· · ···· · • ··· to · . ‘to ··· ·· toto ·· ··· ·* «to··
Příklad 39
Stupeň 1: Syntéza 3-methyl-l-(3-kyano-2-naftyl)-1Hpyrazol-5-(N- (2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-chlor-[1,1']bifen-4-yl)·) karboxyamidu probíhala způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu.38.
. ' 'Stupeň 2:-30 miligramů - (0,05 milimolu) produktu z předcházejícího stupně bylo rozmícháno ve 3 mililitrech kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla 1 hodinu zahřívána k varu. Po zahuštění reakční směsi byl zbytek přečištěn pomocí preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC),· čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku, 85 procent. ES-MS: (M+H) 560. ' · Příklad 40
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 38 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3chlor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit- 2'-N-terc. butylaminosulf onyl-3-brom-[1,1']-bifenyl-4-ylamin.
ES-MS: (M+H)+ 586, '588 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
222 <99· 99 99 • 9 · · * 9 · · · • 9 ·9· · 9 ·99 9 · * 9 · 9 · · « « 9 · · . · «· .· β 9 · · · 9 9 9 ·« 99 99 99» 99 99»
Příklad- 41
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 39 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3chlor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulf onyl-3-brom- [1,1']-bifenyl-4-ylamin.
ES-MS: (M+H)+ 604, -606 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
Příklad 42
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu ,38 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3chlor-[1,1']-bifenyly4-ylaminu byl použit 2-amino-5-(2-(litero, -butylaminošulfonyl) fenyl) pyridin. ES-MS: (M+H)+ 509:
Příklad 43 '
Tato sloučenina byla připravena, postupem popsaným v příkladu 39 s tím,' že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3223 chlor-[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulf.onyl) fenyl) pyridin. ES-MS: (M+H)+ 527.
• ·. ♦© ©to*· «φ ©· • t * · · · ft · .© ©
Φ · · ·· © © ··» 9 9 ♦ • · β < · · « « © · © © • · · « © · ♦ ' · ©· ·♦ ·.· ·« ©«· «· ·©·©
Příklad 44
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu .38 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3chlor-[l, 1']-bxfenyl-4-ylaminu byl použit 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulfonyl) fenyl) pyrimidin. ES-MS:' (M+H)+ 510.
Příklad 45
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 39 . s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3chlor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulf ony!) fenyl) pyrimidin. ES-MS: (M+H)+ 528.
Příklad 46
• · tt · · ·
224 >· · ··' «· • ' ♦ · · Stupeň 1: Roztokem 1,0 gramu (6,7 milimolú) 4-nitroanilinu v 50 mililitrech suchého ethanolu byl při teplotě 0 °C pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení .roztoku. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc. Ze' směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl sušen na vakuové pumpě do sucha. Takto vysušená pevná látka byla rozpuštěna v 50 mililitrech suchého ethanolu a k roztoku byly přidány 2 mililitry bezvodého N-methylethylendiaminu. Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu a zahuštěna, čímž byl. získán hydrochlorid l-methyl-2-(4nitrofenyl)-2-imidazolu ve výtěžku 90 procent.
ES-MS: (M+H) ' 2Ό6.
,· Stupeň 2: - K -roztoku 500 miligramů (2.,4 milimolú) . ’ nitrosloučeniny za stupně 1 ve směsi 4-mililitrů 4molární \. kyseliny chlorovodíkové a 50 mililitrů/methanolu bylo přidáno 50 miligramů 10% palladia na 'aktivním 'uhlí (Pd/C) . Směs byla 2 hodiny míchána ve vodíkové atmosféře, přefiltrována přes. celit a zahuštěna ve vakuu, čímž byl získán.'hydrochloriď'
4-(l-methyl-2-imidazolin-2-yl)anilinu ve výtěžku 90procent.’ ES-MS: (M+H)+ 176.
Stupeň 3: K roztoku 40 miligramů (0,22 milimolú) aminu z předcházejícího stupně, 15 miligramů (0,054 milimolú) kyseliny 3-methyl-l- (3-kyano-2-naftyl)-lH-pyrazol-5karboxylové (viz. stupeň 2 příkladu 38) a 2 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP)·. ve 2 mililitrech pyridinu bylo při teplotě 0 °C přidáno 20 mikrolitrů (0,22 milimolú) POCI3. Reakční směs byla 2 hodiny míchána, zahuštěna ve vakuu a zbytek byl nanesen na kolonu pro preparativní vysokoúčinnou .
225
• · · · · · · ·· ···· kapalinovou chromatografií (HPLC) ,. čímž byl získán, požadovaný produkt ve výtěžku 60 procent. ES-MS(M+H)+ .435.
Příklad 47
miligramů produktu z příkladu 46 bylo přidáno do kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla 1 hodinu zahřívána .na teplotu varu a následně podrobena preparativní vysokoúčinné kapalinové, chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný· produkt ve výtěžku 85 procent. ES-MS: -(M+H) + 453. , ' ' ; , k - Λ · — .· ' - - (, '’· +,. + ,. ·
(. · ‘ · '· : , '
Příklad 48 ' .
Stupeň 1: Roztokem 300,0 miligramů (2,2 milimolu) 2-fluor4-nitroánilinu ve 20 mililitrech suchého methanolu-byl při teplotě' 0 °C pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku. Výsledná směs byla ' ponechána .míchat přes noc. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl: sušen na'vakuové pumpě do sucha. Takto vysušená pevná látka byla rozpuštěna v 10 mililitrech suchého methanolu a k roztoku byl přidán 1 mililitr Ň-methylethylendiaminu. Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na.teplotu varu a zahuštěna, čímž byl získán «5 « v ··. .·· ··»e ·» ·· • · · · · · · , ,»· · hydrochlorid l-methyl-2-(2-fluor-4-nitrofenylj-2-ímidazolu ve výtěžku 90 procent. ES-MS: (M+H)+ 224.
Stupeň 2: K roztoku nitrosloučeniny za stupně '1 ve směsi 2 mililitrů 4molární kyseliny chlorovodíkové a 25 mililitrů methanolu.bylo přidáno 20 miligramů 10% palladia na aktivním uhlí (Pd/C). Směs byla 2 hodiny míchána ve vodíkové atmosféře, přefiltrována přes celit a zahuštěna ve vakuu, čímž byl získán hydrochlorid 2-fluor-4-(l-methyl-2-imidazolin-2-yl)anilinu ve výtěžku 90 procent. ES-MS: (M+H)+ 194.
Stupeň 3:.-K roztoku 100 miligramů (0,51 milimolů) aminu z předcházejícího stupně vě 2 mililitrech dichlormethanu (DCM) byly přidány 2,0 -mililitry trimethylhliníku (ve formě > 2,0molárního roztoku v hexanu, 4,0 milimoly). Směs 'byla míchána 20 minut. V jiné, nádobě bylo -ve.'2 mililitrech, dichlormethanu (DCM) rozpuštěno 76 miligramů (0,25 milimolů) ethyl-3-methyl-l-.(3-kyano-2-naftyl)-lH-pyrazolkarboxylátů · , (viz. stupeň 2,' příkladu 34) a tento roztok byl přidán do výše uvedené reakční- směsi . ., Výsledná směs byla ponechána 2 dny . míchat při teplotě místnosti, rozložena nasyceným vodným roztokem Rochellovy soli a čtyřikrát extrahována dichlormethanem. Organické podíly byly spojeny, vysušeny/ odpařeny-na rotační odparce a přečištěny preparativní yyšckoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 55 procent.
ES-MS: (M+H)+ 453.
li v-·
227 • tt • · · tt' · · «> · · · · * • · · · « řt) « a • · · · · · · · 9 ·. ’» · • »··.-· ·»·’· * • · · tt , · 9 9-9 • tt ·· «·· ·· ····
Příklad 49
miligramů produktu z příkladu 48 bylo přidáno do kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu a následně podrobena preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku-85, procent. ES-MS: (M+H)+ 471.
Příklad 50
Stupeň 1: 3-methyl-l- (3-kyano-2-naftyl j -lH-pyrazol-5-'(2' N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))karboxamid byl' připraven postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 34.
•Stupeň 2: 70 miligramů (0,12 milimolu) sloučeniny ypřipravené‘v předcházejícím stupni bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) a při teplotě 0 °C bylo, k tomuto roztoku, přidáno 36 miligramů (0,9,6 milimolu) bórohydridu sodného a 32 miligramů (0,24 milimolu) bezvodého chloridu kobaltnatého. Směs byla 2 dny míchána, zředěna ethylacetátem a.míchána další jednu hodinu. Poté· byla reakční směs .přefiltrována přes celit a· filtrát byl odpařen, čímž byl získán surový 3-methyl-l-(3228 ·« ·· 9 ·' ···· * « · 9 · · · • · · · · · .····.
· · 9 · 9 ' · 9 • 9 9 · 9 · ·
9 9 9 9 9 91 · 9 .« 9' 9 99 9 aminomethyl-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-(N-(2ř-N-ťerc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))karboxamid. ES-MS: (M+H)+ 568.
Stupeň 3: Produkt z předcházejícího stupně byl přidán do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu 60 °C, odpařena a zbytek byl podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 35 procent. ES-MS: (M+H)+ 512.
Příklad 51
Stupeň 1: 3-methyl-l-(3-kyano-2-ňaftyl)-lH-pyrazol-5-(2'N-terc. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1, l'r ]'-bi’fen-4- .
yl))karboxamid byl připraven postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 34 s tím rozdílem, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butyl:aminosulfonyl-3-fluor- [1,1']-bifenyl-4-ylamin.
ES-MS: (M+H)* 582.
Stupeň 2: Roztokem 77 miligramů (0,13 milimolu) sloučeniny připravené v předcházejícím stupni ve směsi 3 mililitrů suchého methanolu a 3 mililitrů suchého ethylacetátu byl při teplotě -20 °C probubláván pomocí dlouhé -injekční jehly chlorovodík až do nasycení uvedeného roztoku. Směs byla ponechána míchat přes noc, bylo z ní odstraněno rozpouštědlo a suchý zbytek'byl rozpuštěn v 5 mililitrech bezvodého .229
• ' · · · A · '· · • · · · · I » ' '·♦' · » · · · · » · <
β - .· « • · « « · methanolu. Ke vzniklému roztoku, bylo přidáno 50 miligramů ·. octanu amonného a směs byla 2,5 hodiny zahřívána·na teplotu varu a následně podrobena preparativní vysókoúčinné kapalinové chromatografii ' (HPLC), čímž byl izolován, požadovaný produkt ve výtěžku 55 procent. ES-MS: (M+H)+ 543. ,
Příklad 52
Stupeň 1: 5,8 gramu (31 milimolů) kyseliny 3-amino-2naftoové bylo přidáno k 50 mililitrům koncentrované kyseliny· chlorovodíkové. Suspenze byla.intenzivně míchána při .teplotě’ 0 °C a byl k ní přikapán ochlazený roztok 2,35 gramu ' (34 milimolů) dusitanu sodného ve 14 mililitrech vody.' Po’ -» přidání veškerého roztoku byla směs 40 minut intenzivně' míchána při teplotě 0 °C a následně k ní-byl za neustálého . míchání přikapán. ochlazený roztok 21 ‘gramů. (93 milimolů) SnCl2.2H2O ve 30 mililitrech koncentrované kyséliny chlorovodíkové. Směs byla míchána 30 minut v ledové lázni a surový 3-kárboxyl-2-naftylhydrazin byl izolován pomocí Buchnerovy nálevky á následně vysušen ve vakuu.
Stupeň 2: Surový hydrazin z předcházejícího stupně byl rozpuštěn ve směsi 60 mililitrů-ledové kyseliny octové a 30 mililitrů tetrahydrofuranu (THF).. K tomuto roztoku bylo přidáno 2,6 gramu (14 milimolů) 2-N-(methoxy)imino-4oxopentanoátu a reakční směs byla přes noc zahřívána k varu.
.Poté byla ze směsi ve vakuu odstraněna rozpouštědla, zbytek .
• «>
η 3 η * *·· · ’ ·;
230 · · ··· · · ·*· · * '4 * ' 9 9 9 9 ' 9 9 9' · · • · « · 9 · · · '· · ' *· ,09 *'· ·*'· · · ···· * byl rozpuštěn v .ethylacetátu á dvakrát promyt solankou. Organická fáze byla vysušena, zahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno*4,1 'gramu (90 procent) ethyl-3-methyl-l-(3-karboxyl-2-naftyl)-lH-pyrazol-5karboxylátu. Rf 0,15, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1),
ES-MS: (M+H)+ 325. · ·
Stupeň 3: K roztoku 36 miligramů (0,12 milimolů) •2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu v 1 mililitru suchého dichlormethanu (DCM) bylo přidáno 0,(5 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku vhexanu, 1,0 rniilimol) . -Směs byla míchána 20 minut. V jiné nádobě bylo ve 3 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) .rozpuštěno 38 miligramů (0,12 milimolů) esteru z předcházejícího stupně a tentp. roztok-byl přidán do, výše uvedené reakční směsi obsahující'hliník; Výsledná směs-byla ponechána přes noc míchat při teplotě-místnosti, rozložena nasyceným vodným roztokem Rochellovy; soli a třikrát .-.extrahována chloroformem. Organické podíly byly spojeny, vysušený, zahuštěny a přečištěny'mžikovou chromatografií/ čímž byl 'získán požadovaný adiční produkt ve výtěžku- 60 procent., ES-MS: (M+H)+ 583. ' · . Stupeň 4: 15 miligramů .produktu ze stupně 3 bylo přidáno ke 3 mililitrůmkyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla ponechána míchat přes noc. Po zahuštění a přečištění preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) byl získán požadovaný produkt ve výtěžku.90 procent.
ES-MS: (M+H)+ 527.
•4 ·' » · · ' · ti) · 4' · · « ' '4 ♦
4 4 4 » · H I ·
Příklad 53
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 52, s tím rozdílem, že místo 2'-N-terc. butylaminosúlfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylamiInosulfonyl-3-f luor-[1,1']-bifenyl-4ylamin. ES-MS: (M+H)+ 545. . · i
Stupeň 1,.: Surová kyselina připravená v předcházejícím 1 'stupni byla'rozpuštěna ve 150 mililitrech bezvodého ethanolu.a k tomuto roztoku bylo přidáno 3,3 gramu; kyseliny p-toluen- ‘‘ i sulfonové (pTSA). Směs byla zahřívána 4 dny vk varu-až do '. okamžiku, kdy esterifikace proběhla z více než 95 procent .·,Ze směsi bylo odstraněno, rozpouštědlo-a zbytek byl. rozpuštěn . . .
v ethylacetátu, třikrát promyt solankou, vysušen a přečištěn', na krátkém sloupci silikagelu, čímž byl získán ethyl-3-methyl1-(3-methylthio-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát ve. více než 80procentním výtěžku. ES-MS: ‘(M+H)+ 327.
/, Stupeň 2:. 4,95 gramu (15 milimolů) esteru ze stupně 1 :byl rozpuštěno ve 150 mililitrech dichlormethanu. (DCM). Roztok· byl ochlazen na teplotu 0 °C a za intenzivního míchání k němu bylo přidáno po malých' částech během 20 minut 11 gramů (38 milimolů) MCPBA. Směs byla ponechána -1 hodinu reagovat, zředěna chloroformem, třikrát promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vysušena, zahuštěna a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno’ 3,49 gramu
232
- (65 procent) ethyl-3-methyl-l-(3-methylsulfonyl-2-naftyl)-1Hpyrazol-5-karboxylátu. Rf 0,52, eluce směsí EtOAc:hexan.(1:1), ES-MS: (M+H)+ 359.. ' Stupeň 3: K roztoku 21 miligramů (Ό,068.milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu v 1 mililitru suchého dichlormethanu (DCM) bylo přidáno 0,14 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu, 0,28 milimolu). Směs byla míchána 20 minut. V jiné nádobě bylo ve 4 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) rozpuštěno 16 miligramů (0,045 milimolu) esteru z předcházejíci-ho stupně, a tento roztok byl přidán do výše uvedené reakční směsi obsahující hliník. Výsledná směs byla ponechána přes no.c míchat -piři teplotě místnosti, rozložena • ·· v · nasyceným vodným roztokem Rocheliovy soli a třikrát extrahována chloroformem. Organické'podíly'byly spojeny, vysušeny, zahuštěny a přečištěny mžikovou chromatografií, čímž byl získán požadovaný adiční produkt.ve výtěžku-52 procent..
Rf 0,17, eluce směsí EtOAc:hexan. ,(1:.1) , ES-MS: (M+H)+ 617.
Stupeň 4:-Produkt ze stupně 3 byl rozpuštěn ve směsi 2.mililitrů acetonitrilu a 2 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla míchána 1 hodinu při teplotě 70 °C. Po zahuštění a přečištění, preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) byl získán požádovaný produkt ve výtěžku 90 procent. ES-MS: (M+H)+ 561.
·«'
233 ·« 4« »· ·»·• · · 4 4* · « * '· »· · ·' *4 ·' · • *· 4 < 4 4 4«
Příklad 54
Stupeň 1: Syntéza ethyl-3-methyl-l-(3-methylšulfonyl-2naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu probíhala postupem popsaným ve stupni 4 příkladu 53.
Stupeň 2: 3,4 gramu (9,7 milimolu) esteru ze stupně 1 bylo rozpuštěno ve -20 mililitrech methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 0,82-gramu (19,5 milimolu) monohydrátu hydroxidu, lithného a 10 mililitrů vody. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a ve vakuu z ní 'byl odstraněn methanol. - . Získaný zbytek byl okyselen'lmolární kyselinou chlorovodíkovou · na pH 1 a tato směs byla čtyřikrát extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny, odpařeny a-sušeny do sucha na vakuové pumpě, čímž bylo získáno 3,24 gramu (99 procent) kyseliny 3-methyl-l-(3-methylsulfonýl-2-naftyl)lH-pyrazol-5-karboxylové. ES-MS: (M+H)+ 331.
