CZ2002959A3 - Inhibitors of Xa factor - Google Patents

Inhibitors of Xa factor Download PDF

Info

Publication number
CZ2002959A3
CZ2002959A3 CZ2002959A CZ2002959A CZ2002959A3 CZ 2002959 A3 CZ2002959 A3 CZ 2002959A3 CZ 2002959 A CZ2002959 A CZ 2002959A CZ 2002959 A CZ2002959 A CZ 2002959A CZ 2002959 A3 CZ2002959 A3 CZ 2002959A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydrogen
alkyl
chlorine
Prior art date
Application number
CZ2002959A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Bing-Yan Zhu
Zhaozhong Jon Jia
Wenrong Huang
Yonghong Song
James Kanter
Robert M. Scarborough
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ2002959A3 publication Critical patent/CZ2002959A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Compounds of formula A Q D E G J X in which D is a direct link, a substituted or unsubsituted phenyl or naphtyl gourp or a heterocyclic ring system; G is substituted or unsubstituted phenyl or a heterocyclic ring system; X is a substituted or unsubstituted phenyl or naphtyl group or a heterocyclic ring system; and the other variables are as defined in the claims, their salts and compositions related thereto having activity against mammalian factor Xa are disclosed, The compounds are useful in vitro or in vivo for preventing or treating coagulation disorders.

Description

Oblast techniky—Technical field—

Předmětný vynález se týká nových sloučenin, - které jsou silnými a vysoce selektivními inhibitory faktoru Xa, ať už se jedná o izolovaný faktor Xa nebo faktor_Xa, který je.součástí protrombinasového komplexu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují selektivní účinek vůči faktoru Xa v porovnání s ostatními proteasami, které se podílejí na srážení krve (jako je například trombin, faktor'Vila a faktor IXa) nebo které jsou s-oučást-í fibrinolytických kaskád (jako jsou například plasminogenově aktivátory a plasmin). Dalším aspektem tohoto· vynálezu jsou nové sloučeniny, které neobsahují amiďinovou skupinu, .jejich' farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky na bázi těchto sloučenin, které se vhodně používají jakožto silné a specifické inhibitory srážení krve u savců. Dalším aspektem tohoto vynálezu je. použití těchto .inhibitorů jakožto terapeutických činidel při chorobných stavech savců, jejichž charakteristickým znakem jsou poruchy srážení krve.The present invention relates to novel compounds which are potent and highly selective inhibitors of Factor Xa, whether they are isolated Factor Xa or Factor Xa, which is part of the prothrombinase complex. The compounds of the invention exhibit a selective effect on factor Xa over other proteases involved in blood clotting (such as thrombin, factor VIIa and factor IXa) or which are part of fibrinolytic cascades (such as plasminogen) activators and plasmin). Another aspect of the present invention are novel compounds which do not contain an amino group, their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical compositions based thereon, which are useful as potent and specific blood coagulation inhibitors in mammals. Another aspect of the invention is. the use of these inhibitors as therapeutic agents in mammalian disease states characterized by blood clotting disorders.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

K hemostázi, čili. k zástavě krvácení, dochází buďto lékařskými prostředky,, nebo vlivem fyziologických vlastností označovaných jako vasokonstrikce a koagulace, neboli zúžení céva šrážlivóst krve. Předmětný vynález se týká zejména srážlivosti krve a způsobů, pomocí kterých je možné napomoci k udržování integrity krevního oběhu u savců při poranění, zánětu žil, onemocnění krevního oběhu,* vrozené vadě související s krevním oběhem, dysfunkci krevního oběhu nebo • · • β • · ·To hemostasis, or. haemostasis occurs either by medical means or by physiological properties referred to as vasoconstriction and coagulation, or narrowing of the blood vessel blood vessel. In particular, the present invention relates to blood clotting and methods by which it is possible to help maintain the integrity of blood circulation in mammals in an injury, venous inflammation, circulatory diseases, a blood-related congenital defect, circulatory dysfunction, or ·

jiné poruše. Ačkoli se na tvorbě trombu podílí jak krevní destičky, tak srážlivost krve, je známo, že některé složky koagulační kaskádyjsou primárně zodpovědné za zesílení neboli zrychlení procesu,, který se podílí na shlukování krevních destiček a na ukládání fibrinu. Trombin je klíčovým enzymem koagulační kaskády a hemostáze. Trombin hraje hlavní úlohu při trombóze, a to prostřednictvím své schopnosti katalyzovat přeměnu fibrinogenu na fibrin a prostřednictvím silného účinku na aktivaci krevních destiček. Přímá nebo nepřímá inhibice aktivity trombinu je -těžištěm různých antikoagulačních strategií, které byly v poslední době vyvinuty a jejichž souhrn je uveden v publikaci Claeson, G., „Synthetic Peptides and Pepťidomimetics as Substrates and Inhibitors of Trombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System, Blood. Coag. Fibrinol., 1994, 5, 411-436. Několik tříd antikoagulantů, které se v současné době používají v klinické praxi, buď přímo nebo nepřímo., ovlivňuje trombin (těmito koagulanty se rozumí hepariny, hepariny o nízké molekulové hmotnosti, sloučeniny heparinového typu a kumariny).other failure. Although both platelets and blood clotting are involved in thrombus formation, it is known that some components of the coagulation cascade are primarily responsible for enhancing or accelerating the process involved in platelet aggregation and fibrin deposition. Thrombin is a key enzyme in the coagulation cascade and hemostasis. Thrombin plays a major role in thrombosis, through its ability to catalyze the conversion of fibrinogen to fibrin and through its potent effect on platelet activation. Direct or indirect inhibition of thrombin activity is the focus of various anti-coagulant strategies that have recently been developed and summarized in Claeson, G., "Synthetic Peptides and Pepidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System" , Blood. Coag. Fibrinol., 1994, 5, 411-436. Several classes of anticoagulants currently used in clinical practice, either directly or indirectly, affect thrombin (these coagulants include heparins, low molecular weight heparins, heparin-type compounds and coumarins).

Protrombinasový komplex, včetně faktoru Xa (serinová proteasa, . aktivovaná forma jejího prekurzorů faktoru X, součást vazby vápenatých iontů a y-karboxyglutamyl (Gla)-obsahující, vitamin K dependentní glykoprotein způsobující srážení krve), přeměňuje zymogen protrombinu na aktivní prokoagulantní trombin. Na rozdíl’ od trombinu, který působí na různé proteinové substráty a na specifický receptor, se zdá-, že faktor Xa má jediný fyziologický substrát, kterým je protrombin. Protože jedna molekula faktoru Xa může býtThe prothrombinase complex, including factor Xa (a serine protease, an activated form of its factor X precursors, a component of calcium ions and γ-carboxyglutamyl (Gla) -containing, vitamin K dependent glycoprotein causing blood clotting) converts prothrombin zymogen to active procoagulant thrombin. Unlike thrombin, which acts on various protein substrates and on a specific receptor, factor Xa appears to have a single physiological substrate, prothrombin. Because one factor Xa molecule can be

schopná vygenerovat až 138 molekul trombinu (viz. publikace Elodi a spolupracovníci, Thromb. Res., 1979, 15, 617-619), může inhibice faktoru Xa jakožto nepřímá inhibice vytváření trombinu představovat účinnou antikoagulační strategii. Proto bylo v minulosti navrženo, že sloučeniny, které selektivně inhibují faktor Xa, je možné používat jako in vitro diagnostická činidla, nebo pro terapeutické podávání při některých trombotických poruchách, viz. například zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 94/13693.capable of generating up to 138 thrombin molecules (see Elodi et al., Thromb. Res., 1979, 15, 617-619), inhibition of factor Xa as an indirect inhibition of thrombin formation may be an effective anticoagulant strategy. Therefore, it has been suggested in the past that compounds that selectively inhibit factor Xa can be used as in vitro diagnostic agents, or for therapeutic administration in certain thrombotic disorders. for example, International Publication Number WO 94/13693.

Bylo zjištěno', že polypeptidy pocházející z organismů živočichů živících se krví, jsou velice silnými a specifickými inhibitory faktoru Xa. V patentu Spojených států amerických číslo US 4,588,587 byla popsána antikoagulační aktivita slin mexických pijavic (Haementeria offícinalls). Bylo prokázáno, že základní složkou těchto slin je polypeptidový inhibitor faktoru Xa, kterým j.e antistasin (ATS), viz. publikace Nutt, E. a spolupracovníci, „The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa.Reveals a Repeated Internal Structure, J. Biol. Chem., 1988, 263, 10162-10167. Další silný a vysoce specifický inhibitor faktoru Xa, který se označuje jako klíšťový antikoagulační peptid (TAP), byl . izolován z extraktu získaného z celého těla.měkkého klíštěte Ornithidoros moubata, což bylo popsáno v publikaci Waxman, L. a spolupracovníci, „Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa, Science,Polypeptides derived from blood-feeding animals have been found to be very potent and specific inhibitors of Factor Xa. U.S. Patent No. 4,588,587 discloses the anticoagulant activity of Mexican leech saliva (Haementeria officinalls). The essential component of these saliva has been shown to be a Factor Xa polypeptide inhibitor, which is an antistasin (ATS). Nutt, E. et al., "The Amino Acid Sequence of Antistasin, and Potent Inhibitor of Factor Xa. Reveals and Repeated Internal Structure, J. Biol. Chem., 1988, 263, 10162-10167. Another potent and highly specific factor Xa inhibitor, referred to as tick anticoagulant peptide (TAP), was. isolated from whole-body extract. Ornithidoros moubata soft tick as described in Waxman, L. et al., "Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa, Science,

1990, 248, 593-596..1990, 248, 593-596.

Sloučeniny s inhibičními účinky na faktor Xa, které nenáleží mezi inhibitory ze skupiny velkých peptidů, byly popsány také v publikacích Tidwell, R. R. a spolupracovníci, „Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Trombin Inhibitors, Thromb. Res'., 1980, 29,_339-349; Turner, D. A. a spolupracovnici „p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Trombin, Biochemistry. 1986, 25, 4929-4'935; Hitomi, Y a spolupracovnici, „Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175) on the Coagulation System, Haemostasis, 1985, 15, 164-168; Sturzbecher, J. a spolupracovnici, „Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Trombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency,Compounds with factor Xa inhibitory effects that are not among the large peptide inhibitors have also been described in Tidwell, R. R., et al., Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors, Thromb. Res., 1980, 29, 339-349; Turner, D.A. and collaborators of " Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Trombin, Biochemistry. 1986, 25, 4929-4, 935; Hitomi, Y et al., "Inhibitors of Effect of New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175) on the Coagulation System, Haemostasis, 1985, 15, 164-168; Sturzbecher, J. et al., Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency

Thromb. Res., 1989, 54, 245-252; Kam, C. M. a spolupracovnici, „Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases: New Anticoagulants,Thromb. Res., 1989, 54, 245-252; Kam, C. M. et al., "Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases: New Anticoagulants,

Biochemistry, 1988, 27, 2547-2557; Hauptmann, J. a - .Biochemistry, 1988, 27, 2547-2557; Hauptmann, J. and -.

spolupracovnici, „Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Trombin and Factor Xa Inhibitors, Thromb. Haemost., 1990, 63, 220-223 a podobně.collaborators, "Comparison of the Anticoagulant and the Antithrombotic Effects of Synthetic Trombin and Factor Xa Inhibitors, Thromb. Haemost., 1990, 63, 220-223 and the like.

Jini autoři popsali inhibitory faktoru Xa, kterými jsou organické sloučeniny o malé molekulové hmotnosti, jako jsou heterocyklické sloučeniny obsahující dusík, které obsahují amidinóvé substituenty, přičemž dvě funkční skupiny obsažené v těchto sloučeninách se mohou vázat k faktoru Xa a další dvě se mohou vázat na jeho aktivní místa. Tak například ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/28269 byly popsány pyrazolové sloučeniny obsahující koncovou skupinu C(=NH)-NH2; ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/21437 byly popsány benzimidazolové sloučeniny substituované bazickým zbytkem, který je spojen s naftylovou skupinou, a to můstkem tvořeným skupinou vybranou ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvený alkylenový řetězec, skupinu -C(=O) a skupinu • ···Others have described Factor Xa inhibitors, which are small molecular weight organic compounds, such as nitrogen-containing heterocyclic compounds that contain amidine substituents, wherein two functional groups contained in these compounds may bind to Factor Xa and the other two may bind to Factor Xa. hotspots. For example, WO 98/28269 discloses pyrazole compounds having a C (= NH) -NH 2 terminal group; WO 97/21437 discloses a benzimidazole compound substituted with a basic moiety that is linked to a naphthyl group by a bridge selected from the group consisting of a linear or branched alkylene chain, a -C (= O) group, and a moiety; ··

-S(-0)2; ve- zveřejněné, mezinárodní přihlášce číslo WO 99/10316 byly popsány sloučeniny obsahující 4-fenyl-N-alkylamidinopiperidinovou skupinu a 4-fenoxy-N-alkylamidinopiperidinovou skupinu, které jsou vázané k 3-amidinofenylové skupině přes karboxamidalkylenaminový můstek; a v evropskémjpaťentu číslo EP, 798295 byly popsány sloučeniny obsahující 4-fenoxy-Nalkylamidinopiperidinovou skupinu vázanou k amidonaftylové skupině přes substituovaný nebo nesubstituovaný sulfonamidový nebo karboxamidový můstek.-S (-O) 2 ; WO 99/10316 discloses compounds containing a 4-phenyl-N-alkylamidinopiperidine group and a 4-phenoxy-N-alkylamidinopiperidine group that are bonded to the 3-amidinophenyl group via a carboxamidalkyleneamine bridge; and European Patent No. EP 798295 discloses compounds containing a 4-phenoxy-N-alkylamidinopiperidine group bonded to an amidonaphthyl group via a substituted or unsubstituted sulfonamide or carboxamide bridge.

Existuje, 'poptávka po účinných terapeutických činidlech pro regulaci .hemostáze.a pro prevenci a‘léčení vzniku trombu a dalších patologických procesů probíhajících v cévním systému, které jisou vyvolány, trombinem,, jako je restinóza a zánět žil. Zejména trvá poptávka po' sloučeninách, které by selektivně . inhibovaly faktor Xa, a po prekurzorech těchto sloučenin. Dále existuje poptávka po sloučeninách, které by selektivně ; inhibovaly'faktor Xa nebo'se k němu přednostně vázaly. Jsou požadovány sloučeniny š ’vyšší afinitou k vázání k faktoru Xa í-· ' než k trombinu, zejména pak sloučeniny, které mají dobrou biologickou dostupnost nebo jiné', z·· farmaceutického hlediska, žádoucí vlastnosti. .· . ·· . · . · . f > · . ř · ...There is a need for effective therapeutic agents for the regulation of haemostasis and for the prevention and treatment of thrombus formation and other pathological processes occurring in the vascular system that are induced by thrombin, such as restinosis and venous inflammation. In particular, there is a demand for compounds that would be selectively. inhibit factor Xa, and the precursors of these compounds. Further, there is a demand for compounds that would selectively ; inhibit factor Xa or preferentially bind to it. Compounds with a higher affinity for binding to Factor Xa - than thrombin are desired, especially compounds having good bioavailability or other desirable pharmaceutical properties. . ·. ··. ·. ·. f> ·. ř · ...

'.,',;.·' t'.,',;. · 'T

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětný vynález se týká nových sloučenin inhibujících faktor Xa, . jejich farmaceuticky přijatelných izomerů, solí, hydrátů, solvátů a jejich derivátů,, které' jsou prekurzory léčiv. Dále se tento vynález'týká farmaceutických prostředků na báz-i výše uvedených sloučen, které mají určité biologické vlastnosti a které jsou vhodné pro použití jako silné a • ft ·· ftft· · • · · · · · βThe present invention relates to novel factor Xa inhibitor compounds. their pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof, which are prodrugs. Further, the present invention relates to pharmaceutical compositions based on the above compounds having certain biological properties and suitable for use as potent and / or

·· ··· specifické .inhibitory srážení krve u savců. Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití těchto inhibitorů jakožto diagnostických reakčních činidel nebo jakožto .terapeutických činidel pro léčení chorobných stavů u savců, kteří trpí nežádoucí trombózou a poruchami srážlivosti krve, 'jako například při^léčení nebo prevenci jakéhokoli -tromboticky zprostředkovaného akutního koronárního nebo cerebrovaskulárriího syndromu, jakéhokoli trombotického syndromu, který se vyskytuje v cévním systému, jakékoli koagulopatie a jakýchkoli trombotických komplikací spojených s mimotělním krevním oběhem nebo s chirurgickým zákrokem, a pro inhibici srá-ženi krve v biologických vzorcích.Specific blood coagulation inhibitors in mammals. Another aspect of the present invention is the use of these inhibitors as diagnostic reagents or therapeutic agents for treating a disease state in a mammal suffering from unwanted thrombosis and blood coagulation disorders, such as in the treatment or prevention of any thrombotic-mediated acute coronary or cerebrovascular syndrome. , any thrombotic syndrome that occurs in the vascular system, any coagulopathy and any thrombotic complications associated with extracorporeal blood circulation or surgery, and to inhibit blood coagulation in biological samples.

V některých provedeních se předmětný vynález týká nových sloučenin, které jsou silnými a vysoce selektivními inhibitory izolovaného faktoru Xa, pokud je -tento ‘faktor součástí protrombinasového komplexu. Tyto sloučeniny vykazují selektivitu vůči faktoru Xa've srovnání s ostatními proteasami koagulační kaskády (jako..je například trombin atd.) nebo; fibrinolytické kaskády, přičemž tyto sloučeniny jsou vhodné pro použití jakožto diagnostická reakční činidla a jako antitrombotická činidla.,In some embodiments, the present invention relates to novel compounds that are potent and highly selective inhibitors of isolated factor Xa when the factor is part of a prothrombinase complex. These compounds exhibit factor Xa selectivity in comparison to other coagulation cascade proteases (such as thrombin, etc.) or ; fibrinolytic cascades, which compounds are suitable for use as diagnostic reagents and as antithrombotic agents.

V jednom provedení předmětný vynález popisuje sloučeniny obsahující pětičlenný.heterocyklický kruh-obsahující od 1 do heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry nebo bicyklický kruhový systém obsahující pětičlenný heterocyklický kruh, přičemž tento bicyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 5 heteroatomů vybraných ze s-kupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a daná sloučenina jako celek má v'podstatě neutrální ·· ·· ·· ···« ·· • · · · · · · ' • ···· · ···· · · pH. Výhodně je pH uvedené sloučeniny.jako celku v rozmezí od přibližně 5 do 8-, výhodněji v rozmezí od přibližně 6 do 7,5 a nejvýhodněji je_pH‘uvedené sloučeniny jakožto celku přibližně 7,0. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou silnými a selektivními inhibitory faktoru Xa v porovnání^;s. ostatními proteasami koagulační kaskády (jako je například trombin, atd.) nebo fibrinolytické kaskády, přičemž tyto sloučeniny jsou vhodné pro použití jakožto diagnostická reakční činidla a jako antitrombotická činidla. Konkrétní sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou popsány dále jakožto výhodná provedení tohoto vynálezu a jejich skupina zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a jejich derivátů, které jsou prekurzory léčiv.In one embodiment, the present invention provides compounds containing a five membered heterocyclic ring containing from 1 to heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur or a bicyclic ring system containing a five membered heterocyclic ring, wherein the bicyclic ring system may contain from 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and the compound as a whole is substantially neutral. · ···· · · pH. Preferably, the pH of said compound as a whole is in the range of about 5 to 8-, more preferably in the range of about 6 to 7.5, and most preferably the said compound as a whole is about 7.0. Compounds of the present invention are potent and selective inhibitors of Factor Xa as compared to. other proteases of the coagulation cascade (such as thrombin, etc.) or fibrinolytic cascades, which compounds are suitable for use as diagnostic reagents and as antithrombotic agents. Specific compounds of the present invention are described below as preferred embodiments of the present invention, and the group includes all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof which are prodrugs.

V některých aspektech se tento vynález týká sloučenin, které jsou vhodné pro použití jakožto diagnostická reakční činidla. V dalším aspektu se předmětný vynález týká. ' ' farmaceutických prostředků zahrnujících farmaceuticky účinné.· množství sloučenin podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič. Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou způsoby zahrnující použití výše uvedených sloučenin a farmaceutických prostředků pro prevenci nebo léčení chorobných· stavů savců, kteří trpí nežádoucí 'trombózou a poruchami srážlivosti krve, nebo pro prevenci srážení krve v' uložených krevních produktech a vzorcích. Způsob' podle předmětného vynálezu případně zahrnuje podávání uvedeného farmaceutického prostředku v kombinaci s dalším terapeutickým činidlem, jako je antitrombotické a/nebo trombolytické činidlo a/nebo činidlo proti srážení krve.In some aspects, the invention relates to compounds that are suitable for use as diagnostic reagents. In another aspect, the present invention relates. Pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically effective amount of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Another aspect of the present invention are methods comprising the use of the above compounds and pharmaceutical compositions for preventing or treating a disease state in a mammal suffering from unwanted thrombosis and blood coagulation disorders, or for preventing blood coagulation in stored blood products and samples. Optionally, the method of the present invention comprises administering said pharmaceutical composition in combination with another therapeutic agent, such as an antithrombotic and / or thrombolytic agent and / or an anti-blood clotting agent.

·· ·· ·♦ ···· ·· ·· • · · ··· · ·· · • · · · · · ··«· · · « • · · · · · · ··· ·· ·· 99 ··· ·« ····· · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 99 ··· · «····

Skupina výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje rovněž farmaceuticky přijatelné izomery těchto sloučenin, hydráty, solváty, -soli a prekurzory těchto sloučenin.Preferred compounds of this invention also include pharmaceutically acceptable isomers, hydrates, solvates, salts, and prodrugs thereof.

Pokud není uvedeno jinak, mají níže uvedené_výrazy použité v tomto textu následující význam:Unless otherwise stated, the terms below have the following meanings:

Výrazem „alkenyl nebo „alkenylová skupina se rozumí trojvazný lineární nebo rozvětvený nenasycený alifatický zbytek. Výrazem „alkinyl nebo „alkinylová skupina se rozumí lineární nebo rozvětvený alifatický zbytek, který obsahuje alespoň dva atomy uhlíku vázané k sobě trojnou vazbou. Pokud není zvlášť specifikovaný počet atomů uhlíku, obsahuje alkenylová nebo alkinylová skupina od 2 do 12 atomů .uhlíku.The term "alkenyl or" alkenyl group refers to a trivalent linear or branched unsaturated aliphatic residue. The term "alkynyl" or "alkynyl" refers to a linear or branched aliphatic radical containing at least two carbon atoms bonded together through a triple bond. Unless a specific number of carbon atoms is specified, the alkenyl or alkynyl group contains from 2 to 12 carbon atoms.

Výrazem „alkyl nebo „alkylová skupina se rozumí nasycené alifatické skupiny zahrnující lineární, rozvětvené a cyklické skupiny, které obsahují specifikovaný počet atomů uhlíku, přičemž pokud tento počet atomů není nijak specifikován, obsahují uvedené skupiny až 12 atomů uhlíku. Výrazem „cykloalkyl nebo „cykloalkylová skupina se v tomto textu rozumí mono-, bi- nebo tricyklický alifatický kruh obsahující od 3 do 14 atomů uhlíku, výhodně pak od 3 do 7 atomů uhlíku.The term "alkyl" refers to saturated aliphatic groups including linear, branched, and cyclic groups containing a specified number of carbon atoms and, if not specified, containing up to 12 carbon atoms. The term "cycloalkyl" or "cycloalkyl group" as used herein refers to a mono-, bi- or tricyclic aliphatic ring containing from 3 to 14 carbon atoms, preferably from 3 to 7 carbon atoms.

Výrazy -„karbocyklická kruhová struktura a „karbocyklická mono-, bi- nebo tricyklická kruhová struktura obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku apod. se, v tomto textu rozumí stabilní kruhové struktury obsahující v kruhu pouze atomy uhlíku, přičemž uvedená kruhová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná a. je vybraná ze skupiny zahrnující, stabilní monocyklický kruh, který je aromatický („aryl neboli „arylová •4 44The terms "carbocyclic ring structure" and "carbocyclic mono-, bi- or tricyclic ring structure containing from 3 to 16 carbon atoms and the like" are understood herein to mean stable ring structures containing only carbon atoms in the ring, said ring group being substituted or unsubstituted a. is selected from the group consisting of a stable monocyclic ring which is aromatic ("aryl" or "aryl");

4 4 44 4 4

4 44 4

Β >· 4 4 4 4 44 •4 4444 • 444 44 4 4 44 ·· ·· 44 444 44 4444 skupina) a obsahuje v kruhu.šest atomů uhlíku; stabilní monocyklický kruh, který není aromatický a obsahuje v kruhu od 3 do 7 atomů uhlíku; stabilní bicyklickou kruhovou strukturu obsahující v kruzích celkem od 7 do 12 atomů uhlíku, přičemž uvedená bicyklická kruhová struktura je vybraná ze skupiny zahrnující kruhové struktury, ve kterých jsou oba uvedené kruhy aromatické, kruhové struktury, ve kterých je aromatický jen jeden z uvedených kruhů, kruhové struktury, ve kterých jsou oba uvedené kruhy nearomatické; a stabilní tricyklické kruhové struktury obsahující v uvedených třech kruzích celkem od 10 do 16 atomů uhlíku, přičemž uvedená tricyklická kruhová struktura je vybraná ze skupiny zahrnující kruhové struktury, ve kterých jsou všechny tři uvedené kruhy aromatické, a kruhové struktury, ve kterých jsou všechny tři uvedené kruhy nearomatické. V každém případě, pokud jsou uvedené nearomatické kruhy přítomny ve výše popsané: monocyklické, bicyklické nebo tricyklické kruhové struktuře, mohou být tyto nezávisle na sobě nasycené, částečně nasycené nebo zcela nasycené. Jako příklad takovéto, karbocyklické kruhové struktury je možné uvést cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, oyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, adamantylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, [3,3,0]bicyklooktan, [4,3,0]bicyklononan, [4,4,0]bicyklodekan (dekalin) , [2,2,2]bicyklooktan, fluorenylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu,' indanylovou.skupinu, tetrahydronaftylovou skupinu (tetralinovou skupinu), bez omezení na uvedené příklady. Kromě toho mohou být zde popsané kruhové struktury vázány k jedné nebo více zde popsaným skupinám, a to přes jakýkoli atom uhlíku, za předpokladu, že touto vazbou vznikne stabilní struktura. Výrazem „substituovaný, který se v tomto textu .99 ·* »*· ·*·· ·· »· « ♦ * · » · 9 · · « ····· ·»··· · · 9 • · * · Α * · 9 9 9 · Α ···· · · « 9 9 9 ·· ·· Φ» Α·* ·« »»*·Β> · 4 4 4 4 44 • 4 4444 • 444 44 4 4 44 ·· ·· 44 444 44 4444 group) and contains six carbon atoms in the ring; a stable, non-aromatic monocyclic ring containing from 3 to 7 carbon atoms in the ring; a stable bicyclic ring structure containing in total from 7 to 12 carbon atoms in the rings, said bicyclic ring structure selected from the group consisting of ring structures in which both said rings are aromatic, ring structures in which only one of said rings is aromatic, structures in which both said rings are non-aromatic; and stable tricyclic ring structures containing a total of from 10 to 16 carbon atoms in said three rings, wherein said tricyclic ring structure is selected from the group consisting of ring structures in which all three of said rings are aromatic and ring structures in which all three of said rings are aromatic. non - aromatic rings. In any case, when said non-aromatic rings are present in the above-described monocyclic, bicyclic or tricyclic ring structure, these may independently of one another be saturated, partially saturated or fully saturated. An example of such a carbocyclic ring structure is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantyl, cyclooctyl, [3,3,0] bicyclooctane, [4,3,0] bicyclononane, [4,4] O, bicycodecane (decalin), [2,2,2] bicyclooctane, fluorenyl, phenyl, naphthyl, indanyl, tetrahydronaphthyl (tetralin), without being limited to the examples. In addition, the ring structures described herein may be bonded to one or more of the groups described herein, via any carbon atom, provided that the linkage results in a stable structure. The term "substituted, which in this text .99" · 9 · · * · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · · · 9 · Α * · 9 9 9 · Α ···· · · «9 9 9 ·· ·· Φ

10· používá v souvislosti s karbocyklickými kruhovými strukturami, še rozumí, že atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, které jsou součástí zde popsaných kruhových struktur, mohou být substituovány jedním nebo více substituenty dané struktury, za předpokladu, že takováto substituce povede ke vzniku stabilní sloučeniny.· In connection with carbocyclic ring structures, understands that hydrogen atoms bonded to carbon atoms that are part of the ring structures described herein may be substituted by one or more substituents of the structure, provided that such substitution results in the formation of a stable compound .

Výrazem „aryl nebo „arylová skupina, který je zahrnut v obecnějším výrazu „karbocyklická kruhová skupina se v tomto textu rozumí nesubstituovaný nebo substituovaný aromatický kruh, který může být substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylaminoskupinu, hydroxylovou skupinu, amino-nřžší alkylovou skupinu, - hydroxynižší alkylovou skupinu, atom halogenu-, kyanóskupinup ' ·.The term "aryl or" aryl group, which is included in the more general term, "carbocyclic ring group", as used herein, means an unsubstituted or substituted aromatic ring which may be substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of lower alkoxy, lower alkyl , lower alkylamino, hydroxyl, amino-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, halogen, cyano;

merkaptoskupinu, nitroskupinu, thioalkoxylovou skupinu, karboxaldehydovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu a karboxamidovou skupinu, přičemž jako příklad arylové skupiny je možné uvést karbocyklickou arylovou skupinu, heterocyklickou arylovou skupinu, biarylové skupiny a podobně, bez omezení na uvedené příklady, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované.' Skupina výhodných arylových skupin zahrnuje fenylovou skupinu, halofenylovou skupinu, nižší alkylfenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylovou skupinu, fenanthrenylovou skupinu a naftacenylovou skupinu.mercapto, nitro, thioalkoxy, carboxaldehyde, carboxyl, carboalkoxy, and carboxamide, examples of aryl include carbocyclic aryl, heterocyclic aryl, biaryl, and the like, without limitation, all they may be optionally substituted. Preferred aryl groups include phenyl, halophenyl, lower alkylphenyl, naphthyl, biphenyl, phenanthrenyl, and naphthacenyl.

Výrazem „arylalkyl nebo „arylalkylové skupina, který je zahrnut ve výrazu „karbocyklická arylová skupina, se v tomto textu rozumí jedna, dvě nebo tři arylové skupiny, které obsahují daný.'počet atomů uhlíku a které jsou vázané k • · alkylové skupině. Jako příklad vhodné arylalkylové skupiny je možné uvést benz.ylovou skupinu, pikolylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, fenethylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, tritylovou skupinu apod., bez omezení na uvedené příklady, přičemž všechny tyto skupiny mohou být.případně substituované.The term "arylalkyl or" arylalkyl group, which is included in the term "carbocyclic aryl group," as used herein, refers to one, two, or three aryl groups containing a given number of carbon atoms and attached to an alkyl group. Examples of suitable arylalkyl include, but are not limited to, benzyl, picolyl, naphthylmethyl, phenethyl, benzhydryl, trityl, and the like, all of which may be optionally substituted.

Výrazem „heterocyklický kruh nebo „heterocyklický kruhový systém se rozumí substituovaná nebo nesubstituovaná skupina vybraná ze skupiny zahrnující stabilní pěti- až sedmičlenný monocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku; atom kyslíku a atom síry; stabilní sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický kruhový systém obsahující alespoň v jednom z uvedených dvou kruhů od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující .atom dusíku,, atom kyslíku a. atom síry, včetně bicyklických kruhových struktur, ve kterých je jakýkoli z. výše popsaných stabilních monocyklických heterocyklických kruhů kondenzován k cyklohexanu nebo k benzenovému jádru; a stabilní deseti- až šestnáctičlenný tricyklický kruhový systém obsahující alespoň v jednom z uvedených tří kruhů od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Kterýkoli z atomů dusíku nebo síry, jež jsou přítomné v heterocyklickém kruhu dané heterocyklické kruhové struktury, je možné oxidovat. Pokud není uvedeno jinak, zahrnují výrazy .„heterocyklický kruh neboheterocyklický kruhový systém aromatické kruhy a nearomatické kruhy, které mohou být nasycené, částečně nasycené nebo zcela nasycené. Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje výraz „heterocyklický kruhový systém rovněž kruhové struktury, ve kterých všechny kruhy obsahují alespoň jeden heteroatom, a struktury, které neobsahují ve tt · • · • · · · všech kruzích alespoň jeden heteroatom, jako jsou například bicyklické kruhové struktury, ve kterých jedním kruhem je benzenové jádro, přičemž druhý kruh obsahuje jeden nebo více heteroatomů, nebo bicyklické kruhové struktury, ve kterých oba z uvedených kruhů obsahují alespoň jeden heteroatom. Kromě toho mohou být zde popsané kruhové struktury vázány k jedné nebo více zde popsaným skupinám, a to přes jakýkoli heteroatom nebo atom uhlíku, za předpokladu, že touto vazbou vznikne stabilní struktura. Výrazem „substituovaný se rozumí, že atomy vodíku vázané k .atomům uhlíku nebo dusíku, které jsou součástí zde popsaných kruhových struktur, mohou být substituovány jedním nebo více substituenty dané struktury, za předpokladu, .že takováto.substituce povede ke vzniku stabilní sloučeniny. Atomy dusíku obsažené v kruhové struktuře je možné kvarternizovat, avšak takovéto sloučeniny jsou buďto zvlášť označeny nebo jsou zahrnuty ve výrazu „ farmaceuticky přijatelná sůl dané sloučeniny. Pokud je celkový počet atomů kyslíku a síry v jednom heterocyklickém kruhu větší než.l, je výhodné, pokud spolu tyto atomy nesousedí. Ve výhodném případě neobsahuje stejný kruh dané heterocyklické kruhové struktury více než 1 atom kyslíku nebo síry. 'The term "heterocyclic ring" or "heterocyclic ring system" means a substituted or unsubstituted group selected from the group consisting of a stable 5-7 membered monocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen; an oxygen atom and a sulfur atom; a stable 7- to 12-membered bicyclic ring system comprising in at least one of said two rings from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, including bicyclic ring structures in which any of the above is stable monocyclic heterocyclic rings fused to cyclohexane or to a benzene ring; and a stable ten- to sixteen-membered tricyclic ring system comprising at least one of said three rings of from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. Any of the nitrogen or sulfur atoms that are present in the heterocyclic ring of a given heterocyclic ring structure can be oxidized. Unless otherwise indicated, the terms "heterocyclic ring or heterocyclic ring system" include aromatic rings and non-aromatic rings, which may be saturated, partially saturated or fully saturated. Unless otherwise indicated, the term "heterocyclic ring system also includes ring structures in which all rings contain at least one heteroatom, and structures that do not contain at least one heteroatom in all of the rings, such as bicyclic ring structures wherein one ring is a benzene ring, wherein the other ring contains one or more heteroatoms, or bicyclic ring structures, wherein both of said rings contain at least one heteroatom. In addition, the ring structures described herein may be bonded to one or more of the groups described herein, via any heteroatom or carbon atom, provided that the linkage results in a stable structure. By "substituted" is meant that the hydrogen atoms attached to carbon or nitrogen atoms that are part of the ring structures described herein may be substituted with one or more substituents of the structure provided such substitution results in the formation of a stable compound. The nitrogen atoms contained in the ring structure can be quaternized, but such compounds are either separately labeled or included in the term "pharmaceutically acceptable salt of the compound." If the total number of oxygen and sulfur atoms in one heterocyclic ring is greater than 1, it is preferred that these atoms are not adjacent. Preferably, the same ring of a given heterocyclic ring structure contains no more than 1 oxygen or sulfur atom. '

Jako konkrétní příklad monocyklického a bicyklického heterocyklického kruhového systému je možné uvést akridinylovou skupinu, azocinylovou skupinu, benzimidazolylovou .skupinu, ...benzofuranylovou skupinu·, benzothiofuranylovou skupinu, benzothiofenylovou skupinu, benzoxazolýlovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, benztriazolylovou skupinu, benztetrazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzisothiazolylovou skupinu, benzimidazalinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu,Particular examples of a monocyclic and bicyclic heterocyclic ring system include acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benztetrazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazalinyl, carbazolyl,

4aH-ka.rbazolylovou skupinu, karbolinylovou skupinu, chromanylovou skupinu, chromenylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, dekahydrochinolinylovou skupinu, 2H,6H-1,5,2dithiazinylovou skupinu, dihydrofuro[2,3-bJtetrahydrofuran, furanylovou skupinu, furazanýlovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, lH-indazolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu, isobenzofuranylovou skupinu, isochromanylovou skupinu, isoihdazolylovou skupinu, isoindolinylovóu skupinu, isoindolylovou skupinu, .isochinolinylovou skupinu ' (benzimidazolylovou skupinu), isothiazolylovou skupinu, isoxazólyloyou skupinu, morfolinylovou. skupinu, nafthyridinylovou* skupinu, oktahydroisochinolinylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu,4aH-caazazolyl, carbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoiholazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, thiazolimidazolyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl; an isoxazolyl group, morpholinyl. naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,

1.2.4- oxaďiazolylovou skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovou .skupinu,1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl,

1.3.4- oxadiazolylovou skupinu, oxazolidiňylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidiňylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, fenanthridinylovou, skupinu;..1.3.4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, ..

fenaňthrolinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxathiinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, ftalazinylovcu skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, purinylovou skupinu, pyranylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyroazolidinylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, , pyridazinylovou skupinu, pyridoxazolovou skupinu, ' .phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyroazolidinyl, pyridazinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl group.

pyridoimidazolovou skupinu, pyridothiazolovou skupinu, pyridinylovou skupinu,· pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou. skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, 2H-pyrrolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, i>*pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl. a group, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl,

· · · « · · chinazolinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu,A quinazolinyl group, a quinolinyl group,

4H-chinolizinylQvou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinuklidinylovou 'skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetrahydroisochinólinylovou skupinu, tetrahydrochinolinylovou skupinu, 6H-1,2,5-thiadazinylovou skupinu, 1.2.3- thiadiazolylovou skupinu, 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazolylovou skupinu,4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 6H-1,2,5-thiadazinyl, 1,2.3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1, 2,5-thiadiazolyl,

1.3.4- thiadiazolylovou skupinu, thianthrenylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, thienothiazolylovóu skupinu, thienooxazolylovou skupinu, thiénoimidazolylovou skupinu, thiofenylovou skupinu,. triazinylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu,1.3.4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl ,. triazinyl, 1,2,3-triazolyl,

1.2.4- triazolylovou skupinu, 1,2,5-triazolylovou skupinu,1,2.4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl,

1, 3,4-triazolyl'ovou skupinu a xanthenylovou skupinu.- Skupina výhodných heterocyklických kruhových struktur zahrnuje pyridinylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazolylovóu skupinu, indolýlovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, ΙΗ-indazolylovou skupinu, oxazolinylovou skupinu nebo isatinoylovou skupinu, bez omezení na uvedené příklady.' Uvedená skupina zahrnuje rovněž sloučeniny s kondenzovanými kruhy a spirosloučeniny obsahující například výše popsané heterocyklické struktury.Preferred heterocyclic ring structures include pyridinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, indolyl, benzimidazolyl, ΙΗ-, 1,3,4-triazolyl and xanthenyl. indazolyl, oxazolinyl or isatinoyl, without being limited thereto. The group also includes fused ring and spiro compounds containing, for example, the heterocyclic structures described above.

Zde používaný výraz „aromatický heterocyklický kruhový systém” má v podstatě stejný význam, jako výraz popisující monocyklický a bicykiický kruhový systém, avšak s tou výjimkou, že alespoň jeden kruh obsažený v tomto kruhovém systému je aromatický heterocyklický kruh nebo bicykiický kruh obsahující aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh, » » • · ··· · ·· ·· • · · · · · • · · · · · 9· • · · · · * • · · · · » ··· ·· ···· který je kondenzovaný .s aromatickou karbocyklickou kruhovou strukturou.As used herein, the term "aromatic heterocyclic ring system" has substantially the same meaning as describing a monocyclic and bicyclic ring system, except that at least one ring contained in the ring system is an aromatic heterocyclic ring or a bicyclic ring containing an aromatic or non-aromatic heterocyclic ring system. circle, »» · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · it is fused with an aromatic carbocyclic ring structure.

Výrazem „haló nebo „halogen se rozumí atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu. Výraz „haloálkyl nebo „haloalkylová skupina apod. se týká alifatických uhlíkových zbytků, ve kterých je alespoň jeden atom vodíku nahrazen 'atomem chloru, atomem bromu, atomem fluoru nebo atomem jodu, přičemž jedna takováto skupina může obsahovat různé halogeny. Skupina trihaloalkylových skupin zahrnuje například výhodně trifluormethylovou skupinu apod.The term "halogen" or "halogen" means a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom or an iodine atom. The term "haloalkyl" or "haloalkyl group and the like" refers to aliphatic carbon residues in which at least one hydrogen atom is replaced by a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom or an iodine atom, one such group may contain different halogens. The trihaloalkyl group includes, for example, preferably a trifluoromethyl group and the like.

Výrazem ..„methylen nebo „methylenová skupina se. v tomto textu rozumí skupina -CH2-. Výraz „farmaceuticky přijatelné soli v sobě zahrnuje soli. sloučenin vzniklé kombinací dané sloučeniny a organické nebo· anorganické kyseliny. Tyto sloučeniny' se mohou používat jak ve formě volné báze, tak ve formě soli. V praxi se soli a volné báze' používá j í . stej nou měrou, přičemž do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak kyselé, tak bazické adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu.The term " methylene or " as used herein, means -CH 2 -. The term "pharmaceutically acceptable salts" includes salts. compounds formed by combining the compound and an organic or inorganic acid. These compounds can be used in both free base and salt form. In practice, salts and free bases are used. to the same extent, both acid and base addition salts of the compounds of the invention are within the scope of the present invention.

'Výrazem „farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli se v tomto textu označují soli, které si zachovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází podle tohoto vynálezu a které nejsou z biologického nebo jiného hlediska nežádoucí, přičemž pro jejich přípravu se používají anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., a organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina fumarová,- kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová,' kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonpvá; kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová apod.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable acid addition salts" refers to salts that retain the biological activity and properties of the free bases of the present invention and which are not biologically or otherwise undesirable, using inorganic acids such as hydrochloric acid , hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, and organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, - tartaric acid, acid citric, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid; p-toluenesulfonic acid, salicylic acid and the like.

Výrazem „farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli se v tomto textu označují soli, pro jejichž přípravu se používají anorganické báze, přičemž skupina těchto solí zahrnuje sodné soli, draselné soli', lithné soli, amonné soli, vápenaté soli, hořečnaté soli,~soli železa, soli mědi, soli hliníku apod. Zvlášť výhodně se podle tohoto vynálezu používají amonné soli, draselné soli, ‘sodné soli,vápenaté soli a hořečnaté- soli. Skupina solí vzniklých reakcí s farmaceuticky přijatelnými organickými nejedovatými bázemi zahrnuje soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů, včetně přírodních substituovaných aminů, cyklických aminů a . bazických iontovýměničových pryskyřic/ jako je isopropylamin, triměthylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, éthylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperizin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice. Skupina zvlášť výhodných organických nejedovatých bází zahrnuje isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamin, dicyklohexylamin, cholin, a kofein.The term "pharmaceutically acceptable base addition salts" as used herein refers to salts for the preparation of which inorganic bases are used, and these include sodium salts, potassium salts, lithium salts, ammonium salts, calcium salts, magnesium salts, iron salts, copper salts, aluminum salts and the like. Especially preferably, ammonium salts, potassium salts, sodium salts, calcium salts and magnesium salts are used according to the invention. The group of salts formed by reaction with pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases includes salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including natural substituted amines, cyclic amines, and the like. basic ion-exchange resins / such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, 2-diethylaminoethanol, trimethamine, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, methyl-amine, gluthiamine, choline, betaine, betaine purines, piperizine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins. Particularly preferred non-toxic organic bases include isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethamine, dicyclohexylamine, choline, and caffeine.

- Termínem „biologické vlastnosti se v tomto textu označuje in vivo funkce efektoru nebo antigenní funkce neboli aktivita, ·· ·· ·· ···* • · · · · · ·'-···· ·· · · · · • · · · · · · ·The term "biological properties" as used herein refers to in vivo effector function or antigenic function, or activity, as described herein. · · · · · · · · ·

X Λ Λ Λ · · · které· je přímo nebo.nepřímo dosaženo pomocí sloučeniny podle předmětného vynálezu, přičemž uvedené sloučeniny vykazují často tyto vlastnosti při in vitro,testech. Výraz funkce efektoru v sobě zahrnuje vázání ligandu nebo receptoru, jakoukoli aktivitu enzymu nebo jakoukoli modulační aktivitu enzymu, jakoukoli vázací aktivitu nosiče, jakoukoli hormonální aktivitu, jakoukoli aktivitu při promoci nebo inhibici adheze buněk k extracelulární matrici nebo k molekulám buněčného povrchu, a jakoukoli strukturální úlohu. Výraz antigenní funkce v sobě zahrnuje přítomnost epitopního nebo antigenního místa, 'které je schopné reagovat se svými protilátkami.Which is directly or indirectly achieved by a compound of the present invention, said compounds often having these properties in in vitro tests. The term effector function includes within itself a ligand or receptor binding, any enzyme activity or any enzyme modulating activity, any carrier binding activity, any hormonal activity, any promotion or inhibition of cell adhesion to extracellular matrix or cell surface molecules, and any structural role . The term antigenic function includes the presence of an epitope or antigenic site capable of reacting with its antibodies.

Ve sloučeninách podle předmětného vynálezu se atomy uhlíku vázané ke čtyřem různým substituentům označují jako ' asymetrické. V souladu s tím mohou sloučeniny'podle tohoto· vynálezu.existovat've formě diastereoizomerů, enantiomerů. nebo' jejich směsí.;Při syntézách popsaných v dalším textu je možné jako výchozí látky, nebo meziprodukty'použít racemáty, čisté enantiomery nebo d.iastereizomer.y. Diastereoizomemí produkty vznikající při. takovýchto syntézách, je možné od sebe oddělit ‘chromatografickými nebo křystalizačními metodami nebo jakoukoli .známou metodou. Podobně je možné‘rozdělit produkty ve formě směsi enantiomerů. Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahuj i 'jeden nebo .více asymetrických atomů uhlíku, může.každý z těchto'asymetrických atomů uhlíku mít konfiguraci R nebo S, přičemž do rozsahu předmětného vynálezu spadají všechny v úvahu přicházející izomery.In the compounds of the present invention, carbon atoms attached to four different substituents are referred to as asymmetric. Accordingly, the compounds of this invention may exist in the form of diastereoisomers, enantiomers. or mixtures thereof. ; In the syntheses described below, racemates, pure enantiomers or diastereoisomers may be used as starting materials or intermediates. Diastereoisomeric products resulting from. such syntheses can be separated by chromatographic or crystallization methods or by any known method. Similarly, it is possible to separate the products in the form of a mixture of enantiomers. When the compounds of the present invention contain one or more asymmetric carbon atoms, each of these asymmetric carbon atoms may have an R or S configuration, and all contemplated isomers are within the scope of the present invention.

Předmětem vynálezu tedy je sloučenina obecného vzorce (I)Accordingly, the present invention provides a compound of formula (I)

A-Q-D-E-G-J-X (I)A-Q-D-E-G-J-X

5«·5 «·

do 6 atomů uhlíku;up to 6 carbon atoms;

od,3 do 8 atomů . 18 kdefrom 3 to 8 atoms. 18 where

A je vybraná ze skupiny zahrnující (a) alkylovou skupinu obsahující·od 1 (b) cykloalkylovou skupinu obsahující uhlíku;A is selected from the group consisting of (a) an alkyl group containing from 1 (b) a cycloalkyl group containing carbon;

(c) skupinu -N(R2,R3), skupinu -C (=N.R2)-R3, skupinu(c) -N (R 2 , R 3 ), -C (= NR 2 ) -R 3 ,

-C(=NR2)N (R2, R3) , skupinu -N (R3)-C-(=NR2) N (R2, R3) a skupinu -N (R2) C (=NR3) -R2; ' * (d) fenylovou skupinu, která může být případně . ’ . substituovaná až dvěma substituenty R1, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;-C (= NR 2 ) N (R 2 , R 3 ), -N (R 3 ) -C - (= NR 2 ) N (R 2 , R 3 ), and -N (R 2 ) C (= NR 3 ) -R 2 ; (d) a phenyl group which may be optionally. '. substituted with up to two R 1 substituents, which may be the same or different;

(e) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty R1, které mohou být stejné nebo se mohou, lišit;.(e) a naphthyl group which may be optionally substituted with up to two substituents R 1 , which may be the same or different;

(f) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterócýklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž 1 až 4 atomy obsažené v kruzích jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém . může být případně substituovaný až dvěma.substituenty R1, které'mohou být stejné nebo se mohou lišit;.(f) a monocyclic or fused bicyclic heterocyclic ring system containing from 5 to 10 ring atoms, wherein the 1 to 4 ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, said ring system. it may be optionally substituted with up to two substituents R 1 , which may be the same or different.

ftft ftftftft • · • ft ···«ftft ftftftft

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -C(=0)-N(R2, R3) , skupinu -N02', skupinu -SO2N (R2, R3) , skupinu -SO2R2, skupinu - (CH2) mNR2R3, skupinu - (CH2) m-C (=NR3)-R2, skupinu - (CH2) m-C (=NR2)-N (R2, R3) , skupinu (CH2)m-N (R2) -C (=NR2) -N (R2,R3) , - (CH2) mNR2-heterocyklickou skupinu obsahující v heterocyklu od 3 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, . alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů, uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od' 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -CF3, skupinu -OR2 a pěti- až ' šestičlenný heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu alkyikyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do.R 1 is selected from the group consisting of halogen, cyano, -C (= O) -N (R 2 , R 3 ), -NO 2 ', -SO 2 N (R 2 , R 3 ), -SO 2 R 2 , - (CH 2) m NR 2 R 3 , - (CH 2) m -C (= NR 3 ) -R 2 , - (CH 2 ) m - C (= NR 2 ) -N (R 2 , R 3 ) , (CH 2 ) m -N (R 2 ) -C (= NR 2 ) -N (R 2 , R 3 ), - (CH 2 ) m NR 2 -heterocyclic group containing from 3 to 6 heterocycles in the heterocycle an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having from 2 to 6 carbon atoms,. (C 2 -C 6) alkynyl, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, (C 3 -C 8) alkylcycloalkyl, (C 0 -C 4) -alkyl, -CF 3, -OR 2, and five- to 'membered heterocyclic ring system containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may be 1 to 4 hydrogen atoms are replaced by a substituent independently selected from the group consisting of halogen alkyikyanoskupinu containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety;

atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku,, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do'8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -N02;carbon atoms, alkenyl group containing from 2 to carbon atoms, alkynyl group containing from 2 to carbon atoms, cycloalkyl group containing from 3 to carbon atoms, alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 0 alkyl moieties up to 4 carbon atoms, and -NO 2 ;

R2 a jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující ·« ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· ···· • · · • 8 888R 2 and are independently selected from the group consisting of 8 888

8 · • · · ·· ··· ·· ·· · · 9 · 88 · 9 · 8 · 9 · 8

8 9 · · •· 8888 atom vodíku,- skupinu -0Ra, skupinu -N.(Ra,Rb), alkylovou8888 a hydrogen atom, -OR a , -N-a (R a , R b ), alkyl

skupinu group obsahuj ící containing od from 1 1 do to 4 4 atomů atoms uhlíku, carbon, alkenylovou alkenyl skupinu group obsahuj ící containing od from 2 2 do to 6 6 atomů atoms uhlíku,. carbon ,. alkinylovou alkynyl skupinu group obsahuj ící containing od from 2 2 do to 6 6 atomů atoms uhlíku, carbon, cykloalkylovou cycloalkyl skupinu group obsahuj ící containing od from 3 3 do to 8 8 atomů atoms uhlíku, carbon,

alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do. 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku,.přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylkýánoskupinu . obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, . . alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové ' části od 3 do )8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -NO2;an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl portion and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, an alkylphenyl group containing from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl portion. The alkyl moiety having from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the 1 to 4 hydrogen atoms bonded to the carbon atoms which form the phenyl or naphthyl group, may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkylcyano. containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms,. . an alkenyl group having from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group having from 3 to 18 carbon atoms in the cycloalkyl moiety, and an alkyl group of from 0 to 0 carbon atoms up to 4 carbon atoms, cyano and -NO 2 ;

neboor

R2 a R3 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny ·· • · ♦ • · · ·· • · · « • · · « ·· ·· • ·<R 2 and R 3 may together form a three to eight membered cycloalkyl group or a heterocyclic ring system, wherein said heterocyclic ring system may contain from 3 to 10 ring atoms of 1 or 2 rings and the heterocyclic ring system may contain from 1 to 4 heteroatoms selected from the group ·· · ♦ ♦ · <<<<<<<<<

·« ··»· » · · ·· ···· zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku 'tohoto heterocyklického kruhového systému' mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové _čá_sti od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů^uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a ,v alkylové části od 0 do'4 atomů uhlíku, a skupinu -N02; ’ .·Comprising a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, wherein the 1-4 hydrogen atoms of the 'heterocyclic ring system' may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkylcyano (C1-C4) -alkyl, (C1-C4) -alkyl, (C2-C6) -alkenyl, (C2-C6) -alkynyl, (C3-C8) -cycloalkyl; carbon, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and, in the alkyl portion of 0 to 4 carbon atoms, and -NO 2 ; '. ·

Ra a Rb _ jsou nezávisle na Sobě vybrané, ze skupiny .zahrnující alkylovou skupinu obsahuj ící,·od 1 do 4 atomů uhlíku, ... alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku,. ‘ alkinylovou skupinu,obsahující od 2,do 6 atomů uhlíku, ' cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do'8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a. v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny Ra a Rb mohou spolu s .atomem dusíku, ke kterému,jsou vázány, tvořit tří- až osmičlenný heterocyklický kruhový ‘systém obsahující od.l. do 4 heteroatomů vybraných ze,skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do toto» ♦ ·♦·R a and R b are independently selected from the group consisting of an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms. an alkynyl group having from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and an alkyl moiety of from 0 to 4 carbon atoms, or R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached may form a three to eight membered heterocyclic ring system containing from 1 to 2 carbon atoms; up to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the 1-4 hydrogen atoms of the heterocyclic ring system may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkenyl a group containing from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to this »♦ · ♦ ·

........» ·- « to • to ·· fr » ♦ • -to ··· > .to » · · · ‘ ·· ·· * to «•Λ·*»·· «» ·· « · · « • to * to· ··»· atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -N02;........ ·--fr fr fr fr fr-to-to to to to to to to to to to to to to Carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety , and -NO 2 ;

m je celé číslo od 0 do 2;m is an integer from 0 to 2;

Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, dvouvaznou alkylovou skupinu obsahující od . 1 do 4 atomů uhlíku, dvouvaznou alkenýlovou skupinu . obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, dvouvaznou alkinylovou skupinu, obsahující.od 2 do 4 atomů uhlíku, skupinu -C (=0)-skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=NMe)-, -skupinu -N(R4)-, skupinu -N(R4)-CH2-, skupinu -C (=0)-N (R4) skupinu -N(R4)-C(=0)skupinu -S(=0)2-,‘ skupinu -0-, skupinu -S (=0) 2-N(R4) - a skupinu -N(R4)-S(=0)2-, přičemž jeden nebo více atomů vodíku v uvedené dvouvazné alkylové skupině obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, dvouvaznéQ is selected from the group consisting of a direct bond, a divalent alkyl group containing from. 1 to 4 carbon atoms, a divalent alkenyl group. containing from 2 to 4 carbon atoms, a divalent alkynyl group containing from 2 to 4 carbon atoms, -C (= O) -C (= NH) -, -C (= NMe) -, - N (R 4 ) -, -N (R 4 ) -CH 2 -, -C (= O) -N (R 4 ) -N (R 4 ) -C (= O) -S (= O) 2-, -O-, -S (= O) 2 -N (R 4 ) - and -N (R 4) -S (= O) 2 -, wherein one or more of the hydrogen atoms in said a divalent alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, divalent

- -alkenylové skupině obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku a dvouvazné alkinylové skupině obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku může být nahrazeno skupinou R4; ·- an alkenyl group having from 2 to 4 carbon atoms and a divalent alkynyl group having from 2 to 4 carbon atoms can be replaced by an R 4 group; ·

R4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CF3, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 . do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující •v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové • · • 9 • · · • · ·4 * • · · » · části od Ο do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo ..na.ftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovouR 4 is selected from the group consisting of hydrogen, -CF 3 , alkyl of from 1 to 4 carbon atoms, alkenyl of from 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of from 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of from 3 . up to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and an alkylphenyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety of from 4 to 4 carbon atoms alkyl moieties of from 0 to 4 carbon atoms and an alkylnaphthyl group containing from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety of which from 1 to 4 hydrogen atoms bonded to the carbon atoms which form the phenyl or naphthyl group may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl

skupinu group obsahuj ící containing od from 1 1 do to 4 4 atomů atoms uhlíku, carbon, alkenylovou alkenyl skupinu group obsahuj ící containing od from 2 2 do to 6 6 atomů atoms uhlíku, carbon, alkinylovou alkynyl skupinu group obsahuj ící containing od from 2 2 do to 6 6 atomů atoms uhlíku, carbon, cykloalkylovou cycloalkyl skupinu group obsahuj ící containing od from 3 3 do to 8 8 atomů atoms uhlíku, carbon,

alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;alkylcycloalkyl having from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, cyano, -CF 3, and -NO 2 ;

D je vybraná ze skupiny zahrnující (a) přímou vazbu;D is selected from the group consisting of (a) a direct bond;

(b) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;(b) a phenyl group which may be optionally substituted with up to two R 1a substituents, which may be the same or different;

(c) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;(c) a naphthyl group which may be optionally substituted with up to two R 1a substituents, which may be the same or different;

(d) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž 1'až 4 atomy obsažené v kruzích ··· · jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být- případně substituovaný až dvěma substituenty Rla;(d) a monocyclic or fused bicyclic heterocyclic ring system containing from 5 to 10 ring atoms, wherein 1 to 4 ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, said ring system it may be optionally substituted with up to two R 1a substituents;

la je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahujíc.! od 2 do β atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v 'cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu - (CH2) nNR2aR3a, skupinu -SO2NR2aR3a, skupinu '-SO2R2a, skupinu -CF3, skupinu -0R2a a pěti- až šestičlenný aromatický heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou1a is selected from the group consisting of halogen, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, alkenyl having 1 to 4 carbon atoms; from 2 to β carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, cyano, -N0 2 group, - (CH 2) n NR 2a R 3a, -SO 2 NR 2a R 3a, "-SO 2 R 2a, -CF 3 group -0R 2a and five- to six-membered aromatic heterocyclic system containing from 1 up to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur in which from 1 to 4 hydrogen atoms may be replaced by a substituent selected independently from the group consisting of halogen, alkyl

skupinu group obsahuj icí containing od from 1 1 do to 4 4 atomů atoms uhlíku, carbon, s kupinu with a dome obsahuj icí containing od from 2 2 do to 6 6 atomů atoms uhlíku, carbon, skupinu group obsahuj icí containing od from 2 2 do to 6 6 atomů atoms uhlíku, carbon, skupinu group obsahu j icí content od from 3 3 do to 8 8 atomů atoms uhlíku, carbon,

alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do· 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, a cyano group and an -NO 2 group;

• ·• ·

R2a a R3a jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnujícíR 2a and R 3a are independently selected from the group consisting of

atom vodíku,- alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od .2-do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovoů skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomu uhlíku, přičemž 1 až .4 atomy vodíku vázané k atomům .uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovoů. skupinu, -mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující ;atom halogenu, alkylovoua hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing cycloalkyl of from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl portion of from 0 to 4 carbon atoms, an alkylphenyl group containing from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl portion and an alkylnaphthyl group containing from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, wherein from 1 to 4 hydrogen atoms bonded to carbon atoms that form phenyl or naphthyl. the group may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl

skupinu group obsahuj ící containing od from 1 1 do to 4 4 atomů atoms uhlíku, carbon, alkenylovou . alkenyl. skupinu group obsahuj ící containing od'· from'· 2 2 ďo. to. 6 6 atomů atoms uhlíku,' carbon ' alkinylovou alkynyl skupinu group obsahuj ící containing od from 2. 2. . do . to 6 6 atomů atoms uhlíku, carbon, .cykloalkylovou .cycloalkyl skupinu group obsahuj ící. containing. od from 3 3 do to 8 8 atomů atoms uhlíku, carbon,

- alkylcykloalkylovoů skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atpmů uhlíku a v alkylové části od Ó do 4 atomů uhlíku,* kyanoskupinu a skupinu ‘-N02;an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, a cyano group and a -NO 2 group;

n : jě celé číslo od 0 do 2;n: is an integer from 0 to 2;

E je vybraná ze skupiny Zahrnující íE is selected from the group consisting of

přímou vazbu, skupinu ·- (CH2) q-C (=0) -., skupinu - (CH2) q-N (R5)-C (=0) - (CH2) χ-,a direct bond, - (CH 2 ) q -C (= O) -, - (CH 2 ) q N (R 5 ) -C (= O) - (CH 2 ) χ -,

- skupinu - (CH2) q-C (=0)-N (R5) - (CH2) κ-, » · · · · · skupinu - (CH2) q-N (R5) - (CH2) χ-, skupinu - CCH2) q-N (R5) CO-NR6 (CH2) χ- a skupinu -SO2-;- (CH 2 ) q C (= O) -N (R 5 ) - (CH 2 ) κ -, - (CH 2 ) q -N (R 5 ) - (CH 2 ) χ-, -CH 2 ) q N (R 5 ) CO-NR 6 (CH 2 ) χ-, and -SO 2 -;

—2 θjsou nezávisle na sobě celá čísla od 0 do 2;—2 θare independently of an integer from 0 to 2;

R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů ůKlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-monocyklickou heteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a -alkyl-C(=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu nebo monocyklickou heteroarylovou skupinu,' mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2.do 6 atomů,uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou,skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do z·»’ • ·' ···· ·· ·· • · · · · · • · ··· · · ·R 5 and R 6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, -alkyl of from 1 to 6 carbon atoms, -alkyloxy of from 1 to carbon atoms, -alkenyl of from 2 to carbon atoms, -alkynyl group containing from 2 to C atoms, -cycloalkyl having from 3 to 8 carbon atoms, -alkylcycloalkyl having from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, -alkyl-C (= O) -OH containing from 1 to 4 carbon atoms, -alkylaryl containing from 0 to 6 carbon atoms, -alkyl-monocyclic heteroaryl containing from 0 to 4 carbon atoms, and -alkyl-C ( = O) -O-alkyl containing in both alkyl portions from 1 to 4 carbon atoms, up to 4 hydrogen atoms bonded to the atoms forming said aryl or monocyclic ring ethereroyl, may be replaced by substituents independently selected from halogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl containing from 3 to 8 carbon atoms, alkylcycloalkyl, a group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety, and from 0 to z in the alkyl moiety. · ··· · · ·

atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;carbon atoms, -S (= O) 2 -OH, cyano, -CF 3, and -NO 2 ;

G je vybraná 2e skupiny zahrnující fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rlb; a _· . pěti- až šestičlenný aromatický a nearomatický . heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom . síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rlb;G is a selected 2e group comprising a phenyl group which may be optionally substituted with up to two substituents R 1b ; and _ ·. five- to six-member aromatic and non-aromatic. a heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and atom. sulfur, wherein said heterocyclic ring may be optionally substituted with up to two substituents R 1b ;

Rlb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do . 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -COOR2b, skupinu -CONR2bR3b, skupinu -N02, skupinu -S(=O)2-OH, skupinu -N(R2b,R3b), skupinu -C(=O)-N(R2b,R3b) , skupinu -S (=O)2-N(R2b,R3b) , skupinu -S(=O)2-R2b, skupinu -CF3, skupinu -0-R2b, skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b, skupinu -O-CH2-C (=0)-0-R2b, skupinu -N (R2b)-CH2-CH2-O-R2b, skupinu -N (CH2-CH2-O-R2b) 2, skupinu -N (R2b) -C (=0) -R3b, skupinu -N (R2b)-S (=0) 2-R3b a pěti- až • · · ··· « Ί» • ··R 1b is independently selected from the group consisting of halogen, -alkyl of from 1 to 6 carbon atoms, -alkenyl of from 2 to 6 carbon atoms, -alkynyl of from 2 to 6 carbon atoms, -cycloalkyl of from 3 to 6 carbon atoms to. 8-carbon atoms, alkylcycloalkyl having from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, -alkyl-C (= O) -OH containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, cyano , -COOR 2b , -CONR 2b R 3b , -NO 2, -S (= O) 2-OH, -N (R 2b , R 3b ), -C (= O) -N (R 2) 2b , R 3b ), -S (= O) 2 -N (R 2b , R 3b ), -S (= O) 2 -R 2b , -CF 3, -O-R 2b , -O -CH 2 -CH 2 -OR 2b , -O-CH 2 -C (= O) -O-R 2b , -N (R 2b ) -CH 2 -CH 2 -OR 2b , -N (CH 2 -CH 2 -OR) 2b ) 2, -N (R 2b ) -C (= O) -R 3b , -N (R 2b ) -S (= O) 2 -R 3b, and five to »• ··

šestičlenný heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb';a six membered heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may be optionally substituted with up to four R 1b 'groups;

v alternativním případě mohou být dvě skupiny Rlb vázané na sousední atomy tvořící kruhovou skupinu G;a vytvářet spolu benzenové jádro případně substituované až 4 skupinami Rlb>, nebo pěti- až šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh obsahující od 1 do 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb';alternatively, two R 1b groups may be bonded to adjacent atoms forming a ring G group to form together a benzene ring optionally substituted with up to 4 R 1b groups, or a 5- to 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing from 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may be optionally substituted with up to four R 1b 'groups;

v další alternativě může jedna ze skupin Rlb vázaná ke skupině G cyklizovat se skupinou -NR5 ze skupiny E za vzniku pěti- až sedmičlenného heterocyklického kruhu . obsahujícího od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb', přičemž dvě ze skupin Rlb' vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit skupinu (=0);in another alternative, one of the R 1b groups attached to the G group may be cyclized with the -NR 5 group of the E group to form a 5- to 7-membered heterocyclic ring. containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may be optionally substituted with up to four groups R 1b ', wherein two of the groups R 1b ' bonded to the same carbon atom may form a group (= 0) ;

R2b a R3b jsou nezávisle na sobě vybrané. ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinuR 2b and R 3b are independently selected. from the group consisting of hydrogen, -alkyl of from 1 to 6 carbon atoms, -alkyloxy of from 1 to carbon atoms, -alkenyl of from 2 to carbon atoms, -alkynyl of from 2 to carbon atoms, -cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, -alkylcycloalkyl

• ·• ·

obsahující ,v cykloalkylové části' od, 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové, části od 0 do 6 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující, v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu, mohou být. nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující pd 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu .obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku,’cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do '8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02; Rlb' je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující .atom halogenu, -alkylovou-skupinu obsahující od l.do 6 atomů uhlíku, -alkenylovo.u skupinu obsahující od 2 docontaining, in the cycloalkyl moiety, from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl moiety, from 0 to 6 carbon atoms, and an -alkylaryl group containing, in the alkyl moiety, from 0 to 6 carbon atoms, up to 4 hydrogen atoms bonded to they form said aryl group. substituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 8 atoms carbon, alkylcycloalkyl having from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, -S (= O) 2 -OH, cyano, -CF 3, and -NO 2 ; R 1b 'is independently selected from the group consisting of halogen, -alkyl of from 1 to 6 carbon atoms, -alkenyl of from 2 to 6

/. 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6'.atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu, obsahu j ící v alkylové částio.d 1 do 4 atomů uhlíku, . kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu -S(=O)2-OH, skupinu -N (R2b', R3b') , skupinu -C (=0)-N (R2b', R3b') , skupinu — S (=0) 2—N (R2b' , R3b' ) , skupinu -S (=0) 2-R2b> , . skupinu -CF3,' skupinu -0-R2b', skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b', skupinu -O-CH2-C.(=0) -0-R2b' , skupinu -N (R2b')-CH2-CH2-O-R2b',/. 6-carbon atoms, -alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, -cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, -alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety, and from 0 to 6 atoms in the alkyl moiety an alkyl-C (= O) -OH group containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety; cyano, -NO 2 , -S (= O) 2 -OH, -N (R 2b ', R 3b '), -C (= O) -N (R 2b ', R 3b '), -S (= O) 2 -N (R 2b ', R 3b '), -S (= O) 2 -R 2b ' ,. -CF 3, '-O-R 2b ', -O-CH 2 -CH 2 -OR 2b ', -O-CH 2 -C. (= O) -O-R 2b ', -N (R 2) 2b ') -CH 2 -CH 2 -OR 2b ',

skupinu -N (CH2-CH2-O-R2b') 2, skupinu -N (R2b')-C (=0)-R3b',,a skupinu -N (R2b)-S (=0) 2~R3b';-N (CH 2 -CH 2 -OR 2b ') 2, -N (R 2b') -C (= 0) -R 3b ',, and -N (R2b) -S (= 0) 2 -R 3b ';

R2b a R3b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů Uhlíku,'-alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od . 0 do β atomů uhlí ku a -alkylarylovou skupinu, obsahující v alkylové části od '0 do‘6 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu-obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do, atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do ' atomů. uhlí ku., cykloalkylovou' skupinu-obsahu j ící od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové částiod 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od. 0 db 4 atomů uhlíku, skupinu -S (=Oj 2-Č>H, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;R 2b and R 3b are independently selected from the group consisting of hydrogen, -alkyl of from 1 to 6 carbon atoms, -alkyloxy of from 1 to carbon atoms, -alkenyl of from 2 to carbon atoms, -alkynyl group containing from 2 to carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety, and from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety. 0 to β carbon atoms and an -alkylaryl group containing from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, up to 4 hydrogen atoms bound to the atoms forming said aryl group may be replaced by substituents independently selected from halogen an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to 4 carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to 4 atoms. a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety, and an alkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety. C 4 -C 4, -S (= O 2 -CH 2 ), cyano, -CF 3, and -NO 2 ;

je vybraná ze: skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -S(=0)2~, skupinu -C(=0)-, skupinu -N (R7)-S (=0) 2~, skupinu -C (=0)-N (R7)-S (=0) 2-, skupinu • · < · · · · ·is selected from: the group consisting of a direct bond, -S (= 0) 2-, -C (= 0) -, -N (R 7) -S (= 0) 2-, -C (= 0 ) -N (R 7) -S (= 0) 2- group, • · <· · · · ·

Λ '· » *· '· »

-C (=0)-Ν (R7).-(CH2) y-, skupinu -S (=0) 2-N (R7) - (CH2) y- a skupinu -N (R7)-C (=0) - (CH2) y-;-C (= O) -Ν (R 7 ) .- (CH 2) y -, -S (= O) 2 -N (R 7 ) - (CH 2) y -, and -N (R 7 ) -C (= O) - (CH 2 ) y -;

y je celé číslo od 0 do 2;y is an integer from 0 to 2;

R7 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -alkinylovoů skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomu uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; -alkyl-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části, od 1 do 6 atomů uhlíku a v -0-álkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu'obsahující v alkylové části od 0 do 4' atomů uhlíku, -alkyl-(mono nebo bicyklický heterocyklický. kruhový systém obsahující od 0 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíků a atom síry) obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, -CH2-C(=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -CH2-C (=0)-O-alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu nebo uvedený heterocyklický kruhový systém, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -S(=O)_2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, -alkyl of from 2 to 4 carbon atoms, -alkenyl of from 2 to carbon atoms, -alkynyl of from 2 to carbon atoms, -cycloalkyl of from 3 to 8 atoms carbon, -alkylcycloalkyl having from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, -alkyl-C (= O) -OH containing from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; -alkyl-OH group containing from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, -alkyl-O-alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and from 1 to 4 carbon atoms in the -O-alkyl moiety, -alkylaryl a group containing from 0 to 4 'carbon atoms in the alkyl moiety, -alkyl- (mono or bicyclic heterocyclic ring system containing from 0 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur) containing from 0 in the alkyl moiety up to 4 carbon atoms, -CH 2 -C (= O) -O-alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, -CH 2 -C (= O) -O-alkylaryl group containing from 1 to the alkyl moiety up to 4 carbon atoms, wherein up to 4 hydrogen atoms bound to the atoms forming said aryl group or said heterocyclic ring system may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl containing from 1 to 4 and t an alkenyl group having from 2 to carbon atoms, an alkynyl group having from 2 to carbon atoms, a cycloalkyl group having from 3 to carbon atoms, an alkylcycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety, and an alkyl moiety of from 0 to 4 carbon atoms, -S (= O) 2-OH, cyano, -CF 3, and -NO 2 ;

je vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až -třemi substituenty Rlc;is selected from the group consisting of phenyl which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ;

naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rlc;a naphthyl group which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ;

šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc; a kondenzovaný heterobicyklický kruhový systém obsahující od 1 do 3 atomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc;a six membered heteroaromatic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ; and a fused heterobicyclic ring system containing from 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ;

Rlc je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, skupinu -CF3, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 ·· ··*· do 8 atomů uhlíku, -alkylcyklóalkýlovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od.0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu -CF3, kyanoskupinu, skupi-nU’-N02, skupinuR 1c is independently selected from the group consisting of halogen, -CF 3 , -alkyl of from 1 to 6 carbon atoms, -alkenyl of from 2 to 6 carbon atoms, -alkynyl of from 2 to 6 carbon atoms, - cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, -alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, -alkyl-C (= O) - An OH group having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, a -CF 3 group, a cyano group, a n''-NO 2 group, a

- (CH2) z-N (R2c, R3c) , skupinu -C (=0)-N (R2c, R3c) , skupinu -C(=NH)-N(R2c,R3c) , skupinu -C (=NMe)-N (R2c, R3c)skupinu -S(=O)2-N(R2c,R3c) , skupinu -S (=0) 2- (R2c) , skupinu —S(=0)2—OH, skupinu -0-R2c, skupinu -0- (CH2) z-0-R2c, skupinu -0-(CH2) Z-C (=0)-0-R2c, skupinu -N (R2c) , skupinu -O- (CH2) z-0-R2c’, skupinu--N[ (CH2) z-0-R2c] 2, skupinu- (CH 2) z N (R 2c, R 3c), -C (= 0) -N (R 2c, R 3c), -C (= NH) -N (R 2c, R 3c), a group - C (= NMe) -N (R 2c, R 3c) -S (= O) 2 -N (R 2c, R 3c), -S (= 0) 2- (R 2c), -S ( = 0) 2, -OH, -0-R 2c, -0- (CH2) z-0-R 2c, -0- (CH2) -C (= 0) -0-R 2c, - N (R 2c), -O- (CH2) z-0-R 2c ', or - N [(CH2) -0-R2c] 2,

- (CH2) z-ŇTR2?) -C (=0) -R3c, skupinu - (CH2) Z-N (R2c) -S (=0) 2-R3c, a pěti- .až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom. kyslíku a atom síry;- (CH 2 ) 2 -NR 2 R 2 -C (= O) -R 3c , - (CH 2 ) Z N (R 2c ) -S (= O) 2 -R 3c , and a 5- to 6-membered heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen,. oxygen and sulfur;

z je celé číslo od 0 do 4;z is an integer from 0 to 4;

R2c a R3c jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do ,6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku,, -alkenylovou skupinu obsahující od 2. do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku., -cykloalkylovou skupinu .obsahující· od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu, mohou být nahrazeny ·· «··· substituenty nezávisle vybranými -ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlí-ku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu_obsahujicí od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová částí od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2~OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02.; R2c and R3c are independently selected from the group consisting of hydrogen, -alkyl of from 1 to 6 carbon atoms, -alkyloxy of from 1 to 6 carbon atoms, -alkenyl of from 2 to 6 atoms -cycloalkyl having from 3 to 8 carbon atoms, -alkylcycloalkyl having from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety. and -alkylaryl having from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein up to 4 hydrogen atoms bonded to the atoms forming said aryl group may be replaced by substituents independently selected from -halo; an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an -alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an -alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, -cy a (C 3 -C 8) -cloalkyl group; -alkylcycloalkyl having from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety; -S (= O) 2 -OH; cyano; -CF 3; and -NO 2 ;

a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou.prekurozory léčiv..and all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof which are prodrugs of drugs.

