CZ20012710A3 - Acetylenické arylové sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TACE - Google Patents

Acetylenické arylové sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TACE Download PDF

Info

Publication number
CZ20012710A3
CZ20012710A3 CZ20012710A CZ20012710A CZ20012710A3 CZ 20012710 A3 CZ20012710 A3 CZ 20012710A3 CZ 20012710 A CZ20012710 A CZ 20012710A CZ 20012710 A CZ20012710 A CZ 20012710A CZ 20012710 A3 CZ20012710 A3 CZ 20012710A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
bromo
phenyl
hydroxy
heteroatoms selected
Prior art date
Application number
CZ20012710A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy Ian Levin
James Ming Chen
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ20012710A3 publication Critical patent/CZ20012710A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/41—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/42—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/36—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

Acetylenické arylové sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TÁCE
Oblast techniky
Tento vynález se týká acetylenických arylových sulfonamidohydroxamových kyselin, které působí jako inhibitory enzymu konvertujícího TNF-α (TÁCE). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné k léčení chorobných stavů zprostředkovaných TNF-α, jako je například revmatoidní artritida, osteoartritida, sepse, AIDS, ulcerativní kolitida, sclerosis multiplex, Crohnova nemoc a degenerativní poškození chrupavky.
Dosavadní stav techniky
Enzym konvertující TNF-α (TÁCE) katalyzuje tvorbu TNF-a z proteinového prekurzoru TNF-α vázaného na membránu^ TNF-α _j_e prozánětlivý cytokin, o kterém se předpokládá, že má úlohu u těchto nemocí: revmatoidní artritida [Shire, M. G., Muller, G. W., Exp. Opin. Ther. Patents, 8(5), 531, 1998, Grossman, J. M., Brahn, E. J., Women's Health, 6(6), 627, 1997, Isomaki,
P., Punnonen, J. Ann. Med., 29, 499, 1997, Camussi, G., Lupia, E., Drugs, 55(5), 613, 1998], septický šok [Mathison, et. al., J. Clin. Invest., 81, 1925, 1988, Miethke, et. al., J. Exp.
Med., 175, 91, 1992], rejekce štěpu [Piguet, P. F., Grau, G. E., et. al., J. Exp. Med., 166, 1280, 1987], kachexie [Beutler, B., Cerami, A., Ann. Rev. Biochem., 57, 505, 1988], anorexie, zánět [Ksontini, R, MacKay, S. L. D., Moldawer, L.
L. Arch. Surg., 133, 558, 1998], městnavé selhání srdeční [Packer, M., Circulation, 92(6), 1379, 1995, Ferrari, R.,
Bachetti, T., et. al., Circulation, 92(6), 1479, 1995], postischemické reperfúzní poškození, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění střev, resistence na inzulín [Hotamisligil, G. S., Shargill, N. Ξ., Spiegelman, Β. Μ. , et. al., Science, 259, 87, 1993] a infekce HIV [Peterson, P. K., Gekker, G., et. al., J. Clin. Invest., 89, 574, 1992, Pallares-Trujillo, J., Lopez-Soriano, F. J., Argiles, J. Μ., Med. Res. Reviews, 15(6), 533, 1995], kromě jeho dobře doložených protinádorových vlastností [Old, L., Science, 230, 630, 1985]. Například výzkum s protilátkami anti-TNF-α a transgennírii zvířaty prokázal, že blokáda tvorby TNF-α inhibuje progresi arthritidy [Rankin, E.C., Choy, E.H., Kassimos, D., Kingsley, G.H., Sopwith, A.M., Isenberg, D.A., Panayi, G.S., Br. J. Rheumatol., 34, 334, 1995, Pharmaprojects, Therapeutic Updates, 17 (říj.), aul97-M2Z, 1996]. Toto zjištění bylo nedávno rozšířeno i na člověka, jak bylo popsáno v práci TNF-α in Human Diseases, Current Pharmaceutical Design, 2, 662, 1996.