’ ' t
Stupeň.3: 102 miligramů (0,31 milimolu) kyseliny zpředcházejícího stupně, 150 miligramů (0,46 milimolu)
2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu a 10 miligramů 4-dimethylaminópyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech pyridinu. Roztok byl míchán při teplotě 0 °C a bylo k němu přidáno 87 mikrolitrů. (0,93 milimolu) POC13. Reakční směs byla 2 hodiny míchána a rozložena přidáním ledové drti. K této směsi byl přidán ethylacetát a výsledný roztok byl dvakrát promyt solankou, vysušen, zahuštěn a přečištěn
234 «·'· fl fl flt· mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 130 miligramů (66 procent) požadovaného adičního produktu. Rf 0,29, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 635.. · ,
Stupeň 4: 100 miligramů výše připravené sloučeniny bylo přidáno k 5 mililitrům kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs.byla míchána přes noc při teplotě místnosti.'Po zahuštění byl zbytek podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve 'výtěžku 90 procent. ES-MS: (M+H)+ 579.
Přiklaď. 55 - '
Tato sloučenina’ byla připravená postupem popsaným ' v příkladu 54 (s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-chlor-[ 1,1']-bifenyl-4-ylamin.
ES-MS: (M+H)+. 595. ,
Příklad 56 . .
SO2Me
235
I . » · Ι· ·
I ·1Ι'··· · .···· » Λ 4 · Λ* · · · ► ·'· * ' » · · ’ • · 00 - - 0·· ·0 ·
Tato sloučenina bylá připravena postupem popsaným v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminos.ulf onyl-3fluor-[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-tere. butylaminosulfonyl-3-brom-[1,1']-bifenyl-4-ylamin.; ES-MS: (M+H) + 639, 641 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
Příklad 57
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným ,· v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl .použit-2-amiňo-5-(2-(N- . terč. butylaminosulfonyl).fenyl)pyridin. ES-MS: (M+H)+ 562.'* ·.
Příklad 58 ··'...''
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 54 s tím, že místo .2'-N-térc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1, 1']-bifenyl-4-,ylaminu byl použit 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulfonyl)fenyl)pyrimidin. ES-MS: (M+H)+ 563.
236 .ι.
·,$·
Příklad 59
2'-methylsulfonylnebyl podroben ES-MS: (M+H)+ 560.
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1, 1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit [1,1' ]-bifenyl-4-ylamin a vzniklý produkt reakci š kyselŤnou trifluoroctovou (TFA).
Příklad 60
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminošulfonyl-3fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit ,2'-kyano-[1,1']bifenyl-4-ylamin a vzniklý produkt nebyl podroben reakci s kyselinou trifluoroctovou (TFA). ES-MS: (M+H)+ 507.
237
9« ·· 99 99··
9 ι'9
·.·+·:·'·' · '.· ·9'·
9r9 '· 79·* · · · · /· ♦ · 9· · · · '· ‘ ” . .9 9 , ·99 ' 1· 9 999
9« ί·· • ·> « • · ,<·• 9 Γ· • - .9' · i*
9 \9 9 9 9 * Příklad , 61’
miligramů (0,11 milimolu) sloučeniny připravené v. příkladu 60 bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) a při teplotě 0 °C bylo k tomuto roztokupřidáno '33 miligramů (0,88 milimolu) borohydridu sodného a 30 mřiigramů (0,22 milimolu) bezvodého chloridu kobaltnatého. Směs byla 2 hodiny míchána a rozložena kyselinou octovou. Ze směsi, byla odpařena rozpouštědla a zbytek byl. rozpuštěn v ethylacetátu, promyt·'vodným roztokem NaHCCH. Organická vrstva byla vysušena, odpařena a.přečištěna· , . ; ’ preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií·(HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku.55 procent. ES-MS: '(M+H)+ 511. ' . ' ./·
Příklad 62
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným '» v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'- (N-dimethylaminomethyl)-[1,1']-bifenyl-4-ylamin a vzniklý produkt nebyl
238 • © ί© «' © :· i©', « ·' · ;·* • .» ··' . i©·»· podroben reakci'š kyselinou trifluoroctovou (TFA). ES-MS: (M-H)+ 539.
Příklad 63 ·
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 54'e· tím, že místo .2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1,1']-bifeňyl-4-ylaminu byl použit 3'-(N-terc. Bó.caminomethyl)-[1,1']-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 511:
Příklad 64 .
SC*>Me • . Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným •V příkladu 54 s tím, že místo2'-N-terc.butylaminosulf-onyl-3fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit’ hydrochlorid 1-(-4-aminofenyl)-4-methylpiperazinu a vzniklý produkt nebyl podroben'reakci s kyselinou trifluoroctovou (TFA).
ES-MS: (M+H)+ 504 .
239 ·· -'·;·· • 9 9.' • 9 9 9 9,: • · '« • ·ϊ . <
·· .·· •9 * · 9 · « · «’· · '· <Γ· 999-.
<· ·' · ' ϊ· ·« ι. · ,· ' <
(··. ··· (9 9 *>
• ?«· ♦ .· · ·
Příklad 65
'Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluory[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit l-(N-methylpiperidin-4-yl)-piperazin· a vzniklý produkt nebyl podroben reakci s kyselinou trifluoroctovou' (TFA). ES-MS: (M+H)+ 496.
Příklad 66 „ . . ·
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v. příkladu 54 s; tím, že místo 2' -N-terc. butylaminosulfonyl-3-. fluor-[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu byl použit 1-(4-pyridyl)piperazin a vzniklý produkt nebyl podroben reakci .s kyselinou trifluoroctóvóu (TFA). ES-MS: (M+H)+ 476.
240
Příklad 67 '
9 9*9 9 99 ··
9-9» · 9 9 • 9 9·· 9 9 • .9 · 9 9 9 ..( '9 9 * 9 9 9.
·· »91» '·· ··
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným Vj-příkládu 54 s tím, že místo 2'-N-terc,. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 4-(N-pyrrolidinylkarbonyl)-anilin a vzniklý produkt nebyl podroben reakci s kyselinou trifluoroctovou. (TFA). ES-MS: (M+H)+ 503.
Přiklaď 68
Stupeň 1:. Syntéza kyseliny 3-methyl-l-(3-methylsulfonyl-2naftyl)-lH-pyrazol-5-kařboxylové probíhala postupem popsaným ve stupni 2 příkladu 34. ' ' · · ’.'
Stupeň 2: 200 miligramů (0,61 milimolu) kyseliny z předcházejícího stupně, 108 miligramů (0,91 milimolu) 4aminobenzonitrilu a 10 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno v 6 mililitrech pyridinu. Roztok byl míchán při teplotě 0 °C a bylo k němu přidáno 170 mikrolitrů (1,8 milimolu) POC13·. Reakční směs byla 1 hodinu míchána a rozložena přidáním ledové drti. K této směsi byl přidán
241
ethylacetát a výsledný roztok byl dvakrát promyt solankou, ' vysušen, zahuštěn a přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 250. miligramů (95 procent) 'požadovaného adičního produktu. Rf 0,20, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1),
ES-MS: (M+H)+ 431.
Stupeň 3: 70 miligramů (0,16 milimolu) nitrilu připraveného v předcházejícím stupni bylo rozpuštěno v 6 mililitrech 'suchého methanolu a vzniklý roztok byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl roztokem pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku (což bylo indi-kováno nafouknutím balonu připevněného na vrcholu reakční nádoby). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc. ES-MS: .(M+H)+ 463. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl sušen na vakuové pumpě do sucha. Takto vysušená pevná látka byla rozpuštěna v 6 mililitrech suchého methanolu a k roztoku bylo přidáno 0,5 mililitru bezvodého N-methylethylendiaminu. Reakční1 směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán.požadovaný produkt vé výtěžku 80 'procent. ES-MS: (M+H)+ 488.
Příklad 69
SOJMe '242 ·· ·· ' ,· ·'· · t · · • · · • · · ·» ·»*»
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 68 s tím, že místo N-methylethylendiamiňu byl použit pyrro.lidin. ES-MS: (M+H)+ 502.-. z v
Příklad 70
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 68 s fe-ím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit morfolin. ES-MS:.(M+H)+ 518.
Příklad 71
Tato sloučenina byla připravena postupem''popsaným v příkladu 68 s tím, že' místo N-methylethylenďiaminu byl použit N-methylpiperaz.ín. ES-MS: (M+H)+ 531. . * - ' v .Příklad 72
.2O:Me
243 «· *· • * · « • · ··* • · · · • ·« · .-»· ·· • * * ··* • · ' · ·* 999 «· • · · • · ' • · ♦ · • · Φ · «· 9999 ·
Tato sloučenina byla,připravena postupem popsaným v příkladu 68 s tím, že místo 4-aminoben'zonitrilu·.byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril (jehož příprava byla popsána ve stupni 1 příkladu 22) . ES-MS: (M+H)+ 506. '
Příklad 73
Tato -sloučenina·byla'připravena, postupem popsaným v příkladu .68 sytím, že místo· 4-aminobenzonitrilu byl použit
4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methyiethylendiaminu byl použit N-methyl-1,3-propandiamin. ES-MS:- (M+H),+ 520..-/
Příklad 74
Tato sloučenina byla připravena -postupem popsaným v příkladu 68' s tím, ‘že místo-4-áminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril a-místo N.-methyleťhyleridiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 520.
F i
244 • · 4
4 4 4
Příklad 75
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 68 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit piperidin. ES-MS: (M+H)+ 534.
Příklad 76 _
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 68 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit dimethylamin (ve formě'2molárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF)). ES-MS: (M+H)+ 494.
Příklad 77
.SO.Me
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 68 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit ·« «0 , · ·1'0
0 • 0 '9
0 0
0«
245
4-amino73-fluorbenzonitril a mís.to N-methylethylendiaminu byl použit octan amonný. ES-MS: (M+H)+ 466.,
Příklad 78 ·· · · '· 0 0 0 0 k · · · ·
0 0 0 0«
Stupeň 1: K roztoku 2,0 gramů (8,4 milimolu) 2-brom-6methoxynaftalejiu ve 20 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě -78 °.C přikapáno injekční stříkačkou 7,9-mililitru butyllithia (ve formě l,-6molárního roztoku,
12,6 milimolu) . Směs byla 30 minut míchána a poté k ní: bylo přikapáno 2,34 mililitru (10,1.milimolu) triisopropylboranu. Lázeň naplněná suchým ledem byla odstavena a reakční -směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po uplynutí 15 hodin byla ve vakuu odpařena většina tetrahydrofuranu (THF). Ke zbytku bylo přidáno 40 mililitrů 3molární kyseliny chlorovodíkové a směs byla 8 hodin míchána při teplotě místnosti. Následně byla reakční směs třikrát extrahována etherem a organické fáze byly spojeny, vysušeny, zahuštěny ve vakuu a vysušeny do sucha na vakuové pumpě, čímž byla získána
6-methoxy-2-naftylboronová kyselina ve formě pevné bílé látky a ve výtěžku 75 procent. Rf 0,34, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1).
Stupeň 2: K roztoku 0,84 gramu (3,2 milimolu) boronové kyseliny z předcházejícího stupně a 0,49 gramu (3,2 milimolu) ethyl-3-methylpyrazol-5-karboxylátu ve 20 mililitrech suchého φ · · » Φ Φ
246 • · · '· · ····'. · · ··· • · · · '· · · • · '· '· . · · ·· ·· ·· »·· dichlormethanu (DCM) bylo přidáno 0,77 mililitru (9,5 milimolů) pyridinu a 1,15 gramu (6,3 milimolů) bezvodého práškového octanu měďnatého. Následně byla do reakční směsi přidána aktivovaná molekulová síta a výsledná suspenze byla 4 dny míchána v argonové atmosféře. Směs byla zředěna dichlormethanem (DCM) a přefiltrována přes vrstvu celitu.
Modrý filtrát byl dvakrát promyt vodou, vysušen, zahuštěn a přečištěn mžikovou chromatografií, čímž byl získán ethyl-3methyl-1-(6-methoxy-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát [výtěžek 37 procent, Rf 0,80, eluce směsí .EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 311] a ethyl-5-methyl-l-(6-methoxy-2-naftyl)-lH-pyrazol3-karboxylát [výtěžek 25 procent, Rf 0,69, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 311], j e jichž, vzáj emný poměr činil 5:1.
Stupe/3: K roztoku 44 miligramů (0,14 milimolů)
2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu v 1 mililitru dichlormethanu (DCM) bylo při teplotě místnosti přidáno 0,35 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu, 0,70 milimolů).. Směs byla míchána 30 minut a poté do ní byl přidán roztok 44 miligramů (0,14 milimolů) ethyl-3-methyl-l-(6-methoxy-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu z předcházejícího stupně ve 2 mililitrech dichlormethanu (DCM). Výsledná směs byla ponéchána míchat přes noc a rozložena 5 mililitry nasyceného vodného roztoku Rochellovy soli. Směs byla třikrát extrahována dichlormethanem a organické podíly byly spojeny, vysušeny, odpařeny na rotační odparce a přečištěny mžikovou chromatografií, čímž bylo zís-káno 67 miligramů (84 procent) adičního produktu. Rf 0,41, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 569.
247
Stupeň 4:. Sloučenina připravená v předcházejícím stupni byla přidána do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs byla 30 minut míchána při teplotě 55 °C. Poté byla na rotační odparce odstraněna kyselina trifluoroctová a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 95 procent. ES-MS: (M+H)+ 513.
Příklad 79 . «
Stupeň 1: Příprava '3-methyl-l-(6-methoxy-2:-naf tyl)-1H i pyr.azol-5-karboxylátu probíhala stejně' jako ve stupni 2 příkladu 83. .
Stupeň 2: 150 miligramů (0,48 milimolú) shora připravené sloučeniny bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech dichlormethanu (DCM) a při teplotě 0 °C bylo k tomuto roztoku přidáno 0,72 mililitru bromidu boritého (ve formě 1,Omolárního 'roztoku v dichlormethanu (DCM), 0,72 milimolú). Reakční směs byla míchána přes noc. při teplotě místnosti a přímo podrobena mžikové chromatografii, čímž bylo získáno 78 miligramů (55 procent)' ethyl 3-methyl-l-(6-hydroxy-2-naftyl)-lH-pyrazol5-kárboxylátu. Rf 0,73, eluce'směsí EtOAc:hexan (2:1),
ES-MS: (M+H)+ 297.
248
Stupeň 3: K míchanému roztoku 80 miligramů (0,26 milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu v 1 mililitru dichlormethanu (DCM) bylo při teplotě místnosti přidáno 0,65 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2', Omolárního roztoku v hexanu, 1,3 milimolu). Směs byla míchána 30 minut a poté do ní byl přidán roztok 78 miligramů (0,26 milimolu) ethyl-3-methyl-l- (6-hydroxy-2-naftyl) -lH-pyrazol-5-karboxylátu ve 3 mililitrech dichlormethanu (DCM). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc a rozložena 5 mililitry nasyceného vodného roztoku Rochellovy soli. Směs byla třikrát extrahována dichlormethanem a organické podíly byly spojeny, vysušeny, odpařeny na rotační odparce a přečištěny mžikovou chromatografii, čímž byl získán adiční produkt ve výtěžku •65 procent. Rf 0,-32, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1),
-ES-MS: (M+H)+ 555. - .
Stupeň 4: Sloučenina připravená v předcházejícím stupni byla přidána do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs byla 30 minut míchána pfi.teplotě 70 °C. Poté byla na rotační.odparce odstraněna kyselina trifluoroctová a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a přečištěn preparativní•vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 95 procent. ES-MS: (M+H) 4 99.’ ' • 4
249 «9 4' · 4 9 i· 9 1 « ...... 9 ·.
9 9 4 4 · · · «>
« 999 · 4 · ··· * · 4 • 4 4 4*4 9 4 9 9 · 4
9 9 · 9 9 · 9 4 9
4.9 4 4 4 4 4 · 4 . 4 4' «444
Příklad 80
Stupeň 1: Směs 1,11 gramu (4,4 milimolu) kyseliny 6-brom2-naftoové a 2 mililitrů thionylchloridu byla přes noc zahřívána k varu. Thionylchlorid.byl odstraněn ve vaku a suchý chlorid kyseliny byl rozpuštěn v 5 mililitrech dioxanu.
Vzniklý roztokcbyl ochlazen na teplotu 0 °C a při této teplotě k němu byl přikapán roztok 0,52 gramu (8,0.milimolů) azidu sodného ve směsi -2,5 mililitru vody a 2,5 mililitru dioxanu. 'Směs byla míchána 2 hodiny a poté z ní bylo. ve vakuu' odstraněno rozpouštědlo. Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt solankou, vysušen, zahuštěn ve vakuu a 'bylo získáno 1,22 gramu (99 procent) azídoketonu. Rf 0,88,’ eluce směsí EtOAc:hexan (1:1). -
Stupeň 2: Sloučenina připravená ve stupni 1 byla rozpuštěná ve* 20 mililitrech N, N-dimethylf ormamidu (DMF). a k tomutoroztoku bylo přidáno 10 mililitrů vody. Směs byla přes noc zahřívána k varu, zředěna 500 mililitry ethylacetátu, dvakrát promyta solankou, vysušena a zahuštěna ve vakuu. Bylo získáno 1,2 gramu (99 procent) 6-brom-2-naftylaminu. Rf 0,73, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 222, 224 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
Stupeň 3: 1,2 gramu (5,4 milimolu) produktu z předcházejicího stupně bylo přidáno k 6 mililitrům
·« ··
250 =9 · (·' · » ··.
·' 4··'· • »ί· 1 .4 '· ··· koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a při této teplotě k ní byl přikapán roztok 0,37 gramu' (5,4 milimolu) dusitanu sodného ve 2 mililitrech vody. Po přidání veškerého roztoku byla směs 30 minut míchána při teplotě 0 °C a následně k ní byl při této teplotě přikapán roztok 3,66 gramu (16,2 milimolu) dihydrátu chloridu cínatého v 6 mililitrech koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze byla 10 minut míchána a umístěna přes noc do mrazáku. Vzniklá pevná látky byla izolována filtrací přes ochlazenou Buchnerovu nálevku. Produkt byl promyt 7 mililitry ledové, solanky a vysušen na vakuové pumpě do sucha. K takto vysušenému produktu bylo přidáno 30 mililitrů kyseliny octové, 15 mililitrů tetrahydrofuranu (THF).' a 1,3 gramu (7,0 milimolů) ethyl-2-N-(methoxy) imino-4-oxopentoátUi .Reakční směs byla přes noc zahřívána k varu a následně z ní bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vzniklý , roztok byl dvakrát promyt solankou, vysušen, zahuštěn a přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 0,64 gramu (33 procent) ethyl-3-methyl-l-(6-brom-2-naftyl)-1Hpyrazol-5-karboxylátu. Rf 0,71, eluce směsí EtOAc:hexan (1:2), ES-MS: (M+H)+ 359, 361.(tvar odpovídající přítomnosti bromu).