'Dále se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce (I)The present invention further relates to compounds of formula (I)

A-Q-D-E-G-J-X · (I) kdeA-Q-D-E-G-J-X

A - je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku;A is selected from the group consisting of alkyl of from 1 to 6 carbon atoms and cycloalkyl of from 3 to 8 carbon atoms;

fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty, Rx;a phenyl group which may be optionally substituted with up to two substituents, R x ;

naftylovou skupinu, .'která může být případně substituovaná až dvěma substituenty R1; a »· ···· ·· ·.· • /· · • :· ·.·· • ® e .· ·a naphthyl group which may be optionally substituted with up to two substituents R 1 ; and »· ···· ·· ·. · • / • · · · ·. ·· • ® e. ·

• « · · · · + · ··+· monocyklický nebo kondenzovaný bicykiický, 'aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž tento heterocyklický systém obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom _kys-lí ku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně ' substituovaný až dvěma substituenty R1;A monocyclic or fused bicyclic, aromatic or non-aromatic heterocyclic ring system containing from 5 to 10 ring atoms, the heterocyclic system containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, wherein said ring system may be optionally substituted with up to two substituents R 1 ;

R1. je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -NO2, skupinuR 1 . is selected from the group consisting of halogen, -alkyl of 1 to 4 carbon atoms, cyano, -NO 2 ,

- (CH2)m-N (R2, R3) , skupinu -C (=0) -N (R2, R3) , skupinu -S (=0) 2~N-(R2, R3) , skupinu -S(=O)2-R2, skupinu- (CH 2 ) m -N (R 2 , R 3 ), -C (= O) -N (R 2 , R 3 ), -S (= O) 2 -N- (R 2 , R 3) ), -S (= O) 2 -R 2 ,

- (CH2)m-G (=NR3) -R2, skupinu - (CH2) m-C (=NR2)-N (R2, R3) , skupinu - (CH2) m-N (R2) -C (=NR2) -N (R2, R3) , skupinu -CF3, ' skupinu - (CH2)m-0-R2 a pěti- ažšestičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom.dusíku, atom kyslíku a atom síry;- (CH 2 ) m G (= NR 3 ) -R 2 , - (CH 2) m C (= NR 2 ) -N (R 2 , R 3 ), - (CH 2) m -N (R 2 ) -C (= NR 2 ) -N (R 2 , R 3 ), -CF 3 , - (CH 2 ) m -O-R 2, and a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom;

R2 a R3 jsou nezávisle na .sobě vybrané ze.skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující‘od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo R2 a R3 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém můžeR 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or R 2 and R 3 may together form a three to eight membered cycloalkyl group or a heterocyclic ring system, wherein: said heterocyclic ring system may contain in the ring from 3 to 10 atoms forming 1 or 2 rings and the heterocyclic ring system may

4 (·· • · '*4 (·· • · '*

·· ···· ·· 44 ···.·-' 4 4 4 4·· ·································· · · · '4 4 4 4

4 ··· 4 4 · '4 4 · · ·· 4, ·· ··· ♦· ···♦ obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom haloge-nu, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující-od 1 do atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do ,8 atomů uhlíku,, alkylcykloalkylovou'skupinu obsahující v cykloalkýlové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v'alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -N02; , je celé číslo od 0 do 2;Contain from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, wherein 1 to 4 The 4 hydrogen atoms of this heterocyclic ring system may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, alkyl of from 1 to carbon atoms, alkenyl of from 2 to atoms C 3 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 alkylcycloalkyl and C 0 -C 4 alkyl in the cycloalkyl moiety, and -NO 2 ; , is an integer from 0 to 2;

Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, -alkylovou skupinu obsahující.od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku,.'-alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, skupinu -C(=0)-, skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=NMé)-, skupinu -N (R4)-, skupinu -N(R4)-CH2-, skupinu -C (=0)-N (R4)skupinu -N (R4) -G (=0)-, skupinu -S.(=Ó)2-, skupinu -0-, skupinu -S (=0) 2-N (R4) - a skupinu -n(r4)'-s(=o)2-;Q is selected from the group consisting of a direct bond, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having from 2 to 4 carbon atoms, an alkynyl group having from 2 to 4 carbon atoms, a -C (= O) -, -C (= NH) -, -C (= NMe) -, -N (R 4 ) -, -N (R 4 ) -CH 2 -, -C (= O) - N (R 4 ) -N (R 4 ) -G (= O) -, -S. (= O) 2-, -O-, -S (= O) 2 -N (R 4 ) - and -n (r 4 ) '- s (= o) 2 -;

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CF3, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;is selected from the group consisting of hydrogen, -CF 3 , alkyl of from 1 to 4 carbon atoms;

·· 44 4444 ·· ·♦ • · « 4 4 4. 4 4 4 4 • 4 ··· '· · 444 · * ···· 44 4444 ·· · ♦ · · 4 4 4. 4 4 4 4 • 4 ··· '· · 444 · * ·

4φ 4 14 4 · 4 · · · · • 4 4 4 φ · · '· · 4 ' • · '4 4 4 φ 4 · 4 4 4 4 4 4 44φ 4 14 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

D je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu; , fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se 'mohou lišit;D is selected from the group consisting of a direct bond; a phenyl group which may be optionally substituted with up to two R 1a substituents, which may be the same or different;

pěti- až desetičlenný aromatický nebo nearomatický, monocyklický’ nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny-zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může -být případně substituovaný až dvěma substituenty Rla;a five- to ten-membered aromatic or non-aromatic, monocyclic or fused bicyclic heterocyclic ring system containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, said ring system being optionally substituted with up to two R substituents la ;

Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenů, alkylovou 'skupinu obsahující od 1 do· > , 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu,'.. skupinu -N02, skupinu - (CH2)n(NR2a, R3aj , skupinu -S (=O2) N (R2a, R3a) , skupinu ·-S;=O2)R2a, skupinu -CF3, skupinu - (CH2) n-0R2a,. skupinu -C (=0)-0-R2a, skupinu -C (=0)-N (R2a, R3a) a pěti- až Šestičlenný aromatický heterocyklický systém obsahující od-1 do 4 heteroatomů)vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, .atom kyslíku a ,aťom síry;R 1a is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 alkyl, cyano, -NO 2 , - (CH 2 ) n (NR 2a , R 3a ), -S (= O2) N (R 2a , R 3a ), -S; = O2) R 2a , -CF 3 , - (CH 2 ) n -OR 2a ,. -C (= O) -O-R 2a , -C (= O) -N (R 2a , R 3a ), and a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic system containing from-1 to 4 heteroatoms) selected from the group consisting of nitrogen, oxygen atom and sulfur;

n je celé číslo ód 0 do 2;?n is an integer from 0 to 2;

»t · · · ·»T · · · ·

0 00 · · ·· • 9 .0 0 0' · '0 '· · • 0 0 0 0 0 0 .0 00 · · ··. 9 .0 0 0 '·' 0 '· · 0 0 0 0 0 0.

• ' 0 0 0 '♦ · «· '00 0· ··· • 0 0 0 0 · * ..· 0 0 0 · 0 00 0000 skupiny zahrnující skupinu obsahující• '0 0 0' ♦ · «· '00 0 · ··· • 0 0 0 0 · * .. · 0 0 0 · 0 00 0000 groups including a group containing

R2a a;R3a jsou nezávisle na sobě vybrané ze atom vodíku,- skupinu -CF3 a alkylovou od 1 do 4 atomů uhlíku;R 2a a ; R 3a are independently selected from hydrogen, -CF 3, and alkyl of 1 to 4 carbon atoms;

E je vybraná ze skupiny’zahrnující přímou vazbu, skupinu - (CH2) q-C (=0)-, skupinu .- (CH2) q-N (R5)-C (=0) - (CH2) χ-, skupinu - (CH2) q-C (=0)-N (R5) - (CH2) χ-, skupinu - (CH2) q-N (R5) - (CH2) x-, • skupinu -ΊΟΗ2) q-N (R5) CO-NR6 (CH2) χ- a skupinu -S02-;E is selected from the group consisting of a direct bond, - (CH 2 ) q -C (= O) -, - (CH 2 ) q -N (R 5 ) -C (= O) - (CH 2) χ -, - (CH 2) q C (= O) -N (R 5 ) - (CH 2) χ -, - (CH 2 ) q N (R 5 ) - (CH 2 ) x -, • -ΊΟΗ 2 ) qN (R 5 ) CO-NR 6 (CH 2 ) 4 - and -SO 2 -;

R5 a R6 jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy. uhlíku,' -alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu Obsahující od 3 do. 8- atomů uhlíku a -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku;R 5 and R 6 are selected from the group consisting of hydrogen, -alkyl of 1 to 4 atoms. C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, -cycloalkyl containing from 3 to 6 carbon atoms; 8- carbon atoms and an -alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety;

q a x jsou nezávisle násobě celá čísla od 0 do 2;q and x are independently multiples of an integer from 0 to 2;

G je vybraná ze skupiny zahrnující .fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rlb; a. ' pěti- až šestičlenný aromatický a nearomatický . · · heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané • o ·· 0« ·«·· ·· ·· · 0 0 · 0 0000 • 0 0«« · 0 000 0 0 ·G is selected from the group consisting of phenyl which may be optionally substituted with up to two substituents R 1b ; a. 5- to 6-membered aromatic and non-aromatic. Heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0 to 0 0000 0 0 to 0 000 0 0

0» 000 0 000 · 0 0000 0 0 · 000 9 0 00 0 '0 0·0 0· 0 0·0 ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rlb;0 »000 0 000 · 0 0000 0 0 · 000 9 0 00 0 0 0 · 0 0 · 0 0 · 0 from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, said heterocyclic ring optionally being substituted by up to two substituents R 1b ;

Rlb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující -od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu -N(R2b,R3b), skupinu -C (=0) -N (R2b, R3b) , skupinu -S(=O)2-N(R2b,R3b) , skupinu -S (=0) 2-R2b, skupinu -CF3, skupinu -0-R2b, skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b, skupinu -O-CH2-C (—01-0-R2b, skupinu -N(R2b)-CH2-CH2-O-R2b, skupinu. 'R 1b is independently selected from the group consisting of halogen, -alkyl of-from 1 to 4 carbon atoms, cyano, -NO 2, -N (R 2b , R 3b ), -C (= O) -N ( R 2b , R 3b ), -S (= O) 2 -N (R 2b , R 3b ), -S (= O) 2 -R 2b , -CF 3, -O-R 2b , - O-CH2-CH2-OR 2b, -O-CH2-C (-01-0-R 2b, N (R 2b) -CH2 -CH2 -OR 2b radical.

-N (CH2-CH2-O-R2b) 2, skupinu -N (R2b)-C (=0)-R3b, skupinu -N (R2b) -S-(=0) 2-R3b a pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;-N (CH 2 -CH 2 -OR 2b ) 2, -N (R 2b ) -C (= O) -R 3b , -N (R 2b ) -S - (= O) 2 -R 3b, and a five to six membered heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;

v alternativním případě mohou být dvě skupiny Rlb vázané na sousední atomy tvořící kruhovou .skupinu G a vytvářet spolu benzenové jádro případně substituované až 4 skupinami Rlb , nebo pěti- až šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh obsahující od 1 do 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb';alternatively, two R 1b groups may be bonded to adjacent atoms forming a ring group G to form a benzene ring optionally substituted with up to 4 R 1b groups, or a 5- to 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing from 1 to 3 heteroatoms selected from including nitrogen, oxygen and sulfur, which may be optionally substituted with up to four R 1b 'groups;

v další alternativě může jedna ze skupin Rlb vázaná ke skupině G cyklizovat se skupinou -NR5 ze skupiny E za vzniku pěti- až sedmičlenného, nasyceného, nenasyceného nebo částečně nenasyceného heterocyklického kruhu obsahujícího od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupinyin another alternative, one of the R 1b groups attached to the G group may cyclize with the -NR 5 group of the E group to form a 5- to 7-membered, saturated, unsaturated or partially unsaturated heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group

40.40.

·<9 99 9· ···· »· · · 9 9 ,9 9 · · 9 * • · · · 4» · · » a · · 9 9 » · 9 · 9 « * · · · 99 9 9 9 9 9 9 9 4 9 9 9 9 9 9 9

9 · ' · 99 · 999 «9 99 ·» 9-9* ·· 9999 , zahrnující atom dusíku, atom kyslíku· a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb', přičemž dvě-ze skupin Rlb< vázané ke. stejnému atomu uhlíku mohou tvořit skupinu (=0) ;9999, including a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, which may optionally be substituted by up to four R 1b 'groups, wherein two of R 1b groups < bound to. the same carbon atom may form a group (= O);

R2b a R3b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CF3, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;R 2b and R 3b are independently selected from the group consisting of hydrogen, -CF 3, -alkyl of from 1 to 4 carbon atoms, -alkylaryl of from 1 to 4 carbon atoms;

lk)ř lk) ř

R je nezavrsle vybrana ze skupiny zahrnující atom halogenu,-alkylovou skupinu obsahující od 1 do • 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu.-NO2, skupinu < -N (R2b',R3b'), skupinu -C(=0)-N(R2b',R3b') , skupinu' — S (=0) 2 —N (R2b', —R3b') , skupinu --S (=0) 2-R2b’, skupinu -ČF3, skupinu -0-R2b', skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b', skupinu -O-CH2-C (=0)-0-R2b', skupinu -N (R2b'),-CH2-CH2-O-R2b', skupinu . -N(CH2-CH2-O-R2b').2, skupinu -N(R2b')-C(=O) -R3b', skupinu 'R is selected from the group consisting of halogen, -alkyl of 1 to 4 carbon atoms, cyano, -NO 2 , <-N (R 2b ', R 3b '), -C (= O) ) -N (R 2b ', R 3b '), '- S (= O) 2 - N (R 2b ', 'R 3b '), --S (= O) 2 - R 2b ', -F 3, -O-R 2b ', -O-CH 2 -CH 2 -OR 2b ', -O-CH 2 -C (= O) -O-R 2b ', -N (R 2b '), -CH 2 -CH 2 -OR 2b ', a group. -N (CH 2 -CH 2 -OR 2b ') .2, -N (R 2b ') -C (= O) -R 3b ','

-N (R2b) -S (=0) 2-R3b' ;-N (R 2b ) -S (= O) 2 -R 3b ';

R2b . a R3b' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou .skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a -alkylarylovou.skupinu obsahující v .alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;R 2b . and R 3b 'are independently selected from the group consisting of hydrogen, -alkyl of from 1 to 4 carbon atoms, and -alkylaryl of from 1 to 4 carbon atoms;

··' · · · · · · · · · · · ··· '· · · · · · · · · · · · · · ·

je vybraná ze ,skupiny .zahrnující ' ř* - · ., přímou vazbu,, skupinu -S (=0)--,. skupinu -C(=0)-, skupinu '· “s á , „ '' ' , ·It is selected from, the group .zahrnující apos; R * - ·., direct bond ,, -S (= 0) - ,. -C (= 0) - group "·" s and "'''·

-N (R7)-S (=O)-2-, skupinu -C (=0) -N (R7) -S (=0) 2-, skupinu -C (=0) -N (R7) - (CK2) y-, skupinu -S (=0) 2-M (R7)-r skupinu -(CH2)y- a skupinu -N (R7) -G (=0) - (CH2) y-;-N (R 7) -S (= O) 2-, -C (= 0) -N (R 7) -S (= 0) 2-, -C (= 0) -N (R 7 ) - (CK2) y-, -S (= O) 2-M (R 7 ) -r - (CH 2 ) y - and -N (R 7 ) -G (= O) - (CH 2) ) y -;

je celé číslo od 0 do 2;is an integer from 0 to 2;

je vybraná ze skupiny zahrnující atom voái“ku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4. atomů.uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů'uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od.2 do 6 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do.. 4 'atomů, uhlíku, ' - ..is selected from the group consisting of hydrogen, -alkyl of from 1 to 4 carbon atoms, -alkenyl of from 2 to 6 carbon atoms, -alkynyl group of from 2 to 6 carbon atoms, -alkylaryl group containing, in the alkyl moiety, from 0 to 4 'carbon atoms,

-alkyl-heterocykiický' kruhový systém'obsahuj ící v alkylové. části od 0 do 4 atomů uhlíku, .·. , ’'<an alkyl-heterocyclic ring system containing alkyl. parts of 0 to 4 carbon atoms; , ’'<

—CK2—C (=0) -0-alkylovou skupinu obsahující', v 'alkylové části od 1 do 4 atomů ,uhlíku ’ á- -CH2-C(=0)-O-alkylarylovou skupinu' obsahující . v alkylové části od 1 do 4 atomů .. uhlíku,· ' . . .-CH 2 -C (= 0) -0-alkyl containing 'in' alkyl portions of 1 to 4 carbon, atoms' a kettle and -CH 2 -C (= 0) -O-alkylaryl "containing. in the alkyl moiety of from 1 to 4 carbon atoms; . .

. je vybranáze 'skupiny zahrnující >* ’ ‘ .fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná •'až třemi substituenty Rlc; .- ' naftylovou skupinu,:která může být případně substituovaná až třemi substituenty R1?;. is selected from a group comprising a phenyl group which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ; .- 'naphthyl,: which may optionally be substituted with up to three substituents R 1? ;

• · šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující i až 2 atomy, dusíku, který může .být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc; a kondenzovaný heterobicyklický kruhový systém obsahující od 1 do 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc;A six-membered heteroaromatic ring containing from 1 to 2 atoms of nitrogen, which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ; and a fused heterobicyclic ring system containing from 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ;

Rlc je nezávislé vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku,; ..kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu - (CH2) Z-N (R2c, R3c) , 'skupinu .-C (=0)-N,(R2c, R3c) , skupinu -C (=NH)-N (R2c, R3c) , skupinu -C(=NMe)-N(R2c,R3c), skupinu -S (=0) 2-N (R2c, R3c) , skupinu -S (=0) 2-R2c, skupinu -S(=0)2-0~, skupinu -CF3, skupinu -O-R2c, skupinu -O-CH2-CH2-O-Ř2c, skupinu -O-CH2-C (=0)-0-R2c, skupinu -N (R2c)-CH2-CH2-O-R2c, skupinu -N (CH2-CH2-O-R2c) 2, skupinu - (CH2) z-N,(R2c) -C-(=0)-R3c,' skupinu - (CH2) Z-N (R2g)-S (=0) 2-R3c, a. pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané • ze skupiny zahrnující atom dusíku,, atom kyslíku a atom s i r y ;R 1c is independently selected from the group consisting of halogen, -alkyl of from 1 to 4 carbon atoms; ..kyanoskupinu, -N0 2 group, - (CH 2) z -N (R 2c, R 3c) "group. -C (= 0) -N (R 2c, R 3c), -C ( = NH) -N (R 2c, R 3c), -C (= NMe) -N (R 2c, R 3c), -S (= 0) 2-N (R 2c, R 3c), a group - S (= O) 2 -R 2c , -S (= O) 2 -O-, -CF 3, -OR 2c , -O-CH 2 -CH 2 -O-R 2c , -O-CH 2 -C (= 0) -0-R 2c, -N (R 2c) -CH 2 -CH 2 -OR 2c, -N (CH2-CH2-OR 2c) 2, - (CH 2) a -N (R 2c ) -C - (= O) -R 3c , - (CH 2) ZN (R 2g ) -S (= O) 2 -R 3c , and a 5- to 6-membered heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;

.'· z ' je celé číslo od 0 do 2; , ‘'Z' is an integer from 0 to 2; , ‘

R2c a R3c jsou nezávisle na sobě vybrané ze'skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;R 2c and R 3c are independently selected from the group consisting of hydrogen, -alkyl of from 1 to 4 carbon atoms, and -alkylaryl of from 1 to 4 carbon atoms;

• · · · a všech farmaceuticky přijatelných izomerů, solí, hydrátů, solvátů a derivátů těchto sloučeniny, které jsou prekurozory léčiv.And all pharmaceutically acceptable prodrugs isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof.

V dalším aspektu se předmětný vynález obecného vzorce (I)In another aspect, the present invention provides Formula (I)

A-Q-D-E-G-J-X týká s-loučenin (I) kdeA-Q-D-E-G-J-X refers to s-compounds (I) wherein

A je vybrana ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of

,ch2nh2 , ch 2 nh 2

NCNC

1—N 1 —N

i •· · '·· 9 9' ·'··· 9 δ 9 9 • ·’· · · · · «' · • 9 9 99 · ·':’··· · δ .i 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 9 9 9 9 99 99:.

• 9 9 · 9 δ 9 9 9 9 · 9 •999 99 9 99·' ·· ·· 99 999 δ· 999• 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 99 9 99 99 999 99

Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=ŇMe)-, 1 ’ skupinu -C(=0)-, skupinu -CH2-, skupinu -NH-, skupinu .-N-(CH3)-, skupinu -0-, skupinu -NH-CH2-, skupinu ’-CH2-NH-, skupinu -N-(CH3)-CH2-, a skupinu·-CH2-N (CH3)Q is selected from the group consisting of a direct bond, -C (= NH) -, -C (= NH 2) -, 1 '-C (= O) -, -CH 2 -, -NH-, -N- (CH 3 ) -, -O-, -NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, -N- (CH 3 ) -CH 2 -, and -CH 2 -N (CH 3)

D-. je vybraná ze skupiny zahrnující ‘D-. is selected from the group consisting of ‘

F F • ·· .F F · ··.

• · · · · · ·' · · · • · ♦ ι· · · , «. · · • · · · · · >· · * · · · • · · · « · ··· · · ··· ·· · · * 4 * ♦ · · · ··· · · · ·· ·• · · · · · · · · · · · · · · · 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

Me MeMe Me

ΗΝ·ΗΝ ·

ΎιΎι

Λ-Λ-

MeMe

-λ!-λ!

ΝΝ

MeMe

•je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -NH-C(=O)-, skupinu -N(CH3)-C(=O)skupinu -N (CH2CO2H)-C(=0)-, skupinu -C(=O)-NH-, skupinu —C (=0) -N CCH3)-, skupinu -NH-CH2- a skupinu -CH2-NH-;• is selected from the group consisting of a direct bond, -NH-C (= O) -, -N (CH 3 ) -C (= O) -N (CH 2 CO 2 H) -C (= O) - , -C (= O) -NH-, -C (= O) -NCCH 3) -, -NH-CH 2 -, and -CH 2 -NH-;

G je. vybraná ze skupiny zahrnujícíG is. selected from the group consisting of

• * • ·· · * · · ·'··' · á> ·• * • ···

Rlb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -SO2Me, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONMe2, skupinu -NH2, skupinu —N02, skupinu -NHCOMe, skupinu -NHSO2Me, skupinu -CH2NH2 a skupinu -CO2H;R 1b is independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, -CF 3 , fluoro, chloro, bromo, -SO 2 Me, cyano, -CONH 2 , -CONMe 2 , -NH 2 --NO 2 , -NHCOMe, -NHSO 2 Me, -CH 2 NH 2, and -CO 2 H;

J je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -NH-, skupinu -0-, skupinu — S(=0)2-, skupinu -S(=O)2~NH, skupinu -NH-S(=O)2~, skupinu -C(=0)-, skupinu -NH-.C(=O)- a skupinu -C(=O)-NH-; 'J is selected from the group comprising a direct bond, -NH-, -0-, - S (= 0) 2 -, -S (= O) 2-NH, -NH-S (= O) 2 -, -C (= O) -, -NH-C (= O) -, and -C (= O) -NH-; '

X je vybraná ze skupiny zahrnujícíX is selected from the group consisting of

' ·· ·· »· ···'· *·' ·« · ',· ♦ · ί» · · 'i' · · • ···· · ···· · · ·''·····························

• · ··· ν· · · ··· ··’ . to·• · ··· ν · · · ··· ·· '. it·

··' ··· I «· · ► · ♦···· '··· I «· · ► · ♦ ··

MeO2S H2NO2;MeO 2 SH 2 NO 2 ;

Η-,ΝΟΗ-, ΝΟ

H9NH2CH9NH2C

NC y=oNC y = o

Η,ΝΗ, Ν

v) \=o h2nv) \ = oh 2 n

-γ)-γ)

H,N >0 /H, N> 0 /

Λ //Λ //

H-N >=0 r\ / v_y ~W- . >0 >0 h2n h2nHN> = 0 r \ / v_y ~ W-. >0> 0 hrs 2 nh 2 n

OoN )=\OoN) = \

E3> -Q -Q ~CN _0^Μβ _λ/ηομ®E3> -Q -Q ~ C N _ 0 ^ Μβ _ λ / ηομ ®

H,N >0 —λ /r-CI —4H, N >

M VN MV N

ClCl

O^Er Ό O ,N // \O ^ Er Ό O, N // \

ErEr

,N, N

H2NH 2 N

H,NH, N

MeO2S'MeO 2 S '

F MeO2SF MeO 2 S

MeO2S‘MeO 2 S '

Cl MeO2S'Cl MeO 2 S '

H2NO2S'H 2 NO 2 S '

Br MeO2S' \=NH ^=O 'Br MeO 2 S '\ = NH 4 = O'

H,NH, N

xcr°„xcr.„xaxcr ° xx. xa

F H2NO2S'FH 2 NO 2 S '

ClCl

ErEr

·· ··> ?·* ···'· 4« ,·« © *·<· · ·'· · 4 * » 4·? 4 4, © © 4 «« «« «« «« ««

I ·'··· 4 44 4 · » ' « » ·· ··· · · · · · 4 » 4 4 · 4 · · ·.··· ♦· ·· ··· 44 4444I 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4444

Br NCBr NC

ClCl

Br Br

H2NOC . n2 .Cl h2noH 2 NIGHT. n 2 .Cl h 2

h2noh 2 no

BrBr

ClCl

XAXA

H2NH2C^^^Br H2NH2C H2NH2 H 2 NH 2 C 2 H 2 NH 2 CH 2 NH 2

H2NH2of H 2 NH 2 o f

BrBr

'Cl ΗΟΧ^^Έγ HO %<CI xvx^^.Er H0W'Cl ΗΟΧ ^^ Έγ HO% < CI x in x ^^. Er H0 W

MeO ^^1MeO ^^ 1

MeO ^^Er MeO'Me Me ^^ Er MeO '

XQF XQ F

F MeO' ^^ClF MeO 2 Cl

ΌΙΌΙ

MeOMeO

F . H2N^^x^'CI H,N ,χσF. H 2 N ^^ x ^ 'Cl H, N, χσ

BrBr

MeO2SMeO 2 S

H2NO2S h2no2sH 2 NO 2 S h 2 no 2 sec

O,Ν'O, Ν '

MeO2S' ,FMeO 2 S ', F

.Er.Er

ClCl

F MeO-S^^^^GI Me02s Cl MeQ2S'^x^x^CIF MeO-S ^^^^ GI M e0 2 with Cl MeQ 2 S '^ x ^ x ^ CI

ClCl

ΥΥΎΥΥΎ

Br MeO2S'^>s^'Er Me02 Br MeO 2 S ^ > ^ Me Me Me Me 2

ErEr

Br. H,NO-Br. H, NO-

ClCl

Af h2no2sxLZxAf h2NO2S'A F H 2 NO 2 S XL ZxA f H 2 NO 2 S '

CI H2NO7SCI H 2 NO 7 S

FF

FF

ClCl

Cl .BrCl .Br

XCCXCC

ΎΎΥΎΎΥ

Cl HýloX^crCl HloX ^ cr

ΥΖΎΥΖΎ

tt· ···· » tt 'tt » -8--9 99 • tt tttt tt tt tt » ·(··· » tttt « tttt 99 .:999tt · ···· »tt 'tt» -8--9 99 • tt tttt tt tt tt · · (··· »tttt« tttt 99

Cl o2nCl o 2 n

. B r. B r

Br NBr N

ClCl

Η,ΝΟΟ'^^ΈΓ h2no2, ΝΟΟ '^^ ΈΓ h 2 no

h2nh YV vrrEr h 2 nh YV vrr Er

H2NH2IH 2 NH 2 I

H,N.H, N.

Cl H2NHCl H 2 NH

Br r,2'Br r, 2 '

H,NH, N

MeO2S'MeO 2 S '

NH,NH,

0 • 0 · ·0 • 0 · ·

Β · ·Β · ·

Β 0 ''· · · 'Β 0 '' · · · '

Β · 0 «· 0 ·

Β · ‘0 0Β · ‘0 0

a · všech,, farmaceuticky přijatelných.izomerů, solí, hydrátů,* solvátů a derivátů těchto sloučenin, které jsou prekurozory sloučenin.and all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives of these compounds which are prodrugs of the compounds.

Sloučeniny v následujících tabulkách 1 až 53 představují sloučeniny spadající do rozsahu předmětného vynálezu.The compounds in Tables 1 to 53 below represent compounds within the scope of the present invention.

Tabulka 1 . ’ .Table 1. ’.

·· ···· • to ·· ··· ··· ·*·· • · ··· · , · ·«· · · · • · · ··· · ··· · · • · .· · · · * «toto ♦ ♦ 'toto ·» ··· ·· ,···· kde· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Toto toto toto toto toto toto · · · · toto kde kde kde kde

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3.R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF 3 .

Tabulka 2 · . - ·Table 2. - ·

kdewhere

Rlal a Rla2 j sou- nezávisle na sobě vybrané ze -skupiny-zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R and R lal LA2 j SOU - independently selected from the -group consisting of-hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; aR 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu. -OCH3 a skupinu -ΝΗ2.R 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, and the like. -OCH 3 and -ΝΗ 2 .

• 4 ··** *4 ·* • · · • · · ·· • · · « • · · « ·· 99 • 4 ··** »· 99 > 9 9 ' 9 9 9 9 » 9 9 99 9 9 9• 4 · 99 ** 4 99 ** 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

I 9 .9 9 · 9 9 »9 9 9 9 9I 9 .9 9 · 9 9 9 9 9 9 9

99' 999 99 999999 '999 99999

Tabulka' 3Table '3

SO-.NHSO-.NH

kdewhere

Rlb lc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -methylovou skupinu a skupinu -CF3; a , . .R 1b 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, -methyl, and -CF 3 ; a,. .

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2. .Tabulka 4is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 . .Table 4

cC

φφ ·»·♦ ·· ·· • ·· * · · * > φ ··< « · « • · · » · « · , « · .4 · · · φ· »»· »Α . ·*·· kde 1 φφ · ♦ · · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Α Α Α Α Α Α Α Α Α Α · * ·· where 1

Rlal a Rla2jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující .atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R lal LA2 and R are independently selected from the group consisting .atom hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou 'skupinu a- skupinu -CF3; aR 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and

Rlcl je vybraná ze. skupiny zahrnující atom vodíků, .atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2-, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2, a skupinu , ' -N02. · ·R lcl is selected from. hydrogen, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2, -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 -, -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2 , and -NO 2 . · ·

Tabulka 5Table 5

• ·• ·

kde Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;wherein R and R lal LA2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a-skupinu -CF3; aR 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF 3 ; and

Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, _atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.R 13 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 .

Tabulka 6.Table 6.

Λ · • · · ·Λ · · · ·

···· · · ··· • · · 5 · '····· · · ··· · · · 5 · '·

kde ·. 'where ·. '

Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R lal LA2 and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu Sx skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -CF2CF3, 'skupinu'-CH2NH2, skupinu -CONH2., skupinu -SO2CH3, skupinu -SO2NH2, skupinu -NH2COCH3 a skupinu -NH2COCF3; Lb j R E is selected from the group consisting of hydrogen, methyl Sx -CF 3, -CH 2 CH 3, -CF 2 CF 3, 'skupinu'-CH2NH2, -CONH second, -SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -NH 2 COCH 3, and -NH 2 COCF 3 ;

R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu . -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , - CO 2 H, -CO 2 Me, group. -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

lc2lc2

R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a lc3 · 'R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ; a lc3 · '

R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2. 'R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 . '

00 • 0 • 0 0000 ► · · • 0 0 0 000 • 0 • 0 0 0000

Tabulka 7Table 7

kdewhere

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -NH2, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, -NH 2 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ;

R11 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -NH2, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2< skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, -NH 2 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ;

Riai a Ria2 j sou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; R 11 and R 12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro and bromo;

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu •-CF2CF3, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -SO2NH2, skupinu -NH2COCH3 a skupinu -NH2COCF3;R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -CF 2 CF 3 , -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -NH 2 COCH 3, and -NH 2 COCF 3 ;

• · · · · · 9 9 + 9 99 9*• 9 9 9 9 9

9 9 9 '·' 9 · · · • · · 9 · · 9-9 · 9 , · ·9 9 9 '9' 9 9 9 9 9 9 9

Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NFT2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2, a skupinu -N02;R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NFT 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2 , and -NO 2 ;

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ; and

Rlc3 - je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,' atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.R 13 - is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 .

Tabulka 8Table 8

kdewhere

R1 ' je vybraná ze skupiny zahrnující, skupinu -SO2NH2,· skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu • ·R 1 'is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 ,

-CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;-CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ;

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;

Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, 'kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu —NH2 a skupinu -NO2;R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ; and

Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluóru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.R 13 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 .

Tabulka 9Table 9

Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom. bromu;R lal LA2 and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and hydrogen. bromine;

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu., skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -CF2CF3, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -SO2NH2, skupinu -NH2COCH3 a skupinu -NH2COCF3;R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -CF 2 CF 3 , -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -NH 2 COCH 3, and -NH 2 COCF 3 ;

Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, «skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -rCO2Me, skupinu -«SO2Me,* skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -NO2;R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -rCO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

lc2 , , *lc2,, *

R , je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a lc3R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ; and lc3

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 .

Tabulka 10Table 10

kde ; , A_Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíwhere; , A_ Q is selected from the group consisting of

A.AND.

bb

MeMe

\\ .0.\\ .0.

ry wry w

HV/N63 • · ·· • · · ·' * Β ♦ · • ·-···· H V / N 63 - - - - - - - - -

Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R lal LA2 and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou :skupinu,· skupinu -CF3, Skupinu -CH2CH3, skupinu -CF2CF3,. skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2CH3., skupinu -SO2.NH2, skupinu -NH2COCH3 a skupinu -NH2COCF3;'R b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl: group, · a group -CF 3, -CH 2 CH 3, -CF 2 CF 3. -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -NH 2 COCH 3, and -NH 2 COCF 3 ;

Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu,/skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinuR 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 ,

.......~C (=NH)NH2, skup inu . -CC2 Η, . s kup i n u -CO2Me, s kup i n u· —-——....... ~ C (= NH) NH 2, Group inu. -CC 2 Η,. with buy -CO 2 Me, with buy · —-——

-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;-SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a lc3R 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ; and lc3

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, .hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, -OCH 3, and -NH 2 .

Tabulka 11Table 11

kdewhere

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ;

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;

Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom' bromu;R lal LA2 and R are independently selected from the group consisting of hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and a 'bromine;

lcl * z 'lcl * z '

B j e vybraná- ze skupiny .. z a h rnu j-í-cí—a t-om-vo d i ku, - a f om ·—· fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, .skupinu -NH2 a skupinu -N02;B is chosen among the group RNU heated .. j-i-C and T-om-ku in di - f om · - · fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH2 NH2, - CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, - NH 2 and -NO 2 ;

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; ais selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ; and

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2;R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ;

G je vybraná ze skupiny 'zahrnujícíG is selected from the group consisting of

kdewhere

Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 11b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;

Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a Rlb3 ίθ vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3. R 12b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and R 13b is selected from the group consisting of chloro, -NH 2 , methyl, and -CF 3 .

Tabulka 12Table 12

kdewhere

Α • ···· • · « • · · ·Φ·« • · · ·'· »· φ·;φ<Α · ···· · • «• φ φ φ

;je vybraná ze skupiny zahrnující <Qn- <^)nf Me ; is selected from the group consisting of < Qn- &gt;

Gn_ C- O- O- CG m°<G /-\ /-\ ' /-\ Γ~\ / \ r~\ \j*~ ovy hv/~G n_ C - O - O - CG m ° <G / - \ / - \ '/ - \ Γ ~ \ / \ r ~ \ \ j * ~ o h h / ~

Et Ma \Et Ma \

r ..r~r ..r ~

H . Me Me EtH. Me Me Et

MeMe

CC CC o o- “~O lb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu CF3;CC CC o-O-b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and CF 3 ;

Rlal a Rla2 jsou nezávisle na 'sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; Lal R and R are independently LA2 'individually selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

c 1no. 1

R je. vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomfluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu .-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu --CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;R is. selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou 'skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ; and

Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; aR 13 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ; and

G je vybraná ze skupiny zahrnujícíG is selected from the group consisting of

kdewhere

Rlbl . je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R lbl . is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;

Rlb2. je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; aR 1b2 . is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and

Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.R 13b is selected from the group consisting of chloro, -NH 2 , methyl, and -CF 3 .

VIN

Tabulka 13 ·Table 13 ·

ft* ···· kdeft * ···· where

A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from the group consisting of

Me CONH, . . CH;NH, je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;Me CONH,. . CH 2 NH 2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;

Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 12 and R 12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro and bromo;

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu ·» »*> 4·*· ·· ·· ··« · · · ···· • · ·♦· · · ··· · · * • · · ··· · · · · 4 9 · 9 9 9 9.9 9 9 9is selected from the group consisting of hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano, a group selected from the group consisting of: ··· · · * · · ··· · · · 4 9 · 9 9 9 9.9 9 9 9

44 4· ··· <4 999944 4 · ··· <4,999

-CH2NH2, skupinu.-CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu-CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 ,

-C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu-C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me,

-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu-SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl,

-NH2 a skupinu -N02;-NH 2 and -NO 2 ;

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a lc3R 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ; and lc3

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; aR is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ; and

G je vybraná ze skupiny zahrnujícíG is selected from the group consisting of

kdewhere

Rlbl je. vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíkn, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R lbl is. selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;

Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; aR 1b 2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and

Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu —NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.R 13b is selected from the group consisting of chloro, -NH 2 , methyl, and -CF 3 .

kde ..where ..

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2,' skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2; ,R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ; ,

Rlb je vybraná, ze skupiny zahrnující atom vodíku, me.thy-1.cv-n.nskupinu a skupinu -CF3;R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl-1-yl, and -CF 3 ;

Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,· atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -NO2; LCL j R E is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine atom, · a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a group -CH 2 NH 2, -CH 2 OH, -CONH 2, -C (= NH) NH 2 -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

»•»9 *9 •

9* 99 '· 9 Č · 9 ·* • 9 » * « ♦ 9 · • 9 ··9 * 99 '· 9 Jun · 9 · * • 9 »*« ♦ 9 · • 9 ··

9 ’» 9 « ♦ ·9 ’» 9 ♦ ·

9 ·· 99 * 9 9 *9 ·· 99

9 «9 «

O 9 4 · » · •9 99··O 9 4 · 9 9

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2; and

Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.R 1c 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 .

Tabulka 15 .Table 15.

kdewhere

AAND

je vybraná ze skupiny-zahrnující m/is selected from the group consisting of m /

M M9 £n— <2>— <X ^O- Q- Cz- O*- C^- O~ XIX Ό- O /“Λ . Γ~\ . Z“\M M9 £ n - <2> - <X ^ O- Q- Cz- O * - C ^ - O ~ XIX Ό -O / “Λ. Γ ~ \. OF"\

N- C-S N- HN N- We—N N ' ' ' 1 \_/ \_!N-CS N-H-N-We-NN- 1 !

Rlb R lb

- /A- AA- CAA- AA-“*~AA_- / A - AA - C AA - AA - “* ~ AA_

A> O O O O , je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;A> OOOO, is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF 3 ;

Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom : fluoru, atom chloru,, atom bromu, kyanoskupinu, skupinuR 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano,

-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu . -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu-CH 2 NH 2, -CH 2 OH, -CONH 2 ,. -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me,

-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;-SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a ·· ··· lc3R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ; and ·· ··· lc3

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,· atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -GCH3 a skupinu -NH2.R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -GCH 3, and -NH 2 .

Tabulka 16Table 16

kdewhere

A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from the group consisting of

ΌΌ

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu . -CF3;R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and. -CF 3 ;

R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu,' skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; aR is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ; R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ; and

R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 .

99

99 9 • 998 9 • 9

Tabulka 17Table 17

Ί6 • ·•6 • ·

kdewhere

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -C0NH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ;

Rlal a'Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, .atom. chloru a atom bromu;R lal a'R LA2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, .atom. chlorine and bromine;

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,'methylovou skupinu a skupinu -CF3; ’ ,R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; ',

Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ________fluoru,_atom chloru, atom bromu,_Lkyano-S-kup-inu.,___skupinu R1c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano-S-kupin,

-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu· -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;-CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , · -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

lc2lc2

R je. vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a tt· * ·· 1 • tt • tttt • tt · ·· • · tttttt < tt tttt • · · · · ·· lc3 'R is. selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ; a tt · * ·· 1 • tt • tttt • tt · ·· • · tttttt <tt tttt · · · · · ·· lc3 '

R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom . . fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.R is selected from the group consisting of hydrogen, atom. . fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 .

Tabulka 18 'Table 18 '

···· ·· · • · s · · · • ··· · · ·· ·· ·· ··· ·· ···· kde·····································

R'* CHj U ,”’b R '* CHj U,'' b

HN ,=/ _/HN, = / _ /

je vybraná ze skupiny zahrnujícíis selected from the group consisting of

Me^ Et^ E^Me ^ Et ^ E ^

Ν— Ν— N— W f H . _____m/ .F— Ν— N— W f H. _____ m /.

MoMo

Λ- [>Λ- [>

“V o“In o

Μθ ^Cn_ Cn~ Q- O*- O <5- mK3^θ ^ C n_ C n - Q - O * - O <5 m K3

X/- VyN—O h\3n— M°-\X p~~X— 3~\— η/Ά_ M»N vX / - You N —O h \ 3 n - M ° - \ X p ~~ X— 3 ~ \ - η / Ά_ M »N v

Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R lal LA2 and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

lb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF 3 ;

Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu ·· ····R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, cyano, ·· ····

-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu —NH2 a skupinu -N02;-CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2 and -NO 2 ;

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a ~R 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ; and ~

Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu gOCH3 a skupinu -NH2.R 13 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, gOCH 3, and -NH 2 .

Tabulka 19Table 19

• · • · ···· ·· 9 9·· • 9• 9 • 9 • 9

Β · ·Β · ·

Β · ···Β · ···

Ό •· ·« ·· ···· ·· ·· • '· · · · · · · · • ··· · · ··· · · · ·· · · · · · · · · · • · · · · · · · · ·· ·· tttt ··· ·· ····Ό · «· '' '' · · · · · · · · Ό Tttt ··· ··············

Rlal. a Rla2 jsou,nezávisle ná sobě vybrané ze skupiny zahrnující 'atom vodíku, atom 'fluoru, atom chloru a atom bromu;R lal . and R 12 and R 12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro and bromo;

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;

lei χlei χ

R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, 'skupinuR is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano,

-GH2NH2, -skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2·, skupinu .......-GH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 ·, .......

-C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu-C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me,

-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;-SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ; and

Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru-, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.R 13 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 .

9« «<· t 99 ' 99 • · 9 «99 ·9 «« <· t 99 '99

9999 9 9 · • 9 9 9. 99 9 99999 9 9 · 9 9 9. 99 9 9

9 9 · · 9 9.9 9 · · 9 9

994 9 9 9999 • · ·994 9 9 9999 • · ·

Tabulka 20Table 20

kde ' . .kde '. .

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu' -CH2N (CH3) 2; ' .R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ; '.

Rial a .Rla2 jsou' nezávisle na sobě vybrané ze skupiny· zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom-bromu;R 11 and R 12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

'~Rici~ ~'jě Vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu· -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -ČONH2, skupinu .R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -ONH 2 ,.

-------- -C (=.NK) NH2, skupinu —CO? H, skupinu -CO2Me>- -skupinu-------- -C (= .NK) NH 2 , —CO? H, -CO 2 Me - -

-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu' -N02; . .-SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ; . .

*, R. . . je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu^ hydroxylovou skupinu a skupinu -OCH3; a lc3*, R.. . is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl and -OCH 3 ; and lc3

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou -skupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH?, skupinu -CONH2, skupinu ·» ·· ··«· ·· »· • to · · · · . » · .» toto · ·»· · · ··* ·· · ··«···· »»·· · to * · · «· · ··· ·» ·· toto ·«· »· ···· • · · to to · • '· * tototoR is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3 , -NH ? , -CONH 2 , to · · · to · · · · · to · · · · ·. »·.» · · to to to to to to to to to to * to * * * * * toto toto toto toto It is this

-CH2NH2, skupinu -CH2NHCH3, .skupinu ~CH2N(CH3)2, skupinu -C(=NH)NH2;-CH 2 NH 2 , -CH 2 NHCH 3 , -CH 2 N (CH 3 ) 2 , -C (= NH) NH 2 ;

je vybraná ze skupiny zahrnující kdeis selected from the group consisting of wherein

Rlbl R lbl

-R lb2 lb3-R 1b2 1b3

Tabulka 21Table 21

NN

R'° RR 10 ° R

Π·.Π ·.

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;

-je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3·.- is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and is selected from the group consisting of chlorine, -NH 2 , methyl, and -CF 3 ·.

kde je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu .-CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2,' skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N (CH3) 2;wherein it is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ;

• · • · · · · ·• · · · · · · · · · · ·

Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující' atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R lal LA2 and R are independently selected from the group consisting 'of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlcl je vybrarrá ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, 'skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinuj skupinu , · -NH2 a skupinu -N02;R LCL vybrarrá is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH2NH2, -CH 2 OH, -CONH 2, "-C (= NH) NH 2, -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

R je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CH2-, skupinu , '7O-, skupinu -NH-, skupinu -N-(CH3)-, skupinu -CH2CH2-, . -skupinu -O-CH2-, skupinu -NH-CH2- a -N (CH3) -CH2-;,R is selected from the group consisting of -CH 2 -, -7O-, -NH-, -N- (CH 3 ) -, -CH 2 CH 2 -. -O-CH 2 -, -NH-CH 2 - and -N (CH 3 ) -CH 2 -;

R je‘vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -C.H2-, skupinu . -0-, skupinu -NH-, skupinu -N-(CH3)-, skupinu -CH(NH2j-;R is selected from the group consisting of -CH 2 -, a group. -O-, -NH-, -N- (CH 3 ) -, -CH (NH 2 ) -;

' ' a -..... - .....' ·.... .'' and -..... - ..... '· .....

je vybraná ze skupiny zahrnujícíis selected from the group consisting of

kde Rwi je vybraná methylovou lb2 je vybraná ze skupiny, zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a ze skupiny zahrnující atom vodíku’, skupinu a skupinu -CF3;wherein R is selected wi methyl Ib2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3; and hydrogen, -CF 3 ;

• · · · ·· · · · · • · · · · · • · · · · · · · · · • , · · · e ♦ · * • · · · · · · k· · · ’· · · · · je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Is selected from the group consisting of chlorine atom, -NH 2 group, methyl group and -CF 3 group.

Rlb3 R 1b3

Tabulka 22Table 22

kdewhere

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu · ; -SO2CH3,~ kýanoskupinuj “skupinu -CONH2, skupinu -CONH(GH3) , ' skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , ·; -SO 2 CH 3 , -CONH 2 , -CONH (GH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ;

Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané že .skupiny .zahrnující atom vodíku,· atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R lal LA2 and R are independently selected from hydrogen -carbonyl .zahrnující · fluorine, chlorine and bromine;

R je vybraná ze skupiny,zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu,·skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu . -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;R is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 ,. -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

• · ·«· e it'. ··• · · · · · · · · · · it. ··

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, 'atom bromu a skupinu -OCH3;R 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo and -OCH 3 ;

Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,. atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NHCH3, skupinu -CH2N (CH3)7,- skupinu -C(=NH)NH2;R 13 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, and the like. chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3 , -NH 2 , hydroxyl, -OCH 3 , -NH 2 , -CONH 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NHCH 3 -CH 2 N (CH 3 ) 7 - -C (= NH) NH 2 ;

G je vybraná ze skupiny zahrnujícíG is selected from the group consisting of

kde · . ‘where ·. ‘

Rlbl 'je -vybraná' ze 'skupiny zahrnuj ‘ící“ atom 'vodíku, ‘ methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 11b 'is -selected from the group consisting of "hydrogen", "methyl" and -CF 3 ;

b 2b 2

R je vybrana ze skupiny zahrnující atom .vodíku,...R is selected from the group consisting of hydrogen, ...

methylovou skupinu a skupinu -CF3; a ,Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, . skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.methyl and -CF 3 ; and, R 1b 3 is selected from the group consisting of chloro ,. -NH 2 , methyl and -CF 3 .

Tabulka 23Table 23

// \// \

« a a a ·· ···· · ·«A a a ·· ···· · ·

kde .. . .where ... .

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH (CH3) , skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ;

Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R lal LA2 and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

lcl ·lcl ·

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu , -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu '-CONH2, skupinu . -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me,· skupinuR is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, '-CONH 2 '. -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, ·

-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -NO2;-SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a . skupinu -OCH3; a • ·* ·» » · · • · · · · χ· ·« ► · * je vybraná ze skupiny zahrnujícíR 1c 2 and R 1c 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo and. -OCH 3 ; and is selected from the group consisting of

R“ RR “R

F\\F\\

J! — w i!J! - w i!

JJ klJJ ext

NN

0N β0 N β

rv kde lbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; _lb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu;a skupinu -CF3; a . · .rv wherein 1b1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF 3 ; _ LB2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF 3; a. ·.

-R lb3 'je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2·, methylovou 'skupinu a ‘skupinu. -CF3.-R 1b 3 'is selected from the group consisting of chloro, -NH 2 ', methyl 'and'. -CF 3 .

Tabulka 24Table 24

R1 · R'·1 R 1 · R ' 1

W=R! kde iW = R ! where i

je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2; · ····is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ; · ····

Rlal a Rla2 j sou' nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R and R lal LA2 j sou 'are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu. -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu _ -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu”) skupinu' -NH2 a skupinu -N02;R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, and the like. -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl group) -NH 2 and -NO 2 ;

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CH- a skupinu 3N-;R 1c 2 is selected from the group consisting of -CH- and 3N-;

Rlc3 . je vybraná ze skupiny zahrnující -NH- a skupinu -0-;.R 1c3 . is selected from the group consisting of -NH- and -O-;

G je vybraná ze skupiny zahrnujícíG is selected from the group consisting of

kdewhere

Rlbl je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu a.skupinu -CF3;R 11b is selected from methyl from the group consisting of hydrogen, α, -CF 3 ;

Rlb2 j e.vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku., skupinu a skupinu -CF3; aR j e.vybraná LB2 from the group consisting of methyl hydrogen. Group and -CF 3; and

Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru,, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.R 13b is selected from the group consisting of chloro, -NH 2 , methyl, and -CF 3 .

• · · <• · · <

''· · · ♦ ,·· ·'' · · · ♦ · · ·

90• ·90 • ·

Tabulka 25Table 25

kde ' . .kde '. .

R1 -‘je vybraná.ze skupiny zahrnující skupinu.-SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), . . .skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH (CH3) , skupinu. -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ); . -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ),. -CH 2 N (CH 3 ) 2 ;

Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom.vodíku,atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R lal LA2 and R are independently selected from the group consisting atom.vodíku, fluorine, chlorine and bromine;

R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu,, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, '.skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH).NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu-SO2Me, .skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -’NH2 a skupinu .-NO2; .R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH). NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -'NH 2, and -NO 2 ; .

R - je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CH2-,R - is selected from the group consisting of -CH 2 -,

- . skupinu -O- a skupinu -NH-; a ·· 1 ·· ··«· ·· lc3-. -O- and -NH-; and ·· 1 ·· ·· «· ·· lc3

je vybraná ze skupiny zahrnující’ skupinu -CH-, skupinu. -C(NH2)- a skupinu -N-;is selected from the group consisting of -CH-, a group. -C (NH 2 ) - and -N-;

je vybraná ze skupiny zahrnujícíis selected from the group consisting of

R y \\.R y \\.

kdewhere

Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 11b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;

lb2 je vybraná· ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu.-CF3; a · ; ’ lb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu.-CF3.· LB2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and skupinu. -CF 3; and ·; 'LB3 is selected from the group consisting of chlorine, -NH2, methyl and CF skupinu. third

Tabulka 26Table 26

9999 ·· ·· • 9 · ί» 9 <·9999 ·· ·· • 9 · · 9 <·

9 9 9 '9 <9 ’ 9 • 9 9 9 9 * • 9 9 9 99 9 9 '9 <9 ’9 • 9 9 9 9 * 9 9 9 9

9·9 99 9999 kde9 · 9 99 9999 where

A' je vybraná ze skupiny zahrnujícíA 'is selected from the group consisting of

N/N /

HH

Mo mo et 'V oMo mo et 'V o

MeMe

X/“- O- CX O-' Cr “·33X / “- O - CX O - Cr” · 33

r~\ vyr ~ \ you

0;S f~\0; S f ~ \

-/—\ H\_y- / - \ H \ _y

Me— NMe— N

ΛλΛλ

N 4 \-JN 4 &apos; -J

R'al a Rla2.’j sou—nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující ' atom .vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom. bromu; 'R al and R LA2 .'j SOU independently selected from the group consisting ' is either hydrogen, fluorine, chlorine and hydrogen. bromine; '

Rlcl .' je vybraná ze skupiny .zahrnující. átom; vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu'. -CH2NH2, skupinu -CH2ÓH, skupinu -CONH2,-1 skupinu. , ' · .R lcl . ' is selected from the group consisting of. atom; hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, group. -CH 2 NH 2, -CH 2 OH, -CONH 2 , -1 group. , '·.

-C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu --CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 . a' •.skupinu -N0.<;-C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, --CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2 . and -NO 2;

Rlc2 je, vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom .fluoru, atom chloru, atom brómu a skupinu.-OCH3; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH 3 ; and

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OGH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2, skupinu . -CH2NH2, ' skupinu -CH2NHCH3, skupinu -CH2N(CH3)2, skupinu -C(=NH)NH2; * . , ,<· · . . ·· '4 “· '· · · · ’ · * · '4 ·» · · · • · · · · » · C · · »4 *. · · · <R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OGH 3, -NH 2 , -CONH 2 ,. -CH 2 NH 2 , -CH 2 NHCH 3 , -CH 2 N (CH 3 ) 2 , -C (= NH) NH 2 ; *. ,, <· ·. . '4' · '4'. * 4 '. C * 4 *. · · · <

je vybraná ze skupiny zahrnující ib?is selected from the group consisting of ib?

V // vV // v

IAND

kdewhere

Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; ~ ·'R 11b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; ~ · '

Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, . ' methylovou skupinu a skupinu -CF3; a lb3 je vybraná'ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu —NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.R 1b 2 is selected from the group consisting of hydrogen ,. methyl and -CF 3 ; and LB3 vybraná'ze the group consisting of chlorine, -NH 2, methyl and -CF third

Tabulka 27Table 27

kdewhere

A-Q, je vybraná ze skupiny zahrnující‘ ~ rv rV rV rV rtC>A-Q, is selected from the group consisting of rV rV rV rV rtC

N \N \

Me \ ' eiMe \ 'ei

N \N \

MeMe

Cl·Cl ·

Cl·Cl ·

Cl·Cl ·

MeMe

Cl·1 CC^ cl·1 cl·1 oMeCl · 1 CC ^ cl · 1 cl · 1 oMe

MgMg

Me \\ 1 Me \\ 1

Ν . Μ»Ν. Μ »

ViVb 0X Q-«- C ViVb 0X Q- «- C

L / N \L / N \

Me *lMe * l

RLal a.Rld2 jsou nezávisle· na sobě vybrané ze skupiny zahrnující ,p atom vodíku,.atom fluoru, -'atom chloru a atom bromu; ' Lal LD2 R and R are, independently of one another selected · from the group consisting of p hydrogen, fluorine .atom, -'atom chlorine and bromine; '

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -atom , '.R is selected from the group consisting of hydrogen, -atom.

fluoru, atom chloru, atom bromu., kyanoskupinu, 'skupinu.. -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu' -C(=NH)NH2, skupinu -CÚ2H, skupinu -CO2Me, ' skupinu -SQ2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, .skupinu . ... —NH2 a skupinu -N02;fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CU 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl,. ... -NH 2 and -NO 2 ;

lc2 · > *lc2 ·>

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a lc3R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH 3; and lc3

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom' ·..R is selected from the group consisting of hydrogen, R, and H;

fluoru, atom chloru, atom. bromu,, hydroxylovou skupinu, . ' skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2, skupinufluorine, chlorine, atom. bromo, hydroxyl,. -OCH 3, -NH 2 , -CONH 2 ,

-ΟΗ2ΝΗ2·7 skupinu -CH2NHCH3, skupinu -CH2N (CH3) 2, skupinu -C(=NH)NH2;-ΟΗ 2 ΝΗ 2 · 7 -CH 2 NHCH 3, -CH 2 N (CH 3) 2 , -C (= NH) NH 2 ;

«0 ·0 00 0000 ·· ·0 0 0 0 ' 0 .·0 '·' » 0 '0 ·· 0 ••e- '0 · 0 0· 0 .· , • · ·,·'··.'>·· · · · · 0 β 0 0 0 0' · '0 · ··* 0 • 0 ·· '0 0' 0·> '·* ♦···«0 · 0 00 0000 ·· · 0 0 0 0 '0. · 0' · '» 0' 0 ·· 0 •• e- '0 · 0 0 · 0 · · · · · · · · · · 0 β 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

G , je vybraná ze skupiny zahrnujícíG 1 is selected from the group consisting of

kde ·.·'·'where ·. · '·'

Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom. vodí ku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 11b is selected from the group consisting of an atom. hydrogen, methyl and -CF 3 ;

Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; aR 1b 2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and

Rlb3 . je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.R 1b3 . is selected from the group consisting of chlorine, -NH 2 , methyl, and -CF 3 .

Tabulka 28Table 28

,* · · A · .· » · · · · kde. A je vybraná ze skupiny zahrnující hl· ř>·' 1 N·,* · · And where. A is selected from the group consisting of> 1 N ·

H / ř/H / ř /

MeMe

Ά. E\Ά. E \

Me MíMe Mí

MeMe

N— N— /N— N— /

ElEl

Ma t>N- >- ζ>MeMa t> N-> -> Me

Me / 0”“ θ_ θ s~\.Me / 0 ”“ θ_ θ s ~.

'ΧΣχ XX o'XX XX o

N- o/ \- Hl/ N- Me—l/ \\_y \_y \_yN- [III-H] -N-Me-1-y-y-y

Z \ sZ~Y 0.Z \ h/ \ Me^N^ \Z \ sZ ~ Y 0.Z \ h / \ Me ^ N ^ \

A/ . O OA /. O O

Rlal a Rla? jsou—nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující . atom vodíku, atom fluoru, atom chloru- a atom bromu; lcl lc2 lc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu., skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu· -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, . skupinu -CO2Me,’. skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu)1 skupinu —NH2 a skupinu -N02;R lal and R la ? are independently selected from the group consisting of. a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom; LCL LC2 LC3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano., -CH2NH2, -CH 2 OH, -CONH 2 ·, -C (= NH) NH2, - CO 2 H,. -CO 2 Me 1. -SO 2 Me, -SO 2 NH 2, OH) one -NH 2 group, and -N0 2;

je vybraná ze. skupiny zahrnující atom vodíku.,, atom. fluoru, atom „..chloru,, atom bromu a skupinu -OCH3; a je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom , fluoru, atom' chloru, atom bromu, hydroxylovou s.kupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2; skupinu ' -CH2NH2, skupinu -Ci-bNHCH.-;, skupinu -CH2N(CH3)2, skupinu . -C (=NHj NH2;is selected from. hydrogen; fluoro, chloro, bromo and -OCH 3 ; and is selected from the group consisting of hydrogen, atom, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3 , -NH 2 , -CONH 2 ; group ', -CH 2 NH 2 group, -C bNHCH.- ;, -CH2N (CH3) 2 group. -C (= NH3 NH2 ) ;

φφ φφ ·· *·»· ·· φφ • φ · . φφφ · · · φ φ Φ«φ « · .φ φφφ φ · · φ φφ φφ φ φ φφ φ · · φ φ φ · φ φ φ φφφ φφ φφ ·· φφφ φφ φφφφ je vybraná ze skupiny zahrnujícíφφ φφ ·· · · · ··· φφ • φ ·. φ φ · · je φ φ φ · · · · · · · φ φ φ φ je je je je je je je je je je je je φ φ φ φ

Π,Π,

kdewhere

Rlbl je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom. vodíku, skupinu a skupinu -CF3;R 11b is selected from methyl. hydrogen, a group and a -CF 3 group;

Rlb2 je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu a skupinu -CF3; a je vybraná ze skupiny zahrnující atom-chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu á skupinu·, -CF3.R 1b 2 is selected from methyl, hydrogen, -CF 3 ; and is selected from the group consisting of chloro atom, -NH 2 , methyl, and ·, -CF 3 .

Tabulka 29Table 29

kde ' : where ' :

A-Q j.e' vybraná ze skupiny .zahrnujícíA-Q is selected from the group consisting of

98.98

» -tttt • tt • · tttt •tt «·«· I · · ' ι β · · · • tt tt· • · <-T tt I-t----------<<<<

• tt · • » tttt ·· tt·· tttt ····Tt · tt t · tt t · tt

CU- cuxCUux

Me H; 2—n—c/“\ Γ H2 . /—\ Γ\ _ /►—N—C— Hl^_ N— Me— HMe H; 2 — n — c / “\ Γ H 2 . / - \ Γ \ _ / ► —N — C— Hl ^ _ N — Me— H

Γ~\ /4— HN^_— Me— ' MeΓ ~ / 4— HN ^ _— Me— 'Me

HjC·^ HjC·”“ HjC**“ HN— Q. /N MejN MbjN ' Me;C MejCHJC HJC · · ^ "" ** HJC "HN- Q / N MejN MbjN Me; C MejC

SO.NHj SO,NH,SO, NH, SO, NH,

Λ 1 . N Λ 1 . N

SO,MeSO, Me

SC2MeSC 2 Me

CONH.CONH.

//

NN

CHjNH;CH3 NH;

’r=\ Νγ'r = \ Ν γ

Kte / \ ( íf \ %/n_ nv*~ \ yKte / \ (íf \% / n_ n in * ~ \ y

1.-1.. N=s·'1.-1 .. N = s · '

CONHj . - CH,NWjCONHj. - CH, NWj

Rlal a Rla·2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;. ~.R and R lal la · 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine ;. ~.

lcl lc2 lc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu,. skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu ; -C(=NH')NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; ‘ je vybraná ze skupiny zahrnující -CH2-, skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -N (CH3)-, skupinu -CH2CH2-, skupinu -O-CH2-, skupinu -NH-CH2- a skupinu -N (C.H3) -CH2-;· a..·, :1c1c2c1c3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano. -CH 2 NH 2, -CH 2 OH, -CONH 2,; -C (= NH ') NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ; is selected from the group consisting of -CH 2 -, -O-, -NH-, -N (CH 3 ) -, -CH 2 CH 2 -, -O-CH 2 -, -NH-CH 2 - and -N (CH 3) -CH 2 -; and · · ..,:

je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CH2-, , A’ skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -N(CH3)-, skupinu· -CH(NH2)~; · ** ftr ft ftft • · * ·* ft c r · • . ·· , a • ft ·· *· «··· . ftft »« ft · · , » · · · ft ·44« · · <s • ft ft , «· · « · · . · · . ft · · ftft ftftft £ft ftftftftis selected from the group consisting of -CH 2 -, A ', -O-, -NH-, -N (CH 3 ) -, -CH (NH 2 ) -; ** ** ftr ft ftft. ··, and • ft ·· · · · ···. ftft ft ft ft ft 44 ft ft ft ft ft. · ·. ft · · ftft ftftft £ ft ftftftft

G je. vybraná ze skupiny zahrnující'G is. selected from the group consisting of

kdewhere

Rlbl ’ je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou,skupinu a skupinu -CF3;R 11b 'is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, -CF 3 ;

Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; aR 1b 2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and

Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnuj ící ' atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.R 13b is selected from the group consisting of chloro, -NH 2 , methyl, and -CF 3 .

Tabulka 30Table 30

100 *100 *

kdewhere

A 'A '

RialRial

Rlcl R lcl

R‘‘R ‘‘

je vybraná ze skupiny zahrnujícíis selected from the group consisting of

N NN N

H m/—’ 4Me !H m / - ' 4 Me!

Ma f >- i>- VO— O·- 0v O*- QMa f > - i> - VO - O · - 0v O * - Q

Rla2 jsou nezávisle na. sobě vybrané ze- skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;..R 12 and R 12 are independently. selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

je vybraná .,že skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu • ·is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, •

101 • β · · . · · · · • · • · · · v ' -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou, skupinu, skupinu101 • β · ·. V -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, group,

-NH2 a skupinu -NO2;-NH 2 and -NO 2 ;

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH 3 ; and

Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2, skupinu fi *R 1c 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3 , -NH 2 , -CONH 2 , fi *

-CH2NH2, skupinu -CH2NHCH3, .skupinu -CH2N(CH3)2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -C (=NH) NH (CH3j ; skupinu , -C (-Nn) ΝΏ (CK3) 2 . .-CH 2 NH 2 , -CH 2 NHCH 3 , -CH 2 N (CH 3 ) 2 , -C (= NH) NH 2 , -C (= NH) NH (CH 3 ); -C (-Nn) ΝΏ (CK 3 ) 2 .

G je vybraná ze skupiny zahrnující .. ' >G is selected from the group consisting of

kdewhere

R1?1 . jé vybraná ze skupiny zahrnující atom. vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1 ? 1 . is selected from the group consisting of an atom. hydrogen, methyl and -CF 3 ;

’Rlb? je vybraná ze skupiny zahrnující·atom vodíku,’ methylovou skupinu a skupinu -CF3; a'R lb? is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and

Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu'a skupinu -CF3.R 13b is selected from the group consisting of chloro, -NH 2 , methyl, and -CF 3 .

• · · · *· · » • ♦ . ♦ · • · · · .·• · * ♦. ♦ · · · · · ·

102 • ·102 • ·

Tabulka 31Table 31

ίί

103103

4 «4 4 4' 4 4·· · · 44 • 4 4 · 4 4 »· ·4 «4 4 4 '4 4 ·· · 44 · 4 · 4 · 4 ·

Rlal a Rla2 j sou· nezávisle na sobě vybrané· ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R and R lal sou LA2 j · independently selected · from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2- a skupinu -NO2;R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2 -, and -NO 2 ;

Rle2 je vybraná ze. skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, ; skupinu,’ -7OCH3 a. skupinu -NH2; aR 11 is selected from. hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl; group 'and -7OCH3. -NH 2; and

RXc3 je vybraná, ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2;R Xc 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3, and -NH 2 ;

G je vybraná ze skupiny zahrnujícíG is selected from the group consisting of

kdewhere

Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, .. methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 11b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF 3;

Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; aR 1b 2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3; and

104 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu —NH2, methylovou skupinu' a skupinu -CF3 lb3104 is selected from the group consisting of chloro, -NH 2 , methyl and -CF 3b 3

Tabulka 32 kdeTable 32 where

A » - · · • · • · ♦'· ♦ · « » · ···' • · • · · ·A - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

je vybraná ze skupiny ,zahrnujícíis selected from the group consisting of

Μθ /N . /N Μθ / N. / N

H Me >Ma—3/N_ H Me> Ma — 3 / N_

C” >O o- CV -°a3n_ hi — Ma—Η o o- ·C ”> O o-CV - ° a3 n_ hi - Ma — Η o o- ·

V“ ' oIn '' o

105105

Rlal'a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chlorů a atom bromu; Lal R 'and R LA2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

lcllcl

R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom .R is selected from the group consisting of hydrogen, atom.

fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu , “ -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu .-NH2 a skupinu -NO2;fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

R 'je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3'; aR 'is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH 3 '; and

G je vybraná ze skupiny 'zahrnujícíG is selected from the group consisting of

VIN

kde·, · · · .where ·, · · ·.

Rihi vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;Rihi selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;

Rlb2 . je vybraná ze skupiny zahrnující atom-vodíku,R 1b2 . is selected from the group consisting of hydrogen,

R - methylovou skupinu a skupinu -CF3; a · ·R = methyl and -CF 3 ; and · ·

Rlb3 . je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3/ R 1b3 . is selected from the group consisting of chlorine, -NH 2 , methyl and -CF 3 /

106 «· · · · · · · ·· • · · · · · • · ··· · · ···· • ··'·«· · * • · · ♦ · · · · *· ·· ·· ··· ·· ·· © ·; · '· • « «?106 · «106 · ·« «« «« «« «« «« · ··· ·· ·· © ·; · '· • ««?

Tabulka 33Table 33

kdewhere

je vybraná ze skupiny zahrnujícíis selected from the group consisting of

MeMe

Me iMe i

- /- >- V- O- Cn_ - / -> - V - O - C n_

Me MeMe Me

O- Q- ó- Cn- Q~ w~ Me~C/_ \/_\ r~\ r~\ r~\ z~yO- Q- o- C n - Q ~ w ~ Me ~ C / _ \ / _ \ r ~ \ r ~ \ r ~ \ z ~ y

N— 0 N— S N— OA N— HN \_7 \_/ <_/ r~\N - 0 N - S N - OA N - HN \ _7 \ _ / <_ / r ~ \

Me—Ν N—Me — Ν N—

O-SO-S

N— hn \N— hn \

Rlal a, Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze atom vodíku, atom fluoru, atom chloru skupiny zahrnující a atom bromu;R 1a and R 1 are independently selected from hydrogen, fluoro, chloro and bromo;

107 • Β107 • Β

Β· ΒΒ · Β

Β ··· • Β • ·Β ··· • Β • ·

Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom v.odíku,- atom fluoru, atom chloru, atom brómu, kyanoskupinu,; skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu ,R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, cyano; -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 ,

-C (=NH)iNH2, skupinu -CO2H,. skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 ,,a skupinu -NO2; ’ .-C (= NH) and NH 2 , -CO 2 H,. -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2 , and -NO 2 ; '.

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom· bromu a skupinu -OCH3; a je vybraná ze .skupiny zahrnujícíR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo and -OCH 3 ; and is selected from the group consisting of

O'O'

1· > μ // * As1 ·> μ // * As

kde •R:bl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku; methylovou skupinu a skupinu. -CF3; , lb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a lb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methýlovou skupinu a skupinu -CF3.wherein R 1b 1 is selected from the group consisting of hydrogen; methyl and. -CF 3 ; 1b2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF 3 ; and LB3 is selected from the group consisting of chlorine, -NH 2, methyl and -CF third

Tabulka 34.Table 34.

i • ·i • ·

108108

ί· kdeί · where

A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from the group consisting of

Rlat a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R lat and R 12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro and bromo;

'· · 4 · 4 4 9 9 :'· 4 ·· ·· ·· ··· ·· ····'· · 4 · 4 4 9 9:' · 4 ·· ·· ·· ··· ·· ····

Rlcl · je vybraná ze, skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C (=NH) NH2, _skupinu -CO2H, skupinu ’-CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; 'R 1c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , _ -CO 2 H group '-CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2, -OH, -NH 2, and -N0 2 group; '

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -átom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH 3 ; and

G je vybraná ze skupiny zahrnujícíG is selected from the group consisting of

II í,II í,

kdewhere

Ritl je' vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu a skupinu -CF3; ·Ritl is' methyl selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, and -CF 3; ·

Rlb2 . je vybraná ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; aR 1b2 . is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and

R*b3 ' je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru,R * b3 'is selected from the group consisting of chlorine,

- skupinu -NH2p methylovou skupinu a ,skupinu -CF3.'-NH 2 p is methyl and -CF 3 .