Předpokládá se, že malé molekula inhibitorů TÁCE by mohla mít potenciál pro léčení rozmanitých chorobných stavů. Ačkoliv je známa celá řada inhibitorů TÁCE, mnoho z nich jsou molekuly peptidů a peptidům podobné, takže se vyskytují problémy s biologickou dostupností a farmakokinetické problémy. Navíc mnohé z těchto molekul jsou neselektivní, takže jsou silné inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty a obzvláště MMP-1. Předpokládá se, že inhibice MMP-1 (kolagenáza 1) vyvolává bolesti kloubů v klinických zkouškách inhibitorů MMP [Scrip, 2349, 20, 1998], Dlouhodobě působící, selektivní, perorálně biologicky dostupné nepeptidové inhibitory TÁCE by tedy byly vysoce žádoucí pro léčbu chorobných stavů uvedených výše.
Příklady sulfonamidohydroxamových kyselin jako inhibitorů
MMP/TACE, kde řetězec se 2 uhlíky odděluje kyselinu hydroxamovou a dusík suifonamidu, jak je ukázáno níže, byly popsány ve WIPO mezinárodních publikacích WO9816503,
WO98165Q6, WO9816514 a WO9816520 a patentu Spojených Států č
5776 961.
O R
Patenty Spojených Států č. 5 455 258, 5 506 242,
5-552 419, 5 770 624, 5 8G4 593 a 5 817 822, a také evropská patentová přihláška EP606,046Al a WIPO mezinárodní publikace W09600214 a WO9722587 popisují nepeptidové inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty a/nebo TÁCE, ze kterých je arylová sulfonamidohydroxamová kyselina ukázána níže, ve které 1 uhlík odděluje kyselinu hydroxamovou a dusík sulfonamidu, jako příklad. Další publikace založené na sulfonamidech, sulfonamidhydroxamátu ukázané popisující MMP které jsou níže nebo inhibitory varianty analogy sulf-o-naraidkarboxylátů,· jsou evropské patentové přihlášky EP757037-A1
W09535275,
W09745402,
WO9839329, a EP-757984-A1 a WIPO WO9535276, WO9627583,
WO9807697 a WO9831664,
WO9842659 a WO9843963. Objev tohoto mezinárodní
WO9719068,
WO9833768, publikace WO9727174, WO9839313, typu MMP inhibitoru je dále detailně popsán autory MacPherson, et. al.,
J. Med. Chem., 40, 252 5,
Chem., 41, 640, 1998.
1997 a Tamura, et. al., J. Med.
R2 • ·
Publikace popisující β-sulfonamidohydroxamátové inhibitory
MMP a/nebo TÁCE, ve kterých byl uhlík alfa kyseliny hydroxamové připojen v kruhu k dusíku sulfonamidu, jak je ukázáno níže, zahrnují patent Spojených Států č. 5 753 653,
WIPO mezinárodní publikace WO9633172, WO9720824,
W09808815, W09808822, WO9808823, WO9808825,
WO9827069,
WO9834918,
WO9808827, Levin, et. al., Bioorg. & Med. Chem. Letters,
2657, 1998, a Pikul·, et. al., J. Med. Chem., 41, 3568, 1998.
Patentové přihlášky DE19 542 189-Al, WO9718194 a EP803505 popisují další příklady cyklických sulfonamidů jako inhibitorů MMP a/nebo TÁCE. V tomto případě kruh obsahující sulfonamid je fúzován k aromatickému nebo het-eroa-romatickému kruhu. ------- -
Analogy sulfonamidů jsou fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory MMP/TACE, příklad jejich struktury je uveden níže, které byly popsány ve WIPO mezinárodní publikaci W09808853.
HC<
Sulfonamidové inhibitory MMP/TACE, ve kterých thiol je skupina chelatující zinek, jak je ukázáno níže, byly popsány ve WIPO mezinárodní přihlášce 9803166.
HS,
Rs
-Re
Ri Rs Rft
Předmětem tohoto vynálezu je popsat arylové sulfonamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory MMP/TACE, ve kterých je sulfonylarylová skupina substituována v poloze para substituovanou butinylovou skupinou nebo propargyletherem, aminem nebo _ sulf idem. Tyto_ sJLoučeniny inhibují více aktivitu TÁCE in vitro a v buněčném testu a/nebo jsou selektivnější než MMP-1. Tyto sloučeniny mohou být tudíž použity pro léčení nemocí zprostředkovaných TNF.