Stupeň 4: K míchanému roztoku 93 miligramů (0,31 milimolu) 2' -N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifeňyl-4-ylaminu v 1 mililitru suchého dichlormethanu (DCM) bylo při teplotě místnosti přidáno 0,70 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu, 1,4 milimolu) a směs byla 30 minut míchána. Po uplynutí této doby byl ke směsi přidán roztok 100 miligramů (0,28 milimolu) shora připraveného ethylesteru ve 3 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a ·· ·*«« ·· • « · · • '···· · • · ·*
251
Φ·· »· Φ·Φ· rozložena 5 mililitry nasyceného vodného roztoku Rochellovy solí. Poté byla směs třikrát extrahována dichlormethanem a organické fáze byly spojeny, vysušeny, zahuštěny a přečištěny mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 146 miligramů (85 procent) produktu adice. Rf 0,44, eluce směsí EtOAc: hexan (1:1). ES-MS: (M+H)+ 617, 619 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
Stupeň 5: Produkt připravený v předcházejícím stupni byl přidán do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklý roztok byl 40 minut míchán při teplotě 65 °C. Poté byla na rotační odparce-odstraněna.kyselina trifluoroctové a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a přečištěn preparativní ' vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž^byl .získán požadovaný produkt ve výtěžku'95 procent. ES-MS:, (M+H) + 561, 563 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
Příklad 81 ,
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 80 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulf onyl-3-f luor- [1,1']-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 579, 581 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
252 toto to* ·· ·«►·'· toto 94» »*'· ' 9 -9 · ς·- ♦ ♦ ' « » toto·· =-· 4'· 9 99 9 .· ' λ 1 » ·: 9 9 9 · ' · '.»·<'· '· ·'* » 9 '9 ·9 9 9 9 9 9-9 ·♦ ··· to* tototoi
Příklad 82
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 80 s tím, že místo 2'.-N-terc. butylaminosulfonyl[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-chlor-[1,lý]-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 595, 597.(tvar odpovídající přítomnosti bromu a chloru).
Příklad 8 3
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 80. s tím, že místo 2'-N-terc. · butylaminosulfonyl[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu ..byl použit: 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-brom-[1,1']-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 640, 642, 644 (tvar odpovídající· přítomnosti dvou atomů bromu).
Příklad 84
253 *’·· 99 9999 99 ' 99
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 80 s tím, že místo 2'-N-terc'. butylaminosulfónyl[1,1'3-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2' -N-terc. butylamino-; sulfonyl-5ř-chlor-[1,1')-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 595,, 597 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu a atomu chloru) .
Příklad 85
Tato. sloučenina'byla připravena postupem popsaným v příkladu 80 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosúlfonyl[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 5-(2-N-terc. butylamino' { i X .sulfonyl-l-fenyl) -2,3-dihydroindol. ES-MS: · (M-H)* 587, '589.
' .· / i ' .
(tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu)... :
Příklad 86
Stupeň 1: Syntéza ethyl-3-methyl-l-(6-brom-2-naftyl)-1Hpyrazol-5-karboxylátu probíhala postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 80.
254
Stupeň 2: 1,0 gram (2,8 milimolů) esteru ze stupně 1 bylo rozpuštěno ve 20 mililitrech methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 350. miligramu (8,3 milimolů) monohydrátu hydroxidu lithného a 10 mililitrů vody. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a ve vakuu z ní bylo odstraněno rozpouštědlo. Získaný zbytek byl okyselen lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a tato směs byla čtyřikrát extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny, odpařeny a sušeny do sucha na vakuové pumpě, čímž bylo získáno 0,97 gramu (100 procent) kyseliny 3-methyl-l-(6-brom-2naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylové. ES-MS: ,(M+H)+ 331, 333. (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
Stupeň 3: 33 miligramů (0,10 milimolů) výše uvedené kyseliny, 61 miligramů (0,20 milimolů) 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulfonyl)fenyl)pyridinu a 5 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech pyridinu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a za neustálého míchání do něj bylo přidáno 55 mikrolitrů (0,6 milimolů) POCI3. Směs byla míchána 2 hodiny, rozložena’ ledovou drtí a zředěna ethylacetátem. Organická fáze byla , dvakrát promyta solankou, vysušena, zahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 34 miligramů (55 procent) adičního produktu. Rf 0,35, eluce směsí, ethylacetát: hexan (1:1), ES-MS:· (M+H)+ 618, 620 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
Stupeň 4: Produkt připravený v předcházejícím stupni byl přidán do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs byla 40 minut míchán při teplotě 65 °C. Poté byla na rotační odparce odstraněna kyselina trifluoroctová a získaný
255 »*· « • 4 ··· zbytek byl rozpuštěn v methanolu a přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 95 procent. ES-MS: (M+H) 562, 564 (tvarodpovídájící přítomnosti bromu).
Příklad 87
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v přikladu 86 s tím, že místo. 2-amino-5-(2-(N-terc. butylaminosulfonyl)fenyl)pyridinu byl použit 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulfonyl)fenyl)pyrimidin. ES-MS: (M+H)+ 563, 565 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu) .
Příklad 88 '
Stupeň 1: Syntéza kyseliny 3-methyl-l-(6-brom-2-naftyl)lH-pyrazol-5-karboxylové probíhala postupem popsaným ve stupni 2 příkladu 86.
Stupeň 2: Směs 970 miligramů (2,9 milimolů)' výše uvedené kyseliny, 700 miligramů (5,8 milimolů) 4-aminobenzonitrilu a
256 φφ Φφ ···· ·Φ ·· ’φ φ.φ ’φ φ φ φ «' Φ · <φ » ♦»«' Φ · ΦΦΦ Φ Φ '·
Φ ΦΦ Φ ιφ Φ Φ Φ Φ Φ · ·’ φ φφ φ Φ Φ 'Φ Φ Φ · Φ φφ ΦΦ ·· ΦΦΦ ΦΦ' ···· miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) byla rozpuštěna, v 15 mililitrech pyridinu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a za neustálého míchání do něj bylo-přidáno .1,1 mililitru (12 milimolů) PQCI3. Směs byla míchána 1 hodinu, rozložena ledovou drtí a zředěna ethylacetátem. Organická fáze byla dvakrát promyta solankou, vysušena, zahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno 720 miligramů (58 procent) adičního produktu. Rf 0,30, eluce směsí ethylacetát:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 413, 433 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
Stupeň 3: 40 miligramů (0,09 milimolu) shora připraveného nitrilu bylo rozpuštěno v 6 mililitrech suchého methanolu a vzniklý roztok byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl roztokem pomocí,dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku. Výsledná směs byla.ponechána míchat přes noc. ES-MS: (M+H)+ 463, 465 (tvar odpovídající přítomnost: bromu). Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo'a získaných zbytek byl sušen na vakuové pumpě- do sucha. Takto vysušená pevná látka, byla rozpuštěna’v 6’mililitrech methanolu a k roztoku bylo přidáno 0,5 mililitru bezvodého N-methylethylendiaminu. Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 85 procent. ES-MS: (M+H)+ 488, 490 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
'·♦ ··
257 • ' 88 9888 ·· '8 '/8 *· ·- tt . ';tt ··' * »’ · tttt·· '· · ’· i·’· 7· · ttke ··. * · · '· 9 9 8 i ' 88' ,88 8 8 8 ···'·
Příklad 89‘
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit · pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 502, 504 (tvar odpovídající ' * . , í· přítomnosti atomu'bromu)
Příklad 90
Tato sloučenina byla připravena.postupem popsaným ' ' ' , $ '· ' .
příkladu 88 s tím, že místo N-m.eťhylethylendiaminu byl piperidin. ES-MS: (M+H)+ 516', 518 (tvar odpovídající přítomnosti' atomu bromu) . - '
v.
použit
Příklad 91
* .’·· „(·* Λ»:.'··*· ' ·· '« ' «1¾ z« '* * ' .· ’ * '· .'·>·« , · ',· ··· “· „f.· . >» t ·;· -· (·! · . · · '· «: '· » ·'
4« . ·>» ’.· » · ·· ·· . · -''· · ·· ·« ·· ···- ·· ····
258
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit morfolin. ES-MS.: (M+H)+ 518, 520 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu).
Příklad 92
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 -s tím, že místo N-methylethyléndiaminu byl použit N-methylpiperazin. ES-MS: (M+H)+ 531, 533 (tvar. odpovídající. přítomnosti atomu bromu) . . ' \ i . *
Příklad 93
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-amino.benzonitrilu byl použít 4-amino-3-fluorbenzonítril,. ES-MS.: (M+H)+ 506, 5Ό8 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu):
259 »·>* 0*< * , .
··!·*♦?
· :{: s*
0' ···» ft »· 10 • 0 0 00 t , , ,
Í0 0 < * Í0 0 ( ’‘W»‘ 1* *· . i* ♦S.0 • 0· 0 •0 0. ,Χ0·0·
Příklad 94
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo- 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-2,5-difluorbenzonitril. ES-MS: .-(M+H) + 524, 526 (tvar. odpovídající přítomnosti - atomu bromu) .
Příklad 95
Tato-sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-'chÍorbenzonitril. ES-MS: (Μ+Η)+·522, 524 (tvar odpovídající přítomnosti atomu.bromu a atomu chloru).
Příklad 96
<·· ’· · · Γ4
4$·· 4
4 4 ·
4 ''· <· ’··
260 {·
9 ·«· · 4'4 4 9 999 '· 4
4
4 '4,44
4Λ|4 , · Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v . příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-2-chlorbenzonitril. ES-MS(M+H)+ 522, 524 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu a atomu chloru).
Příklad 97
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-2-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit N-ethylethylendiamin. ES-MS: (M+H)+ 536, 538 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu a atomu chloru).
Příklad 98 · ·.
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzóniťrilu byl použit. 4-amino-3-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit N-ethylethylendiamin. ES-MS: (M+H)+,508, 510, (tvarodpovídájící.přítomnosti atomu bromu a atomu chloru).
61
'·*·* '9 *9 9 ι>· '4 094
Příklad 99
Br
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit N-methyl-1,3-propandiamin. ES-MS: (M+H)+ 536, 538 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu a atomu chloru).
Příklad 100
/ ·
Br
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu-byl. použit 1,3-propandiamin. ES-MS: (M+H)+ 522, 524 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu-a atomu chloru).
Příklad 101
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit
62
4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu.byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 520, 522 (tvar odpovídající, přítomnosti atomu bromu).
Příklad 102
Br
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit 2-methylpyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 534, 536 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu).
Příklad 103 · .
Br
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-2,5-difluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H).+ 538, 540 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu).
Í4'4,'· .1
4· .
263 · íí:.
4 ’··
-4¼ í·’ » . ·'· »« 444« ;· · · J · ···
4 4 • .4' · ··· »1 4« • *'··· · • 4 ♦ *λ4 4 · • ί· ' · «$ «444
Příklad' 104'
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu.byl použit pyrrolidin. 'ES-MS: (M+H)+'536,.538 (tvar odpovídající přítomnosti'atomu bromu a atomu chloru).
/ í ' ' · · '··»·, y . · Příklad 105 '.
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu /88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu'býl použit 4-ámino-2-chlorber.zonitril a·.místo. N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin, ES-MS:·(M+H)+ 536, 538 (tvar odpovídající' přítomnosti atomu bromu a 'atomu chloru).
264 < 0« ·9 ·9» *
9 ’ 0 ’ ·0'·'
05009 ' · 0 000
0> !» 0 ♦ < · • ·’· 0 0 9 0 ·,«. . ·· 00 000
0··9
Příklad 106
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s .tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit thiomorfolin. ES-MS; přítomnosti atomu bromu).
(M+H)+ 552, 554 (tvar odpovídající
Příklad 107
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s ;tím, že místo 4.-aminobenzohitrilu byl použit . 4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu. byl. použit octan amonný. ES-MS: (M+H)’ 466, '468 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu.).
265
<,:« 4· «· «'«·· ·· ··
Β ·· ··* * · · * • · ·4· · * ·*·· · · * ζ ·’· · » · · « » · · * · ··· ·« · ·«· ·« ·· ·· ··· »» ····
Příklad 108
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit •4-amino-2,5-difluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit methylamin (ve formě 2,0molárního roztoku v methanolu). ES-MS: (M+H)+ 498, 500 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu). ·
Příklad 109 ·
Tato sloučenina- byla -připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit methylamin (ve formě 2,0molárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF)). ES-MS: (M+H)+ 510, 512 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu a atomu chloru).
to;
• · ' • ···
66 &· ··«
Příklad 110
Stupeň 1: K roztoku 4,4 gramu (17,5 milimolů) kyseliny
6-brom-2-naftoové v 50 mililitrech bezvodého N,N-dimethylformamidu (DMF) bylo přidáno 8,7 gramu (87,5 milimolů) chloridu měďného a 0,2 gramu jodidu měďného. Vzniklá suspenze byla 1 hodinu zahřívána k varu, ponechána zchladnout na teplotu místnosti, zředěna 300 mililitry ethylacetátu a míchána 2 hodiny. Poté byla reakční směs přefiltrována.přes celit a filtrát byl odpařen ve vakuu, čímž bylo získáno ?
2,7 gramu (75 procent) kyseliny. 6-chlor-2-naf toové.
ES-MS: (M+H)+ 207.
Stupeň 2: Sloučenina výše uvedeného vzorce byla připravena postupem popsaným v příkladu 80 s tím, že místo kyseliny
6-brom-2-naftoové byla použita kyselina 6-chlor-2-naftoová. ES-MS: (M+H)+ 517. , . . . ·
Příklad 111
267
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 110 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 535.
Příklad 112
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 110 s tím,, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-methylsulfonyl-3-fluor[1,1']-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 534.
Příklad 113 ' 1 *
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 93 s tím, že místo kyseliny 6-brom-2-naftoové byla použita kyselina 6-chlor-2-naftoová. ES-MS: (M+H)+ 462.
« ·; · ·
268
Příklad 114
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 101 s tím, že místo kyseliny 6-brom-2-naftoové byla použita kyselina 6-chlor-2-naftoová. ES-MS: (M+H)+ 476.
Příklad 115
Tato sloučenina byla připravena postupem* popsaným v ' ' příkladu 114 s. tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit piperidin. ES-MS: (M+H)+ 490.
Příklad 116
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 114 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit
• · • · ·4 ·· ··«· · · • 4 4' 4 · · · · * «
dimethylamin (ve formě 2, Omolarního’ roztoku v tetrahydrofuranu (THF)). ES-MS: (M+H)+ 450.
Příklad 117
Stupeň 1: Syntéza 3-methyl-l-(3-kyano-2-naf tyl)-ÍHpyrazol-5-(N-(2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4•yl))karboxyamidu probíhala- způsobem podle stupně 3 . . 1 příkladu 34.
Stupeň 2: Roztok 30 miligramů sloučeniny ze stupně 1 v 10 mililitrech suchého ethanolu byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl roztokem pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až .db nasycení roztoku. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc, ve vakuu z ní bylo odstraněno rozpouštědlo a suchý zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech suchého methanolu. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno .0,5 mililitru N-methylethylendiaminu a reakční směs byla hodiny zahřívána na teplotu varu. ES-MS: (M+H)+ 621. Následně byla reakční směs zahuštěna ve vakuu a ke zbytku byly přidány mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA). Tato směs byla hodinu míchána při teplotě 70 °C a po odpaření byl zbytek podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové Chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 20 procent. ES-MS: (M+H)+ 565. .
·'♦: ·· ► · · » ·.···
270.
»·»· φφ ·· » · *' · Φ » · · ,'· .··' «ί ' · · ♦ · » , · • ’· · ·’ Φ
I · · » · β · · ·
Příklad 118
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 117 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit dimethylamin (ve formě 2,0molárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF))'. ES-MS: (M+H) ^553.
. Přiklaď· 119 ' .
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 117 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 579.
Příklad 120 '+
·, Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo kyseliny 2-naftylboronové byla
271.
i* · · · ·' <·· • ·· , ♦ • · ♦
9 99 9 použita kyselina 2-N-terc. butylaminosulfonylfenylboronová. · ES-MS: (M+H)+ 512. ,
Příklad 121
SO;Me
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo kyseliny 2-naftylboronové byla použita kyselina 2-methylsulfonylfenylboronová.
ES-MS: (M+H)+ 511.
Příklad 122
. . Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 52 s tím, že místo 3-karboxyl-2-naftylhydrazinu byl použit komerčně dostupný 2-nitrofenylhydrazin. ES-MS: (M+H)+
478. ' ' . . ' '
Příklad 123
H.NOL·
272
A A -· · · · ···'·' A · · · • A A · ·' · « ·, · * • i'A AAA A ' · ··· · ’· A?
• A A , · A A A AAA A A φ'· Ά A A A «9« ·» AAAA
Stupeň 1: 0,90 gramu (3,7 milimolů) kyseliny, 4-methylsulfonyl-3-nitrobenzoóvé bylo rozpuštěno v 10 mililitrech ethanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno ř
0,46 mililitru (15 milimolů) monohydrátu hydrazinu a 'katalytické množství 10% Pd/C. Směs byla 90 minut zahřívána k varu, zředěna methanolem, přefiltrována přes celit a zahuštěna ve vakuu, čímž byla získána kyselina 3-amino-4-methylsulfonylbenzoová ve více než 70procentním výtěžku.
ES-MS:· (M+H)+ 216.
Stupeň 2: 2,2 gramu (10 milimolů) anilinu z předcházejícího stupně bylo za současného chlazení ledovou lázní mícháno v 16 mililitrech koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K této směsi byl přikapán ochlazený roztok 1,1 gramu (15 milimolů) dusitanu sodného v 7 mililitrech vody. Po přidání veškerého roztoku byla směs 30 minut -intenzivně ' míchána při teplotě 0 °C a následně k ní byl za neustálého míchání přikapán ochlazený roztok. 9,2 gramu (40 milimolů) SnCl2.2H2O ve 14 mililitrech koncentrované kyseliny chlorovodíkové._Směs byla míchána 30 minut v ledové lázni a přefiltrována přes Buchnerovu nálevku, čímž byl izolován surový hydrazin, který byl poté vysušen.