Tabulka 35Table 35

• · »·’·· ·· ♦♦ ♦ι* ·!<···• · · · ι!! <<!

11Ό11Ό

111111

0« -♦ 0··· ’ 0 0 0 ·00 ·· * »··* · · • 0 0 0 '0 '0 0 00 «- ♦ 0 ···’ 0 0 0 · 00 ·· * »·· * · · 0 0 0 '0' 0 0 0

0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 0

00 000 ·♦ ·· kde00 000 · ♦ ·· where

A je vybraná ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of

SS»3;SS » 3 ;

N— N— N— N— >ωθ-<>- O O*- Cn- CC Cr mX> O- CC cCyr~\ /~\N - N - N - N -> ω θ - <> - OO * - C n - CC Cr mX> O- CC c Cyr

HN N Me—N \_7 \_/ </ \ Α\ C,Z \_ Hl/ \ Μ&-Ά~\.HN N Me — N \ _7 \ _ / </ \ Α \ C, Z \ _ Hl / \ Μ & -Ά ~ \.

O M OO M O

Rlal a Rla2 jsou Tiezávisle na sobě vybrané -ze . skupiny zahrnující atom vodík-u, atom fluoru, (atom chloru a atom bromu;.lcl •je vybraná ze skupiny zahrnující' atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu, -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu .-GO2Me, „skupinu ‘ -SO2Me, skupinu,-SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;R and R lal Tiezávisle LA2 are individually selected -from. hydrogen, fluorine, (chlorine and bromine); is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , - CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -GO 2 Me, "-SO 2 Me", -SO 2 NH 2 , hydroxyl , -NH 2 and -NO 2 ;

Rlc2 a . Řlc3 jsou nezávisle na sobě* vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,, atom chloru, atom bromu a·, skupinu -OCH3; a · ' ' . '· · je vybraná ze skupiny zahrnující.R 1c2 a. R 13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo and -OCH 3 ; and · ''. Is selected from the group consisting of.

n'n '

IAND

N—N // IN — N // I

Π,Π,

112112

»« ϊ ϊ kde»« Ϊ ϊ where

Rlbl je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu a skupinu -CF3;R 11b is selected from methyl, hydrogen, -CF 3 ;

' Rlb2 je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom-vodíku, skupinu a skupinu -CF3; aR 1b 2 is selected from the group consisting of -H, -CF 3 ; and

Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu —NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3·.R 13b is selected from the group consisting of chloro, -NH 2 , methyl, and -CF 3 ·.

Tabulka36Table36

kdewhere

A-Q' ;je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q 'is selected from the group consisting of

113 ·· ·· ·· ·· ···· • · · · · ♦ • ·;·.··.*·-<· · ···· ? · · · ,'· ·'· . * ,* ·'·113 ·· ·· ·· ·· ···· • · · · · · ♦ •; ·. ··. · * - <· ····? · · ·, '· ·' ·. *, * · '·

-· · ··> vftk '· ·0· ’ · ·· ' '99 ·· ··· · ··’- · · ·> k · ft 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99

99

9 9 9 '· 1 · • · 9.9 9 9 '· 1 · • · 9.

.9 '.ι· · · ·· »901.9 '.ι 901

CF- O-^.CU- 0Μβ f~\ I ’ Η2 ... /-\ ,-\ ΗΝ \ / Ν C .Η——CF- O - ^. CU-0Μβ f ~ \ I 'Η 2 ... / - \, - \ ΗΝ \ / Ν C .Η——

ΛΛ <0 ΓΛΛΛ <0 ΓΛ

J Μ_ (JL1 !. . . Α } λΟJ Μ_ (JL1!... Α} λΟ

I— ΗΝ Ν— Μ,I— ΗΝ Ν— Μ,

-\_7 η λλ / Ν\ Λ μΖ 'HjC H;C— H;C— HN— ο_- \ _ 7 η λλ / Ν \ Λ μΖ 'HjC H; C— H; C— HN— ο_

Η2Ν Μο2Ν Me,N MB.C Μβ/ L ΛΗ 2 Ν 2ο 2 Ν, Me, N MB.C Μβ / L Λ

ΜΜ

ρΝΗ2 SO2NH2 ^Ο2Μ. > . JCNH/Z .. C0N»2 cH:NH2 ρΝΗ 2 SO 2 NH 2 ^ Ο 2 Μ. >. JCNH / Z .. C 0N »2 CH 2 NH

N N—'7 /=)-//=) : /=VN N —7 / =) - // =): / = V

N„<.N „<.

Me *—' •y^- Y‘*- \_y— Γ ··'Me * - '• y ^ - Y' * - \ _y— Γ ·· '

CONHj . . Ch)nH2;CONHj. . Ch) n H 2 ;

/FH) 7/ F H) 7

NH ' ' ti > .’ ,NH '' ti> ',

A. A- ·. - A.A. A- ·. - And .

kdewhere

A je vybraná ze skupiny zahrnující ' ·'' /A is selected from the group consisting of '·' '/

Me,Me,

Et Me C\Et Me C \

N m/ [>N m / [>

N~- < N—— *N ~ - <N—— *

Μθ M ?ο_ζ\_ 0N- Qn- Q- ζΛ- Y/ t-0 \__/Mθ M ? Ο _ζ \ _ 0N- Qn- Q- ζΛ- Y / t-0 \ __ /

HN £ A . - · ' —'- N— ... -T NR-lal) a yRla2 jsou -nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující í4 .' -atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;HN £ A. - · '-'- N -T ... NR lal) and yR -nezávisle LA2 are individually selected from the group consisting I4.' -hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlplje vybraná' ze/skupiny zahrnující atom vodíku, atom' fluoru’, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C (=NH) NH2, .. skupinu -GO2H, ,skupinu -CO2Me, skupinu r1C2R 11a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -GO 2 H, -CO 2 Me, r 1 C 2

Rlc3 R 1c3

114 > ·» to · • · · »· • · · • to «114> »to · to to« «

-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu. -NH2 a skupinu -N02;-SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl,. -NH 2 and -NO 2 ;

je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CH2-, skupinu -0- a skupinu -NH-; . ' je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CHA, skupinu -C(NH2)- a skupinu -N-;is selected from the group consisting of -CH 2 -, -O-, and -NH-; . 'Is selected from the group consisting of Group -CHA, -C (NH2) - and -N-;

je vybraná ze skupiny zahrnující ' -is selected from the group consisting of -

► r-to • * to kde► r-to • * to where

Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,.R 11b is selected from the group consisting of hydrogen;

methylovou skupinu a skupinu ’-CF3;,._methyl and -CF 3 ;

Rlb2 je vybraná methylovou ze skupiny'zahrnující atom vodíku, skupinu a skupinu -GF3; a R.lb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, , skupinu· -NH2, methylovou skupinu a skupinu.-CF3.R 1b 2 is selected from methyl from the group consisting of hydrogen, -GF 3 ; and R 1b 3 is selected from the group consisting of chlorine,, -NH 2 , methyl, and CF 3 .

Tabulka'37Table'37

kde . ,where. ,

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, .skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu yCON(CH3r2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH (CH3) ,. skupinu -€H2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), yCON (CH 3 r 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3),. a group - € H 2 N (CH 3) 2;

Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru a‘. atom bromu; . 'R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and a. a bromine atom; . '

Rlblje vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,' methylovou skupinu a skupinu -CF3; ' . , · h .R 11b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; '. , · H.

* · · . ·* · ·. ·

Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom‘chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b 2 is selected from the group consisting of chlorine atom, -NH 2 , methyl and -CF 3 ;

lcl ' ' 'lcl '' '

R je vybrana ze skupiny 'zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru,· atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2,. skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 ,. -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2 and -NO 2 ;

R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom'chloru' a atom bromu; aR is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; and

116116

4» 4·4 »4 ·

Φ·Φ ·

ΦΦΦΦ • · Φ Φ • 4 Φ ' ΦΦΦΦΦ • Φ Φ • 4 Φ 'Φ

ΦΦ 4»ΦΦ 4 »

ΦΦ ΦΦΦ* Φ Φ 4Φ ΦΦΦ * Φ Φ 4

ΦΦΦ*ΦΦΦ *

Φ · , *Φ ·, *

Φ Φ * • Φ' 4*4 •φ φφ <4 «Φ Φ * • Φ '4 * 4 φφ <4 «

Φ « · » 4 * 4* «·» 3 * 4

Φ ·Φ ·

ΦΦ 44Φ4ΦΦ 44Φ4

Rc je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom brómu.R c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine.

Tabulka 38Table 38

kde . ....where. ....

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, . kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH (CH3) , skupinu -CON(CH3)2,· skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 ,. cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3) ) 2 ;

. J1 Rla - je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;. J 1 R 1a - is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodí ku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 11b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;

117 ,Rlb2 je vybraná'ze skupiny,, zahrnující atom chloru, skupinu —NH2, methylovop skupinu a skupinu -CF3;·117, R 1b 2 is selected from chloro, -NH 2 , methyl, and -CF 3 ;

Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom . .R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, atom. .

fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupi-nu, skupinufluorine, chlorine, bromine, cyano, and the like

-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu ' -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;-CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

'Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku', atom * ‘fluoru,' atom chloru a atom bromu; a . . ' ‘ i i,R 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; a. . '' ii,

R . je vybrana· ze skupiny zahrnujicí, atom vodíku a skupinu -NH2. ' ’ . 'R. is selected from the group consisting of hydrogen and -NH 2 . ''. '

Tabulka 39 ' ..............· “ ~~ -r—.y—· —Table 39 '.............. · “~~ -r — .y— · -

118 kde '118 where '

A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from the group consisting of

MoMo

kdewhere

A’ j e vybraná ze skupiny zahrnujícíAnd it's selected from the group consisting of

ΛN- N— Mv mZΛN- N— M in mZ

Et,Et,

N mZN mZ

Mq t*- C/N— 'ΐχ— ON Mq t * - C / N - 'ΐχ - O N

Q_ Q_ θ_ θQ_ Q_ θ_ θ

XD- O- O O r~\ :n w v_/XD- O- O O r \: n w v_ /

Me-—N wMe -— N w

• · · ·• · · ·

119119

HlHl

Mo*-.Mo * -.

Rla· je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku skupinu a skupinu -CF3;R 11b is selected from the group consisting of hydrogen and -CF 3 ;

methylovoumethyl

Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b 2 is selected from the group consisting of chloro, -NH 2 , methyl, and -CF 3 ;

R je vybrana ze skupiny zahrnující atom. vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu , -C(=NH)ŇH2, skupinu -CO2H, skupinu -CÓ2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; tR is selected from the group consisting of an atom. hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, - CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ; t

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru á atom bromu; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro and bromo; and

Rlc3 je.vybraná ze skupiny fluoru, atom chloru a atom zahrnující atom vodíku, atom bromu.R 13 is selected from fluoro, chloro and hydrogen, bromo.

120120

Tabulka 40 ·· ·· ·· · ♦«. · ' ·· ·· • · · · * · · · ,· » · · • ···« · · · · · » · · • · · · e · · ' · · · * · * • · · · ·· · ··· •ϋ ·· ·· · · tt ·· ····Table 40 ·· ·· ·· · ♦ «. · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· · ··· · ϋ ·· · · · tt ·· ····

kde . ... ·.where. ... ·.

A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from the group consisting of

121121

J5O2NH; , SOjN^J 5 O 2 NH; , SO3N4

PCNH, pONHj . i:n.NH; CH,NH.PCNH, pONHj. i: n.NH ; CH, NH.

τ=\ Νγ·^τ = \ Ν γ · ^

Λ=\ /=\Λ = \ / = \

CONH, CHjNH, kdeCONH, CH 3 NH, where

A je vybraná ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of

N— N- N— N—N - N- - N -

MaMa

N— [>—N— [> -

MeMe

Me MeyN_ 0^_. Q/-'- Qn- θ- (yMe Me y N _ 0 ^ _. Q / -'- Qn- θ- (y

Ma 7~\Ma 7 ~ \

A/ x / \ / \ / \ <Λ_Λ- V-řV HV_/' ,Ν— , Me—N. N— .A / x / \ / \ / \ <Λ_Λ- V-VV H V_ / ', Ν—, Me — N. N—.

=-RR ky l / L / . v—* ,= -RR cy (L). v— *,

N— *N.-> >N— * N .->>

la lblla lbl

Rlb2 lcl je vybraná ze skupiny zahrnující, atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru a atom bromu;· je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu' -CF3;R 1b 2c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, and bromine: · is selected from hydrogen, methyl, and -CF 3 ;

je vybraná ze 'skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3;is selected from the group consisting of chloro, -NH 2 , methyl, and -CF 3 ;

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru,'..atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu, -CÓ2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SÓ2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; . ,is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2, -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ; . ,

122 ··· ·122 ··· ·

Rc je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; aR c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; and

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a skupinu -NH2.R is selected from the group consisting of hydrogen and -NH 2 .

Tabulka 41Table 41

kde - ‘ ,where - ‘,

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu. -CH2NH2, skupinu -CH2NH (CH3) , skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 ,. -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ;

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;

123 • · ·· ·· ···<123 • · ·· ·· ··· <

Rlb2 lclR 1b2 lcl

Rlc2 lc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1c 2c 3 is selected from the group consisting of chloro, -NH 2 , methyl and -CF 3 ;

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, s_kupinu -CONH2, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -NO2;is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, cyano, -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -SO 2 Me, -SO 2 NH 2, and -NO 2 ;

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku., atom fluoru, atom chloru, atom'bromu a skupinu -OCH3; a je vybraná ze skupiny zahrnující’atom vodíku, atom fluoru, atom· chloru a atom bromu, skupinu -O.CH3, skupinu -CH2NH2, skupinu '-CÓNH2 . a 'skupinu -C (N=H)NH2 ’ ' ·,' . 'is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH 3 ; and is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine, -O.CH 3 , -CH 2 NH 2 , -CONH 2 . and "-C (N = H) NH 2 '·,'. '

Tabulka 42Table 42

124 • · ·' ·' ... ♦ *, · ♦ ·' · '· ·' ·, '· ·' · · • ••· · ···· · · * • © ·· ··.· '· ·. ····124 · ... ...,,,,,, •, • • • • • • · · · · · · · · '· ·. ····

kde .. _kde .. _

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -ČONH(CH3) , -skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu’ -CH2ŇH (CH3) , 'skupinu -CH2N(CH3)2; :Rla je vybraná- ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom* , · ‘ ‘ ' ·< · ' '· ' , fluoru, atom chloru a atom bromu; ’ '· * f » .R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -ONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ; R la is chosen among the group consisting of hydrogen atom, a *, · '''·<·' · ', fluorine, chlorine and bromine; '' · * F '.

Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a . skupinu -CF3; - . ·. . : .R 11b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and. a -CF 3 group; -. ·. . : .

Rlb2 je vybraná, ze,skupiny zahrnující atom chloru, -skupinu -NH2, methylovou -skupinu a skupinu -CF3;’ R 1b 2 is selected from the group consisting of chlorine, -NH 2 , methyl, and -CF 3 ;

R .je vybraná zé skupiny zahrnující atom vodíku, atom 'fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -NO2; , i-.R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, cyano, -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -SO 2 Me, -SO 2 NH 2, and -NO 2 ; , i-.

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, . atom bromu'a skupinu -ÓCH3; - aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro ,. bromo and -OCH 3 ; - a

Rlc3. . je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu ' -CH2NH2, skupinu -CONH2 a skupinu -C(N=H)NH2.R 1c3 . . is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine, -OCH 3 , -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , and -C (N = H) NH 2 .

125125

Tabulka 43 ·· ·· ' ··, · · · ♦' ·· ' , ·· • · · 9 * ♦ ύ· ·· · • · ··· . · · ··· · , · 1 · • · · · 10*“· k · · «· · • · · '· · fc·1* 9 ·· ·· ·· 9 99 ,92 99 9 9Table 43 ·· ·· "·· · · · ♦ '··' • ·· · 9 * ♦ ύ • · ·· · · ···. · · · ··· · 1 · · · · • 10 * "· k ·« · • · '· fc · * 1 ·· ·· ·· 9 9 99 92 9 99 9

126126

SO:NH,SO : NH,

5O2NH2 5O 2 NH 2

SO-MoSO-Mo

SO,MeSO, Me

CONH,CONH,

CONH, /=\ f=\CONH, / = \ f = \

O fc·About fc ·

Me'Me'

MeMe

Y“ Νγ~ v .1 ru.MW, ZCH,Y “ Ν γ ~ v .1 ru.MW, Z CH,

N .0N .0

CONH, CH,NH, kdeCONH, CH, NH, where

A je vybraná ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of

Μ Μβ [ýN— Xn— <i>—Μ Μβ [ýN— Xn— <i> -

N- NMá MdN- NMa Md

Me /Me /

O- Cy·- Q— Cý- CD” y/fr- Or O-<2 z c/ v_ η/ v Mi ; r~\ /—\O- Cy · - Q— CD-CD ” y / fr - Or O- <2 zC/ v_ η / vMe ; r ~ \ / - \

N HN N-— . Me—Ν N / \ / - \ / «N HN N-—. Me — Ν N / \ / - \ / «

... / ·... / ·

Ra je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

lbl lb2' lcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;1b1b2'1cl is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF 3 ;

je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3; · .is selected from the group consisting of chloro, -NH 2 , methyl and -CF 3 ; ·.

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' ’ . fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH-2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -N02;is selected from the group consisting of hydrogen, atom. fluoro, cyano, -CH 2 NH- 2 , -CONH 2 , -SO 2 Me, -SO 2 NH 2, and -NO 2 ;

127127

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom. vodíku, atom - 'R is selected from the group consisting of. hydrogen atom - '

V · ’ fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a c3N-fluorine, chlorine, bromine and -OCH 3 ; and c3

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom - .' fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu,.-OCH3, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2 a skupinu -C(N=H)NH2.R is selected from the group consisting of hydrogen, -; fluorine atom, chlorine atom and bromine atom, group, .- OCH 3, -CH 2 NH 2, -CONH 2 and -C (N = H) NH second

Tabulka 44 >Table 44>

NHNH

128 • 9 9,9 8 8 999 9 ·· ·· ·'♦ 9 9 9 9 '9 ’»'·· * • 9 9 99 · · 999 · · · • 9 9,9 ·1 9 9 9 9 9 9 · • 9 · 8 -9 9 9 9' '9 8128 • 9 9.9 8 8 999 9 ·· ·· '9 9 9 9' 9 '»' ·· * • 9 9 99 · · 999 · · · 9 9.9 · 1 9 9 9 9 9 9 · • 9 · 8 -9 9 9 9 '' 9 8

8 9 9 8 8 8 88 (9¾ 9 99 9 kde8 9 9 8 8 8 88 (9¾ 9 99 9 where

A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from the group consisting of

444 .4444 .4

129 '· '4129 '·' 4

• 44 • 4 · '4 '< 4 4* 4• 44 • 4 · '4' <4 4 * 4

SA '/A.SA '/ A.

Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlbl 'je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 11b 'is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;

Rlb,2 - je vybraná zé skupiny zahrnující atom chloru, skupinu .-NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b , 2 - is selected from the group consisting of chloro, NH- 2 , methyl and -CF 3 ;

1C1 f1C1 f

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom.' fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONB2-, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -NO2;· . 1' ’ ' , ,R is selected from the group consisting of hydrogen, atom. fluoro, cyano, -CH 2 NH 2 , -CONB 2 -, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2, and -NO 2 ; 1 ''',,

Rlc? je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, .atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a 1 R lc? is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH 3 ; and 1

R ; . · íe vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom.R ; . E · s is selected from the group consisting of hydrogen,.

. fluoru, atom.-chloru a atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu. fluoro, chloro and bromo, -OCH 3 ,

-CH2NH2, skupinu -CONH2 a skupinu -C (N=H)NH2 . , i ‘ 1 . ,-CH 2 NH 2 , -CONH 2, and -C (N = H) NH 2 . , i ' 1 . ,

Tabulka 45 ' · 'Table 45 '·'

HH

-Μ--Μ-

Η •N*· ·« •, '· ·* • N *

8999 • ·8999 • ·

130 *·130 * ·

kdewhere

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu,, skupinu -CCNH?, skupinu -CONH(CH3-), skupinu -CON (CH3) 2,skupinu -CH2NH2,. skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CCNH 2, -CONH (CH 3 -), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2. -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ;

• Rlal• R lal

Rla2 jsou nezávisle na sobě .vybrané ze atom vodíku, atom fluoru, atom chloru skupiny zahrnující a atom.' bromu; . . 'R 12 and R 12 are independently selected from hydrogen, fluoro, chloro, and the atom. bromine; . . '

R a Rc jsou nezávisle na-sobě vybrané ze skupiny zahrnující ) . atom-vodíku, ,atom fluoru,, atom chloru, atom.bromu, skupinu -OCK3; , ' · .'·R and R c are independently of each other selected from the-group consisting of). a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a -OCK 3 group; , '·.' ·

G. je vybraná ze skupiny zahrnující . ‘G. is selected from the group consisting of. ‘

kde rWI je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;wherein rWI is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF 3 ;

lb2 lb3 lb2 lb3

131 «* ·* -••.ί···.131 «* · * - •• .ί ···.

'· · · · · ; . ·· · · · ···.· · · · · · · · · · · · · · · ·; . ·· · · · ···.

• · · ·»» · * « ·· · · * _· ·· ·· * ·· ··· ·· ···· je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a.*,akupinu -CF3.It is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and is selected from the group consisting of chlorine, -NH 2 , methyl a, *, -CF 3 .

Tabulka 46Table 46

kde ' -kde '-

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, , i skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ;

44

132 ·· • · * • · ··· • »· • 4 4 ·· ··132 4 4 ···

4« «44 4 • · · • « ··· · ♦ • « * • 4 44«4 «« 44 4 • · · · · · ·

4« ♦· • 4 · • · *4 «♦ · 4

v 4 ·«··at 4 · «··

Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R lal LA2 and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

R a R jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3;R and R are independently selected from hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -OCH 3 ;

je vybraná ze skupiny zahrnující kdeis selected from the group consisting of wherein

Rlbl R lbl

Rlb2 R 1b2

Rlb3 R 1b3

Tabulka 47Table 47

j e--vybraná methylovou je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu , a skupinu -CF3;wherein the methyl group is selected from the group consisting of hydrogen, a group, and a -CF 3 group;

ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu a skupinu -CF3; a je vybraná ze skupinu -NH2, skupiny zahrnující atom chloru, methylovou skupinu a skupinu -CF3.hydrogen, -CF 3 ; and is selected from -NH 2 , chloro, methyl and -CF 3 .

• · • · · ·· · • · » · · · · » · · » · · • · · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

133 • · • · · • · · · · • · · « • · · · ·· ··133 · · · · · · · · · · · · · · ·

kdewhere

A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from the group consisting of

kde je vybraná ze skupiny zahrnuj ícíwherein it is selected from the group consisting of

r.iš' • · 9 4 · ·r.iš '• · 9 4 · ·

Mé /— {/ν— <QíMy / - {/ ν— <Qi

Ν— < Ν-134 Ε\Ν- <Ν Ε-134 \

Ν·Ν ·

Ν— Ν—Ν— Ν—

Me ΜβMe Μβ

Μο Μβ-<0>- 0Ν0_ , θ_ θ μΧΖΧ Ο- Cl·- cO r~\ /τλΜο Μβ - <0> - 0Ν0_, θ_ θ μΧΖΧ Cl - Cl · - c O r ~ \ / τλ

Ν— ΗΝ Ν _Μθ—.Ν Ν >la2La— ΗΝ Ν _Μθ — .Ν Ν> la2

Ο- Ό- ΌRlal a Riaz jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom.chloru a atom bromu;Ο - Ό - ΌR Iaz Lal and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, bromine and atom.chloru;

Rlc2 a Rlc3 j sou “nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom·,fluoru, ,atom chloru, atom bromu, * ' skupinu -OCH3; ' je vybraná ze skupiny zahrnující ' R - Rw R 1c 2 and R 1c 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -OCH 3 ; is selected from the group consisting of 'R-R w'

o. r( Po. r (P

Ν' < ’ · N X/ <'<' · N X /

Π,Π,

/ w /Γv // w / Γv /

// w ' » kl kde// w '»kl where

Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu'-CF3; · lb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu.a skupinu -CF3; a lb3 je vybraná.ze skupiny zahrnující atom chlóru, skupinu -NH2, methylovou skupinu' a skupinu -CF3.R 11b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and'-CF 3 ; · LB2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl skupinu.a -CF 3; and LB3 vybraná.ze the group consisting of chlorine, -NH 2, methyl 'and -CF third

fF

135 • · 'tr i?135 • · 'tri?

136136

kde •A je. vybraná ze skupiny zahrnující mZwhere • A is. selected from the group consisting of mZ

Me n— z— <2>Me n — z— <2>

' Ma ‘ - Mě m>—zz-~ Cz~ 3z~ Cz- '/— \ z~'Ma—\ M\/—\ /—\ /—\ r~\ . ·> / \ ’ /—\' y N 6 N á N C-S N ί HN N Me— N N— , . !'Ma' - Me m> —zz- ~ Cz ~ 3z ~ Cz - '/ - \ z ~' Ma - \ M \ / - \ / - \ / - \ r ~ \. ·> / \ '/ - \' y N 6 N N EN N HN N Me - NN—,. !

\_/ ' _______\_/ .__________. \ <ΆC* Hřf — Ν' . N_\ _ / '_______ \ _ / .__________. \ <Ά C * H ř f - Ν '. N _

Rlal a Rla2 jsou nezávisle-na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom •'vodíku, atom fluóru, atom chloru a atom bromu;R and R lal LA2 are independently-of one another selected from the group: • 'is hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlc2 a Rlc3 j sou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, , ’ . skupinu -OCH3; . - - ' * je vybraná ze skupiny zahrnujícíR 1c 2 and R 1c 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine. -OCH 3 ; . - is selected from the group consisting of

R R· _Π ίΖ vR R · _Π ίΖ v

,. J N—N ' ' \\ // tt,. J N - N '' \\ // tt

-A íZ M-AzZ M

Π,Π,

oO

o.O.

137· φφ φφφφ137 · φφ φφφφ

►. φ φ ’►. φ φ ’

Β Φ·Φ·Β Φ · Φ ·

ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ

Φ Φ ΦΦΦΦ kde rWI lb2 je vybraná ze skupiny.zahrnující atom vodíku, methylovou, skupinu‘.‘a' skupinu·-.-CF3;R Φ ΦΦΦΦ where rW1b2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ‘,‘ and '-CF 3;

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku/ methylovou skupinu a skupinu -CF3; ais selected from the group consisting of hydrogen / methyl and -CF 3 ; and

R2b3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.R 2b 3 is selected from the group consisting of chloro, -NH 2 , methyl, and -CF 3 .

• Tabulka 49.-'• Table 49.- '

- fr ·- fr ·

138138

kdewhere

A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující/A-Q is selected from the group consisting of /

I I I · » · · N- «I I I

Me ' CONH2 / CHjNHj.Me 'CONH 2 / CH 3 NH 3.

kde. ' .·· -· ,where. '. ·· - ·

A je vybraná ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of

Mi ··Mi ··

139'139 '

Rlai a Rld2 jsou nezávislé na sobě vybrané ze atom vodíku, atom fluoru, atom chloru skupiny zahrnující á atom bromu;R 1a and R 1d 2 are independently selected from hydrogen, fluoro, chloro and bromo;

Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3;R 1c 2 and R 1c 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -OCH 3;

G - je vybraná ze skupiny zahrnujícíG - is selected from the group consisting of

kdewhere

Rlbl j e -vybraná methylovou y .R 11b is selected from methyl γ.

ze skupiny zahrnující atom· vodíku, skupinu, a skupinu. 7-CF3;.·a hydrogen atom, a group, and a group. 7-CF3;

Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou .skupinu a skupinu 7-CF3; ,a ' 1 b 3 it R je vybrana ze .‘skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.R 1b 2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and 7-CF 3; and '3 1 b and t R is selected from .'skupiny consisting of chlorine, -NH 2, methyl and -CF third

Tabulka 50 - ' ' ; Table 50 - '';

kde ,,where ,,

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, ‘ skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3) , skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3) , skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ;

Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, ' atom chloru a atom’bromu; La j R E is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro atom and atom'bromu;

Rlbl je v.ybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou ' skupinu a skupinu -CF3; -a , Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3.R 11b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; -a, R 1c 2 and R 1c 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -OCH 3.

»· ····»· ····

141 ·♦ ···141 · ♦ ···

Tabulka 51Table 51

kdewhere

R1 je vybraná ze' skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2N'H'(CH3) ,. skupinu .-CH2N (CH3) 2; / - ’ je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,*· atom chloru a atom bromu;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 N'H '(CH 3 ); -CH 2 N (CH 3 ) 2 ; is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

> * je vybráná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a ► lc3 · ' τ 1 a R jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3. .* is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -OCH 3 . .

--'142- '142

Tabulka 52Table 52

kde ' , ' ''where ',' ''

A-Q ' je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q 'is selected from the group consisting of

lala

143 ·· ···· ·** *· • · · · * « « • · ··· · · · 4 • · · · · *· 99 • · ♦ • · · ·· · ····«· ···· ·· · *· ·· ·«· ·· ·»*143 · ** 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 99 99 4 4 · ················

:,u Mo , \_I K2 rux ruxVMe “Ň—Ό—“ HN . N—· Me—N N h2n /:, at Mo, \ _I K 2 rux ruxVMe “— — Ό—“ HN. N - · Me — NN h 2 n /

Mg v ΛΛ , , _/N— Mo— _Mg in ΛΛ,, _ / N— Mo— _

H2C - H;Ct— H:c- HN^aH 2 C-H; Ct-H : c-HN? A

Mé \ Z~~ h2n Me3N., Μθ.Ν Μθ,3 ’μβ,Ζ ¢/- ό- OMe \ Z ~~ h 2 n Me 3 N., Μθ.Ν Μθ, 3 'μβ, ¢ ¢ / - ό- O

SO-NH3 £O2NH2 SO^Me v-· G>SO-NH 3 SO 2 NH 2 SO 4 Me in · G>

í=\ r~\ ' -r=\ /Fy*— NyN—í = \ r ~ \ '-r = \ / Fy * - N yN—

Ma CONHj ·< CH2NH2 kdeMa CONH 3 · CH 2 NH 2 where

AAND

SOMeSOMe

CONH2 CONH 2

LXNH, ch2nh2 ch2nh2 •N--/?N— Ín—LXNH, ch 2 nh 2 ch 2 nh 2 • N - /? N— Ín—

NH - N . il A II /CH3 \ je--vybraná , ze skupiny 'zahrnujícíNH - N. III A / CH 3 'is selected from the group consisting of

Et . · MeEt. · Me

N- N- N—: N— N·—N - N -: N - N -

H MéH My

MéMe

MaMa

-1>- t<>Me-1> - t <> Me

Ν- 0NO/~\ . /—\. r~\0- 0NO / ~ \ / - \. r ~ \

N— HN M— Me—N „ N / · ‘ \^yN - HN M - Me - N - N / · ‘\ ^ y

N— je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;N - is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a '4'4R 11b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and '4'4

144 • 4 4 4 4 • 4 · « • 4 · « ·» ·· »· ·«*« 9 4 • ··« • 4 4 4 • 4.-4 ·· ··* «4 ·4144 • 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 • .4 i* • 444 4 4 • .4 i * • 44

4 4 · 44*·4 4 · 44

Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující » atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atomibromu, skupinu -OCH3. » LC3 R are independently selected from the group consisting »hydrogen atom, a fluorine atom, chlorine atom and bromine atom, -OCH third »»

Tabulka 53Table 53

kde . '·where. '·

A-Q , je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q, is selected from the group consisting of

Mo laMo la

1'45 ······ · • · · . , · • · · · · · • · · · · • · , · ·1'45 ······ · • · ·. · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Me —N—C— H\_yMe - N - C - H \ y

Me—N •\ /A CC·,.Me — N • A / CC · ,.

2—— Hl·^ — Me-rř^ ^NH2C— HjC— , K,C— KN—2-H 2 -M-NH 2 C 2 H 3 C-, K, C-KN-

HjN MejN · Me3N Me3C Mq.HjN MeN · Me 3 N Me 3 C Mq .

M rc- G !3C .. Gn Z Gn Z M rc- G! 3 .. C G N G N Z Z

MeMe

SOjNH2 SOjNH 2

SOjNH^ S0:Me * ‘SO^Me CONHjSO 2 NH 4 SO 3 : Me 2 SO 4 Me CONH 3

PONIÍ wPONIÍ w

Me i2 CHjNH, . CHjNHj ί'''N— /=\ fVMe 2 CH 3 NH 3 . CH3NH3 + -

Me CONHj CH2NH2 Me CONH 3 CH 2 NH 2

CH,CH,

N O kdeN O where

A je vybraná ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of

V · MV /N— ' /1Η .V · M V / N - '/ 1 Η.

-a ·>- j>- <ζ>_ ζ>_-a ·> - j> - <ζ> _ ζ> _

Me•O ó- CVC -Q- o• Me O O C V C by -Q-

Me j, „ * / ‘ *'> · \ : ' . r~\ :Me j, '* /' * '> · \ : '. r ~ \:

N— Ma ' N—— / ‘ -\_7 .N - Ma 'N—— / ‘- \ _ 7.

MaMa

Me'' \_/ <5 >i— S N— CrS \_7- cC_CC HV7Me '\ _ / <5> I- Sn- CRS \ C _7- C_CC H V7

Me—CP ·Me — CP ·

n.n.

j— -*C~\ 'Meť je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; ,j - * C ~ \ 'Me T is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; ,

R»1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu ~CF3; aR 1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and-CF 3 ; and

R1?2 á Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom'vodíku, atom fluoru,, atom chloru, atom bromu,·R 1 ? 2 and R 13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,

- , ’ # . 3 skupinu -OCH3. ' . ·-, '#. 3 -OCH 3. '. ·

9 9 ·9 9 ·

- · ··'- · ·· '

999999

146 ·· .146 ··.

kde t where t

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2,R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 ,

;. t ’ skupinu -SO2Me, skupinu -CH2NH2, . a skupinu -CH2NMe2;;. t '-SO 2 Me, -CH 2 NH 2,. and -CH 2 NMe 2 ;

Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom • fluoru, atom chloru a atom bromu;, , , ;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, ' skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;R 1b is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 Me, -CONH 2 , and -NHSO 2 Me;

Řlcl je vybraná že skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru,.- atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -N.O2, skupinu rCH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -NH 2 , hydroxyl, -SO 2 Me, -SO 2 Et, -SO 2 NH 2 , - NO 2 , rCH 2 NH 2 , cyano, -CONH 2 , -CH 2 OH;

Rlc2 . · je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; a * ’ ' ' · r1C3 je. vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu.. . , •· ···· » ♦ ♦ .R 1c2 . · Is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; and * '''· r1 C3 is. selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine. , • · ···· ♦ ♦.

» · ···»· ···

147147

Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:The present invention includes the following compounds:

m zm z

kdewhere

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2Me, skupinu -CH2NH2, a skupinu -CH2NMe2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 Me, -CH 2 NH 2 , and -CH 2 NMe 2 ;

Rla . je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R la . is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

\\

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;R 1b is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 Me, -CONH 2, and -NHSO 2 Me;

Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu.-SO2Me, skupinu -SO2Et, skúpinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH 2 , hydroxyl, -SO 2 Me, -SO 2 Et, -SO 2 NH 2 , -NO 2 , -CH 2 NH 2 , cyano, -CONH 2 , -CH 2 OH;

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující- atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OMe; aR 1c 2 is selected from the group consisting of-hydrogen, fluoro, chloro, bromo and -OMe; and

R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíků, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3,. skupinuR is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -OCH 3 ,. group

-NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2.-NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -CONHMe, -CONMe 2 .

148148

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2,' .‘skupinu -SO2Me, kyanoskupinu, skupinu--CONH2, skupinu , ’ -CONHCH3, skupinu -CON(CH3) 2, skupinu -CH2NH2, a skupinu'R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 Me, cyano, -CONH 2 , -CONHCH 3, -CON (CH 3 ) 2, -CH 2 NH 2 , and the group '

-CH2NHCH3, skupinu -CH2N(CH3)2; Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom .bromu; . ' ) - . '-CH 2 NHCH 3 , -CH 2 N (CH 3 ) 2 ; R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; . ') -. '

Rlb je vybraná ze skupiny, zahrnující methylovou skupinu á skupinu -CF3; ·' ·'' · 'R 1b is selected from the group consisting of methyl and -CF 3 ; · '·'

R. ... ' ' *je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom.R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, atom.

. fluoru, atom chloru,' atom bromu, kyanoskupinu, skupinu. fluorine, chlorine, bromine, cyano, and the like

-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(NH)NH2, skupinu' -ČO2H; skupinu = -CO2Me, skupinu -SO2Me, .skupinu -SO2NH2,. hydroxylovouskupinu, skupinu -NH2 a skupinu -NO2;-CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (NH) NH 2 , -CO 2 H; = -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 ; hydroxyl, -NH 2 and -NO 2 ;

• » • ' · • . ·• »• '. ·

149149

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom.vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a,skupinu -OMe; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo and -OMe; and

Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom , ·, fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu 7OCH3, skupinuR 1c 3 is selected from the group consisting of hydrogen, atom, fluorine, chlorine, bromine, 7OCH 3,

-NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2.-NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -CONHMe, -CONMe 2 .

Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:The present invention includes the following compounds:

kde - ' „ ,where - '',

R1 3,® vybraná ze..skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, · skupinu -SQ2Me, skupinu ;-CH2NH2, a skupinu -CH2NMe2;R 1 3 is selected ® ze..skupiny comprising -SO 2 NH 2, -SO 2 radical · Me group; -CH 2 NH 2 , and -CH 2 NMe 2 ;

Rla' je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chlorů a atom bromu;R 1a 'is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, .skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;R 1b is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 Me, -CONH 2, and -NHSO 2 Me;

• ·.• ·.

150 • w · · * • · · · · * • · · · · • · ' · <150 • w · * <......

·»· ·♦ ····· »· · ····

Rlc je vybraná ze skupiny.zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -NO2, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH.R 1c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH 2 , hydroxyl, -SO 2 Me, -SO 2 Et, -SO 2 NH 2 , -NO 2 , -CH 2 NH 2 , cyano, -CONH 2 , -CH 2 OH.

Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:The present invention includes the following compounds:

kdewhere

R1 . je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2Me, skupinu -CH2NH2, a skupinu -CH2NMe2;R 1 . is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 Me, -CH 2 NH 2 , and -CH 2 NMe 2 ;

Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom' fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

♦ ·♦ ·

151 • 4 ··· ♦ *'«*·'· · * • · » · · · · ··· · · · ·· ··· · · · · '151 • 4 · '♦ «' '' * * '' 4 4 4 4 4 '' '' '

4» ·· ·· ··· ·· ··· , Rlb. . je vybraná ze.skupiny zahrnující methylovou skupinu,,’ skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu '· , ? -CONH2 a skupinu -NHSO2Me; · ' 1 * · ' ‘ i. ·4 »·· ·· ·· ··· ···, R lb. . is selected ze.skupiny consisting of methyl ,, '-CF 3, -CH 2 CH 3, -SO 2 Me,' ·,? -CONH 2 and -NHSO 2 Me; · ' 1 * ·''i. ·

Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom,. . fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu' -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu, -SO2Et, skupinu -SO2NH2, ‘skupinu -N02, skupinu . -CH2NH2,, kyanoskupinu, skupinu -CONH2ř skupinu >CH2OH; aR 11c is selected from hydrogen,. . fluorine, chlorine, bromine, -NH 2 , hydroxyl, -SO 2 Me, -SO 2 Et, -SO 2 NH 2 , -NO 2 ,. -CH 2 NH 2, cyano, -CONH 2 ,> CH 2 OH; and

Rlc2 a Rlc3 jsou. nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku·, atom' fluoru, atom chloru a atom bromu:R 1c 2 and R 1c 3 are. independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine:

Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny: ‘ r-The present invention includes the following compounds:

kde.' ’where.' ’

A-Q je vybraná ze skupinyA-Q is selected from the group

zahrnující.' ’including. ’

řŘ

152 rUX ryb. rVÍ^ Γ· >—r>152 rUX fish. rvi ^ ^ ·> —r>

H: '?—N— £— /H : '? —N— £ - /

NHNH

, <Λ O ,Ν— HŇ Ν-— Me—Ν Ν—, <Λ O, Ν— HN Ν-— Me — Ν Ν—

, r^\ /—\, r ^ \ / - \

HN N— Me N N* ~ H\_/'HN N— Me NN * ~ H \ _ / '

H2C— H:C— H3C— HN—H 2 C - H : C - H 3 C - HN -

SOjNHSOjNH

6V/ MeV/6V ( Me V)

Me /- O- o~Me / - O - o ~

Me so,nh.Me so, nh.

SO,Mo ,N—SO, Mo, N—

CjMe CONH,CjMe CONH,

CCNH-.CCNH-.

pHjNHj CH:NH2 /=\ r=\ (=\. r\’ nh nvn— v- \ <rí τ τ T „ . A pHjNHj CH : NH 2 / = \ r = \ (= \. r \ 'nh n in n - v - \ <ri τ τ T ". A

CONH, CH2NHjCONH, CH 2 NH

Me je-vybraná ze skupiny zahrnujícíMe is selected from the group consisting of

Ma M a

Me EkMe E k

N m/ n— :n— «~0“- C- 0*- O- ON m / n—: n - «~ 0“ - C- 0 * - O - O

X> o- o oX> o- o

MeMe

Me—N \_/Me — N \ _ /

O- °0~ H^N~O- ° O ~ H ^ N ~

Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a. atom bromu;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro and bromo;

lb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou .skupinu, skupinu -CF3,· skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;1b is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 Me, -CONH 2 , and -NHSO 2 Me;

153 ί ,153 ί,

- tttt tttt tt; • « · ’ • ·'···- tttt tttt tt; • «·’ • · '···

Rlcl 'je vybraná ze skupiny'zahrnující atom vodí ku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu,.skupinu -NH2,R 1c 'is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH 2 ,

- hydroxylovou skupinu,.rskupinu -SC^Me., skupinu .-SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;hydroxyl, -SCCMe, -SO 2 Et, -SO 2 NH 2 , -NO 2 , -CH 2 NH 2 , cyano, -CONH 2 , -CH 2 OH ;

Rlc2 je vybraná ze skupiny..zahrnuj ící atom vodíku, atom fluoru, atom chloru'a atom bromu; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; and

R. je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom .fluoru, -atom chloru a' atom bromu. ,R. is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine. ,

Do rozsahu předmětného .vynálezu, spadají tyto sloučeniny:The following compounds are within the scope of the present invention:

' kde .. ý i·,..'·.' ‘ ''where .. ý i ·, ..' ·. ' ‘'

A-Q je vybraná ze skupiny' zahrnuj ícíA-Q is selected from the group consisting of

Me . ' Me. '

•« ·· • · ·• «··

154 ··· ·· ····154 ··· ·· ····

kdewhere

A je'vybraná ze skupiny zahrnující ma * i 1 ' *A je'vybraná from the group comprising m * i 1 '*

--O- O- Ch C- O- Ά~ --O »X> O- 0- °O -O —QΛΖ .V .Vkv O--O- O- Ch C- O- Ά ~ --O »X> O- 0- ° O -O —QΛΖ .V .Vkv O

Rla je* vybraná ze,.skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; . ,R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro and bromo; . ,

Rlb je .vybraná ze’skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu . -CONH2 a'skupinu -NHSO2Me;R 1b is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 Me,. -CONH 2 and -NHSO 2 Me;

Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2.Me, skupinu -SO2Et, ·· «000R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH 2 , hydroxyl, -SO 2 Me, -SO 2 Et, · 000

155 • · • ·0·155 • · · · ·

00 ► 0 0 4 skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;-SO 2 NH 2 , -NO 2 , -CH 2 NH 2 , cyano, -CONH 2 , -CH 2 OH;

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující. atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OMe; aR 1c 2 is selected from the group consisting of. hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OMe; and

Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom . rfluoru, atom chloru a.atom bromu, hydroxylovou skupinu, 'skupinu -OCH3, skupinu -ŇH2, skupinu -CONH2, skupinuR 13 is selected from the group consisting of hydrogen, atom. fluorine, chlorine atom and bromine atom, hydroxyl group, -OCH 3 group, -NH 2 group, -CONH 2 group,

-CH2NH2. i-CH 2 NH 2 . and

Do rozsahu- předmětného·vynálezu spadají tyto sloučeniny:The present invention includes the following compounds:

·· ·« '·· ··»· ·· ·« · · » · · · · · · · • · ···. . · ·*·· · · · • · ··· · · · · · · · . ·····« · '· · · .· «'«.............. . · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·. ····· «· '· · ·.

·· .·· ·· ··· ·· ······. ·· ·· ··· ·· ····

kde / . . . · ,where /. . . ·,

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující' skupinu -SO2NH2,. skupinu ; -SO2CH3, kyaposkupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH (CH3) , skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2,. skupinu -CH2NH(CH3), skupinu* -CH2;N (CH3; 2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 ,. a group; -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 ,. -CH 2 NH (CH 3 ), * -CH 2; N (CH 3 ; 2 ;

Rla ' je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíků, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a 'is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlb je vybraná ze .skupiny zahrnující methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b is selected from the group consisting of methyl and -CF 3 ;

Rlcl .je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu·, skupinuR 1c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano,

157'' ·· . «« »» »»»» ·· · ·.· ·'©· · · · ♦ * 9 9.9 • · «·· ··»««· · « • · · · 9 9 9 ,. 9 9 9 9 9 ··»· 9 9. 9 9 9 9,157 '' ··. «« »» »» »» 9 9 9 9. 9 9 9 9 9 ·· »· 9 9 9 9 9

99 ·· 999 ·· ····99 ·· 999 ·· ····

-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu-C(=NH)NH2, skupinu -CO2H; skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, „skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a.,/y skupinu -N02;-CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 ,-C (= NH) NH 2 , -CO 2 H; -CO 2 Me, -SO 2 Me, "-SO 2 NH 2" , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru á.atom bromu; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; and

R je vybrana ze skupiny, zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu.R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine.

Do. rozsahu-předmětného vynálezu.spadají' tyto sloučeniny:To. The following compounds are within the scope of the present invention:

158 «0 ·00 0· 00·· ·0 . 00 • *t 0 0« .»·,·« • · « 0« 9 0 0 0 · · · 0 • 00 0 0 0 *0 0,00 * 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 00 0< ··· , ·0 0090158 «0 · 00 0 · 00 ·· · 0. 00 • * t 0 0 «.» ·, · «0 · 9 0 0 0 · · · 0 • 00 0 0 0 * 0 0.00 * 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 00 0 <···, · 0 0090

R1 ,je vybraná ze skupiny zahrnující kyanoskupinu,' skupinu . -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinuR 1 is selected from the group consisting of cyano,. -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 ,

-SO2Me, skupinu -SO2NH2, a skupinu -NH2;-SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , and -NH 2 ;

Rla je. vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,,atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R la je. selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

Rlb . je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -S.O2Me, skupinu -CONH2 a skupinu' -NHSO2Me; . ' 'R je.vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu. -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu. -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH; .R lb. is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 Me, -CONH 2 , and '-NHSO 2 Me'; . R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH 2 , hydroxyl, -SO 2 Me, and the like. -SO 2 Et, -SO 2 NH 2 , -NO 2 ,. -CH 2 NH 2 , cyano, -CONH 2 , -CH 2 OH; .

R je vybrana' ze skupiny, zahrnující atom vodíku, atom . fluoru,., atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a ic.159 ι ·· • · • ♦·· • · ··«< » · ·· .R is selected from the group consisting of hydrogen, atom. fluorine., chlorine, bromine and -OCH 3; and ic.159 ι · ♦ · <<<<<<<<<

► · · · · •· ···« lc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,, atom λ fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2,· skupinu .—CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2. .► · · · · · ··· • «LC3 is selected from the group consisting of hydrogen atom ,, λ F, Cl, Br, -OCH 3, -NH 2 · group. -CH 2 -NH 2, -CONH 2 , -CONHMe, -CONMe 2 . .

Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:The present invention includes the following compounds:

kde ,A-Q je vybraná ze. skupiny’· zahrnuj ícíwherein, A-Q is selected from. groups

\\_ •N )- .Οο '—S '\\ _ • N) - .Οο '—S'

O-N Y® -N Mo . y cys-O-1 ON Y® -N Mo. γ cys-O- 1

Me aMe í-N . ' MeMe and Me-N. 'Me

7—N—7 — N—

-N \\-N \\

Me lMe l

MeMe

M,l·“ H: M, l · “H :

M—C,4-c—M — C, 4-c—

Me < Ϊ·η=.Me <Ϊ · η =.

N— C—N— C—

Me kj MeMe kj Me

MeMe

I h2 “SríI h 2 “Sri

Λ Y® H · ’λ I '—N—3— .Λ Y H H I I — “N — 3”.

MeMe

Vj 0 h, ' /—y . . r~\ y—N—C— _ p— Ma—ti í /—\ .GV /“ H Vj 0 h, m / y. . r ~ \ y — N — C— _ p— Ma — ti / - \ .GV / “ H

'160 • · · · · · ► · ··· ·· ·· • 0 0 , • 0 • · 0 • 0 0 • · · · · fl'160 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0

MeMe

pO2MepO 2 Me

O χO χ

γγ

Μβ /=\ 1Μβ / = \ 1

Ν-, ,Ν- Ν.Ν-, Ν- Ν.

ΥΥ

CONHjCONHj

HN—HN—

H;C— Cb:,M Me:C Me,CH; C-Cb : M Me : C Me, C

ΟL /N”“ ,,/^N , MeΟL / N ”“ ,, / ^ N, Me

SCjMe CONHjSCjMe CONHj

iNHj ch.nkiNHj ch.nk

Μθ /Μθ /

\\

Α-Α-

Ο ch2nh. 2 ch 2 nh.

zch3 z ch 3

NH ’ Ν Ο , II . II Α_χ kdeNH 'Ν Ο II. II Α _χ where

Α je.vybraná ze skupiny zahrnujícíΑ is selected from the group consisting of

Μγ Et\ Μ<ξEtγ Et \ Μ <ξ

Mq- Me \ C\Mq- Me \ C \

N— .N— [>N— .N— [>

V oMeIn oMe

---O- O- Cr O- G;xyO--- O-O-Cr-O - G; xyO

·/—\ HW· / - \ H W

HN /Mg \HN / Mg

r~\r ~ \

N N \_?N N \ _?

N— lalR· lb lcl je vybraná ze skupiny zahrnuj ící ·. atom vodíku,.'atom· fluoru, atom chloru a atom bromu; je- vybraná ze\skupiny zahrnující methylovou skupinu.a skupinu -CF3;Nal1aR1b1cl is selected from the group consisting of. a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom; is selected from the group consisting of methyl and -CF 3 ;

je vybraná ze*.skupiny zahrnující atom vodíku,, atómis selected from hydrogen;

k. 1 . * fluoru, atom chloru, atom bromů, . kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu ‘-C^OH, skupinu -CONH2, skupinu ’ch. 1. * fluorine, chlorine, bromine,. cyano, -CH 2 NH 2 , '-C 2 OH, -CONH 2 ,'

-C (=NH),NH2, skupinu -CO2H, skupinu. -CO2Me, skupinu -SO2Me, skúpinu.-SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -NO2;-C (= NH), NH 2 , -CO 2 H, group. -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ;

·« ·· ’· · · Λ c 2 ' j«C 2 'j

R- 'je vybraná ze skupiny’zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3;’ a c 3R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH 3 ; ac 3

R , je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,· atom.R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, atom.

. č fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu '-NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2.. fluorine, chlorine, bromine, -OCH 3 , -NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -CONHMe, -CONMe 2 .

Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:The present invention includes the following compounds:

kde . - ·where. - ·

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinuR 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 ,

-SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu' -CONH2, skupinu -CONH (CH3) , ' ♦ íř-SO 2 CH 3 , cyano, '-CONH 2' , -CONH (CH 3 ), '

162 skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, 'skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;162 -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ;

Rla R la je vybraná ze skupiny is selected from the group zahrnuj ící including atom atom vodíku, hydrogen, atom ; atom; fluoru, atom chloru a fluorine, chlorine and atom bromu; a bromine atom; - -, - -, Rlb R lb je vybraná ze skupiny/ is selected from / zahrnuj ící including atom atom vodíku, hydrogen, methylovou methyl skupinu a skupinu -CF3 and -CF 3 r r Rlcl R lcl je vybraná ze. skupiny is selected from. groups zahrnuj ící including atom atom vodíku, hydrogen, atom atom

fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, -skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H; skupinu -CO2Me, skupinu. -SOjMe/ “/.skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, .skupinu -NH2 a. · 'skupinu -NO2; // , . ’ „. ' .· - ' lC2 * * ______- - -- — R je vybraná ze skupiny zahrnující- atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a .atom bromu; .a . , ; lc3 ’ · - , R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,: atom .chloru a atom bromů.fluoro, chloro, bromo, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H; -CO 2 Me group. -SOjMe / "/.skupinu -SO2NH2, -OH, -NH 2 -carbonyl. · 'Is -NO 2; //,. ''. '. · -' l C * 2 * ______- - - - R is selected from the group zahrnující- hydrogen, fluorine, chlorine and bromine .atom; .a. , ; R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine.

/ k. . Do. rozsahu předmětného .vynálezu-spadaji. tyto sloučeniny:/ k . . To. within the scope of the present invention. these compounds:

163 ' · 0 '40,0 0 ».163 '· 0 '40, 0 0 ».

• · 0 ' . 4 0 4 •0 0·· ·· 0004• · 0 '. 4 0 4 • 0 0 ·· ·· 0003

kdewhere

R1 laR 1 la

Rlb lcl lc2 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinú -CQNH2, skupinu ,-CONK (CH3) , skupinu. -C.ON (CH3) 2, skupinu -CH2NH2, ‘skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2; ·. ' t je. vybraná ze skupiny zahrnující.· atom vodíku, atom'. . - >' fluoru, atom chloru' a‘ atom bromu; · . . , “· ’ je vybraná ze skupiny zahrnující. atom vodíku, methylovou .L- ' ·* \ . · ' ' - . * skupinu a skupinu -CF3; ’ .R 1b 1c 1c 2 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CQNH 2 , -CONK (CH 3),. -C.ON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ; ·. ' t is. selected from the group consisting of hydrogen, atom. . &quot; fluorine, chlorine &quot; and &quot; bromine atom; ·. . "" Is selected from the group consisting of. hydrogen atom, methyl. L - '· * \. · '' -. * a group and a -CF 3 group; '.

V · . ‘ .V ·. ‘.

‘ . , · , ' f · * je vybraná ze., skupiny zahrnuj ící, atom .vodí ku, atom fluoru, kyanoskupinu, · skupinu -CH2NH2', skupinu -CONH2,. ·*..,· < : , · skupinu -SO2Me, skupinu *-SO.2NH2 a skupinu -NO2;'. Is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, a -CH 2 NH 2 'group, a -CONH 2 group. · * .., · <:, · -SO 2 Me group, * -SO group. 2 NH 2, and -NO 2;

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,, atom chloru, atom bromu, a skupinu -OCH3; a is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, and -OCH 3 ; and

164 » ··<-, · · • ·' 9 · · • * · 9 • 9 · *164 · <- · 9 9 9 · 9 *

99 « ·· 99 «·· 9

9 9 .9 *9 9 .9 *

R '. je vybraná ze skupiny zahrnující atom,,vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3,' skupinu .-NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe,. skupinu -CONMe2. .R '. is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -OCH 3 , -NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -CONHMe. -CONMe 2 . .

Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny.:The present invention includes the following compounds:

r'·r '·

kde ‘ .where ‘.

A-Q je vybraná'ze skupiny, zahrnujícíA-Q is selected from the group consisting of

‘•i'•and

16.516.5

kdewhere

A je vybraná ze skupiny zahrnuj ící;A is selected from the group consisting of;

... · ' ,’·(!!... · ', ’· (!!

' O— [>Me'O— [> Me

1Ψ N’mZ1Ψ N’mZ

N—.·N—. ·

Me • · 4 • · ··· ·Me • 4 · ··· ·

O-O-

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

je vybraná.ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a .skupinu ’-CF3; ’ * .is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF 3 ; '*.

>/ > /

166 ·« ·· ·· ·<«· ·· ·* • · · * « to i'· to « · • ···· · to ·«« i · to toto ·· .«<<>· · · <· - · · -to • ·· to '· · · · · · · ·» · to «· to·»·· ' · · · · · ·166 «to to i i i i i i i i i i i toto << << << << << << << << << << << << << << << << << << << <- to to to to to to to to to to to to to to to to to

1G1 4 ’ .R ; je vybraná-ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom1G1 4 '.R; is selected from the group consisting of hydrogen, atom

- fluoru, atom chloru, ,atom bromu, kyanoskupinu, skupinu- fluorine, chlorine, bromine, cyano,

-CH2NH2, skupinu -7CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H; skupinu -CO2Me, skupinu.-SO2Me, skupinu -SO2NH2, skupinu -OH, skupinu -NH2 a skupinu -N02;-CH 2 NH 2, -7CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H; -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , -OH, -NH 2, and -NO 2 ;

’ ť lc2'Lc2

R je vybrana ze skupiny zahrnující atorm vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; a lc3R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; and lc3

R je vybraná ze-skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' 'fluoru, atom -chloru a atom bromu.R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine.

Do rozsahu předmětného vynálezu-spadájí tyto.sloučeniny:The following compounds are within the scope of the present invention:

'···'« '··· '···'

167 • « kde167 • «where

A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from the group consisting of

MeMe

/=\/ = \

rř 'γΝ~rř 'γ Ν ~

CONH;CONH;

CHjNH;CH3 NH;

skupiny zahrnující je vybraná zethe group comprising is selected from

la lb lcl lc2 lc3la lb lc lc2 lc3

168.168.

*« ···· « ♦'· *>♦♦· · A *Α i:* · · I ♦ A A A

%%

AAND

AAAA je vybraná ze skupiny zahrnující atom-'vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; ' ' .AAAA is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; ''.

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, - methylovou s-kupinu a skupinu -CF3;is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF 3 ;

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu.-SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -N02;is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, cyano, -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -SO 2 Me, -SO 2 NH 2, and -NO 2 ;

je Vybraná, ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a je vybraná že 'skupiny zahrnující atom vodíku, atom. fluoru, atom chloru a‘atom, bromu, skupinu -OCH3,'. skupinu -NH2, skupinu .-CH2NH2,· skupinu -CONH2, skupinu -COŇHMe, , •skupinu -CONMe2. ........- 'Zis selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH 3 ; and is selected from the group consisting of hydrogen, atom. fluorine, chlorine, and bromine; -OCH 3 ; -NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -CONHMe, -CONMe 2 . ........- 'OF

Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:The present invention includes the following compounds:

R, . . . yp R, s-LO» Z_/t ALP, Z R,. . . yp R, s-L0 Z / t ALP, Z

7'7 '

R . R /* ;ďR. R / *;

ZZ h fi. Γ\ Ζ-γ_/=·νΗ í| Γ\ 3IC3 'O1CZZZ h fi. Γ \ Ζ-γ _ / = · νΗ ν | Γ \ 3 IC3 ' O 1CZ

:cj jiez »4 4 '· ·. . *·. ···· ,.·· ·» <> '4 '· ♦ · . · -φ · '·: cj jiez 4 4 '· ·. . * ·. ····. ·· · »<>'4' · ♦ ·. · -Φ · '·

4·4 4» '4 4 444 ’·4 4' , ϊ,4 · 4 4 »'4 4 444', 4 4 ', ϊ,

4 4 14 /4 4 4 Γ4 4 - 4 44 4 14/4 4 4 Γ 4 4 - 4 5

4 4 4 4 '4 4 4 φ •' 44' 4 4 444 4 4' 4 4 4 ·4 4 4 4 '4 4 4 φ •' 44 '4 4 444 4 4' 4 4 4 ·

kde :where:

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2z skupinuR 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 Z group

-SO2Me,· skupinu -CH2NH2 a skupinu -CH2NMe2;-SO 2 Me, -CH 2 NH 2 and -CH 2 NMe 2 ;

,R ·, je vybraná,ze skupiny zahrnujicí .atom vodíku, atom . 'fluoru', atom chloru a atom, bromu;R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, atom. 'fluorine', chlorine and bromine;

' · ť ' < '' ϊř - . · ř Rlb je vybraná· ze skupiny zahrnuj íc v methylovou skupinu, .· skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3; · skupinu -SO2Me, 'skupinu '-CONH2 a skupinu -NHSO2Me; .. ··..,· , V»’.·'· Ť'<'' ϊ ř -. · R R · Ib is selected from a group comprising Ic methyl group. · -CF 3, -CH 2 CH 3; -SO 2 Me, '-CONH 2 ' and -NHSO 2 Me; .. ·· .., ·, »»

Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě', vybrané ze skupiny zahrnující,, atom‘vodíku, atom'fluoru, atom’chlóru a atom bromu.R 1c 2 and R 1c 3 are independently selected from the group consisting of a "hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom".

Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:The present invention includes the following compounds:

'** , '·* · . </· !♦ »¥··'♦ ./· ‘'**,' · * ·. </ ·! ♦ »¥ ·· '♦ ./·‘

I·AND·

170 » ·'* wtt · <8 8 «8 9 ·170 »· '* wtt · <8 8

kdewhere

R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2Me, skupinu -CH2NH2 a skupinu -CH2NMe2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 Me, -CH 2 NH 2, and -CH 2 NMe 2 ;

'Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru ' a i atom br-omu; . ·'R la is selected from the group consisting of fluorine, chlorine' and i-Br omu; . ·

Rlb . jé vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovouskupinu,, skupinu -CF3/, skupinu -CH2CK3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me; · - . ·R lb. is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, -CF 3 , -CH 2 CK 3 , -SO 2 Me, -CONH 2, and -NHSO 2 Me; · -. ·

Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující : -atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu.R 1c 2 and R 1c 3 are independently selected from the group consisting of: -hydrogen, fluorine, chlorine, and bromine.

. r. r

Do rozsahu předmětného vynálezu spadají všechny farmaceuticky‘přijatelné izomery, soli, hydráty, solváťy a ’ deriváty sloučenin obecného vzorce (I) , které jsou prekurzory léčiv.- Kromě toho mohou sloučeniny obecného, vzorce (I) : existovat v různých -izomernich a tautomerních formách, přičemž se rozumí, že to rozsahu předmětného vynálezu, spadají i všechny takovéto formy sloučeniny obecného-.'vzorce (I) spolu s farmaceuticky přijatelnými solemi, hydráty, · solváty a deriváty takovýchto izomerů a tautomerů, které jsou prekurzory léčiv. ~ ... . .The present invention includes all farmaceuticky'přijatelné isomers, salts, hydrates, solvates and "derivatives of compounds of formula (I), which are precursors léčiv.- addition, the compounds of the general, formula (I) may exist in different tautomeric and -izomernich It is to be understood that all such forms of the compound of formula (I) together with pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and derivatives of such prodrugs isomers and tautomers are within the scope of the present invention. ~ .... .

• · 171• 171

Sloučeniny podle předmětného vynálezu- je možné izolovat ve. formě volné kyseliny nebo ve formě volné báze nebo je možné je přeměnit na soli různých anorganických a organických kyselin a zásad. Takovéto soli rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Zvlášť užitečné jsou nejedovaté a fyziologicky slučitelné soli, ačkoli během izolace a čištění sloučenin podle tohoto vynálezu je možné použít i další, méně žádoucí soli.The compounds of the present invention may be isolated in the form of a compound. in the form of the free acid or in the form of the free base or can be converted into salts of various inorganic and organic acids and bases. Such salts are also within the scope of this invention. Non-toxic and physiologically compatible salts are particularly useful, although other less desirable salts may be used during the isolation and purification of the compounds of this invention.

Výše popsané soli je možné připravit mnoha způsoby, které jsou odborníkovi v oboru organické chemie dobře známé. Tak například sloučenina jednoho z výše popsaných vzorců ve formě volné kyseliny nebo.volné báze může reagovat s jedním nebo ,yíce molárními.ekvivalenty požadované kyseliny nebo· báze v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, ve které je vznikající sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, jako je voda, přičemž po skončení reakce se dané rozpouštědlo odstraňuje odpařováním, destilací nebo lyofilizaci. V alternativním případě je možné produkt podle .tohoto vynálezu ve formě’volné .kyseliny nebo volné báze nechat'projít kolonou naplněnou iontoměničovou pryskyřicí za vzniku.požadované soli nebo je možné stejným· obecným postupem přeměnit jednu sůl sloučeniny’ podle 'tohoto vynálezu na jinou sůl téže sloučeniny.The above-described salts can be prepared in a number of ways well known to those skilled in the art of organic chemistry. For example, a compound of one of the above formulas in the form of a free acid or free base may be reacted with one or more molar equivalents of the desired acid or base in a solvent or solvent mixture in which the salt formed is insoluble or in a solvent such as is water, after which the solvent is removed by evaporation, distillation or lyophilization. Alternatively, the free acid or free base product of the present invention may be passed through a column filled with an ion exchange resin to form the desired salt, or one salt of a compound of the present invention may be converted into another salt by the same general procedure. of the same compound.

Příprava sloučenin podle tohoto vynálezuPreparation of compounds of the invention

Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možné syntetizovat standardními postupy, které' se používají v organické syntéze-a které jsou popsány ve standardních učebnicích, respektive na jejichž popis jsou uváděny v těchto učebnicích odkazy. Tyto postupy jsou v oblasti organické syntézy dobře známé. Viz.The compounds of the present invention can be synthesized by standard procedures which are used in organic synthesis and are described in the standard textbooks, or the disclosures of which are incorporated herein by reference. These processes are well known in the field of organic synthesis. See.

172 ·< 4 4- ··*©..· '·*. '·· • ·Ϊ4 '4' 4'!4 '4 ',4 4 '4 • ·.”''·«♦ ·ί> ·«♦· 0 · ·, • 4'!4 4 ':·}'« » « 1« · · ·172 · <4 4- ·· * © .. · '· *. '·· • · 4' 4 '4' ! 4 '4', 4 4 '4 • ·. ”''· ♦ ·> 0 · · ♦ · 0 · ·, • 4' ! 4 4 ': ·}' «»

4 '('· · '0 · ·> · · · ·· ·· ·· ·♦· ·· ···· například publikace March, Advanced. Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1992; Joule, Mills a Smith, Heterocyclic Chemistry, Chapman & Halí, Londýn, 1995 atd.4 '(' '0' '>' ', for example, March, Advanced. Organic Chemistry, John Wiley &amp; Sons, New York, 1992; Joule, Mills and Smith, Heterocyclic Chemistry, Chapman &amp; Hali, London, 1995, etc.

Výchozí sloučeniny, které se při těchto postupech používají, jsou komerčně dostupné od různých společností, které obchodují s chemikáliemi, jako je Aldrich, Fluka, Lancaster, TCI, Maybridge, Frontier, Fluorochem, Alfa Aesar apod., nebo je možné tyto výchozí sloučeniny snadno syntetizovat známými postupy.The starting compounds used in these processes are commercially available from various chemical trading companies such as Aldrich, Fluka, Lancaster, TCI, Maybridge, Frontier, Fluorochem, Alfa Aesar and the like, or can be easily synthesized by known methods.

Reakce se-provádějí ve standardním laboratorním skleněném nádobí a reakčních nádobách, a to, pokud není uvedeno jinak, za standardních reakčních podmínek, které zahrnují normální tlak a teplotu.The reactions are carried out in standard laboratory glassware and reaction vessels, unless otherwise stated, under standard reaction conditions including normal pressure and temperature.

Během syntézy uvedených sloučenin .-je možné případně ochránit funkční skupiny jednotlivých substituentů blokovacími skupinami, které zabrání křížové reakci. Příklady vhodných chránících skupin a jejich.použití jsou popsány v publikaci Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 1994 a. v publikaci Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1999, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.During the synthesis of the compounds, the functional groups of the individual substituents may optionally be protected with blocking groups to prevent cross-reaction. Examples of suitable protecting groups and their uses are described in Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 1994 and Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1999, the contents of which are incorporated herein by reference. of this text as a reference.

V dalším textu jsou znázorněny neomezující příklady schémat syntézy, přičemž jednotlivé reakční stupně jsou popsány v příkladech provedení tohoto vynálezu. Reakční produkty se izolují a čistí běžnými metodami, obvykle extrakcí do rozpouštědla slučitelného s daným produktem. Uvedené produkty je možné dále přečistit jakýmkoli známým způsobem, ··> :.···9.9 <9 χ· · V· tt '· • 9 9 9 .!·'./· '9 · /9 9-. \'9Non-limiting examples of synthetic schemes are shown below, with individual reaction steps being described in the Examples. The reaction products are isolated and purified by conventional methods, usually by extraction into a solvent compatible with the product. Said products can be further purified by any known method, 9.9 9 9 V V V 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 \ '9

9 '9 9 ' 9 ί·9 '9 9' 9 · ·

1-7 3 <jako je například.'mžiková chromatografie,' preparativní vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC) s převrácenými fázemi, při- které se používá voda a acetonitril o vysoké čistotě, nebo jakýmikoli jinými_vhodnými metodami.For example, flash chromatography, reverse phase preparative high performance liquid chromatography (HPLC) using water and high purity acetonitrile, or any other suitable method.

Obecný postup syntézyGeneral synthesis procedure

Obecný postup syntézy sloučenin s kruhem G vázáným přes atom dusíku (neboli s N-vázaným kruhem G) je znázorněn na schématu 1. Na tomto schématu představují skupiny A .z., Qz, Dz ,A general procedure for the synthesis of compounds with ring G bonded via a nitrogen atom (or N-bonded ring G) is shown in Scheme 1. In this scheme, groups A are represented. z ., Q z , D z ,

Ez, :JZ a Xz chráněné funkční struktury, které .je možné .převést známými postupy (například odchráněním)'na skupiny A, Q, D, E, J a X. Pro···vytvoření. N-.vázaného' kruhu G reagoval příslušný · ; aromatický aminový prekurzor zá .podmínek .popsaných v publikaci Joule, Mills a. Smith, Hěterocyčlic Chemistry,; Chapman Halí, , Londýn, 1995. nebó v odkazových materiálech' citovaných v ,tétb ,... publikaci, nebo za. podmínek popsaných níže v příkladech ‘ . · · provedení. '/ 1 . - ' · ' » · ' · . -· ... ·.' í ' .· ' 4,1 ' . ' · · · ·'.E z , J Z and X from a protected functional structure which can be converted by known methods (e.g., deprotection) to groups A, Q, D, E, J and X. To form. The N-linked ring G has reacted accordingly ; aromatic amine precursor to the publication .podmínek .popsaných Joule and Mills. Smith Heterocyclic Chemistry; Chapman Halí, 'London, 1995. or in reference materials' cited in, ttb, ... publication, or beyond. of the conditions described in the Examples below. Design. '/ 1. - '·' ». - · ... ·. ' · ' 4.1 '. '· · · ·'.

Schéma 1 · / ' .Scheme 1 · / '.

I.,·. ./-. I'..·· ? ‘ ' Pro N-vázaný heterocyklus- ,G;.. ’AND.,·. ./-. I '.. ·· ? For an N-linked heterocycle, G;

' ·< '·· • ·' '· '9 '9l'999 · Φ '· ♦9 9 · ·''· <' ·· • · '' · '9' 9l'999 · Φ '· ♦ 9 9 · ·'

174 ‘99 9 999 <·» <99, '· · -9 ' '« '· · /»' *·'· ··©· -Ζ· ’’· <174 '99 9999 <· »<99" -9 · '«' · /» '* ·' ·· · © · - · Ζ '· <

V» V> · · ’· '· 1» <· · <· · · ·In »V» 1 »1

9 99 99 ····9 99 99 ····

a—a- a) vytvoření heterocyklů; b) adice; c) odchráněníand-a-a) forming heterocycles; b) addition; (c) deprivation

Schéma 2Scheme 2

Pro N-vázaný'pyrazolový kruh GFor the N-linked pyrazole ring G

1· 41 · 4

175 *4 ··’ * '4' ‘4 ' '· 4Ϊ4 4Β • 4 '9 '· '4 «/» .. <4175 * 4 ·· ´ * '4' ‘4 '' · 4Ϊ4 4Β • 4 '9' · '4« / ».. <4

'.4 4 ' ' 9 · ϊ· , (9·9 »·Β'· '4 Β .4 .· '· · « 4 ’· · ί· ΐ4 ·Β ι(4'.4 4''9 · ϊ ·, ( 9 · 9 »· Β' · '4 Β .4. ·' · · 44 '· · ί · 4 · Β 4 (4

C0;£‘C0; £ ‘

IAND

ŤH >« H >

χ ‘PPχ ‘PP

a) 1. NaNC-2, HCl, O'°C, 2. SnCl2, HCl, O °C; ,:b) R- - - οο,ε.,, HQAc,-THF, reflux; c).LiOH,‘ MeOH, THF, voda';.a) 1. NaNC-2, HCl, 0 ° C, 2. SnCl 2 , HCl, 0 ° C; b) R - - - οο, ε., HQAc, -THF, reflux; c) LiOH, MeOH, THF, water;

d) ' adice; e) / odchránění : ... h .d) addition; (e) / deprotection : ... h.

Na schématu. 2 je ' znázorněn·'Obecný-postup syntézy - 'sloučenin s N-vázaným-pyrazolóvým kruhem G.. -Příslušně ochráněné tOn the scheme. Figure 2 shows the general procedure for the synthesis of compounds having an N-linked pyrazole ring G.

aromatické aminy se.-převáději na aromatické hydraziny redukcí •' i ' P1·· jejich diazoniových',.solí. Získané hydraziny . kondenzuj i' s . .aromatic amines se.-converted to aromatic hydrazines by reduction • 'i' ·· P 1 of diazonium '. salts. Obtained hydrazines. condense i 's. .