Podstata vynálezu
Arylové ortho-sulfonamidohydroxamové kyseliny inhibující TÁCE a MMP podle předkládaného vynálezu jsou představovány vzorcem:
B • · *· kde skupina C(=O)NHOH a skupina -NR5- jsou navázány k sousedním uhlíkům skupiny A, kde A je fenylová skupina, naftylová skupina nebo fenylová skupina fúzovaná se saturovaným nebo nesaturovaným cykloalkylovým kruhem s 5 až 7 členy, saturovaným nebo nesaturovaným heterocykloalkylovým kruhem s 5 až 9 cleny majícím 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, 0 nebo S nebo heteroarylovým kruhem majícím 5 až 10 členů a 1 až 3 heteroatomy vybranéz _Nj _ skupiny NR§, O nebo S ,
X je skupina SO2 nebo skupina -P(0)Rio,
Y je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O nebo S, za podmínky, že X a Z se nevážou k sousedním atomům z Y,
Z je 0, skupina NH, skupina CH2 nebo S,
Rs je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo- _______může_____tvořit____benzazepinový, benzoxazepinový, benzothiazepinový, benzodiazepinový, benzazocinový, benzodiazocinový, benzoxazocinový nebo benzothiazocanový kruh, který může být volitelně fúzovaný k dalšímu benzenovému kruhu, (například sloučenina vzorce B, kde R5-N-A- tvoří benzazepinový kruh, má následující vzorec:
R6 a R7 jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina
Obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CCH, a R8 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, 0 nebo S nebo heterocykloalkylové skupina s 5 až 9 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O nebo S,
Rg je vodík, fenylová skupina, naftylová skupina, alkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a Rio je fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRa, O nebo S nebo heterocykloalkylové skupina s 5 až 9 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O nebo S nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. ________ _ _........
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, kde oba uhlíky z A sousedící se skupinou -NR5- mají jiný substituent než vodík.
Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, ve kterých A je fenylová skupina, kde oba uhlíky z A sousedící se skupinou -NR5- mají jiný substituent než vodík a uhlík ze skupiny A para ke skupině -NR5- má jiný substituent než vodík.
Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, ve kterých A je fenylová skupina, kde: oba uhlíky z A sousedící se skupinou -NR5- mají jiný substituent než vodík, uhlík ze skupiny A para ke skupině -NR5- má jiný substituent než vodík, a • · ·
........
Y je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty X a Z, v daném pořadí.
Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, ve kterých A je fenylová skupina, kde: oba uhlíky z A sousedící se skupinou -NR5- mají jiný cq? ίγζλγΊ Ί V
O U.O (__L L UC-ll L iit. Δ v VLIJ- R / uhlík ze skupiny A para ke skupině -NR5- má jiný substituent než vodík, a
Y je .fenylový kruh_ substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty X a Z, v daném pořadí, a X je skupina S02.
Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, ve kterých A je fenylová skupina, kde: oba uhlíky z A sousedící se skupinou -NR5- mají jiný substituent než vodík, a uhlík ze skupiny A para ke skupině -NR5- má jiný substituent než vodík,
Y.je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty X a Z, v daném pořadí,
X je skupina S02, a Z je kyslík.
Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, ve kterých A je fenylová skupina, kde: oba uhlíky z A sousedící se skupinou -NR5- mají jiný substituent než vodík, a uhlík ze skupiny A para ke skupině -NR5- má jiný substituent než vodík,
Y je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty X a Z, v daném pořadí,
X je skupina S02,
Z je kyslík, a Rg a R7 jsou vodík.
Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, ve kterých A je fenylová skupina, kde: oba uhlíky z A sousedící se skupinou -NR5- mají jiný substituent než vodík, uhlík ze skupiny A para ke skupině -NRS- má jiný substituent než vodík,
Y je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty X a Z, v daném pořadí,
X je skupina S02,
Z je kyslík,
R6 a R7 jsou vodík, a R8 je skupina -CH2OH nebo methylová skupina.