Stupeň 3: Surový hydrazin z předcházejícího stupně byl rozpuštěn ve,40 mililitrech‘kyseliny octové. K tomuto roztoku bylo přidáno 20 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) a 2,8 gramu (15 milimolů) 2-N-(methoxy)imino-4-oxopentanoátu a reakční směs byla přes noc zahřívána k varu. Poté byla ze' směsi ve vakuu odstraněna rozpouštědla, zbytek byl rozpuštěn v 800 mililitrech etheru a vzniklý roztok byl dvakrát promyt solankou. Organická fáze byla vysušena, zahuštěna a přečištěna
v. '
273 *'·' ·· ·· ···· ·· 44 • · · · » ·’ · · 9j 9 9 • 4 444 4 4 444 4 '·. *' ΐ I ϊ Z * Ζ Ζ< Z Ζ Ζ 4* • · ‘4* 4 4 4 4 4 4 9 4 4 4 4 mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno 2,1 gramu (60 procent) ethyl-3-methyl-l-(5-karboxyl-2-methylsulfonylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu. Rf 0,17, eluce čistým ethylacetátem, ES-MS: (M+H)+ 353.
Stupeň 4: 2,1 gramu (6,5 milimolu) kyseliny ze stupně 3 bylo rozpuštěno v 50 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) a k tomuto roztoku bylo postupně přidáno 1,4 mililitru (13 milimolů) terč. butylaminu, 9,2 mililitru (52 milimolu) DIEA a 13 gramů (26 milimolů).PyBOP. Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté z ní byl ve vakuu odstraněn Ν,Ν-dimethylformamid (DMF). Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a dvakrát promyt solankou. Organická fáze byla vysušena, zahuštěna a podrobena mžikové chromatografií, čímž bylo získáno 0,74 gramu (30 procent) ethyl-3-methyl-l- (5-N-terc. butyl'aminokarbonyl-2-methýlsulfonylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu. Rf .0,70’, eluce čistým ethylacetátem, ES-MS: (M+H)+ 408. '
Stupeň 5:(K roztoku 100 miligramů (0,33 milimolu)
2'-N-terc.' butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu ve 2 mililitrech dichlormethanu (DCM) bylo přidáno v argonové atmosféře a při teplotě místnosti 0,66 mililitru 'trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu,
1,3 milimolu). Směs byla míchána 30 minut a poté do ní byl přidán roztok 90· miligramů (0,22 milimolu) esteru z předcházejícího stupně v 10 mililitrech dichlormethanu (DCM). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc a rozložena 10 mililitry nasyceného vodného roztoku Rocheliovy soli. Směs byla třikrát extrahována dichlormethanem a organické podíly byly spojeny, vysušeny, odpařeny na rotační
274 ·'· •· ♦ · · · · · ·. · • ··♦ « ·♦'· ' · (r · · • ·-··· · ·'··· · t· ·' • '·· ··’·, · -··· ·. · • · · ♦ . ♦ · » · · · •« · · · β «'· · · · · · · · odparce a přečištěny mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 90 miligramů (62 procent) adičního produktu. Rf 0,10, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 666.
Stupeň 6: 20 miligramů sloučeniny připravené v předcházejícím stupni bylo přidáno do 5 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu 70 °C a podrobena preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografii (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 90 procent. ES-MS: (M+H)+ 554.
Příklad 124
c:
Stupeň 1: K roztoku 1,0'gramu (5,1 milimolú) kyseliny 4-bifenylborono.vé a 0,78 gramu (5,1 milimolú) ethyl-3methylpyrazol-5-karboxylátu ve 25 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) bylo přidáno 1,2 mililitru (15 milimolú) pyridinu a 1,84 gramu (10 milimolú) bezvodého práškového octanu měďnatého. Následně byla do reakční směsi přidána aktivovaná molekulová síta a výsledná suspenze byla 2' dny zahřívána k varu v argonové atmosféře. Směs byla zředěna, dichlormethanem (DCM) a přefiltrována přes vrstvu celitu. Modrý filtrát byl dvakrát promyt vodou, vysušen, zahuštěn a přečištěn mžikovou chromatografií, čímž byl získán ethyl-3methyl-1-(4-fenylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát [ve výtěžku 26 procent, Rf 0,67, eluce směsí EtOAc:hexan (1:2),
275
ES-MS: (M+H)+ 307] a jeho regioizomer, tj. ethyl-5-methyl-l-(4fenylfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylát [ve výtěžku 31 procent,
Rf 0,50, eluce směsí EtOAc:hexán (1:2), ES-MS: (M+H)+ 307],
Stupeň 2: K míchanému roztoku 24 miligramů (0,18 milimolu) 4-chloranilinu v 1 mililitru dichlormethanu (DCM) bylo přidáno při teplotě místnosti 0,43 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2, Omolárního roztoku, 0,86 milimolu). Směs byla míchána 30 minut a poté do ní byl přidán roztok 52 miligramů (0,17 milimolu) ethyl-3-methyl-l-(4-fenylfenyl)-lH-pyrazol-5karboxylátu ve 3 mililitrech dichlormethanu (DCM). Výsledná směs byla ponechána, míchat přes noc a rozložena 5 mililitry nasyceného-vodného roztoku Rochellovy soli. Směs byla třikrát extrahována dichlormethanem a organické podíly byly spojeny, vysušeny, odpařeny na rotační odparce a přečištěny mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno’,46 miligramů (70 procent) požadovaného produktu. Rf 0,46, 'eluce směsí EtOAc*: hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 388. Příklad 125 . .
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 124 s tím, že místo 4-chloranilinu byl použit 4-měthoxyanilin. ES-MS: (M+H)+ 384.
276
··, 'tttt ·· ··<· ·* ·* • · · · ·' · · ·’ * • · ··· , tt ·’··· · '· · • * tt tt ·.»·'· · · ·'· ' · · • «' · · tt · tt ·' · · tt tt · '· · · · tt · · '· · tt · · ·
Příklad 126
Stupeň 1: 1,9 gramu (6,2 milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylamin.u bylo přidáno do 8 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C a při této teplotě k ní byl přikapán: ochlazený roztok 0,43 gramu’(6,2 milimolu) dusitanu sodného ve 2 mililitrech vody. Po přidání.veškerého roztoků byla. .ochlazená suspenze míchána 30 minut při teplotě 0 °C a následně k ní byl za neustálého míchání přikapán ochlazený roztok 4,2 gramu (18,4 milimolu) SnCl2.2H2O v 8 mililitrech koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě 0 °C a přefiltrována přes Bůchnerovu .nálevku. Čímž byl izolován surový hydrazin, který byl poté vysušen. · . Stupeň 2: Surový hydrazin z předcházejícího stupně byl· rozpuštěn ve 20 mililitrech kyseliny octové. K tomuto roztoku bylo přidáno 10 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) a 0,93 gramu (5,0 milimolů) .ethyl-2-N- (methoxy).imino-4-oxopentanoátu a reakční směs byla 3 hodiny zahřívána k varu. Poté byla-ze směsi ve vakuu odstraněna rozpouštědla,' zbytek 'byl rozpuštěn v ethylacetátu a vzniklý roztok byl promyt solankou,· vysušen, zahuštěn a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 0,95 gramu (40 procent) ethyl-3-methyl-l-(4-(2fc
• · • ' ♦· .»· ···· ·· '·♦ • 0 >·· · .277
aminosulfonylfenyl)-fenyl)-lH-pyražol-5-karboxylátu. Rf 0,51, eluce směsí EtOAcihexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 386.
Stupeň 3: Ethylester ze stupně 2 byl rozpuštěn ve 20 mililitrech methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 0,31 gramu (7,4 milimolů) monohydrátu'hydroxidu lithného. Směs byla 3 hodiny míchána, okyselena kyselinou octovou na pH 5 a následně z ní byla ve vakuu odpařena rozpouštědla. Zbytek byl rozmíchán v acetonitrilu a několikrát dekantován s cílem vyextrahovat organický produkt. Acetonitrilové roztoky byly spojeny a odpařeny ve vakuu, čímž bylo získáno 0,81 gramu (92 .procent) kyseliny 3-methyl-l-(4-(2-aminosulfonylfenyl)- ' fenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylové. ES-MS: (M+H)+ 358, která byla dále přečištěna preparativní'vysokoúčinnou kapalinovou.' · chromatografií (HPLC). . . Stupeň 4: 20 miligramů (0,056 milimolů) kyseliny ze stupně 3 bylo rozpuštěno v 1 mililitru suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) a k tomuto roztoku bylo postupně přidáno 10 miligramů (0,056 milimolů) ,4-bromanilinu, 30 mikrolitrů (0,17 milimolů) DIEA a 58 miligramů'(0,12 milimolů) PyBOP.. Výsledná směs byla přímo nanesena na kolonu pro preparativní vysokoúčinnou chromatograf iičímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 45 procent.'ES-MS: (M+H)+ '511, 513 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
Příklad 127
CMe • © • *’· « '0 '0 4 .278 '0 .·'♦
0·0 00 000«
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v. příkladu 126 s „tím, že místo 4-bromanilinu byl použit 4-methoxyanilin. ES-MS: (M+H)+ 46.3/ 'Příklad 128
Tato.· sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 126's tím, že místo- 4-bromani-linu byl použit 4-methoxy-2-nitroanilin. ES-MS: (M+H) + 508. · ·. . ·
Příklad 129
SO2NH2
4- 4 . \ f
Tatosloučenina byla připravena' postupem popsaným v příkladu·' 126 *s t.ím, že‘.místo 4-bromanilinu- byl použit 6-brom2-naftylamin. ES-MS: (M+H)+ 562, 564. (tvar odpovídající přítomnosti bromu)....
279 .«· '99 ·· ··*· - ·· · (·· '· ' « ·0 « · · *' · · · 9 ·!··· '· · ··· > ' ♦
Příklad 130 ^C:NHj
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 126 s tím, že místo 4-bromanilinu byl použit 2naftylamin. ES-MS: (M+.H)+ 483.
Příklad 131
, Tato sloučenina byla'připravena/postupem popsaným v příkladu 126 s tím, že místo 4-btomanilinu byl použit
7-aminoisochinolin. ES-MS: (M+H)t 484.
- Příklad 132 . ' ,SO:NK,
z^Z u
a
0· '·« * · 0 0 • 0 /0 0
-'<0 0 ’·0 0
280 .
0 '0 0« 0 0
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v . příkladu 126 s tím,, že místo 4-bromanilinu byl použit'. 2-amino-5-chlorpyridin. ES-MS: (M+H)+ 468. ... ' .
Příklad 133
er • Tato.-sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 126 s,tím,' že. místo 4-bromanilinu byl použit 2-ami'no5-brompyridin. ES-MS: (M+H jř'512, 514;.. (tvar'odpovídájlpí
i. ... y .
přítomnosti bromu) . · ? : .. '
Příklad 134
Stupeň 1: Směs 5,7 gramu (33 milimolu) hydrochloridu 4-kyanofenylhydrazinu, 7,5 gramu (40 milimolu) ethyl-2-N(methoxy)imino-4-oxopentanoátu, 100 mililitrů kyseliny octové a 50 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) byla 2 hodiny zahřívána k varu. Poté byla ze směsi ve vakuu odpařena rozpouštědla a zbytek byl rozpuštěn v 500 mililitrech ethylacetátu. Vzniklý roztok byl promyt solankou, vysušen a odpařen ve vakuu, čímž
281 «
• * · • ·Ι· <
• t · • ·'· • •40 ' ·
9 <9 9
9 9 9
9 9 • · ·
4« • 4 ··· · bylo získáno 10 gramů (99 procent) ethyl-3-methyl-l-(4kyanofenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu. ES-MS: (M+H)+ 256.
Stupeň 2: 10 gramů esteru ze stupně 1 bylo rozpuštěno ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). K tomuto roztoku byly přidány 4,2 gramu (100 milimolu) monohydrátu hydroxidu lithného, 100 mililitrů methanolu a 50 mililitrů vody. Směs byla míchána 1 hodinu, okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a ve vakuu z ní byla odstraněna organická rozpouštědla. Získaný zbytek byl čtyřikrát extrahován ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny, odpařeny do sucha, čímž byla získána kyselina 3-methyl-l-(4-kyanofenýl)-lH-pyrazol-5-karboxylová ve výtěžku, '95 procent. ES-MS: (M+H)+ 228. . . · .
Stupeň 3: 1,4 gramu (6,2 milimolu) výše' uvedené kyseliny bylo rozpuštěno ve 20 mililitrech pyridinu a k tomuto roztoku bylo přidáno 2,2 gramu (13 milimolu) 2-amino-5-brompyřidinu a 100 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) . Směs byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě k ní bylo přidáno 2,3 mililitru (25 milimolu) POC13. Směs.byla míchána 90, minut, rozložena ledovou drtí a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn ve.
300 mililitrech ethylacetátu a tento roztok byl promyt solankou, vysušen, zahuštěn a získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografii, čímž byl získán adiční produkt ve výtěžku 45 procent. Rf 0,52, eluce směsí ethylacetát:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 382, 384 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
Stupeň 4: Roztokem- 30 miligramů nitrilu ze stupně 3 v mililitrech suchého methanolu byl při teplotě 0 °C pomocí
282 • ·ί· ,4,4 44.
··. 4 444 • ·.
* 4 44, ·· 'dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení.
» . ' ' - - * roztoku. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc..Ze směsi Lylo ve -vakuu odstraněno .rozpouštědlo a' suchý zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech suchého.methanolu. K roztoku bylo přidáno 0,5 mililitru bezvodého N-methylethylendiaminu.
Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a získaný zbytek byl podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografii.(HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 80 procent. ES-MS: (M+H)+ 439, 441 (tvar odpovídající· přítomnosti bromu).
Příklad 135
Br : Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v· příkladu 134 s tím,’- že místo N-methylethylendiaminu byl použit ethylendiamin. ES-MS: (M+H)+ 425, 427 (tvar odpovídající přítomnosti bromu). . « '
Příklad 136
8r »· .
283
ft
9 9 ft · · ftft ·· • ft- ftftft ft «
ft · · i»· ftftft·
Tato sloučenina byla připravená postupem popsaným v příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 453, 455 (tvar- odpovídající přítomnosti bromu)... ‘
Příklad 137 .
Br
Tato sloučenina byla připravená postupem, popsaným v. ; . -přikladu -134 s tím, že místo N-methýlethylendiaminu byl použit .2-methylpyrroliďin. ES-MS: (M+H)+ 467, 469 (tvar odpovídající přítomnosti brotu) . ' . ' ' . ’ .' ,. ’
Příklad 138
Qr
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným vpříkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit „piperidin. ES-MS: (M+H)+ 467, 469 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
«
284
Φ 9
4« *'* « · φ · ·4· • φ φ • · » φ φφ φφ φφ ·φφφ • · « • φφ φ Λ φ φ · · φ φ » φφ ·<· • φ <φφ
Φ ·
Φ
Φ » • ·
Φφ ΦΦΦΦ
Příklad'139
Br
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit morfolin. ES-MS: (M+H)+ 469, 471 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
Příklad 140 - , „·
Tato sloučenina bylá'připravena postupem popsaným v .příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit thiomorfolin. ES-MS: (M+H)+ 485, 487 (tvar odpovídající '.přítomnosti bromu).. , V '
Příklad 141
• ·
. Tato’ sloučenina byla; připravena'postupem”popsaným, v : příkladu 134 s tím,, že místo N-methylethylendiaminu byl použit N-methylpiperazin. ES-MS: (M+H)+ 482, 484:(tvar odpovídající přítomnosti bromu). '
Příklad 142
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v (příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit héxamethylenimin. ES-MS: (M+H)4-481, 483 (tvar odpovídající + přítomnosti bromu).. ,' V ·
Příklad 143
i „·. Br
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit 1-methylhomopiperazin. ES-MS: (M+H)+ 496, 498 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).
6
Příklad 144
Br .
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit dimethylamin (ve formě '2,Omolárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF). ES-MS: (M+H)+ 427, 429 (tvar odpovídající přítomnosti' bromu) .* Příklad 145 , . ' i ‘ '
/Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit octan amonný. ES-MS: (M+H)+ 399, 401 (tvar odpovídající přítomnosti bromu)·. *
Příklad 146
287 ·· · · · miligramů (0,16 milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifepyl-4-ylaminu bylo rozpuštěno v 1 mililitru suchého dichlormethanu (DCM) k tomuto roztoku-bylo za neustálého míchání přidáno 0,4 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu, 0,8 milimolu). Směs byla 30 minut míchána. Následně byl k této směsi přidán roztok 50 miligramů (0,16 milimolu) komerčně dostupného ethyl-1-(6chlor-1,3-benzothiazol-2-yl) -3-methyl-lH-pyrazol-5-karboxylátu ve 2 mililitrech dichlormethanu (DCM). Reakční směs byla ponechána 4 hodiny míchat a následně byla rozložena nasyceným vodným roztokem, Rochellovy soli. Takto rozložená reakční směs byla zředěna dichlormethanem (DCM), dvakrát promyta solankou, vysušena, zahuštěna a přidána ke 3 mililitrům kyseliny trifluoroctové (TFA). Směs byla míchána přes noc, odpařena a získaný zbytek byl přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s reverzními,fázemi, čímž byl získán požadovaný-produkt ve-výtěžku 55 procent.........
ES-MS: (M+H)+ 524 (tvar odpovídající přítomnosti chloru).