1., 3-diketony za'vzniku pyrazolových struktur..·1,3-diketones to form pyrazole structures. ·

Na schématu 3 je znázorněn obecný postup syntézy sloučenin s N-vázaným tria.zolovým kruhem G. Příslušně ochráněné aromatické'aminy se ' převáděj i· na aromatické' azidy z.jejich diazoniových. solí.· Získané azidy kondenzuj i s alkinem za . ,vzni-ku třiazolove struktury.Scheme 3 shows the general procedure for the synthesis of compounds with an N-linked triazole ring G. Appropriately protected aromatic amines are also converted to aromatic azides from their diazonium. The obtained azides are condensed with an alkyne to form a salt. , the formation of a triazole structure.

176 •9 9 9*9(9 , · ‘9 ·♦176 • 9 9 9 * 9 (9, ‘9 · ♦)

*.· . 9-999.*. ·. 9-999.

Schéma 3Scheme 3

Pro N-vázaný triazoloyý kruh GFor the N-linked triazoloyl ring G

NaN02, · T-FA, 0 °C, 2 . c) LiOH, MeOH, THF,.NaNO 2 , T-FA, 0 ° C, 2. c) LiOH, MeOH, THF.

NaN3; b) voda;, d) =^-co,e; r toluen, zahřívání ; adice; e) odchránění NaN 3 ; b) water; d) = ^ - co, e; r toluene, heat; addition; (e) deprivation

.0 0 ' 1-77 •« , · 0 ·· · 0 · ·*· ,.0 0 '1-77 • «, · 0 ·· · 0 · · * ·,

0- ' 0 · '0 · '0 . 0 0 0 0 · 0 . >0 : 0 · · · 0 0 0 0-0 0' · 0 -0 <· 0 • 0'« ' .·.« «,® ο 0 • · 10 0 .00' 0 0« «0'0- '0 ·' 0 · '0. 0 0 0 0 · 0. > 0 : 0 · · · 0 0 0 0-0 0 '· 0 -0 <· 0 • 0'«'. ·.« «, ® ο 0 • · 1 0 0 .00' 0 0« «0 '

Schéma 4' Pro N-vázaný tetrazolový .kruh GFor the N-linked tetrazole ring G

iand

NHNH

I xI x

d) adice; e odchráněníd) addition; e deprivation

a) c/xco.s> Et3N; b) .Ph3P, DEAD; c) LiOH, MeOH, THF, vodaa) c / x co.s > Et 3 N; b) Ph 3 P, DEAD; c) LiOH, MeOH, THF, water

178 .·· ·· toto ··«· ·· ·· • · * · '· to to · '·· · • · ^tototo. · to·»· · · « to · ·-' .· · '· · '· (· · · · to * λ· · · .» · - · · · ·· '·· ··· ··. ····178. · Toto toto to to to to to to to to to to to to to to to. · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ····

Na' schématu 4 je znázorněn obecný postup syntézy sloučenin s N-vázaným tetrazolovým kruhem G. Příslušně ochráněné aromatické aminy se acylují ethylchloroxoacetátem. Vzniklý amid je možné převést známými metodami na tetrazol·.. Viz. například, publikace Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 2395; Synthesis, 1993, 767; Journal of Organic Chemistry,Scheme 4 shows the general procedure for the synthesis of compounds with an N-linked tetrazole ring G. Appropriately protected aromatic amines are acylated with ethyl chlorooxoacetate. The resulting amide can be converted to tetrazole by known methods. for example, Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 2395; Synthesis, 1993, 767; Journal of Organic Chemistry,

1993,' 58, 32; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,1993, 58, 32; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters

1996, 6, 1015.1996, 6, 1015.

Obecný postup syntézy sloučenin s kruhem G vázáným přes atom uhlíku (neboli· s C-vázaným kruhem G) je znázorněn na schématu 5. Na_tomto schématu představují skupiny A', Q' , D'The general procedure for the synthesis of compounds with a ring G attached via a carbon atom (or a C-linked ring G) is shown in Scheme 5. In this scheme, the groups A ', Q', D 'are represented.

E', J' a X'. chráněné funkční struktury, které je možné převést na skupiny A, -Q, Ď, E, Ja X. Pro vytvoření C-vázaného kruhu G reagoval příslušný aromatický aldehyďový prekurzor za podmínek popsaných v publikaci Joule, Mills a Smith, Hěterocyclic . Chemistry, . Chapman & Halí, Londýn, - 1995 -nebo v odkazových · f t materiálech citovaných v této publikaci’, * nebo. za podmínek popsaných níže v příkladech provedení. Uvedený C-vázahý kruh X může· být rovněž připojen 'k aromatickému kruhu,X , nebo D . '· s použitím Suzukiho zkřížené adice (víz. 'publikace Chemical Reviews, 1995, 95, 24 57) .. . , - 1 .E ', J' and X '. protected functional structures which can be converted to groups A, -Q, D, E, J and X. To form the C-linked ring G, the corresponding aromatic aldehyde precursor was reacted under the conditions described in Joule, Mills and Smith, Heterocyclic. Chemistry,. Chapman & Hall, London - 1995 -or in reference · f T references cited in this publication 'or *. under the conditions described below in the examples. Said C-linked ring X may also be attached to an aromatic ring, X, or D. Using Suzuki cross-linking (see Chemical Reviews, 1995, 95, 24 57). , - 1 .

•17 9 ·* • 9 9• 17 9

9 9 99 · 9 · • 9 « · » • · · *5&9 9 99 · 9 · 9 9

·* ···· • 9· * ···· 9

99

9 β β a9 β β a

· · »· · »

999 ··999 ··

99

9 9 99 9 9

9 99 9

9 9 9..9 9 9 ..

9 9 ·· 99999 9 ·· 9999

Schéma 5Scheme 5

Pro C-vázaný heterocyklus G'For C-linked heterocycle G '

a) vytvoření heterocyklu; b) Pd katalyzátor; c) adice;a) forming a heterocycle; b) Pd catalyst; c) addition;

d) odchránšni(d) deprivation

Obecný postup syntézy sloučenin s isoxazolovým kruhem G ,vázáným přes atom uhlíku (neboli s C-vázaným isoxazolem) je znázorněn na schématu 6. Substituovaný aromatický aldehyd ’ »The general procedure for the synthesis of compounds with a carbon bonded isoxazole ring G (or C-bonded isoxazole) is shown in Scheme 6. Substituted aromatic aldehyde »

a* ftr ·· <«»*· . ·· ••β '«·· ft··· • · ·>· ··«·· · · ft • >» ··· ·. ··· · t ··> · ·· · ··· ·· a ··· ftft ··· ftft ftftftft reagoval nejprve -s hydroxylaminem a'vzniklý produkt.byl chlorován za vzniku hydroxyiminoylchíoridu (viz. Journal of Organic Chemistry, 1980-, , 45, . 3916) . K tomuto produktu byl přidán triethylamin, čímž došlo k vytvoření nitriloxidu in šitu, -který reagoval s methyl-trans-3-methoxyakrylátem nebo methýlpropiolátem za vzniku isoxazolové struktury, (viz. Chemical Letters, 1987,- 1, 85) .and * ftr ·· <«» * ·. · · • ft ft ft ft.. Ft ft................... And ftft ftftftftft was first reacted with hydroxylamine and the resulting product was chlorinated to form hydroxyiminoyl chloride (see Journal of Organic Chemistry). 1980, 45, 3916). To this product was added triethylamine to form the nitriloxide in situ, which reacted with methyl trans-3-methoxyacrylate or methyl propiolate to form an isoxazole structure (see Chemical Letters, 1987, -1, 85).

181 • · · ·181 • · · ·

Schéma 6 'Pro sloučeniny s C-vázaným isoxazolemFor compounds with C-linked isoxazole

CCjMaCCjMa

a) 1. NH2OH, 2. NCS; b) , Me0' . ; b'j LiÓH,' MeOH, THF,1 voda;(a) 1. NH 2 OH, 2. NCS; b) " Me0 ". ; b'j LiOH, MeOH, THF, 1 water;

c).adice; d) odchránění - . ' ’c). (d) deprivation. '’

Na schématu 7 je znázorněn obecný postup syntézy sloučenin s thiazolovým kruhem G.vázaným přes atom uhlíku (neboli s C-vázaným thiazolem). Substituovaný, aromatický aldehyd reagoval nejprve s ethyldiazoacetátem v přítomnosti chloridu cínatého za vzniku ,β-ketoesteru, který byl následně převeden na thiazol. ... . ’Scheme 7 depicts the general procedure for synthesizing compounds having a carbon-linked thiazole ring G. (or C-linked thiazole). The substituted, aromatic aldehyde was first reacted with ethyldiazoacetate in the presence of stannous chloride to form the β-ketoester, which was subsequently converted to thiazole. .... ’

Schéma 7/Scheme 7 /

9918299182

9. ·· ······ «9 · · · 9 '· ·. ·9. ·· ······ «9 · · · 9 '· ·. ·

999· 9 9999 9999 · 9,999 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9,99 9 9 9 9 9.9

99 99 999 9999 99 99 99

Schéma 7Scheme 7

Pro sloučeniny s C-vázaným thiazclem.For compounds with C-linked thiazole.

a) N2CH2CO2Et, SnCl2, DCM; b) 1. NBS, 2. RlbC(=S)NH2; b' ) MeOH, THF, voda; c) adice; d) odchráněnía) N 2 CH 2 CO 2 Et, SnCl 2 , DCM; b) 1. NBS second R lb C (= S) NH 2; b ') MeOH, THF, water; c) addition; (d) deprotection

LiOHLiOH

3 • 4 44 » ···· *4 44 • · · '*· ·'♦ · ί* · ·'3 • 4 44 »···· 4 44 • · '* ί ί

4 ·4 4 4 4 4 4 4 4 * • · 4 4 4 4 4 · 4 · ·4 · 4 4 4 4 4 4 4 4

44 44 444 «· 4 4 · 444 44 444 «· 3 4 5 · 4

Farmaceutické prostředkyPharmaceutical preparations

-. Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné izolovat ve formě volné kyseliny nebo ve formě volné báze nebo -je možné je přeměnit na soli různých anorganických a organických kyselin a zásad. Takovéto soli rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Zvlášť užitečné jsou nejedovaté a fyziologicky slučitelné soli, ačkoli během izolace a čištění sloučenin podle tohoto vynálezu je možné použít i další, méně žádoucí soli. Výše popsané soli je možné připravit mnoha způsoby, které jsou odborníkovi v oboru organické chemie, dobře známé. Tak například sloučenina jednoho z výše popsaných vzorců ,ve forměvolné kyseliny nebo volné báze'může reagovat s jedním nebo -více molárními ekvivalénty-požadované kyseliny nebo .báze v rozpouštědle nebo've směsi rozpouštědel, ’vě-které je' vznikající sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, jako je voda, přičemž po skončení reakce se dané rozpouštědlo odstraňuje odpařováním, destilací, nebo.lyofilizací. V alternativním případě je možné produkt podle tohoto vynálezu ve formě volné kyseliny nebojvolné báze nechat projít kolonou naplněnou iontoměničovou pryskyřicí za vzniku požadované soli nebo je možné stejným obecným postupem přeměnit jednu sůl sloučeniny podle tohoto vynálezu-na jinou sůl téže sloučeniny.-. The compounds of the present invention can be isolated in the free acid form or in the free base form, or can be converted to salts of various inorganic and organic acids and bases. Such salts are also within the scope of this invention. Non-toxic and physiologically compatible salts are particularly useful, although other less desirable salts may be used during the isolation and purification of the compounds of this invention. The above-described salts can be prepared by a variety of methods well known to those skilled in the art of organic chemistry. For example, a compound of one of the formulas described above, in free acid or free base form, may be reacted with one or more molar equivalents of the desired acid or base in a solvent or solvent mixture in which the salt formed is insoluble, or in a solvent such as water, after which the solvent is removed by evaporation, distillation or lyophilization. Alternatively, the free acid or free base product of the present invention may be passed through an ion exchange resin column to form the desired salt, or one salt of a compound of the invention may be converted into another salt of the same compound by the same general procedure.

Předmětný vynález se rovněž týká derivátů zde popsaných sloučenin, které jsou prekurzory léčiv. Výrazem „prekurzor léčiva se v tomto textu rozumí farmaceuticky neaktivní derivát sloučeniny, tvořící aktivní složku farmaceutického prostředku, který je třeba v organismu podrobit biotransformaci, ať už·The present invention also relates to derivatives of the compounds described herein that are prodrugs. The term "prodrug" as used herein refers to a pharmaceutically inactive derivative of a compound constituting the active ingredient of a pharmaceutical composition to be biotransformed in an organism whether

184 spontánní nebo enzymatické, aby došlo k uvolnění uvedeného aktivního léčiva. Jako prekurzory léčiv se v souvislosti š tímto vynálezem označují varianty neboli deriváty sloučenin podle předmětného vynálezu, které obsahují takové funkční skupiny, jež jsou odštěpitelné za metabolických.podmínek.184 spontaneous or enzymatic to release said active drug. Prodrugs in the context of the present invention are variants or derivatives of the compounds of the present invention which contain functional groups that are cleavable under metabolic conditions.

Z uvedených prekurzorů léčiv se stávají sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou farmaceutickyaktivní in vivo, po podrobení solvolýze za fyziologických podmínek nebo po podrobení enzymatickému štěpení. Deriváty sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou prekurzory léčiv, je možné označovat jako jednoduché, dvojité, trojité atd., a to v závislosti, na počtu bíotransformačních stupňů., kterým musí být daný prekurzor v organismu vystaven,’aby se z něj uvolniloSaid prodrugs become compounds of the invention which are pharmaceutically active in vivo after being subjected to solvolysis under physiological conditions or subjected to enzymatic cleavage. Derivatives of the compounds of this invention which are prodrugs may be referred to as single, double, triple, etc., depending on the number of biotransformation steps to which the prodrug must be exposed in the body to be released therefrom.

-t ... ·' '·- ' , aktivní léčivo', přičemž toto označení zároveň uvádí počet funkčních skupin přítomných v daném typu .prekurzoru. · 'The term &quot; active drug &quot; also indicates the number of functional groups present in the type of precursor. · '

Prekurzory léčiv často nabízejí výhody spočívající v lepší rozpustnosti, v lepší slučitelností s tkání nebo ve zpožděném uvolnění aktivního léčiva v savčím organismu (viz.'například publikace Bundgard, Design- of Prodrugs, str. 7-9, .21-24, Elsevier, Amsterdam’ 1985 a publika.ee Silverman, The OrganicofDrug Designs and Drug Action, -str. 352-401, Academie Press,Drug precursors often offer the benefits of improved solubility, better tissue compatibility, or delayed release of the active drug in a mammalian organism (see, for example, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, .21-24, Elsevier. Amsterdam '1985 and publi.ee Silverman, The OrganicofDrug Designs and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press,

Saň'Diego, .1992) . Skupina prekurzorů léčiv, které jsou v dané oblasti -techniky běžně známé; zahrnuje,různé deriváty kyselin, .které, jsou odborníkovi v oblasti organické chemie dostatečněznámé/ jako jsou například estery připravené reakcí základních kyselin podle tohoto vynálezu s vhodným.alkoholem, amidy připravené reakcí základních kyselin podle tohoto vynálezu * ' s vhodným aminem, nebo produkty reakce bazických skupin, . kterými jsou acylované deriváty příslušných bází. Pro zvýšení . biologické dostupnosti je možné deriváty sloučenin podleSan'Diego, (1992). A group of drug precursors well known in the art; includes various acid derivatives which are well known to those skilled in the art of organic chemistry (such as esters prepared by reacting the basic acids of the invention with a suitable alcohol, amides prepared by reacting the basic acids of the invention with a suitable amine, or reaction products basic groups,. which are acylated derivatives of the respective bases. To increase. bioavailability is possible with derivatives of the compounds of the invention

185 • »*· ♦ · · '» · · '<? » ♦' • ··· · · ··· · ·· ’ • · · '· · · · · · • · · · · ·· · · · · · · tohoto vynálezu, které jsou prekurzory léčiv, dále kombinovat s dalšími zde popsanými vlastnostmi.185 • *????? The drug prodrugs of the present invention, which are prodrugs of the present invention, are further combined with the &quot; Drug &quot; other properties described herein.

Při diagnostických aplikacích sloučenin podle předmětného vynálezu se obvykle využívá různých farmaceutických prostředků, jako je roztok nebo suspenze. Při léčení trombotických poruch je možné sloučeniny podle tohoto vynálezu používat ve formě farmaceutických prostředků, jako jsou tablety, kapsle nebo elixíry pro orální podávání, čípky, sterilní roztoky nebo suspenze nebo prostředky pro injekční podávání apod., nebo mohou být vpraveny' do tvarovaných výrobků. Subjektům, kteří potřebují léčbu (obvykle savcům)', při 'které-se používají sloučeniny podle tohoto vynálezu, je možné podávat takové dávky, které zajistí optimální účinnost. Dávky a způsoby podávání se mohou měnit subjekt od subjektu’a jsou závislé na takových faktorech, jako je druh léčeného savce, jeho pohlaví, hmotnost, dieta, další souběžně probíhající léčba, celkový klinický stav subjektu, konkrétně používaná.sloučenina, specifické použití, pro která jsou tyto 'sloučeniny používány, a další faktory, které jsou odborníkovi v oblasti medicíny zřejmé.A variety of pharmaceutical compositions, such as a solution or suspension, are typically employed in diagnostic applications of the compounds of the present invention. In the treatment of thrombotic disorders, the compounds of the invention may be used in the form of pharmaceutical compositions such as tablets, capsules or elixirs for oral administration, suppositories, sterile solutions or suspensions, or injectables and the like, or may be incorporated into shaped articles. Subjects in need of treatment (usually mammals) using the compounds of this invention may be administered dosages that provide optimal efficacy. Dosages and modes of administration may vary from subject to subject, and are dependent upon such factors as the species of mammal being treated, its sex, weight, diet, other concurrent treatments, the general clinical condition of the subject, the particular compound being used, the specific use for the use of these compounds, and other factors which are readily apparent to those skilled in the medical art.

Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu se připravují pro skladování' nebo přímé podávání smícháním sloučeniny podle tohoto vynálezu o požadovaném stupni' čistoty s fyziologicky přijatelnými nosiči, pomocnými látkami, stabilizátory atd., přičemž se může jednat o prostředky, se stálým uvolňováním nebo o- prostředky _ « s časovaným uvolňováním. Nosiče nebo ředidla, které jsou přijatelné pro terapeutické použití, jsou v oblasti farmacie dobře známé a jsou popsány na příklad v publikaci Remington'sPharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention are prepared for storage or direct administration by admixing a compound of the present invention of the desired degree of purity with physiologically acceptable carriers, excipients, stabilizers, etc., which may be sustained release or sustained release formulations. timed release formulations. Carriers or diluents that are acceptable for therapeutic use are well known in the pharmaceutical art and are described, for example, in Remington's

Ύ«,ί>Ύ «, ί>

.·(·;. · (·;

186186

Pharmaceuticals Sciences, Mack Publishing Co., (editor A. R. -Gennaro). Takovéto materiály jsou v použitých dávkách a koncentracích nejedovaté a jejich skupina zahrnuje .pufry, jako' je fosfátový pufr, citrátový pufr, acetátový pufr a další soli organických kyselin, antíoxidační činidla, ja_ko. je kyselina askorbová, peptidy o nízké molekulové hmotnosti (tj. peptidy obsahující méně než přibližně deset zbytků aminokyselin), jako je polyarginin, proteiny,, jako je sérový albumin, želatina, nebo imunoglobuliny, hydrofilní polymery, jako.jsou polyvinylpyrrolidinon, aminokyseliny, jako' je glycin, kyselina, glutamová, kyselina aspártová nebo arginin, monosacharidy, disacharidy a ďalší sacharidy, jejichž skupina zahrnuje celulosu nebo její deriváty, glukosu, manosu.nebo dextriny, r •chelataění činidla, jako je EDTA, - sacharidové alkoholy, jako je manitol nebo sorbitol, opačně nabité'ionty,’ jako je sodný ., kation a/nebo neionogenní povrchově aktivní.látky, jako je Tween, Pluronic nebo polyethylenglykol., - . .. .Pharmaceuticals Sciences, Mack Publishing Co., (AR Editor - Genaro). Such materials are non-toxic at the dosages and concentrations employed and include buffers such as phosphate buffer, citrate buffer, acetate buffer, and other organic acid salts, anti-oxidants such as. is ascorbic acid, low molecular weight peptides (i.e. peptides containing less than about ten amino acid residues) such as polyarginine, proteins such as serum albumin, gelatin, or immunoglobulins, hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidinone, amino acids such as 'is glycine acid, glutamic acid, aspartic acid or arginine, monosaccharides, disaccharides, and other carbohydrates, which group comprises cellulose or its derivatives, glucose, dextrins manosu.nebo r • chelataění agent such as EDTA, - sugar alcohols such as mannitol or sorbitol, counter-charged ions such as sodium, cation and / or non-ionic surfactants such as Tween, Pluronic or polyethylene glycol. ...

Dávkové farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu, které- mají být použity pro terapeutické podávání-, musí být sterilní. Sterility je snadho dosaženo filtrací skrz sterilní membrány, jako jsou membrány obsahující póry o velikosti 0,2 mikrometru, nebo jinými běžnými způsoby. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se obvykle skladují v lyofilizované formě nebo ve formě vodného roztoku. Hodnota pH farmaceutických prostředků podle, tohoto vynálezu se obvykle pohybuje v rozmezí od přibližně 3 do přibližně 11, výhodně od přibližně 5 do přibližně 9 a výhodněji od přibližně 7 do přibližně 8. Je zřejmé, že použití některých výše zmíněných pomocných látek, nosičů nebo stabilizátorů povede k vytvoření cyklických polypeptidových solí. Ačkoli se * ·· ·· .·*···· »·' ··The dosage pharmaceutical compositions of the present invention to be used for therapeutic administration must be sterile. Sterility is readily accomplished by filtration through sterile membranes, such as 0.2 micron pore membranes, or other conventional means. The pharmaceutical compositions of this invention are typically stored in lyophilized form or in the form of an aqueous solution. The pH of the pharmaceutical compositions of the present invention typically ranges from about 3 to about 11, preferably from about 5 to about 9, and more preferably from about 7 to about 8. It will be appreciated that the use of some of the aforementioned excipients, carriers or stabilizers will result in the formation of cyclic polypeptide salts. Although * * ·· ··. · * ···· · · '··

0 > , 0 ·» .0 *. ·' . <·' 0 ·0>, 0 · ».0 *. · '. <· '0 ·

187 / ; :···..: τ ' 0 0 0 0 0 . 0 0 :0 0187 /; : ··· ..: τ '0 0 0 0 0. 0 - 0 0

J ' · · 0 0 0 0 000 . 00 0000 i · . ν'.J '· · 0 0 0 0 000 00 0000 i ·. ν '.

' ' ' - * , ¢. . , farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu podávají výhodně injekčně, je možné je podávat i jinými způsoby, jako například intravenózně (ve formě'bolu a/nebo”'infúze) . ' subkutánně, intramuskulárně, intestinálně, rektálně, nasálně nebo intraperitoneálně, přičemž se používají .různé dávkovači formy, jako jsou čípky, implantované pelety nebo malé válečky, aerosoly, .orální dávkovači prostředky a topické farmaceutické prostředky, jako jsou masti, kapky a kožní náplasti.'' '- *, ¢. . The pharmaceutical compositions of the present invention are preferably administered by injection, and may be administered by other routes, such as intravenously (in the form of a bolus and / or infusion). subcutaneously, intramuscularly, intestinally, rectally, nasally or intraperitoneally, using various dosage forms such as suppositories, implanted pellets or small cylinders, aerosols, oral dosing agents, and topical pharmaceutical compositions such as ointments, drops and skin patches. .

Sloučeniny podle předmětného vynálezu se v případě potřeby vpravují do tvarovaných výrobků, jako jsou implantáty, ve kterých mohou býť použity inertní materiály, jako jsou biologicky odbouratelné polymery nebo syntetické silikony, , jako je například Silastic, silikonové kaučuky nebo další, · komerčně dostupné · polymery .·If desired, the compounds of the present invention are incorporated into shaped articles, such as implants, in which inert materials such as biodegradable polymers or synthetic silicones, such as Silastic, silicone rubbers or other commercially available polymers may be used. ·

Sloučeniny podle předmětného vynálezu- je-možné'podávat i.The compounds of the present invention may be administered i.

i - · t ' V 7 7 ve formě lipozomových dávkovačích systémů,- jako jsou malé ’ · jednolamelární měchýřky, velké jednolamelární.měchýřky a ’' . .-multilamelární měchýřky. Lipozomý je'možné'vytvořit ž ‘‘ různých lipidů, jako je cholesterol, stearylamín nebo. . ; v fosfatidylchóliny. ;i - t · 'V 7 7 in the form of liposome delivery systems - such as small' · unilamellar vesicles, large and jednolamelární.měchýřky '. .-multilamellar vesicles. The liposome is capable of generating various lipids, such as cholesterol, stearylamine or liposome. . ; in phosphatidylcholines. ;

: Sloučeniny podle předmětného vynálezu je rovněž možné, podávat s použitím'protilátek,, fragmentů protilátek, růstových faktorů, hormonů ,a dalších' cílových skupin, ke . které se vážou molekuly dané sloučeniny. Sloučeniny podle předmětného jvynálezu je rovněž možné navázat na' vhodné polymery, které slouží jako nosiče léčiva, které lze přesně navést na stanovený cíl. _Skupina takovýchto polymerů může zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxy-propylmethak’rylamidéfenol, polyhydróxyethyl-aspartamid-fenol neboThe compounds of the present invention may also be administered using antibodies, antibody fragments, growth factors, hormones, and other target groups. which bind the molecules of the compound. It is also possible to bind the compounds of the present invention to suitable polymers which serve as drug carriers that can be accurately guided to the intended target. A group of such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrarylamidephenol, polyhydroxyethyl-aspartamide-phenol, or

00 00 ···· ·0 ·· • · 0 · · · 0 0' · · • 0 00· · · ··· 0 0 · '· ' 0 · 0 0 0 · 0 0 0 · · • 000 0 0 0 0 0 0 • 0 00 00 000 00 ·00·00 00 ···· 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 00 000 000 00 · 00 ·

188 polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Kromě toho inhibitory faktoru Xa podle předmětného vynálezu mohou být vázány k biologicky odbouratelným polymerům, které jsou vhodné pro dosažení řízeného uvolňování léčiva, jako je například kyselina polymléčná, kyselina pólyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, poly-e-kaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a síťované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů. Polymery a semipermeabilní polymerní matrice' je možné formovat do tvarovaných výrobků, jako jsou umělé srdeční chlopně, stenty, trubičky, protézy apod.188 polyethylene oxide-polylysine substituted with palmitoyl residues. In addition, Factor Xa inhibitors of the present invention can be bound to biodegradable polymers that are suitable for achieving controlled drug release, such as polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic-polyglycolic acid copolymers, poly-ε-caprolactone, polyhydroxy butyric acid, polyorthoesters , polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates and crosslinked or amphipathic block hydrogel copolymers. Polymers and semipermeable polymer matrices can be formed into shaped articles such as artificial heart valves, stents, tubes, prostheses and the like.

Terapeutické kapalné farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu se obvykle umisťují do nádoby, která· obsahuje'prvek pro sterilní přístup k tomuto farmaceutickému prostředku, jako je například vak pro intravenózní roztok nebo lékóvká.obsahující zátku propíchnuté lnou hypodermickou injekční jehlou.Therapeutic liquid pharmaceutical compositions containing the compounds of this invention are usually placed in a container that contains an element for sterile access to the pharmaceutical composition, such as an intravenous solution bag or a vial containing a stopper pierced by a flax hypodermic injection needle.

Terapeuticky účinné dávky je možné stanovit buď in vito nebo.., in vivo metodami. Pro každou jednotlivou sloučeninu podle předmětného vynálezu je možné provést individuální stanovení, aby byla stanovena optimální požadovaná dávka.' Rozsah terapeuticky účinných dávek je přirozeně ovlivněn způsobem podávání dané sloučeniny, terapeutickými cíly a stavem pacienta. V případě podávání injekcí pomocí hypodermické jehly, je možné předpokládat, že daná dávka se podává přímo do tělesných tekutin. V případě dalších způsobů podávání je nutné stanovit účinnost absorpce pro každý inhibitor zvlášť, přičemž toto stanovení se provádí metodami, které jsou v oblastiTherapeutically effective dosages can be determined either in vito or in vivo by methods. For each individual compound of the present invention, individual determinations may be made to determine the optimal dosage required. The range of therapeutically effective doses is naturally influenced by the route of administration of the compound, the therapeutic objectives and the condition of the patient. In the case of hypodermic needle injection, it is believed that the given dose is administered directly into body fluids. For other routes of administration, it is necessary to determine the absorption efficiency for each inhibitor separately, by methods well known in the art

189 .189

• · • · · • ft· · farmakologie dobře známé. V souladu s tím může být'pro. terapeutika nezbytné titrovat dávku a modifikovat způsob podávání dané sloučeniny s cílem dosáhnout optimálního terapeutického účinku. Stanovení optimální velikosti dávky, tj. dávky nezbytné pro dosažení požadovaného -účinku, je ve schopnostech běžně vzdělaného odborníka v oblasti farmakologie. V obvyklém případě se sloučenina začíná podávat v nižších dávkách, které se postupně zvyšují až do dosažení požadovaného účinku. , · .Pharmacology is well known. Accordingly, it may be for. therapeutics necessary to titrate the dose and modify the route of administration of the compound to achieve optimal therapeutic effect. Determination of the optimal dosage size, i.e., the dosage necessary to achieve the desired effect, is within the ability of a person skilled in the art of pharmacology. Typically, the compound will be administered at lower dosages which are gradually increased until the desired effect is achieved. , ·.

Obvyklá dávka sloučeniny podle, tohoto vynálezu může být v rozmezí od přibližně 0,001 miligramu/kilogram tělesné 'hmotnosti do přibližně 1000 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti,- výhodně'v rozmezí od přibližně.A typical dose of a compound of the invention may range from about 0.001 milligrams / kilogram of body weight to about 1000 milligrams / kilogram of body weight, preferably from about.

0,01 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do-přibližně 100 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti a'výhodněji od přibližně 0,10 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do přibližně 20 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti. Výhodně.·je možné sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat několikrát denně, přičemž může být užitečné použít i jiné režimy dávkování. ,0.01 milligrams / kilogram body weight to about 100 milligrams / kilogram body weight and more preferably from about 0.10 milligrams / kilogram body weight to about 20 milligrams / kilogram body weight. Advantageously, the compounds of the invention may be administered several times a day, and other dosage regimens may be useful. ,

V'.obvyklém případě se od přibližně 0,5 miligramu do •přibližně 500 miligramů sloučeniny nebo směsi sloučenin podle 'tohoto vynálezu, ve formě volné kyseliny nebo báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, mísí s fyziologicky - ’ přijatelným vehikulem, nosičem, pomocnou látkou, pojivém, konzervačním činidlem, stabilizátorem, barvivém, chuťovou látkou atd., které jsou přijatelné s farmaceutického hlediska. Množství aktivní složky v těchto farmaceutických prostředcích • · 0 0 0 0 '0 0 ·0 0 ' /0 0 0 '0 · ♦' • 0 0 00 0 0 * 0 0 0 0 0 0 ·Typically, from about 0.5 milligrams to about 500 milligrams of a compound or mixture of compounds of this invention, in the free acid or base form, or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, is admixed with a physiologically acceptable vehicle, carrier, excipient. a substance, a binder, a preservative, a stabilizer, a colorant, a flavoring, etc., which are pharmaceutically acceptable. Amount of active ingredient in these pharmaceutical compositions • · 0 0 0 0 '0 0 · 0 0' / 0 0 0 '0 · ♦' • 0 0 00 0 0 * 0 0 0 0 0 0 ·

0 0 0 0 00 0 0 0 0

000 00 0000000 00 0000

190 ·· • 0' 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0' 0 0190 ·· • 0 '0 0 0 0 0 0 0 0 0 0' 0 0

0 0 0 je takové, že je získána vhodná dávka aktivní sloučeniny, která leží uvnitř výše uvedeného rozmezí.The 0 0 0 is such that a suitable dose of the active compound that lies within the above range is obtained.

Mezi typické' přísady, které je možné vpravit do tablet, kapslí a podobných dávkovačích forem, patří.pojívo, jako je arabská guma, kukuřičný škrob nebo želatina, pomocná látka, jako je mikrokrystalická celulosa, dezintegrační činidlo, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, lubrikant, jako je stearát hořečnatý, sladidlo, jako je sacharosa nebo laktosa, nebo chuťové činidlo. Pokud je dávkovači formou kapsle, může tato kapsle kromě shora uvedených materiálů dále obsahovat kapalný nosič,—jako je voda,-solný roztok a mastný olej. Dále je možné použít další materiály různých typů pro potahování nebo modifikaci fyzikální formy uvedené dávkovači jednotky. Sterilní farmaceutické prostředky pro injekční aplikace je možné formulovat podle obvyklé farmakplogické praxe. Tak například je možné rozpustit nebo suspendovat aktivní sloučeninu podle tohoto vynálezu ve vehikulu, jako je olej nebo syntetické mastné vehikulum, jako je ethyloleát, nebo je možné tuto sloučeninu vpravit do lipozomu. V souladu s přijímanou farmakologickou praxí se do těchto farmaceutických prostředků mohou přidávat pufrovací činidla, konzervační činidla, antioxidační činidla apod.Typical ingredients that can be incorporated into tablets, capsules and similar dosage forms include a binder such as gum arabic, corn starch or gelatin, an excipient such as microcrystalline cellulose, a disintegrant such as corn starch or alginic acid. a lubricant such as magnesium stearate, a sweetener such as sucrose or lactose, or a flavoring agent. When the dosage form is a capsule, the capsule may contain, in addition to the above materials, a liquid carrier such as water, a saline solution and a fatty oil. Further, other materials of different types may be used to coat or modify the physical form of said dosage unit. Sterile injectable pharmaceutical formulations may be formulated according to conventional pharmacplogical practice. For example, it is possible to dissolve or suspend the active compound of the invention in a vehicle such as an oil or a synthetic fatty vehicle such as ethyl oleate, or to incorporate the compound into a liposome. In accordance with accepted pharmacological practice, buffering agents, preservatives, antioxidants and the like may be added to these pharmaceutical compositions.

Při praktickém používání způsobů podle předmětného vynálezu je možné sloučeniny podle, tohoto vynálezu používat samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými nebo diagnostickými činidly. V některých výhodných provedeních tohoto vynálezu je možné sloučeniny podle předmětného vynálezu podávat společně s dalšími sloučeninami, které se v souladu s obecnou lékařskou praxí předepisují pro uvedené klinické In practicing the methods of the present invention, the compounds of this invention may be used alone or in combination with other therapeutic or diagnostic agents. In some preferred embodiments of the invention, the compounds of the present invention may be co-administered with other compounds that are prescribed in accordance with general medical practice for said clinical

'·· ··'·· ··

191 ·· ···· ί· '9 · ·· stavy, jako jsou činidla proti srážení krve, trombolytická činidla nebo další antitrombotická činidla, jejichž skupina, zahrnuje inhibitory shlukování krevních destiček, aktivátory tkáňového plasminogenu, urokinasu, prourokinasu, streptokinasu, heparin, aspirin nebo warfarin_, Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné používat in vivo, obvykle u savců, jako jsou primáti, včetně lidí, u ovcí, koní, škotu, prasat, psů, koček, krys a myší, nebo in vitro.191 conditions such as blood clotting agents, thrombolytic agents or other antithrombotic agents whose group includes platelet aggregation inhibitors, tissue plasminogen activators, urokinase, prourokinase, streptokinase, heparin The compounds of the present invention can be used in vivo, usually in mammals such as primates, including humans, in sheep, horses, cattle, pigs, dogs, cats, rats, and mice, or in vitro.

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou charakteristické svojí schopností inhibovat tvorbu trombu s přijatelnými^dopady na klasická měřítka koagulačních parametrů, na krevní destičky a funkci krevních destiček a s přijatelnou úrovní .komplikací způsobených krvácením, které jsou spojeny s jejich použitím. Stavy, které jsou charakteristické nežádoucí trombózou mohou .zahrnovat stavy, při kterých dochází k arteriální nebo žilní vaskulature.Preferred compounds of the invention are characterized by their ability to inhibit thrombus formation with acceptable impacts on classical measures of coagulation parameters, on platelets and platelet function, and with an acceptable level of bleeding complications associated with their use. Conditions characterized by undesirable thrombosis may include conditions in which arterial or venous vasculature occurs.

Vzhledem ke koronární arteriální vaskulátuře charakterizuje abnormální vytvoření’trombu prasknutí vytvořeného aterosklerotického. plátu, které je hlavní příčinou akutního infarktu myokardů a nestabilní angíny, pectoris, a ' , dále tento jev charakterizuje vytvoření okl.uzivního koronárního trombu, které je důsledkem buď trombolytické terapie nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PTCA) . ' ·Due to the coronary arterial vasculature, the abnormal formation of a 'thrombus rupture is characterized by atherosclerotic formation. plaque, which is a major cause of acute myocardial infarction and unstable angina, pectoris, and, further characterized by the development of occlusive ocular coronary thrombus resulting from either thrombolytic therapy or percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA). '·

Vzhledem k žilní vaskulatuře charakterizuje abnormální vytvoření trombu stav pozorovaný u pacientů, kteří podstupují chirurgické zákroky v dolních končetinách nebo v břišní dutině, přičemž tito pacienti často trpí vytvořením trombu v %Due to venous vasculature, abnormal thrombus formation is characterized by the condition observed in patients undergoing surgery in the lower limbs or abdominal cavity, these patients often suffer from thrombus formation in%

192 ·· ·· ·· '···· 99 ·· • 9 · '· <’· ’ · · < · 9 9192 ······························ 9 9

9 9 99 9 9 '9 ·· « ·. Φ • ·*'···· · · · · 99 9 99 9 9 '9. 9 • * · · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 '· 9 .9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9\9 9 9 9 99 9 9 žilní vaskulatuře, což vede ke snížení.krevního oběhu v postižené dolní končetině a k vytvoření dispozice k pulmonární embolii. Abnormální vytvoření trombu je dále charakteristickým znakem roztroušené intravaskulární koagulopatie, ke které často dochází v obou vaskulárních systémech během septického šoku, některých virových infekcí a při rakovinovém onemocnění, přičemž se jedná o stav, kdy dochází k rychlému spotřebovávání koagulačních faktorů a k systemické koagulaci, což vede k vytvoření život ohrožujících trombu, které se vyskytují v celém mikrovaskulárním systému a vedou k rozsáhlému selhání celých orgánů.·9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 leads to a decrease in blood circulation in the affected lower limb and to a predisposition to pulmonary embolism. Abnormal thrombus formation is also a hallmark of scattered intravascular coagulopathy, which often occurs in both vascular systems during septic shock, some viral infections and cancer, a condition where rapid consumption of coagulation factors and systemic coagulation results, resulting in to create life-threatening thrombuses that occur throughout the microvascular system and lead to widespread organ failure.

U sloučenin podle předmětného .vynálezu, vybraných a používaných zde popsaným způsobem, se předpokládá, že jsou užitečné pro zabránění nebo pro léčení stavu, jež je charakterizován nežádoucí trombózou, jako -je (a) léčení nebo prevence jakéhokoli tromboticky zprostředkovaného akutního koronárního syndromu, včetně infarktu myokardu, nestabilní angíny pectoris, refrakterní angíny pectoris, okluzivního koronárního trombu, k jehož vytvoření dochází v důsledku . trombolytické terapie nebo koronární angioplastiky, (b) léčeni nebo prevence jakéhokoli tromboticky zprostředkovaného akutního cerebrovaskulárního syndromu, včetně embolické mrtvice, trombotické mrtvice nebo přechodných ischemických záchvatů, (c) léčení nebo prevence jakěhokoli - trombot.ického syndromu v žilním systému, včetně trombózy hluboké žíly nebo pulmonární embolie, ke které dochází buď spontánně nebo následkem zhoubného bujení, chirurgického zákroku nebo poranění, (d) léčení nebo prevence jakékoli koagulopatie, včetně roztroušené intravaskulární koagulace (která může být vyvolána septickým šokem, nebo jinou infekcí, chirurgickýmThe compounds of the present invention, selected and used as described herein, are believed to be useful for preventing or treating a condition characterized by unwanted thrombosis, such as (a) treating or preventing any thrombotic-mediated acute coronary syndrome, including myocardial infarction, unstable angina pectoris, refractory angina pectoris, occlusive coronary thrombus, which results as a result of. thrombolytic therapy or coronary angioplasty, (b) treating or preventing any thrombotic-mediated acute cerebrovascular syndrome, including embolic stroke, thrombotic stroke or transient ischemic seizures, (c) treating or preventing any thrombotic syndrome, including venous system thrombosis or pulmonary embolism that occurs either spontaneously or as a result of cancer, surgery or injury, (d) treating or preventing any coagulopathy, including multiple intravascular coagulation (which may be caused by septic shock, or other infection, by surgical

193 ·· ·· , ·· ··*· '·· , 8 8193 ·· ··, ·· ·· * · '··, 8 8

8 8 · '· · '· . ..· '· · • , · 8 88 · 9 988 9 ·9 ' · • · · 8 9 9 8 9 9 8 '· ·8 8 · '· ·' ·. .. · '· ·,, · 8 88 · 9 988 9 · 9' · · · · 8 9 9 8 9 9 8 · · ·

8 8 9 9 · 1 · · 8,98 8 9 9 · 1 · · 8.9

88 88 888 *4 ···· zákrokem, těhotenstvím,_ poraněním.nebo zhoubným bujením, bez ohledu na to, jestli'souvisí nebo nesouvisí se selháním » několika.orgánů), trombotické trombocytopenické purpury, thromboangiitis obliterans, nebo trombotického onemocnění, které souvisí s trombocytopenií vyvolanou heparinem, (e) léčení nebo prevence trombotických komplikací spojených s mimotělním oběhem (např. při ledvinové dialýze, při kardiopulmonámím bypassu nebo při jiné okysličovací proceduře, při plasmatooréze), (f) léčení nebo prevence trombotických komplikací spojených s používáním lékařských ' nástrojů (např. při srdeční nebo jiné intravaskulární katetrizaci, pri zavádění intřaaortického balónku, při použití koronárního stentu nebo při operaci srdeční chlopně) a (g) léčení nebo prevence trombotických komplikací' spojených s' uchycením různých protetických.prostředků.88 88 888 * 4 ···· intervention, pregnancy, injury, or malignancy, whether related to or not related to the failure of several patients), thrombotic thrombocytopenic purpura, thromboangiitis obliterans, or thrombotic disease that associated with heparin-induced thrombocytopenia, (e) treating or preventing thrombotic complications associated with extracorporeal circulation (eg, renal dialysis, cardiopulmonary bypass or other oxygenation procedure, plasmatooresis), (f) treating or preventing thrombotic complications associated with thrombotic complications instruments (e.g., in cardiac or other intravascular catheterization, intra-aortic balloon delivery, coronary stent use, or heart valve surgery) and (g) treating or preventing thrombotic complications associated with the attachment of various prosthetic devices.

Antikoagulační terapie je rovněž užitečná pro 'zabránění sražení uskladněné krve nebo pro zabránění srážení krve . '· v jiných biologických vzorcích určených pro testování nebo uskladnění. Sloučeniny podle tohoto vynálezu je tedy možné přidávat nebo kontaktovat s jakýmkoli médiem, které obsahuje nebo o .kterém se předpokládá, že by mělo obsahovat, faktor Xa , a u kterého je žádoucí inhibovat srážení krve, jako například při kontaktu· savčí‘krve s materiálem, jako je vaskulární náhrada, stent, orthopedická protéza, srdeční stent, umělá srdeční chlopeň nebo protéza, nebo při použití mimotělních . oběhových systémů apod.Anticoagulant therapy is also useful for preventing the clotting of stored blood or preventing the clotting of blood. In other biological samples intended for testing or storage. Thus, the compounds of the present invention may be added or contacted with any medium that contains or is expected to contain Factor Xa, and which is desirable to inhibit blood clotting, such as by contacting mammalian blood with material. such as a vascular replacement, a stent, an orthopedic prosthesis, a cardiac stent, an artificial heart valve or prosthesis, or when using extracorporeal. circulatory systems, etc.

Předpokládá se, že na základě předcházejícího popisu a na základě dále uvedených ilustrativních příkladů bude průměrně zkušený odborník schopen připravit a využít sloučeniny podleBased on the foregoing description and the following illustrative examples, it is believed that one of ordinary skill in the art will be able to prepare and utilize the compounds of the present invention.

194 '·'· . ·« ·· ’ <·.· ** • 9 · <· · · τ ·9 '· • ··« .· · ··· Š ;· ' .·* • « β « β .·, ·>»<·' '· '· • · '· ('· ^ '· ' · · · · '·· * ·· ··' ··· '·» ··· předmětného vynálezu a využít způsoby spadající do rozsahu, tohoto vynálezu. Následující 'příklady·tedy konkrétně popisuj výhodná provedení,předmětného'vynálezu a v žádném ohledu neomezují rozsah tohoto.vynálezu.194 '·' ·. · «·· '<·. · • ** 9 · <· · · · τ 9' • · ··". · ··· · s; · '. · * • "β" β. ·, ·> The present invention and utilize methods falling within the scope of the present invention. Thus, the following examples specifically describe the preferred embodiments of the present invention and do not limit the scope of the invention in any way.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

Stupeň 1: K roztoku 5,00 gramů (29,1 milimolu) kyseliny 2-naftylboronové a 4,48 gramu (29,1 milimolu) ethyl-3methylpyrazol-5-karboxylátu ve 100 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) bylo.přidáno. 4,7 mililitru,/ (58,2 milimolu) pyridinu a 7,94 gramu (43,7.milimolu) bezvodého práškového octanu*měďnatého. Následně byla do reakční směsi přidána aktivovaná molekulová síta a výsledná suspenze byla 2 dny míchána v argonové atmosféře. Směs byla zředěna dichlormethanem (DCM) a přefiltrována přes vrstvu cel.itu. Modrý/filtrát byl dvakrát promyt vodou, vysušen .nad bezvodým síranem hořečnatým, zahuštěn a přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, čímž byl získán ethyl-3-methyl 1-(2-naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát- a jeho.regioizomer v poměru' 1:1 a ve výtěžku 70 procent, ES-MS: ,(M+H)+ 281 .Step 1: To a solution of 2.00 g (29.1 mmol) of 2-naphthylboronic acid and 4.48 g (29.1 mmol) of ethyl 3-methylpyrazole-5-carboxylate in 100 mL of dry dichloromethane (DCM) was added. 4.7 ml (58.2 ml) of pyridine and 7.94 g (43.7 ml) of anhydrous copper (I) acetate powder. Activated molecular sieves were then added to the reaction mixture, and the resulting suspension was stirred under argon for 2 days. The mixture was diluted with dichloromethane (DCM) and filtered through a pad of celite. The blue / filtrate was washed twice with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and purified by silica gel column chromatography to give ethyl 3-methyl 1- (2-naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate and its. regioisomer 1: 1 in 70% yield, ES-MS: (M + H) + 281.

Rf 0,s59, eluce _směsí EtOAc:hexan (1:2); regioizomer ethy.1-5methyl-1-(2-naftyl)-lH-pyrazol-3-karboxylát Rf 0,44, eluce směsí EtOAc:hexan (1:2), ES-MS: (M+H)+ 281.Rf 0, s 59, eluting with EtOAc: hexane (1: 2); ethyl 1,5-methyl-1- (2-naphthyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate regioisomer Rf 0.44, eluting with EtOAc: hexane (1: 2), ES-MS: (M + H) + 281.

195195

Φ < φφ • φ « .Φ <φφ • φ «.

• ΦΦΦΦ • Φ « Φ • ΦΦΦ • Φ Φ Φ• ΦΦΦΦ • Φ «Φ • ΦΦΦ • Φ ΦΦΦ ΦΦΦ

49. -Φ·#1· ' ♦· ΦΦ ♦ ♦ Φ · Φ · · • Φ ΦΦΦ φ Φ Φ49. -Φ · # 1 · '♦ · ΦΦ ♦ ♦ Φ · Φ · · Φ φ φ Φ Φ

Φ '· Φ Φ · .Φ φφ ΦΦΦ φφ ΦΦΦΦΦ '· Φ Φ · .Φ φφ ΦΦΦ φφ ΦΦΦΦ

Stupeň 2: Κ roztoku 50 miligramů (0,16 milimolu)' 2'rN-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu v mililitru dichlormethanu (DCM) bylo přidáno v argonové J atmosféře a při teplotě místnosti 0,41 mililitru ' .Step 2: Κ solution of 50 milligrams (0.16 millimoles) of 2'rN-tert. -butylaminosulfonyl- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine hydrochloride in ml of dichloromethane (DCM) was added under argon atmosphere and J at room temperature 0.41 ml.'

trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku- v hexanu,1 0,82 milimolu) . Směs byla míchána 30 minut a poté do ní byl., přidán roztok 46 miligramů (0,16 milimolu) esteru z předcházejícího stupně v 1 mililitru dichlormethanu (DCM). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc a rozložena 5 mililitry nasyceného vodného roztoku vínanu sodno-draselného (Rochellovy soli). Směs byla třikrát extrahována dichlormethanem a organické podíly byly spojeny, vysušeny, odpařeny na rotační odparce a přečištěny mžikovou, chromatografií, čímž bylo získáno 46 miligramů . (52 procent) . adičního produktu. Rf 0,46, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 539. ' ' , . 'trimethyl aluminum (as a 2.0 molar solution in hexane, 1 0.82 millimoles). The mixture was stirred for 30 minutes and then a solution of 46 mg (0.16 mmol) of the ester from the previous step in 1 mL of dichloromethane (DCM) was added. The resulting mixture was allowed to stir overnight and quenched with 5 mL of a saturated aqueous solution of sodium potassium tartrate (Rochell's salt). The mixture was extracted three times with dichloromethane and the organics were combined, dried, rotary evaporated and purified by flash chromatography to give 46 mg. (52 percent). addition product. Rf 0.46, eluting with EtOAc: hexane (1: 1), ES-MS: (M + H) + 539; '

Stupeň 3: 42 miligramů (0,078 milimolu) sloučeniny . ' připravené v předcházejícím stupni bylo' přidáno do. 3. mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a; vzniklá směs byla 30 minut míchána v lázni o teplotě 60 °C. ,Poté byla na rotační odparce odstraněna kyselina trifluoroctové a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu -a přečištěn- preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 95 procent. ES-MS: (M+H)+ 483.Step 3: 42 mg (0.078 mmol) of compound. 'prepared in the previous step was added to the. 3. milliliters of trifluoroacetic acid (TFA) ; the resulting mixture was stirred in a 60 ° C bath for 30 minutes. Trifluoroacetic acid was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in methanol and purified by preparative HPLC to give the desired product in 95 percent yield. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 483.

Příklad 2Example 2

196 *< ·· 0« <**· «» 04 ··· · · · '· · · · • 4 · · 0 · ♦ 4 ·» · · · • ·· <··· · >'·· 4 · • · 4 · « « « « 9 · • 4 ·· ·· «· ·· ·%<·196 * <·· 0 «<** **« »04 ··· 4 · 4 · 0 · 4 · 4 · 4 4 · · · 4 · «« «9 · · 4 ·· ·% <·

Stupeň 1: Směs 2,08 gramu (10,96 milimolu) chloridu cínatého a 2,76 mililitru (26,28 milimolu) ethyldiazoacetátu v 50 mililitrech dichlormethanu (DCM) byla míchána po dobu hodin a následně k ní byl přidán naftalen-2-karbáldehyd.Step 1: A mixture of 2.08 g (10.96 mmol) of stannous chloride and 2.76 ml (26.28 mmol) of ethyldiazoacetate in 50 ml of dichloromethane (DCM) was stirred for hours, followed by the addition of naphthalene-2- carbaldehyde.

Směs byla míchána 18 hodin, zahuštěna, zbytek_ byl rozpuštěn v' ethylacetátu, třikrát promyt vodou, vysušen a odpařen.The mixture was stirred for 18 hours, concentrated, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed three times with water, dried and evaporated.

Surový produkt byl přečištěn, čímž,byl získán ethyl-3-(2naftyl)-3-oxopropionát. Rf 0,61, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 243.The crude product was purified to give ethyl 3- (2-naphthyl) -3-oxopropionate. Rf 0.61, eluting with EtOAc: hexane (1: 1), ES-MS: (M + H) + 243.

Stupeň 2: K roztoku 240 miligramů . (1 milimol)'esteru ze stupně 1 v 15 mililitrech acetonitrilu bylo při teplotě 65 °C přidáno 430 miligramů (1,1 milimolu) hydroxy(tosyloxy)jodbenzenu. Směs-byla míchána 1,hodinu a'po uplynutí teto doby k ní bylo přidáno 83 miligramů (1,1 milimolu) thiomočoviny. Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě 65 °C.Step 2: To a solution of 240 milligrams. The (1 millimole) ester from step 1 in 15 milliliters of acetonitrile was added at 65 ° C to 430 milligrams (1.1 millimoles) of hydroxy (tosyloxy) iodobenzene. The mixture was stirred for 1 hour and 83 mg (1.1 mmol) of thiourea were added thereto. The resulting mixture was stirred at 65 ° C overnight.

Následně byl roztok ochlazen a zahuštěn a získaný zbytek'byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt solankou, vysušen nad síranem hořečnatým a odpařen, čímž byl získán surový 2-methyl-'4-(2naftyl)-5-(karboethoxy)thiazol. Rf 0,64, eluce směsíThe solution was cooled and concentrated and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to give crude 2-methyl-4- (2-naphthyl) -5- (carboethoxy) thiazole. Rf 0.64, eluting with mixture

EtOAc:hexan (1:3), ES-MŠ: (M+H)+ 298. ►EtOAc: hexane (1: 3), ES-MS: (M + H) + 298. ►

Stupeň 3: K roztoku 148 miligramů (0,50 milimolu) produktu z předcházejícího stupně a 152 miligramů (0,50 milimolu) , 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu ve mililitrech dichlormethanu '(DCM) bylo přidáno 0,75 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,Omolárního roztoku v hexanu,Step 3: To a solution of 148 mg (0.50 mmol) of the product of the preceding step and 152 mg (0.50 mmol) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine in milliliters of dichloromethane' (DCM) was added 0.75 milliliters of trimethyl aluminum (as form 2, mole solution in hexane,

1,5 milimolu) a vzniklá směs byla míchána 20 hodin při teplotě místnosti. Poté;byla směs zneutralizována 4 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena nad bezvodým síranem1.5 millimoles) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Then the mixture was neutralized with 4 ml of 1 molar hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sulfate

197 hořečnatým· a zahuštěna, čímž bylo získáno 170 miligramů (61 procent) adičního produktu. Rf 0,25, eluce směsí .EtOAc:hexan (1:3), ES-MSÍ (M+H)+ 556. · -< Stupeň 4: 100 miligramů sloučeniny připravené 'v předcházejícím stupni bylo přidáno do 3 mililitrů kyseliny •trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs byla 60 minut míchána v lázni o· teplotě 80 °C. Poté byla na rotační odparce odstraněna kyselina trifluoroctová a získaný zbytek byl rozpuštěn v .ethanolu a přečištěn preparativní vysokoúčinnou 'kapalinovou chromatografii· (HPLC), čímž byl získán požadovanýAnd concentrated to yield 170 mg (61 percent) of the addition product. Rf 0.25, eluting with EtOAc: hexane (1: 3), ES-MSI (M + H) + 556. Step 4: 100 mg of the compound prepared in the previous step was added to 3 ml of trifluoroacetic acid. (TFA) and the resulting mixture was stirred in an 80 ° C bath for 60 minutes. Trifluoroacetic acid was then removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in ethanol and purified by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product.

produkt ve' výtěžku product in yield více než '90 more than '90 ;procent. ES-MS: (M+H)+ -500.; percent. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; -500. 1Příklad 3 . 1Example 3. 3 i. ' ‘ ' 3 i. '‘' SOjNHj ' f SOjNHj ' f ’ / - l···..' . ;- ’/ - l · ·· .. '. ; - r r \ r=\. h  \ r = \. h jív ' · . ’ ’ . jív '·. ’’. ..............i i_________ .............. i i_________ -.....- : -.....-: * * '··.·' ’ '··. ·' ’ ' / , · / ·,-.( ''I ' '/, · / ·, -. (' 'I' ')

• · Stupeň 1: 40,,4 gramu (216 milimolu) kyseliny 3-amino-2 . naftoové bylo přidáno do 200 mililitrů koncentrované kyseliny ' chlorovodíkové. Suspenze byla .intenzivně míchána pomocí· mechanického míchadla’ při. teplotě 0 °Č a byl kní přidán . ,.Step 1: 40.4 g (216 millimoles) of 3-amino-2 acid. naphthoic acid was added to 200 ml of concentrated hydrochloric acid. The suspension was vigorously stirred using a mechanical stirrer at. at 0 ° C and added. ,.

, · ochlazený roztok 29,8 gramu· (432 milimolů) dusitanu sodného v 70 mililitrech vody. Po přidání veškerého roztoku byla ochlazená .suspenze, míchána 30 minut při teplotě 0 °C a .· .J . následně k ní bylo přidáno 56 mililitrů ochlazené kyseliny ) tetraf luorborité. (o koncentraci 48 hmotnostních procent,Cooled solution of 29.8 grams (432 millimoles) of sodium nitrite in 70 ml of water. After all the solution was added, the cooled suspension was stirred at 0 ° C and 30 minutes. 56 ml of cooled tetrafluoroboric acid was added thereto. (48% by weight,

432 milimolů). Směs-byla míchána dalších 30 minut při . teplotě 0 °C a byla z ní pomocí Bůchnerovy nálevky izolována· pevná 198432 millimoles). The mixture was stirred for an additional 30 minutes at room temperature. temperature 0 ° C and was isolated from it by means of a Buchner funnel

44

látka, která byla opatrně promyta 2 x 10 mililitry 'studené vody, 2 x 10 mililitry studené kyseliny tetrafluorborité, x 5 -mililitry studeného ethanolu a následně- usušena ve vakuu. Takto vysušená pevná látka byla rozpuštěna ve 300 mililitrech xylenu a zahřívána přes noc n_a .teplotu varu rozpouštědla. Xylen byl odstraněn na rotační odparce a získaný zbytek byl okyselen vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. a rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl dvakrát promyt solankou, vysušen, odpařen a bylo. získáno 32,6 gramu (78 procent) kyseliny 3-f luor-2-naf toové. ES-MS:. (M+H)+ 191.The product was carefully washed with 2 x 10 ml of cold water, 2 x 10 ml of cold tetrafluoroboric acid, x 5 ml of cold ethanol and then dried in vacuo. The dried solid was dissolved in 300 ml of xylene and heated overnight at the boiling point of the solvent. The xylene was removed on a rotary evaporator and the residue was acidified with aqueous hydrochloric acid to pH 1. and dissolved in ethyl acetate. The solution was washed twice with brine, dried, evaporated and evaporated. 32.6 g (78%) of 3-fluoro-2-naphthoic acid were obtained. ES-MS :. (M + H) &lt; + &gt;

Stupeň 2:—14,7 gramu (77 milimolu) kyseliny z předcházejícího stupně bylo rozpuštěno ve 200 mililitrech chloroformu a ‘ke vzniklému roztoku bylo přidáno. 0,5. mililitru suchého N, N-dimethylformamidu /(DMF) >K ’ roztoku bylo při teplotě místnosti přikapáno 20’mililitrů (232 milimolů) oxalylchloridu a reakční směs byla míchána přes noc. Následně byla ve vakuu odstraněna všechna rozpouštědla a zbytek -byl vysušen do sucha. na .vakuové pumpě. . Takto vysušený zbytek byl rozpuštěn ve- 150 mililitrech suchého“dioxanu, vzniklý roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a za intenzivního míchání'k němu byl po malých částech přidán ochlazený roztok 10 gramů (155 milimolů) azidu'sodného ve směsi 30 mililitrů vody a 15 mililitrů dioxanu. Reakční směs byla míchána 2 hodiny při. teplotě 0 °C' a poté byla ve vakuu zbavena rozpouštědel. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a tři-krát promyt' solankou. Organická fáze byla vysušena a odpařena ve vakuu do sucha 'za vzniku 3-fluor-2-naftoylazidu. Rf 0,83 eluce směsí EtOAc:hexan (1:1). Tato sloučenina byla rozpuštěna v 80 mililitrech N, N-dimethylformamidu (DMF). K roztoku bylo.přidáno 40 mililitrů vody a mléčně zakalená směs byla přes noc • · • ·Step 2: - 14.7 g (77 mmol) of the acid from the previous step was dissolved in 200 ml of chloroform, and 'the resulting solution was added. 0.5. ml of dry N, N-dimethylformamide / (DMF)> To the solution, 20 ml (232 mmoles) of oxalyl chloride was added dropwise at room temperature, and the reaction mixture was stirred overnight. Subsequently, all solvents were removed in vacuo and the residue was dried to dryness. on the vacuum pump. . The residue thus obtained was dissolved in 150 ml of dry dioxane, cooled to 0 DEG C., and a cooled solution of 10 g (155 mmol) of sodium azide in 30 ml of water was added in small portions with vigorous stirring. and 15 milliliters of dioxane. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. at 0 ° C, and was then stripped of the solvents under vacuum. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed three times with brine. The organic phase was dried and evaporated to dryness in vacuo to give 3-fluoro-2-naphthoyl azide. Rf 0.83 eluting with EtOAc: hexane (1: 1). This compound was dissolved in 80 mL of N, N-dimethylformamide (DMF). 40 milliliters of water was added to the solution and the milky mixture was overnight.

199199

zahřívána na teplotu varu. Poté byla rozpouštědla odstraněna ve vakuu, zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a dvakrát promyt solankou. Organická fáze byla vysušena, zahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu,· čímž bylo získáno 8,1 gramu (6.5 procent) 3-flůor-2-naftyLaminu. Rf 0,40, eluce směsí EtOAc:hexan (1:3), ES-MS: (M+H)+ 162.heated to boiling point. Then the solvents were removed in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed twice with brine. The organic phase was dried, concentrated and purified by silica gel flash chromatography to give 8.1 g (6.5 percent) of 3-fluoro-2-naphthylamine. Rf 0.40, eluting with EtOAc: hexane (1: 3), ES-MS: (M + H) + 162.

Stupeň 3: 7,5 gramu (46 milimolů) produktu z předcházejícího.stupně bylo přidáno k 50 mililitrům koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla umístěna do ledové lázně, intenzivně míchána a byl k ní přidán ochlazený roztok 3,8 gramu .(55 milimolů) dusitanu sodného v 10 mililitrech vody. Po přidání veškerého - roztoku byla směs ' minut míchána při teplotě 0 °C a následně k ní byl při této teplotě přikapán ochlazený roztok 26,3 gramu (116 milimolů) , dihydrátu chloridu cínatého ve 20 mililitrech’ 'koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze byla 30 minut míchána při teplotě 0 9C, ochlazena a přefiltrována přes Buchnerovu nálevku, čímž byl izolován.pevný hydrazin, který byl následně usušen ve vakuu. Usušený hydrazin byl rozpuštěn ’ ve 100 mililitrech ledové kyseliny octové a k tomuto roztoku bylo přidáno 10,4 gramu . (56 milimolů) ethyl-2-N(methoxy)úmino-4-oxopentanoátu (který byl připraven reakcí 2,4-dioxovalerátu a hydrochloridu methoxylaminu v. ethanolu) a 50 mililitrů -tetrahydrofuranu (THF) . Reakční směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu a následně z ní bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt solankou a vodou a organická vrstva byla vysušena, _žahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu, čímž bylo získáno 9,0 gramů (65 procent) ethyl-3-methyl-l-(3-fluor-2-naftyl)-lH-pyrazol-5200 ·· ·♦*· karboxylátu. Rf 0,52, eluce směsí EtOAc:hexan ,(1:2),Step 3: 7.5 grams (46 millimoles) of the product from the preceding step was added to 50 milliliters of concentrated hydrochloric acid. The mixture was placed in an ice bath, stirred vigorously, and a cooled solution of 3.8 g (55 mmol) of sodium nitrite in 10 ml of water was added. After all the solution was added, the mixture was stirred at 0 ° C for 1 minute, at which time a cooled solution of 26.3 g (116 mmol) of stannous chloride dihydrate in 20 ml of concentrated hydrochloric acid was added dropwise. The resulting suspension was stirred for 30 min at 0 9 C, cooled and filtered through a Buchner funnel to give the hydrazine izolován.pevný which was subsequently dried under vacuum. The dried hydrazine was dissolved in 100 ml of glacial acetic acid and 10.4 g was added. (56 millimoles) ethyl 2-N (methoxy) amino-4-oxopentanoate (which was prepared by the reaction of 2,4-dioxovalerate and methoxylamine hydrochloride in ethanol) and 50 milliliters of tetrahydrofuran (THF). The reaction mixture was heated at reflux for 2 hours and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with brine and water, and the organic layer was dried, concentrated and purified by silica gel flash chromatography to give 9.0 grams (65 percent) of ethyl 3-methyl-1- (3-fluoro-2). (naphthyl) -1H-pyrazole-5200 carboxylate. Rf 0.52, eluting with EtOAc: hexane (1: 2),

ES-MS: (M+H)+ 299.ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 299.

Stupeň 4: K' roztoku 7.7 miligramů (0,25 milimolu)Step 4: K 'solution 7.7 milligrams (0.25 millimoles)

2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-_4-.ylaminu v 1 mililitru suchého dichlormethanu* (DCM) bylo přidáno 0,51 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu, 1,0 milimol) a směs byla 20 minut míchána.2'-N-tert. butylaminosulfonyl- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine in 1 ml of dry dichloromethane * (DCM) was added 0.51 ml of trimethyl aluminum (as a 2.0 molar solution in hexane, 1.0 ml) and the mixture was stirred for 20 min. minutes.

miligramů (0,17 milimolu) esteru připraveného v předcházejícím stupni bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) a přidáno k uvedené směsi obsahující hliník. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a rozložena nasyceným vodným roztokem Rochellovy soli. -Poté byla směs třikrát extrahována chloroformem a organické fáze byly spojeny, vysušeny, zahuštěny a přečištěny mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 85 miligramů (90 procent) produktu adice. Rf 0,45, eluce-směsí EtOAc: hexan (1:1) . ES-MS: (M+H)+ 557.The milligrams (0.17 millimoles) of the ester prepared in the preceding step were dissolved in 3 milliliters of dry dichloromethane (DCM) and added to the aluminum-containing mixture. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and quenched with a saturated aqueous solution of Rochell's salt. Thereafter, the mixture was extracted three times with chloroform and the organic phases were combined, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give 85 mg (90 percent) of the addition product. Rf 0.45, eluting with EtOAc: hexane (1: 1). ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 557.

-Stupeň 5: -Produkt připravený, v předcházejícím stupni byl přidán do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové '(TFA) a vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byla na rotační odparce odstraněna kyselina trifluoroctové a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku více než 90 procent: ES-MS: (M+H)+ 501. ‘Step 5: The product prepared in the preceding step was added to 3 ml of trifluoroacetic acid (TFA) and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. Trifluoroacetic acid was then removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in methanol and purified by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in more than 90 percent yield: ES-MS: (M + H) + 501. '

201 · ·201 · ·

Příklad 4Example 4

Stupeň 1: Ethyl-3-methyl-l-(3-fluor-2-naftyl)-lH-pyrazol5-karboxyíát byl připraven postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 3·. 13,2 gramu (44 milimolů) tohoto esteru bylo rozpuštěno v 80 mililitrech methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 3,7 gramu (49 milimolů) monohydrátu hydroxidu lithného a 40 mililitrů vody. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a ve-vakuu z ní byl odstraněn methanol. Získaný zbytek byl. okyselen .lmolární kyselinou chlorovodíkovou na. pH 1 a tato směs byla čtyřikrát extrahována’ethylacetátem.Step 1: Ethyl 3-methyl-1- (3-fluoro-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate was prepared as described in Step 3 of Example 3 ·. 13.2 grams (44 millimoles) of this ester was dissolved in 80 milliliters of methanol, and 3.7 grams (49 millimoles) of lithium hydroxide monohydrate and 40 milliliters of water were added. The mixture was stirred at room temperature overnight and the methanol was removed in vacuo. The rest was. acidified with 1 molar hydrochloric acid to. pH 1 and this mixture was extracted four times with ethyl acetate.

Organické extrakty byly spojeny,' vysušeny, odpařeny a sušeny do sucha na vakuové pumpě, čímž byla. získána kyselina 3-methyl-l- (3-f luor-2-naftyl) ,-lH-pyrazol karboxylová· ve výtěžku více než 90 procent.. ES-MS: (M+H)+ 271. .The organic extracts were combined, dried, evaporated and dried to dryness on a vacuum pump. 3-methyl-1- (3-fluoro-2-naphthyl) -1H-pyrazole carboxylic acid was obtained in a yield of more than 90 percent. ES-MS: (M + H) + 271..

* Λ .Stupeň 2: 33 miligramů (0,12 milimolů) kyseliny z předcházejícího stupně, 77 miligramů .(0,24 milimolů)Stage 2: 33 milligrams (0.12 millimoles) of the acid from the previous step, 77 milligrams (0.24 millimoles)

2'-N-terc. butylamihosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) (5 miligramů) bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech pyridinu.2'-N-tert. butylamihosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine and a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) (5 mg) were dissolved in 2 mL of pyridine.

Roztok byl míchán při teplotě 0 °C a bylo,k němu .přidáno 45 mikrolitrů (0,48 milimolů) POC13. Reakční směs byla 1 hodinu míchána a rozložena'přidáním ledové drti. K této směsi byl přidán ethylacetát a výsledný roztok byl dvakrát promyt solankou, vysušen a zahuštěn. Ke zbytku byly přidányThe solution was stirred at 0 ° C and 45 microliters (0.48 millimoles) of POCl 3 was added . The reaction mixture was stirred for 1 hour and quenched by the addition of ice. To this mixture was added ethyl acetate, and the resulting solution was washed twice with brine, dried and concentrated. They were added to the residue

202 « « ·· ···· mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklý roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě 60 °C, zahuštěn, rozpuštěn v methanolu a podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografii (HPLC), čímž bylo získáno 31 miligramů (50 procent) požadovaného produktu. ES-MS: (M+H)+ 519.202 ml of trifluoroacetic acid (TFA) and the resulting solution was stirred at 60 ° C for 1 hour, concentrated, dissolved in methanol and subjected to preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give 31 mg (50%). percent) of the desired product. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 519.

Příklad 5Example 5

Tato sloučenina byla připravená postupem popsaným v ... příkladu. 4 s tím rozdílem, že místo 2'-N-terc.. butyláminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu* byl použitThis compound was prepared as described in the Example. 4, except that 2'-N-tert-butylamino-sulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine * was used

2' -N-terc. butylaminosulfonyl-3-chlor- [1,-1' ] -bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 535. ýř ý Ci ’ ./2 '-N-tert. butylaminosulfonyl-3-chloro- [1,1-1 '] biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M + H) + 535. C gamma R ý './

Příklad 6 , , .Example 6.

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 4 s tím rozdílem, že místo P^N-terc-. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-brom- [Ϊ,1' ]-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 579, 581 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).This compound was prepared as described in Example 4, except that instead of P 1 N-tert-. butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-bromo- [1,1 '] -biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt; 579,581 (shape corresponding to bromine).

203 >'· · ·· ···203> '· · ···

Příklad 7Example 7

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu .4 s tím rozdílem, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2-amino5/ (2-(N-t.erc. 'butylaminosulfonyl) fenyl) pyridin.This compound was prepared as described in Example 4 except that 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 2-amino-5' (2- (N-tert-butylaminosulfonyl) phenyl) pyridine.

ES-MS: (M+H)* 502. . , - vPříklad 8 ·, t ES-MS: (M + H) &lt; + &gt; , - in Example 8 ·, t

,;’·' Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v ' .This compound was prepared as described in.

příkladu 4 s tím.rozdílem, že místo;2' -N-terc. butylaminoi ' · · ' * 1 J ' .. . I sulfonyl-3-fluor-[1,1'j-bifenyl-4-ylaminu byl použit .2-amino5-(2t(N-terc. butylaminosulfonyl)fenyl)-pyrimidih.of Example 4, except that 2'-N-tert. butylamine '·' * 1 J '... Sulfonyl-3-fluoro- [1,1'-biphenyl-4-ylamine was substituted with 2-amino-5- (2t (N-tert-butylaminosulfonyl) phenyl) pyrimidine.

-ES-MS: . (M+H) + 503.-ES-MS:. (M + H) &lt; + & gt ; 503.

Příklad 9Example 9

popsaným v . butylaminopoužit 2'-kyáno204 : :described in. butylamino use 2'-cyano204::

• · «· • . i• · «· •. and

Tato sloučenina byla připravena postupem příkladu 4 s tím rozdíleni, že místo 2'-N-teró sulfonyl-3-fluor-[1,1/]-bifenyl-4-ylaminu byl [1,1']-bifenyl-4-ylamin a vzniklý produkt nebyl podroben reakci s kyselinou trif luoroctovou (TFA). ES-MS-·.. (M+H) + 447.This compound was prepared according to the procedure of Example 4 except that [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was substituted for [1,1'] - biphenyl-4-ylamine and the resulting product was not reacted with trifluoroacetic acid (TFA). ES-MS - (M + H) + 447.