Nejvýhodnější sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují
5-brom-2-{[4-(4-cyklobutylaminobut-2-ynyloxy)benzensulfonyl]-methylamino}-N-hydroxy-3-methylbenzamid,
5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-methylaminobut-2-ynyloxy)benzensulfonyl]amino}benzamid,
5-brom-2-({4-[4-(3-dimethylaminopropylamino)but-2-ynyloxy]-benzensulfonyl[methylamino)-N-hydroxy-3-methylbenzamid,
5-brom-2-({4-[4-(2-dimethylaminoethylamino)but-2-ynyloxy] -benzensulfonyl[methylamino)-N-hydroxy-3-methylbenzamid, hydroxyamid 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-5-methylbifeny1-3-karboxylové kyseliny,
5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2-[methyl-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)amino]benzamid,
5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2- [methyl- (4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)amino]benzamid,
5-brom-2-[(4-hept-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-N-hydroxy-3-methylbenzamid,
5-brom-2-[(4-hex-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamíno]-N-hydroxy-3-methylbenzamid,
5-brom-N-hydroxy-2-{ [4- (4-methoxybut-2-ynyloxy)-benzensulfonyl]methylamino}-3-methylbenzamid,
5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(3-fenylprop-2-ynyloxy)benzensulfonyl]amino}benzamid,
5-brom-N-hydroxy-2-({4 —[3 —(3-methoxyfenyl)prop-2-ynyloxy]-benzensulfonyl[methylamino)-3-methylbenzamid,
5-brom-N-hydroxy-2-{{4-[3-(2-methoxyfenyl)prop-2-ynyloxy]-benzensulfonyl[methylamino)-3-methylbenzamid,
5-brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(4-methoxyfenyl)prop-2-ynyloxy]-benzensulfonyl}methylamino)-3-methylbenzamid,
2-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-N-hydroxy-5-j od-3-methylbenzamid,
2-[benzyl-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3,5-dimethylbenzamid,
5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-pyrolidin-l-ylbut-2-ynyloxy)benzensulfonyl]amino[benzamid,
5-brom-2-{ [4-(4-diethylaminobut-2-ynyloxy)benzensulfonyl]-methylamino}-N-hydroxy-3-methylbenzamid,
5-brom-2-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbenzamid,
5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2- (methyl-{4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)but-2-ynyloxy]benzensulfonylJamino)benzamid,
5-brom-N-hydroxy-2-{[4-(4-hydroxybut-2-ynyloxy)-benzensulfonyl]methylamino]-3-methylbenzamid, dihydrochlorid hydroxyamidu 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-5-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)bifenyl-3-karboxylové kyseliny a jejich farmaceutické soli.
Heteroarylové skupina, jak se v tomto textu používá, je mono- nebo bicyklický aromatický kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, S a O. Heteroarylové skupina je výhodně
• ··· 4 ·
kde K je skupina NRg, O nebo Ξ a R9 je vodík, fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku. Výhodné heteroarylové kruhy jsou: pyrolový kruh, furanový kruh, thiofenový kruh, pyridinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, pyrazinový kruh, triazolový kruh, pyrazolový kruh, imidazolový kruh, isothiazolový kruh, thiazolový kruh, isoxazolový kruh, oxazolový kruh, indolový kruh, isoindolový kruh, benzofuranový kruh, benzothiofenový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, chinoxalinový kruh, chinazolinový kruh, benzotriazolový kruh, indazolový kruh, benzimidazolový kruh, benzothiazolový kruh, benzisoxazolový kruh a benzoxazolový kruh. Heteroarylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být volitelně mononebo disubstituovány.
Heterocykloalkylová skupina, jak se v tomto textu používá, se týká saturovaného nebo nesaturovaného mono nebo bicyklického kruhu s 5 až 10 členy, majícího 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, S nebo O.
• « • · * · t · • · « · ··« « « * • · » • • • · ·· • · ·
• • • • 9 •
• • • •
·· • * • · • · · • * • · · ·
Heterocykloalkylové kruhy podle předkládaného vynálezu jsou výhodně vybrány z
kde K je skupina NR9, 0 nebo S a Rg je vodík, fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku. Výhodné heterocykloalkylové kruhy jsou: piperidinový kruh, piperazinový kruh, imoTfodrnrový“kruh, tetrahydropyranový' kruh, tetrahydrofuranový kruh nebo pyrolidinový kruh. Heterocykloalkylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být volitelně mono- nebo disubstituovány.
Arylová skupina, jak se v tomto textu používá, se týká fenylové skupiny nebo naftylové skupiny, která může být volitelně mono-, di- nebo trisubstituována.
Alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina a perfluoralkylová skupina zahrnují jak skupiny s přímým řetězcem, tak rozvětvené skupiny. Alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina a cykloalkylová skupina mohou být nesubstituovány (uhlíky vázané k vodíku nebo dalším uhlíkům v řetězci nebo kruhu) nebo mohou být mono- nebo pólysubstituovány.
Halogen znamená brom, chlor, fluor a jod.
• v ll · · 4 · · 4
4 ···
Vhodné substituenty arylové skupiny, heteroarylové skupiny, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny a cykloalkylové skupiny jsou bez omezení halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -0R2, skupina -CN, skupina -COR2, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -0-perfluo_r alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CONR2R3, skupina -S(O)nR2, skupina -0P0 (0R2) OR3, skupina -PO(OR2)R3, skupina -OC(O)NR2R3, skupina -C(O)NR2OR3, skupina -COOR2, skupina -SO3H, skupina -NR2R3, skupina -N [ (CH2) 2] 2NR2, skupina -NR2COR3, skupina -NR2COOR3, skupina -SO2NR2R3, skupina -N02, skupina -N(R2)SO2R3, skupina -NR2CONR2R3, skupina -NR2C (=NR3) NR2R3, skupina -NR2C (=NR3) N (S02) R2R3, skupina NR2C (=NR3) N (C=0) R2R3, skupina -NR2C (=NR3) N (SO2R2) R3,
-.skupina.. NR2CŮ=NR3.)_tiIíCOR2)-R3,_________ckupina -SQžNHCQR^________skupina
-CONHSO2R4, -tetrazol-5-ylová skupina, skupina -SO2NHCN, skupina -SO2NHCONR2R3, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina, kde skupinu -NR2R3 může tvořit pyrolidinový, piperidinový, morfolinový, thiomorfolinový, oxazolidinový, thiazolidinový, pyrazolidinový, piperazinový nebo azetidinový kruh,
R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina,
R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, naftylová ♦ · *· • · ·· ·· • « · • · · • * · · * · ·· *· skupina, heteroarylová skupina, a n je 0 až 2.
Vhodné substituenty skupina nebo heterocykloalkylová heterocykloalkylových skupin podle předkládaného vynálezu bez omezení jsou alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahuj iCi ilrku, fenylová skuprnct, nuftylová skupina, heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina.
Když skupina obsahuje více než jeden substituent se stej.ným. určením, každý. _z_ těchto substituentů může . být stejný nebo odlišný.
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být tvořeny z organických a anorganických kyselin, které například jsou: octová, propionová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, fumarová, maleinová, malonová, mandlová, jablečná, ftalová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová, naftalensulfonové, benzensulfonové, toluensulfonová, kafrsulfonové a podobně známé přijatelné kyse-l-iny, když--sloučenina- podle -tohoto.....vynálezu obsahu-je.
bazickou skupinu. Soli mohou být také tvořeny z organických a anorganických bází, výhodně soli alkalických kovů, například sodíku, lithia nebo draslíku, když sloučenina podle tohoto vynálezu obsahuje kyselou skupinu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku a některé sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a mohou tedy z nich vznikat optické izomery a diastereomery. I když je ukázán bez ohledu na stereochemli, zahrnuje předkládaný vynález tyto optické izomery a diastereomery, a také racemické a rozštěpené, enantiomerně čisté R a S stereoizomery, a také další směsi R a S stereoizomerů a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Uznává se, že jeden optický izomer, včetně diastereomeru a enantiomeru nebo stereoizomerů, může mít prospěšnější vlastnosti než druhý. Tudíž při popisu a
nárokování vynálezu, když je popsána jedna racemická směs, se jasně předpokládá, že oba optické izomery, včetně diastereomerů a enantiomerů nebo stereoizomerů v podstatě bez výskytu jiného, jsou také popsány a nárokovány.
Je prokázáno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují enzymy MMP-1, MMP-9, MMP-13 a enzym konvertující TNF-α (TÁCE), a jsou tudíž použitelné pro léčení arthritidy, nádorových metastáz, tkáňových ulcerací, abnormálního hojení ran, onemocnění . periodontu^. _r_ejekc_e. štěpu, rezistence, na inzulín, onemocnění kostí a infekce HIV. Konkrétně sloučeniny podle vynálezu inhibují více aktivitu TÁCE in vitro a v buněčném testu a/nebo jsou selektivnější než MMP-1 a jsou tedy konkrétně použitelné pro léčení nemocí zprostředkovaných TNF.