Příklady biologické aktivity
Hodnocení sloučenin podle předmětného vynálezu se řídilo testy in vitro proteasové aktivity (viz. níže) a in vivo •studiemi, které sloužily.pro hodnocení antitrombotičké účinnosti a účinků sloučenin podle tohoto vynálezu na hemostázi a hematologické parametry.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu byly rozpuštěny v pufru za vzniku roztoků, jejichž koncentrace byla v rozmezí od do 100 mikromolů/litr. Při testech trombinu, protrombinasy a faktoru Xa byl do roztoku obsahujícího testovanou sloučeninu fe:
• · »· ····*· ·>·· • ·-'· * ·'· !· · · ':· ·· ·,
288 : ·í ;··, . ; ; ···. . i í ' ·····« ·«··' ·· ·· *· ·»· ·· ·«·· přidán syntetický- chromogenní substrát, a daný enzym a zbytková katalytická aktivita uvedeného 'enzymu byla stanovena t
spektrofotometricky. Hodnota IC50 sloučeniny byla stanovena', ze spotřeby uvedeného substrátu. Hodnota IC50 udává koncentraci testované sloučeniny, která postačuje k 50procentní inhibici spotřeby uvedeného substrátu. Hodnota IC50 sloučenin podle předmětného vynálezu při testu faktoru Xa je nižší než 500 nM, výhodně nižší než 200 nM a IC50 výhodněj ších sloučenin podle ‘ tohoto vynálezu při testu.faktoru Xa je přibližně 100 nM nebo méně. Hodnota IC50 sloučenin podle předmětného, vynálezu při testu protrombinasy je nižší než 4,0 μΜ, výhodně nižší než'
200 nM a IC50 výhodnějších sloučenin podle tohoto vynálezu při testu protrominasy je přibližně 10 nM nebo.méně. Hodnota IC50 sloučenin podle předmětného vynálezu při testu ťrombinu je · vyšší než 1,0 μΜ, výhodně vyšší než 10,0 μΜ a IC50 výhodně jších sloučenin podle tohoto vynálezu .při -testu trombinu je vyšší, než přibližně 100 μΜ. ' . . ·
Amidolytický test pro stanoveni.proteasové inhibiční .aktivity'
Testy faktoru Xa a trombinu probíhaly při teplotě
- místnosti v 0,02 M Tris HCI pufru, jehož pH bylo 7,5 a který ' obsahoval 0,15 M NaCl. Daný enzym byl nejprve 5 minut předinkubován při teplotě místnosti v přítomnosti inhibitoru a následně byla stanovována rychlost hydrolýzy příslušného substrátu, kterým byl. pro faktor Xa p-nitroanilidový substrát S-2765 (Chromogenix), respektive Chromozym TH (Boehringer Mannheim) pro trombin, přičemž toto stanovení se provádělo pomocí čítače 96jímkového plata Softmax (Molecular Devices) při vlnové délce 405 nanometrů,' kterým byla měřena časová závislost výskytu p-nitroanilinu. ‘
289 • ·
Test inhibice protrombinasy byl prováděn v. systému ' ·. neobsahujícím plasmu, a to metodou popsanou v publikaci Sinha a spolupracovníci, Thromb.· Res1994, 75, 427-436, která byla pró účely tohoto testu drobně modifikována. Konkrétně byla aktivita protrombinasového komplexu stanovena měřením časového průběhu generování trombinu s použitím p-nitroanilidového substrátu Chromozym TH. Uvedený test sestával v preinkubaci (po dobu 5 minut) vybraných sloučenin, které měly být testovány jakožto inhibitory, s komplexem, který byl vytvořen z faktoru Xa (0,5 nM), faktoru Va (2 nM), směsí fosfatidylserin:fosfatidylcholin (25:75, 20 μΜ) , v 20 mM Tris HCI pufru, jehož pH bylo 7,5 a který obsahoval 0,15 M NaCl, 5 mM CaCl2 a 0,1% albumin z hovězího séra. Alikvotní podíly směsi uvedeného komplexu a inhibitoru byly přidány k protrombinu (1. nM) a Chromozymu TH (0,1 mM) . Rychlost štěpení substrátu byla*'monitorována při vlnové délce 405'nanometrů po i 4 dobu 2 minut. Byly provedeny zdvojené testy pro osm různých koncentrací. Kalibrační křivka generování trombinu získaná pro ekvivalentní množství nezpracovaného komplexu bylá použita,pro stanovení procentické hodnoty inhibice.
Antitrombotická účinnost u králičího modelu žilní trombózy
Králičí model trombózy hluboké žíly, který byl popsán v publikaci Hollenbach, S. a spolupracovníci, Thromb. Haemost., 1994, 71, 357-362, byl použit pro stanovení in vivo antitrombotické aktivity testovaných sloučenin podle předmětného vynálezu. Králíci byly uspáni intrámuskulárními injekcemi směsi ketaminu, xylazinu a acepromazinu. Standardní testovací protokol se skládal z inzerce zařízení vytvořeného z trombogenní bavlněné nitě a měděného drátu do abdominální duté
290 žíly uspaného králíka. V centrálním žilním oběhu byl ponechán vyvíjet neokluzivní trombus a inhibice růstu tohoto trombu sloužila jako měřítko antitrombotické aktivity studovaných sloučenin. Testované sloučeniny nebo solanka, která sloužila jako porovnávací vzorek, byly králíkům podávány skrz marginální katétr zavedený do ušní žíly. Katétr zavedený do stehenní žíly se používal pro odebírání vzorků krve před a během infúze testované sloučeniny ve stacionárním stavu. Iniciace vytváření trombu započala okamžitě po zavedení výše uvedeného zařízení, které zahrnovalo bavlněnou nit, do centrálního žilního oběhu. Testované sloučeniny byly podávány v časovém úseku od t = 30 minut do t = 150 minut, kdy byl uvedený experiment ukončen. Králíci byly usmrceni a z jejich těl byly chirurgicky vyjmuty jednotlivé tromby, u kterých byla stanovena jejich hmotnost a histologie. Vzorky krve každého králíka byly analyzovány za účelem zjištění změn v hematologických a koagulačních parametrech.
Účinek sloučenin u králičího modelu žilní trombózy
Podávání sloučenin u králičího modelu žilní trombózy prokázalo antitrombotický účinek při vyšších dávkách. Ani. při nejvyšší dávce (100 pg/kg + 2,57 pg/kg/min) nebyly zjištěny žádné výrazné účinky testovaných sloučenin podle předmětného vynálezu na prodloužení aPTT a PT. V porovnání s kontrolními' jedinci, kterým byla podávána solanka, nevykazovaly uvedené .. sloučeniny žádné výrazné účinky na hematologické parametry. Všechny naměřené hodnoty byly’průměrnými hodnotami pro všechny vzorky získané po podávání vehikula nebo (D)-Arg-Gly-Argthiazolu ve stacionárním stavu. Zjištěné hodnoty byly vyjádřeny jako střední hodnota ± standardní odchylka.
291 t» 0 · ·' 0 0 0 > · 9 '0
0 ·0 0 0 0 0
9 <0.0 ·0 0 ·' 0
Aniž by bylo nutné poskytovat další detailní popis, předpokládá se, že na základě předcházejícího popisu a na základě uvedených ilustrativních příkladů bude průměrně zkušený odborník schopen připravit a využít sloučeniny podle předmětného vynálezu a využít způsoby spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Je třeba mít na zřeteli, že předcházející diskuse a příklady představují pouze detailní popis některých výhodných provedení předmětného vynálezu a v žádném ohledu neomezuji jeho rozsah. Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že je možné ve výše uvedeném popisu provést celou řadu modifikací, aniž by došlo k vybočení z rozsahu tohoto vynálezu. Obsah všech citovaných patentů, patentových přihlášek,' článků .v odborných časopisech a dalších dokumentů citovaných v předcházejícím textu je zde zahrnut jako odkazový materiál.
292
·'· ’· ·
aavs? ί
1SSB SR v

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Sloučenina obecného vzorce (I)
    A-Q-D-E-G-J-X (I) kde
    A je vybraná ze skupiny zahrnující ’ (a) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
    (b) cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů . uhlíku;
    (c) skupinu -N(R2,R3), skupinu -C (=NR2)-R3, skupinu
    -C (=NR2)N (R2,R3) , skupinu -N (R3)-C (=NR2) N (R2, R3) a. skupinu -N (R2) C (-NR3)-R2; ' (d) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty R1, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
    (e) naftylovou skupinu, která může být případně . substituovaná až dvěma, substituenty R1, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
    (f) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž 1 až 4 atomy obsažené v kruzích jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový, systém
    293 • ’ ,·· ·· ϋ* · 9 9+99 r9 '·«··· ·'..·· '·· ·. 9 může být případně substituovaný áž dvěma substituenty R1, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
    '1
    R1 je vybraná ze' skupiny zahrnující · atom halogenu, kyanoskupinu, ' skupinu -C (=0) -N (R2, R3) , skupinu -N02, skupinu -SO2N (R2, R3) , skupinu \-SO2R2, skupinu - (CH2) mNR2R3, skupinu - (CH2) m-C (=NR3)-R2, skupinu - (CH2) m-C (=NR2)-N (R2, R3) , skupinu
    - (CH2)m-N (R2) -C (=NR2) -N (R2, R3) , - (CH2) mNR2-'heterocyklickou skupinu obsahující v heterocyklů*od 3 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do.
    •4 atomů* uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující, od 2 . do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 'od do 6 atomů-uhlíku,. cykloalkylovou skupinu . ‘ obsahující ód 3 do 8 .atomů uhlíku., alkylcyklo- . alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části oď do 8 atomů uhlíku a v alkylové · části od 0- do>4 atomů uhlí ku, , skupinu -CF3, skupinu -OR2-a péci- až šestičlenný'heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4/atomů vodíku' nahrazeno substituentem .vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom .halogenu, alkýlkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku,' alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2‘do 6 atomů, uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od· 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu
    294 • · ·· *· ·♦·· ·· ·« • « · 8 8 8' · ’«> · · • · ··· I» '* ··· f* <♦ * • · · 8 f8 8 8 · 8 · · 8 • · · · · > 8 8 8 8
    88 88 888 88 8888 obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -N02;
    R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -0Ra, skupinu -N(Ra,Rb), alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -N02;
    295 » '·· • · • · · i nebo R2 a R3 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický 'kruhový systém může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomůuhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -NO2;
    Ra a Rb .jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny . zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do .4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku,
    296
    44 ·«► 4*»· '44 ‘··
    4 '· ·’· ·4 · ,'4 /* 4 ·
    4 '444 Í4 '· 4 4* ί» '*Κ· ' ‘4 • 4 '4 · '· · · ·' 4 · ·’ '4 · '· 4 .· 4 '4 4 '4 4 «· '4·. 44 4 44 4 4 .4444 nebo skupiny Ra a Rb mohou'spolu s atomem dusíku,· ke kterému jsou vázány, tvořit tří- až osmičlenný heterocyklický kruhový systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové částiod 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -NO?; m je celé číslo od 0 do 2;
    Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, dvouvaznou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, dvouvaznou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, dvouvaznou alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, skupinu -C(=0)-, skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=NMe)-, skupinu -N(R4)-, skupinu -N(R4)-CH2-, skupinu —C (=0) -N (R4)-, skupinu -N (R4)-C (=0)-, skupinu -S(=0)2-, skupinu -0-, skupinu -S(=0)2-N(R4) - a skupinu -N(R4)-S(=0)2-, přičemž jeden nebo více atomů
    Q 7 <♦ *· Λ ‘ '· /♦' !· ' «4 · A · ' ,.
    ' 9 9 ftftft ift '· -ft·· *9 Áft ·’· • ftftft »·-!.'· ’’· <.'·>· >ft ‘ft’ '· ·· · ''· ft i. /· '· Ift íft ft • ft ftft ftft.·*· ftft <· ftftft vodíku v uvedené dvouvazné alkylové skupině obsahující od Ido 4 atomů uhlíku, dvouvazné alkenylové skupině obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku a dvouvazné alkinylově skupině obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku může být nahrazeno skupinou R4;
    R4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CF3, alkylovou skupinu obsahující od 1 do.4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do-4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou. skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 .do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;
    298
    D je vybraná ze skupiny zahrnující *
    (a) přímou vazbu;
    (b) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
    (c) naftylovou skupinu, která může být případně .substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
    (d) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový·systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž 1 až 4 atomy obsažené v kruzích jsou vybrány ze -skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíků a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rla;
    Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -NO2, skupinu (CH2) nNR2aR3a, skupinu SO2NR2aR3a, '2 99 »1* * · > 0 »·'· ·'· »»' ♦*©· ·· ·9· • '· '*'<0 0 skupinu SO2R2a, skupinu CF3, skupinu -0R2a a pěti- až šestičlenný aromatický heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze.skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od*1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou'skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku,.cykloalkylovou skupinu obsahující od 3·do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu . ' ' obsahující v cykloálkylóvé části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku,' a skupinu ~N02; ' .
    r2& a ^3a jgou nezávisle na sobě'vybrané ze skupiny zahrnující.' ‘ atom vodíku,' alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu -obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou
    300 ·· •I·'·*» ¢0 ·<··* *'· '·· • 0 · 0 <·, · 4 0 · ·0 · ,.· ♦'/
    0>0 '0 <· <· · '· · *
    0< ‘0 0 0 0 ·« · ·· 0000 být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4. atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -NO2;
    n je celé číslo od 0 do 2;
    E je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu - (CH2) q-C (=0)-, skupinu - (CH2) q-N (R5)-C (=0) - (CH2) x-, skupinu - (CH2) q-C (=0)-N (R5) - (CH2) χ-, , skupinu - (CH2) q-N (R5) - (CH2) x~, ' . ;
    skupinu - (CH2) q-N (R5).CO-NR6 (CH2) x- a skupinu -SO2-;
    q a x jsou nezávisle na sobě celá čísla od 0 do 2;
    R5 a R6. jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou
    301 »'?♦· ÍJ, · ···· ί· .····· ·· '· '· • ···.·'· · · · ί* • · · >· <· « ;· » « '· · '·* · · · * * '«'· »· · · skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, ; -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 -do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku,
    -alkyl-C(=0)-OH . skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-monocyklickou heteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a -alkyl-C(=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané\k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu nebo monocyklickou heteroarylovou skupinu, mohou být'nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do6 atomů uhlíku, alkinylovoů skupinu obsahující od·2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 .atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu . •obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;
    G je vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rlb; a
    302 • Φ φφ *· φφφφ ·· φφ • · φ · · ·· φ • φ ΦΦΦ Ί Φ-ΦΦΦ · · ,φ • » · · Φ · · '··» · * • · « Φ Φ - * φ · · φ
    ΦΦ ΦΦ ·Φ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ pěti-, až šestičlenný aromatický a nearomatický heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rlb;
    Rlb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, '•alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku,
    -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu · · -COOR2b, skupinu -CONR2bR3b, skupinu -NO2, skupinu .. -S(=O)2-OH,. skupinu -N(R2b,R3b), skupinu -C (=0) -N (R2b,R3b) , skupinu -S (=0) 2-N (R2b, R3b) , skupinu -S(=O)2-R2b, skupinu -CF3, skupinu -0-R2b, skupinu -0CH2-CH2-O-R2b, skupinu -O-CH2-C (=0) -0-;R2b, skupinu -N (R2b) -CH2-CH2-O-R2b, skupinu -N (CH2-CH2-O-R2b) 2, skupinu -N (R2b)-C (=0)-R3b, skupinu -N (R2b) -S (=0) 2-R3b a pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb';
    303 ·« :·* ·· ···· ·· '·· • · · · · · ' · > · 4 • · ··· '♦ · ··· · ·
    4 4 «· · '9 4 '4 4
    4 <·· ··· 44 4444 v alternativním případě mohou být dvě skupiny Rlb vázané na sousední atomy tvořící .kruhovou skupinu G a. vytvářet spolu benzenové jádro případně substituované až 4 skupinami Rlb<, nebo pěti- až šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh obsahující od Ido 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a-atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb';
    v další alternativě může jedna ze skupin Rlb vázaná ke skupině G cyklizovat se skupinou -NR5 ze skupiny E za vzniku pěti- až sedmičlenného heterocyklického kruhu obsahujícího od' 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku,‘atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb’, přičemž dvě ze skupin Rlb' vázané ke stejnému atomu-uhlíku mohou tvořit skupinu (=0);
    R2b a R3b Jsou nezávisle na sobě vybrané ze'skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku,
    -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku a
    304 ··' • · · · ·
    9 9 9 9
    9‘ . 9 99 « ,· » 99 9 ♦ · · · • · 4 4
    9999
    -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku,, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové.části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -S(=0)2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -NO2; / . i'
    R je nezávisle vybrana ze skupiny 'zahrnující .
    . atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů, uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od do 6 atomů, uhlíku, '-cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu -S(=O)2-OH, skupinu -N (R2b', R3b') , skupinu -C (=0)-N (R2b', R3b') , skupinu — S (=0) 2-N (R2b', R3b') , skupinu -S (=0) 2-R2b', skupinu -CF3, skupinu -0-R2b', skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b', skupinu -0CH2-C(=O)-0-R2b', skupinu -N (R2b')-CH2-CH2-O-R2b',.
    305
    R2b'
    4 ·9Ζ · · *·* * · · · · * « · · · · · e ·
    4 4 4 44 4 444' • 4 ·· ·· 44,·- .44 4444 skupinu ,-N (CH2-CH2-O-R2b') 2/ skupinu -N (R2b>) -C (=0) -R3b' a skupinu -N.(R2b)-S (=0) 2-R3b';' * a R3b' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující' atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku,. -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do' 6 atomů uhlíku, přičemž až· atomy vodíku vázané k atomům, jež.tvoří uvedenou, arylovou skupinu, mohou být nahrazeny'substituenty nezávisle vybranými ze skupiny žahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující ód. 1 do ' atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující,od do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od do 8 atomů uhlíku a v alkylové částí od 0 do atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2~OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;
    306
    J je vybraná ze.skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -S(=O)2-, skupinu -C(=O)-, skupinu -N (R7)-S (=Ο)·2-, skupinu -C (=0)-N (R7)-S (=0) 2-, skupinu -C (=0)-N (R7) - (CH2) y-/ skupinu —S (=0) 2-N (R7) - (CH2) y- a' skupinu -N (R7)-C (=0) - (CH2) y-;
    y je celé.číslo od 0 do 2;
    R7 je vybraná že skupiny zahrnující atom· vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 2 do . :
    4·'atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahuj ící od 2. · .do .6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující' od ' do 6 atomů uhlíku, —cykloalkylovou -skupinu ' obsahující od 3 do 8 , .atomů1 uhlí ku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cyklcalkyiové’ části od ·.
    do 8 atomů uhlíku á ‘v alkylové částí od’O do, - .6 atomů uhlíku, -alkyl-C (=0),-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1-do 6 atomů uhlíku, -alkyl-OH' ’skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části .od 1 do 6 atomů uhlíku a v -0-ál'kylové · části od l.do 4 atomů uhlíků, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku,' -alkyl-(mono nebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující od 0 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující-atom dusíku, atom kyslíku a atom síry) obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, —CH2—C(=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v
    307 • · -·'··· ·· • « · · alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku,
    -CH2-C(=0)-O-alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří .uvedenou arylovou skupinu nebo uvedený, heterocyklický kruhový, systém, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8.atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;
    X je vybraná ze skupiny zahrnující • * fenylovou .skupinu,. která může být případně· substituovaná až třemi substituenty Rlc;
    naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rlc; ' šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc; a kondenzovaný heterobicyklický kruhový systém obsahující od 1 do 3 atomů vybraných ze skupiny
    308 •Ά ···· • ···· · · · · · · · · ····.···»··· Α····ϊ····· #· ·· ·· ··· ·« ···· zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ' který může být případně substituovaný až třemi , ' substituenty Řlc;
    Rlc je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom ' halogenu, skupinu -CF3, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do .6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3' do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v • alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku,
    -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1- do 4 atomů uhlíku, skupinu -CF3, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu - (CH2) Z-N (RZc, R3c) skupinu -C (=O)-N(R2c,R3c) , skupinu -C(=NH)-N(R2c, R3c) , skupinu -C (=NMe)-N (R2c, R3c) , skupinu -S (=0) 2-N (R2c, R3c) , skupinu — S (=0) 2- (R2c) , skupinu -S(=O)2-OH, skupinu -0-R2c, · skupinu -0-(CH2) z-0-R2c, skupinu -0- (CH2) z-0-R2c, skupinu -0-(CH2) Z-C (=0)-0-Ř2c, skupinu -N(R2c), skupinu -0- (CH2) z-0-R2c, skupinu -N [ (CH2) z-0-R2c] 2, skupinu (CH2)z-N(R2c)-S(=O)2-R3?, a pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh Obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    z je celé číslo od 0 do 4;
    R2c a R3c jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, zahrnující.