Příklad 10Example 10

miligramů. (0,09 milimolu) sloučeniny připravené v •příkladu 9 bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech suchého · .N, N-dimethylf o.rmamidu a při teplotě 0 °C bylo k .tomuto roztoku přidáno 27 miligramů (0,72 milimolu) borohydridu sodného a23 miligramů (0,18 milimolu) bezvodého chloridu kobaltnatého. 'Směs byla 2 hodiny míchána' a rozložena 1 mililitrem kyseliny .octové. Ze směsi byla odpařena rozpouštědla a .zbytek byl rozpuštěn v. methanolu, přefiltrován a. podroben preparativní •vysqkoúčinné. kapalinové chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt vé. výtěžku 60 procent. ES-MS: (M+H)+ 451.milligrams. (0.09 mmol) of the compound prepared in Example 9 was dissolved in 2 mL of dry N, N-dimethylformamide and 27 mg (0.72 mmol) of sodium borohydride was added to the solution at 0 ° C. and 23 milligrams (0.18 millimoles) of anhydrous cobalt chloride. The mixture was stirred for 2 hours and quenched with 1 ml of acetic acid. The solvents were evaporated from the mixture and the residue was dissolved in methanol, filtered and subjected to preparative high-efficiency. liquid chromatography (HPLC) to give the desired product. 60 percent yield. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 451.

Příklad 11Example 11

miligramů (0,09 milimolu)’sloučeniny připravené v příkladu 9 bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech suchéhomilligrams (0.09 millimoles) of the compound prepared in Example 9 was dissolved in 2 milliliters of dry

205 ·· ···< ι ·♦ ♦ » ···· , - · ·ίΝ,'.Ν-dimethylf ormamidu · a při teplotě 0.°C’bylo k tomuto'roztoku;205 ··· <ι · ♦ C »····, - · Ν-dimethylformamide, and at 0 ° C there was no solution;

přidáno 27 miligramů (0,72 milimolu) borohydridu sodného a27 milligrams (0.72 millimoles) of sodium borohydride was added;

23.miligramů (0,18·milimolu).bezvodého· chloridu kobáltnatého.23. milligrams (0.18 · millimoles) of anhydrous cobalt (II) chloride.

* <* <

Směs·byla 2 hodiny míchána, bylo k ní.přidáno 10 mililitrů: acetonu a míchána další hodinu při· teplotě místnosti. Poté byla. reakční směs rozložena 1 mililitrem kyseliny octové. Ze směsi byla odpařena rozpouštědla a zbytek byl rozpuštěn v methanolu, přefiltrován a podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovanýThe mixture was stirred for 2 hours, 10 ml of acetone was added thereto, and stirred for another hour at room temperature. Then she was. quench with 1 mL acetic acid. The solvents were evaporated from the mixture and the residue was dissolved in methanol, filtered and subjected to preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product.

produkt ve výtěžku 50 procent. ‘ES-MS: (M+H)+ 4 93.50% yield. ES-MS: (M + H) + 493. Příklad Example 12 t- .»· 12 t. »· í and ' - · '- · _/ ' <<;· · , . 5 ./ ’ γ . , ,. 5 ./ ’γ. , * * ··.. -.· '/ ·· .. -. · '/ -· f - · f :'A : 'A w - ’ λ . I ., .··; w - ’λ. I.,. ··; ' ’ ' t,í- . .·’'' t , t -. . · ' \ ·’ ' \ · ’' . Tato·-'sloučeninaV ' ... . v x . This compound is .... v x byla připravena was ready postupem popsaným v as described in

příkladu. 4 s tím rozdílem,, že. misce 2--N-terc. butylamino sulfphyl'-3.-fluoř- [1,1'.] -bi'fěnyl-4-ylaminu' byl použit 2Λ-.(N-dimethylamino)methyl--[.i, V ]’-bifenyl-4-ylamin a vzniklý produkt nebýl podroben .reakci s'kyselinou trifluóroctovou „(TFA)Í. ES-MS: (M+H)-+ 479. \example. 4 with the difference, that. dish 2 - N-tert. butylamino sulfphyl-3-fluoro- [1,1 '.] -b'-phenyl-4-ylamine' was used 2 '- (N-dimethylamino) methyl - [1,1'] - biphenyl-4- ylamine and the resulting product were not treated with trifluoroacetic acid (TFA). ES-MS: (M + H) &lt; + &gt;

·· · · ··· 3 • · · · · · • · · · ·· ' 89 ······ 3 · · · · 89 ···

206 ·* ·«·*208 · * · «· *

Příklad 13Example 13

Stupeň 1: Příprava kyseliny 3-methyl-l-(3-fluor-2-naftyl)lH-pyrazolkarboxyloVé probíhala stejně jako ve stupni 1 příkladu 4..Step 1: The preparation of 3-methyl-1- (3-fluoro-2-naphthyl) -1H-pyrazolecarboxylic acid was carried out as in Example 1, step 1.

Stupeň 2:—65 miligramů (0,24 milimolu) výše uvedené kyseliny, 57 miligramů' (0,48 milimolu) 4-amiuobenzonitriiu a 5 miligramu 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno ve . '3 mililitrech pyridinu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a za neustálého míchání do něj bylo přidáno 90 mikrolitrů (0,96 milimolu) POCI3. Směs byla míchána 1'hodinu, rozložena ledovou drtí a zředěna ethylacetátem. Organická fáze byla / . dvakrát promyta solankou, vysušena, zahuštěna· a přečištěna ' 1 mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 60 miligramů (68 procent) adičního produktu. Rf 0,40, eluce směsí ethylacetát:hexan (1:1), ES-MS(M+H) + 371.Step 2: - 65 mg (0.24 mmol) of the above acid, 57 mg '(0.48 mmol) of 4-amiuobenzonitriiu and 5 mg of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) was dissolved in. 3 ml of pyridine. The solution was cooled to 0 ° C and 90 microliters (0.96 millimoles) of POCl 3 was added with stirring. The mixture was stirred for 1 hour, quenched with ice, and diluted with ethyl acetate. The organic phase was. washed twice with brine, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give 60 mg (68 percent) of the addition product. Rf 0.40, eluting with ethyl acetate: hexane (1: 1), ES-MS (M + H) + 371.

Stupeň 3: Nitril připravený v předcházejícím stupni byl rozpuštěn v 10 mililitrech suchého methanolů a vzniklý roztok byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl· roztokem pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku (což bylo indikováno nafouknutím-'balonu připevněného , na vrcholu reakční nádoby). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc. ES-MS: (M+H)+ 403. Ze směsi bylo‘ve vakuu--, odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl ' sušen na vakuovéStep 3: The nitrile prepared in the preceding step was dissolved in 10 mL of dry methanol and the solution was cooled and stirred in an ice bath. Hydrogen chloride was then bubbled through the solution with a long syringe until the solution was saturated (as indicated by inflation of the balloon mounted on top of the reaction vessel). The resulting mixture was allowed to stir overnight. ES-MS: (M + H) + 403. The solvent was removed in vacuo, the solvent was removed and the residue was dried under vacuum.

20.7 • tt tt» k · · » ' · · ·· • O » β20.7 • tt tt k · O O O

I 9 9 4 • tt ·· • tt tttttt· » «· · » tttttttt • « tt • t · • tt tttttt •tt ·«·· pumpě do sucha. Takto vysušená pevná.látka bylá. rozpuštěna v 5 mililitrech methanolu a k’ roztoku bylo přidáno 0,5'mililitru bezvodého) N-methylethylendiaminu. Reakční směs·byla 1 hodinu . zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC).·, čímž byl í · i ' - I získán požadovaný produkt ve výtěžku-,80 procent. ES-MS:’ (M+H)+ 423. - · ··I 9 9 4 • tt ·· • tt tttttt • «« · · »tttttttt •« tt • t · tt tttttt • tt · «·· pump to dry. The solid thus dried is. dissolved in 5 ml of methanol and 0.5 ml of anhydrous 1-N-methylethylenediamine was added to the solution. The reaction mixture was 1 hour. The mixture was heated to boiling point, concentrated, and purified by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in a yield of 80 percent. ES-MS: (M + H) + 423.

Příklad 14Example 14

, Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 13 s· tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 442.This compound was prepared as described in Example 13 using pyrrolidine instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 442.

Příklad 15 .Example 15.

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v Λ .příkladu 13 s tím, /že místo‘‘N-méthylethylencliaminu byl použit piperidin.. ES-MS : (M+H) + 456?· ' ' . .' ·'*·.' vThis compound was prepared as described in Example 13 except that piperidine was used instead of N-methylethylenecliamine. ES-MS: (M + H) + 456 ° C. . ' · '* ·.' in

208 * ». w • . · « © · · ·· • · * » • · · · ©» ·· ee + *.·v • · * © · «·» « « « © • · * ·· ·« » ©· H 7 • - ·» · · • · * © © » • · ·208 * ». w •. «© e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e v e 7 - · · • * *

- ·» ©·«·- · © © ©

Pří-klad 16Example 16

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladů 13 s tím, že místo N-methylethyléndiaminu byl použit dimethylamin (ve formě komerčně dostupného 2molárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF)). ES-MS:. (M+H)+ 416.This compound was prepared as described in Example 13 except that dimethylamine (as a commercially available 2 molar solution in tetrahydrofuran (THF)) was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS :. (M + H) &lt; + & gt ; 416.

Příklad 17Example 17

ΪΪ

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu '13 s tím, že místo..N-methylethylendiamiriu byl použit .thíomorfolin.ŮES-MS: ’(M+H)+ 474. 1 This compound was prepared as described in Example 13 except that thiomorpholine was used in place of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 474. 1

Příklad 18 /~~N Γ Γ\ VY VY „ / h tt Γ\ •N -S XExample 18 / / VY VY VY VY h h • • • • •

• ··· • , 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ' 9 9 9 9 9 9 9 9 · ' · ·* ·9 . 9 9 99 9 99 9999• ··· •, 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 '9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99

A Tato sloučenina byla připravena postupem*popsaným ν'. ’ A příkladu 13 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit' morfolin. ES-MS: (M+H/ 458. Z . '' ’ - Z.This compound was prepared according to the procedure described in ν '. &Quot; Example 13 with the use of morpholine instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H / 458. Z. '' - Z.

Příklad 19Example 19

Tato sloučenina byla, připravena postupem”.popsaným,., v /. příkladu 13> s cím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit piperazin. 'ES-MS (M+H)+ 457.This compound was prepared according to the procedure described in (i). of Example 13, wherein piperazine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS (M + H) &lt; + & gt ; 457.

Příklad 20 'Example 20 '

··;. Tato sloučenina byla. připravena postupem popsaným v 'příkladu ./3, s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit N-methylpiperazin. ES-MS: (M+H)+ 471..·· ;. This compound was. prepared as described in Example 3, except that N-methylpiperazine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ;

Příklad 21. .►<··Example 21. .► <··

• ·'• · '

210210

Tato sloučenina byla'připravena postupem popsaným v příkladu 13 s tím, že. místo N-methylethylendiaminu byl použit octan amonný. ES-MS: (M+H)+ 388. · .. .This compound was prepared as described in Example 13, except that: ammonium acetate was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt;

Příklad 22 . 'Example 22. '

Stupeň l:-5,0 gramů (21 milirňolů). 2-f luor-4-j odanilinu bylo rozpuštěno ve,20 mililitrech suchého N, N-dimethylfomarňidu (DMF) a k tomuto roztoku bylo přidáno '3,8 gramu.'(42 milimolu)' kyanidu(měďného a katalytické množství (200 miligramů) jodidu měďného. Suspenze byla 1 hodinu zahřívána:na teplotu 'varu, ' zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes,celit. Filtrát byl’ zahuštěn ve vakuu a bylo získáno 2/9 gramu (100 procent) 4-amino-3-fluorbenzonitrilu. ES-MS: (M+H)/- 137.Grade 1: - 5.0 grams (21 millirol). 2-fluoro-4-odaniline was dissolved in 20 ml of dry N, N-dimethylformamide (DMF) and to this solution was added '3.8 grams' (42 millimoles) of cyanide (copper and catalytic amount (200 milligrams) The suspension was heated at reflux for 1 hour, diluted with ethyl acetate and filtered through celite.The filtrate was concentrated in vacuo to give 2/9 g (100 percent) of 4-amino-3-fluorobenzonitrile. -MS: (M + H) + -137.

ť 'Υ Stupeň 2: Příprava kyseliny.3-methyl-l-(3-fluor-2-naftyl)« IH-pyrazolkarboxylové probíhala stejně jako ve stupni 1 příkladu 4. 270 miligramů.(1,0 milimol) výše uvedené kyseliny, 272. miligramů- (2,0 milimoly) 4-amino-3-fluorbenzonitrilu a 10 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno v 15 mililitrech pyridinu.'Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C.a za neustálého míchání do něj bylo přidáno 380 mikrolitrů.Step 2: Preparation of 3-methyl-1- (3-fluoro-2-naphthyl) -1H-pyrazolecarboxylic acid proceeded as in step 1 of Example 4. 270 milligrams (1.0 millimoles) of the above acid, 272. milligrams (2.0 millimoles) of 4-amino-3-fluorobenzonitrile and 10 milligrams of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were dissolved in 15 milliliters of pyridine. The solution was cooled to 0 [deg.] C. while stirring 380 microliters.

(4,0 milimoly) POCI3. Směs-byla míchána 1-hodinu, rozložena ledovou drtí a zředěna ethylacetátem. Organická fáze byla dvakrát promyta solankou, vysušena, zahuštěna.a přečištěna mžikovou chromatografií, čímž ..bylo získáno 350 miligramů (4.0 millimoles) POCl 3. The mixture was stirred for 1 hour, quenched with crushed ice and diluted with ethyl acetate. The organic phase was washed twice with brine, dried, concentrated and purified by flash chromatography to yield 350 mg.

• · • ·• · • ·

211 (97 procent) adičního produktu. Rf 0,77, eluce směsí ethylacetát:hexan (7:3), ES-MS: (M+H)+ 389.211 (97 percent) of the addition product. Rf 0.77, eluting with ethyl acetate: hexane (7: 3), ES-MS: (M + H) + 389.

9· 9999 ► '· · » 9 9 9 9 »· 99999 9999 9 9 9 9 9 9

Stupeň 3: Nitril připravený v předcházejícím stupni byl rozpuštěn v 10 mililitrech suchého methanolu a vzniklý roztok byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl roztokem pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku (což bylo indikováno nafouknutím balonu připevněného na vrcholu reakční nádoby)’. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc,. ES-MS:. (M+H)+ 421. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a.získaných zbytek byl sušen na vakuové pumpě ďo sucha. Takto vysušená pevná látky byla rozpuštěna v 5 mililitrech suchého methanolu a k roztoku bylopřidáno 0,5 mililitru bezvodého 'N-methylethylendiaminul '3Step 3: The nitrile prepared in the preceding step was dissolved in 10 ml of dry methanol and the resulting solution was cooled and stirred in an ice bath. Hydrogen chloride was then bubbled through the solution with a long syringe until the solution was saturated (as indicated by inflation of the balloon attached to the top of the reaction vessel). The resulting mixture was allowed to stir overnight. ES-MS :. (M + H) + 421. The solvent was removed from the mixture in vacuo and the residue was dried on a vacuum pump to dryness. The solid thus dried was dissolved in 5 ml of dry methanol, and 0.5 ml of anhydrous 'N-methylethylenediamine' was added to the solution.

Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu; . ) zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve*, výtěžku 80’procent. ES-MS: (M-H)* 446. ' ' ;.The reaction mixture was heated at reflux for 1 hour; . ) was concentrated and purified by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 80% yield. ES-MS: (M-H) &lt; + &gt;

Příklad 23 .Example 23.

Tato sloučenina' byla připravena postupem popsaným . .v .příkladu 22 s tím, 'že místo N-methylethyl-endiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 460.'This compound was prepared as described. In Example 22, pyrrolidine was used instead of N-methylethyl-endiamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ;

212 • · • · ·212

Příklad 24Example 24

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 22 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit piperidin. ES-MS: (M+H)+ 474.This compound was prepared as described in Example 22 except that piperidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 474.

Příklad 25Example 25

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 22 s tím, -že místo N-methylethylendiaminu byl; použit hexamethylenimin. ,ΕΞ-ΜΞ:- (M+H)+ 488 .This compound was prepared as described in Example 22 except that N-methylethylenediamine was; hexamethylenimine used. ΕΞΞ-ΜΞ: - (M + H) + 488.

Příklad 26Example 26

Tato sloučenina byla.připravena postupem<popsaným v příkladu 22 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit morfolin. ES-MS: (M+H)+ 476.This compound was prepared as described in Example 22, substituting morpholine for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) < + & gt ; 476.

«· ·»»· k ·· · | · · « · ·«· ·» » · · · · ·

213 '·<» ’ · · » ·.· » '·.···213 '' <.

Příklad 27Example 27

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 22 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit octan amonný. ES-MS: (M+H)+ 406.This compound was prepared as described in Example 22 except that ammonium acetate was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 406.

Příklad 28Example 28

Stupeň 1: Příprava kyseliny 3-methyl-l-(3-flucr-2-naftyl) · ΙΗ-pyrazolkarboxylové probíhala stejně jako ve .stupni 1, ' příkladu 4. 50 miligramů (0,18'milimolu)' výše uvedené kyseliny, 57 . miligramů (0,36 milimolu) 4Laminor2,5. ' ' t ‘ - - 1 dif luorbe.nzonitrilu. á 5 miligramůM-dimethylaminopyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno v 8 mililitrech*pyridinu. Roztok byl ochlazen na'.teplotu 0 °C*a za neustálého míchání dó něj,bylo přidáno 70 mikrolitrů (Ó, 74 milimolu) POCI3'. Směs byla' míchána 1 hodinu/ rozložena ledovou drtí a zředěna ethylacetátem..Step 1: Preparation of 3-methyl-1- (3-fluoro-2-naphthyl) -4-pyrazolecarboxylic acid proceeded as in step 1 of Example 4. 50 mg (0.18 ml) of the above acid, 57. milligrams (0.36 millimoles) of 4 L aminor2.5. t - 1- difluorobenzonitrile. and 5 milligrams of N-dimethylaminopyridine (DMAP) was dissolved in 8 ml of pyridine. The solution was cooled to 0 [deg.] C. and 70 [mu] l (0.64 mmol) of POCl3 was added with stirring. The mixture was stirred for 1 hour / quenched with ice and diluted with ethyl acetate.

• Organická fáze byla dvakrát promyta, solankou, vysušena,' .zahuštěna a přečištěna~mžikovou chromatografií, čímž bylo .The organic phase was washed twice, brine, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give the title compound as a white solid.

získáno 70 miligramů (93,procent) adičního produktu..Rf 0,69, •eluce směsí ethylacetát:hexan (7:3), ES-MS: (M+H)+ 407. ' .« ·70 mg (93%) of the addition product was obtained. Rf 0.69, elution with ethyl acetate: hexane (7: 3), ES-MS: (M + H) + 407. M.p.

214214

Stupeň 2: 30 miligramů (0,074 milimolu) nitrilu připraveného v předcházejícím stupni bylo rozpuštěno v 10 mililitrech suchého methanolu a vzniklý roztok byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl roztokem pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku (což bylo indikováno nafouknutím balonu připevněného na vrcholu reakční nádoby). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc. ES-MS: (M+H)+ 439. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaných zbytek byl sušen na vakuové pumpě do sucha. Takto vysušená4 pevná látky byla rozpuštěna v 5 mililitrech suchého methanolu a k roztoku bylo přidáno 0,5 mililitru Bezvodého. N-methylethylendiaminu. Reakční směs byla 1 hodinu.'zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinno.u kapalinovou .Step 2: The 30 mg (0.074 mmol) of the nitrile prepared in the previous step was dissolved in 10 mL of dry methanol and the solution was cooled and stirred in an ice bath. Hydrogen chloride was then bubbled through the solution with a long syringe until the solution was saturated (as indicated by inflating the balloon attached to the top of the reaction vessel). The resulting mixture was allowed to stir overnight. ES-MS: (M + H) + 439. The solvent was removed in vacuo and the residue was dried to dryness on a vacuum pump. The 4 solids thus dried were dissolved in 5 ml of dry methanol and 0.5 ml of anhydrous was added. Of N-methylethylenediamine. The reaction mixture was heated at reflux for 1 hour, concentrated and purified by preparative liquid.

chromatografií (HPLC), čímž byl získán, požadovaný produkt ve výtěžku 80 procent. , . :chromatography (HPLC) to give the desired product in 80 percent yield. ,. :

ES-MS.: (M+H) + 4 64 .ES-MS: (M + H) + 464.

Příklad 29 . . 'Example 29. . '

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu .28 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+. 478.This compound was prepared as described in Example 28, substituting pyrrolidine for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; . 478.

Příklad 30 -Example 30 -

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 28 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit octan amonný. ES-MS: (M+H)+· 424.This compound was prepared as described in Example 28 except that ammonium acetate was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt;

Příklad 31 > '>'··,Example 31> '>' ··,

Tato sloučenina, byla připravena postupém popsaným ve' stupních 3 až 5 příkladu 3 s.tím, že místo 3-fluor-2-' , naftylaminu byl'použit 3-chlor-2-náftylamin.. ES-MS: (M+H) + 517.This compound was prepared as described in steps 3-5 of Example 3, substituting 3-chloro-2-naphthylamine for 3-fluoro-2- naphthylamine. ES-MS: (M + H) ) + 517.

> Příklad 32·> Example 32 ·

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupních .3 až 5 příkladu 3 s tím, že místo 3-fluor-2naftylaminu byl použit 3-brom-2-naftylamin. ES-MS: (M+H)+ 561, 563 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).This compound was prepared according to the procedure described in steps 3-5 of Example 3, substituting 3-bromo-2-naphthylamine for 3-fluoro-2-naphthylamine. ES-MS: (M + H) + 561, 563 (shape corresponding to bromine).

t ··''„·· 4 4 · · · · ·· ·· • · ♦ · · 4 4 ·t ·· ''·· 4 4 · · · · · · · 4 4 ·

Příklad 33Example 33

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupních 3 až 5 příkladu 3 s tím, že místo 3-fluor-2na.ftylaminu byl použit 3-hydroxy-2-naftylamin.This compound was prepared according to the procedure described in steps 3-5 of Example 3, substituting 3-hydroxy-2-naphthylamine for 3-fluoro-2-naphthylamine.

ES-MS: (M+H)+ 499.ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 499.

.Příklad 34 ~.Example 34 ~

Stůpeň 1: Syntéza ethyl-3-methyl-l-(3-brom-.2-naftyl)-1Hpyrazolkarboxylátu probíhala postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 3 s tím,'že místo 3-fluor-2-naftylaminu byl použit komerčně dostupný 3-brom-2-náftylamin.'Výtěžek činil'Stage 1: Synthesis of ethyl 3-methyl-1- (3-bromo-2-naphthyl) -1H-pyrazolecarboxylate was carried out as described in step 3 of Example 3, substituting commercially available 3-fluoro-2-naphthylamine. -bromo-2-naphthylamine. 'Yield was'

60. procent, Rf0,42, eluce směsí. EtOAc: hexan (1:3),60%, Rf 0.42, elution of mixtures. EtOAc: hexane (1: 3)

ES-MS: (M+H)+ 561, 563 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).ES-MS: (M + H) + 561, 563 (shape corresponding to bromine).

Stupeň 2: 370 miligramů (1 m.ilimol) bromidu z. předcházejícího stupně bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech suchého N,N-dimethylfomamidu (DMF) a k tomuto roztoku bylo přidáno 180 miligramů (2 milimoly) kyanidu měďného a 20 miligramů jodidu měďného.. Suspenze' byla '2'hodiny zahřívána ná teplotu varu, zředěna ethylacetátem a přefiltrována pres celit. Filtrát byl.zahuštěn ve vakuu a přečištěn mžikovouStep 2: 370 mg (1 mmol) of bromide from the previous step was dissolved in 3 ml of dry N, N-dimethylformamide (DMF) and 180 mg (2 mmol) of cuprous cyanide and 20 mg of cuprous iodide were added. The suspension was heated to boiling for 2 hours, diluted with ethyl acetate and filtered through celite. The filtrate was concentrated in vacuo and flash purified

217 ' chromatografii, čímž bylo získáno 220 miligramů'. (70 procent.)217 'chromatography yielding 220 mg. (70 percent.)

-f · ethyl-3-methyl-l- ( 3'-kyano-2-naftyl) -lH-pyrazolkarboxylátu.- ethyl 3-methyl-1- (3'-cyano-2-naphthyl) -1H-pyrazolecarboxylate.

Rf 0,48, eluce směsí EtOAc:hexan (1:2); ES-MS: (M+H)+ 306.. 'Rf 0.48, eluting with EtOAc: hexane (1: 2); ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ;

Stupeň 3: K. roztoku 164 miligramů (0,54 milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu ve 2 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) bylo přidáno 1,1 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,Omolárního roztoku; v hexanu, 2,2 milimolu)'.. Směs byla 20 minut míchána.Step 3: K. Solution of 164 milligrams (0.54 millimoles) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine in 2 ml of dry dichloromethane (DCM) was added 1.1 ml of trimethyl aluminum (as form 2, Omolar; in hexane, 2.2 ml). Stirred for 20 minutes.

137 miligramů (0,45 milimolu) . esteru připraveného v předcházejícím stupni bylo rozpuštěno v .6 mililitrech suchého . 'dichlormetlíanu-(DCM)’ a tento roztok byl přidán do směsi obsahující hliník. -Reakční směs byla ponechána míchat přes noc. při teplotě místnosti a následně rozložena -nasyceným vodným.137 milligrams (0.45 millimoles). of the ester prepared in the preceding step was dissolved in 6 ml dry. 'dichloromethane - (DCM)' and this solution was added to the mixture containing aluminum. The reaction mixture was allowed to stir overnight. at room temperature and then quenched with saturated aqueous.

- roztokem Rochellovy soli. Takto'rozložená reakční 'směs byla . třikrát extrahována chloroformem. Organické vrstvy byly · ' spojeny, vysušeny, zahuštěny, a přečištěny -mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno*170 midigramů (67 procent) ' .3-methyl-l-(3-kyano-2-naftyl)-IH-pyrazol-S-(N-(2' -Nterc . butylaminosulfonyl·- [1,1'] -bif en-4-yl) karboxamidu. Eluce směsí EtOAc:hexan ‘.(1:1) , ES-MS: (M+H)+ 564. ' . ‘Rochelle's salt solution. The reaction mixture was thus decomposed. extracted three times with chloroform. The organic layers were combined, dried, concentrated, and purified by flash chromatography to give 170 midigrams (67 percent) of 3-methyl-1- (3-cyano-2-naphthyl) -1H-pyrazole-S. - (N- (2'-tert-Butylaminosulfonyl- [1,1 '] -biphen-4-yl) carboxamide) Elution with EtOAc: hexane (1: 1), ES-MS: (M + H) ) + 564. '.'

Stupeň 4 :.. 30 miligramů (0/05 milimolu) - sloučeniny ze· stupně’ 3 bylo rozpuštěno v 5 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM),. .Roztok- byl ochlazen na 0 °C a při této' teplotě k němu bylo přikapáno 62 mikrolitrů (0,5 milimolu) . BF3.Et2O. Reakční směs byla míchána přes noc a následně doni byl, po malých částech při-teplotě místnosti přidán dalšíStep 4: 30 mg (0/05 millimole) of the compound of Step 3 was dissolved in 5 ml of dry dichloromethane (DCM). The solution was cooled to 0 ° C and 62 microliters (0.5 millimole) was added dropwise thereto. BF 3 .Et2O. The reaction mixture was stirred overnight and then, in small portions at room temperature, additional was added

1,0 milimol BF3. Et2O. ..Po míchání reakční směsi přes další noc ·> · * bylo odchránění dokončeno zhruba ze 70 procent. Směs byla za účelem rozdělení nanesena na krátkou kolonu pro mžikovou ’1.0 millimole of BF 3 . Et 2 O. After stirring the reaction mixture overnight, the deprotection was about 70 percent complete. The mixture was applied to a short flash column for separation.

9· « '2189 · «'218

chromatografií'. Požadovaný produkt byl dále přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) a jeho výtěžek činil 55 procent. ES-MS: (M+H)+ 508.chromatography '. The desired product was further purified by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to yield 55 percent. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 508.

Příklad 35Example 35

Stupeň 1: Syntéza 3-methyl-l-(3-kyano-2-naftyl)-1Hpyrazol-5-(N-(Zz-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1'}-bifen-4yl))karboxyamidu probíhala postupem popsaným vě stupni 3. příkladu 34.. - ·; . .Step 1: Synthesis of 3-methyl-1- (3-cyano-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5- (N- (Z of -N-tert-butylaminosulfonyl- [1,1 '} - biphen-4-yl)) carboxyamide proceeding as described in step 3 of Example 34 ; . .

• ' ► T • '► T

Stupeň 2: 30 miligramů (0,05 milimolu) produktu z , předcházejícího stupně bylo přidáno' ke 3 mililitrům kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla 1 hodinu >zahřívána: k varu).-Po zahuštění· reakční směsi byl zbytek přečištěn pomocí . preparativní 'vysokoúčinné kapalinové chromatografie '(HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 85 procent. .· ES-MS: (M+H)+ 526!. ' .Step 2: 30 mg (0.05 mmol) of the product from the preceding step was added to 3 ml of trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was heated at reflux for 1 hour. preparative 'high performance liquid chromatography' (HPLC) to give the desired product in 85 percent yield. ES-MS: (M + H) + 526.1. '.

Příklad 36Example 36

Tato sloučenina byla připravena' postupem popsaným v příkladu 34.s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl219 • [1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. bútylamino- .This compound was prepared as described in Example 34, substituting 2'-N-tert. Butylaminosulfonyl-2,2 '[1,1'] - biphenyl-4-ylamine was used 2'-N-tert. butylamino-.

sulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifeny1-4-ylamin. ES-MS: (M+H) + '526 .sulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt; 526.

• -♦• - ♦

·· · ·· · ·· , '·· • ‘Φ' ’· · · ♦ ’· • ·'··'· φ » í» 9··················· 9

Příklad 37Example 37

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 35 s tím, že místo 2'-N-terc. butylamihosulfonyl,[.l,.l·']-bifenyl—4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-fluor- [1,1' ] -bifenyl-4-ýlamin. ES-MS: . (M+H) + .544'.This compound was prepared as described in Example 35, substituting 2'-N-tert. butylamihosulfonyl, [1,1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] -biphenyl-4-ylamine. ES-MS:. (M + H) + .

Příklad 38 . ,Example 38. ,

Stupeň·1: Syntéza ethyl-3-methyl-l-(3-kyano-2-naftyl)-1Hpyrazolkařboxylátu probíhala postupem popsaným ve stupni -2' příkladu'34.Step 1: Synthesis of ethyl 3-methyl-1- (3-cyano-2-naphthyl) -1H-pyrazolecarboxylate was carried out as described in step -2 'of Example 34.

, Stupeň 2.: 930 miligramů (3,0 milimoly) esteru, ze stupně 1 bylo rozpuštěno ve 20 mililitrech methanolu á k. tomuto roztoku /bylo přidáno 256 miligramů (6,0 milimolů) monohydrátu hydroxidu lithného. Směs byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti a následně.z ní byl ve vakuu odpařen methanol.Step 2: 930 mg (3.0 millimoles) of the ester, from step 1, was dissolved in 20 mL of methanol and 256 mg (6.0 millimoles) of lithium hydroxide monohydrate was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then methanol was evaporated in vacuo.

Zbytek byl opatrně, okyselen lmolární kyselinou chlorovodíkovou na·pH 1 a čtyřikrát extrahován ethylacetátem. Organické fázeThe residue was carefully acidified to pH 1 with 1 molar hydrochloric acid and extracted four times with ethyl acetate. Organic phases

220 • Φ ·*·· . φφ ,· ·· 4,·ιϊΦ Φ .»·* '·220 • Φ · * ··. φφ, · ·· 4, · ϊϊ »» »· * '·

111 9 ' 1 ι '9 '9 9 Λ · · · 9 1 1111 9 '1' '9' 9 9 Λ · · · 9 1 1

1'··· 11 11 911 ··'···· byly spojeny, vysušeny a odpařeny ve vakuu do.sucha, čímž bylo získáno 720 miligramů (85 procent) kyseliny 3-methyl-l-(3kyano-2-naftyl)-lH-pyrazolkarboxylové. ES-MS: (M+H)+ 278. 'The 1, 11, 11, 911 were combined, dried and evaporated in vacuo to dryness to give 720 mg (85 percent) of 3-methyl-1- (3-cyano-2-naphthyl) acid. 1H-pyrazolecarboxylic acid. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ;

Stupeň 3: Směs 110 miligramů (0,40 milimolu) výše uvedené' kyseliny, 0,21 gramu (0,60 milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-chlor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu a 5 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) byla rozpuštěna v 5 mililitrech pyridinu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a za neustálého míchání.do něj bylo přidáno 120 mikrolitrů (1,2 milimolu)Step 3: A mixture of 110 mg (0.40 mmol) of the above acid, 0.21 g (0.60 mmol) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-chloro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine and 5 mg of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were dissolved in 5 ml of pyridine. The solution was cooled to 0 [deg.] C. and stirred with stirring. 120 microliters (1.2 millimoles) was added thereto.

PÓClg. Směs byla míchána 2,5 hodiny, rozložena ledovou drtí a. zředěná ethylacetátem. Organická fáze byla dvakrát promyta' solankou, vysušena, zahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografii,' čímž bylo získáno 240. miligramů. (95 procent)PÓClg. The mixture was stirred for 2.5 hours, quenched with ice and diluted with ethyl acetate. The organic phase was washed twice with brine, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give 240 mg. (95 percent)

3-methyl-l-(3-kyano-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-'(N-.terc.· butyl»· ' ' ' ' aminosulfony 1-3-chlor- [ 1,1'.] -bifen-4-yl) ) karboxamidu. Rf 0,65, eluce směsí ethylacetát:hexan'(1:1),' ES-MS: (M+H)+ 598. '3-methyl-1- (3-cyano-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5 - (N-tert-butyl) aminosulfones of 1-3-chloro- [1,1 ']. 1-Biphen-4-yl) carboxamide. Rf 0.65, eluting with ethyl acetate: hexane (1: 1), 'ES-MS: (M + H) + 598'.

- · ' i,- · 'i,

Stupeň 4 : 30 miligramů ' (0,05. milimolu)''sloučeniny ze stupně 3 bylo rozpuštěno v’5 mililitrech suchého dichlormethanu (D.CM) . Roztok· byl ochlazen, na 0 °C a při této teplotě k němu bylo přikapáno-62 mikrolitrů (0,5 milimolu) BF3.Et2O. Reakční -směs byla míchána přes noc a následně do ní. byl.po malých částech při teplotě místností přidán další .Step 4: 30 mg (0.05 millimoles) of the compound from Step 3 was dissolved in 5 ml of dry dichloromethane (D.CM). The solution was cooled to 0 ° C and C62 microliters (0.5 millimoles) of BF 3 · Et 2 O was added dropwise at this temperature. The reaction mixture was stirred overnight and then added to it. more was added in small portions at room temperature.

1,0 milimol BF3.Et2O. Po míchání reakční směsi přes další noc bylo odchránění dokončeno zhruba ze 70 procent. Směs byla za účelem rozdělení nanesena na krátkou kolonu pro mžikovou chromatografii. Požadovaný produkt byl dále přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) a jeho výtěžek činil 52 procent. ES-MS:· (M+H)+ 542.1.0 millimole of BF 3 .Et 2 O. After stirring the reaction mixture overnight, the deprotection was about 70 percent complete. The mixture was loaded onto a short flash chromatography column for separation. The desired product was further purified by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to yield 52 percent. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 542.

.221 toto ·« toto ·.*»· ·· toto • · · · ·<» « to·· • · tototo · · ··· ·· to ··· '··· · ···· · • ··· to · . ‘to ··· ·· toto ·· ··· ·* «to··.221 · toto toto toto toto to to to to to to to to to to to tot to tot tot tot tot tot tot tot tot tot tot tot tot tot ··· to ·. ‘To ··· ·· this ·· ··· · *« to ··

Příklad 39Example 39

Stupeň 1: Syntéza 3-methyl-l-(3-kyano-2-naftyl)-1Hpyrazol-5-(N- (2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-chlor-[1,1']bifen-4-yl)·) karboxyamidu probíhala způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu.38.Step 1: Synthesis of 3-methyl-1- (3-cyano-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5- (N- (2'-N-tert-butylaminosulfonyl-3-chloro- [1,1 '] biphen-4) The carboxyamide was carried out as described in step 3 of Example 38.

. ' 'Stupeň 2:-30 miligramů - (0,05 milimolu) produktu z předcházejícího stupně bylo rozmícháno ve 3 mililitrech kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla 1 hodinu zahřívána k varu. Po zahuštění reakční směsi byl zbytek přečištěn pomocí preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC),· čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku, 85 procent. ES-MS: (M+H) 560. ' · Příklad 40. Step 2: -30 milligrams (0.05 millimoles) of the product of the preceding step was slurried in 3 milliliters of trifluoroacetic acid (TFA) and heated at reflux for 1 hour. After concentrating the reaction mixture, the residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 85% yield. ES-MS: (M + H) 560. Example 40

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 38 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3chlor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit- 2'-N-terc. butylaminosulf onyl-3-brom-[1,1']-bifenyl-4-ylamin.This compound was prepared as described in Example 38, substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-chloro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used as 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-bromo- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine.

ES-MS: (M+H)+ 586, '588 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).ES-MS: (M + H) + 586, 588 (shape corresponding to bromine).

222 <99· 99 99 • 9 · · * 9 · · · • 9 ·9· · 9 ·99 9 · * 9 · 9 · · « « 9 · · . · «· .· β 9 · · · 9 9 9 ·« 99 99 99» 99 99»222 <99 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · 9 · 9 9 9 99 99 99 99 99

Příklad- 41Example- 41

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 39 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3chlor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulf onyl-3-brom- [1,1']-bifenyl-4-ylamin.This compound was prepared as described in Example 39, substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-chloro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-bromo- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine.

ES-MS: (M+H)+ 604, -606 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).ES-MS: (M + H) + 604, -606 (shape corresponding to bromine).

Příklad 42Example 42

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu ,38 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3chlor-[1,1']-bifenyly4-ylaminu byl použit 2-amino-5-(2-(litero, -butylaminošulfonyl) fenyl) pyridin. ES-MS: (M+H)+ 509:This compound was prepared as described in Example 38, substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-chloro- [1,1 '] - biphenyly-4-ylamine was used 2-amino-5- (2- (liter, butylamino-sulfonyl) phenyl) pyridine. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt;

Příklad 43 'Example 43 '

Tato sloučenina byla připravena, postupem popsaným v příkladu 39 s tím,' že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3223 chlor-[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulf.onyl) fenyl) pyridin. ES-MS: (M+H)+ 527.This compound was prepared according to the procedure described in Example 39, substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3223 chloro- [1,1 '] -biphenyl-4-ylamine was used 2-amino-5- (2- (N-tert-butylaminosulfonyl) phenyl) pyridine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 527.

• ·. ♦© ©to*· «φ ©· • t * · · · ft · .© ©• ·. ♦ © © to * · «φ © · t · · · · ft ·. © ©

Φ · · ·· © © ··» 9 9 ♦ • · β < · · « « © · © © • · · « © · ♦ ' · ©· ·♦ ·.· ·« ©«· «· ·©·©9 · · © © © 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 β................ · ©

Příklad 44Example 44

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu .38 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3chlor-[l, 1']-bxfenyl-4-ylaminu byl použit 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulfonyl) fenyl) pyrimidin. ES-MS:' (M+H)+ 510.This compound was prepared as described in Example 38, substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-chloro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 2-amino-5- (2- (N-tert-butylaminosulfonyl) phenyl) pyrimidine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 510.

Příklad 45Example 45

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 39 . s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3chlor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulf ony!) fenyl) pyrimidin. ES-MS: (M+H)+ 528.This compound was prepared as described in Example 39. with the proviso that instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-chloro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 2-amino-5- (2- (N-tert-butylaminosulfonyl) phenyl) pyrimidine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 528.

Příklad 46Example 46

• · tt · · ·Tt tt

224 >· · ··' «· • ' ♦ · · Stupeň 1: Roztokem 1,0 gramu (6,7 milimolú) 4-nitroanilinu v 50 mililitrech suchého ethanolu byl při teplotě 0 °C pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení .roztoku. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc. Ze' směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl sušen na vakuové pumpě do sucha. Takto vysušená pevná látka byla rozpuštěna v 50 mililitrech suchého ethanolu a k roztoku byly přidány 2 mililitry bezvodého N-methylethylendiaminu. Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu a zahuštěna, čímž byl. získán hydrochlorid l-methyl-2-(4nitrofenyl)-2-imidazolu ve výtěžku 90 procent.224 Step 1: Hydrogen chloride was bubbled through a long syringe needle at 0 ° C with a solution of 1.0 gram (6.7 millimoles) of 4-nitroaniline in 50 milliliters of dry ethanol. saturation. solution. The resulting mixture was allowed to stir overnight. The solvent was removed from the mixture in vacuo and the residue was dried to dryness on a vacuum pump. The dried solid was dissolved in dry ethanol (50 mL) and anhydrous N-methylethylenediamine (2 mL) was added. The reaction mixture was heated to boiling for 1 hour and concentrated to yield. 90% yield of 1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -2-imidazole hydrochloride was obtained.

ES-MS: (M+H) ' 2Ό6.ES-MS: (M + H) 2-6.

,· Stupeň 2: - K -roztoku 500 miligramů (2.,4 milimolú) . ’ nitrosloučeniny za stupně 1 ve směsi 4-mililitrů 4molární \. kyseliny chlorovodíkové a 50 mililitrů/methanolu bylo přidáno 50 miligramů 10% palladia na 'aktivním 'uhlí (Pd/C) . Směs byla 2 hodiny míchána ve vodíkové atmosféře, přefiltrována přes. celit a zahuštěna ve vakuu, čímž byl získán.'hydrochloriď'Stage 2: - To a solution of 500 milligrams (2, 4 millimoles). Nit nitro compound for step 1 in a mixture of 4 milliliters 4 molar \. hydrochloric acid and 50 ml / methanol were added 50 milligrams of 10% palladium on 'activated' carbon (Pd / C). The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours, filtered through. celite and concentrated in vacuo to give 'hydrochloride'

4-(l-methyl-2-imidazolin-2-yl)anilinu ve výtěžku 90procent.’ ES-MS: (M+H)+ 176.Of 4- (1-methyl-2-imidazolin-2-yl) aniline in 90% yield. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 176.

Stupeň 3: K roztoku 40 miligramů (0,22 milimolú) aminu z předcházejícího stupně, 15 miligramů (0,054 milimolú) kyseliny 3-methyl-l- (3-kyano-2-naftyl)-lH-pyrazol-5karboxylové (viz. stupeň 2 příkladu 38) a 2 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP)·. ve 2 mililitrech pyridinu bylo při teplotě 0 °C přidáno 20 mikrolitrů (0,22 milimolú) POCI3. Reakční směs byla 2 hodiny míchána, zahuštěna ve vakuu a zbytek byl nanesen na kolonu pro preparativní vysokoúčinnou .Step 3: To a solution of 40 milligrams (0.22 millimoles) of the amine from the preceding step, 15 milligrams (0.054 millimoles) of 3-methyl-1- (3-cyano-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid (see step 2 of Example 38) and 2 milligrams of 4-dimethylaminopyridine (DMAP). in 2 ml of pyridine, 20 microliters (0.22 millimoles) of POCl 3 was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 2 hours, concentrated in vacuo, and the residue was applied to a preparative high performance column.

225225

• · · · · · · ·· ···· kapalinovou chromatografií (HPLC) ,. čímž byl získán, požadovaný produkt ve výtěžku 60 procent. ES-MS(M+H)+ .435.Liquid Chromatography (HPLC),. to give the desired product in 60 percent yield. ES-MS (M + H) &lt; + &gt;

Příklad 47Example 47

miligramů produktu z příkladu 46 bylo přidáno do kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla 1 hodinu zahřívána .na teplotu varu a následně podrobena preparativní vysokoúčinné kapalinové, chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný· produkt ve výtěžku 85 procent. ES-MS: -(M+H) + 453. , ' ' ; , k - Λ · — .· ' - - (, '’· +,. + ,. ·mg of the product of Example 46 was added to trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was boiled at reflux for 1 hour and subjected to preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 85 percent yield. ES-MS: - (M + H) &lt; + &gt; , k - Λ · -. · '- - (,''· +,. +,. ·

(. · ‘ · '· : , '(. · ‘· '·:'

Příklad 48 ' .Example 48 '.

Stupeň 1: Roztokem 300,0 miligramů (2,2 milimolu) 2-fluor4-nitroánilinu ve 20 mililitrech suchého methanolu-byl při teplotě' 0 °C pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku. Výsledná směs byla ' ponechána .míchat přes noc. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl: sušen na'vakuové pumpě do sucha. Takto vysušená pevná látka byla rozpuštěna v 10 mililitrech suchého methanolu a k roztoku byl přidán 1 mililitr Ň-methylethylendiaminu. Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na.teplotu varu a zahuštěna, čímž byl získán «5 « v ··. .·· ··»e ·» ·· • · · · · · · , ,»· · hydrochlorid l-methyl-2-(2-fluor-4-nitrofenylj-2-ímidazolu ve výtěžku 90 procent. ES-MS: (M+H)+ 224.Step 1: A solution of 300.0 mg (2.2 mmol) of 2-fluoro-4-nitroaniline in 20 ml of dry methanol - was at '0 ° C via a long syringe needle bubbled hydrogen chloride until saturation. The resulting mixture was allowed to stir overnight. The solvent was removed in vacuo and the residue was dried to dryness in a vacuum pump. The solid thus dried was dissolved in 10 ml of dry methanol and 1 ml of N-methylethylenediamine was added. The reaction mixture was heated at reflux for 1 hour and concentrated to give «5%. 1-methyl-2- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -2-imidazole hydrochloride in 90% yield ES-MS : (M + H) &lt; + & gt ; 224.

Stupeň 2: K roztoku nitrosloučeniny za stupně '1 ve směsi 2 mililitrů 4molární kyseliny chlorovodíkové a 25 mililitrů methanolu.bylo přidáno 20 miligramů 10% palladia na aktivním uhlí (Pd/C). Směs byla 2 hodiny míchána ve vodíkové atmosféře, přefiltrována přes celit a zahuštěna ve vakuu, čímž byl získán hydrochlorid 2-fluor-4-(l-methyl-2-imidazolin-2-yl)anilinu ve výtěžku 90 procent. ES-MS: (M+H)+ 194.Step 2: To a solution of the nitro compound of Step 1 in a mixture of 2 mL of 4 molar hydrochloric acid and 25 mL of methanol was added 20 mg of 10% palladium on charcoal (Pd / C). The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours, filtered through celite and concentrated in vacuo to give 2-fluoro-4- (1-methyl-2-imidazolin-2-yl) aniline hydrochloride in 90% yield. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 194.

Stupeň 3:.-K roztoku 100 miligramů (0,51 milimolů) aminu z předcházejícího stupně vě 2 mililitrech dichlormethanu (DCM) byly přidány 2,0 -mililitry trimethylhliníku (ve formě > 2,0molárního roztoku v hexanu, 4,0 milimoly). Směs 'byla míchána 20 minut. V jiné, nádobě bylo -ve.'2 mililitrech, dichlormethanu (DCM) rozpuštěno 76 miligramů (0,25 milimolů) ethyl-3-methyl-l-.(3-kyano-2-naftyl)-lH-pyrazolkarboxylátů · , (viz. stupeň 2,' příkladu 34) a tento roztok byl přidán do výše uvedené reakční- směsi . ., Výsledná směs byla ponechána 2 dny . míchat při teplotě místnosti, rozložena nasyceným vodným roztokem Rochellovy soli a čtyřikrát extrahována dichlormethanem. Organické podíly byly spojeny, vysušeny/ odpařeny-na rotační odparce a přečištěny preparativní yyšckoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 55 procent.Step 3: To a solution of 100 mg (0.51 mmol) of the amine from the preceding step in 2 mL of dichloromethane (DCM) was added 2.0 mL of trimethyl aluminum (as> 2.0 molar in hexane, 4.0 mL). . The mixture was stirred for 20 minutes. In another flask, 76 mg (0.25 mmol) of ethyl 3-methyl-1- (3-cyano-2-naphthyl) -1H-pyrazolecarboxylate was dissolved in 2 mL of dichloromethane (DCM). see step 2 of Example 34) and this solution was added to the above reaction mixture. The resulting mixture was left for 2 days. Stir at room temperature, quench with saturated aqueous Rochelle's salt, and extract four times with dichloromethane. The organics were combined, dried / evaporated on a rotary evaporator and purified by preparative HPLC (HPLC) to give the desired product in 55 percent yield.

ES-MS: (M+H)+ 453.ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 453.

li v-·li v- ·

227 • tt • · · tt' · · «> · · · · * • · · · « řt) « a • · · · · · · · 9 ·. ’» · • »··.-· ·»·’· * • · · tt , · 9 9-9 • tt ·· «·· ·· ····227 • tt • tt • «» · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ’T t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t

Příklad 49Example 49

miligramů produktu z příkladu 48 bylo přidáno do kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu a následně podrobena preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku-85, procent. ES-MS: (M+H)+ 471.milligrams of the product of Example 48 was added to trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was heated at reflux for 1 hour and subjected to preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in a yield of -85%. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 471.

Příklad 50Example 50

Stupeň 1: 3-methyl-l- (3-kyano-2-naftyl j -lH-pyrazol-5-'(2' N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))karboxamid byl' připraven postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 34.Step 1: 3-methyl-1- (3-cyano-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5 - '(2'N-tert-butylaminosulfonyl- [1,1'] - biphen-4-yl)) carboxamide was prepared as described in step 3 of Example 34.

•Stupeň 2: 70 miligramů (0,12 milimolu) sloučeniny ypřipravené‘v předcházejícím stupni bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) a při teplotě 0 °C bylo, k tomuto roztoku, přidáno 36 miligramů (0,9,6 milimolu) bórohydridu sodného a 32 miligramů (0,24 milimolu) bezvodého chloridu kobaltnatého. Směs byla 2 dny míchána, zředěna ethylacetátem a.míchána další jednu hodinu. Poté· byla reakční směs .přefiltrována přes celit a· filtrát byl odpařen, čímž byl získán surový 3-methyl-l-(3228 ·« ·· 9 ·' ···· * « · 9 · · · • · · · · · .····.Step 2: 70 mg (0.12 mmol) of the compound prepared in the previous step was dissolved in 2 ml of dry N, N-dimethylformamide (DMF) and 36 mg (0, Sodium borohydride and 32 mg (0.24 mmol) of cobalt (II) chloride anhydrous. The mixture was stirred for 2 days, diluted with ethyl acetate, and stirred for an additional hour. Thereafter, the reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was evaporated to give crude 3-methyl-1- (3228). ·. ····.

· · 9 · 9 ' · 9 • 9 9 · 9 · ·9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 91 · 9 .« 9' 9 99 9 aminomethyl-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-(N-(2ř-N-ťerc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))karboxamid. ES-MS: (M+H)+ 568.9 9 9 9 9 9 1 9 ·. "9" 9 99 9 aminomethyl-2-naphthyl) -lH-pyrazole-5- (N- (2-N-t row. -Butylaminosulfonyl- [1,1 '] - biphen (4-yl)) carboxamide. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 568.

Stupeň 3: Produkt z předcházejícího stupně byl přidán do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu 60 °C, odpařena a zbytek byl podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 35 procent. ES-MS: (M+H)+ 512.Step 3: The product from the previous step was added to 3 ml of trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was heated at 60 ° C for 1 hour, evaporated and the residue was subjected to preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 35 g. percent. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 512.

Příklad 51Example 51

Stupeň 1: 3-methyl-l-(3-kyano-2-ňaftyl)-lH-pyrazol-5-(2'N-terc. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1, l'r ]'-bi’fen-4- .Step 1: 3-methyl-1- (3-cyano-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5- (2'N-tert-butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 ' r ]' - bi'phen -4-.

yl))karboxamid byl připraven postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 34 s tím rozdílem, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butyl:aminosulfonyl-3-fluor- [1,1']-bifenyl-4-ylamin.yl)) carboxamide was prepared as described in Example 34 step 3 except that 2'-N-tert. butylaminosulfonyl- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 2'-N-tert. butyl : aminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine.

ES-MS: (M+H)* 582.ES-MS: (M + H) + 582.

Stupeň 2: Roztokem 77 miligramů (0,13 milimolu) sloučeniny připravené v předcházejícím stupni ve směsi 3 mililitrů suchého methanolu a 3 mililitrů suchého ethylacetátu byl při teplotě -20 °C probubláván pomocí dlouhé -injekční jehly chlorovodík až do nasycení uvedeného roztoku. Směs byla ponechána míchat přes noc, bylo z ní odstraněno rozpouštědlo a suchý zbytek'byl rozpuštěn v 5 mililitrech bezvodého .229Step 2: Hydrogen chloride was bubbled into the solution of 77 mg (0.13 mmol) of the compound obtained in the preceding step in a mixture of 3 mL of dry methanol and 3 mL of dry ethyl acetate at -20 ° C until the solution was saturated. The mixture was allowed to stir overnight, the solvent was removed and the dry residue was dissolved in 5 ml of anhydrous.

• ' · · · A · '· · • · · · · I » ' '·♦' · » · · · · » · <• 'A' 'I' 'I' '' ♦ '' <

β - .· « • · « « · methanolu. Ke vzniklému roztoku, bylo přidáno 50 miligramů ·. octanu amonného a směs byla 2,5 hodiny zahřívána·na teplotu varu a následně podrobena preparativní vysókoúčinné kapalinové chromatografii ' (HPLC), čímž byl izolován, požadovaný produkt ve výtěžku 55 procent. ES-MS: (M+H)+ 543. ,β - methanol. To the resulting solution was added 50 milligrams. ammonium acetate and the mixture was boiled at reflux for 2.5 hours and subjected to preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to isolate the desired product in 55 percent yield. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt;

Příklad 52Example 52

Stupeň 1: 5,8 gramu (31 milimolů) kyseliny 3-amino-2naftoové bylo přidáno k 50 mililitrům koncentrované kyseliny· chlorovodíkové. Suspenze byla.intenzivně míchána při .teplotě’ 0 °C a byl k ní přikapán ochlazený roztok 2,35 gramu ' (34 milimolů) dusitanu sodného ve 14 mililitrech vody.' Po’ -» přidání veškerého roztoku byla směs 40 minut intenzivně' míchána při teplotě 0 °C a následně k ní-byl za neustálého . míchání přikapán. ochlazený roztok 21 ‘gramů. (93 milimolů) SnCl2.2H2O ve 30 mililitrech koncentrované kyséliny chlorovodíkové. Směs byla míchána 30 minut v ledové lázni a surový 3-kárboxyl-2-naftylhydrazin byl izolován pomocí Buchnerovy nálevky á následně vysušen ve vakuu.Step 1: 5.8 grams (31 millimoles) of 3-amino-2-naphthoic acid was added to 50 milliliters of concentrated hydrochloric acid. The suspension was stirred vigorously at 0 ° C, and a cooled solution of 2.35 g (34 mmol) of sodium nitrite in 14 ml of water was added dropwise. After '- »adding the entire solution, the mixture was vigorously 40 minutes' stirring at 0 ° C and subsequently thereto - were under continuous. stirring dropwise. cooled solution 21 'grams. (93 mmoles) of SnCl 2 .2H 2 O in 30 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture was stirred in an ice bath for 30 minutes and the crude 3-carboxyl-2-naphthylhydrazine was isolated using a Buchner funnel and then dried in vacuo.

Stupeň 2: Surový hydrazin z předcházejícího stupně byl rozpuštěn ve směsi 60 mililitrů-ledové kyseliny octové a 30 mililitrů tetrahydrofuranu (THF).. K tomuto roztoku bylo přidáno 2,6 gramu (14 milimolů) 2-N-(methoxy)imino-4oxopentanoátu a reakční směs byla přes noc zahřívána k varu.Step 2: The crude hydrazine from the previous step was dissolved in a mixture of 60 mL of glacial acetic acid and 30 mL of tetrahydrofuran (THF). To this solution was added 2.6 g (14 millimoles) of 2-N- (methoxy) imino-4-oxopentanoate. and the reaction mixture was heated to boiling overnight.

.Poté byla ze směsi ve vakuu odstraněna rozpouštědla, zbytek .Thereafter, the solvents were removed in vacuo.

• «>• «>

η 3 η * *·· · ’ ·;η 3 * * ·· · ’·;

230 · · ··· · · ·*· · * '4 * ' 9 9 9 9 ' 9 9 9' · · • · « · 9 · · · '· · ' *· ,09 *'· ·*'· · · ···· * byl rozpuštěn v .ethylacetátu á dvakrát promyt solankou. Organická fáze byla vysušena, zahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno*4,1 'gramu (90 procent) ethyl-3-methyl-l-(3-karboxyl-2-naftyl)-lH-pyrazol-5karboxylátu. Rf 0,15, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1),230 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 Dissolve in ethyl acetate and wash twice with brine. The organic phase was dried, concentrated and purified by flash chromatography to give 4.1 g (90 percent) of ethyl 3-methyl-1- (3-carboxyl-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate. Rf 0.15, eluting with EtOAc: hexane (1: 1),

ES-MS: (M+H)+ 325. · ·ES-MS: (M + H) + 325.

Stupeň 3: K roztoku 36 miligramů (0,12 milimolů) •2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu v 1 mililitru suchého dichlormethanu (DCM) bylo přidáno 0,(5 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku vhexanu, 1,0 rniilimol) . -Směs byla míchána 20 minut. V jiné nádobě bylo ve 3 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) .rozpuštěno 38 miligramů (0,12 milimolů) esteru z předcházejícího stupně a tentp. roztok-byl přidán do, výše uvedené reakční směsi obsahující'hliník; Výsledná směs-byla ponechána přes noc míchat při teplotě-místnosti, rozložena nasyceným vodným roztokem Rochellovy; soli a třikrát .-.extrahována chloroformem. Organické podíly byly spojeny, vysušený, zahuštěny a přečištěny'mžikovou chromatografií/ čímž byl 'získán požadovaný adiční produkt ve výtěžku- 60 procent., ES-MS: (M+H)+ 583. ' · . Stupeň 4: 15 miligramů .produktu ze stupně 3 bylo přidáno ke 3 mililitrůmkyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla ponechána míchat přes noc. Po zahuštění a přečištění preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) byl získán požadovaný produkt ve výtěžku.90 procent.Step 3: To a solution of 36 milligrams (0.12 millimoles) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl- [1,1 '] -biphenyl-4-ylamine in 1 mL of dry dichloromethane (DCM) was added 0 (5 mL of trimethyl aluminum (as a 2.0 molar solution in hexane, 1.0 mL), and the mixture was stirred for 20 min. In another vessel, 38 milligrams (0.12 millimoles) of the ester from the preceding step was dissolved in 3 mL dry dichloromethane (DCM) and the solution was added to the above reaction mixture containing aluminum; After stirring overnight at room temperature, quenched with a saturated aqueous solution of Rochell's salt and extracted three times with chloroform, the organics were combined, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give the desired adduct in 60% yield. ES-MS: (M + H) + 583. Step 4: 15 mg of the product from step 3 was added to 3 ml of trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was allowed to stir over n. Concentration and purification by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) gave the desired product in a yield of 90 percent.

ES-MS: (M+H)+ 527.ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 527.

•4 ·' » · · ' · ti) · 4' · · « ' '4 ♦• 4 '»ti ti 4 4 4 · 4 4

4 4 4 » · H I ·4 4 4 »· H I ·

Příklad 53Example 53

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 52, s tím rozdílem, že místo 2'-N-terc. butylaminosúlfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylamiInosulfonyl-3-f luor-[1,1']-bifenyl-4ylamin. ES-MS: (M+H)+ 545. . · iThis compound was prepared in the same manner as Example 52 except that 2'-N-tert. butylamino-sulfonyl- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 2'-N-tert. butylamino-sulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt; · I

Stupeň 1,.: Surová kyselina připravená v předcházejícím 1 'stupni byla'rozpuštěna ve 150 mililitrech bezvodého ethanolu.a k tomuto roztoku bylo přidáno 3,3 gramu; kyseliny p-toluen- ‘‘ i sulfonové (pTSA). Směs byla zahřívána 4 dny vk varu-až do '. okamžiku, kdy esterifikace proběhla z více než 95 procent .·,Ze směsi bylo odstraněno, rozpouštědlo-a zbytek byl. rozpuštěn . . .Step 1:.: The crude acid obtained in the preceding 1 'byla'rozpuštěna step in 150 ml of anhydrous ethanolu.ak this solution was added 3.3 g; p-toluene-sulfonic acid (pTSA). The mixture was heated 4 days at reflux to-pending '. when the esterification was over 95 percent. The solvent was removed from the mixture and the residue was. dissolved. . .

v ethylacetátu, třikrát promyt solankou, vysušen a přečištěn', na krátkém sloupci silikagelu, čímž byl získán ethyl-3-methyl1-(3-methylthio-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát ve. více než 80procentním výtěžku. ES-MS: ‘(M+H)+ 327.in ethyl acetate, washed three times with brine, dried and purified on a short silica gel column to give ethyl 3-methyl 1- (3-methylthio-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate in ethyl acetate. more than 80% yield. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 327.

/, Stupeň 2:. 4,95 gramu (15 milimolů) esteru ze stupně 1 :byl rozpuštěno ve 150 mililitrech dichlormethanu. (DCM). Roztok· byl ochlazen na teplotu 0 °C a za intenzivního míchání k němu bylo přidáno po malých' částech během 20 minut 11 gramů (38 milimolů) MCPBA. Směs byla ponechána -1 hodinu reagovat, zředěna chloroformem, třikrát promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vysušena, zahuštěna a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno’ 3,49 gramu/, Stage 2 :. 4.95 g (15 mmole) of the ester from Step 1: was dissolved in 150 ml of dichloromethane. (DCM). The solution was cooled to 0 ° C and 11 grams (38 millimoles) of MCPBA was added in small portions over 20 minutes with vigorous stirring. The mixture was allowed to react for -1 hour, diluted with chloroform, washed three times with saturated aqueous NaHCO 3 , dried, concentrated and the residue purified by flash chromatography to give 3.49 g.

232232

- (65 procent) ethyl-3-methyl-l-(3-methylsulfonyl-2-naftyl)-1Hpyrazol-5-karboxylátu. Rf 0,52, eluce směsí EtOAc:hexan.(1:1), ES-MS: (M+H)+ 359.. ' Stupeň 3: K roztoku 21 miligramů (Ό,068.milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu v 1 mililitru suchého dichlormethanu (DCM) bylo přidáno 0,14 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu, 0,28 milimolu). Směs byla míchána 20 minut. V jiné nádobě bylo ve 4 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) rozpuštěno 16 miligramů (0,045 milimolu) esteru z předcházejíci-ho stupně, a tento roztok byl přidán do výše uvedené reakční směsi obsahující hliník. Výsledná směs byla ponechána přes no.c míchat -piři teplotě místnosti, rozložena • ·· v · nasyceným vodným roztokem Rocheliovy soli a třikrát extrahována chloroformem. Organické'podíly'byly spojeny, vysušeny, zahuštěny a přečištěny mžikovou chromatografií, čímž byl získán požadovaný adiční produkt.ve výtěžku-52 procent..- (65 percent) ethyl 3-methyl-1- (3-methylsulfonyl-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate. Rf 0.52, eluting with EtOAc: hexane (1: 1), ES-MS: (M + H) + 359. Step 3: To a solution of 21 mg (Ό, 068 ml) of 2'-N- target. butylaminosulfonyl- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine in 1 ml dry dichloromethane (DCM) was added 0.14 ml trimethyl aluminum (as a 2.0 molar solution in hexane, 0.28 ml). The mixture was stirred for 20 minutes. In another vessel, 16 mg (0.045 mmol) of the ester from the preceding step was dissolved in 4 mL of dry dichloromethane (DCM), and this solution was added to the above reaction mixture containing aluminum. The resulting mixture was allowed to stir overnight at room temperature, quenched with a saturated aqueous solution of Rocheli's salt, and extracted three times with chloroform. The organic portions were combined, dried, concentrated and purified by flash chromatography to afford the desired addition product in a yield of -52 percent.

Rf 0,17, eluce směsí EtOAc:hexan. ,(1:.1) , ES-MS: (M+H)+ 617.Rf 0.17, eluting with EtOAc: hexane. .Delta. (1: 1), ES-MS: (M + H) + 617.

Stupeň 4:-Produkt ze stupně 3 byl rozpuštěn ve směsi 2.mililitrů acetonitrilu a 2 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla míchána 1 hodinu při teplotě 70 °C. Po zahuštění a přečištění, preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) byl získán požádovaný produkt ve výtěžku 90 procent. ES-MS: (M+H)+ 561.Step 4: The product of Step 3 was dissolved in a mixture of 2 ml of acetonitrile and 2 ml of trifluoroacetic acid (TFA) and stirred at 70 ° C for 1 hour. Concentration and purification by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) gave the desired product in 90 percent yield. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 561.

·«'· «'

233 ·« 4« »· ·»·• · · 4 4* · « * '· »· · ·' *4 ·' · • *· 4 < 4 4 4«233 · «4« »· · 4 · 4 4 *« * »» »<<<<<<

Příklad 54Example 54

Stupeň 1: Syntéza ethyl-3-methyl-l-(3-methylšulfonyl-2naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu probíhala postupem popsaným ve stupni 4 příkladu 53.Step 1: Synthesis of ethyl 3-methyl-1- (3-methylsulfonyl-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate proceeded as described in step 4 of Example 53.

Stupeň 2: 3,4 gramu (9,7 milimolu) esteru ze stupně 1 bylo rozpuštěno ve -20 mililitrech methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 0,82-gramu (19,5 milimolu) monohydrátu hydroxidu, lithného a 10 mililitrů vody. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a ve vakuu z ní 'byl odstraněn methanol. - . Získaný zbytek byl okyselen'lmolární kyselinou chlorovodíkovou · na pH 1 a tato směs byla čtyřikrát extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny, odpařeny a-sušeny do sucha na vakuové pumpě, čímž bylo získáno 3,24 gramu (99 procent) kyseliny 3-methyl-l-(3-methylsulfonýl-2-naftyl)lH-pyrazol-5-karboxylové. ES-MS: (M+H)+ 331.Step 2: 3.4 grams (9.7 millimoles) of the ester from step 1 were dissolved in -20 milliliters of methanol and 0.82 grams (19.5 millimoles) of hydroxide, lithium monohydrate and 10 milliliters of water were added. The mixture was stirred overnight at room temperature and methanol was removed in vacuo. -. The residue was acidified to pH 1 with 1 molar hydrochloric acid and the mixture was extracted four times with ethyl acetate. The organic extracts were combined, dried, evaporated and dried to dryness on a vacuum pump to give 3.24 grams (99 percent) of 3-methyl-1- (3-methylsulfonyl-2-naphthyl) 1H-pyrazole-5- carboxyl. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 331.

’ ' t’'T

Stupeň.3: 102 miligramů (0,31 milimolu) kyseliny zpředcházejícího stupně, 150 miligramů (0,46 milimolu)Step 3: 102 milligrams (0.31 millimoles) of the acid of the preceding step, 150 milligrams (0.46 millimoles)

2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu a 10 miligramů 4-dimethylaminópyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech pyridinu. Roztok byl míchán při teplotě 0 °C a bylo k němu přidáno 87 mikrolitrů. (0,93 milimolu) POC13. Reakční směs byla 2 hodiny míchána a rozložena přidáním ledové drti. K této směsi byl přidán ethylacetát a výsledný roztok byl dvakrát promyt solankou, vysušen, zahuštěn a přečištěn2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine and 10 mg of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were dissolved in 3 ml of pyridine. The solution was stirred at 0 ° C and 87 microliters was added. (0.93 millimoles) POCl 3 . The reaction mixture was stirred for 2 hours and quenched by the addition of crushed ice. To this mixture was added ethyl acetate and the resulting solution was washed twice with brine, dried, concentrated and purified.

234 «·'· fl fl flt· mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 130 miligramů (66 procent) požadovaného adičního produktu. Rf 0,29, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 635.. · ,Flash chromatography gave 130 mg (66 percent) of the desired addition product. Rf 0.29, eluting with EtOAc: hexane (1: 1), ES-MS: (M + H) + 635.

Stupeň 4: 100 miligramů výše připravené sloučeniny bylo přidáno k 5 mililitrům kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs.byla míchána přes noc při teplotě místnosti.'Po zahuštění byl zbytek podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve 'výtěžku 90 procent. ES-MS: (M+H)+ 579.Step 4: 100 mg of the above compound was added to 5 mL of trifluoroacetic acid (TFA) and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. After concentration, the residue was subjected to preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product. 90% yield. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 579.

Přiklaď. 55 - 'Example. 55 - '

Tato sloučenina’ byla připravená postupem popsaným ' v příkladu 54 (s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-chlor-[ 1,1']-bifenyl-4-ylamin.This compound was prepared as described in Example 54 (substituting 2'-N-tert-butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] -biphenyl-4-ylamine for 2'-N-tert-butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1'] -3-Chloro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine.

ES-MS: (M+H)+. 595. ,ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; . 595.,

Příklad 56 . .Example 56. .

SO2MeSO 2 Me

235235

I . » · Ι· ·I. »· Ι · ·

I ·1Ι'··· · .···· » Λ 4 · Λ* · · · ► ·'· * ' » · · ’ • · 00 - - 0·· ·0 ·I Ι 1 · Λ. Λ 4 Λ · · Λ 00 00 Λ 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00

Tato sloučenina bylá připravena postupem popsaným v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminos.ulf onyl-3fluor-[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-tere. butylaminosulfonyl-3-brom-[1,1']-bifenyl-4-ylamin.; ES-MS: (M+H) + 639, 641 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).This compound was prepared as described in Example 54, substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] -biphenyl-4-ylamine was used 2'-N-tere. butylaminosulfonyl-3-bromo- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine; ES-MS: (M + H) + 639, 641 (shape corresponding to bromine).

Příklad 57Example 57

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným ,· v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl .použit-2-amiňo-5-(2-(N- . terč. butylaminosulfonyl).fenyl)pyridin. ES-MS: (M+H)+ 562.'* ·.This compound was prepared as described in Example 54, substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was substituted-2-amino-5- (2- (N- (tert-butylaminosulfonyl) phenyl) pyridine). ES-MS: (M + H) &lt; + &gt;

Příklad 58 ··'...''Example 58 ·· '...' '

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 54 s tím, že místo .2'-N-térc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1, 1']-bifenyl-4-,ylaminu byl použit 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulfonyl)fenyl)pyrimidin. ES-MS: (M+H)+ 563.This compound was prepared as described in Example 54, substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 2-amino-5- (2- (N-tert-butylaminosulfonyl) phenyl) pyrimidine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 563.

236 .ι.236 .ι.

·,$··, $ ·

Příklad 59Example 59

2'-methylsulfonylnebyl podroben ES-MS: (M+H)+ 560.2'-Methylsulfonyl was not subjected to ES-MS: (M + H) + 560.

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1, 1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit [1,1' ]-bifenyl-4-ylamin a vzniklý produkt reakci š kyselŤnou trifluoroctovou (TFA).This compound was prepared as described in Example 54, substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used [1,1'] -biphenyl-4-ylamine and the resulting product was treated with acidic trifluoroacetic acid (TFA).

Příklad 60Example 60

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminošulfonyl-3fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit ,2'-kyano-[1,1']bifenyl-4-ylamin a vzniklý produkt nebyl podroben reakci s kyselinou trifluoroctovou (TFA). ES-MS: (M+H)+ 507.This compound was prepared as described in Example 54, substituting 2'-N-tert. butylamino-sulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used, 2'-cyano- [1,1'] biphenyl-4-ylamine and the resulting product was not reacted with trifluoroacetic acid (TFA). ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 507.

237237

9« ·· 99 99··9 «·· 99 99 ··

9 ι'99 ι'9

·.·+·:·'·' · '.· ·9'·· · · · · · · · · · · · · · ·

9r9 '· 79·* · · · · /· ♦ · 9· · · · '· ‘ ” . .9 9 , ·99 ' 1· 9 9999 r 9 '· 79 · * · · · / · · · 9 · · · · · · · ””. .9 9 · 99 '1 · 9 999

9« ί·· • ·> « • · ,<·• 9 Γ· • - .9' · i*9 «ί · ·· •>« • · <· • · • Γ 9 - .9 '· i *

9 \9 9 9 9 * Příklad , 61’9 \ 9 9 9 9 * Example, 61 ’

miligramů (0,11 milimolu) sloučeniny připravené v. příkladu 60 bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) a při teplotě 0 °C bylo k tomuto roztokupřidáno '33 miligramů (0,88 milimolu) borohydridu sodného a 30 mřiigramů (0,22 milimolu) bezvodého chloridu kobaltnatého. Směs byla 2 hodiny míchána a rozložena kyselinou octovou. Ze směsi, byla odpařena rozpouštědla a zbytek byl. rozpuštěn v ethylacetátu, promyt·'vodným roztokem NaHCCH. Organická vrstva byla vysušena, odpařena a.přečištěna· , . ; ’ preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií·(HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku.55 procent. ES-MS: '(M+H)+ 511. ' . ' ./·milligrams (0.11 millimoles) of the compound prepared in Example 60 was dissolved in 2 milliliters of dry N, N-dimethylformamide (DMF) and added at 0 ° C to 33 milligrams (0.88 millimoles) of sodium borohydride and 30 ml. milligrams (0.22 millimoles) of cobalt (II) chloride anhydrous. The mixture was stirred for 2 hours and quenched with acetic acid. From the mixture, the solvents were evaporated and the residue was. dissolved in ethyl acetate, washed with aqueous NaHCO 3. The organic layer was dried, evaporated and purified. ; Preparative high performance liquid chromatography (HPLC) yielded the desired product in 55% yield. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt;'./·

Příklad 62Example 62

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným '» v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'- (N-dimethylaminomethyl)-[1,1']-bifenyl-4-ylamin a vzniklý produkt nebylThis compound was prepared as described in Example 54, substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 2'- (N-dimethylaminomethyl) - [1,1'] - biphenyl-4-ylamine and the resulting product was not

238 • © ί© «' © :· i©', « ·' · ;·* • .» ··' . i©·»· podroben reakci'š kyselinou trifluoroctovou (TFA). ES-MS: (M-H)+ 539.238 • © ': · i i i i i »» ·· '. subjected to reaction with trifluoroacetic acid (TFA). ES-MS: (MH) &lt; + &gt; 539.