    309 • · · · atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující.od Ido 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující 1 od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu · obsahující od 2 do .6’ atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou . arylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou''skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do β atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcyklo-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 ďo atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -NO2;
    a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.
    310 ·· ’»·' ··»· »» ·· .* · ' · *«; · '· · · « • · · · ·'···· · · « ··-··· · · · · · · «'
  2. 2.
    Sloučenina podle nároku. 1, kde
    A je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku;
    fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty R1;
    naftylovou skupinu,, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty R1; a monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický, aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruhový, systém ' obsahující v kruhu', od 5 do 10’ atomů, přičemž tento' ‘1 heterocyklický* systém obsahuje' 1 až. 4 heteroatomyvybrané ze skupiny zahrnující atom .dusíku, atom kyslíku a atom -síry, přičemž uvedený kruhový, systém · může být případně substituovaný až dvěma substituenty R1;
    R1 j® vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -NO2, skupinu
    - (CH2)m-'N (R2, R3) , skupinu -C (=0)-N (R2, R3) , skupinu -S (=0) 2-N (R2, R3) , skupinu -S(=O)2-R2, skupinu
    - (CH2)m-C(=NR3)-R2, skupinu - (CH2) m-C (~NR2)-N (R2, R3) , skupinu (CH2)m-N (R2) -C(=NR2) -N (R2, R3) , skupinu -CF3, · 9 · ·· 9 9 · · 'i·· 9 ♦ ' '9' » . 9
    311 · · ' · 9'
    9 99 · 9 9 9 9 99.9999 skupinu - (CH2)m-0-R2 a pěti- až šestičlenný aromatický heterocyklický kruh 'obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    R2 a R3 jsou nezávisle násobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo R2 a R3 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž,uvedený heterocyklický kruhový systém' může obsahovat v kruhu od 3 'do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do, 4 heteroatomů' vybraných ze. · skupiny zahrnující atom dusíku, atom,kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocýklického kruhového systému mohoú být . ;
    nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom-halogenu, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu .obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkiňylovou .skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3. do 8 atomů uhlíku,, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -NO2;
    312 - · ·· * ·· - ··· '·'· ··<►'· ·· -·· <>·» · *·. Φ . 1 τ··'· , ·? · • ' ·· ··· · '·*··· · · ······· ·.·.·'·· ·'>··· 4 .··· ’Φ Φ ť ·· - ·· ·· ··· ·· ··· m . je celé číslo od 0 do 2; ,
    Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, skupinu -C(=0)-, skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=NMe)-, skupinu -N(R4)-, skupinu -N(R4)-CH2-, skupinu -C (=0) -N (R4)-, skupinu -N(R4) C(=0)~, skupinu -S(=0)2-, skupinu -0-, skupinu -S (-0) 2-N (R4) — a’ skupinu-Ň (R4)-S (=0) 2-;
    t ' • A ‘
    R4 je· vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CF3, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
    D- je vybraná ze skupiny zahrnující . . ‘ ‘ : ' .přímou vazbu; '.,!·· .
    fenylovou skupinu, -která· může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné' nebo se mohou lišit;
    pěti- až desetičlenný,aromatický'nebo nearomatický, monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický ‘ heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený '
    313 • · · · · · * ·'·'·· ·· · · ·····' ······ kruhový systém může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rla;
    Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -Ň02, skupinu -(CH2)nN(R2a,R3a) , skupinu -S(=O2)N(R2a,R3a) , skupinu S(=O2)R2a, skupinu -CF3, skupinu - (CH2) n~0R2a, skupinu -C (=0)-O-R2a, skupinu -C (=0) -N (R2a, R3a) a pěti- až šestičlenný aromatický heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    n je celé číslo od 0 do 2; ·
    R2a a R3a jsou nezávisle na sobě vybrané že skupiny zahrnuj ící . ‘ atom vodíku; skupinu -CF3 a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů.uhlíku;
    E je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -(CH2) q-C(=0)-, ' skupinu - (CH2) q-N (R5)-C (=0) - (CH2) x-, .
    skupinu - (CH2) q-C (=0)-N (R5) - (CH2) x-, skupinu - (CH2) q-N (R5) - (CH2) χ-, . ' skupinu - (CH2) q-N (R5) CO-NR6 (CH2) x- a skupinu -S02-; ' • . ·· t·' · '· ··· ' · ,. « · · « ··
    314 ,·'Μ·
    R5 a R6 jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom. vodíku, -alkylovou skupinu obsahu j ící 1- až * 4 atomy uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující 2 ,až 6 atomů uhlíku/ -alkinylovou skupinu obsahující .2 až 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu, obsahujíci od 3 do '8 atomů uhlíku a -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů .uhlíku a· v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku;
    q a x jsou nezávisle na sobě celá čísla od'0 do 2;
    Ό je vybraná že'skupiny zahrnující ' . , ť . ' J · ' t . , fenylovou skupinu, která může být případně’ ' substituovaná až dvěma substituenty Rlb; a ‘ pěti- až šestičlenný aromatický a, nearomatický / heterocyklický·. kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze.skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený,, heterocyklický kruh může.být případně substituovaný-až dvěma substituenty Rlb; · ·
    Rlb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -NO2, Skupinu -N(R2b,R3b), skupinu -C (=0)-N (R2b, R3b) , skupinu ’ — S (=0) 2-N (R2b, R3b) , skupinu -S (=0) 2-R2b, skupinu -CF3, skupinu -0-R2b, skupinu, -O-CH2-CH2-O-R2b, skupinu -0-CH2-C (=0) -OgR2b, skupinu -N (R2b) -CH2-CH2-O-R2b,
    315 ·· *· ··* skupinu -N (CH2-CH2-O-R2b) 2, skupinu -N (R2b) -C (=0) -R3b, skupinu -N (RZD)-S (=0) 2~R3b a pěti- až šestičlennýheterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;. · v alternativním případě mohou být dvě skupiny Rlb vázané na sousední atomy tvořící kruhovou skupinu G a vytvářet spolu benzenové jádro případně substituované až 4 skupinami Rlb', nebo pěti- až šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocyklický’kruh obsahující od 1 do 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb'; , v další alternativě může jedna ze skupin Rlb vázaná ke skupině G cyklizovat se skupinou -NR5 ze skupiny E za vzniku pěti- až sedmičlenného, nasyceného, ’ nenasyceného nebo částečně nenasyceného heterocyklického kruhu obsahujícího od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku,· atom kyslíku- a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb', přičemž dvě ze skupin Rlb' vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit .skupinu (=0);
    R2b a R3b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, skupinu -CF3, -alkylovou skupinu
    316 ·· ··»· • · ·· ·· • *'· · • ft ·· obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4'atomů uhlíku;
    Rlb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu -N(R2b',R3b') , skupinu -C(=O)-N(R2b',R3b') , skupinu — S (=0) 2-N (R2b', R3b') , skupinu -S (=0) 2-R2b', skupinu -CF3, skupinu -0-R2b', skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b', skupinu -O-CH2-C (=0)-0-R2b', skupinu -N (R2b')-CH2-CH2-O-R2b', skupinu -N (CH2-CH2-O-R2b') 2, skupinu
    -N (R2b') -C (=0)-R3b', skupinu. -N (R2b) -S(=0) 2-R3b' ;
    R a R jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od. 1. do 4 atomů uhlíku;
    J je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -S(=0)2-, skupinu -C(=0)-, skupinu -N (R7)-S (=0).2-,, skupinu -C (=0) -N (R7)-S (=0) 2-, skupinu -C (=0)-N (R7) - (CH2) y-, skupinu -S (=0) 2-N (R7)-, skupinu -(CH2)y- a skupinu -N (R7)-C (=0) - (CH2) y-;
    y je celé -číslo od 0 do 2;
    »· .* ·« *·»'· ·» ·· ο τ τ · >« · · '« · * ΐ * i
  3. 3ΐ7 ; ; ;··.. : : ···..: : .
    • · · · · · -· · · ·· ····
    R7 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu.obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, -alkyl-heterocyklický kruhový systém obsahující v alkylové části .od 0 do 4 atomů uhlíku,
    -CH2-C(=0)-O-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku a
    -CH2-C(=0)-O-alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části, od 1 do 4 atomů uhlíku;
    X je vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rlc; ' - · naftylovou skupinu, která může být’ případně substituovaná až třemi substituenty Rlc;
    i šestičlenný heteroaromatícký kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc; a kondenzovaný heterobicyklický kruhový systém obsahující od 1 do 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc;
    318 ,0 '· <9 (· ' · . t· \· J· • ·
    Rlc je nezávisle vybraná.ie skupiny zahrnující .atom halogenu, -alkylovou -‘skupinu obsahující ód 1 dó *’ atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu - (CH2) z~N (R2c, R3c) , skupinu -C (=0)-N (R2c, R3c) , ' skupinu
    -C(=NH)-N(R2c,R3c) , · skupinu -C (=NMe)-N (R2c,R3c) , skupinu -S (=0) 2-N (R2c, R3c) , skupinu -S(=O)2^R2c, skupinu -S(=0)2-0”, skupinu -CF3, skupinu -0-R2c, skupinu -0-CH2-CH2-0-R2c, skupinu
    -O-CH2-C (=0)-0-R2c, skupinu -N (R2c)-CH2-CH2-O-R2c, skupinu -N (CH2-CH2 -O-R2c) 2, skupinu
    - (CH2) z-N (R2c) -C (=0) -R3c, skupinu
    - (CH2) Z-N (Ř2c)-S (=0.) 2-R3c, a pěti- až šestičlenný heterocyklický.kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny. zahrnující. atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    z je .celé číslo od 0 do 2;.
    R2c a R3c jsou nezávisle na sobě vybrané-ze. skupiny zahrnující - . - 1 '.-.A·' 1 . atom vodíku, -alkylovoú skupinu obsahující od 1 do
    -4'atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1.do 4 atomů uhlíku;
    a všechny farmaceuticky'přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.
    319 ·· '·< 44 444* ·· ’·· « · 4 , ;· '4 . 4 Í.4 4 4 • ·· · · · ····' 4 .4 * • 4 · · · 4 4 4-4 4 4 ·
    44 4 4 4 4 4 4 ·
  4. 4· '·· 44 ··· 44 ····
    3.
    Sloučenina podle nároku 1, kde
    A je vybraná, ze skupiny zahrnující
    SQ2NH2 SO2NHMe SO;Ma CH2NH, |—n z/ C- Cl· cl· cl· cl· G fO ,^γΜβ
    CONH2 cn SO:NH2 SO2NH2 SC2NH2 SO2Me SO2Me SO2We ,—N
    H2NH2C Me2NH2C Me,N H-»N . η. h. +- '
    NH2 ' CH2NH2 CN NMe2
    CH2NMe2 zSO2NH2 SO2Me ^CONH2 , H2N H-NH2C —/ z— ff-·k · >=N ‘ < \ M N
    Ν V- . Y_ ; ύ //
    H,N
    NH, CH,NH,
    NH, zCH2NH2 -G f/
    O- \ O- v >- W Λ- /~ < V
    Á - ' \. —./ —N Á— Ν είΛ _xj · Ct tl N
    N £‘0 '—N
    SO2Me ^NH2 H2N Ms2N h2nh2c h2noc n2IN IYJS2IN Π·ΗΠ2ν njNUL
    O Cv Cy- λγ Ζγ G\- P~^-N \=n \=N \=N \=N Z / N=-z =\ N-ů κν'~Ά ,<y^N- l^N- C^N(^^N— Me-N^_/N— Me-,1^ KN^_N— hC \
    N- q N- S N—
    Cn- O Q~ o- γMe Me >- O- Q- P1- Gfi GGG G~
    Cn- Εν- (νΛ Me Me Me- Et, Et Me
    N— *N— N— Me El' H
    Me Ma ·· ·· • *·· · I
    320
    Β ** '· -'· • ··· ' ·· ··»·
    -· · ··· ·· ··· ·· ···· γ-Ν >Ν >Ν μ
    Ο+- 0 C;>- ς+- q-,.
    • H Ma Et a « um Q n. ft · r a kou m m m mi h2n w- Me z nh. h2n
    K.
    NH
    II II Me. Me. , Μθ· Me H Me '
    Μβ,ίΆ Μβ,Ν' H2N-CH2- .Ν-CH,- Me,N-CH2- Me-N-CH2- Me-)-N- Mé^-OMe
    Me
    Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=NMe)-, skupinu -C .(=0)-, .skupinu -CH2-, skupinu -NH-, skupinu -N-.(CH3)-, skupinu'-O-, skupinu -NH-CH2~, skupinu -CH2-NH-, skupinu -N-(CH3)-CH2~, a skupinu
    -CH2-N(CH3) -; . * .
    D je vybraná ze skupiny .zahrnující •ti
    NH
    Me
    f.0 .r 'N
    Me
    321 ♦ tt » · ·
    Β · ··· • · · « • ·'· « ·· tttt tt * ·« ··*· • · β • · ·♦· • · tt • · · «· ·*· ♦ tt tttt • · tt tt • · · · · · • « · «· tttttttt
    E je vybraná ze skupiny zahrnující v přímou vazbu, skupinu -NH-C(=O)-, skupinu -N (CH3)C(=O)~ skupinu -N (CH2CO2H)-C (=0)-, skupinu -C(=0)-NH-, skupinu -C(=0)-N (CH3)-, skupinu -NH-CH2- a skupinu -CH2-NH-;
    G je vybraná ze skupiny zahrnující
    322 ««. toto toto • toto·' ' »to »* «'toto * · ·· * · · · « · «toto · « tototo · · « • · · » · · · > - to·.*.· · to « toto to · · '«’ · ·· ·· toto ··. ··· · ·· - to··* » >'
    Rlb je nezávisle vybraná'ze skupiny' zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -SO2Me, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -C0NMe2, skupinu -NH2, skupinu -N02, skupinu -NHCOMe, skupinu -NHSO2Me, skupinu -CH2NH2 a skupinu -CO2H;
    J je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -NH-, skupinu -0-, skupinu ~S(-0)2~, skupinu -S(=O)2-NH, skupinu -NH-S(=O)2-, skupinu -C(=0)skupinu -NH-C(=O)- a skupinu *-C(=0)-NH-; . ' ·
    X je vybraná ze skupiny zahrnující .
    '323 '324 • · · · • « · !· · · · * · · · · * · >· ·· • · · • ' · ·· «···
    325 • · · · • 9
    9· • 9 · « 9 9
    9· · 9
    9. 9 9 9 9
    326 φ·. «· • · · ·. · '· • 9 ·· · · »· 0 ’··» • ···· ·'· ·« v · · · ·> · · · 9 9 »· ·* *· ··· ·· 4999
    NC
    Έγ NC η2νο
    F H2NO
    Cl
    Er
    H2NOC7^'·^ Η2Νθσ^^ H2NH2OX^^F H2NH2
    Cl
    H2NH;
    Er H2NH2C^/^ H2NH2 'γγχγ-Ε''
    TTT Η2ΝΗ2Χ^^
    HO'
    F
    Cl
    HO'
    MeO'' F MeO
    YVjL
    Cl ' ΗΟ'Α’^^Έγ ho
    Xs
    MeO Έγ MeO xcF Mexacl
    Cl
    Er · ':
    Χ'Χ'Χί
    VX
    H,N
    F H2N Cl H2N'
    MeO
    H,N' ,χσ6Γ
    ΜβΟ,^Χ/'Ρ MeO2S'
    XíX „,,xa
    Br
    F' MeO^ ''^X Me0’s' .vci
    2<i Cl MeO9S'
    XX
    Cl
    MeO2S Br -MeO2S' xa: l χ x
    Er MeO2S'
    Br
    H2NO2S'
    F
    F •Cl
    Br H2NO2S'
    Cl , H2NO2S^^^CI
    ΥΤΎ1
    Br
    H2NO2S'A^x^<CI H2NO2S' xar
    Er H2NO2S .Cl 'Br H2NO2S ύύύΒγ
    327 · <· · · · 9 · · 9 9 9 9 9 ·,· 9 +· · ř * · • · · · · · · '· · · · 9 · «· 99 99 994 ·· 9999 xč cr i·' a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv. '
    4. Sloučenina-podle nároku 1, kde · .A je vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu,,která může být. případně substituovaná až dvěma substituenty.R1, které mohou být stejné nebo se mohou lišit; * naftylovou skupinu,'která je substituovaná jedním substituentem R1; . . 329 ·'· ···· ·· ·· tt * · ' · tt · tttttttt
    Λ. Λ Λ Λ Λ * Á Ά * * * * β!