Příklad 63 ·Example 63 ·

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 54'e· tím, že místo .2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1,1']-bifeňyl-4-ylaminu byl použit 3'-(N-terc. Bó.caminomethyl)-[1,1']-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 511:This compound was prepared as described in Example 54 'by substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 3' - (N-tert-B-aminomethyl) - [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 511:

Příklad 64 .Example 64.

SC*>Me • . Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným •V příkladu 54 s tím, že místo2'-N-terc.butylaminosulf-onyl-3fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit’ hydrochlorid 1-(-4-aminofenyl)-4-methylpiperazinu a vzniklý produkt nebyl podroben'reakci s kyselinou trifluoroctovou (TFA).SC *> Me •. This compound was prepared as described in Example 54 except that 1- (4-aminophenyl) hydrochloride was used in place of 2'-N-tert-butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine. -4-methylpiperazine and the resulting product was not reacted with trifluoroacetic acid (TFA).

ES-MS: (M+H)+ 504 .ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 504.

239 ·· -'·;·· • 9 9.' • 9 9 9 9,: • · '« • ·ϊ . <239 ·· - '·; ·· • 9 9.' • 9 9 9 9,. <

·· .·· •9 * · 9 · « · «’· · '· <Γ· 999-.··. ·· • 9 9 * · · «·"'·' · <· 999- Γ.

<· ·' · ' ϊ· ·« ι. · ,· ' <<· '·' Ϊ · «ι. ·, · '<

(··. ··· (9 9 *>(9 9 *>

• ?«· ♦ .· · ·•? «· ♦ · · · ·

Příklad 65Example 65

'Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluory[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit l-(N-methylpiperidin-4-yl)-piperazin· a vzniklý produkt nebyl podroben reakci s kyselinou trifluoroctovou' (TFA). ES-MS: (M+H)+ 496.This compound was prepared as described in Example 54, substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 1- (N-methylpiperidin-4-yl) -piperazine and the resulting product was not reacted with trifluoroacetic acid (TFA). ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 496.

Příklad 66 „ . . ·Example 66 ". . ·

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v. příkladu 54 s; tím, že místo 2' -N-terc. butylaminosulfonyl-3-. fluor-[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu byl použit 1-(4-pyridyl)piperazin a vzniklý produkt nebyl podroben reakci .s kyselinou trifluoroctóvóu (TFA). ES-MS: (M+H)+ 476.This compound was prepared as described in Example 54 sec; by substituting 2 '-N-tert. butylaminosulfonyl-3-. of fluoro- [1,1 '] -biphenyl-4-ylamine was used 1- (4-pyridyl) piperazine and the resulting product was not reacted with trifluoroacetic acid (TFA). ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 476.

240240

Příklad 67 'Example 67 '

9 9*9 9 99 ··9 9 * 9 9 99

9-9» · 9 9 • 9 9·· 9 9 • .9 · 9 9 9 ..( '9 9 * 9 9 9.9-9 »· 9 9 • 9 9 ·· 9 9 • .9 · 9 9 9 .. ('9 9 * 9 9 9.

·· »91» '·· ···· »91» '·· ··

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným Vj-příkládu 54 s tím, že místo 2'-N-terc,. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 4-(N-pyrrolidinylkarbonyl)-anilin a vzniklý produkt nebyl podroben reakci s kyselinou trifluoroctovou. (TFA). ES-MS: (M+H)+ 503.This compound was prepared as described in Example 54, substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 4- (N-pyrrolidinylcarbonyl) -aniline and the resulting product was not reacted with trifluoroacetic acid. (TFA). ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 503.

Přiklaď 68Example 68

Stupeň 1:. Syntéza kyseliny 3-methyl-l-(3-methylsulfonyl-2naftyl)-lH-pyrazol-5-kařboxylové probíhala postupem popsaným ve stupni 2 příkladu 34. ' ' · · ’.'Stage 1 :. The synthesis of 3-methyl-1- (3-methylsulfonyl-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid was carried out as described in Example 34 step 2.

Stupeň 2: 200 miligramů (0,61 milimolu) kyseliny z předcházejícího stupně, 108 miligramů (0,91 milimolu) 4aminobenzonitrilu a 10 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno v 6 mililitrech pyridinu. Roztok byl míchán při teplotě 0 °C a bylo k němu přidáno 170 mikrolitrů (1,8 milimolu) POC13·. Reakční směs byla 1 hodinu míchána a rozložena přidáním ledové drti. K této směsi byl přidánStep 2: 200 mg (0.61 mmol) of the acid from the preceding step, 108 mg (0.91 mmol) of 4-aminobenzonitrile and 10 mg of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were dissolved in 6 ml of pyridine. The solution was stirred at 0 ° C and 170 microliters (1.8 millimoles) of POCl 3 was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and quenched by the addition of ice. To this mixture was added

241241

ethylacetát a výsledný roztok byl dvakrát promyt solankou, ' vysušen, zahuštěn a přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 250. miligramů (95 procent) 'požadovaného adičního produktu. Rf 0,20, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1),ethyl acetate and the resulting solution was washed twice with brine, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give 250 mg (95 percent) of the desired addition product. Rf 0.20, eluting with EtOAc: hexane (1: 1),

ES-MS: (M+H)+ 431.ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 431.

Stupeň 3: 70 miligramů (0,16 milimolu) nitrilu připraveného v předcházejícím stupni bylo rozpuštěno v 6 mililitrech 'suchého methanolu a vzniklý roztok byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl roztokem pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku (což bylo indi-kováno nafouknutím balonu připevněného na vrcholu reakční nádoby). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc. ES-MS: .(M+H)+ 463. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl sušen na vakuové pumpě do sucha. Takto vysušená pevná látka byla rozpuštěna v 6 mililitrech suchého methanolu a k roztoku bylo přidáno 0,5 mililitru bezvodého N-methylethylendiaminu. Reakční1 směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán.požadovaný produkt vé výtěžku 80 'procent. ES-MS: (M+H)+ 488.Step 3: 70 mg (0.16 mmol) of the nitrile prepared in the previous step was dissolved in 6 ml of dry methanol and the solution was cooled and stirred in an ice bath. Hydrogen chloride was then bubbled through the solution with a long syringe until the solution was saturated (as indicated by inflating the balloon attached to the top of the reaction vessel). The resulting mixture was allowed to stir overnight. ES-MS: (M + H) + 463. The solvent was removed in vacuo and the residue was dried to dryness on a vacuum pump. The solid thus dried was dissolved in 6 ml of dry methanol and 0.5 ml of anhydrous N-methylethylenediamine was added. The reaction mixture was one 1 hour heated to reflux, concentrated and purified by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the product in a yield získán.požadovaný 80 'percent. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 488.

Příklad 69Example 69

SOJMe '242 ·· ·· ' ,· ·'· · t · · • · · • · · ·» ·»*»SOJMe '242 ············

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 68 s tím, že místo N-methylethylendiamiňu byl použit pyrro.lidin. ES-MS: (M+H)+ 502.-. z vThis compound was prepared as described in Example 68 except that pyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt; z v

Příklad 70Example 70

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 68 s fe-ím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit morfolin. ES-MS:.(M+H)+ 518.This compound was prepared as described in Example 68 except that morpholine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 518.

Příklad 71Example 71

Tato sloučenina byla připravena postupem''popsaným v příkladu 68 s tím, že' místo N-methylethylenďiaminu byl použit N-methylpiperaz.ín. ES-MS: (M+H)+ 531. . * - ' v .Příklad 72This compound was prepared as described in Example 68 except that N-methylpiperazine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt; * - 'v. Example 72

.2O:Me.20 : Me

243 «· *· • * · « • · ··* • · · · • ·« · .-»· ·· • * * ··* • · ' · ·* 999 «· • · · • · ' • · ♦ · • · Φ · «· 9999 ·243 «· * · *............ 999 999 999 999 999 999 999 999 999 999 · · · · · · ·

Tato sloučenina byla,připravena postupem popsaným v příkladu 68 s tím, že místo 4-aminoben'zonitrilu·.byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril (jehož příprava byla popsána ve stupni 1 příkladu 22) . ES-MS: (M+H)+ 506. 'This compound was prepared as described in Example 68, substituting 4-amino-3-fluorobenzonitrile (as described in Example 22, step 1), instead of 4-aminobenzonitrile. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ;

Příklad 73Example 73

Tato -sloučenina·byla'připravena, postupem popsaným v příkladu .68 sytím, že místo· 4-aminobenzonitrilu byl použitThis compound was prepared as described in Example 68 by saturating the use of 4-aminobenzonitrile instead of 4-aminobenzonitrile.

4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methyiethylendiaminu byl použit N-methyl-1,3-propandiamin. ES-MS:- (M+H),+ 520..-/4-amino-3-fluorobenzonitrile and N-methyl-1,3-propanediamine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: - (M + H) &lt; + &gt;

Příklad 74Example 74

Tato sloučenina byla připravena -postupem popsaným v příkladu 68' s tím, ‘že místo-4-áminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril a-místo N.-methyleťhyleridiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 520.This compound was prepared according to the procedure described in Example 68 except that 4-amino-3-fluorobenzonitrile was used instead of -4-aminobenzonitrile and pyrrolidine was used instead of N-methylethyleridiamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 520.

F iF i

244 • · 4244 • 4

4 4 44 4 4

Příklad 75Example 75

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 68 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit piperidin. ES-MS: (M+H)+ 534.This compound was prepared as described in Example 68, substituting 4-amino-3-fluorobenzonitrile for 4-aminobenzonitrile and piperidine for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 534.

Příklad 76 _Example 76 _

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 68 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit dimethylamin (ve formě'2molárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF)). ES-MS: (M+H)+ 494.This compound was prepared as described in Example 68 except that 4-amino-3-fluorobenzonitrile was used in place of 4-aminobenzonitrile and dimethylamine (as a 2 molar solution in tetrahydrofuran (THF)) was used in place of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 494.

Příklad 77Example 77

.SO.Me.SO.Me

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 68 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit ·« «0 , · ·1'0This compound was prepared following the procedure described in Example 68, with the place of 4-aminobenzonitrile was used · «« 0 · 1 '0

0 • 0 '90 • 0 '9

0 00 0

0«0 «

245245

4-amino73-fluorbenzonitril a mís.to N-methylethylendiaminu byl použit octan amonný. ES-MS: (M+H)+ 466.,4-Amino73-fluorobenzonitrile and a mixture of N-methylethylenediamine were used ammonium acetate. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt;

Příklad 78 ·· · · '· 0 0 0 0 k · · · ·Example 78 ·· · 0 · 0 0 0 0 · · · ·

0 0 0 0«0 0 0 0

Stupeň 1: K roztoku 2,0 gramů (8,4 milimolu) 2-brom-6methoxynaftalejiu ve 20 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě -78 °.C přikapáno injekční stříkačkou 7,9-mililitru butyllithia (ve formě l,-6molárního roztoku,Step 1: To a solution of 2.0 g (8.4 mmol) of 2-bromo-6methoxynaftalejiu in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran (THF) at -78 ° .C added dropwise via syringe 7.9 - mL butyllithium (l -6 molar solution,

12,6 milimolu) . Směs byla 30 minut míchána a poté k ní: bylo přikapáno 2,34 mililitru (10,1.milimolu) triisopropylboranu. Lázeň naplněná suchým ledem byla odstavena a reakční -směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po uplynutí 15 hodin byla ve vakuu odpařena většina tetrahydrofuranu (THF). Ke zbytku bylo přidáno 40 mililitrů 3molární kyseliny chlorovodíkové a směs byla 8 hodin míchána při teplotě místnosti. Následně byla reakční směs třikrát extrahována etherem a organické fáze byly spojeny, vysušeny, zahuštěny ve vakuu a vysušeny do sucha na vakuové pumpě, čímž byla získána12.6 millimoles). The mixture was stirred for 30 minutes and then 2.34 ml (10.1 ml) of triisopropylborane was added dropwise. The dry ice bath was removed and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 15 hours, most of the tetrahydrofuran (THF) was evaporated in vacuo. 40 ml of 3M hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Subsequently, the reaction mixture was extracted three times with ether and the organic phases were combined, dried, concentrated in vacuo and dried to dryness on a vacuum pump to obtain

6-methoxy-2-naftylboronová kyselina ve formě pevné bílé látky a ve výtěžku 75 procent. Rf 0,34, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1).6-methoxy-2-naphthylboronic acid as a white solid in 75% yield. Rf 0.34, eluting with EtOAc: hexane (1: 1).

Stupeň 2: K roztoku 0,84 gramu (3,2 milimolu) boronové kyseliny z předcházejícího stupně a 0,49 gramu (3,2 milimolu) ethyl-3-methylpyrazol-5-karboxylátu ve 20 mililitrech suchého φ · · » Φ ΦStep 2: To a solution of 0.84 grams (3.2 millimoles) of boronic acid from the preceding step and 0.49 grams (3.2 millimoles) of ethyl 3-methylpyrazole-5-carboxylate in 20 milliliters of dry φ · · »Φ Φ

246 • · · '· · ····'. · · ··· • · · · '· · · • · '· '· . · · ·· ·· ·· »·· dichlormethanu (DCM) bylo přidáno 0,77 mililitru (9,5 milimolů) pyridinu a 1,15 gramu (6,3 milimolů) bezvodého práškového octanu měďnatého. Následně byla do reakční směsi přidána aktivovaná molekulová síta a výsledná suspenze byla 4 dny míchána v argonové atmosféře. Směs byla zředěna dichlormethanem (DCM) a přefiltrována přes vrstvu celitu.246 • · · '· ····'. · · ··· · · · · · · · · · · · · · · Dichloromethane (DCM) was added 0.77 mL (9.5 millimoles) of pyridine and 1.15 g (6.3 millimoles) of anhydrous cupric acetate powder. Activated molecular sieves were then added to the reaction mixture and the resulting suspension was stirred under argon for 4 days. The mixture was diluted with dichloromethane (DCM) and filtered through a pad of celite.

Modrý filtrát byl dvakrát promyt vodou, vysušen, zahuštěn a přečištěn mžikovou chromatografií, čímž byl získán ethyl-3methyl-1-(6-methoxy-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát [výtěžek 37 procent, Rf 0,80, eluce směsí .EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 311] a ethyl-5-methyl-l-(6-methoxy-2-naftyl)-lH-pyrazol3-karboxylát [výtěžek 25 procent, Rf 0,69, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 311], j e jichž, vzáj emný poměr činil 5:1.The blue filtrate was washed twice with water, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give ethyl 3-methyl-1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate [yield 37 percent, Rf 0.80 eluting with EtOAc: hexane (1: 1), ES-MS: (M + H) + 311] and ethyl 5-methyl-1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate [ yield 25 percent, Rf 0.69, eluting with EtOAc: hexane (1: 1), ES-MS: (M + H) + 311], the ratio of which was 5: 1.

Stupe/3: K roztoku 44 miligramů (0,14 milimolů)Stage / 3: To a solution of 44 milligrams (0.14 millimoles)

2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu v 1 mililitru dichlormethanu (DCM) bylo při teplotě místnosti přidáno 0,35 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu, 0,70 milimolů).. Směs byla míchána 30 minut a poté do ní byl přidán roztok 44 miligramů (0,14 milimolů) ethyl-3-methyl-l-(6-methoxy-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu z předcházejícího stupně ve 2 mililitrech dichlormethanu (DCM). Výsledná směs byla ponéchána míchat přes noc a rozložena 5 mililitry nasyceného vodného roztoku Rochellovy soli. Směs byla třikrát extrahována dichlormethanem a organické podíly byly spojeny, vysušeny, odpařeny na rotační odparce a přečištěny mžikovou chromatografií, čímž bylo zís-káno 67 miligramů (84 procent) adičního produktu. Rf 0,41, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 569.2'-N-tert. butylaminosulfonyl- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine in 1 ml of dichloromethane (DCM) was added 0.35 ml of trimethyl aluminum (as a 2.0 molar solution in hexane, 0.70 mmol) at room temperature. After stirring for 30 minutes, a solution of 44 mg (0.14 mmol) of ethyl 3-methyl-1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate from the previous step in 2 mL of dichloromethane was added. (DCM). The resulting mixture was allowed to stir overnight and quenched with 5 mL of a saturated aqueous Rochelle salt solution. The mixture was extracted three times with dichloromethane and the organics were combined, dried, rotary evaporated and purified by flash chromatography to give 67 mg (84 percent) of the addition product. Rf 0.41, eluting with EtOAc: hexane (1: 1), ES-MS: (M + H) + 569.

247247

Stupeň 4:. Sloučenina připravená v předcházejícím stupni byla přidána do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs byla 30 minut míchána při teplotě 55 °C. Poté byla na rotační odparce odstraněna kyselina trifluoroctová a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 95 procent. ES-MS: (M+H)+ 513.Stage 4 :. The compound prepared in the preceding step was added to 3 ml of trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was stirred at 55 ° C for 30 minutes. Trifluoroacetic acid was then removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in methanol and purified by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 95 percent yield. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 513.

Příklad 79 . «Example 79. «

Stupeň 1: Příprava '3-methyl-l-(6-methoxy-2:-naf tyl)-1H i pyr.azol-5-karboxylátu probíhala stejně' jako ve stupni 2 příkladu 83. .Step 1: Preparation of 3-methyl-1- (6-methoxy-2: -naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate proceeded as in step 2 of Example 83.

Stupeň 2: 150 miligramů (0,48 milimolú) shora připravené sloučeniny bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech dichlormethanu (DCM) a při teplotě 0 °C bylo k tomuto roztoku přidáno 0,72 mililitru bromidu boritého (ve formě 1,Omolárního 'roztoku v dichlormethanu (DCM), 0,72 milimolú). Reakční směs byla míchána přes noc. při teplotě místnosti a přímo podrobena mžikové chromatografii, čímž bylo získáno 78 miligramů (55 procent)' ethyl 3-methyl-l-(6-hydroxy-2-naftyl)-lH-pyrazol5-kárboxylátu. Rf 0,73, eluce'směsí EtOAc:hexan (2:1),Step 2: 150 mg (0.48 mmol) of the above compound was dissolved in 2 mL of dichloromethane (DCM) and 0.72 mL of boron tribromide (as a 1 M solution in dichloromethane) was added at 0 ° C. (DCM), 0.72 millimoles). The reaction mixture was stirred overnight. at room temperature and directly subjected to flash chromatography to give 78 mg (55 percent) of ethyl 3-methyl-1- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate. Rf 0.73, eluting with EtOAc: hexane (2: 1),

ES-MS: (M+H)+ 297.ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 297.

248248

Stupeň 3: K míchanému roztoku 80 miligramů (0,26 milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu v 1 mililitru dichlormethanu (DCM) bylo při teplotě místnosti přidáno 0,65 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2', Omolárního roztoku v hexanu, 1,3 milimolu). Směs byla míchána 30 minut a poté do ní byl přidán roztok 78 miligramů (0,26 milimolu) ethyl-3-methyl-l- (6-hydroxy-2-naftyl) -lH-pyrazol-5-karboxylátu ve 3 mililitrech dichlormethanu (DCM). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc a rozložena 5 mililitry nasyceného vodného roztoku Rochellovy soli. Směs byla třikrát extrahována dichlormethanem a organické podíly byly spojeny, vysušeny, odpařeny na rotační odparce a přečištěny mžikovou chromatografii, čímž byl získán adiční produkt ve výtěžku •65 procent. Rf 0,-32, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1),Step 3: To a stirred solution of 80 milligrams (0.26 millimoles) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine in 1 ml of dichloromethane (DCM) was added at room temperature 0.65 ml of trimethyl aluminum (as 2', mole solution in hexane, 1.3 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes and then a solution of 78 mg (0.26 mmol) of ethyl 3-methyl-1- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate in 3 mL of dichloromethane ( DCM). The resulting mixture was allowed to stir overnight and quenched with 5 mL of a saturated aqueous solution of Rochell's salt. The mixture was extracted three times with dichloromethane and the organics were combined, dried, rotovapped and purified by flash chromatography to give the addition product in 65% yield. Rf 0. -32, eluting with EtOAc: hexane (1: 1),

-ES-MS: (M+H)+ 555. - .-ES-MS: (M + H) &lt; + &gt;

Stupeň 4: Sloučenina připravená v předcházejícím stupni byla přidána do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs byla 30 minut míchána pfi.teplotě 70 °C. Poté byla na rotační.odparce odstraněna kyselina trifluoroctová a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a přečištěn preparativní•vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 95 procent. ES-MS: (M+H) 4 99.’ ' • 4Step 4: The compound prepared in the preceding step was added to 3 ml of trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was stirred at 70 ° C for 30 minutes. Trifluoroacetic acid was then removed by rotary evaporation and the residue was dissolved in methanol and purified by preparative HPLC (95% yield). ES-MS: (M + H) 4 99. 4

249 «9 4' · 4 9 i· 9 1 « ...... 9 ·.249 «9 4 '· 4 9 i · 9 1« ...... 9 ·.

9 9 4 4 · · · «>9 9 4 4 · · · «>

« 999 · 4 · ··· * · 4 • 4 4 4*4 9 4 9 9 · 4«999 · 4 · ··· * · 4 • 4 4 4 * 4 9 4 9 9 · 4

9 9 · 9 9 · 9 4 99 9 9 9 9 9

4.9 4 4 4 4 4 · 4 . 4 4' «4444.9 4 4 4 4 4 · 4. 4 4 '«444

Příklad 80Example 80

Stupeň 1: Směs 1,11 gramu (4,4 milimolu) kyseliny 6-brom2-naftoové a 2 mililitrů thionylchloridu byla přes noc zahřívána k varu. Thionylchlorid.byl odstraněn ve vaku a suchý chlorid kyseliny byl rozpuštěn v 5 mililitrech dioxanu.Step 1: A mixture of 6-bromo-2-naphthoic acid (1.11 g, 4.4 mmol) and thionyl chloride (2 ml) was heated at reflux overnight. The thionyl chloride was removed in a bag and the dry acid chloride was dissolved in 5 ml dioxane.

Vzniklý roztokcbyl ochlazen na teplotu 0 °C a při této teplotě k němu byl přikapán roztok 0,52 gramu (8,0.milimolů) azidu sodného ve směsi -2,5 mililitru vody a 2,5 mililitru dioxanu. 'Směs byla míchána 2 hodiny a poté z ní bylo. ve vakuu' odstraněno rozpouštědlo. Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt solankou, vysušen, zahuštěn ve vakuu a 'bylo získáno 1,22 gramu (99 procent) azídoketonu. Rf 0,88,’ eluce směsí EtOAc:hexan (1:1). -The solution was cooled to 0 ° C and a solution of 0.52 g (8.0 mmol) of sodium azide in a mixture of ~ 2.5 mL of water and 2.5 mL of dioxane was added dropwise. The mixture was stirred for 2 hours and then stirred. the solvent was removed in vacuo. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried, concentrated in vacuo to give 1.22 g (99 percent) of azidoketone. Rf 0.88, eluting with EtOAc: hexane (1: 1). -

Stupeň 2: Sloučenina připravená ve stupni 1 byla rozpuštěná ve* 20 mililitrech N, N-dimethylf ormamidu (DMF). a k tomutoroztoku bylo přidáno 10 mililitrů vody. Směs byla přes noc zahřívána k varu, zředěna 500 mililitry ethylacetátu, dvakrát promyta solankou, vysušena a zahuštěna ve vakuu. Bylo získáno 1,2 gramu (99 procent) 6-brom-2-naftylaminu. Rf 0,73, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 222, 224 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).Step 2: The compound prepared in Step 1 was dissolved in 20 ml of N, N-dimethylformamide (DMF). 10 ml of water was added to the solution. The mixture was heated to boiling overnight, diluted with 500 mL of ethyl acetate, washed twice with brine, dried and concentrated in vacuo. 1.2 g (99 percent) of 6-bromo-2-naphthylamine were obtained. R f 0.73, eluting with EtOAc: hexane (1: 1), ES-MS: (M + H) + 222, 224 (shape corresponding to bromine).

Stupeň 3: 1,2 gramu (5,4 milimolu) produktu z předcházejicího stupně bylo přidáno k 6 mililitrůmStep 3: 1.2 grams (5.4 millimoles) of the product from the previous step was added to 6 milliliters

·« ··· «··

250 =9 · (·' · » ··.250 = 9 · (· '· »··.

·' 4··'· • »ί· 1 .4 '· ··· koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a při této teplotě k ní byl přikapán roztok 0,37 gramu' (5,4 milimolu) dusitanu sodného ve 2 mililitrech vody. Po přidání veškerého roztoku byla směs 30 minut míchána při teplotě 0 °C a následně k ní byl při této teplotě přikapán roztok 3,66 gramu (16,2 milimolu) dihydrátu chloridu cínatého v 6 mililitrech koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze byla 10 minut míchána a umístěna přes noc do mrazáku. Vzniklá pevná látky byla izolována filtrací přes ochlazenou Buchnerovu nálevku. Produkt byl promyt 7 mililitry ledové, solanky a vysušen na vakuové pumpě do sucha. K takto vysušenému produktu bylo přidáno 30 mililitrů kyseliny octové, 15 mililitrů tetrahydrofuranu (THF).' a 1,3 gramu (7,0 milimolů) ethyl-2-N-(methoxy) imino-4-oxopentoátUi .Reakční směs byla přes noc zahřívána k varu a následně z ní bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vzniklý , roztok byl dvakrát promyt solankou, vysušen, zahuštěn a přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 0,64 gramu (33 procent) ethyl-3-methyl-l-(6-brom-2-naftyl)-1Hpyrazol-5-karboxylátu. Rf 0,71, eluce směsí EtOAc:hexan (1:2), ES-MS: (M+H)+ 359, 361.(tvar odpovídající přítomnosti bromu).Concentrated hydrochloric acid. The mixture was cooled to 0 ° C and a solution of 0.37 g (5.4 mmol) of sodium nitrite in 2 ml of water was added dropwise thereto. After all the solution was added, the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and then a solution of 3.66 g (16.2 mmol) of stannous chloride dihydrate in 6 ml of concentrated hydrochloric acid was added dropwise. The resulting suspension was stirred for 10 minutes and placed in a freezer overnight. The resulting solid was collected by filtration through a cooled Buchner funnel. The product was washed with 7 ml of ice, brine and dried in a vacuum pump to dryness. 30 ml of acetic acid, 15 ml of tetrahydrofuran (THF) were added to the dried product. and 1.3 grams (7.0 millimoles) of ethyl 2-N- (methoxy) imino-4-oxopentoate. The reaction mixture was heated to reflux overnight and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and the resulting solution was washed twice with brine, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give 0.64 g (33 percent) of ethyl 3-methyl-1- (6-bromo-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate. Rf 0.71, eluting with EtOAc: hexane (1: 2), ES-MS: (M + H) + 359, 361 (shape corresponding to bromine).

Stupeň 4: K míchanému roztoku 93 miligramů (0,31 milimolu) 2' -N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifeňyl-4-ylaminu v 1 mililitru suchého dichlormethanu (DCM) bylo při teplotě místnosti přidáno 0,70 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu, 1,4 milimolu) a směs byla 30 minut míchána. Po uplynutí této doby byl ke směsi přidán roztok 100 miligramů (0,28 milimolu) shora připraveného ethylesteru ve 3 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a ·· ·*«« ·· • « · · • '···· · • · ·*Step 4: To a stirred solution of 93 milligrams (0.31 millimoles) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine in 1 ml dry dichloromethane (DCM) was added 0.70 ml trimethyl aluminum (as a 2.0 molar solution in hexane, 1.4 ml) at room temperature and the mixture was Stir 30 minutes. After this time, a solution of 100 mg (0.28 mmol) of the above ethyl ester in 3 mL of dry dichloromethane (DCM) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and stirred at room temperature.

251251

Φ·· »· Φ·Φ· rozložena 5 mililitry nasyceného vodného roztoku Rochellovy solí. Poté byla směs třikrát extrahována dichlormethanem a organické fáze byly spojeny, vysušeny, zahuštěny a přečištěny mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 146 miligramů (85 procent) produktu adice. Rf 0,44, eluce směsí EtOAc: hexan (1:1). ES-MS: (M+H)+ 617, 619 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).5 ml of a saturated aqueous solution of Rochell's salt. The mixture was extracted three times with dichloromethane and the organic phases were combined, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give 146 mg (85 percent) of the addition product. Rf 0.44, eluting with EtOAc: hexane (1: 1). ES-MS: (M + H) + 617, 619 (shape corresponding to bromine).

Stupeň 5: Produkt připravený v předcházejícím stupni byl přidán do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklý roztok byl 40 minut míchán při teplotě 65 °C. Poté byla na rotační odparce-odstraněna.kyselina trifluoroctové a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a přečištěn preparativní ' vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž^byl .získán požadovaný produkt ve výtěžku'95 procent. ES-MS:, (M+H) + 561, 563 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).Step 5: The product of the previous step was added to 3 ml of trifluoroacetic acid (TFA) and the solution was stirred at 65 ° C for 40 minutes. Trifluoroacetic acid was then removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in methanol and purified by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in a yield of 95 percent. ES-MS: (M + H) + 561, 563 (form corresponding to bromine).

Příklad 81 ,Example 81,

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 80 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulf onyl-3-f luor- [1,1']-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 579, 581 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).This compound was prepared as described in Example 80, substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt; 579,581 (shape corresponding to bromine).

252 toto to* ·· ·«►·'· toto 94» »*'· ' 9 -9 · ς·- ♦ ♦ ' « » toto·· =-· 4'· 9 99 9 .· ' λ 1 » ·: 9 9 9 · ' · '.»·<'· '· ·'* » 9 '9 ·9 9 9 9 9 9-9 ·♦ ··· to* tototoi252 * that it ·· · «► · '· the 94» »*' · '9 -9 · · ς - ♦ ♦'« »= the ·· - · 4" · 99 9 9th · 'λ 1 » ·: 9 9 9 · '·'. »· <'·' · · '*' 9 '9 · 9 9 9 9 9 9-9 · ♦ ··· to * tototoi

Příklad 82Example 82

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 80 s tím, že místo 2'.-N-terc. butylaminosulfonyl[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-chlor-[1,lý]-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 595, 597.(tvar odpovídající přítomnosti bromu a chloru).This compound was prepared as described in Example 80, substituting 2 '- N-tert. butylaminosulfonyl [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-chloro- [1,1] -biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M + H) + 595, 597. (shape corresponding to bromine and chlorine).

Příklad 8 3Example 8 3

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 80. s tím, že místo 2'-N-terc. · butylaminosulfonyl[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu ..byl použit: 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-brom-[1,1']-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 640, 642, 644 (tvar odpovídající· přítomnosti dvou atomů bromu).This compound was prepared as described in Example 80, substituting 2'-N-tert. Butylaminosulfonyl [1,1 '] biphenyl-4-ylamine used: 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-bromo- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M + H) + 640, 642, 644 (shape corresponding to the presence of two bromine atoms).

Příklad 84Example 84

253 *’·· 99 9999 99 ' 99253 * ’·· 99 9999 99 '99

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 80 s tím, že místo 2'-N-terc'. butylaminosulfónyl[1,1'3-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2' -N-terc. butylamino-; sulfonyl-5ř-chlor-[1,1')-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 595,, 597 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu a atomu chloru) .This compound was prepared as described in Example 80, substituting 2'-N-tert '. butylaminosulfonyl [1,1,3-biphenyl-4-ylamine] was used 2'-N-tert. butylamino-; sulfonyl-5 of chloro [1,1 ') - biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M + H) + 595, 597 (shape corresponding to the presence of bromine atom and chlorine atom).

Příklad 85Example 85

Tato. sloučenina'byla připravena postupem popsaným v příkladu 80 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosúlfonyl[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 5-(2-N-terc. butylamino' { i X .sulfonyl-l-fenyl) -2,3-dihydroindol. ES-MS: · (M-H)* 587, '589.This. the compound was prepared as described in Example 80, substituting 2'-N-tert. butylamino-sulfonyl [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 5- (2-N-tert-butylamino' (1'-sulfonyl-1-phenyl) -2,3-dihydroindole). ES-MS: (M-H) @ + 587, 589.

' .· / i ' .'. · / I'.

(tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu)... :(shape corresponding to bromine atom) ...:

Příklad 86Example 86

Stupeň 1: Syntéza ethyl-3-methyl-l-(6-brom-2-naftyl)-1Hpyrazol-5-karboxylátu probíhala postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 80.Step 1: Synthesis of ethyl 3-methyl-1- (6-bromo-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate was carried out as described in step 3 of Example 80.

254254

Stupeň 2: 1,0 gram (2,8 milimolů) esteru ze stupně 1 bylo rozpuštěno ve 20 mililitrech methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 350. miligramu (8,3 milimolů) monohydrátu hydroxidu lithného a 10 mililitrů vody. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a ve vakuu z ní bylo odstraněno rozpouštědlo. Získaný zbytek byl okyselen lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a tato směs byla čtyřikrát extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny, odpařeny a sušeny do sucha na vakuové pumpě, čímž bylo získáno 0,97 gramu (100 procent) kyseliny 3-methyl-l-(6-brom-2naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylové. ES-MS: ,(M+H)+ 331, 333. (tvar odpovídající přítomnosti bromu).Step 2: 1.0 grams (2.8 millimoles) of the ester from step 1 was dissolved in 20 milliliters of methanol, and 350 mg (8.3 millimoles) of lithium hydroxide monohydrate and 10 milliliters of water were added. The mixture was stirred overnight at room temperature and the solvent was removed in vacuo. The residue was acidified with 1 molar hydrochloric acid to pH 1 and the mixture was extracted four times with ethyl acetate. The organic extracts were combined, dried, evaporated, and dried in a vacuum pump to give 0.97 g (100 percent) of 3-methyl-1- (6-bromo-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid. ES-MS:, (M + H) &lt; + &gt;

Stupeň 3: 33 miligramů (0,10 milimolů) výše uvedené kyseliny, 61 miligramů (0,20 milimolů) 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulfonyl)fenyl)pyridinu a 5 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech pyridinu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a za neustálého míchání do něj bylo přidáno 55 mikrolitrů (0,6 milimolů) POCI3. Směs byla míchána 2 hodiny, rozložena’ ledovou drtí a zředěna ethylacetátem. Organická fáze byla , dvakrát promyta solankou, vysušena, zahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 34 miligramů (55 procent) adičního produktu. Rf 0,35, eluce směsí, ethylacetát: hexan (1:1), ES-MS:· (M+H)+ 618, 620 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).Step 3: 33 milligrams (0.10 millimoles) of the above acid, 61 milligrams (0.20 millimoles) of 2-amino-5- (2- (N-tert-butylaminosulfonyl) phenyl) pyridine and 5 milligrams of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) was dissolved in 3 mL of pyridine. The solution was cooled to 0 ° C and 55 microliters (0.6 millimoles) of POCl 3 was added with stirring. The mixture was stirred for 2 hours, quenched with ice and diluted with ethyl acetate. The organic phase was washed twice with brine, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give 34 mg (55 percent) of the addition product. Rf 0.35, eluting with a mixture, ethyl acetate: hexane (1: 1), ES-MS: (M + H) + 618, 620 (shape corresponding to bromine).

Stupeň 4: Produkt připravený v předcházejícím stupni byl přidán do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs byla 40 minut míchán při teplotě 65 °C. Poté byla na rotační odparce odstraněna kyselina trifluoroctová a získanýStep 4: The product of the previous step was added to 3 mL of trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was stirred at 65 ° C for 40 minutes. Trifluoroacetic acid was then removed on a rotary evaporator and recovered

255 »*· « • 4 ··· zbytek byl rozpuštěn v methanolu a přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 95 procent. ES-MS: (M+H) 562, 564 (tvarodpovídájící přítomnosti bromu).The residue was dissolved in methanol and purified by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 95 percent yield. ES-MS: (M + H) 562, 564 (shape corresponding to bromine).

Příklad 87Example 87

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v přikladu 86 s tím, že místo. 2-amino-5-(2-(N-terc. butylaminosulfonyl)fenyl)pyridinu byl použit 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulfonyl)fenyl)pyrimidin. ES-MS: (M+H)+ 563, 565 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu) .This compound was prepared according to the procedure described in Example 86, substituting. 2-Amino-5- (2- (N-tert-butylaminosulfonyl) phenyl) pyridine was used 2-amino-5- (2- (N-tert-butylaminosulfonyl) phenyl) pyrimidine. ES-MS: (M + H) + 563, 565 (shape corresponding to bromine atom).

Příklad 88 'Example 88 '

Stupeň 1: Syntéza kyseliny 3-methyl-l-(6-brom-2-naftyl)lH-pyrazol-5-karboxylové probíhala postupem popsaným ve stupni 2 příkladu 86.Step 1: Synthesis of 3-methyl-1- (6-bromo-2-naphthyl) 1H-pyrazole-5-carboxylic acid was carried out as described in Example 86 step 2.

Stupeň 2: Směs 970 miligramů (2,9 milimolů)' výše uvedené kyseliny, 700 miligramů (5,8 milimolů) 4-aminobenzonitrilu aStep 2: A mixture of 970 milligrams (2.9 millimoles) of the above acid, 700 milligrams (5.8 millimoles) of 4-aminobenzonitrile and

256 φφ Φφ ···· ·Φ ·· ’φ φ.φ ’φ φ φ φ «' Φ · <φ » ♦»«' Φ · ΦΦΦ Φ Φ '·256 φ Φ Φ · · · <<<<<<<<<· · · · · · · · ·

Φ ΦΦ Φ ιφ Φ Φ Φ Φ Φ · ·’ φ φφ φ Φ Φ 'Φ Φ Φ · Φ φφ ΦΦ ·· ΦΦΦ ΦΦ' ···· miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) byla rozpuštěna, v 15 mililitrech pyridinu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a za neustálého míchání do něj bylo-přidáno .1,1 mililitru (12 milimolů) PQCI3. Směs byla míchána 1 hodinu, rozložena ledovou drtí a zředěna ethylacetátem. Organická fáze byla dvakrát promyta solankou, vysušena, zahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno 720 miligramů (58 procent) adičního produktu. Rf 0,30, eluce směsí ethylacetát:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 413, 433 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).The milligrams of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were dissolved, in 15 ml of pyridine. The solution was cooled to 0 ° C and 1.1 mL (12 millimoles) of PQCl 3 was added with stirring. The mixture was stirred for 1 hour, quenched with ice and diluted with ethyl acetate. The organic phase was washed twice with brine, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give 720 mg (58 percent) of the addition product. Rf 0.30, eluting with ethyl acetate: hexane (1: 1), ES-MS: (M + H) + 413, 433 (shape corresponding to bromine).

Stupeň 3: 40 miligramů (0,09 milimolu) shora připraveného nitrilu bylo rozpuštěno v 6 mililitrech suchého methanolu a vzniklý roztok byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl roztokem pomocí,dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku. Výsledná směs byla.ponechána míchat přes noc. ES-MS: (M+H)+ 463, 465 (tvar odpovídající přítomnost: bromu). Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo'a získaných zbytek byl sušen na vakuové pumpě- do sucha. Takto vysušená pevná látka, byla rozpuštěna’v 6’mililitrech methanolu a k roztoku bylo přidáno 0,5 mililitru bezvodého N-methylethylendiaminu. Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 85 procent. ES-MS: (M+H)+ 488, 490 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).Step 3: 40 mg (0.09 mmol) of the above nitrile was dissolved in 6 ml of dry methanol and the solution was cooled and stirred in an ice bath. Hydrogen chloride was then bubbled through the solution through the long needle until the solution was saturated. The resulting mixture was allowed to stir overnight. ES-MS: (M + H) + 463, 465 (form corresponding to bromine). The solvent was removed in vacuo and the residue dried on a vacuum pump to dryness. The solid thus dried was dissolved in 6 ml of methanol and 0.5 ml of anhydrous N-methylethylenediamine was added. The reaction mixture was heated at reflux for 1 hour, concentrated and purified by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 85 percent yield. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt; 488,490 (form corresponding to bromine).

'·♦ ··'· ♦ ··

257 • ' 88 9888 ·· '8 '/8 *· ·- tt . ';tt ··' * »’ · tttt·· '· · ’· i·’· 7· · ttke ··. * · · '· 9 9 8 i ' 88' ,88 8 8 8 ···'·257 • '88 9888 ··' 8 '/ 8 * · · - tt. '; tt ·· '* »' · tttt ·· '· ·' · i · '· 7 · ttke ··. * · · '· 9 9 8 i' 88 ', 88 8 8 8 ···' ·

Příklad 89‘Example 89 ‘

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit · pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 502, 504 (tvar odpovídající ' * . , í· přítomnosti atomu'bromu)This compound was prepared as described in Example 88, substituting pyrrolidine for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 502, 504 (form corresponding to bromine atom)

Příklad 90Example 90

Tato sloučenina byla připravena.postupem popsaným ' ' ' , $ '· ' .This compound was prepared according to the procedure described in '' ', $' · '.

příkladu 88 s tím, že místo N-m.eťhylethylendiaminu byl piperidin. ES-MS: (M+H)+ 516', 518 (tvar odpovídající přítomnosti' atomu bromu) . - 'of Example 88 except that Nm.-methylethylenediamine was piperidine. ES-MS: (M + H) + 516 ', 518 (shape corresponding to bromine atom). - '

v.in.

použituse

Příklad 91Example 91

* .’·· „(·* Λ»:.'··*· ' ·· '« ' «1¾ z« '* * ' .· ’ * '· .'·>·« , · ',· ··· “· „f.· . >» t ·;· -· (·! · . · · '· «: '· » ·'*. '·· “(· * Λ»:.' ·· * · '··'«'« 1¾ of «' * * '. ·' * '·.'·> ·«, · ', · · · · T f f f f f f - - - - - - - - - - - - -

4« . ·>» ’.· » · ·· ·· . · -''· · ·· ·« ·· ···- ·· ····4 «. >.. »» »» »» - - - - - - - - - - - - -

258258

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit morfolin. ES-MS.: (M+H)+ 518, 520 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu).This compound was prepared as described in Example 88, substituting morpholine for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt; 518,520 (shape corresponding to bromine atom).

Příklad 92Example 92

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 -s tím, že místo N-methylethyléndiaminu byl použit N-methylpiperazin. ES-MS: (M+H)+ 531, 533 (tvar. odpovídající. přítomnosti atomu bromu) . . ' \ i . *This compound was prepared according to the procedure described in Example 88, substituting N-methylpiperazine for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 531, 533 (shape corresponding to bromine). . '\ i. *

Příklad 93Example 93

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-amino.benzonitrilu byl použít 4-amino-3-fluorbenzonítril,. ES-MS.: (M+H)+ 506, 5Ό8 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu):This compound was prepared as described in Example 88, substituting 4-amino-3-fluorobenzonitrile for 4-amino-benzonitrile. ES-MS .: (M + H) + 506.5-8 (shape corresponding to bromine atom):

259 »·>* 0*< * , .259 »·> * 0 * <*,.

··!·*♦?··! · * ♦?

· :{: s*·: {: S *

0' ···» ft »· 10 • 0 0 00 t , , ,0 '··· ft »· 10 • 0 0 t

Í0 0 < * Í0 0 ( ’‘W»‘ 1* *· . i* ♦S.0 • 0· 0 •0 0. ,Χ0·0·Í0 0 <* Í0 0 (‘» W ‘1 * * ·. I * ♦ S.0 • 0 · 0 • 0 0., Χ0 · 0 ·

Příklad 94Example 94

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo- 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-2,5-difluorbenzonitril. ES-MS: .-(M+H) + 524, 526 (tvar. odpovídající přítomnosti - atomu bromu) .This compound was prepared as described in Example 88, substituting 4-amino-2,5-difluorobenzonitrile for 4-aminobenzonitrile. ES-MS: - (M + H) + 524, 526 (shape corresponding to bromine atom).

Příklad 95Example 95

Tato-sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-'chÍorbenzonitril. ES-MS: (Μ+Η)+·522, 524 (tvar odpovídající přítomnosti atomu.bromu a atomu chloru).This compound was prepared as described in Example 88, substituting 4-amino-3-chlorobenzonitrile for 4-aminobenzonitrile. ES-MS: (Μ + Η) + · 522, 524 (shape corresponding to the presence of bromine atom and chlorine atom).

Příklad 96Example 96

<·· ’· · · Γ4<·· '· · · Γ 4

4$·· 4$ 4 ·· 4

4 4 ·4 4 ·

4 ''· <· ’··4 '' · <· ’··

260 {·260 {·

9 ·«· · 4'4 4 9 999 '· 49 · «· · 4'4 4,999 '· 4

44

4 '4,444 '4.44

4Λ|4 , · Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v . příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-2-chlorbenzonitril. ES-MS(M+H)+ 522, 524 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu a atomu chloru).This compound was prepared as described in. of Example 88, substituting 4-amino-2-chlorobenzonitrile for 4-aminobenzonitrile. ES-MS (M + H) + 522, 524 (shape corresponding to bromine and chlorine).

Příklad 97Example 97

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-2-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit N-ethylethylendiamin. ES-MS: (M+H)+ 536, 538 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu a atomu chloru).This compound was prepared as described in Example 88, substituting 4-amino-2-chlorobenzonitrile for 4-aminobenzonitrile and N-ethylethylenediamine for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 536, 538 (shape corresponding to bromine and chlorine).

Příklad 98 · ·.Example 98 · ·.

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzóniťrilu byl použit. 4-amino-3-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit N-ethylethylendiamin. ES-MS: (M+H)+,508, 510, (tvarodpovídájící.přítomnosti atomu bromu a atomu chloru).This compound was prepared as described in Example 88, substituting 4-aminobenzonitrile. 4-amino-3-chlorobenzonitrile and N-ethylethylenediamine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + , 508, 510, (corresponding to the presence of bromine and chlorine atoms).

6161

'·*·* '9 *9 9 ι>· '4 094'· * · *' 9 * 9 9>> · 4 094

Příklad 99Example 99

BrBr

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit N-methyl-1,3-propandiamin. ES-MS: (M+H)+ 536, 538 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu a atomu chloru).This compound was prepared as described in Example 88, substituting 4-amino-3-chlorobenzonitrile for 4-aminobenzonitrile and N-methyl-1,3-propanediamine for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 536, 538 (shape corresponding to bromine and chlorine).

Příklad 100Example 100

/ ·/ ·

BrBr

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu-byl. použit 1,3-propandiamin. ES-MS: (M+H)+ 522, 524 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu-a atomu chloru).This compound was prepared as described in Example 88, substituting 4-amino-3-chlorobenzonitrile for 4-aminobenzonitrile and N-methylethylenediamine for 4-aminobenzonitrile. 1,3-propanediamine was used. ES-MS: (M + H) + 522.524 (shape corresponding to bromine- and chlorine atoms).

Příklad 101Example 101

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použitThis compound was prepared as described in Example 88, substituting 4-aminobenzonitrile

6262

4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu.byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 520, 522 (tvar odpovídající, přítomnosti atomu bromu).4-amino-3-fluorobenzonitrile and pyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 520, 522 (corresponding to the presence of bromine).

Příklad 102Example 102

BrBr

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit 2-methylpyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 534, 536 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu).This compound was prepared as described in Example 88, substituting 4-amino-3-fluorobenzonitrile for 4-aminobenzonitrile and 2-methylpyrrolidine for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 534.536 (shape corresponding to bromine atom).

Příklad 103 · .Example 103 ·.

BrBr

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-2,5-difluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H).+ 538, 540 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu).This compound was prepared as described in Example 88, substituting 4-amino-2,5-difluorobenzonitrile for 4-aminobenzonitrile and pyrrolidine for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt;. + 538, 540 (shape corresponding to the presence of bromine atom).

Í4'4,'· .114'4, '· .1

4· .4 ·.

263 · íí:.263 · íí :.

4 ’··4 ’··

-4¼ í·’ » . ·'· »« 444« ;· · · J · ···-4¼ í · '». · '· »« 444 «; · · · J · ···

4 4 • .4' · ··· »1 4« • *'··· · • 4 ♦ *λ4 4 · • ί· ' · «$ «4444 4 • .4 '· ··· »1 4« • *' ··· · • 4 ♦ * λ4 4 · • $ · $ $ 444

Příklad' 104'Example '104'

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu.byl použit pyrrolidin. 'ES-MS: (M+H)+'536,.538 (tvar odpovídající přítomnosti'atomu bromu a atomu chloru).This compound was prepared as described in Example 88, substituting 4-amino-3-chlorobenzonitrile for 4-aminobenzonitrile and pyrrolidine for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 536.538 (shape corresponding to the presence of bromine atom and chlorine atom).

/ í ' ' · · '··»·, y . · Příklad 105 './ '' '· ·' ·· »·, y. Example 105 '.

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu /88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu'býl použit 4-ámino-2-chlorber.zonitril a·.místo. N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin, ES-MS:·(M+H)+ 536, 538 (tvar odpovídající' přítomnosti atomu bromu a 'atomu chloru).This compound was prepared as described in Example 88 using 4-amino-2-chlorobenzonitrile instead of 4-aminobenzonitrile. N-methylethylenediamine was used pyrrolidine, ES-MS: (M + H) + 536, 538 (shape corresponding to the presence of bromine atom and chlorine atom).

264 < 0« ·9 ·9» *264 <0 «· 8 · 8» *

9 ’ 0 ’ ·0'·'9 '0' · 0 '·'

05009 ' · 0 00005009 '· 0,000

0> !» 0 ♦ < · • ·’· 0 0 9 0 ·,«. . ·· 00 0000>! » 0 ♦ 9 0, 0 0 9 0 . ·· 00 000

0··90 ·· 9

Příklad 106Example 106

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s .tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit thiomorfolin. ES-MS; přítomnosti atomu bromu).This compound was prepared as described in Example 88 using 4-amino-3-fluorobenzonitrile instead of 4-aminobenzonitrile and thiomorpholine instead of N-methylethylenediamine. ES-MS; presence of bromine atom).

(M+H)+ 552, 554 (tvar odpovídající(M + H) + 552, 554 (shape corresponding to

Příklad 107Example 107

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s ;tím, že místo 4.-aminobenzohitrilu byl použit . 4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu. byl. použit octan amonný. ES-MS: (M+H)’ 466, '468 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu.).This compound was prepared as described in Example 88, substituting 4-aminobenzohitrile. 4-amino-3-fluorobenzonitrile and N-methylethylenediamine in place. was. Ammonium acetate is used. ES-MS: (M + H) ´466, '468 (shape corresponding to bromine atom).

265265

<,:« 4· «· «'«·· ·· ··<,: «4 · · '· · ·

Β ·· ··* * · · * • · ·4· · * ·*·· · · * ζ ·’· · » · · « » · · * · ··· ·« · ·«· ·« ·· ·· ··· »» ····4 · 4 4 4 · 4 4 4 »« «» «» »» »» »4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · ····· »» ····

Příklad 108Example 108

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit •4-amino-2,5-difluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit methylamin (ve formě 2,0molárního roztoku v methanolu). ES-MS: (M+H)+ 498, 500 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu). ·This compound was prepared as described in Example 88, substituting 4-amino-2,5-difluorobenzonitrile for 4-aminobenzonitrile and methylamine (as a 2.0 molar solution in methanol) for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 498.500 (shape corresponding to bromine atom). ·

Příklad 109 ·Example 109 ·

Tato sloučenina- byla -připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit methylamin (ve formě 2,0molárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF)). ES-MS: (M+H)+ 510, 512 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu a atomu chloru).This compound was prepared as described in Example 88 except that 4-amino-3-chlorobenzonitrile was used in place of 4-aminobenzonitrile and methylamine (as a 2.0 molar solution in tetrahydrofuran (THF)) was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 510, 512 (shape corresponding to the presence of bromine and chlorine).

to;it;

• · ' • ···• · '• ···

66 &· ··«66 & · ·· «

Příklad 110Example 110

Stupeň 1: K roztoku 4,4 gramu (17,5 milimolů) kyselinyStep 1: To a solution of 4.4 grams (17.5 millimoles) of acid

6-brom-2-naftoové v 50 mililitrech bezvodého N,N-dimethylformamidu (DMF) bylo přidáno 8,7 gramu (87,5 milimolů) chloridu měďného a 0,2 gramu jodidu měďného. Vzniklá suspenze byla 1 hodinu zahřívána k varu, ponechána zchladnout na teplotu místnosti, zředěna 300 mililitry ethylacetátu a míchána 2 hodiny. Poté byla reakční směs přefiltrována.přes celit a filtrát byl odpařen ve vakuu, čímž bylo získáno ? 6-bromo-2-naphthoic acid in 50 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide (DMF) was added 8.7 grams (87.5 millimoles) of cuprous chloride and 0.2 grams of cuprous iodide. The resulting suspension was heated to boiling for 1 hour, allowed to cool to room temperature, diluted with 300 mL of ethyl acetate and stirred for 2 hours. Then, the reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was evaporated in vacuo to give a solid .

2,7 gramu (75 procent) kyseliny. 6-chlor-2-naf toové.2.7 g (75 percent) of the acid. 6-chloro-2-naphthoate.

ES-MS: (M+H)+ 207.ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 207.

Stupeň 2: Sloučenina výše uvedeného vzorce byla připravena postupem popsaným v příkladu 80 s tím, že místo kyselinyStep 2: The compound of the above formula was prepared as described in Example 80, substituting the acid

6-brom-2-naftoové byla použita kyselina 6-chlor-2-naftoová. ES-MS: (M+H)+ 517. , . . . ·6-bromo-2-naphthoic acid was used 6-chloro-2-naphthoic acid. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt; . . ·

Příklad 111Example 111

267267

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 110 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 535.This compound was prepared as described in Example 110, substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 535.

Příklad 112Example 112

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 110 s tím,, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-methylsulfonyl-3-fluor[1,1']-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 534.This compound was prepared as described in Example 110, substituting 2'-N-tert. butylaminosulfonyl [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was used 2'-methylsulfonyl-3-fluoro [1,1'] - biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 534.

Příklad 113 ' 1 *Example 113 ' 1 *

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 93 s tím, že místo kyseliny 6-brom-2-naftoové byla použita kyselina 6-chlor-2-naftoová. ES-MS: (M+H)+ 462.This compound was prepared as described in Example 93 except that 6-chloro-2-naphthoic acid was used instead of 6-bromo-2-naphthoic acid. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 462.

« ·; · · «·; · ·

268268

Příklad 114Example 114

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 101 s tím, že místo kyseliny 6-brom-2-naftoové byla použita kyselina 6-chlor-2-naftoová. ES-MS: (M+H)+ 476.This compound was prepared as described in Example 101 except that 6-chloro-2-naphthoic acid was used instead of 6-bromo-2-naphthoic acid. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 476.

Příklad 115Example 115

Tato sloučenina byla připravena postupem* popsaným v ' ' příkladu 114 s. tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit piperidin. ES-MS: (M+H)+ 490.This compound was prepared as described in Example 114 except that piperidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 490.

Příklad 116Example 116

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 114 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit This compound was prepared as described in Example 114, substituting N-methylethylenediamine

• · • · ·4 ·· ··«· · · • 4 4' 4 · · · · * «4 4 '4 4' 4

dimethylamin (ve formě 2, Omolarního’ roztoku v tetrahydrofuranu (THF)). ES-MS: (M+H)+ 450.dimethylamine (in the form of a 2.0 molar solution in tetrahydrofuran (THF)). ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 450.

Příklad 117Example 117

Stupeň 1: Syntéza 3-methyl-l-(3-kyano-2-naf tyl)-ÍHpyrazol-5-(N-(2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4•yl))karboxyamidu probíhala- způsobem podle stupně 3 . . 1 příkladu 34.Step 1: Synthesis of 3-methyl-1- (3-cyano-2-naphthyl) -1H-pyrazole-5- (N- (2'-N-tert-butylaminosulfonyl- [1,1 '] - biphen-4-yl) 1) carboxyamide according to step 3. . 1 of Example 34.

Stupeň 2: Roztok 30 miligramů sloučeniny ze stupně 1 v 10 mililitrech suchého ethanolu byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl roztokem pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až .db nasycení roztoku. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc, ve vakuu z ní bylo odstraněno rozpouštědlo a suchý zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech suchého methanolu. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno .0,5 mililitru N-methylethylendiaminu a reakční směs byla hodiny zahřívána na teplotu varu. ES-MS: (M+H)+ 621. Následně byla reakční směs zahuštěna ve vakuu a ke zbytku byly přidány mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA). Tato směs byla hodinu míchána při teplotě 70 °C a po odpaření byl zbytek podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové Chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 20 procent. ES-MS: (M+H)+ 565. .Step 2: A solution of 30 mg of the compound of Step 1 in 10 ml of dry ethanol was cooled and stirred in an ice bath. Hydrogen chloride was then bubbled through the solution with a long syringe needle until the solution was saturated. The resulting mixture was allowed to stir overnight, the solvent was removed in vacuo and the dry residue was dissolved in 5 mL of dry methanol. To the solution was added 0.5 ml of N-methylethylenediamine and the reaction mixture was heated at reflux for 1 hour. ES-MS: (M + H) + 621. Subsequently, the reaction mixture was concentrated in vacuo and to the residue were added milliliters of trifluoroacetic acid (TFA). The mixture was stirred at 70 ° C for one hour and, after evaporation, the residue was subjected to preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 20 percent yield. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt;

·'♦: ·· ► · · » ·.···· '♦: ·· ► · · »

270.270

»·»· φφ ·· » · *' · Φ » · · ,'· .··' «ί ' · · ♦ · » , · • ’· · ·’ Φ· * * * * *,,,,..... · · · · · · · · · · · ·

I · · » · β · · ·I · »· β · · ·

Příklad 118Example 118

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 117 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit dimethylamin (ve formě 2,0molárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF))'. ES-MS: (M+H) ^553.This compound was prepared as described in Example 117 except that dimethylamine (as a 2.0 molar solution in tetrahydrofuran (THF)) was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 553.

. Přiklaď· 119 ' .. Example · 119 '.

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 117 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 579.This compound was prepared as described in Example 117 except that pyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 579.

Příklad 120 '+Example 120 +

·, Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo kyseliny 2-naftylboronové bylaThis compound was prepared as described in Example 1 except that it was replaced with 2-naphthylboronic acid

271.271

i* · · · ·' <·· • ·· , ♦ • · ♦i * · · · <·,, · ·

9 99 9 použita kyselina 2-N-terc. butylaminosulfonylfenylboronová. · ES-MS: (M+H)+ 512. ,9 99 9 2-N-tert. butylaminosulfonylphenylboronic acid. ES-MS: (M + H) + 512.

Příklad 121Example 121

SO;MeSO ; Me

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo kyseliny 2-naftylboronové byla použita kyselina 2-methylsulfonylfenylboronová.This compound was prepared as described in Example 1, substituting 2-methylsulfonylphenylboronic acid for 2-naphthylboronic acid.

ES-MS: (M+H)+ 511.ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 511.

Příklad 122Example 122

. . Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 52 s tím, že místo 3-karboxyl-2-naftylhydrazinu byl použit komerčně dostupný 2-nitrofenylhydrazin. ES-MS: (M+H)+ . . This compound was prepared as described in Example 52, substituting commercially available 2-nitrophenylhydrazine for 3-carboxyl-2-naphthylhydrazine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ;.

478. ' ' . . ' '478. ''. . ''

Příklad 123Example 123

H.NOL·H.NOL ·

272272

A A -· · · · ···'·' A · · · • A A · ·' · « ·, · * • i'A AAA A ' · ··· · ’· A?A A - A A A A AAA A A?

• A A , · A A A AAA A A φ'· Ά A A A «9« ·» AAAA• A A, · A A A AAA A A φ '· A A A «9« · »AAAA

Stupeň 1: 0,90 gramu (3,7 milimolů) kyseliny, 4-methylsulfonyl-3-nitrobenzoóvé bylo rozpuštěno v 10 mililitrech ethanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno řStep 1: 0.90 grams (3.7 millimoles) of 4-methylsulfonyl-3-nitrobenzoic acid was dissolved in 10 milliliters of ethanol and added to this solution.

0,46 mililitru (15 milimolů) monohydrátu hydrazinu a 'katalytické množství 10% Pd/C. Směs byla 90 minut zahřívána k varu, zředěna methanolem, přefiltrována přes celit a zahuštěna ve vakuu, čímž byla získána kyselina 3-amino-4-methylsulfonylbenzoová ve více než 70procentním výtěžku.0.46 ml (15 mmoles) of hydrazine monohydrate and a catalytic amount of 10% Pd / C. The mixture was heated to boiling for 90 minutes, diluted with methanol, filtered through celite and concentrated in vacuo to give 3-amino-4-methylsulfonylbenzoic acid in more than 70% yield.

ES-MS:· (M+H)+ 216.ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 216.

Stupeň 2: 2,2 gramu (10 milimolů) anilinu z předcházejícího stupně bylo za současného chlazení ledovou lázní mícháno v 16 mililitrech koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K této směsi byl přikapán ochlazený roztok 1,1 gramu (15 milimolů) dusitanu sodného v 7 mililitrech vody. Po přidání veškerého roztoku byla směs 30 minut -intenzivně ' míchána při teplotě 0 °C a následně k ní byl za neustálého míchání přikapán ochlazený roztok. 9,2 gramu (40 milimolů) SnCl2.2H2O ve 14 mililitrech koncentrované kyseliny chlorovodíkové._Směs byla míchána 30 minut v ledové lázni a přefiltrována přes Buchnerovu nálevku, čímž byl izolován surový hydrazin, který byl poté vysušen.Step 2: 2.2 grams (10 millimoles) of the aniline from the previous step were stirred in 16 ml of concentrated hydrochloric acid while cooling in an ice bath. To this mixture was added dropwise a cooled solution of 1.1 grams (15 millimoles) of sodium nitrite in 7 milliliters of water. After all the solution was added, the mixture was stirred vigorously at 0 ° C for 30 minutes, followed by dropwise addition of the cooled solution dropwise with stirring. 9.2 g (40 mmole) of SnCl 2 .2H 2 O in 14 ml of conc chlorovodíkové._Směs was stirred for 30 minutes in an ice bath and filtered through a Buchner funnel to give crude hydrazine was isolated, which was then dried.

Stupeň 3: Surový hydrazin z předcházejícího stupně byl rozpuštěn ve,40 mililitrech‘kyseliny octové. K tomuto roztoku bylo přidáno 20 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) a 2,8 gramu (15 milimolů) 2-N-(methoxy)imino-4-oxopentanoátu a reakční směs byla přes noc zahřívána k varu. Poté byla ze' směsi ve vakuu odstraněna rozpouštědla, zbytek byl rozpuštěn v 800 mililitrech etheru a vzniklý roztok byl dvakrát promyt solankou. Organická fáze byla vysušena, zahuštěna a přečištěnaStep 3: The crude hydrazine from the previous step was dissolved in 40 ml of acetic acid. To this solution was added 20 mL of tetrahydrofuran (THF) and 2.8 g (15 millimoles) of 2-N- (methoxy) imino-4-oxopentanoate, and the reaction mixture was heated to boiling overnight. The solvents were removed in vacuo, the residue was dissolved in 800 mL of ether and the solution was washed twice with brine. The organic phase was dried, concentrated and purified

v. 'v. '

273 *'·' ·· ·· ···· ·· 44 • · · · » ·’ · · 9j 9 9 • 4 444 4 4 444 4 '·. *' ΐ I ϊ Z * Ζ Ζ< Z Ζ Ζ 4* • · ‘4* 4 4 4 4 4 4 9 4 4 4 4 mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno 2,1 gramu (60 procent) ethyl-3-methyl-l-(5-karboxyl-2-methylsulfonylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu. Rf 0,17, eluce čistým ethylacetátem, ES-MS: (M+H)+ 353.273 * '·' ······················ · 9 · 9 · 4 444 4 4 444 4 '·. Flash chromatography to give 2.1 g (60 percent) of ethyl-3-methyl-1-methyl-2-methyl-3-methyl-4-ol. 1- (5-carboxyl-2-methylsulfonylphenyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate. Rf 0.17, eluting with neat ethyl acetate, ES-MS: (M + H) + 353.

Stupeň 4: 2,1 gramu (6,5 milimolu) kyseliny ze stupně 3 bylo rozpuštěno v 50 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) a k tomuto roztoku bylo postupně přidáno 1,4 mililitru (13 milimolů) terč. butylaminu, 9,2 mililitru (52 milimolu) DIEA a 13 gramů (26 milimolů).PyBOP. Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté z ní byl ve vakuu odstraněn Ν,Ν-dimethylformamid (DMF). Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a dvakrát promyt solankou. Organická fáze byla vysušena, zahuštěna a podrobena mžikové chromatografií, čímž bylo získáno 0,74 gramu (30 procent) ethyl-3-methyl-l- (5-N-terc. butyl'aminokarbonyl-2-methýlsulfonylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu. Rf .0,70’, eluce čistým ethylacetátem, ES-MS: (M+H)+ 408. 'Step 4: 2.1 grams (6.5 millimoles) of the acid from step 3 was dissolved in 50 milliliters of dry N, N-dimethylformamide (DMF) and to this solution was gradually added 1.4 milliliters (13 millimoles) of the target. butylamine, 9.2 milliliters (52 millimoles) of DIEA and 13 grams (26 millimoles). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature and then Ν, Ν-dimethylformamide (DMF) was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed twice with brine. The organic phase was dried, concentrated, and flash chromatographed to give 0.74 g (30 percent) of ethyl 3-methyl-1- (5-N-tert-butyl aminocarbonyl-2-methylsulfonylphenyl) -1H-pyrazole- 5-carboxylate. Rf 0.70 ', eluting with pure ethyl acetate, ES-MS: (M + H) + 408.'

Stupeň 5:(K roztoku 100 miligramů (0,33 milimolu)Step 5: ( To a solution of 100 milligrams (0.33 millimoles)

2'-N-terc.' butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu ve 2 mililitrech dichlormethanu (DCM) bylo přidáno v argonové atmosféře a při teplotě místnosti 0,66 mililitru 'trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu,2'-N-tert. ' butylaminosulfonyl- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine in 2 ml of dichloromethane (DCM) was added under argon at room temperature 0.66 ml of trimethyl aluminum (as a 2.0 molar solution in hexane,

1,3 milimolu). Směs byla míchána 30 minut a poté do ní byl přidán roztok 90· miligramů (0,22 milimolu) esteru z předcházejícího stupně v 10 mililitrech dichlormethanu (DCM). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc a rozložena 10 mililitry nasyceného vodného roztoku Rocheliovy soli. Směs byla třikrát extrahována dichlormethanem a organické podíly byly spojeny, vysušeny, odpařeny na rotační1.3 millimoles). The mixture was stirred for 30 minutes and then a solution of 90 mg (0.22 mmol) of the ester from the previous step in 10 mL of dichloromethane (DCM) was added. The resulting mixture was allowed to stir overnight and quenched with 10 mL of a saturated aqueous solution of Rocheli salt. The mixture was extracted three times with dichloromethane and the organics were combined, dried, rotary evaporated

274 ·'· •· ♦ · · · · · ·. · • ··♦ « ·♦'· ' · (r · · • ·-··· · ·'··· · t· ·' • '·· ··’·, · -··· ·. · • · · ♦ . ♦ · » · · · •« · · · β «'· · · · · · · · odparce a přečištěny mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 90 miligramů (62 procent) adičního produktu. Rf 0,10, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 666.274 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ♦ ♦ ♦ (r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r · · · · · The residue was purified by flash chromatography to give 90 mg (62 percent) of the adduct Rf 0.10, m.p. elution with EtOAc: hexane (1: 1), ES-MS: (M + H) + 666.

Stupeň 6: 20 miligramů sloučeniny připravené v předcházejícím stupni bylo přidáno do 5 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu 70 °C a podrobena preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografii (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 90 procent. ES-MS: (M+H)+ 554.Step 6: 20 mg of the compound prepared in the preceding step was added to 5 ml of trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was heated at 70 ° C for 1 hour and subjected to preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 90% yield. percent. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 554.

Příklad 124Example 124

c:C:

Stupeň 1: K roztoku 1,0'gramu (5,1 milimolú) kyseliny 4-bifenylborono.vé a 0,78 gramu (5,1 milimolú) ethyl-3methylpyrazol-5-karboxylátu ve 25 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) bylo přidáno 1,2 mililitru (15 milimolú) pyridinu a 1,84 gramu (10 milimolú) bezvodého práškového octanu měďnatého. Následně byla do reakční směsi přidána aktivovaná molekulová síta a výsledná suspenze byla 2' dny zahřívána k varu v argonové atmosféře. Směs byla zředěna, dichlormethanem (DCM) a přefiltrována přes vrstvu celitu. Modrý filtrát byl dvakrát promyt vodou, vysušen, zahuštěn a přečištěn mžikovou chromatografií, čímž byl získán ethyl-3methyl-1-(4-fenylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát [ve výtěžku 26 procent, Rf 0,67, eluce směsí EtOAc:hexan (1:2),Step 1: To a solution of 4-biphenylboronic acid (1.0 g, 5.1 mmol) and ethyl 3-methylpyrazole-5-carboxylate (0.78 g, 5.1 mmol) in 25 mL of dry dichloromethane (DCM) was added 1.2 milliliters (15 millimoles) of pyridine and 1.84 grams (10 millimoles) of anhydrous cupric acetate powder. Activated molecular sieves were then added to the reaction mixture and the resulting suspension was heated to boiling under argon for 2 'days. The mixture was diluted with dichloromethane (DCM) and filtered through a pad of celite. The blue filtrate was washed twice with water, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give ethyl 3-methyl-1- (4-phenylphenyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate [26% yield, Rf 0.67, eluting with mixtures EtOAc: hexane (1: 2)

275275

ES-MS: (M+H)+ 307] a jeho regioizomer, tj. ethyl-5-methyl-l-(4fenylfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylát [ve výtěžku 31 procent,ES-MS: (M + H) + 307] and its regioisomer, i.e. ethyl 5-methyl-1- (4-phenylphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate [in 31 percent yield,

Rf 0,50, eluce směsí EtOAc:hexán (1:2), ES-MS: (M+H)+ 307],Rf 0.50, eluting with EtOAc: hexane (1: 2), ES-MS: (M + H) + 307],

Stupeň 2: K míchanému roztoku 24 miligramů (0,18 milimolu) 4-chloranilinu v 1 mililitru dichlormethanu (DCM) bylo přidáno při teplotě místnosti 0,43 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2, Omolárního roztoku, 0,86 milimolu). Směs byla míchána 30 minut a poté do ní byl přidán roztok 52 miligramů (0,17 milimolu) ethyl-3-methyl-l-(4-fenylfenyl)-lH-pyrazol-5karboxylátu ve 3 mililitrech dichlormethanu (DCM). Výsledná směs byla ponechána, míchat přes noc a rozložena 5 mililitry nasyceného-vodného roztoku Rochellovy soli. Směs byla třikrát extrahována dichlormethanem a organické podíly byly spojeny, vysušeny, odpařeny na rotační odparce a přečištěny mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno’,46 miligramů (70 procent) požadovaného produktu. Rf 0,46, 'eluce směsí EtOAc*: hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 388. Příklad 125 . .Step 2: To a stirred solution of 24 mg (0.18 mmol) of 4-chloroaniline in 1 mL of dichloromethane (DCM) was added at room temperature 0.43 mL of trimethyl aluminum (as form 2, omolar solution, 0.86 mmol). After stirring for 30 minutes, a solution of 52 mg (0.17 mmol) of ethyl 3-methyl-1- (4-phenylphenyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate in 3 mL of dichloromethane (DCM) was added. The resulting mixture was allowed to stir overnight and quenched with 5 mL of a saturated aqueous solution of Rochell's salt. The mixture was extracted three times with dichloromethane and the organics were combined, dried, rotary evaporated and purified by flash chromatography to give 46 mg (70 percent) of the desired product. Rf 0.46, eluting with EtOAc *: hexane (1: 1), ES-MS: (M + H) + 388. Example 125. .

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 124 s tím, že místo 4-chloranilinu byl použit 4-měthoxyanilin. ES-MS: (M+H)+ 384.This compound was prepared as described in Example 124, substituting 4-methoxyaniline for 4-chloroaniline. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 384.

276276

··, 'tttt ·· ··<· ·* ·* • · · · ·' · · ·’ * • · ··· , tt ·’··· · '· · • * tt tt ·.»·'· · · ·'· ' · · • «' · · tt · tt ·' · · tt tt · '· · · · tt · · '· · tt · · ·· 'Tt tt tt <tt tt tt tt »» »» »» »» »» »» »» »» »» »» »» » '· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Příklad 126Example 126

Stupeň 1: 1,9 gramu (6,2 milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylamin.u bylo přidáno do 8 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C a při této teplotě k ní byl přikapán: ochlazený roztok 0,43 gramu’(6,2 milimolu) dusitanu sodného ve 2 mililitrech vody. Po přidání.veškerého roztoků byla. .ochlazená suspenze míchána 30 minut při teplotě 0 °C a následně k ní byl za neustálého míchání přikapán ochlazený roztok 4,2 gramu (18,4 milimolu) SnCl2.2H2O v 8 mililitrech koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě 0 °C a přefiltrována přes Bůchnerovu .nálevku. Čímž byl izolován surový hydrazin, který byl poté vysušen. · . Stupeň 2: Surový hydrazin z předcházejícího stupně byl· rozpuštěn ve 20 mililitrech kyseliny octové. K tomuto roztoku bylo přidáno 10 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) a 0,93 gramu (5,0 milimolů) .ethyl-2-N- (methoxy).imino-4-oxopentanoátu a reakční směs byla 3 hodiny zahřívána k varu. Poté byla-ze směsi ve vakuu odstraněna rozpouštědla,' zbytek 'byl rozpuštěn v ethylacetátu a vzniklý roztok byl promyt solankou,· vysušen, zahuštěn a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 0,95 gramu (40 procent) ethyl-3-methyl-l-(4-(2fcStep 1: 1.9 g (6.2 millimoles) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl- [1,1 '] - biphenyl-4-ylamine was added to 8 ml of concentrated hydrochloric acid. The suspension was cooled to 0 ° C and a cooled solution of 0.43 g (6.2 mmol) of sodium nitrite in 2 ml of water was added dropwise thereto. After addition, all the solutions were. The cooled suspension was stirred at 0 ° C for 30 minutes and then a cooled solution of 4.2 grams (18.4 millimoles) of SnCl 2 .2H 2 O in 8 milliliters of concentrated hydrochloric acid was added dropwise with stirring. The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and filtered through a Buchner funnel. The crude hydrazine was isolated and dried. ·. Step 2: The crude hydrazine from the previous step was dissolved in 20 ml of acetic acid. To this solution was added 10 mL of tetrahydrofuran (THF) and 0.93 g (5.0 mmol) of ethyl 2-N- (methoxy) imino-4-oxopentanoate, and the reaction mixture was heated to reflux for 3 hours. The solvents were removed in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate and the solution was washed with brine, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give 0.95 g (40 percent) of ethyl 3- methyl 1- (4- (2fc

• · • ' ♦· .»· ···· ·· '·♦ • 0 >·· · .277• • • ♦ ♦ »» »» »0 0 0 0 0 0

aminosulfonylfenyl)-fenyl)-lH-pyražol-5-karboxylátu. Rf 0,51, eluce směsí EtOAcihexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 386.aminosulfonylphenyl) -phenyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate. Rf 0.51, elution with EtOAc / hexane (1: 1), ES-MS: (M + H) + 386.

Stupeň 3: Ethylester ze stupně 2 byl rozpuštěn ve 20 mililitrech methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 0,31 gramu (7,4 milimolů) monohydrátu'hydroxidu lithného. Směs byla 3 hodiny míchána, okyselena kyselinou octovou na pH 5 a následně z ní byla ve vakuu odpařena rozpouštědla. Zbytek byl rozmíchán v acetonitrilu a několikrát dekantován s cílem vyextrahovat organický produkt. Acetonitrilové roztoky byly spojeny a odpařeny ve vakuu, čímž bylo získáno 0,81 gramu (92 .procent) kyseliny 3-methyl-l-(4-(2-aminosulfonylfenyl)- ' fenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylové. ES-MS: (M+H)+ 358, která byla dále přečištěna preparativní'vysokoúčinnou kapalinovou.' · chromatografií (HPLC). . . Stupeň 4: 20 miligramů (0,056 milimolů) kyseliny ze stupně 3 bylo rozpuštěno v 1 mililitru suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) a k tomuto roztoku bylo postupně přidáno 10 miligramů (0,056 milimolů) ,4-bromanilinu, 30 mikrolitrů (0,17 milimolů) DIEA a 58 miligramů'(0,12 milimolů) PyBOP.. Výsledná směs byla přímo nanesena na kolonu pro preparativní vysokoúčinnou chromatograf iičímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 45 procent.'ES-MS: (M+H)+ '511, 513 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).Step 3: The ethyl ester from Step 2 was dissolved in 20 ml of methanol, and 0.31 g (7.4 mmol) of lithium hydroxide monohydrate was added to this solution. The mixture was stirred for 3 hours, acidified to pH 5 with acetic acid and the solvents were evaporated in vacuo. The residue was stirred in acetonitrile and decanted several times to extract the organic product. The acetonitrile solutions were combined and evaporated in vacuo to give 0.81 g (92%) of 3-methyl-1- (4- (2-aminosulfonylphenyl) phenyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid. ES-MS: (M + H) + 358, which was further purified by preparative high-performance liquid. · Chromatography (HPLC). . . Step 4: 20 milligrams (0.056 millimoles) of the acid from step 3 was dissolved in 1 ml dry N, N-dimethylformamide (DMF) and 10 milligrams (0.056 millimoles), 4-bromoaniline, 30 microliters (0.17) were added sequentially. DIEA and 58 milligrams (0.12 millimoles) of PyBOP. The resulting mixture was loaded directly onto a preparative HPLC column to give the desired product in 45 percent yield. ES-MS: (M + H) + 511 , 513 (shape corresponding to the presence of bromine).

Příklad 127Example 127

CMe • © • *’· « '0 '0 4 .278 '0 .·'♦CMe • © • * '0' 0 4 .278 '0. ·' ♦

0·0 00 000«0 · 0 000 000 «

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v. příkladu 126 s „tím, že místo 4-bromanilinu byl použit 4-methoxyanilin. ES-MS: (M+H)+ 46.3/ 'Příklad 128This compound was prepared as described in Example 126, substituting 4-methoxyaniline for 4-bromoaniline. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt;

Tato.· sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 126's tím, že místo- 4-bromani-linu byl použit 4-methoxy-2-nitroanilin. ES-MS: (M+H) + 508. · ·. . ·This compound was prepared according to the procedure described in Example 126 ', substituting 4-methoxy-2-nitroaniline for 4-bromoaniline. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt; . ·

Příklad 129Example 129

SO2NH2 SO 2 NH 2

4- 4 . \ f 4- 4 . \ f

Tatosloučenina byla připravena' postupem popsaným v příkladu·' 126 *s t.ím, že‘.místo 4-bromanilinu- byl použit 6-brom2-naftylamin. ES-MS: (M+H)+ 562, 564. (tvar odpovídající přítomnosti bromu)....This compound was prepared as described in Example 126, except that 6-bromo-2-naphthylamine was used in place of 4-bromoaniline. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt; 562,564. (Form corresponding to bromine).

279 .«· '99 ·· ··*· - ·· · (·· '· ' « ·0 « · · *' · · · 9 ·!··· '· · ··· > ' ♦279. «· '99 ·· ··· (·· '·'« 0 · · · * '· · 9 ·! ···' · · ···> '♦

Příklad 130 ^C:NHjExample 130 ° C : NH 3

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 126 s tím, že místo 4-bromanilinu byl použit 2naftylamin. ES-MS: (M+.H)+ 483.This compound was prepared as described in Example 126, substituting 2-naphthylamine for 4-bromoaniline. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 483.

Příklad 131Example 131

, Tato sloučenina byla'připravena/postupem popsaným v příkladu 126 s tím, že místo 4-btomanilinu byl použitThis compound was prepared according to the procedure described in Example 126, substituting 4-butaniline for the compound.

7-aminoisochinolin. ES-MS: (M+H)t 484.7-Aminoisoquinoline. ES-MS: (M + H) + 484.

- Příklad 132 . ' ,SO:NK,- Example 132. ', SO : NK

z^Z uz ^ Z u

aand

0· '·« * · 0 0 • 0 /0 00 · '· «* · 0 0 0/0 0

-'<0 0 ’·0 0- '<0 0 ’· 0 0

280 .280

0 '0 0« 0 00 '0 0 0 0 0

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v . příkladu 126 s tím,, že místo 4-bromanilinu byl použit'. 2-amino-5-chlorpyridin. ES-MS: (M+H)+ 468. ... ' .This compound was prepared as described in. of Example 126, substituting 4-bromoaniline. 2-amino-5-chloropyridine. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt;

Příklad 133Example 133

er • Tato.-sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 126 s,tím,' že. místo 4-bromanilinu byl použit 2-ami'no5-brompyridin. ES-MS: (M+H jř'512, 514;.. (tvar'odpovídájlpíThis compound was prepared according to the procedure described in Example 126, wherein: m.p. 2-amino-5-bromopyridine was used instead of 4-bromoaniline. ES-MS: (M + H = 512, 514;

i. ... y .i. ... y.

přítomnosti bromu) . · ? : .. 'presence of bromine). · ? : .. '

Příklad 134Example 134

Stupeň 1: Směs 5,7 gramu (33 milimolu) hydrochloridu 4-kyanofenylhydrazinu, 7,5 gramu (40 milimolu) ethyl-2-N(methoxy)imino-4-oxopentanoátu, 100 mililitrů kyseliny octové a 50 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) byla 2 hodiny zahřívána k varu. Poté byla ze směsi ve vakuu odpařena rozpouštědla a zbytek byl rozpuštěn v 500 mililitrech ethylacetátu. Vzniklý roztok byl promyt solankou, vysušen a odpařen ve vakuu, čímžStep 1: A mixture of 5.7 grams (33 millimoles) of 4-cyanophenylhydrazine hydrochloride, 7.5 grams (40 millimoles) of ethyl 2-N (methoxy) imino-4-oxopentanoate, 100 milliliters of acetic acid and 50 milliliters of tetrahydrofuran (THF). was refluxed for 2 hours. The solvents were then removed in vacuo and the residue was dissolved in 500 mL of ethyl acetate. The resulting solution was washed with brine, dried and evaporated in vacuo to give a white solid

281 «281 «

• * · • ·Ι· <• * · • · Ι · <

• t · • ·'· • •40 ' ·• t · 40 · ·

9 <9 99 <9 9

9 9 99 9 9

9 9 • · ·9 9 • · ·

4« • 4 ··· · bylo získáno 10 gramů (99 procent) ethyl-3-methyl-l-(4kyanofenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu. ES-MS: (M+H)+ 256.10 grams (99 percent) of ethyl 3-methyl-1- (4-cyanophenyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate was obtained. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 256.

Stupeň 2: 10 gramů esteru ze stupně 1 bylo rozpuštěno ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). K tomuto roztoku byly přidány 4,2 gramu (100 milimolu) monohydrátu hydroxidu lithného, 100 mililitrů methanolu a 50 mililitrů vody. Směs byla míchána 1 hodinu, okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a ve vakuu z ní byla odstraněna organická rozpouštědla. Získaný zbytek byl čtyřikrát extrahován ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny, odpařeny do sucha, čímž byla získána kyselina 3-methyl-l-(4-kyanofenýl)-lH-pyrazol-5-karboxylová ve výtěžku, '95 procent. ES-MS: (M+H)+ 228. . . · .Step 2: 10 grams of the ester from Step 1 was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran (THF). To this solution were added 4.2 grams (100 millimoles) of lithium hydroxide monohydrate, 100 milliliters of methanol and 50 milliliters of water. The mixture was stirred for 1 hour, acidified to pH 1 with 1 molar hydrochloric acid and the organic solvents removed in vacuo. The residue was extracted four times with ethyl acetate. The organic extracts were combined, dried, and evaporated to dryness to give 3-methyl-1- (4-cyanophenyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid in 95% yield. ES-MS: (M + H) &lt; + &gt; . ·.

Stupeň 3: 1,4 gramu (6,2 milimolu) výše' uvedené kyseliny bylo rozpuštěno ve 20 mililitrech pyridinu a k tomuto roztoku bylo přidáno 2,2 gramu (13 milimolu) 2-amino-5-brompyřidinu a 100 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) . Směs byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě k ní bylo přidáno 2,3 mililitru (25 milimolu) POC13. Směs.byla míchána 90, minut, rozložena ledovou drtí a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn ve.Step 3: 1.4 grams (6.2 millimoles) of the above acid was dissolved in 20 milliliters of pyridine, and 2.2 grams (13 millimoles) of 2-amino-5-bromopyridine and 100 milligrams of 4-dimethylaminopyridine ( DMAP). The mixture was cooled to 0 ° C and 2.3 mL (25 millimoles) of POCl 3 was added at this temperature. The mixture was stirred for 90 minutes, quenched with crushed ice and evaporated. The residue was dissolved in.

300 mililitrech ethylacetátu a tento roztok byl promyt solankou, vysušen, zahuštěn a získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografii, čímž byl získán adiční produkt ve výtěžku 45 procent. Rf 0,52, eluce směsí ethylacetát:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 382, 384 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).300 mL of ethyl acetate was added and the solution was washed with brine, dried, concentrated and the residue purified by flash chromatography to give the addition product in 45 percent yield. Rf 0.52, eluting with ethyl acetate: hexane (1: 1), ES-MS: (M + H) + 382, 384 (shape corresponding to bromine).

Stupeň 4: Roztokem- 30 miligramů nitrilu ze stupně 3 v mililitrech suchého methanolu byl při teplotě 0 °C pomocíStep 4: A solution of 30 mg of the nitrile from step 3 in milliliters of dry methanol at 0 ° C was

282 • ·ί· ,4,4 44.282 • · ß · 4,4 44.

··. 4 444 • ·.··. 4,444 • ·.

* 4 44, ·· 'dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení.Hydrogen chloride was bubbled into the long needle until saturation.

» . ' ' - - * roztoku. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc..Ze směsi Lylo ve -vakuu odstraněno .rozpouštědlo a' suchý zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech suchého.methanolu. K roztoku bylo přidáno 0,5 mililitru bezvodého N-methylethylendiaminu.». solution. The resulting mixture was allowed to stir overnight. The solvent was removed from the Lylo in vacuo and the dry residue was dissolved in 5 mL of dry methanol. 0.5 ml of anhydrous N-methylethylenediamine was added to the solution.

Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a získaný zbytek byl podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografii.(HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 80 procent. ES-MS: (M+H)+ 439, 441 (tvar odpovídající· přítomnosti bromu).The reaction mixture was heated at reflux for 1 hour, concentrated and the residue was subjected to preparative high performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 80 percent yield. ES-MS: (M + H) + 439, 441 (shape corresponding to bromine).

Příklad 135Example 135

Br : Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v· příkladu 134 s tím,’- že místo N-methylethylendiaminu byl použit ethylendiamin. ES-MS: (M+H)+ 425, 427 (tvar odpovídající přítomnosti bromu). . « 'Br: This compound was prepared as described in Example 134 except that ethylenediamine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 425, 427 (shape corresponding to bromine). . «'

Příklad 136Example 136

8r »· .8r »·.

283283

ftft

9 9 ft · · ftft ·· • ft- ftftft ft «9 9 ft · · ft · ft · ft ft ft «

ft · · i»· ftftft·ft · · i »ftftft ·

Tato sloučenina byla připravená postupem popsaným v příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 453, 455 (tvar- odpovídající přítomnosti bromu)... ‘This compound was prepared as described in Example 134, substituting pyrrolidine for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 453, 455 (shape-corresponding to bromine) ... '

Příklad 137 .Example 137.

BrBr

Tato sloučenina byla připravená postupem, popsaným v. ; . -přikladu -134 s tím, že místo N-methýlethylendiaminu byl použit .2-methylpyrroliďin. ES-MS: (M+H)+ 467, 469 (tvar odpovídající přítomnosti brotu) . ' . ' ' . ’ .' ,. ’This compound was prepared as described in. . Example -134, substituting 2-methylpyrrolidine for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 467, 469 (shape corresponding to the presence of bromine). '. ''. '.' ,. '

Příklad 138Example 138

QrQr

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným vpříkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit „piperidin. ES-MS: (M+H)+ 467, 469 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).This compound was prepared as described in Example 134 except that piperidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 467, 469 (shape corresponding to bromine).

««

284284

Φ 9Φ 9

4« *'* « · φ · ·4· • φ φ • · » φ φφ φφ φφ ·φφφ • · « • φφ φ Λ φ φ · · φ φ » φφ ·<· • φ <φφ4 * * · · · · φ • • φ • φ φ • · • · • • · • · · · · ·

Φ ·Φ ·

ΦΦ

Φ » • ·• »

Φφ ΦΦΦΦΦφ ΦΦΦΦ

Příklad'139Example'139

BrBr

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit morfolin. ES-MS: (M+H)+ 469, 471 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).This compound was prepared as described in Example 134 except that morpholine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 469, 471 (form corresponding to bromine).

Příklad 140 - , „·Example 140 -, "·

Tato sloučenina bylá'připravena postupem popsaným v .příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit thiomorfolin. ES-MS: (M+H)+ 485, 487 (tvar odpovídající '.přítomnosti bromu).. , V 'This compound was prepared as described in Example 134 except that thiomorpholine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 485, 487 (form corresponding to the presence of bromine).

Příklad 141Example 141

• ·• ·

. Tato’ sloučenina byla; připravena'postupem”popsaným, v : příkladu 134 s tím,, že místo N-methylethylendiaminu byl použit N-methylpiperazin. ES-MS: (M+H)+ 482, 484:(tvar odpovídající přítomnosti bromu). '. This compound was; připravena'postupem "described in: Example 134 with ,, instead Nmethylethylenediamine was used N-methylpiperazine. ES-MS: (M + H) + 482, 484 (corresponding to the shape of bromine). '

Příklad 142Example 142

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v (příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit héxamethylenimin. ES-MS: (M+H)4-481, 483 (tvar odpovídající + přítomnosti bromu).. ,' V ·This compound was prepared as described in Example 134 except that hexamethyleneimine was used in place of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) 4 -481, 483 (shape corresponding to + bromine present).

Příklad 143Example 143

i „·. Br i „·. B r

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit 1-methylhomopiperazin. ES-MS: (M+H)+ 496, 498 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).This compound was prepared as described in Example 134, substituting 1-methylhomopiperazine for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 496, 498 (form corresponding to bromine).

66

Příklad 144Example 144

Br .Br.

Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit dimethylamin (ve formě '2,Omolárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF). ES-MS: (M+H)+ 427, 429 (tvar odpovídající přítomnosti' bromu) .* Příklad 145 , . ' i ‘ 'This compound was prepared according to the procedure described in Example 134 except that dimethylamine (as Form 2, Omol solution in tetrahydrofuran (THF) was used in place of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) + 427, 429 (form corresponding to presence of bromine.

/Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit octan amonný. ES-MS: (M+H)+ 399, 401 (tvar odpovídající přítomnosti bromu)·. *This compound was prepared as described in Example 134 except that ammonium acetate was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M + H) &lt; + & gt ; 399, 401 (shape corresponding to bromine). *

Příklad 146Example 146

287 ·· · · · miligramů (0,16 milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifepyl-4-ylaminu bylo rozpuštěno v 1 mililitru suchého dichlormethanu (DCM) k tomuto roztoku-bylo za neustálého míchání přidáno 0,4 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu, 0,8 milimolu). Směs byla 30 minut míchána. Následně byl k této směsi přidán roztok 50 miligramů (0,16 milimolu) komerčně dostupného ethyl-1-(6chlor-1,3-benzothiazol-2-yl) -3-methyl-lH-pyrazol-5-karboxylátu ve 2 mililitrech dichlormethanu (DCM). Reakční směs byla ponechána 4 hodiny míchat a následně byla rozložena nasyceným vodným roztokem, Rochellovy soli. Takto rozložená reakční směs byla zředěna dichlormethanem (DCM), dvakrát promyta solankou, vysušena, zahuštěna a přidána ke 3 mililitrům kyseliny trifluoroctové (TFA). Směs byla míchána přes noc, odpařena a získaný zbytek byl přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s reverzními,fázemi, čímž byl získán požadovaný-produkt ve-výtěžku 55 procent.........287 milligrams (0.16 millimoles) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl- [1,1 '] - bifepyl-4-ylamine was dissolved in 1 mL of dry dichloromethane (DCM) to this solution, and 0.4 mL of trimethyl aluminum (as a 2.0 molar solution in hexane, 0.5 mL) was added with stirring. 8 millimoles). The mixture was stirred for 30 minutes. Subsequently, a solution of 50 mg (0.16 mmol) of commercially available ethyl 1- (6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate in 2 mL of dichloromethane was added to the mixture. (DCM). The reaction mixture was allowed to stir for 4 hours and was then quenched with a saturated aqueous solution of Rochell's salt. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (DCM), washed twice with brine, dried, concentrated and added to 3 mL of trifluoroacetic acid (TFA). The mixture was stirred overnight, evaporated and the residue was purified by preparative reverse phase HPLC to yield the desired product in 55 percent yield.

ES-MS: (M+H)+ 524 (tvar odpovídající přítomnosti chloru).ES-MS: (M + H) + 524 (shape corresponding to the presence of chlorine).

Příklady biologické aktivityExamples of biological activity

Hodnocení sloučenin podle předmětného vynálezu se řídilo testy in vitro proteasové aktivity (viz. níže) a in vivo •studiemi, které sloužily.pro hodnocení antitrombotičké účinnosti a účinků sloučenin podle tohoto vynálezu na hemostázi a hematologické parametry.The evaluation of the compounds of the present invention was guided by in vitro protease activity assays (see below) and in vivo studies which served to evaluate the antithrombotic efficacy and effects of the compounds of the invention on hemostasis and haematological parameters.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu byly rozpuštěny v pufru za vzniku roztoků, jejichž koncentrace byla v rozmezí od do 100 mikromolů/litr. Při testech trombinu, protrombinasy a faktoru Xa byl do roztoku obsahujícího testovanou sloučeninu fe:The compounds of the present invention were dissolved in a buffer to form solutions ranging from 100 micromoles / liter. In thrombin, prothrombinase, and factor Xa assays, a solution containing:

• · »· ····*· ·>·· • ·-'· * ·'· !· · · ':· ·· ·,• · »· · · ···· *> ·· • · - '· · *' ·! · · · '· · ··,

288 : ·í ;··, . ; ; ···. . i í ' ·····« ·«··' ·· ·· *· ·»· ·· ·«·· přidán syntetický- chromogenní substrát, a daný enzym a zbytková katalytická aktivita uvedeného 'enzymu byla stanovena t288: ·;; ··,. ; ; ···. . Synthetic-chromogenic substrate was added, and the enzyme and the residual catalytic activity of the enzyme were determined according to the invention.

spektrofotometricky. Hodnota IC50 sloučeniny byla stanovena', ze spotřeby uvedeného substrátu. Hodnota IC50 udává koncentraci testované sloučeniny, která postačuje k 50procentní inhibici spotřeby uvedeného substrátu. Hodnota IC50 sloučenin podle předmětného vynálezu při testu faktoru Xa je nižší než 500 nM, výhodně nižší než 200 nM a IC50 výhodněj ších sloučenin podle ‘ tohoto vynálezu při testu.faktoru Xa je přibližně 100 nM nebo méně. Hodnota IC50 sloučenin podle předmětného, vynálezu při testu protrombinasy je nižší než 4,0 μΜ, výhodně nižší než'spectrophotometrically. The IC 50 of the compound was determined from the consumption of said substrate. The IC 50 value indicates the concentration of test compound that is sufficient to inhibit 50% of the consumption of the substrate. The IC 50 of the compounds of the invention in the Factor Xa assay is less than 500 nM, preferably less than 200 nM, and the IC 50 of the more preferred compounds of the invention in the Factor Xa assay is about 100 nM or less. The IC50 value of the compounds of the present invention in a prothrombinase assay is less than 4.0 μΜ, preferably less than 4.0 μΜ.

200 nM a IC50 výhodnějších sloučenin podle tohoto vynálezu při testu protrominasy je přibližně 10 nM nebo.méně. Hodnota IC50 sloučenin podle předmětného vynálezu při testu ťrombinu je · vyšší než 1,0 μΜ, výhodně vyšší než 10,0 μΜ a IC50 výhodně jších sloučenin podle tohoto vynálezu .při -testu trombinu je vyšší, než přibližně 100 μΜ. ' . . ·The 200 nM and IC 50 of the more preferred compounds of the invention in the prothrominase assay is about 10 nM or less. The IC50 value of the present compounds in the assay of thrombin is greater than 1.0 · μΜ, preferably higher than 10.0 μΜ and IC50 preferably jších compounds of this invention .When thrombin U-test is greater than about 100 μΜ. '. . ·

Amidolytický test pro stanoveni.proteasové inhibiční .aktivity'Amidolytic assay for determination of protease inhibitory activity

Testy faktoru Xa a trombinu probíhaly při teplotěFactor Xa and thrombin assays were performed at temperature

- místnosti v 0,02 M Tris HCI pufru, jehož pH bylo 7,5 a který ' obsahoval 0,15 M NaCl. Daný enzym byl nejprve 5 minut předinkubován při teplotě místnosti v přítomnosti inhibitoru a následně byla stanovována rychlost hydrolýzy příslušného substrátu, kterým byl. pro faktor Xa p-nitroanilidový substrát S-2765 (Chromogenix), respektive Chromozym TH (Boehringer Mannheim) pro trombin, přičemž toto stanovení se provádělo pomocí čítače 96jímkového plata Softmax (Molecular Devices) při vlnové délce 405 nanometrů,' kterým byla měřena časová závislost výskytu p-nitroanilinu. ‘room in 0.02 M Tris HCl buffer having a pH of 7.5 and containing 0.15 M NaCl. The enzyme was first preincubated at room temperature for 5 minutes in the presence of an inhibitor, and then the rate of hydrolysis of the respective substrate was determined. for factor Xa, the p-nitroanilide substrate S-2765 (Chromogenix) and Chromozyme TH (Boehringer Mannheim) for thrombin were determined using a 96-well Softmax plate reader (Molecular Devices) at a wavelength of 405 nanometers to measure the time dependence occurrence of p-nitroaniline. ‘

289 • ·289 • ·

Test inhibice protrombinasy byl prováděn v. systému ' ·. neobsahujícím plasmu, a to metodou popsanou v publikaci Sinha a spolupracovníci, Thromb.· Res1994, 75, 427-436, která byla pró účely tohoto testu drobně modifikována. Konkrétně byla aktivita protrombinasového komplexu stanovena měřením časového průběhu generování trombinu s použitím p-nitroanilidového substrátu Chromozym TH. Uvedený test sestával v preinkubaci (po dobu 5 minut) vybraných sloučenin, které měly být testovány jakožto inhibitory, s komplexem, který byl vytvořen z faktoru Xa (0,5 nM), faktoru Va (2 nM), směsí fosfatidylserin:fosfatidylcholin (25:75, 20 μΜ) , v 20 mM Tris HCI pufru, jehož pH bylo 7,5 a který obsahoval 0,15 M NaCl, 5 mM CaCl2 a 0,1% albumin z hovězího séra. Alikvotní podíly směsi uvedeného komplexu a inhibitoru byly přidány k protrombinu (1. nM) a Chromozymu TH (0,1 mM) . Rychlost štěpení substrátu byla*'monitorována při vlnové délce 405'nanometrů po i 4 dobu 2 minut. Byly provedeny zdvojené testy pro osm různých koncentrací. Kalibrační křivka generování trombinu získaná pro ekvivalentní množství nezpracovaného komplexu bylá použita,pro stanovení procentické hodnoty inhibice.The prothrombinase inhibition assay was performed in a system. free of plasma by the method described by Sinha et al., Thromb., Res1994, 75, 427-436, which has been slightly modified for the purpose of this assay. Specifically, the activity of the prothrombinase complex was determined by measuring the time course of thrombin generation using the p-nitroanilide substrate Chromozyme TH. The test consisted of preincubation (for 5 minutes) of selected compounds to be tested as inhibitors, with a complex consisting of Factor Xa (0.5 nM), Factor Va (2 nM), phosphatidylserine: phosphatidylcholine (25 nM). : 75, 20 μΜ), in 20 mM Tris HCl buffer, pH 7,5, containing 0,15 M NaCl, 5 mM CaCl 2 and 0,1% bovine serum albumin. Aliquots of a mixture of said complex and inhibitor were added to prothrombin (1 nM) and Chromozyme TH (0.1 mM). The rate of substrate cleavage was monitored at 405 nm for 4 minutes for 2 minutes. Duplicate tests were performed for eight different concentrations. The thrombin generation calibration curve obtained for an equivalent amount of untreated complex was used to determine the percentage inhibition.

Antitrombotická účinnost u králičího modelu žilní trombózyAntithrombotic efficacy in rabbit model of venous thrombosis

Králičí model trombózy hluboké žíly, který byl popsán v publikaci Hollenbach, S. a spolupracovníci, Thromb. Haemost., 1994, 71, 357-362, byl použit pro stanovení in vivo antitrombotické aktivity testovaných sloučenin podle předmětného vynálezu. Králíci byly uspáni intrámuskulárními injekcemi směsi ketaminu, xylazinu a acepromazinu. Standardní testovací protokol se skládal z inzerce zařízení vytvořeného z trombogenní bavlněné nitě a měděného drátu do abdominální dutéRabbit model of deep vein thrombosis as described by Hollenbach, S. et al., Thromb. Haemost., 1994, 71, 357-362, was used to determine the in vivo antithrombotic activity of test compounds of the present invention. Rabbits were anesthetized by intra-muscular injections of a mixture of ketamine, xylazine and acepromazine. The standard test protocol consisted of inserting a device made of thrombogenic cotton thread and copper wire into an abdominal hollow

290 žíly uspaného králíka. V centrálním žilním oběhu byl ponechán vyvíjet neokluzivní trombus a inhibice růstu tohoto trombu sloužila jako měřítko antitrombotické aktivity studovaných sloučenin. Testované sloučeniny nebo solanka, která sloužila jako porovnávací vzorek, byly králíkům podávány skrz marginální katétr zavedený do ušní žíly. Katétr zavedený do stehenní žíly se používal pro odebírání vzorků krve před a během infúze testované sloučeniny ve stacionárním stavu. Iniciace vytváření trombu započala okamžitě po zavedení výše uvedeného zařízení, které zahrnovalo bavlněnou nit, do centrálního žilního oběhu. Testované sloučeniny byly podávány v časovém úseku od t = 30 minut do t = 150 minut, kdy byl uvedený experiment ukončen. Králíci byly usmrceni a z jejich těl byly chirurgicky vyjmuty jednotlivé tromby, u kterých byla stanovena jejich hmotnost a histologie. Vzorky krve každého králíka byly analyzovány za účelem zjištění změn v hematologických a koagulačních parametrech.290 veins of annoyed rabbit. Non-occlusive thrombus was allowed to develop in the central venous circulation and inhibition of growth of this thrombus served as a measure of the antithrombotic activity of the compounds studied. Test compounds or brine, which served as a reference, were administered to rabbits through a marginal catheter inserted into the ear vein. The thigh vein catheter was used to collect blood samples prior to and during infusion of the test compound in a stationary state. The initiation of thrombus formation began immediately after the introduction of the above device, which included cotton thread, into the central venous circulation. Test compounds were administered over a period of time from t = 30 minutes to t = 150 minutes when the experiment was terminated. The rabbits were sacrificed and individual thrombi were surgically removed from their bodies for weight and histology. Blood samples of each rabbit were analyzed for changes in hematological and coagulation parameters.

Účinek sloučenin u králičího modelu žilní trombózyThe effect of compounds in a rabbit model of venous thrombosis

Podávání sloučenin u králičího modelu žilní trombózy prokázalo antitrombotický účinek při vyšších dávkách. Ani. při nejvyšší dávce (100 pg/kg + 2,57 pg/kg/min) nebyly zjištěny žádné výrazné účinky testovaných sloučenin podle předmětného vynálezu na prodloužení aPTT a PT. V porovnání s kontrolními' jedinci, kterým byla podávána solanka, nevykazovaly uvedené .. sloučeniny žádné výrazné účinky na hematologické parametry. Všechny naměřené hodnoty byly’průměrnými hodnotami pro všechny vzorky získané po podávání vehikula nebo (D)-Arg-Gly-Argthiazolu ve stacionárním stavu. Zjištěné hodnoty byly vyjádřeny jako střední hodnota ± standardní odchylka.Compound administration in a rabbit model of venous thrombosis has demonstrated antithrombotic effect at higher doses. Neither. at the highest dose (100 pg / kg + 2.57 pg / kg / min) no significant effects of the test compounds of the present invention on the prolongation of aPTT and PT were found. Compared to controls treated with brine, the compounds showed no significant effects on hematological parameters. All measured values were average values for all samples obtained after vehicle or (D) -Arg-Gly-Argthiazole administration in a stationary state. The values obtained were expressed as mean ± standard deviation.

291 t» 0 · ·' 0 0 0 > · 9 '0291 t »0 · · '0 0 0' · 9 '0

0 ·0 0 0 0 00 · 0 0 0 0 0

9 <0.0 ·0 0 ·' 09 <0.0 · 0 0 · 0

Aniž by bylo nutné poskytovat další detailní popis, předpokládá se, že na základě předcházejícího popisu a na základě uvedených ilustrativních příkladů bude průměrně zkušený odborník schopen připravit a využít sloučeniny podle předmětného vynálezu a využít způsoby spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Je třeba mít na zřeteli, že předcházející diskuse a příklady představují pouze detailní popis některých výhodných provedení předmětného vynálezu a v žádném ohledu neomezuji jeho rozsah. Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že je možné ve výše uvedeném popisu provést celou řadu modifikací, aniž by došlo k vybočení z rozsahu tohoto vynálezu. Obsah všech citovaných patentů, patentových přihlášek,' článků .v odborných časopisech a dalších dokumentů citovaných v předcházejícím textu je zde zahrnut jako odkazový materiál.Without further elaboration, it is believed that, on the basis of the foregoing description and the illustrative examples given herein, it will be appreciated by one of ordinary skill in the art to prepare and utilize the compounds of the present invention and employ methods within the scope of the invention. It is to be understood that the foregoing discussion and examples are merely a detailed description of some preferred embodiments of the present invention, and are not limiting in any way. It will be apparent to those skilled in the art that numerous modifications may be made to the above description without departing from the scope of the invention. The contents of all cited patents, patent applications, articles in professional journals and other documents cited above are incorporated herein by reference.

292292

·'· ’· ·· '·'