    ·· ·· • tttttt pěti- až sedmičlenný aromatický nebo nearomatický monocyklický heterocyklický systém, ve kterém uvedený heterocyklický kruh obsahuje 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituovaný jedním substituentem R1;
    R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2N (R2, R3) , skupinu -SO2R2, skupinu — (CH2) N(R , R ), kyanoskupinu a atom halogenu;
    R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující · atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
    Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(-NMe)-,. skupinu -C(=0)-, skupinu -CH2-, skupinu -NH- a skupinu -N(CH3)-;
    D je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu;
    fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla;
    330 «Φ, ·’· φ φ «φ • ·φ· ·· ·· • . ·' » · ·.
    Φφφ .· * ·'
    1« Φ·· pěti-·až šestičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující 1 až 2 heteroatomy'vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituovaný jedním substituentem Rla; - Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a atom halogenu;
    .E je vybraná ze*skupíny zahrnující přímou vazbu, skupinu'-NH-C(=0)- a skupinu -C (=0) -NH-;' :
    G je vybraná ze skupiny zahrnující pyrazol, pyrazolin, triazol, tetrazol, které mohou být případně substituované až dvěma substituenty Rlb;
    a ,- , \ · i pětičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom .kyslíku·, a atom síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být případně substituovaný jedním substituentem Rlb;
    Rlb je vybraná ze· skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -C(=O)-NH2, skupinu -NH2, skupinu
    331 '·· .·· ·«*· ·· ·* **** ·'«' 4 '4' 4 4 4' ·' · '4 4+4 4 4 4 4 '4 4 · 0 i 4 ·' « 4 4 4 0 · ' '4 4 4 4 · ·' • · 4 · ' 4 ' 4 4 · 4 4 0 «· 44 44 440 44' ' 4440
    -NH-C(=0)-Me, skupinu -NH-S (=0)2-Me, skupinu -SMe, skupinu -S(=0)2-Me á atom halogenu;
    v alternativním případě mohou být dvě skupiny Rlb vázané na sousední atomy tvořící kruhovou skupinu G a vytvářet spolu benzenové jádro;
    v další alternativě může jedna ze skupin Rlb vázaná ke skupině G cyklizovat se skupinou -NH ze skupiny E za vzniku pěti- až šestičlenného heterocyklického kruhu obsahujícího 1 až 2 atomy dusíku, který může být případně substituován až dvěma skupinami C=0;
    J je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -NH-C(=O)- a skupinu -C(=O)-NH-;
    X je vybraná ze skupiny zahrnující . , fenylovou skupinu, která je substituovaná jedním až třemi substituenty Rlc;
    naftylovou skupinu,, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rlc;
    pyridylovou skupinu, která jé substituovaná jedním až třemi substituenty Rlc; a devíti- až ďesetičlenný kondenzovaný bicyklický aromatický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané
    332 <ϊ >4' ·»' 4' ··>
    • --4 · '· β 4 · · ze skupiny zahrnující atom dusík*u a :atom kyslíku, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc; a .
    Rlc je nezávisle vybraná ze skupiny .zahrnujicí atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, skupinu -CF3, hydroxylovou skupinu, skupinu -OMe, skupinu -NH2, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu -CH2-R2c, skupinu -C (=0)-N (R2c,R3c) , skupinu -S (=0) 2-R2c, skupinu — S (=0) 2—N (R2c, R3c) , skupinu -S(=O)2-OH, skupinu —C (=NH) -N (R2c, R3c) , 2-imidazolin-2-ylovou skupinu a l-methyl-2-imidazolin-2-ýlovou skupinu;
    R2c a R3c jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující . ' ‘ ' atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu’ NH2, a -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů, uhlíku;
    a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli,' hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které,jsou prekurozory léčiv. ,.
    333 *9.' '♦* '·· ···· ·· 9* » «·<· ·® ' » 9' ·. ®
    9 9 · » 9 · ·»« . '9 9 *'
    9 · '9 9 · 9 · · · 9 9 '· 9 '9 « '· · · · 9 9 «,9 9 9 9 · ’9 9' 9 · * · ♦ ·' 9
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující kde
    R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu rSO2Me, skupinu -CH2NH2, a skupinu -CH2NMe2;
    Rla je vybraná ze ‘Skupiny zahrnující atom vodíků, atom1 fluoru, atom chloru a atom bromu;
    Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou .skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me; ’ ’ ·
    Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;
    Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom .vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu; a
    Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnuj ící ' atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu
    334 • 4! · · ► ·Τφφ· :· · · >.· ··'·· a všechny farmaceuticky přijatelné izomery,,, soli, ' hydráty, solváty a deriváty 'těchto sloučenin, které jsou“ prekurozory léčiv. ‘ f ; - ·
  6. 6· Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny .
    zahrnující ' , kde .
    R1 je vybraná ze skupiny .zahrnující skupinu -SÓ2NH2, skupinu -SO2Me, skupinu -CH2NH2, a skupinu -CH2NMe2;
    •í ’ ·. ·'
    Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, 'atom' fluoru, atom chloru a atom bromu; ' 1
    Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me; .
    Rlcl je vybraná* ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ’ fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;
    335
    Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OMe; a
    Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu —NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2, a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující - .
    kde
    R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2ř skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3) a skupinu -CH2N(CH3)2;
    • ί* »9 9
    336 'W 1 . V,»' • ·' (9' • '·>·· • ·♦ « »Ε· i9
    9 99· .♦ '4 .
    • ¢99 9 • ·
    9 ’···
    Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
    Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu a skupinu -CF3;
    Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu. -CH2OH, skupinu -CONH2,. skupinu -C(=NH)NH2-, skupinu -CO2H, skupinu.-CO2Me, skupinu -SO2Me, . skupinu -SO2NH2, hydroxylovou. skupinu, skupinu —NH2, a skupinu -NO2;
    Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku., atom fluoru, atom chloru, atom'bromu a. skupinu -OMe; a
    Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, 'atom; fluoru, atom chloru, atomJaromu, skupinu -OCH3,, skupinu -NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu nCONH2,. skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2, ' / ' a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, ' · hydráty, solváty a. deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv. .
    337
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující « A'1'· « * · · A '.A'1· · A
    I ·'·' * ‘Ά Ά -· '· · ,· «< ·* Α·' -ΆΑΑ ' ·« ;·'··ΑΆ kde
    R1 je vybraná ze' skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -CH2NH2. a skupinu -CH2N(CH3)2;
    1
    Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
    Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3/ skupinu' -CH2.CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;
    Rlc je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom.bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu) skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH,
    338,, ·{· « **»· ·· . >·:· •x*.í, · ,2* ;* «' i *·♦· h» , > .<
    • .<·}»· '· >
    .-'V •••φ /»,· a všechny farmaceuticky .přijatelné· izomery, soli, *’ hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekuro.zory léčiv. . , .. ·9. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnuj ící · kde. ' * .'
    R1 je vybraná že skupiny zahrnující skupinu'-SO2NH2, skupinu -SO2CH3, .skupinu -CH2NH2 a skupinu -CH2N(CH3)2;
    Rla je -vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku·, atom fluoru,.atom chloru a atom brómu; r
    339 β'> '*♦ *7* ·ί· · «, φ Ο « • !·*<
    «· ·*·
    Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me,' skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;
    Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom · fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -NO2, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;
    Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, .
    10.
    a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.
    Sloučenina podle nároku 1 vybraná zahrnující . .
    ze skupiny
    R:t kde
    A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
    Me o
    H
    340 '·« ».· ·»*-· ·· i·* • -·ί· ·’· '!·>,· . · :· <(··'« /· · • .. ·ϊί« ' ttt ' -> tt a 'tt '.· 1'« · . «·ν ·· . .»« ·.»· ' ' ·· '.«'ttttl νΐ-'ΑΧ'-ηΐ Π-t fW cv+=-- rvtc 7 \\' N A J ·- r- -ii Me 'V-ilcí. ( 0Í-Č-NH
    Q-—
    Me
    Z~\ »<_j- “-O- ωΚ_/- L/- γβ
    HjC HjC HjC— HN““ q. _ „ u. - ) ! 7 / <
    / *\ / . HjN Μθ2Ν ΜθιΝ Μθ-,0 MeaC la ' J
    Me ~ O- O-
    SO-NH,
    Mrf
    SOjNHj SO:Me — | hh— 2Me CONHj >N
    Λ“ | 1 N MaX N
    ONH,
    CHjNHj CH-NH,
    ΛΑ ' 7=\ /H— *γ·*- ,ΝγΝ— 0 , Me ’ CONH; . CHjNH;
    /όπ3
    N=JH- N O _ U-.J_ kde
    A je vybraná ze skupiny zahrnující
    N— N/ · . / H Me « Me
    Me-0>_ 0_ 0^_ θ- <0 ’7~\ \_Z V/T· - H\_, /—χ
    N Me— /N in ' ·“ N \
    O O
    R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, fluoru, atom chloru a1 atom bromu;
    atom
    341
    Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SÓ2CH3, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2CH3;
    Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2CH3, skupinu -SO2CH2CH3, skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, -CONH2 a skupinu CH2OH;
    Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; a
    Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom.bromu, a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.
    11. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny .
    zahrnující kde *
    A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující.
    342 ·* ··' ·» «toto· ·* • · j· ' ·?·♦.>, «to to' to’··· · ·'-to toto c tto to • ·<· · ito ··· ,· ·'·· v·'?4· · • to v· ·’· ’· .· 7·^ '* to
    99-9-9 toto · to to * toto <· to’ • ••to kde ·.··''
    A je vybraná ze skupiny zahrnující \ M\ a.
    N— N— \ M\, - R
    Me Me
    Ma
    O»- .<£>-. O
    Γ~\ £ N\__/
    Hf,
    o.sč \.
    Me—.
    Me—tj
    343 ' Řla jě vybraná že skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom'bromu;
    R je>vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu' -SO2CH3, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2CH3;
    Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2CH3, skupinu -SO2CH2CH3, skupinu -SO2ŇH2, jskupinu -NO2, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, -CONH2 a skupinu CH2OH;Rlc2* je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom 'fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a
    Rlc3 je vybraná ze skupiny. zahrnuj ící a t om vodíku, atom 1 fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2, skupinu, -CH2NH2,. . ·-.
    a.všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv. ‘
    12. Sloučenina podle-nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující '
    345 • · 0 • 0 0 04
    0 0 ♦ 0 0
    0 · «· ·0«» • · « · 0 <·♦
    0 0 /0 • > . «
    0« »00 • 0 '0
    0 . 0 0 0 • 0
    0 0 '
    0 0 kde
    R1 je -vybraná ze skupiny zahrnující, .skupinu -SO2NH2, ' ‘skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu,.skupinu -CONH2, skupinu ' -CONH (CH3) , skupinu -CON(CH3j2ř skupinu--CH2NH2, skupinu -CH-2NH (CH3) , skupinu -CH2N (CH3).2;
    Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
    Rlb ‘ je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu a skupinu -CF3;
    , : · i ‘ ·.,'· .
    ’ » '· fc : ’ 4
    Rlc’!.je vybraná ze 'skupiny zahrnující atom vodíku, atom j fluoru, atom; chloru, atom bromu, ...kyanoskupinu, · ·.
    ; '1., ,, , skupinu -CH2NH2, skupinu'-CH2OH, skupinu ,-CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CÓ2K, .'skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2'N.H2, yhydroxylovou skupinu, ..· ',' i *· · 5 ;: »/ *·»·' ' ;’ ; ó o - ., skupinu —NH2 a skupinu -NQ2; s > ' </ · ! ' ' .· '. . /’ /'? < ·. ΛΛι.
    Rlc·2 j e vybraná ze skupiny .zahrnující ,atom/vodíku, .atom fluoru, atom .chloru a'atom bromu; a
    t. ‘ '
    Rlc3. je vybraná ze skupiny zahrnující atom.· vodíku, atom fluoru, atom chloru, a atom bromů, · ,. ’ . ..
    a všechny.farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.'
    ·· ···· « 9 9 • · 999 · 9
  9. 9 9
    999 • · ·
    9.9 9 99 • · · « · • · 9 · • 9 9» 34 6 i
    9· • 9 9 9 • β • 9 99 • 9 .
    9 •
    • 9 99
    13.
    Sloučenina podle nároku 1’vybraná ze skupiny ZahinUjiCÍ
    347 ι
    • · · · · · i . · ·
    R1 je vybraná ze. skupiny zahrnující, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON (CH3) 2, . skupinu rCH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3i2;
    Rla ' je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
    Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2CH3, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2CH3;
    Rlcl. je vybraná ze skupiny, zahrnující atom vodíku, atom . - fluoru, atom. chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2CH3, skupinu -SO2OH2CH3, skupinu -SO2NH2> -skupinu.-NO2, skupinu ’ -CH2NH2, kyanoskupinu, -CÓNH2 · a, skupinu CH2OH; - ú , .
    Rlc2 je vybraná ze skupiny -zahrnu jí cí.' atom+ vodí ku, ·>3ίο.ιη .γ.· ' . > '· ... : fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu:-OCH3; a
    Rlc3 je vybraná ze skupiny. Zahrnují-cí atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3, .
    ' skupinu -NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHCH3 skupinu -CON(CH3)2, .
    a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty, a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiy.
    348 • · » ·
    14.
    Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze. skupiny zahrnuj ící
    R” kde
    A-Q, je vybraná ze skupiny zahrnující
    Ma CCNH2
    CHjNHj
    T f.) t
    ' 3,49 kde ' ' '
    A je vybraná ze skupiny zahrnující
    Me
    Rlal je. vybraná.-ze'skupiny zahrnující atom .vodíku, atom' -fluoru, atom; chlóru a atom bromu; ; '
    Rlb je Vybraná ze . skupiny.'zahrnující methylovou skupinu a skupinu -CF3;
    * '· '
    Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,’ atom · . ., J. . Afluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, . ; ·
    .. .skupinu -CrbNHzz .skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, „ ’ , skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H; skupinu -CO2Me, . skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu —NH2 a skupinu -N02; · ' . 1
    Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,· atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a
    Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromů, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu .-CONH2, skupinu -CONHCH3, skupinu -CON(CH3)2,
    350
    15.
    a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.
    Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující kde
    R1 je vybraná ze skupiny zahrnující 'skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -COŇ(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;
    351 . · '· · · • · · • ' · · · · • .· · ,·· • · · · « >· · , ’ · · ·«
    Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;· .
    • ·« • · • · · fl
    R f, je vybraná ce skupiny .zahrnující atom vodíku, ·, . methylovou skupinu a skupinu -CF3; -
    Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -Č(=NH)NH2, skupinu -CO2H; skupinu -CO2Me, skupinu,-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, ' skupinu -NH2 a skupinu -N02;
    Rlc2.je· vybraná ze skupiny zahrnujíc-í atom vodíku, atom· fluoru, atom chloru a atom bromu; a . , ·,
    Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku,, atom fluoru, atom chloru;a atom. bromů, . ; a všechny farmaceuticky přijatelné·ižomeřý, soli, \ hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.
    16. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující ’ ‘
    352 . kde '
    R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, ••skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu·-CONH2, skupinu
    -CONH(CH3), skupinu ,-CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, • ř skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2; ‘ ; '
    Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; .
    Rlb je vybraná ze. skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;
    Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -N02;
    Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom.bromu a skupinu -OCH3; -a
    353
    Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ,· fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu > -CONHCH3 skupinu -CON(CH3) 2, ' a všechny farmaceuticky přijatelné hydráty, solváty a deriváty těchto prekurozory léčiv.
    17.
    I izomery, soli, sloučenin, které j sou
    Sloučenina podle zahrnující nároku 1 vybraná ze skupiny z
    354
    00 • '
    4 ·
    0900 k 9 0 0« ·> ·
    9·· kde -, '
    A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující kde * \
    A je vybraná ze skupiny zahrnující
    N— /
    H E\ W\ E\
    N— Ν— N— / / /
    H Μθ Μθ c>— O*-
    Me r~\
    C-S N— <_/ c/\ C'i N
    O'
    P~\
    HN N·
    355 .
    AA 99 • ' ·' A φφ ·ΦΦ·
    7·-· Φ » ' Φ φ··
    Α Φ · · • · · ·· ΦΦΦΦ ίν , je. vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom, bromu; * *
    Rlb je vybraná methylovou ze skupiny ‘zahrnuj ící atom skupinu a skupinu -CF3;' · vodíku a
    Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H; skupinu -CO2Me,· skupinu -SO2Me', skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, * skupinu -NH2 a· skupinu —N02; Řlc2 je vybraná ze* skupiny zahrnuj ící atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru a atom bromu,; a -/.*. ' ’/ >-./*,’/ Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnuj ící* atom. vodíku, atom fluoru, atom chloru a .atom bromu; '** , ' . ' · , /.
    1 Λ ./' \ < . ' * '.. . k r . a všechny farmaceuticky/přijatelné. izomery, soli, '/ \ hydráty., solváty a deriváty těchto sloučenin., které jsou prekurozory léčiv.
    18.
    Sloučenina podle nároku 1 vybráná ze skupiny* zahrnující *
    356 kde ' ·
    A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
    357 >· ·« 1 »· ··« • » * μ· ·' • ··· · · ·♦· » · · · · ·
    9 ·*· ·· ···« kde
    A je vybraná ze skupiny zahrnující
    N- N— N—
    Η Μβ
    Μβ “\ζ
    Μβ
    Ν- [>- φ
    Ν— ν- 0Ν- Γγ θ
    Μβ
    Γ~\ ,Ν-“ Μβ—» Ν— »Χ> Ο
    Γ~\
    C.-S
    Γ~\ Η\_Λ /~\
    Μβ—Ν ΝRla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
    Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a methylovou skupinu a skupinu -CF3;
    Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' fluoru, kyanoskupinu, skupinu -ČH2NH2, skupinu -CONH2,·. -skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a .skupinu -NO2;
    Rlc2 jé.vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom-chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a
    Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3, skúpinu -NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHCH3, skupinu -CON(CH3)2,
    358
    0 »· ··♦'« ‘0 0
    0 0 0
    19.
    a všechny farmaceuticky přijatelné izomery,, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.
    Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující kde 1 ;
    R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -CH2NH2, skupinu--CH2N (CH3·) 2;
    Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, ‘atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
    Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;
    1,
    359 <.· *· • · * ze skupiny .
    a atom chloru, ·· ···
    Rlc2 a Rlc3jsou nezávisle na sobě vybrané zahrnuj ící atom
    20.
    a všechny. farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.
    Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující kde:
    R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2N(CH3)2;
    Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
    360
    9 99 » ·'·
    Β ·· · · • »99 9 »♦ * •· ···
    Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;
    Rlc2 a Rlc3jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru a atom chloru, a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.
    21. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou.,, vyznačující se tím, že zahrnuje l
    farmaceuticky přijatelný nosič· a farmaceuticky účinné' množství sloučeniny podle nároku 1. ϊ· ,
    22. Způsob prevence,.nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou, '\ , .
    vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny 'podle nároku 1 uvedenému savci,' '
    23. Způsob podle nároku.22, vyznačující .'se tím, že uvedený chorobný stav je vybrán ze skupiny‘zahrnující akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, nestabilní angínu pectoris, refrakterní. angínu pectoris, okluzivní koronární trombus, k jehož vytvoření dochází v důsledku trombolytické terapie nebo koronární angioplastiky, tromboticky zprostředkovaný cerebrovaskulární syndrom, embolickou mrtvici, trombotickou mrtvici, přechodné
    361 •Φ ·· φ »· • ·!···» • ·-· · • · · Φ ·· ·»
    24.
    25.
    26.
    ischemické záchvaty; žilní trombózu, .trombózu hluboké žíly, pulmonární embolii, koagulópatii, roztroušenou intravaškulární koagulaci, trombotickou trombocytopeničkou purpuru, thromboangiitis obliterans, trombotické onemocnění, které souvisí s trombocytopenií vyvolanou heparinem, trombotické komplikace spojené s mimotělním oběhem, trombotické komplikace spojené s používáním lékařských nástrojů a trombotické komplikace spojené s uchycením různých protetických prostředků.
    Způsob inhibice koagulace biologických vzorků, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň podávání sloučeniny podle nároku 1. ·
    Farmaceutický prostředek pro prevenci 'nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou,, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič· a farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 2.
    Způsob prevence nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 2 uvedenému savci.
    Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že uvedený chorobný stav je vybrán ze skupiny zahrnující akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, nestabilní angínu pectoris, refrakterní angínu pectoris, okluzivní koronární trombus, k jehož vytvoření dochází v důsledku
    27.
    362 trombolytické terapie nebo koronární angioplastiky, . trombOticky zprostředkovaný cerebrovaskulární syndrom, embolickou mrtvici, trombotickou mrtvici, přechodné ischemické záchvaty, žilní trombózu, trombózu hluboké žíly, pulmonární embolii, koagulopatii, roztroušenou intravaskulární koagulaci, trombotickou trombocytopenickou purpuru, thromboangiitis obliterans, trombotické onemocnění, které souvisí s trombocytopenií vyvolanou heparinem, trombotické komplikace spojené s mimotělním oběhem, trombotické komplikace spojené s používáním lékařských nástrojů a trombotické komplikace ’ spojené s uchycením různých protetických prostředků.
    '28. Způsob inhibice koagulace biologických vzorků, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň podávání sloučeniny podle nároku 2. - ' ' « ·
    29. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucítrombózou, vyznačující se. tím, že‘zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič.a farmaceuticky účinné množství /sloučeniny podle nároku 3.
    .30. ‘ Způsob prevence’nebo léčení chorobného. stavu· savců, který je charakteristickýnežádoucí trombózou, ’’ vyznačující se tím, že. zahrnuje. podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 3 uvedenému savci,. , ‘ . .,
    31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že uvedený chorobný stav je vybrán ze skupiny zahrnující i
    363 «0
    -0 ’· 0 .0 9 9
    00 ·· ·♦·· '· · 9 ν· ♦
    9 00 · * · · ·
    0 0 0 ·· ·
    0 0 · · ♦
    00 ·· ··· akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, -nestabilní angínu pectoris, refrakterní angínu pectoris, okluzivní koronární trombus, k jehož, vytvoření dochází v důsledku trombolytické terapie nebo .'koronární angioplastiky, tromboticky zprostředkovaný cerebrovaskulární syndrom, embolickou mrtvici, trombotickou mrtvici, přechodné ischemické záchvaty, žilní trombózu, trombózu hluboké žíly, pulmonární embolii, koagulopatii, roztroušenou intravaskulární koagulaci, trombotickou trombocytopenickou purpuru, thromboangiitis obliterans, trombotické onemocnění, které souvisí s tr.ombocytopenií vyvolanou heparinem, trombotické komplikace spojené s mimctělnímOběhem, trombotické komplikace spojené s používáním lékařských nástrojů a trombotické komplikace spojené s uchycením různých protetických prostředků.
    32. Způsob inhibice'koagulace biologických 'vzorků, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň podávání sloučeniny podle nároku 3.
    33. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a farmaceuticky účinné.
    é , í množství sloučeniny podle nároku 4.
    34. Způsob prevence nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 4 uvedenému savci..
    9009
    L.
    364 *· ·· • ··· • · · • · · ··' ·· »« ···· • · · • · ·*· • ♦ · · • · · ·· ···
    35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že uvedený chorobný stav je vybrán ze skupiny zahrnující akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, nestabilní angínu pectoris, refrakterní angínu pectoris, okluzivní koronární trombus, k jehož vytvoření dochází v důsledku trombolytické terapie nebo koronární angioplastiky, tromboticky zprostředkovaný cerebrovaskulární syndrom, embolickou mrtvici, trombotickou mrtvici, přechodné ischemické záchvaty, žilní trombózu, trombózu hluboké žíly, pulmonární embolii, koagulopatii, roztroušenou intravaskulární koagulaci, trombotickou trombocytopenickou purpuru, thromboangiitis obliterans, trombotické onemocnění, které, souvisí, s trombocytopenií vyvolanou heparinem, trombotické komplikace spojené s mimotělním oběhem, trombotické komplikace spojené s používáním.lékařských nástrojů a trombotické komplikace spojené s uchycením různých protetických prostředků.
    36. Způsob, inhibice koagulace biologických vzorků, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň podávání sloučeniny podle nároku 4.
    Zastupuj e:
    Dr. Miloš Všetečka
CZ2002959A 1999-09-17 2000-09-15 Inhibitory faktoru Xa CZ2002959A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15433299P 1999-09-17 1999-09-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002959A3 true CZ2002959A3 (cs) 2002-07-17

Family

ID=22550934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002959A CZ2002959A3 (cs) 1999-09-17 2000-09-15 Inhibitory faktoru Xa

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1216231A2 (cs)
JP (1) JP2003509412A (cs)
CN (1) CN1390206A (cs)
AU (1) AU781880B2 (cs)
BR (1) BR0014078A (cs)
CA (1) CA2385589A1 (cs)
CZ (1) CZ2002959A3 (cs)
HU (1) HUP0203954A2 (cs)
IL (1) IL148698A0 (cs)
MX (1) MX228790B (cs)
NO (1) NO20021230L (cs)
NZ (1) NZ517828A (cs)
RU (1) RU2002110295A (cs)
TR (1) TR200201413T2 (cs)
WO (1) WO2001019798A2 (cs)
ZA (4) ZA200202117B (cs)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9917080A (pt) 1998-12-23 2002-03-12 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método de tratamento ou prevenção de uma disfunção tromboembólica
AU776053B2 (en) 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
AU2001280438A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic amides
RU2276137C2 (ru) 2000-11-22 2006-05-10 Астеллас Фарма Инк. Замещенные производные бензола или их соли, фармацевтическая композиция на их основе
US7163938B2 (en) 2000-11-28 2007-01-16 Eli Lilly And Company Substituted carboxamides
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
EP1379244A4 (en) 2001-04-18 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co 1,4,5,6-TETRAHYDROPYRAZOLO-3,4-C] -PYRIDINE-7-ONE AS FACTOR XA HEMMER
US6750225B2 (en) 2001-04-18 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Pharms Company 1,4,5,6-tetrahydropyrazolo-[3,4,-c]-pyridin-7-ones useful as factor Xa inhibitors
EP1414449A4 (en) 2001-05-22 2005-04-06 Bristol Myers Squibb Co FACTOR XA BICYCLIC INHIBITORS
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
PL204263B1 (pl) 2001-09-21 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
AU2002350172A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
AU2003273179A1 (en) 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
WO2003099773A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
WO2004002965A1 (de) * 2002-06-29 2004-01-08 Zentaris Gmbh Aryl- und heteroarylcarbonylpiperazine und deren verwendung zur behandlung gutartiger und bösartiger tumorerkrankungen
ATE323702T1 (de) 2002-08-06 2006-05-15 Astrazeneca Ab Kondensierte pyridine und pyrimidine mit tie2 (tek) aktivität
ATE517102T1 (de) 2002-11-18 2011-08-15 Chemocentryx Inc Arylsulfonamide
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
JP4744149B2 (ja) 2002-12-03 2011-08-10 ファーマサイクリックス インコーポレイテッド 第ｖｉｉａ因子阻害剤としての２−（２−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−１ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミジン誘導体
DE60329529D1 (de) * 2002-12-23 2009-11-12 Sanofi Aventis Deutschland Pyrazolderivate als faktor-xa-inhibitoren
EP1479678A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor xa inhibitors
EP1433788A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
CA2515119A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
CA2525325A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Abbott Laboratories Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
US20040220170A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
WO2005012256A1 (en) 2003-07-22 2005-02-10 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
EP1680109A4 (en) 2003-10-07 2009-05-06 Renovis Inc AMIDE DERIVATIVES AS ION CHANNEL LIGANDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USING THE DERIVATIVES
CA2548374C (en) 2003-12-23 2014-05-27 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
AU2005223483B2 (en) 2004-03-18 2009-04-23 Zoetis Llc N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008506702A (ja) 2004-07-14 2008-03-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するための方法
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CN101022802A (zh) 2004-07-22 2007-08-22 Ptc医疗公司 用于治疗丙型肝炎的噻吩并吡啶化合物
AR050279A1 (es) 2004-08-03 2006-10-11 Wyeth Corp Indazoles como moduladores de lxr utiles en la preparacion de medicamentos pata el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y mediadas por th1 y composiciones farmaceuticas que los contienen como principio activo.
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
EP1830837B1 (en) 2004-09-20 2013-09-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
AU2005286648A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
AR051094A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AR051090A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
BRPI0515482A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
MX2007003325A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores estearoil-coa-desaturasa.
BRPI0515897A (pt) 2004-09-24 2008-08-12 Astrazeneca Ab composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para a terapia de dor em um animal de sangue quente, e para a preparação de um composto
US7381732B2 (en) * 2004-10-26 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors
CA2593993C (en) 2004-12-30 2014-07-29 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
NZ556546A (en) 2005-01-07 2011-02-25 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
BRPI0606455A (pt) 2005-01-21 2008-03-11 Astex Therapeutics Ltd compostos farmacêuticos
US20080161251A1 (en) 2005-01-21 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
ATE443056T1 (de) 2005-03-10 2009-10-15 Pfizer Substituierte n-sulfonylaminophenylethyl-2- phenoxyacetamidverbindungen
JP2009513563A (ja) 2005-06-03 2009-04-02 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体
WO2006136821A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US8541461B2 (en) 2005-06-23 2013-09-24 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
WO2007029077A1 (en) 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-iv
EP1934219A1 (en) 2005-09-16 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
GB0521244D0 (en) 2005-10-19 2005-11-30 Astrazeneca Ab Benzamide compounds
EP1968579A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US8216582B2 (en) 2006-06-23 2012-07-10 Alethia Biotherapeutics Inc. Polynucleotides and polypeptide sequences involved in cancer
EP2049119A2 (en) 2006-06-29 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-1-pyrazol-4-yl]-urea
AU2007320906A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
NZ580162A (en) * 2007-04-13 2012-10-26 Millennium Pharm Inc Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor xa inhibitor
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
CN102245773B (zh) 2008-11-03 2014-08-27 阿莱斯亚生物疗法股份有限公司 特异性地阻滞肿瘤抗原的生物活性的抗体
WO2010105243A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
CA2758071C (en) 2009-04-06 2018-01-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase m2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
SG176628A1 (en) 2009-06-05 2012-01-30 Link Medicine Corp Aminopyrrolidinone derivatives and uses thereof
NZ597379A (en) 2009-06-29 2014-04-30 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
CA2793835C (en) 2009-10-21 2021-07-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
CN110483499A (zh) 2009-11-05 2019-11-22 圣母大学 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法
EP2560966B1 (en) 2010-03-30 2021-01-06 Verseon International Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
CN101870636B (zh) * 2010-04-01 2013-01-23 大唐(杭州)医药化工有限公司 2-溴-6-氟萘的制备方法
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
ES2569712T3 (es) 2010-12-21 2016-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 bicíclicos
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
ES2743913T3 (es) 2011-03-31 2020-02-21 Adc Therapeutics Sa Anticuerpos contra el antígeno 1 asociado al riñón y fragmentos de unión al antígeno de los mismos
CN103608016A (zh) 2011-05-03 2014-02-26 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶激活剂在治疗中的用途
HUE039269T2 (hu) 2011-05-03 2018-12-28 Agios Pharmaceuticals Inc Piruvát-kináz aktivátorok terápiában történõ alkalmazásra
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
TR201908872T4 (tr) 2012-01-09 2019-07-22 Adc Therapeutics Sa Üçlü negatif meme kanserini tedavi etmek için ajanlar.
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
CN103483242A (zh) * 2012-06-15 2014-01-01 上海朴颐化学科技有限公司 4-(2’-吡啶基)苄基肼及其中间体的制备方法
EP2912036A1 (en) 2012-10-04 2015-09-02 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
CN110101700A (zh) 2013-03-15 2019-08-09 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物的制药用途
AU2014238478B2 (en) 2013-03-15 2018-07-19 Verseon Corporation Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US10376510B2 (en) 2013-07-11 2019-08-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2926950C (en) 2013-10-10 2022-10-11 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as potent and selective inhibitors of 12-lipoxygenase
KR20220070066A (ko) 2014-03-14 2022-05-27 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
BR112016028700B1 (pt) * 2014-06-11 2021-03-23 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Processo para preparação de 3,5-bis(haloalquil)pirazóis via acilação de cetiminas
CN104016944B (zh) * 2014-06-16 2016-05-18 山东大学 N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物及其制备方法与应用
CN106687445A (zh) 2014-09-17 2017-05-17 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的吡唑基取代的吡啶酮化合物
BR112017018092A2 (pt) 2015-02-27 2018-04-10 Verseon Corp composto, composição farmacêutica, e, método para tratar e/ou prevenir uma doença ou distúrbio.
SI3307271T1 (sl) 2015-06-11 2023-11-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Postopki za uporabo aktivatorjev piruvat kinaze
WO2016202756A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-1h-benzimidazole compounds
CN108348510B (zh) 2015-09-17 2022-01-04 圣母大学 针对分枝杆菌感染有用的含有苄胺的杂环化合物以及组合物
UA123401C2 (uk) 2015-10-15 2021-03-31 Аджиос Фармасьютікалз, Інк. Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин
BR122024000250A2 (pt) 2015-10-15 2024-02-27 Les Laboratoires Servier Uso de um inibidor de desidrogenase isocitrato 1 (idh1) mutante e um agente desmetilante de dna
CN111148743B (zh) 2017-10-06 2023-12-15 福马治疗有限公司 抑制泛素特异性肽酶30
EP4227302A1 (en) 2018-02-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
PE20201202A1 (es) 2018-04-26 2020-11-11 Pfizer Inhibidores de cinasa dependientes de ciclina
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
EP3860989B1 (en) 2018-10-05 2023-04-05 Forma Therapeutics, Inc. Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
UY38752A (es) 2019-06-18 2021-01-29 Pfizer Derivados de benzisoxazol sulfonamida
JP2023504546A (ja) 2019-12-06 2023-02-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナトリウムチャネルの調節因子としての置換テトラヒドロフラン
AR126073A1 (es) 2021-06-04 2023-09-06 Vertex Pharma N-(hidroxialquil(hetero)aril)tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69720773T2 (de) * 1996-12-23 2004-01-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co SAUERSTOFF ODER SCHWEFEL ENTHALTENDE 5-GLIEDRIGE HETEROAROMATISHE DERIVATIVE ALS FACTOR Xa HEMMER
EP0946508B1 (en) * 1996-12-23 2009-09-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
EP0993448A1 (en) * 1997-06-19 2000-04-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (AMIDINO)6-MEMBERED AROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
CA2385589A1 (en) 2001-03-22
BR0014078A (pt) 2002-12-31
EP1216231A2 (en) 2002-06-26
IL148698A0 (en) 2002-09-12
AU781880B2 (en) 2005-06-16
JP2003509412A (ja) 2003-03-11
ZA200306490B (en) 2004-05-26
NO20021230L (no) 2002-05-21
TR200201413T2 (tr) 2003-02-21
WO2001019798A2 (en) 2001-03-22
MXPA02002762A (es) 2003-10-14
AU7486600A (en) 2001-04-17
ZA200202117B (en) 2004-02-25
ZA200306488B (en) 2004-04-28
NO20021230D0 (no) 2002-03-12
HUP0203954A2 (hu) 2003-03-28
RU2002110295A (ru) 2003-12-10
ZA200202116B (en) 2004-02-10
WO2001019798A3 (en) 2001-10-25
CN1390206A (zh) 2003-01-08
NZ517828A (en) 2003-10-31
MX228790B (es) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002959A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa
US6632815B2 (en) Inhibitors of factor Xa
CA2401778C (en) Benzamides and related inhibitors of factor xa
KR100760434B1 (ko) 벤즈아미드 및 관련된 Ｘａ 인자의 억제제
US20030114448A1 (en) Inhibitors of factor Xa
US7312235B2 (en) Benzamide inhibitors of factor Xa
JP2003500383A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤
US6720317B1 (en) Inhibitors of factor Xa
EP1181270A2 (en) Inhibitors of factor xa
JP2003500390A (ja) Ｘａ因子阻害剤
EP1373194A1 (en) BENZAMIDE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US20040082786A1 (en) Piperazine based inhibitors of factor xa
ES2240775T3 (es) Isoindoles sustituidos y su uso.
JP2007508308A (ja) 第Ｘａ因子の阻害剤としてのチオエーテル置換されたベンズアミド誘導体
WO2002026718A2 (en) Bicyclic pyrimidin-4-one based inhibitors of factor xa
US20040077690A1 (en) Quaternary amidino based inhibitors of factor xa
US20040072860A1 (en) Piperazin-2-one amides as inhibitors of factor xa