aavs? ίaavs? ί

1SSB SR v1SSB SR v

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1.1. Sloučenina obecného vzorce (I)Compound of Formula (I) A-Q-D-E-G-J-X (I) kdeA - Q - D - E - G - J - X (I) wherein A je vybraná ze skupiny zahrnující ’ (a) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;A is selected from the group consisting of (a) an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms; (b) cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů . uhlíku;(b) a cycloalkyl group containing from 3 to 8 atoms. carbon; (c) skupinu -N(R2,R3), skupinu -C (=NR2)-R3, skupinu(c) -N (R 2 , R 3 ), -C (= NR 2 ) -R 3 , -C (=NR2)N (R2,R3) , skupinu -N (R3)-C (=NR2) N (R2, R3) a. skupinu -N (R2) C (-NR3)-R2; ' (d) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty R1, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;-C (= NR 2) N (R 2, R 3), -N (R 3) -C (= NR 2) N (R 2, R 3). -N (R 2) C (- NR 3 ) -R 2 ; (d) a phenyl group which may be optionally substituted with up to two substituents R 1 , which may be the same or different; (e) naftylovou skupinu, která může být případně . substituovaná až dvěma, substituenty R1, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;(e) a naphthyl group, which may be optionally. substituted with up to two, R 1 substituents, which may be the same or different; (f) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž 1 až 4 atomy obsažené v kruzích jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový, systém(f) a monocyclic or fused bicyclic heterocyclic ring system containing from 5 to 10 ring atoms wherein the 1 to 4 ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, said ring system 293 • ’ ,·· ·· ϋ* · 9 9+99 r9 '·«··· ·'..·· '·· ·. 9 může být případně substituovaný áž dvěma substituenty R1, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;293 • ', ·· ·· ϋ * · 9 9 + 99 y 9' · «··· · '.. ··' ·· ·. 9 may be optionally substituted with at least two substituents R 1 , which may be the same or different; '1'1 R1 je vybraná ze' skupiny zahrnující · atom halogenu, kyanoskupinu, ' skupinu -C (=0) -N (R2, R3) , skupinu -N02, skupinu -SO2N (R2, R3) , skupinu \-SO2R2, skupinu - (CH2) mNR2R3, skupinu - (CH2) m-C (=NR3)-R2, skupinu - (CH2) m-C (=NR2)-N (R2, R3) , skupinuR 1 is selected from the group consisting of halogen, cyano, -C (= O) -N (R 2 , R 3 ), -NO 2, -SO 2 N (R 2 , R 3 ), - SO 2 R 2, - (CH 2) m NR 2 R 3, - (CH 2) m -C (= NR 3) -R 2 - (CH 2) m -C (= NR 2) -N (R 2, R 3 ), a group - (CH2)m-N (R2) -C (=NR2) -N (R2, R3) , - (CH2) mNR2-'heterocyklickou skupinu obsahující v heterocyklů*od 3 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do.- (CH 2 ) m -N (R 2 ) -C (= NR 2 ) -N (R 2 , R 3 ), - (CH 2 ) m NR 2 - heterocyclic group containing from 3 to 6 heterocycles * carbon, an alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms. •4 atomů* uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující, od 2 . do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 'od do 6 atomů-uhlíku,. cykloalkylovou skupinu . ‘ obsahující ód 3 do 8 .atomů uhlíku., alkylcyklo- . alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části oď do 8 atomů uhlíku a v alkylové · části od 0- do>4 atomů uhlí ku, , skupinu -CF3, skupinu -OR2-a péci- až šestičlenný'heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4/atomů vodíku' nahrazeno substituentem .vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom .halogenu, alkýlkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku,' alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2‘do 6 atomů, uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od· 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu4 carbon atoms, an alkenyl group containing, from 2. up to 6 carbon atoms, an alkynyl group containing from 6 to 6 carbon atoms. cycloalkyl. containing from 3 to 8 carbon atoms, alkylcyclo-. an alkyl group containing from 0 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, a -CF 3 group, a -OR 2 group, and a 6 to 6 membered heterocyclic system containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, in which from 1 to 4 hydrogen atoms may be replaced by a substituent independently selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to 6 atoms, a carbon, an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group 294 • · ·· *· ·♦·· ·· ·« • « · 8 8 8' · ’«> · · • · ··· I» '* ··· f* <♦ * • · · 8 f8 8 8 · 8 · · 8 • · · · · > 8 8 8 8294 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 88 88 888 88 8888 obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -N02;88 88 888 88 8888 containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, and -NO 2 ; R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -0Ra, skupinu -N(Ra,Rb), alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -N02;R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, -OR a , -N (R a , R b ), (C 1 -C 4) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 alkylcycloalkyl and C 0 -C 4 alkyl, C 1-4 alkylphenyl from 0 to 4 carbon atoms and an alkylnaphthyl group containing from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl portion of which from 1 to 4 hydrogen atoms bonded to the carbon atoms which form a phenyl or naphthyl group may be replaced by substituents independently selected from halogen , (C 1 -C 4) alkylcyano, (C 1 -C 4) alkyl, an alkenyl group having from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 in the alkyl moiety carbon atoms, and -NO 2 ; 295 » '·· • · • · · i nebo R2 a R3 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický 'kruhový systém může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomůuhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -NO2;295 » '·· • • · · · i or R 2 and R 3 may together form a three- to eight-membered cycloalkyl or heterocyclic ring system, said heterocyclic ring system may contain in the ring 3 to 10 atoms forming one or two rings and the heterocyclic ring system may contain from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, and the 1-4 hydrogen atoms of the heterocyclic ring system may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkylcyano containing in the alkyl moiety of from 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group of from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group of from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group of from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group of from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 6 cycloalkyl moieties 8 carbon atoms and in the alkyl portion of from 0 to 4 carbon atoms, and -NO 2 ; Ra a Rb .jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny . zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do .4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku,R a and R b are independently selected from the group. comprising an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group having from 3 to 6 cycloalkyl moieties up to 8 carbon atoms and in the alkyl part from 0 to 4 carbon atoms, 296296 44 ·«► 4*»· '44 ‘··44 · «► 4 *» · '44 · ·· 4 '· ·’· ·4 · ,'4 /* 4 ·4 '· 4', '4 / * 4 · 4 '444 Í4 '· 4 4* ί» '*Κ· ' ‘4 • 4 '4 · '· · · ·' 4 · ·’ '4 · '· 4 .· 4 '4 4 '4 4 «· '4·. 44 4 44 4 4 .4444 nebo skupiny Ra a Rb mohou'spolu s atomem dusíku,· ke kterému jsou vázány, tvořit tří- až osmičlenný heterocyklický kruhový systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové částiod 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -NO?; m je celé číslo od 0 do 2;4 '444 Í4' · 4 4 * ί »'* Κ ·''4 • 4' 4 · '· · · ·' 4 · · '' 4 · '· 4. · 4' 4 4 '4 4« · '4 ·. 44 4 44 4 4 .4444 or R a and R b mohou'spolu with the nitrogen atom to which they · are attached, form a three- to eight-membered heterocyclic ring system containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the 1-4 hydrogen atoms of the heterocyclic ring system may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, (C 1 -C 4) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, alkynyl containing from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, and a -NO2 group; m is an integer from 0 to 2; Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, dvouvaznou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, dvouvaznou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, dvouvaznou alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, skupinu -C(=0)-, skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=NMe)-, skupinu -N(R4)-, skupinu -N(R4)-CH2-, skupinu —C (=0) -N (R4)-, skupinu -N (R4)-C (=0)-, skupinu -S(=0)2-, skupinu -0-, skupinu -S(=0)2-N(R4) - a skupinu -N(R4)-S(=0)2-, přičemž jeden nebo více atomůQ is selected from the group consisting of a direct bond, a divalent alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a divalent alkenyl group containing from 2 to 4 carbon atoms, a divalent alkynyl group containing from 2 to 4 carbon atoms, -C (= O) - , -C (= NH) -, -C (= NMe) -, -N (R 4 ) -, -N (R 4 ) -CH 2 -, -C (= O) -N (R) 4 ) -, -N (R 4 ) -C (= O) -, -S (= O) 2-, -O-, -S (= O) 2 -N (R 4 ) - and -N (R 4 ) -S (= O) 2 -, wherein one or more atoms Q 7 <♦ *· Λ ‘ '· /♦' !· ' «4 · A · ' ,.Q 7 <♦ * · Λ '' · / ♦ ' ! · '«4 · A ·',. ' 9 9 ftftft ift '· -ft·· *9 Áft ·’· • ftftft »·-!.'· ’’· <.'·>· >ft ‘ft’ '· ·· · ''· ft i. /· '· Ift íft ft • ft ftft ftft.·*· ftft <· ftftft vodíku v uvedené dvouvazné alkylové skupině obsahující od Ido 4 atomů uhlíku, dvouvazné alkenylové skupině obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku a dvouvazné alkinylově skupině obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku může být nahrazeno skupinou R4;'9 9 ftftft ift' · -ft * 9 Aft · '· • ftftft' · - !. '·''·<.'·>·> Ft 'ft''· · ·''· ft i % Of hydrogen in said divalent alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a divalent alkenyl group containing from 2 to 4 carbon atoms and a divalent alkynyl group containing from 2 to 4 carbon atoms; up to 4 carbon atoms may be replaced by R 4 ; R4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CF3, alkylovou skupinu obsahující od 1 do.4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do-4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou. skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 .do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, -CF 3 , alkyl of from 1 to 4 carbon atoms, alkenyl of from 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of from 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of from 2 to 6 carbon atoms (C do-C 8) alkylcycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, an alkyl-phenyl group containing from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety and an alkylnaphthyl group containing from From 0 to 4 carbon atoms, wherein from 1 to 4 hydrogen atoms are attached to the carbon atoms which form phenyl or naphthyl. may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3. up to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, cyano, -CF 3, and -NO 2 ; 298298 D je vybraná ze skupiny zahrnující *D is selected from the group consisting of * (a) přímou vazbu;(a) direct bond; (b) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;(b) a phenyl group which may be optionally substituted with up to two R 1a substituents, which may be the same or different; (c) naftylovou skupinu, která může být případně .substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;(c) a naphthyl group which may optionally be substituted with up to two R 1a substituents which may be the same or different; (d) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový·systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž 1 až 4 atomy obsažené v kruzích jsou vybrány ze -skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíků a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rla;(d) a monocyclic or fused bicyclic heterocyclic ring system containing from 5 to 10 ring atoms wherein the 1 to 4 ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, said ring system optionally being substituted with up to two R 1a substituents; Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -NO2, skupinu (CH2) nNR2aR3a, skupinu SO2NR2aR3a, '2 99 »1* * · > 0 »·'· ·'· »»' ♦*©· ·· ·9· • '· '*'<0 0 skupinu SO2R2a, skupinu CF3, skupinu -0R2a a pěti- až šestičlenný aromatický heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze.skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od*1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou'skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku,.cykloalkylovou skupinu obsahující od 3·do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu . ' ' obsahující v cykloálkylóvé části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku,' a skupinu ~N02; ' .R 1a is selected from the group consisting of halogen, alkyl of from 1 to 4 carbon atoms, alkenyl of from 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of from 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of from 3 to 8 carbon atoms, alkylcycloalkyl having from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, cyano, -NO 2 , (CH 2 ) n NR 2a R 3a , SO 2 NR 2a R 3a , 2 99 1 1 *> · 0 SO 0 0 0 0 0 0 SO 0 0 0 <0 0 SO 2 R 2a group, CF3 group, -0R 2a group and a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic system containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur in which from 1 to 4 hydrogen atoms may be replaced by a substituent selected independently from the group consisting of halogen, alkyl a group containing from 1 to 4 atoms an alkenyl group having from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group. containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, and -NO 2; '. r2& a ^3a jgou nezávisle na sobě'vybrané ze skupiny zahrnující.' ‘ atom vodíku,' alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu -obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of. a hydrogen atom, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing cycloalkyl of from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl portion of from 0 to 4 carbon atoms, an alkylphenyl group containing from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl portion and an alkylnaphthyl group containing from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl portion of 1 to 4 atoms hydrogen bonded to the carbon atoms that form the phenyl or naphthyl group may 300 ·· •I·'·*» ¢0 ·<··* *'· '·· • 0 · 0 <·, · 4 0 · ·0 · ,.· ♦'/300 ·· · • I '· »· ¢ 0 <·· *' · '·· · 0 • 0 <·, · 4 · 0 · 0 ·,. · ♦' / 0>0 '0 <· <· · '· · *0> 0 '0 <· <· · 0< ‘0 0 0 0 ·« · ·· 0000 být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4. atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -NO2;0000 may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl of from 1 to 4 carbon atoms, alkenyl of from 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of from 2 to 6 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl portion and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, a cyano group and a -NO 2 group; n je celé číslo od 0 do 2;n is an integer from 0 to 2; E je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu - (CH2) q-C (=0)-, skupinu - (CH2) q-N (R5)-C (=0) - (CH2) x-, skupinu - (CH2) q-C (=0)-N (R5) - (CH2) χ-, , skupinu - (CH2) q-N (R5) - (CH2) x~, ' . ;E is selected from the group consisting of a direct bond, - (CH 2 ) q -C (= O) -, - (CH 2 ) q -N (R 5 ) -C (= O) - (CH 2 ) x - - (CH 2 ) q C (= O) -N (R 5 ) - (CH 2 ) q -, - (CH 2 ) q -N (R 5 ) - (CH 2 ) x -, -. ; skupinu - (CH2) q-N (R5).CO-NR6 (CH2) x- a skupinu -SO2-;- (CH 2) q N (R 5) .CO -NR 6 (CH 2) x - and -SO 2 -; q a x jsou nezávisle na sobě celá čísla od 0 do 2;q and x are independently integers from 0 to 2; R5 a R6. jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovouR 5 and R 6 . are independently selected from the group consisting of hydrogen, -alkyl of 1 to 6 carbon atoms, -alkyloxy of 1 to 6 carbon atoms, -alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, -alkynyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, -cycloalkyl 301 »'?♦· ÍJ, · ···· ί· .····· ·· '· '· • ···.·'· · · · ί* • · · >· <· « ;· » « '· · '·* · · · * * '«'· »· · · skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, ; -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 -do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku,301 'Í Í Í Í ·.. · · · · · • · · · · · · · · · · · · · · · A group containing from 3 to 8 carbon atoms; an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, -alkyl-C(=0)-OH . skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-monocyklickou heteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a -alkyl-C(=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané\k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu nebo monocyklickou heteroarylovou skupinu, mohou být'nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do6 atomů uhlíku, alkinylovoů skupinu obsahující od·2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 .atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu . •obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;-alkyl-C (= O) -OH. a group containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, an -alkylaryl group containing from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, an -alkyl-monocyclic heteroaryl group containing from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, and -alkyl-C (= 0 -O-alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms in both alkyl moieties, wherein up to 4 hydrogen atoms bonded to the atoms forming said aryl or monocyclic heteroaryl group may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of halogen , an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, C 6 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, alkylcycloalkyl. • containing -S (= O) in the cycloalkyl moiety of from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl moiety of from 0 to 4 carbon atoms2-OH, cyano, -CF3 and -NO2; G je vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rlb; aG is selected from the group consisting of phenyl which may be optionally substituted with up to two substituents R 1b ; and 302 • Φ φφ *· φφφφ ·· φφ • · φ · · ·· φ • φ ΦΦΦ Ί Φ-ΦΦΦ · · ,φ • » · · Φ · · '··» · * • · « Φ Φ - * φ · · φ302 • Φ φ * · · φ · φ • Φ Φ Φ Φ Φ * * * * * * * * * * * * * · · Φ ΦΦ ΦΦ ·Φ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ pěti-, až šestičlenný aromatický a nearomatický heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rlb;A 5- to 6-membered aromatic and non-aromatic heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, said heterocyclic ring optionally being substituted with up to two substituents R 1b ; Rlb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, '•alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku,R 1b is independently selected from the group consisting of halogen, -alkyl of from 1 to 6 carbon atoms, -alkenyl of from 2 to 6 carbon atoms, -alkynyl of from 2 to 6 carbon atoms, -cycloalkyl of from 3 to 6 carbon atoms up to 8 carbon atoms; an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu · · -COOR2b, skupinu -CONR2bR3b, skupinu -NO2, skupinu .. -S(=O)2-OH,. skupinu -N(R2b,R3b), skupinu -C (=0) -N (R2b,R3b) , skupinu -S (=0) 2-N (R2b, R3b) , skupinu -S(=O)2-R2b, skupinu -CF3, skupinu -0-R2b, skupinu -0CH2-CH2-O-R2b, skupinu -O-CH2-C (=0) -0-;R2b, skupinu -N (R2b) -CH2-CH2-O-R2b, skupinu -N (CH2-CH2-O-R2b) 2, skupinu -N (R2b)-C (=0)-R3b, skupinu -N (R2b) -S (=0) 2-R3b a pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb';-alkyl-C (= O) -OH group containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, cyano, -COOR 2b , -CONR 2b R 3b , -NO2, -S (= O) 2-OH ,. -N (R 2b , R 3b ), -C (= O) -N (R 2b , R 3b ), -S (= O) 2 -N (R 2b , R 3b ), -S ( = O) 2-R 2b , -CF 3, -O-R 2b , -OCH 2 -CH 2 -OR 2b , -O-CH 2 -C (= O) -O-; R 2b , -N ( R 2b) -CH2-CH2-OR 2b, N (CH 2 -CH 2 -OR 2b) 2, -N (R 2b) -C (= 0) -R 3b, -N (R 2b) - S (= O) 2 -R 3b and a 5- to 6-membered heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may be optionally substituted with up to four R 1b 'groups; 303 ·« :·* ·· ···· ·· '·· • · · · · · ' · > · 4 • · ··· '♦ · ··· · ·303 · «: · * ······· · 4 · ··· 4 4 «· · '9 4 '4 44 4 «· · '9 4' 4 4 4 <·· ··· 44 4444 v alternativním případě mohou být dvě skupiny Rlb vázané na sousední atomy tvořící .kruhovou skupinu G a. vytvářet spolu benzenové jádro případně substituované až 4 skupinami Rlb<, nebo pěti- až šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh obsahující od Ido 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a-atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb';Alternatively, two R 1b groups may be bonded to adjacent atoms forming a ring group G a. Together form a benzene ring optionally substituted by up to 4 R 1b groups, or a 5- to 6-membered aromatic or non-aromatic group. a heterocyclic ring containing from 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may be optionally substituted with up to four R 1b 'groups; v další alternativě může jedna ze skupin Rlb vázaná ke skupině G cyklizovat se skupinou -NR5 ze skupiny E za vzniku pěti- až sedmičlenného heterocyklického kruhu obsahujícího od' 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku,‘atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb’, přičemž dvě ze skupin Rlb' vázané ke stejnému atomu-uhlíku mohou tvořit skupinu (=0);in another alternative, one of the R 1b groups attached to the G group may cyclize with the -NR 5 group of the E group to form a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur which may be optionally substituted with up to four R 1b 'groups, wherein two of the R 1b ' groups attached to the same carbon atom may form a (= O) group; R2b a R3b Jsou nezávisle na sobě vybrané ze'skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku,R 2b and R 3b are independently selected from the group consisting of hydrogen, -alkyl of 1 to 6 carbon atoms, -alkyloxy of 1 to 6 carbon atoms, -alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, -alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, -cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku aan alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, and 304 ··' • · · · ·304 ·· '• · · · · 9 9 9 99 9‘ . 9 99 « ,· » 99 9 ♦ · · · • · 4 49 ‘. 9 99 «, ·» 4 9 99999999 -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku,, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové.části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -S(=0)2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -NO2; / . i'-alkylaryl having from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein up to 4 hydrogen atoms attached to the atoms forming said aryl group may be replaced by substituents independently selected from halogen, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 alkylcycloalkyl and C 3 -C 8 alkyl moieties 0 to 4 carbon atoms, -S (= O) 2 -OH, cyano, -CF 3, and -NO 2 ; /. and' R je nezávisle vybrana ze skupiny 'zahrnující .R is independently selected from the group consisting of. . atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů, uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od do 6 atomů, uhlíku, '-cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu -S(=O)2-OH, skupinu -N (R2b', R3b') , skupinu -C (=0)-N (R2b', R3b') , skupinu — S (=0) 2-N (R2b', R3b') , skupinu -S (=0) 2-R2b', skupinu -CF3, skupinu -0-R2b', skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b', skupinu -0CH2-C(=O)-0-R2b', skupinu -N (R2b')-CH2-CH2-O-R2b',.. halogen, -alkyl of 1 to 6 carbon atoms, -alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, -alkynyl group of from 6 to 6 carbon atoms, -cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 1 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to carbon atoms in the alkyl moiety, an -alkyl-C (= O) -OH group containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, a cyano group, -NO 2 , -S (= O) 2 -OH, -N (R 2b ', R 3b '), -C (= O) -N (R 2b ', R 3b '), -S (= O) 2-N (R 2b 'R 3b'), -S (= 0) 2-R 2b ', -CF3, -0-R 2b', -O-CH2-CH2-OR 2b ' -OCH 2 -C (= O) -O-R 2b '; -N (R 2b ') -CH 2 -CH 2 -OR 2b '; 305305 R2b'R 2b ' 4 ·9Ζ · · *·* * · · · · * « · · · · · e ·4 · 9Ζ · * * * e «« 4 4 4 44 4 444' • 4 ·· ·· 44,·- .44 4444 skupinu ,-N (CH2-CH2-O-R2b') 2/ skupinu -N (R2b>) -C (=0) -R3b' a skupinu -N.(R2b)-S (=0) 2-R3b';' * a R3b' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující' atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku,. -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do' 6 atomů uhlíku, přičemž až· atomy vodíku vázané k atomům, jež.tvoří uvedenou, arylovou skupinu, mohou být nahrazeny'substituenty nezávisle vybranými ze skupiny žahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující ód. 1 do ' atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující,od do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od do 8 atomů uhlíku a v alkylové částí od 0 do atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2~OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;4 4 4 4444 44 '• 44 4 ·· ·· · - 4444 .44 group, -N (CH 2 -CH 2 -OR 2b') 2 / -N (R 2b>) -C (= 0 ) -R 3b 'and -N (R 2b ) -S (= O) 2 -R 3b '; * and R 3b 'are independently selected from the group consisting of hydrogen, -alkyl of 1 to 6 carbon atoms, -alkyloxy of from 6 to 6 carbon atoms, -alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, - an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms; a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms; an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; and an alkyl group containing from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein up to hydrogen atoms bonded to the atoms of the. may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group containing an iodo group. C 1 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 alkylcycloalkyl and C 1 -C 8 alkyl moieties of from 0 to carbon atoms, -S (= O) 2 -OH, cyano, -CF 3, and -NO 2 ; 306306 J je vybraná ze.skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -S(=O)2-, skupinu -C(=O)-, skupinu -N (R7)-S (=Ο)·2-, skupinu -C (=0)-N (R7)-S (=0) 2-, skupinu -C (=0)-N (R7) - (CH2) y-/ skupinu —S (=0) 2-N (R7) - (CH2) y- a' skupinu -N (R7)-C (=0) - (CH2) y-;J is selected from the group consisting of a direct bond, -S (= O) 2 -, -C (= O) -, -N (R 7 ) -S (= Ο) · 2-, -C ( = O) -N (R 7 ) -S (= O) 2 -, -C (= O) -N (R 7 ) - (CH 2 ) y - / -S (= O) 2 -N ( R 7 ) - (CH 2) y - and -N (R 7 ) -C (= O) - (CH 2) y -; y je celé.číslo od 0 do 2;y is an integer from 0 to 2; R7 je vybraná že skupiny zahrnující atom· vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 2 do . : R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, an alkyl group containing from 2 to 2. : 4·'atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahuj ící od 2. · .do .6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující' od ' do 6 atomů uhlíku, —cykloalkylovou -skupinu ' obsahující od 3 do 8 , .atomů1 uhlí ku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cyklcalkyiové’ části od ·.A (Calk-Calkalk ) alkenyl group having from 2 to 6 carbon atoms, an (C do-C do) alkynyl group, a ( C ku-Cycloalkyl ) group containing from 3 to 8 carbon atoms; an alkylcycloalkyl group containing in the cyclic alkyl moiety from. do 8 atomů uhlíku á ‘v alkylové částí od’O do, - .6 atomů uhlíku, -alkyl-C (=0),-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1-do 6 atomů uhlíku, -alkyl-OH' ’skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části .od 1 do 6 atomů uhlíku a v -0-ál'kylové · části od l.do 4 atomů uhlíků, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku,' -alkyl-(mono nebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující od 0 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující-atom dusíku, atom kyslíku a atom síry) obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, —CH2—C(=0)-0-alkylovou skupinu obsahující vup to 8 carbon atoms in the alkyl portion of from 0 to 6 carbon atoms, -alkyl-C (= O), an OH group containing from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, -alkyl-OH '' an alkyl-O-alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and from 1 to 4 carbon atoms in the -O-alkyl moiety; a group containing from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, a -alkyl- (mono or bicyclic heterocyclic ring system containing from 0 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur) containing from 0 to 4 in the alkyl moiety 4 carbon atoms, -CH 2 -C (= 0) -0-alkyl containing 307 • · -·'··· ·· • « · · alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku,307 alkyl moieties of from 1 to 4 carbon atoms, -CH2-C(=0)-O-alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří .uvedenou arylovou skupinu nebo uvedený, heterocyklický kruhový, systém, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8.atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;-CH 2 -C (= O) -O-alkylaryl having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein up to 4 hydrogen atoms bonded to the atoms forming said aryl group or said heterocyclic ring system may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, -S (= O) 2 -OH, cyano, -CF 3, and -NO 2 ; X je vybraná ze skupiny zahrnující • * fenylovou .skupinu,. která může být případně· substituovaná až třemi substituenty Rlc;X is selected from the group consisting of phenyl. which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ; naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rlc; ' šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc; a kondenzovaný heterobicyklický kruhový systém obsahující od 1 do 3 atomů vybraných ze skupinya naphthyl group which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ; a six membered heteroaromatic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ; and a fused heterobicyclic ring system containing from 1 to 3 atoms selected from the group 308 •Ά ···· • ···· · · · · · · · · ····.···»··· Α····ϊ····· #· ·· ·· ··· ·« ···· zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ' který může být případně substituovaný až třemi , ' substituenty Řlc;308 • Α · Ά · Ά · Α Α Α Α Α Α Α Α · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Comprising a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ; Rlc je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom ' halogenu, skupinu -CF3, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do .6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3' do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v • alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku,R 1c is independently selected from the group consisting of halogen, -CF 3 , -alkyl of from 1 to 6 carbon atoms, -alkenyl of from 2 to 6 carbon atoms, -alkynyl of from 2 to 6 carbon atoms -cycloalkyl having from 3 'to 8 carbon atoms, -alkylcycloalkyl having from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1- do 4 atomů uhlíku, skupinu -CF3, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu - (CH2) Z-N (RZc, R3c) skupinu -C (=O)-N(R2c,R3c) , skupinu -C(=NH)-N(R2c, R3c) , skupinu -C (=NMe)-N (R2c, R3c) , skupinu -S (=0) 2-N (R2c, R3c) , skupinu — S (=0) 2- (R2c) , skupinu -S(=O)2-OH, skupinu -0-R2c, · skupinu -0-(CH2) z-0-R2c, skupinu -0- (CH2) z-0-R2c, skupinu -0-(CH2) Z-C (=0)-0-Ř2c, skupinu -N(R2c), skupinu -0- (CH2) z-0-R2c, skupinu -N [ (CH2) z-0-R2c] 2, skupinu (CH2)z-N(R2c)-S(=O)2-R3?, a pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh Obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;-alkyl-C (= 0) -OH group, the alkyl portion contains from 1 to 4 carbon atoms, -CF 3, cyano, -N0 2, - (CH 2) z -N (R Zc, R 3c ) -C (= O) -N (R 2c, R 3c), -C (= NH) -N (R 2c, R 3c), -C (= NMe) -N (R 2c, R 3c ), -S (= O) 2 -N ( R2c , R3c ), -S (= O) 2- ( R2c ), -S (= O) 2-OH, -O-R 2c · -0- (CH2) -0-R 2c, -0- (CH2) z-0-R 2c, -0- (CH2) -C (= 0) -0-R 2c , -N (R 2c), -0- (CH2) z-0-R2c, -N [(CH2) -0-R2c] 2, (CH2) z N (R 2c) -S (= O) 2-R 3 , and a 5- to 6-membered heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; z je celé číslo od 0 do 4;z is an integer from 0 to 4; R2c a R3c jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, zahrnující.R 2c and R 3c are independently selected from the group consisting of. 309 • · · · atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující.od Ido 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující 1 od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu · obsahující od 2 do .6’ atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou . arylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou''skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do β atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcyklo-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 ďo atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -NO2;A hydrogen atom, an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, an alkyloxy group containing from 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group containing from 1 to 6 carbon atoms. 6 'carbon atoms, -cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, -alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl portion and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, and -alkyl group containing from 0 to 6 in the alkyl portion 6 carbon atoms, wherein up to 4 hydrogen atoms are bonded to the atoms that form said. aryl, may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of halogen, -alkyl of 1 to 4 carbon atoms, -alkenyl of 2 to β carbon atoms, -alkynyl group of from 6 to 6 carbon atoms, cycloalkyl having from 3 to 8 carbon atoms, -alkylcycloalkyl having from 0 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 10 carbon atoms in the alkyl moiety, -S (= O) 2 -OH, cyano, -CF 3 and -NO 2 ; a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.and all pharmaceutically acceptable prodrugs isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof. 310 ·· ’»·' ··»· »» ·· .* · ' · *«; · '· · · « • · · · ·'···· · · « ··-··· · · · · · · «'310 · * · · * *;;;;;;; '·' '- - - - - - - - - - - - - - - 2.2. Sloučenina podle nároku. 1, kdeCompound according to claim. 1, where A je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku;A is selected from the group consisting of alkyl of from 1 to 6 carbon atoms and cycloalkyl of from 3 to 8 carbon atoms; fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty R1;a phenyl group which may be optionally substituted with up to two R 1 substituents; naftylovou skupinu,, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty R1; a monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický, aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruhový, systém ' obsahující v kruhu', od 5 do 10’ atomů, přičemž tento' ‘1 heterocyklický* systém obsahuje' 1 až. 4 heteroatomyvybrané ze skupiny zahrnující atom .dusíku, atom kyslíku a atom -síry, přičemž uvedený kruhový, systém · může být případně substituovaný až dvěma substituenty R1;naphthyl group, which may be optionally substituted with up to two substituents R 1 ; and a monocyclic or fused bicyclic, aromatic or non-aromatic heterocyclic ring system having a ring containing from 5 to 10 atoms, wherein the '1 heterocyclic system' contains from 1 to 5 carbon atoms. 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, wherein said ring system may be optionally substituted with up to two substituents R 1 ; R1 j® vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -NO2, skupinuR 1 is selected from the group consisting of halogen, -alkyl of from 1 to 4 carbon atoms, cyano, -NO 2 , - (CH2)m-'N (R2, R3) , skupinu -C (=0)-N (R2, R3) , skupinu -S (=0) 2-N (R2, R3) , skupinu -S(=O)2-R2, skupinu- (CH 2 ) m -N (R 2 , R 3 ), -C (= O) -N (R 2 , R 3 ), -S (= O) 2 -N (R 2 , R 3) ), -S (= O) 2 R 2 radical, - (CH2)m-C(=NR3)-R2, skupinu - (CH2) m-C (~NR2)-N (R2, R3) , skupinu (CH2)m-N (R2) -C(=NR2) -N (R2, R3) , skupinu -CF3, · 9 · ·· 9 9 · · 'i·· 9 ♦ ' '9' » . 9- (CH 2 ) m -C (= NR 3 ) -R 2 , - (CH 2) m C (-NR 2 ) -N (R 2 , R 3 ), (CH 2) m -N (R 2 ) - C (= NR 2 ) -N (R 2 , R 3 ), -CF 3 , 9, 9, 9, 9 and 9. 9 311 · · ' · 9'311 · · '· 9' 9 99 · 9 9 9 9 99.9999 skupinu - (CH2)m-0-R2 a pěti- až šestičlenný aromatický heterocyklický kruh 'obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;· 99 9 9 9 9 9 99.9999 - (CH 2) m -0-R 2, and five- to six-membered aromatic heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; R2 a R3 jsou nezávisle násobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo R2 a R3 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž,uvedený heterocyklický kruhový systém' může obsahovat v kruhu od 3 'do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do, 4 heteroatomů' vybraných ze. · skupiny zahrnující atom dusíku, atom,kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocýklického kruhového systému mohoú být . ;R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or R 2 and R 3 may together form a three to eight membered cycloalkyl group or a heterocyclic ring system, wherein said heterocyclic ring system the system may contain from 3 'to 10 ring atoms forming 1 or 2 rings and the heterocyclic ring system may contain from 1 to 4 heteroatoms selected from. A group comprising a nitrogen atom, an atom, an oxygen atom and a sulfur atom, wherein the 1-4 hydrogen atoms of the heterocyclic ring system may be. ; nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom-halogenu, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu .obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkiňylovou .skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3. do 8 atomů uhlíku,, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -NO2;substituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) alkynyl up to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl portion and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, and -NO 2 ; 312 - · ·· * ·· - ··· '·'· ··<►'· ·· -·· <>·» · *·. Φ . 1 τ··'· , ·? · • ' ·· ··· · '·*··· · · ······· ·.·.·'·· ·'>··· 4 .··· ’Φ Φ ť ·· - ·· ·· ··· ·· ··· m . je celé číslo od 0 do 2; ,312 - · * ► ► ► ► ► ► ► ► ►. ► ► ► ► ► ► ►. Φ. 1 τ ·· '·, ·? · • '··· ·· ·' * · ··· · · · ·······. ·. · '·· ·'> ··· fourth ··· 't Φ Φ ·· - ·· ·· ··· ·· ··· m. is an integer from 0 to 2; , Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, skupinu -C(=0)-, skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=NMe)-, skupinu -N(R4)-, skupinu -N(R4)-CH2-, skupinu -C (=0) -N (R4)-, skupinu -N(R4) C(=0)~, skupinu -S(=0)2-, skupinu -0-, skupinu -S (-0) 2-N (R4) — a’ skupinu-Ň (R4)-S (=0) 2-;Q is selected from the group consisting of a direct bond, -alkyl of 1 to 4 carbon atoms, -alkenyl of 2 to 4 carbon atoms, -alkynyl of 2 to 4 carbon atoms, -C (= O) - , -C (= NH) -, -C (= NMe) -, -N (R 4) -, -N (R 4) -CH 2 -C (= 0) -N (R 4 ) -, -N (R 4 ) C (= O) -, -S (= O) 2 -, -O-, -S (-0) 2 -N (R 4 ) - a ' -R (R 4 ) -S (= O) 2 -; t ' • A ‘t '• A ‘ R4 je· vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CF3, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, -CF 3 , an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms; D- je vybraná ze skupiny zahrnující . . ‘ ‘ : ' .přímou vazbu; '.,!·· .D- is selected from the group consisting of. . '' : '.direct link; '.,! ··. fenylovou skupinu, -která· může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné' nebo se mohou lišit;a phenyl group which may be optionally substituted with up to two R 1a substituents, which may be the same or different; pěti- až desetičlenný,aromatický'nebo nearomatický, monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický ‘ heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený 'a 5- to 10-membered, aromatic or non-aromatic, monocyclic or fused bicyclic ‘heterocyclic ring system containing from 1 to heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, 313 • · · · · · * ·'·'·· ·· · · ·····' ······ kruhový systém může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rla;313 The ring system may be optionally substituted with up to two substituents R 1a ; Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -Ň02, skupinu -(CH2)nN(R2a,R3a) , skupinu -S(=O2)N(R2a,R3a) , skupinu S(=O2)R2a, skupinu -CF3, skupinu - (CH2) n~0R2a, skupinu -C (=0)-O-R2a, skupinu -C (=0) -N (R2a, R3a) a pěti- až šestičlenný aromatický heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;R 1a is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 alkyl, cyano, -NO 2 , - (CH 2 ) n N (R 2a , R 3a ), -S (= O2) N (R 2a, R 3a) S (= O 2) R 2a, -CF 3, - (CH 2) n 2a 0R, -C (= 0) -OR 2a, -C (= O) -N (R 2a , R 3a ) and a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic system containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; n je celé číslo od 0 do 2; ·n is an integer from 0 to 2; · R2a a R3a jsou nezávisle na sobě vybrané že skupiny zahrnuj ící . ‘ atom vodíku; skupinu -CF3 a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů.uhlíku;R 2a and R 3a are independently selected from the group consisting of. hydrogen; a -CF 3 group and an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms; E je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -(CH2) q-C(=0)-, ' skupinu - (CH2) q-N (R5)-C (=0) - (CH2) x-, .E is selected from the group consisting of a direct bond, - (CH 2 ) q -C (= O) -, - (CH 2 ) q N (R 5 ) -C (= O) - (CH 2 ) x -, . skupinu - (CH2) q-C (=0)-N (R5) - (CH2) x-, skupinu - (CH2) q-N (R5) - (CH2) χ-, . ' skupinu - (CH2) q-N (R5) CO-NR6 (CH2) x- a skupinu -S02-; ' • . ·· t·' · '· ··· ' · ,. « · · « ··- (CH 2 ) q -C (= O) -N (R 5 ) - (CH 2 ) x -, - (CH 2 ) q -N (R 5 ) - (CH 2 ) n -, -. - (CH 2 ) q N (R 5 ) CO-NR 6 (CH 2 ) x - and -SO 2 -; '•. ·· t · '·' · ··· '·,. «· ·« ·· 314 ,·'Μ·314, · Μ · R5 a R6 jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom. vodíku, -alkylovou skupinu obsahu j ící 1- až * 4 atomy uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující 2 ,až 6 atomů uhlíku/ -alkinylovou skupinu obsahující .2 až 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu, obsahujíci od 3 do '8 atomů uhlíku a -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů .uhlíku a· v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku;R 5 and R 6 are selected from the group consisting of an atom. hydrogen, -alkyl of 1 to 4 carbon atoms, -alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, -alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, -cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms a -alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety; q a x jsou nezávisle na sobě celá čísla od'0 do 2;q and x are independently integers from 0 to 2; Ό je vybraná že'skupiny zahrnující ' . , ť . ' J · ' t . , fenylovou skupinu, která může být případně’ ' substituovaná až dvěma substituenty Rlb; a ‘ pěti- až šestičlenný aromatický a, nearomatický / heterocyklický·. kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze.skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený,, heterocyklický kruh může.být případně substituovaný-až dvěma substituenty Rlb; · ·Ό is selected that includes groups. , « . 'J ·' t. a phenyl group which may be optionally substituted with up to two substituents R 1b ; and a 5- to 6-membered aromatic and non-aromatic / heterocyclic. a ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, wherein said heterocyclic ring may be optionally substituted with up to two substituents R 1b ; · · Rlb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -NO2, Skupinu -N(R2b,R3b), skupinu -C (=0)-N (R2b, R3b) , skupinu ’ — S (=0) 2-N (R2b, R3b) , skupinu -S (=0) 2-R2b, skupinu -CF3, skupinu -0-R2b, skupinu, -O-CH2-CH2-O-R2b, skupinu -0-CH2-C (=0) -OgR2b, skupinu -N (R2b) -CH2-CH2-O-R2b,R 1b is independently selected from the group consisting of halogen, -alkyl of 1 to 4 carbon atoms, cyano, -NO 2 , -N (R 2b , R 3b ), -C (= O) -N ( R 2b , R 3b ), -S (= O) 2 -N (R 2b , R 3b ), -S (= O) 2 -R 2b , -CF 3, -O-R 2b , , -O-CH2-CH2-OR 2b, -0-CH2-C (= 0) -OgR 2b, N (R 2b) -CH 2 -CH 2 -OR 2b 315 ·· *· ··* skupinu -N (CH2-CH2-O-R2b) 2, skupinu -N (R2b) -C (=0) -R3b, skupinu -N (RZD)-S (=0) 2~R3b a pěti- až šestičlennýheterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;. · v alternativním případě mohou být dvě skupiny Rlb vázané na sousední atomy tvořící kruhovou skupinu G a vytvářet spolu benzenové jádro případně substituované až 4 skupinami Rlb', nebo pěti- až šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocyklický’kruh obsahující od 1 do 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb'; , v další alternativě může jedna ze skupin Rlb vázaná ke skupině G cyklizovat se skupinou -NR5 ze skupiny E za vzniku pěti- až sedmičlenného, nasyceného, ’ nenasyceného nebo částečně nenasyceného heterocyklického kruhu obsahujícího od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku,· atom kyslíku- a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb', přičemž dvě ze skupin Rlb' vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit .skupinu (=0);315 -N (CH 2 -CH 2 -OR 2b ) 2, -N (R 2b ) -C (= O) -R 3b , -N (R ZD ) -S ( = O) 2-R 3b and a 5- to 6-membered heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; Alternatively, two R 1b groups may be bonded to adjacent atoms forming a ring group G to form together a benzene ring optionally substituted by up to 4 R 1b 'groups, or a 5- to 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing from 1 to 3 heteroatoms selected a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom which may be optionally substituted with up to four R 1b 'groups; , in another alternative, one of the R 1b groups attached to the G group may cyclize with the -NR 5 group of the E group to form a 5- to 7-membered, saturated, unsaturated or partially unsaturated heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may optionally be substituted by up to four R 1b 'groups, wherein two of the R 1b ' groups attached to the same carbon atom may form a (= O) group; R2b a R3b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, skupinu -CF3, -alkylovou skupinuR 2b and R 3b are independently selected from the group consisting of hydrogen, -CF 3, -alkyl 316 ·· ··»· • · ·· ·· • *'· · • ft ·· obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4'atomů uhlíku;316 having from 1 to 4 carbon atoms, an alkylaryl group containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety; Rlb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu -N(R2b',R3b') , skupinu -C(=O)-N(R2b',R3b') , skupinu — S (=0) 2-N (R2b', R3b') , skupinu -S (=0) 2-R2b', skupinu -CF3, skupinu -0-R2b', skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b', skupinu -O-CH2-C (=0)-0-R2b', skupinu -N (R2b')-CH2-CH2-O-R2b', skupinu -N (CH2-CH2-O-R2b') 2, skupinuR 1b is independently selected from the group consisting of halogen, -alkyl of 1 to 4 carbon atoms, cyano, -NO 2 , -N (R 2b ', R 3b '), -C (= O) - N (R 2b ', R 3b '), - S (= O) 2 -N (R 2b ', R 3b '), -S (= O) 2 -R 2b ', -CF 3, - O-R 2b ', -O-CH 2 -CH 2 -OR 2 ', -O-CH 2 -C (= O) -O-R 2b ', -N (R 2b ') -CH 2 -CH 2 -OR 2b ', -N (CH 2 -CH 2 -OR 2b ') 2 , -N (R2b') -C (=0)-R3b', skupinu. -N (R2b) -S(=0) 2-R3b' ;-N (R 2b ') -C (= O) -R 3b ', a group. -N (R 2b ) -S (= O) 2 -R 3b '; R a R jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od. 1. do 4 atomů uhlíku;R and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, -alkyl of from 1 to 4 carbon atoms, and -alkylaryl of from-1 to 4-alkyl. 1. up to 4 carbon atoms; J je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -S(=0)2-, skupinu -C(=0)-, skupinu -N (R7)-S (=0).2-,, skupinu -C (=0) -N (R7)-S (=0) 2-, skupinu -C (=0)-N (R7) - (CH2) y-, skupinu -S (=0) 2-N (R7)-, skupinu -(CH2)y- a skupinu -N (R7)-C (=0) - (CH2) y-;J is selected from the group consisting of a direct bond, -S (= O) 2 -, -C (= O) -, -N (R 7 ) -S (= O) 2 -, -C (-). = 0) -N (R 7) -S (= 0) 2-, -C (= 0) -N (R7) - (CH2) y-, -S (= 0) 2-N (R 7 ) -, - (CH 2) y - and -N (R 7 ) -C (= O) - (CH 2 ) y -; y je celé -číslo od 0 do 2;y is an integer from 0 to 2; »· .* ·« *·»'· ·» ·· ο τ τ · >« · · '« · * ΐ * i· * I i i i i i i i i i i i 3ΐ7 ; ; ;··.. : : ···..: : .3ΐ7; ; ; ·· ..:: ··· ..::. • · · · · · -· · · ·· ····• · · · · · · · · · · · · R7 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu.obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, -alkyl-heterocyklický kruhový systém obsahující v alkylové části .od 0 do 4 atomů uhlíku,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, -alkyl of 1 to 4 carbon atoms, -alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, -alkynyl group of 2 to 6 carbon atoms, -alkylaryl group containing in alkyl parts of from 0 to 4 carbon atoms, an alkyl-heterocyclic ring system containing from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, -CH2-C(=0)-O-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku a-CH 2 -C (= O) -O-alkyl having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety and -CH2-C(=0)-O-alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části, od 1 do 4 atomů uhlíku;-CH 2 -C (= O) -O-alkylaryl having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety; X je vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rlc; ' - · naftylovou skupinu, která může být’ případně substituovaná až třemi substituenty Rlc;X is selected from the group consisting of phenyl which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ; A naphthyl group which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ; i šestičlenný heteroaromatícký kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc; a kondenzovaný heterobicyklický kruhový systém obsahující od 1 do 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc;a six membered heteroaromatic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ; and a fused heterobicyclic ring system containing from 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ; 318 ,0 '· <9 (· ' · . t· \· J· • ·318, 0 '· <9 (·' ·. T · J · • · Rlc je nezávisle vybraná.ie skupiny zahrnující .atom halogenu, -alkylovou -‘skupinu obsahující ód 1 dó *’ atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu - (CH2) z~N (R2c, R3c) , skupinu -C (=0)-N (R2c, R3c) , ' skupinuR 1c is independently selected from the group consisting of halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, cyano, -NO 2 , - (CH 2 ) z -N (R 2c , R 3c ) a -C (= O) -N ( R2c , R3c ) group -C(=NH)-N(R2c,R3c) , · skupinu -C (=NMe)-N (R2c,R3c) , skupinu -S (=0) 2-N (R2c, R3c) , skupinu -S(=O)2^R2c, skupinu -S(=0)2-0”, skupinu -CF3, skupinu -0-R2c, skupinu -0-CH2-CH2-0-R2c, skupinu-C (= NH) -N (R 2c, R 3c) · -C (= NMe) -N (R 2c, R 3c), -S (= 0) 2-N (R 2c, R 3c ), -S (= O) 2 R 2c , -S (= O) 2 -O ", -CF 3, -O-R 2c , -O-CH 2 -CH 2 -O-R 2c , group -O-CH2-C (=0)-0-R2c, skupinu -N (R2c)-CH2-CH2-O-R2c, skupinu -N (CH2-CH2 -O-R2c) 2, skupinu-O-CH 2 -C (= 0) -0-R 2c, -N (R 2c) -CH2-CH2-OR 2c, -N (CH 2 CH 2 - 2c OR) 2, - (CH2) z-N (R2c) -C (=0) -R3c, skupinu- (CH 2) a -N (R 2e) -C (= 0) -R 3c, - (CH2) Z-N (Ř2c)-S (=0.) 2-R3c, a pěti- až šestičlenný heterocyklický.kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny. zahrnující. atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;- (CH 2 ) Z -N (R 2c ) -S (= O) 2 -R 3c , and a 5- to 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group. including. a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; z je .celé číslo od 0 do 2;.z is an integer from 0 to 2; R2c a R3c jsou nezávisle na sobě vybrané-ze. skupiny zahrnující - . - 1 '.-.A·' 1 . atom vodíku, -alkylovoú skupinu obsahující od 1 doR 2c and R 3c are independently selected from each other. groups including. - 1 '.-. A ·' 1 . a hydrogen atom, an alkyl group containing from 1 to 5 carbon atoms; -4'atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1.do 4 atomů uhlíku;-4-carbon atoms and an -alkylaryl group containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety; a všechny farmaceuticky'přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.and all pharmaceutically acceptable prodrugs isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof. 319 ·· '·< 44 444* ·· ’·· « · 4 , ;· '4 . 4 Í.4 4 4 • ·· · · · ····' 4 .4 * • 4 · · · 4 4 4-4 4 4 ·319 · 44 444 * 4, 4 4 Í.4 4 4 • ·· · · ···· 4 .4 * • 4 · · · 4 4 4-4 4 4 · 44 4 4 4 4 4 4 ·44 4 4 4 4 4 4 · 4· '·· 44 ··· 44 ····4 · '·· 44 ··· 44 ···· 3.3. Sloučenina podle nároku 1, kdeThe compound of claim 1 wherein A je vybraná, ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of SQ2NH2 SO2NHMe SO;Ma CH2NH, |—n z/ C- Cl· cl· cl· cl· G fO ,^γΜβ SQ 2 NH 2 SO 2 NHMe SO; Ma CH 2 NH, | n z / C- Cl · cl · cl · cl · G fO, ^ γ Μβ CONH2 cn SO:NH2 SO2NH2 SC2NH2 SO2Me SO2Me SO2We ,—NCONH 2 cn SO : NH 2 SO 2 NH 2 SC 2 NH 2 SO 2 Me SO 2 Me SO 2 We, —N H2NH2C Me2NH2C Me,N H-»N . η. h. +- 'H 2 NH 2 C Me 2 NH 2 C Me, N H- »N. η. h + - ' NH2 ' CH2NH2 CN NMe2 NH 2 'CH 2 NH 2 CN NMe 2 CH2NMe2 zSO2NH2 SO2Me ^CONH2 , H2N H-NH2C —/ z— ff-·k · >=N ‘ < \ M N CH 2 NMe 2 from SO 2 NH 2 SO 2 Me ^ CONH 2 , H 2 N H-NH 2 C - / z - ff · k ·> = N '<\ MN Ν V- . Y_ ; ύ //Ν V-. Y_ ; ύ // H,NH, N NH, CH,NH,NH, CH, NH, NH, zCH2NH2 -G f/NH, from CH 2 NH 2 -G f / O- \ O- v >- W Λ- /~ < VO - \ O - v> - W Λ- / ~ <V Á - ' \. —./ —N Á— Ν είΛ _xj · Ct tl NAh - '\. -. / —N — είΛ _xj · Ct tl N N £‘0 '—NN £ ‘0 '—N SO2Me ^NH2 H2N Ms2N h2nh2c h2noc n2IN IYJS2IN Π·ΗΠ2ν njNULSO 2 Me ^ NH 2 H 2 N M 2 N h 2 nh 2 ch 2 night n 2 IN IYJS2IN Π · ΗΠ2ν njNUL O Cv Cy- λγ Ζγ G\- P~^-N \=n \=N \=N \=N Z / N=-z =\ N-ů κν'~Ά ,<y^N- l^N- C^N(^^N— Me-N^_/N— Me-,1^ KN^_N— hC \O Cv Cy- λγ Ζγ G - P ~ ^ -N \ = n \ = N \ = N \ = N Z / N = - z = \ N-κν '~ Ά, <y ^ N- 1 ^ N - C ^ N (^^ N-Me-N ^ _ / N-Me-, 1 ^ KN ^ _N- hC \ N- q N- S N—N- q Cn- O Q~ o- γMe Me >- O- Q- P1- Gfi GGG G~C n - OQ ~ o- γMe Me> - O - Q - P 1 - Gfi GGG G ~ Cn- Εν- (νΛ Me Me Me- Et, Et MeCn- Εν- (ν Λ Me Me Me - Et, Et Me N— *N— N— Me El' HN - * N - N - Me El 'H Me Ma ·· ·· • *·· · IMe Ma ·· ··· I * 320320 Β ** '· -'· • ··· ' ·· ··»·Β ** '· -' · • ··· '·· ·· »· -· · ··· ·· ··· ·· ···· γ-Ν >Ν >Ν μ- · · ··· ·· ··· ·· ···· γ-Ν> Ν> Ν μ Ο+- 0 C;>- ς+- q-,.Ο + - 0 C;> - ς + - q - ,. • H Ma Et a « um Q n. ft · r a kou m m m mi h2n w- Me z nh. h2n• H Et Ma and «m Q n. Ft · ra to mmm ou I H 2 w N Me of nh. h 2 n K.TO. NHNH II II Me. Me. , Μθ· Me H Me 'II II Me . Me . Μθ · Me H Me ' Μβ,ίΆ Μβ,Ν' H2N-CH2- .Ν-CH,- Me,N-CH2- Me-N-CH2- Me-)-N- Mé^-OMeΜβ, ίΆΜβ, Ν'H 2 N-CH 2 - .Ν-CH, - Me , N-CH 2 - Me-N-CH 2 - Me -) - N -Me -OMe MeMe Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=NMe)-, skupinu -C .(=0)-, .skupinu -CH2-, skupinu -NH-, skupinu -N-.(CH3)-, skupinu'-O-, skupinu -NH-CH2~, skupinu -CH2-NH-, skupinu -N-(CH3)-CH2~, a skupinuQ is selected from the group consisting of a direct bond, -C (= NH) -, -C (= NMe) -, -C. (= O) -, -CH 2 -, -NH-, -N - (CH 3 ) -, -O-, -NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, -N- (CH 3 ) -CH 2 -, and -CH2-N(CH3) -; . * .-CH 2 -N (CH 3 ) -; . *. D je vybraná ze skupiny .zahrnující •tiD is selected from the group consisting of three NHNH MeMe f.0 .r 'Nf.0 .r 'N MeMe 321 ♦ tt » · ·321 ♦ tt » Β · ··· • · · « • ·'· « ·· tttt tt * ·« ··*· • · β • · ·♦· • · tt • · · «· ·*· ♦ tt tttt • · tt tt • · · · · · • « · «· ttttttttTt · · t tt tt tt tt tt tt tt tt tt tt tt tt tt tt tt tt tt tt tt t t t t t t t t tt • · · · · · · · E je vybraná ze skupiny zahrnující v přímou vazbu, skupinu -NH-C(=O)-, skupinu -N (CH3)C(=O)~ skupinu -N (CH2CO2H)-C (=0)-, skupinu -C(=0)-NH-, skupinu -C(=0)-N (CH3)-, skupinu -NH-CH2- a skupinu -CH2-NH-;E is selected from the group consisting of in direct bond, -NH-C (= O) -, -N (CH 3 ) C (= O) - -N (CH 2 CO 2 H) -C (= O) -, -C (= O) -NH-, -C (= O) -N (CH 3 ) -, -NH-CH 2 -, and -CH 2 -NH-; G je vybraná ze skupiny zahrnující G is selected from the group consisting of 322 ««. toto toto • toto·' ' »to »* «'toto * · ·· * · · · « · «toto · « tototo · · « • · · » · · · > - to·.*.· · to « toto to · · '«’ · ·· ·· toto ··. ··· · ·· - to··* » >'322 ««. this this - this - to - this - - - - to -. - to -. - to -. - to -. this to this. ··· · ·· - to ·· * »> ' Rlb je nezávisle vybraná'ze skupiny' zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -SO2Me, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -C0NMe2, skupinu -NH2, skupinu -N02, skupinu -NHCOMe, skupinu -NHSO2Me, skupinu -CH2NH2 a skupinu -CO2H;R 1b is independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, -CF 3 , fluoro, chloro, bromo, -SO 2 Me, cyano, -CONH 2 , -CONMe 2 , - NH 2 , -NO 2 , -NHCOMe, -NHSO 2 Me, -CH 2 NH 2, and -CO 2 H; J je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -NH-, skupinu -0-, skupinu ~S(-0)2~, skupinu -S(=O)2-NH, skupinu -NH-S(=O)2-, skupinu -C(=0)skupinu -NH-C(=O)- a skupinu *-C(=0)-NH-; . ' ·J is selected from the group consisting of a direct bond, -NH-, -O-, -S (-O) 2 -, -S (= O) 2 -NH, -NH-S (= O) 2 -, -C (= O) -NH-C (= O) - and * -C (= O) -NH-; . '· X je vybraná ze skupiny zahrnující .X is selected from the group consisting of. '323 '324 • · · · • « · !· · · · * · · · · * · >· ·· • · · • ' · ·· «···'323' 324 ! · * *> · «« «« «« «« «« 325 • · · · • 9325 9 9· • 9 · « 9 99 · 9 · «9 9 9· · 99 · · 9 9. 9 9 9 99. 9 9 9 9 326 φ·. «· • · · ·. · '· • 9 ·· · · »· 0 ’··» • ···· ·'· ·« v · · · ·> · · · 9 9 »· ·* *· ··· ·· 4999326 φ ·. «· · · · ·. 9 9 0 0 9 in 9 9 9999 4999 NCNC Έγ NC η2νοNCγ NC η 3 νο F H2NOFH 2 NO ClCl ErEr H2NOC7^'·^ Η2Νθσ^^ H2NH2OX^^F H2NH2 H 2 NOC7 ^ '· ^ Η 2 Nθσ ^^ H 2 NH 2 O X ^^ FH 2 NH 2 ClCl H2NH; H 2 NH ; Er H2NH2C^/^ H2NH2 'γγχγ-Ε''Er H 2 NH 2 C ^ / ^ H 2 NH 2 'γγχγ-Ε'' TTT Η2ΝΗ2Χ^^TTT Η 2 ΝΗ 2 Χ ^^ HO'HIM' FF ClCl HO'HIM' MeO'' F MeOMeO '' F MeO YVjLYVjL Cl ' ΗΟ'Α’^^Έγ hoCl 'ΗΟ'Α' ^^ Έγ ho XsXs MeO Έγ MeO xcF Mexacl MeO Έγ MeO xc F Me xa cl ClCl Er · ':Er · ': Χ'Χ'ΧίΧ'Χ'Χί VXVX H,NH, N F H2N Cl H2N'FH 2 N Cl H 2 N ' MeOMeO H,N' ,χσ6Γ H, N ', χσ 6Γ ΜβΟ,^Χ/'Ρ MeO2S'OβΟ, ^ Χ / 'Ρ MeO 2 S' XíX „,,xaXa xa BrBr F' MeO^ ''^X Me0’s' .vciF 'MeO ^''^ X Me0 ' s '. v ci 2<i Cl MeO9S'2 <i Cl MeO 9 S ' XXXX ClCl MeO2S Br -MeO2S' xa: l χ xMeO 2 S Br - MeO 2 S 'xa: l χ x Er MeO2S'Er MeO 2 S ' BrBr H2NO2S' H 2 NO 2 S ' FF F •ClF • Cl Br H2NO2S'Br H 2 NO 2 S ' Cl , H2NO2S^^^CICl, H 2 NO 2 ΥΤΎ1 ΥΤΎ 1 BrBr H2NO2S'A^x^<CI H2NO2S' xar H 2 NO 2 S ' A ^ x ^ < CI H 2 NO 2 S' xa r Er H2NO2S .Cl 'Br H2NO2S ύύύΒγ Er H 2 NO 2 S .Cl-Br H 2 NO 2 S ύύύ Βγ 327 · <· · · · 9 · · 9 9 9 9 9 ·,· 9 +· · ř * · • · · · · · · '· · · · 9 · «· 99 99 994 ·· 9999 xč cr i·' a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv. '327 · <9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 994 9999 And all pharmaceutically acceptable prodrugs isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof. ' 4. Sloučenina-podle nároku 1, kde · .A je vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu,,která může být. případně substituovaná až dvěma substituenty.R1, které mohou být stejné nebo se mohou lišit; * naftylovou skupinu,'která je substituovaná jedním substituentem R1; . . 329 ·'· ···· ·· ·· tt * · ' · tt · tttttttt4. A compound - according to claim 1, wherein .A · is selected from the group consisting of phenyl which may be ,,. optionally substituted with up to two substituents R 1 , which may be the same or different; a naphthyl group which is substituted with one substituent R 1 ; . . 329 · t · tt tttttttt Λ. Λ Λ Λ Λ * Á Ά * * * * β!Λ. Á Λ Λ Λ * Ά Ά * * * * β! ·· ·· • tttttt pěti- až sedmičlenný aromatický nebo nearomatický monocyklický heterocyklický systém, ve kterém uvedený heterocyklický kruh obsahuje 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituovaný jedním substituentem R1;A 5- to 7-membered aromatic or non-aromatic monocyclic heterocyclic system, wherein said heterocyclic ring contains 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, wherein said ring system may be optionally substituted with one substituent R 1 ; R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2N (R2, R3) , skupinu -SO2R2, skupinu — (CH2) N(R , R ), kyanoskupinu a atom halogenu;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 N (R 2, R 3), -SO 2 R 2, - (CH2) N (R, R), cyano, and halogen; R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující · atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl of from 1 to 4 carbon atoms; Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(-NMe)-,. skupinu -C(=0)-, skupinu -CH2-, skupinu -NH- a skupinu -N(CH3)-;Q is selected from the group consisting of a direct bond, -C (= NH) -, -C (-NMe) -,. -C (= O) -, -CH 2 -, -NH-, and -N (CH 3) -; D je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu;D is selected from the group consisting of a direct bond; fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla;a phenyl group which may be optionally substituted with up to two R 1a substituents; 330 «Φ, ·’· φ φ «φ • ·φ· ·· ·· • . ·' » · ·.330 Φ Φ · φ.... · »». Φφφ .· * ·'*Φφ. · * · ' 1« Φ·· pěti-·až šestičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující 1 až 2 heteroatomy'vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituovaný jedním substituentem Rla; - Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a atom halogenu;A 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and sulfur, wherein said ring system may be optionally substituted with one substituent R 1a ; R 1a is selected from the group consisting of hydrogen and halogen; .E je vybraná ze*skupíny zahrnující přímou vazbu, skupinu'-NH-C(=0)- a skupinu -C (=0) -NH-;' : E is selected from the group consisting of a direct bond, NH-C (= O) - and -C (= O) -NH-; : G je vybraná ze skupiny zahrnující pyrazol, pyrazolin, triazol, tetrazol, které mohou být případně substituované až dvěma substituenty Rlb;G is selected from the group consisting of pyrazole, pyrazoline, triazole, tetrazole, which may be optionally substituted with up to two substituents R 1b ; a ,- , \ · i pětičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom .kyslíku·, a atom síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být případně substituovaný jedním substituentem Rlb;and a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, wherein said heterocyclic ring may be optionally substituted with one substituent R 1b ; Rlb je vybraná ze· skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -C(=O)-NH2, skupinu -NH2, skupinuR 1b is selected from the group consisting of methyl, ethyl, -CF 3 , -C (= O) -NH 2 , -NH 2 , 331 '·· .·· ·«*· ·· ·* **** ·'«' 4 '4' 4 4 4' ·' · '4 4+4 4 4 4 4 '4 4 · 0 i 4 ·' « 4 4 4 0 · ' '4 4 4 4 · ·' • · 4 · ' 4 ' 4 4 · 4 4 0 «· 44 44 440 44' ' 4440331 '··. ·· · «* · ·· · * **** ·' '' 4 '4' 4 4 4 '·' · '4 4 + 4 4 4 4 4' 4 4 · 0 i 4 · '' 4 4 4 0 · '' 4 4 4 4 · · '• · 4 ·' 4 '4 4 · 4 4 0 -NH-C(=0)-Me, skupinu -NH-S (=0)2-Me, skupinu -SMe, skupinu -S(=0)2-Me á atom halogenu;-NH-C (= O) -Me, -NH-S (= O) 2 -Me, -SMe, -S (= O) 2 -Me, and halogen; v alternativním případě mohou být dvě skupiny Rlb vázané na sousední atomy tvořící kruhovou skupinu G a vytvářet spolu benzenové jádro;alternatively, two R 1b groups may be bonded to adjacent atoms forming a ring group G to form a benzene ring together; v další alternativě může jedna ze skupin Rlb vázaná ke skupině G cyklizovat se skupinou -NH ze skupiny E za vzniku pěti- až šestičlenného heterocyklického kruhu obsahujícího 1 až 2 atomy dusíku, který může být případně substituován až dvěma skupinami C=0;in another alternative, one of the R 1b groups attached to the G group may be cyclized with the -NH group of the E group to form a five to six membered heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, which may optionally be substituted with up to two C = O groups; J je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -NH-C(=O)- a skupinu -C(=O)-NH-;J is selected from the group consisting of a direct bond, -NH-C (= O) - and -C (= O) -NH-; X je vybraná ze skupiny zahrnující . , fenylovou skupinu, která je substituovaná jedním až třemi substituenty Rlc;X is selected from the group consisting of. a phenyl group which is substituted with one to three substituents R 1c ; naftylovou skupinu,, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rlc;a naphthyl group, which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ; pyridylovou skupinu, která jé substituovaná jedním až třemi substituenty Rlc; a devíti- až ďesetičlenný kondenzovaný bicyklický aromatický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybranéa pyridyl group which is substituted with one to three substituents R 1c ; and a nine- to six-membered fused bicyclic aromatic ring containing up to 2 heteroatoms selected 332 <ϊ >4' ·»' 4' ··>332 <ϊ> 4 '· »' 4 '··> • --4 · '· β 4 · · ze skupiny zahrnující atom dusík*u a :atom kyslíku, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc; a .From the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom which may be optionally substituted with up to three substituents R1c ; a. Rlc je nezávisle vybraná ze skupiny .zahrnujicí atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, skupinu -CF3, hydroxylovou skupinu, skupinu -OMe, skupinu -NH2, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu -CH2-R2c, skupinu -C (=0)-N (R2c,R3c) , skupinu -S (=0) 2-R2c, skupinu — S (=0) 2—N (R2c, R3c) , skupinu -S(=O)2-OH, skupinu —C (=NH) -N (R2c, R3c) , 2-imidazolin-2-ylovou skupinu a l-methyl-2-imidazolin-2-ýlovou skupinu; R 1c is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, methyl, -CF 3, hydroxyl, -OMe, -NH 2 , cyano, -NO 2 , -CH 2 -R 2c , -C (= O) -N ( R2c , R3c ), -S (= O) 2- R2c , -S (= O) 2-N ( R2c , R3c ), -S ( = O) 2 -OH, -C (= NH) -N (R 2c , R 3c ), 2-imidazolin-2-yl and 1-methyl-2-imidazolin-2-yl; R2c a R3c jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující . ' ‘ ' atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu’ NH2, a -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů, uhlíku;R 2c and R 3c are independently selected from the group consisting of. a hydrogen atom, a hydroxyl group, a NH 2 group, and an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms; a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli,' hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které,jsou prekurozory léčiv. ,.and all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof which are prodrugs. ,. 333 *9.' '♦* '·· ···· ·· 9* » «·<· ·® ' » 9' ·. ®333 * 9. '♦ *' ························· 9 9 9 ® 9 9 · » 9 · ·»« . '9 9 *'9 9 9 '9 9 *' 9 · '9 9 · 9 · · · 9 9 '· 9 '9 « '· · · · 9 9 «,9 9 9 9 · ’9 9' 9 · * · ♦ ·' 99 · 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 5. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující kdeA compound according to claim 1 selected from the group consisting of wherein R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu rSO2Me, skupinu -CH2NH2, a skupinu -CH2NMe2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , rSO 2 Me, -CH 2 NH 2 , and -CH 2 NMe 2 ; Rla je vybraná ze ‘Skupiny zahrnující atom vodíků, atom1 fluoru, atom chloru a atom bromu;R a is selected from the 'group consisting of hydrogen atom, one fluorine, chlorine and bromine; Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou .skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me; ’ ’ ·R 1b is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 Me, -CONH 2 , and -NHSO 2 Me; '' · Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH 2 , hydroxyl, -SO 2 Me, -SO 2 Et, -SO 2 NH 2 , -NO 2 -CH 2 NH 2 , cyano, -CONH 2 , -CH 2 OH; Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom .vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine; and Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnuj ící ' atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromuR 13 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine 334 • 4! · · ► ·Τφφ· :· · · >.· ··'·· a všechny farmaceuticky přijatelné izomery,,, soli, ' hydráty, solváty a deriváty 'těchto sloučenin, které jsou“ prekurozory léčiv. ‘ f ; - · 334 • 4 ! And all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives of these compounds which are "prodrugs". 'f; - · 6· Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny .A compound according to claim 1 selected from the group. zahrnující ' , kde .comprising. R1 je vybraná ze skupiny .zahrnující skupinu -SÓ2NH2, skupinu -SO2Me, skupinu -CH2NH2, a skupinu -CH2NMe2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 Me, -CH 2 NH 2 , and -CH 2 NMe 2 ; •í ’ ·. ·'• í ’·. · ' Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, 'atom' fluoru, atom chloru a atom bromu; ' 1 R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; ' 1 Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me; .R 1b is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 Me, -CONH 2, and -NHSO 2 Me; . Rlcl je vybraná* ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ’ fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH 2 , hydroxyl, -SO 2 Me, -SO 2 Et, -SO 2 NH 2 , - NO 2 , -CH 2 NH 2 , cyano, -CONH 2 , -CH 2 OH; 335335 Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OMe; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo and -OMe; and Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu —NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2, a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.R 13 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -OCH 3 , -NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -CONHMe, -CONMe 2 , and all pharmaceutically acceptable prodrugs isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof. 7. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující - .A compound according to claim 1 selected from the group consisting of -. kdewhere R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2ř skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3) a skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 -CH 2 NH (CH 3 ) and -CH 2 N (CH 3 ) 2 ; • ί* »9 9• 9 9 336 'W 1 . V,»' • ·' (9' • '·>·· • ·♦ « »Ε· i9336 'W 1. V, '' • · '(9' • ') 9 99· .♦ '4 .9 99 ·. ♦ '4. • ¢99 9 • ·• 9 99 9 • 9 ’···9 ’··· Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b is selected from the group consisting of methyl and -CF 3 ; Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu. -CH2OH, skupinu -CONH2,. skupinu -C(=NH)NH2-, skupinu -CO2H, skupinu.-CO2Me, skupinu -SO2Me, . skupinu -SO2NH2, hydroxylovou. skupinu, skupinu —NH2, a skupinu -NO2;R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, cyano, -CH 2 NH 2,. -CH 2 OH, -CONH 2 ,. -C (= NH) NH 2 -, -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -CO 2 Me, -CO 2 H, -SO 2 NH 2 , hydroxyl. a group -NH 2 , and -NO 2 ; Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku., atom fluoru, atom chloru, atom'bromu a. skupinu -OMe; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo and -OMe; and Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, 'atom; fluoru, atom chloru, atomJaromu, skupinu -OCH3,, skupinu -NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu nCONH2,. skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2, ' / ' a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, ' · hydráty, solváty a. deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv. .R 1c 3 is selected from the group consisting of hydrogen, atom; fluorine, chlorine, jarom, -OCH 3 , -NH 2 , -CH 2 NH 2 , nCONH 2 ,. a -CONHMe group, a -CONMe 2 group, and all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof which are prodrugs. . 337337 8. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující « A'1'· « * · · A '.A'1· · A8. The compound of claim 1 selected from the group consisting of 'A' 1 '· «* · A' .A '1 · A I ·'·' * ‘Ά Ά -· '· · ,· «< ·* Α·' -ΆΑΑ ' ·« ;·'··ΑΆ kdeI · '·' * 'Ά Ά - ·' · · · ·, <«Ά ;; · '·· ΑΆ where R1 je vybraná ze' skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -CH2NH2. a skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , -CH 2 NH 2 . and -CH 2 N (CH 3 ) 2 ; 11 Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3/ skupinu' -CH2.CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;R 1b is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 / -CH 2, CH 3 , -SO 2 Me, -CONH 2, and -NHSO 2 Me; Rlc je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom.bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu) skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH,R 1c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH 2 , hydroxyl, -SO 2 Me, -SO 2 Et, -SO 2 NH 2 , -NO 2 , -CH 2 NH 2 , cyano) -CONH 2 , -CH 2 OH, 338,, ·{· « **»· ·· . >·:· •x*.í, · ,2* ;* «' i *·♦· h» , > .<338 ,, · {· «**» · ··. > · : · • x * .i, ·, 2 *; * «'i * · ♦ · h»,>< • .<·}»· '· >•. <·} » .-'V •••φ /»,· a všechny farmaceuticky .přijatelné· izomery, soli, *’ hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekuro.zory léčiv. . , .. ·9. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnuj ící · kde. ' * .' And all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives of these compounds which are prodrugs of drugs. . , .. · 9. A compound according to claim 1 selected from the group consisting of wherein. '*.' R1 je vybraná že skupiny zahrnující skupinu'-SO2NH2, skupinu -SO2CH3, .skupinu -CH2NH2 a skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , -CH 2 NH 2, and -CH 2 N (CH 3 ) 2 ; Rla je -vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku·, atom fluoru,.atom chloru a atom brómu; r R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro and bromo; r 339 β'> '*♦ *7* ·ί· · «, φ Ο « • !·*<339 β '>' * ♦ * 7 * · ί · · «, φ Ο« • ! · * < «· ·*·«· · Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me,' skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;R 1b is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 Me, -CONH 2, and -NHSO 2 Me; Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom · fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -NO2, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH 2 , hydroxyl, -SO 2 Me, -SO 2 Et, -SO 2 NH 2 , -NO 2 , -CH 2 NH 2 , cyano, -CONH 2 , -CH 2 OH; Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, . R 1c 2 and R 1c 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine. 10.10. a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.and all pharmaceutically acceptable prodrugs isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof. Sloučenina podle nároku 1 vybraná zahrnující . .The compound of claim 1 selected from the group consisting of. . ze skupinyfrom the group R:t kdeR : t where A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from the group consisting of Me oMe o HH 340 '·« ».· ·»*-· ·· i·* • -·ί· ·’· '!·>,· . · :· <(··'« /· · • .. ·ϊί« ' ttt ' -> tt a 'tt '.· 1'« · . «·ν ·· . .»« ·.»· ' ' ·· '.«'ttttl νΐ-'ΑΧ'-ηΐ Π-t fW cv+=-- rvtc 7 \\' N A J ·- r- -ii Me 'V-ilcí. ( 0Í-Č-NH340 · ».» * - - - - - - - i i i......... ·: · <(·· '«/ · · .. · ϊί«' ttt '-> tt and' tt '. · 1''·. «· Ν ··..''·.»·'' ·· '. «' Ttttl νΐ-'ΑΧ'-ηΐ Π-t fW cv + = - rvtc 7 \\ 'NAJ · - r--ii Me' V-ilci. Q-—Q-— MeMe Z~\ »<_j- “-O- ωΚ_/- L/- γβZ ~ \ »<_j-“ -O - ω Κ _ / - L / - γβ HjC HjC HjC— HN““ q. _ „ u. - ) ! 7 / <HjC HjC HjC — HN ““ q. _ "U. -)! 7 / < / *\ / . HjN Μθ2Ν ΜθιΝ Μθ-,0 MeaC la ' J / * \ /. HjN 2θ 2 Ν ΝθιΜ -θ-, 0 Me and C 1a ' J Me ~ O- O-Me ~ O- O- SO-NH,SO-NH, MrfMrf SOjNHj SO:Me — | hh— 2Me CONHj >NSOjNHj SO : Me- | hh— 2 Me CONHj> N Λ“ | 1 N MaX N Λ "| 1 N Ma X N ONH,ONH, CHjNHj CH-NH,CH 3 NH 3 CH-NH, ΛΑ ' 7=\ /H— *γ·*- ,ΝγΝ— 0 , Me ’ CONH; . CHjNH;ΛΑ '7 = \ / H * · * γ - Ν γ Ν- 0 Me'CONH; . CH3 NH; /όπ3/ όπ 3 N=JH- N O _ U-.J_ kdeN = JH-N O-U-J where A je vybraná ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of N— N/ · . / H Me « Me N— N / ·. / H Me «Me Me-0>_ 0_ 0^_ θ- <0 ’7~\ \_Z V/T· - H\_, /—χMe-0> _ 0_ 0 ^ _ θ- <0 '7 ~ \ \ _Z V / T · - H \ _, / —χ N Me— /N in ' ·“ N \N Me— / N in '· “N \ O OO O R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, fluoru, atom chloru a1 atom bromu;R is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro and 1 bromo; atomatom 341341 Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SÓ2CH3, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2CH3;R 1b is selected from the group consisting of -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 CH 3 , -CONH 2, and -NHSO 2 CH 3 ; Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2CH3, skupinu -SO2CH2CH3, skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, -CONH2 a skupinu CH2OH; LCL R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH 2, -OH, -SO2CH 3, CH 2 CH 3 -SO2CH, -SO 2 -NH 2 radical, -N0 2 , -CH 2 NH 2 , cyano, -CONH 2, and CH 2 OH; Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; and Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom.bromu, a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.R 13 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine, and all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives of these compounds which are prodrugs. 11. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny .The compound of claim 1 selected from the group. zahrnující kde *including where * A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující.A-Q is selected from the group consisting of. 342 ·* ··' ·» «toto· ·* • · j· ' ·?·♦.>, «to to' to’··· · ·'-to toto c tto to • ·<· · ito ··· ,· ·'·· v·'?4· · • to v· ·’· ’· .· 7·^ '* to342 · toto toto toto>>>>>>>>>>>>>>>>>>to>>>>>>>> ··, · · '·· v ·'? 4 · · · to · · · · · · · · · · · · · · · · to · · · · 99-9-9 toto · to to * toto <· to’ • ••to kde ·.··''99-9-9 this · it to * this <· it ’• •• where where. ·· '' A je vybraná ze skupiny zahrnující \ M\ a.A is selected from the group consisting of \ M \ a. N— N— \ M\, - RN - N - \ M \, - R Me MeMe Me MaMa O»- .<£>-. OO »-. <£> -. O Γ~\ £ N\__/Γ ~ £ £ N __ / Hf,Hf, o.sč \.o.sč \. Me—.Me-. Me—tjMe — ie 343 ' Řla jě vybraná že skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom'bromu;343 ' R la is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and atom'bromu; R je>vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu' -SO2CH3, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2CH3;R is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 CH 3 , -CONH 2, and -NHSO 2 CH 3 ; Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2CH3, skupinu -SO2CH2CH3, skupinu -SO2ŇH2, jskupinu -NO2, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, -CONH2 a skupinu CH2OH;Rlc2* je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom 'fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; aR 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH 2, hydroxyl, -SO 2 CH 3 , -SO 2 CH 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , j -NO 2, -CH 2 NH 2 , cyano, -CONH 2 and CH 2 OH; R 1c * is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH 3 ; and Rlc3 je vybraná ze skupiny. zahrnuj ící a t om vodíku, atom 1 fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2, skupinu, -CH2NH2,. . ·-.R 13 is selected from the group. including hydrogen, 1 fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3 , -NH 2 , -CONH 2 , -CH 2 NH 2,. . · -. a.všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv. ‘and all pharmaceutically acceptable prodrugs isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof. ‘ 12. Sloučenina podle-nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující 'A compound according to claim 1 selected from the group consisting of: 345 • · 0 • 0 0 04345 • · 0 • 0 0 0 0 ♦ 0 00 0 ♦ 0 0 0 · «· ·0«» • · « · 0 <·♦0 «0 0 0 · ♦ ♦ < 0 0 /0 • > . «0 0/0 •>. « 0« »00 • 0 '00 «» 00 • 0 '0 0 . 0 0 0 • 00. 0 0 0 • 0 0 0 '0 0 ' 0 0 kde0 0 where R1 je -vybraná ze skupiny zahrnující, .skupinu -SO2NH2, ' ‘skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu,.skupinu -CONH2, skupinu ' -CONH (CH3) , skupinu -CON(CH3j2ř skupinu--CH2NH2, skupinu -CH-2NH (CH3) , skupinu -CH2N (CH3).2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2R group - CH 2 NH 2, NH 2 -CH- (CH 3) -CH 2 N (CH 3),. 2; Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; Rlb ‘ je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b 'is selected from the group consisting of methyl and -CF 3 ; , : · i ‘ ·.,'· .,: · I ‘·., '·. ’ » '· fc : ’ 4'»' · Fc : '4 Rlc’!.je vybraná ze 'skupiny zahrnující atom vodíku, atom j fluoru, atom; chloru, atom bromu, ...kyanoskupinu, · ·.R lc ' ! is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, atom; chlorine, bromine, ... cyano,. ; '1., ,, , skupinu -CH2NH2, skupinu'-CH2OH, skupinu ,-CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CÓ2K, .'skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2'N.H2, yhydroxylovou skupinu, ..· ',' i *· · 5 ;: »/ *·»·' ' ;’ ; ó o - ., skupinu —NH2 a skupinu -NQ2; s > ' </ · ! ' ' .· '. . /’ /'? < ·. ΛΛι.; -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 K, -CO 2 Me , -SO 2 Me, -SO2'NH 2 yhydroxylovou group .. · ',' i * · 5; : »/ * ·» ; 6-OH, -NH 2 and -NQ 2 ; s >'</ · ! ''. · '. . / '/' ? <·. ΛΛι. Rlc·2 j e vybraná ze skupiny .zahrnující ,atom/vodíku, .atom fluoru, atom .chloru a'atom bromu; aR 1c · 2 is selected from the group consisting of hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom and bromine atom; and t. ‘ 't. ‘' Rlc3. je vybraná ze skupiny zahrnující atom.· vodíku, atom fluoru, atom chloru, a atom bromů, · ,. ’ . ..R 1c3 . is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, and bromine; '. .. a všechny.farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.' and all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof which are prodrugs. ·· ···· « 9 9 • · 999 · 9·· ···· 9 9 • 999 · 9 9 99 9 999 • · ·999 • · · 9.9 9 99 • · · « · • · 9 · • 9 9» 34 6 i9.9 9 99 9 9 9 34 34 i 9· • 9 9 9 • β • 9 99 • 9 .9 • • 9 9 9 • β • 9 99 • 9. 9 •9 • • 9 99• 9 99 13.13. Sloučenina podle nároku 1’vybraná ze skupiny ZahinUjiCÍ A compound according to claim 1 'selected from the group consisting of INCLUDING 347 ι347 ι • · · · · · i . · ·• · · · · i. · · R1 je vybraná ze. skupiny zahrnující, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON (CH3) 2, . skupinu rCH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3i2;R 1 is selected from. a group including, -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 ,. rCH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3), -CH 2 N (CH 3 and 2 ; Rla ' je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a 'is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2CH3, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2CH3;R 1b is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 CH 3 , -CONH 2, and -NHSO 2 CH 3 ; Rlcl. je vybraná ze skupiny, zahrnující atom vodíku, atom . - fluoru, atom. chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2CH3, skupinu -SO2OH2CH3, skupinu -SO2NH2> -skupinu.-NO2, skupinu ’ -CH2NH2, kyanoskupinu, -CÓNH2 · a, skupinu CH2OH; - ú , .R lcl . is selected from the group consisting of hydrogen, atom. - fluorine atom. chlorine, bromine, -NH 2 , hydroxyl, -SO 2 CH 3 , -SO 2 OH 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 > -NO 2 , -CH 2 NH 2 , cyano, -CONH 2 · a, CH 2 OH; - ú,. Rlc2 je vybraná ze skupiny -zahrnu jí cí.' atom+ vodí ku, ·>3ίο.ιη .γ.· ' . > '· ... : fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu:-OCH3; aR 1c 2 is selected from the group consisting of. atom + hydrogen, ·> 3ίο.ιη .γ. · '. >'· ...: fluorine, chlorine, bromine and the group: -OCH 3; and Rlc3 je vybraná ze skupiny. Zahrnují-cí atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3, .R 13 is selected from the group. They include a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a -OCH 3 group. ' skupinu -NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHCH3 skupinu -CON(CH3)2, .-NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -CON (CH 3 ) 2 . a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty, a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiy.and all pharmaceutically acceptable prodrugs isomers, salts, hydrates, solvates, and derivatives thereof. 348 • · » ·347 • · »· 14.14. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze. skupiny zahrnuj ícíA compound according to claim 1 selected from. groups comprising R” kdeR ”where A-Q, je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q, is selected from the group consisting of Ma CCNH2 Ma CCNH 2 CHjNHjCHjNHj T f.) tT f.) T ' 3,49 kde ' ' ''3.49 where' '' A je vybraná ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of MeMe Rlal je. vybraná.-ze'skupiny zahrnující atom .vodíku, atom' -fluoru, atom; chlóru a atom bromu; ; 'R lal is. selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, atom; chlorine and bromine; ; ' Rlb je Vybraná ze . skupiny.'zahrnující methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b is Selected from. a methyl group and a -CF 3 group; * '· '* '·' Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,’ atom · . ., J. . Afluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, . ; ·R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, atom. ., J.. Afluorine, chlorine, bromine, cyano,. ; · .. .skupinu -CrbNHzz .skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, „ ’ , skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H; skupinu -CO2Me, . skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu —NH2 a skupinu -N02; · ' . 1 .. -carbonyl -CrbNHzz -carbonyl -CH 2 OH, -CONH 2 "', -C (= NH) NH 2, -CO 2 H; -CO 2 Me; -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ; · '. 1 Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,· atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo and -OCH 3 ; and Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromů, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu .-CONH2, skupinu -CONHCH3, skupinu -CON(CH3)2,R 13 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -OCH 3 , -NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CONHCH 3 , -CONHCH 3, -CON ( CH 3 ) 2 , 350350 15.15 Dec a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.and all pharmaceutically acceptable prodrugs isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující kdeThe compound of claim 1 selected from the group consisting of wherein R1 je vybraná ze skupiny zahrnující 'skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -COŇ(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ), -CO 2 (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ; 351 . · '· · · • · · • ' · · · · • .· · ,·· • · · · « >· · , ’ · · ·«351. '' · · · · · · · · · ·> «>>>> Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;· .R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; • ·« • · • · · fl• • • • fl R f, je vybraná ce skupiny .zahrnující atom vodíku, ·, . methylovou skupinu a skupinu -CF3; - R f is selected from the group consisting of hydrogen,. methyl and -CF 3 ; - Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -Č(=NH)NH2, skupinu -CO2H; skupinu -CO2Me, skupinu,-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, ' skupinu -NH2 a skupinu -N02;R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -Č (= NH) NH 2 , -CO 2 H; -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NO 2 ; Rlc2.je· vybraná ze skupiny zahrnujíc-í atom vodíku, atom· fluoru, atom chloru a atom bromu; a . , ·,R 12 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; a. , ·, Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku,, atom fluoru, atom chloru;a atom. bromů, . ; a všechny farmaceuticky přijatelné·ižomeřý, soli, \ hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.R 13 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and atom. bromine,. ; and all pharmaceutically acceptable prodrugs, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof. 16. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující ’ ‘A compound according to claim 1 selected from the group consisting of 352 . kde '352 where ' R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, ••skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu·-CONH2, skupinuR 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH(CH3), skupinu ,-CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, • ř skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2; ‘ ; '-CONH (CH 3 ), -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ), -CH 2 N (CH 3 ) 2 ; ';' Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; .R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; . Rlb je vybraná ze. skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b is selected from. hydrogen, methyl and -CF 3 ; Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -N02;R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, cyano, -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -SO 2 Me, -SO 2 NH 2, and -NO 2 ; Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom.bromu a skupinu -OCH3; -aR 1c 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH 3 ; -and 353353 Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ,· fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu > -CONHCH3 skupinu -CON(CH3) 2, ' a všechny farmaceuticky přijatelné hydráty, solváty a deriváty těchto prekurozory léčiv.R 13 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -OCH 3, -NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CONH 2 ,> -CONHCH 3 -CON ( CH 3 ) 2 'and all pharmaceutically acceptable hydrates, solvates and derivatives of these prodrugs. 17.17. I izomery, soli, sloučenin, které j souI isomers, salts, compounds that are Sloučenina podle zahrnující nároku 1 vybraná ze skupiny zA compound according to claim 1 selected from the group consisting of 354354 00 • '00 • ' 4 ·4 · 0900 k 9 0 0« ·> ·0900 to 9 0 0 «·> · 9·· kde -, '9 ·· where -, ' A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující kde * \A-Q is selected from the group consisting of wherein * \ A je vybraná ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of N— /N— / H E\ W\ E\H E \ W \ E \ N— Ν— N— / / /N— Ν— N— / / / H Μθ Μθ c>— O*- H Μθ Μθ c> - O * - Me r~\Me r ~ \ C-S N— <_/ c/\ C'i N CS N - <_ / c / \ C 'i N O'O' P~\P ~ \ HN N·HN N · 355 .355. AA 99 • ' ·' A φφ ·ΦΦ·AA 99 • '·' A φφ · ΦΦ · 7·-· Φ » ' Φ φ··7 · - · Φ »Φ φ ·· Α Φ · · • · · ·· ΦΦΦΦ ίν , je. vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom, bromu; * *Α Φ · · · · · · ίν, is. selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; * * Rlb je vybraná methylovou ze skupiny ‘zahrnuj ící atom skupinu a skupinu -CF3;' · vodíku aR 1b is selected from methyl from the group consisting of atom and -CF 3 ; · Hydrogen and Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H; skupinu -CO2Me,· skupinu -SO2Me', skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, * skupinu -NH2 a· skupinu —N02; Řlc2 je vybraná ze* skupiny zahrnuj ící atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru a atom bromu,; a -/.*. ' ’/ >-./*,’/ Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnuj ící* atom. vodíku, atom fluoru, atom chloru a .atom bromu; '** , ' . ' · , /.R 11c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C (= NH) NH 2 , -CO 2 H; -CO 2 Me, -SO 2 Me ', -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2, and -NNO 2 ; R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; and - /. *. R 13 is selected from the group consisting of an atom. hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; '**,'. '·, /. 1 Λ ./' \ < . ' * '.. . k r . a všechny farmaceuticky/přijatelné. izomery, soli, '/ \ hydráty., solváty a deriváty těchto sloučenin., které jsou prekurozory léčiv. 1 Λ ./ '\ <. '*' ... k r. and all pharmaceutically / acceptable. isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives of these compounds, which are prodrugs. 18.18. Sloučenina podle nároku 1 vybráná ze skupiny* zahrnující *A compound according to claim 1 selected from the group consisting of * 356 kde ' ·356 where '· A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from the group consisting of 357 >· ·« 1 »· ··« • » * μ· ·' • ··· · · ·♦· » · · · · ·357> · « 1 · * * μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ 9 ·*· ·· ···« kde9 · * · ····· A je vybraná ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of N- N— N—N- N— N— Η ΜβΗ Μβ Μβ “\ζΜβ "\ ζ ΜβΜβ Ν- [>- φΝ- [> - φ Ν— ν- 0Ν- Γγ θΝ— ν- 0 Ν - Γγ θ ΜβΜβ Γ~\ ,Ν-“ Μβ—» Ν— »Χ> ΟΓ ~ \, Ν - “Μβ—» Ν— »Χ> Ο Γ~\Γ ~ \ C.-SC.-S Γ~\ Η\_Λ /~\Γ ~ \ Η \ _Λ / ~ \ Μβ—Ν ΝRla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;Μβ — Ν ΝR 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b is selected from the group consisting of hydrogen and methyl and -CF 3 ; Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' fluoru, kyanoskupinu, skupinu -ČH2NH2, skupinu -CONH2,·. -skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a .skupinu -NO2;R 1c is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, cyano, -CH 2 NH 2 , -CONH 2 ; -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , and -NO 2 ; Rlc2 jé.vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom-chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; aR 12 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo and -OCH 3 ; and Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3, skúpinu -NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHCH3, skupinu -CON(CH3)2,R 13 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -OCH 3 , -NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -CONHCH 3, -CON (CH) 3 ) 2 , 358358 0 »· ··♦'« ‘0 00 »· ·· ♦ '« ‘0 0 0 0 00 0 0 19.19 Dec a všechny farmaceuticky přijatelné izomery,, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.and all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives of these compounds which are prodrugs. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující kde 1 ; The compound of claim 1 selected from the group consisting of wherein 1; R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -CH2NH2, skupinu--CH2N (CH3·) 2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , -CH 2 NH 2 , - CH 2 N (CH 3 ) 2 ; Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, ‘atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro and bromo; Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me; Lb j R e is selected from the group consisting of methyl, -CF 3, -CH 2 CH 3, -SO 2 Me, -CONH 2 and -NHSO 2 Me; 1,1, 359 <.· *· • · * ze skupiny .359 <. · * · • · * from the group. a atom chloru, ·· ···and chlorine atom, ·· ··· Rlc2 a Rlc3jsou nezávisle na sobě vybrané zahrnuj ící atomR 1c 2 and R 1c 3 are independently selected from the group consisting of an atom 20.20 May a všechny. farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.and all. pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives of these compounds which are prodrugs. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující kde:The compound of claim 1 selected from the group consisting of wherein: R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 N (CH 3 ) 2 ; Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; La j R E is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; 360360 9 99 » ·'·9 99 » Β ·· · · • »99 9 »♦ * •· ···9 ·· · • 99 99 99 9 ♦ 9 • · Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;R 1b is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 Me, -CONH 2, and -NHSO 2 Me; Rlc2 a Rlc3jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru a atom chloru, a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurozory léčiv.R 1c 2 and R 1c 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine and chlorine, and all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives of these compounds which are prodrugs. 21. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou.,, vyznačující se tím, že zahrnuje l21. A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a mammalian disease state characterized by undesirable thrombosis, comprising: farmaceuticky přijatelný nosič· a farmaceuticky účinné' množství sloučeniny podle nároku 1. ϊ· ,a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically effective amount of a compound of claim 1. 22. Způsob prevence,.nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou, '\ , .22. A method of preventing or treating a mammalian disease state characterized by undesirable thrombosis. vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny 'podle nároku 1 uvedenému savci,' 'comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of claim 1, 23. Způsob podle nároku.22, vyznačující .'se tím, že uvedený chorobný stav je vybrán ze skupiny‘zahrnující akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, nestabilní angínu pectoris, refrakterní. angínu pectoris, okluzivní koronární trombus, k jehož vytvoření dochází v důsledku trombolytické terapie nebo koronární angioplastiky, tromboticky zprostředkovaný cerebrovaskulární syndrom, embolickou mrtvici, trombotickou mrtvici, přechodné 23. The method of claim 22, wherein said disease state is selected from the group consisting of acute coronary syndrome, myocardial infarction, unstable angina, refractory. angina pectoris, an occlusive coronary thrombus that results from thrombolytic therapy or coronary angioplasty, thrombotic-mediated cerebrovascular syndrome, embolic stroke, thrombotic stroke, transient 361 •Φ ·· φ »· • ·!···» • ·-· · • · · Φ ·· ·»361 •!!!!!!!! - - - - - - - - - 24.24. 25.25. 26.26. ischemické záchvaty; žilní trombózu, .trombózu hluboké žíly, pulmonární embolii, koagulópatii, roztroušenou intravaškulární koagulaci, trombotickou trombocytopeničkou purpuru, thromboangiitis obliterans, trombotické onemocnění, které souvisí s trombocytopenií vyvolanou heparinem, trombotické komplikace spojené s mimotělním oběhem, trombotické komplikace spojené s používáním lékařských nástrojů a trombotické komplikace spojené s uchycením různých protetických prostředků.ischemic seizures; venous thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, coagulopathy, multiple intravascular coagulation, thrombotic thrombocytopenic purpura, thromboangiitis obliterans, thrombotic disease related to thrombocytopenia associated with thrombotic complications associated with thrombotic-associated thrombocytopenia complications associated with attaching various prosthetic devices. Způsob inhibice koagulace biologických vzorků, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň podávání sloučeniny podle nároku 1. ·A method for inhibiting the coagulation of biological samples, comprising the step of administering the compound of claim 1. Farmaceutický prostředek pro prevenci 'nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou,, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič· a farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 2.A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a mammalian disease state characterized by undesirable thrombosis, comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically effective amount of a compound of claim 2. Způsob prevence nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 2 uvedenému savci.A method of preventing or treating a disease state in a mammal characterized by undesirable thrombosis, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of claim 2. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že uvedený chorobný stav je vybrán ze skupiny zahrnující akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, nestabilní angínu pectoris, refrakterní angínu pectoris, okluzivní koronární trombus, k jehož vytvoření dochází v důsledkuThe method of claim 26, wherein said disease state is selected from the group consisting of acute coronary syndrome, myocardial infarction, unstable angina pectoris, refractory angina pectoris, occlusive coronary thrombus which is due to 27.27 Mar: 362 trombolytické terapie nebo koronární angioplastiky, . trombOticky zprostředkovaný cerebrovaskulární syndrom, embolickou mrtvici, trombotickou mrtvici, přechodné ischemické záchvaty, žilní trombózu, trombózu hluboké žíly, pulmonární embolii, koagulopatii, roztroušenou intravaskulární koagulaci, trombotickou trombocytopenickou purpuru, thromboangiitis obliterans, trombotické onemocnění, které souvisí s trombocytopenií vyvolanou heparinem, trombotické komplikace spojené s mimotělním oběhem, trombotické komplikace spojené s používáním lékařských nástrojů a trombotické komplikace ’ spojené s uchycením různých protetických prostředků.362 thrombolytic therapy or coronary angioplasty,. thrombotic mediated cerebrovascular syndrome, embolic stroke, thrombotic stroke, transient ischemic seizures, venous thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, coagulopathy, multiple intravascular coagulation, thrombotic thrombocytopenia, thrombocytic thrombocytosis associated with extracorporeal circulation, thrombotic complications associated with the use of medical instruments and thrombotic complications associated with the attachment of various prosthetic devices. '28. Způsob inhibice koagulace biologických vzorků, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň podávání sloučeniny podle nároku 2. - ' ' « ·'28. A method of inhibiting the coagulation of biological samples, comprising the step of administering the compound of claim 2. 29. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucítrombózou, vyznačující se. tím, že‘zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič.a farmaceuticky účinné množství /sloučeniny podle nároku 3.29. A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a mammalian disease state characterized by undesirable thrombosis, characterized by: comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically effective amount / compound of claim 3. .30. ‘ Způsob prevence’nebo léčení chorobného. stavu· savců, který je charakteristickýnežádoucí trombózou, ’’ vyznačující se tím, že. zahrnuje. podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 3 uvedenému savci,. , ‘ . .,.30. ‘A way of preventing or treating a sick person. a mammalian condition characterized by undesirable thrombosis' characterized by:. includes. administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of claim 3. , ‘. ., 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že uvedený chorobný stav je vybrán ze skupiny zahrnující i31. The method of claim 30, wherein said disease state is selected from the group consisting of i 363 «0363 «0 -0 ’· 0 .0 9 9-0 ’· 0 .0 9 9 00 ·· ·♦·· '· · 9 ν· ♦00 ·· · '·· · · 9 ν · ♦ 9 00 · * · · ·9 00 0 0 0 ·· ·0 0 0 ·· · 0 0 · · ♦0 0 · · ♦ 00 ·· ··· akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, -nestabilní angínu pectoris, refrakterní angínu pectoris, okluzivní koronární trombus, k jehož, vytvoření dochází v důsledku trombolytické terapie nebo .'koronární angioplastiky, tromboticky zprostředkovaný cerebrovaskulární syndrom, embolickou mrtvici, trombotickou mrtvici, přechodné ischemické záchvaty, žilní trombózu, trombózu hluboké žíly, pulmonární embolii, koagulopatii, roztroušenou intravaskulární koagulaci, trombotickou trombocytopenickou purpuru, thromboangiitis obliterans, trombotické onemocnění, které souvisí s tr.ombocytopenií vyvolanou heparinem, trombotické komplikace spojené s mimctělnímOběhem, trombotické komplikace spojené s používáním lékařských nástrojů a trombotické komplikace spojené s uchycením různých protetických prostředků.00 ·· ··· acute coronary syndrome, myocardial infarction, unstable angina pectoris, refractory angina pectoris, occlusive coronary thrombus that is due to thrombolytic therapy or coronary angioplasty, thrombotic mediated cerebrovascular syndrome, embolism, embolism stroke, transient ischemic seizures, venous thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, coagulopathy, disseminated intravascular coagulation, thrombotic thrombocytopenic purpura, thromboangiitis obliterans, thrombotic thrombosis associated with trlanombocopine-related complications with the use of medical instruments and thrombotic complications associated with the attachment of various prosthetic devices. 32. Způsob inhibice'koagulace biologických 'vzorků, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň podávání sloučeniny podle nároku 3.32. A method of inhibiting the coagulation of biological samples comprising the step of administering the compound of claim 3. 33. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a farmaceuticky účinné.33. A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a mammalian disease state characterized by undesirable thrombosis comprising a pharmaceutically acceptable carrier and pharmaceutically active. é , í množství sloučeniny podle nároku 4.the amount of the compound of claim 4. 34. Způsob prevence nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 4 uvedenému savci..34. A method of preventing or treating a disease state in a mammal characterized by undesirable thrombosis, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of claim 4. 90099009 L. L. 364 *· ·· • ··· • · · • · · ··' ·· »« ···· • · · • · ·*· • ♦ · · • · · ·· ···364 * · · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že uvedený chorobný stav je vybrán ze skupiny zahrnující akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, nestabilní angínu pectoris, refrakterní angínu pectoris, okluzivní koronární trombus, k jehož vytvoření dochází v důsledku trombolytické terapie nebo koronární angioplastiky, tromboticky zprostředkovaný cerebrovaskulární syndrom, embolickou mrtvici, trombotickou mrtvici, přechodné ischemické záchvaty, žilní trombózu, trombózu hluboké žíly, pulmonární embolii, koagulopatii, roztroušenou intravaskulární koagulaci, trombotickou trombocytopenickou purpuru, thromboangiitis obliterans, trombotické onemocnění, které, souvisí, s trombocytopenií vyvolanou heparinem, trombotické komplikace spojené s mimotělním oběhem, trombotické komplikace spojené s používáním.lékařských nástrojů a trombotické komplikace spojené s uchycením různých protetických prostředků.35. The method of claim 34, wherein said disease state is selected from the group consisting of acute coronary syndrome, myocardial infarction, unstable angina, refractory angina, occlusive coronary thrombus that results from thrombolytic therapy or coronary angioplasty. , thrombotic mediated cerebrovascular syndrome, embolic stroke, thrombotic stroke, transient ischemic seizures, venous thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, coagulopathy, multiple intravascular coagulation, thrombotic thrombocytosis, thrombocytic thrombocytosis, , thrombotic complications associated with extracorporeal circulation, thrombotic complications associated with the use of medical instruments and thrombotic complications associated with the attachment of various prosthetic devices. 36. Způsob, inhibice koagulace biologických vzorků, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň podávání sloučeniny podle nároku 4.36. A method for inhibiting coagulation of biological samples, comprising the step of administering the compound of claim 4. Zastupuj e:Represented by: Dr. Miloš VšetečkaDr. Miloš Všetečka
CZ2002959A 1999-09-17 2000-09-15 Inhibitors of Xa factor CZ2002959A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15433299P 1999-09-17 1999-09-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002959A3 true CZ2002959A3 (en) 2002-07-17

Family

ID=22550934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002959A CZ2002959A3 (en) 1999-09-17 2000-09-15 Inhibitors of Xa factor

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1216231A2 (en)
JP (1) JP2003509412A (en)
CN (1) CN1390206A (en)
AU (1) AU781880B2 (en)
BR (1) BR0014078A (en)
CA (1) CA2385589A1 (en)
CZ (1) CZ2002959A3 (en)
HU (1) HUP0203954A2 (en)
IL (1) IL148698A0 (en)
MX (1) MX228790B (en)
NO (1) NO20021230L (en)
NZ (1) NZ517828A (en)
RU (1) RU2002110295A (en)
TR (1) TR200201413T2 (en)
WO (1) WO2001019798A2 (en)
ZA (4) ZA200202117B (en)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1140941B1 (en) 1998-12-23 2004-10-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
AU776053B2 (en) 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2002010154A2 (en) 2000-07-27 2002-02-07 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic amides
RU2276137C2 (en) 2000-11-22 2006-05-10 Астеллас Фарма Инк. Substituted derivatives of benzene or their salts, pharmaceutical composition based on thereof
US7163938B2 (en) 2000-11-28 2007-01-16 Eli Lilly And Company Substituted carboxamides
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
WO2002085353A1 (en) * 2001-04-18 2002-10-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,4,5,6-tetrahydropyrazolo-[3,4-c]-pyridin-7-ones as factor xa inhibitors
US6750225B2 (en) 2001-04-18 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Pharms Company 1,4,5,6-tetrahydropyrazolo-[3,4,-c]-pyridin-7-ones useful as factor Xa inhibitors
AU2002310070A1 (en) 2001-05-22 2002-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic inhibitors of factor xa
WO2003000657A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
EP1427415B1 (en) 2001-09-21 2009-08-12 Brystol-Myers Squibb Company Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
US7449457B2 (en) 2001-12-07 2008-11-11 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
US7312214B2 (en) 2002-05-10 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company 1, 1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor Xa inhibitors
AU2003248549B2 (en) 2002-05-24 2010-04-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
JP2005538968A (en) * 2002-06-29 2005-12-22 ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Aryl- and heteroarylcarbonylpiperazines and their use to treat benign and malignant tumor diseases
CA2494421A1 (en) 2002-08-06 2004-02-12 Astrazeneca Ab Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (tek) activity
AU2003298661B2 (en) 2002-11-18 2007-05-10 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
ES2543588T3 (en) 2002-12-03 2015-08-20 Pharmacyclics Llc 2- (2-Hydroxybiphenyl-3-yl) -1H-benzoimidazol-5-carboxamidine derivatives as inhibitors of factor VIIa
EP1479678A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor xa inhibitors
MXPA05006200A (en) * 2002-12-23 2005-08-19 Aventis Pharma Gmbh PYRAZOLE-DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS.
EP1433788A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
ATE478859T1 (en) 2003-02-07 2010-09-15 Daiichi Sankyo Co Ltd PYRAZOLE DERIVATIVE
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
CA2525325A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Abbott Laboratories Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
US20040220170A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
PL1651612T3 (en) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd 3,4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
SE0302573D0 (en) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
CA2541949A1 (en) 2003-10-07 2005-05-26 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US8247576B2 (en) 2003-12-23 2012-08-21 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
AU2005223483B2 (en) 2004-03-18 2009-04-23 Zoetis Llc N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
US8013006B2 (en) 2004-07-14 2011-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2006019832A1 (en) 2004-07-22 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating hepatitis c
PA8640701A1 (en) 2004-08-03 2006-09-08 Wyeth Corp USEFUL INDAZOLS FOR TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
EP1799668A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
AU2005286793A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
CA2580856A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005286647A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
BRPI0515482A (en) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc heterocyclic derivatives and their uses as therapeutic agents
RU2374234C2 (en) 2004-09-24 2009-11-27 Астразенека Аб Benzimidazole derivatives, compositions containing said derivatives, production and use thereof
US7381732B2 (en) 2004-10-26 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors
MX2007008008A (en) 2004-12-30 2007-11-12 Astex Therapeutics Ltd Pyrazole compounds that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases.
AU2006211646B2 (en) 2005-01-07 2012-09-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
BRPI0606480A (en) 2005-01-21 2008-03-11 Astex Therapeutics Ltd pharmaceutical compounds
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
EP1845973B1 (en) 2005-01-21 2015-08-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AR054425A1 (en) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd PIPERIDIN ADDITION SALTS 4-IL-ACID AMID 4- (2,6-DICLORO-BENZOILAMINO) 1H-PIRAZOL-3-CARBOXILICO.
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
ATE443056T1 (en) 2005-03-10 2009-10-15 Pfizer SUBSTITUTED N-SULFONYLAMINOPHENYLETHYL-2-PHENOXYACETAMIDE COMPOUNDS
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
US8343953B2 (en) 2005-06-22 2013-01-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2006136837A2 (en) 2005-06-23 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
EP1928866A1 (en) 2005-09-05 2008-06-11 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-iv
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
GB0521244D0 (en) 2005-10-19 2005-11-30 Astrazeneca Ab Benzamide compounds
JP5474354B2 (en) 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Pharmaceutical compounds
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
EP2502628B1 (en) 2006-06-23 2016-12-14 Alethia Biotherapeutics Inc. Polynucleotides and polypeptide sequences involved in cancer
US8435970B2 (en) 2006-06-29 2013-05-07 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea
WO2008059335A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
US20080207659A1 (en) 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US20080254036A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor xa inhibitor
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
US9855291B2 (en) 2008-11-03 2018-01-02 Adc Therapeutics Sa Anti-kidney associated antigen 1 (KAAG1) antibodies
WO2010105243A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
EP2417123A2 (en) 2009-04-06 2012-02-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
MX2011013016A (en) 2009-06-05 2012-04-20 Link Medicine Corp Aminopyrrolidinone derivatives and uses thereof.
NZ622505A (en) 2009-06-29 2015-12-24 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
WO2011050210A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
IN2012DN04917A (en) 2009-11-05 2015-09-25 Univ Notre Dame Du Lac
MX355038B (en) 2010-03-30 2018-03-28 Verseon Corp Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin.
CN101870636B (en) * 2010-04-01 2013-01-23 大唐(杭州)医药化工有限公司 Preparation method of 2-bromo-6-fluoronaphthalene
JP5837091B2 (en) 2010-12-17 2015-12-24 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Novel N- (4- (azetidine-1-carbonyl) phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as modulators of pyruvate kinase M2 (PKM2)
US9328077B2 (en) 2010-12-21 2016-05-03 Agios Pharmaceuticals, Inc Bicyclic PKM2 activators
TWI549947B (en) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 Therapeutic compounds and compositions
AU2012234754B2 (en) 2011-03-31 2016-09-29 Adc Therapeutics Sa Antibodies against kidney associated antigen 1 and antigen binding fragments thereof
ES2746558T3 (en) 2011-05-03 2020-03-06 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvate kinase R activators for therapy use
CA3088328A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
CN102827073A (en) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 Therapeutically active compositions and application methods thereof
CN102827170A (en) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 Active treatment compositions and use method thereof
JP6282597B2 (en) 2012-01-09 2018-02-21 アー・デー・ツェー・セラピューティクス・エス・アー How to treat breast cancer
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
CN103483242A (en) * 2012-06-15 2014-01-01 上海朴颐化学科技有限公司 Preparation methods of 4-(2'-pyridyl)benzyl hydrazine and its intermediate
EP2912036A1 (en) 2012-10-04 2015-09-02 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
SI2968297T1 (en) 2013-03-15 2019-02-28 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
EP2970141B1 (en) 2013-03-15 2020-02-26 Verseon Corporation Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3019480B1 (en) 2013-07-11 2020-05-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
JP6463366B2 (en) 2013-10-10 2019-01-30 イースタン バージニア メディカル スクール 4-((2-Hydroxy-3-methoxybenzyl) amino) benzenesulfonamide derivatives as 12-lipoxygenase inhibitors
EA036325B1 (en) 2014-03-14 2020-10-27 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Pharmaceutical composition comprising solid dispersion of idh1 inhibitor
US9914704B2 (en) * 2014-06-11 2018-03-13 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Process for preparing 3,5-bis(haloalkyl)pyrazoles via acylation of ketimines
CN104016944B (en) * 2014-06-16 2016-05-18 山东大学 N-(2-(amine methyl) phenyl) thiazole-4-carboxamide derivative and preparation method thereof and application
US10189810B2 (en) 2014-09-17 2019-01-29 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
KR20170122767A (en) 2015-02-27 2017-11-06 베르선 코포레이션 Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
EP3307271B1 (en) 2015-06-11 2023-09-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
WO2016202756A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-1h-benzimidazole compounds
EP3328382A4 (en) 2015-09-17 2018-12-19 Marvin J. Miller Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection
WO2017066566A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc Combination therapy for treating malignancies
KR20180067658A (en) 2015-10-15 2018-06-20 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Combination Therapy for the Treatment of Malignant Tumors
EA202090871A1 (en) 2017-10-06 2020-07-03 Форма Терапьютикс, Инк. INHIBITION OF UBIKVITIN-SPECIFIC PEPTIDASE 30
CR20200347A (en) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
JP7089061B2 (en) 2018-04-26 2022-06-21 ファイザー・インク 2-Amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivative as a cyclin-dependent kinase inhibitor
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
AU2019301811B2 (en) 2018-07-13 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
AU2019356011A1 (en) 2018-10-05 2021-04-01 Forma Therapeutics, Inc. Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (USP30) inhibitors
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CA3143666A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Pfizer Inc. Benzisoxazole sulfonamide derivatives
KR20220124176A (en) 2019-12-06 2022-09-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Substituted tetrahydrofuran as a modulator of sodium channels
CA3221259A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2275796A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Donald Joseph Phillip Pinto Nitrogen containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
AU6645998A (en) * 1996-12-23 1998-07-17 Du Pont Pharmaceuticals Company Oxygen or sulfur containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
EP0993448A1 (en) * 1997-06-19 2000-04-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (AMIDINO)6-MEMBERED AROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
RU2002110295A (en) 2003-12-10
EP1216231A2 (en) 2002-06-26
WO2001019798A2 (en) 2001-03-22
CA2385589A1 (en) 2001-03-22
TR200201413T2 (en) 2003-02-21
CN1390206A (en) 2003-01-08
NO20021230D0 (en) 2002-03-12
IL148698A0 (en) 2002-09-12
BR0014078A (en) 2002-12-31
MX228790B (en) 2005-06-30
AU781880B2 (en) 2005-06-16
MXPA02002762A (en) 2003-10-14
JP2003509412A (en) 2003-03-11
ZA200202117B (en) 2004-02-25
ZA200306488B (en) 2004-04-28
HUP0203954A2 (en) 2003-03-28
ZA200306490B (en) 2004-05-26
NO20021230L (en) 2002-05-21
AU7486600A (en) 2001-04-17
WO2001019798A3 (en) 2001-10-25
NZ517828A (en) 2003-10-31
ZA200202116B (en) 2004-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002959A3 (en) Inhibitors of Xa factor
US6632815B2 (en) Inhibitors of factor Xa
CA2401778C (en) Benzamides and related inhibitors of factor xa
KR100760434B1 (en) Benzamides And Related Inhibitors Of Factor Xa
US20030114448A1 (en) Inhibitors of factor Xa
US7312235B2 (en) Benzamide inhibitors of factor Xa
JP2003500383A (en) Factor Xa inhibitor
US6720317B1 (en) Inhibitors of factor Xa
EP1181270A2 (en) Inhibitors of factor xa
JP2003500390A (en) Factor Xa inhibitor
EP1373194A1 (en) BENZAMIDE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US20040082786A1 (en) Piperazine based inhibitors of factor xa
ES2240775T3 (en) SUBSTITUTED ISOINDOLS AND ITS USE.
JP2007508308A (en) Thioether substituted benzamide derivatives as inhibitors of factor Xa
WO2002026718A2 (en) Bicyclic pyrimidin-4-one based inhibitors of factor xa
US20040077690A1 (en) Quaternary amidino based inhibitors of factor xa
US20040072860A1 (en) Piperazin-2-one amides as inhibitors of factor xa