Tento vynález také poskytuje způsob přípravy sloučenin vzorce B, jak je definován výše, který zahrnuje jeden z následujících kroků:
a) reakci sloučeniny vzorce V:
(V) kde R5, Rg, R7, Rs, A, X, Y a Z jsou tak, jak je definováno výše, a Q je skupina COOH nebo její reaktivní derivát, s hydroxylaminem za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce B, nebo
b) odstranění chránící skupiny sloučeniny vzorce VI:
(VI) • · ♦ · · ·♦ kde R5, Rs, R?, Ra, A, X, Y a Z jsou, jak je definováno výše, a R3o je chránící skupina, jako je například t-butylová skupina, benzylová skupina nebo trialkylsilylová skupina, za vzniku sloučeniny vzorce B,
c) rozštěpení směsi (např. racemátů) opticky aktivních izomerů sloučeniny vzorce B, aby se izoloval jeden enantiomer nebo diastereomer v podstatě bez dalšího enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ____ . . ___
d) acidifikace bazické sloučeniny vzorce B farmaceuticky přijatelnou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
Co se týče postupu a) , reakce může být prováděna postupy v oboru známými např. reakcí s kyselým chloridem za vzniku reaktivního derivátu, před reakcí s hydroxylaminem.
Odstranění chránících skupin, jak ukázáno postupem b) , může být prováděno postupem v oboru známým.
Co se- týče postupu.....o) , k izolaci konkrétních forem enantiomerů nebo diastereomerů mohou být použity standardní separační techniky. Například racemická směs může být konvertována na směs opticky aktivních diastereoizomerů reakcí s jedním enantiomerem 'štěpícího činidla (například vytvořením diastereomerní soli nebo vytvořením kovalentní vazby). Výsledná směs opticky aktivních diastereoizomerů může být separována standardními technikami (např. krystalizací nebo chromatografií) a jednotlivé opticky aktivní diastereoizomery pak mohou být ošetřeny tak, aby se odstranilo štěpící činidlo, a tím by se uvolnil jeden enantiomer sloučeniny podle vynálezu. Pro přímou separaci enantiomerních směsí může být také použita chirální chromatografie (s použitím chirální fáze, eluentu nebo činidla párujícího ionty).
Sloučeniny vzorce B mohou být izolovány ve formě soli f 3. jSíTlS. cgli t í c j/ cttGlné kysoTiiij7/ ncipř oxpsnioké ti o Ido anorganické kyseliny, působením kyselin, jak jsou například popsány výše.
Vynález se dále .týká. způsobu výroby sloučenin struktury B zahrnujícího jednu nebo více reakcí, jak následují:
1) alkylace sloučeniny vzorce I nebo její soli či solvátu,
HO na sloučeninu vzorce II
2) reakci sloučeniny vzorce II uvedeného výše nebo její soli či solvátu s chloračním činidlem, jako je například thionylchlorid, chlorsulfonová kyselina, oxalylchlorid, oxid fosforečný, nebo dalšími například fluorsulfonová sloučeninu vzorce III:
halogenačními kyselina nebo činidly, jako je thionylbromid, na “Ou
Re
III
II kde J je fluor, brom, chlor.
Výsledný sulfonylchlorid, fluorid nebo bromid, může být dále konvertován na deriváty triazolidu, ' imidazolidu nebo benzothiazolidu, kde J je 1,2, 4-triazolylová skupina, imidazolylová skupina nebo benzotríazolylová skupina, reakcí sloučenin s 1,2,4-triazolem, imidazolent nebo benzotriazolem, v daném pořadí. R6, R7 a Ra jsou jak je definováno výše.
Vynález se ještě dále týká způsobu výroby sloučenin struktury B zahrnující jednu nebo více reakcí, jak následují:
1) alkylace fenolu nebo jeho soli či solvátu na sloučeninu vzorce IV:
IV
2) reakce sloučeniny vzorce IV uvedeného výše nebo její soli či solvátu s chlorsulfonovou kyselinou pro přípravu sloučeniny vzorce II uvedeného výše.
Obzvláště výhodné meziprodukty jsou sloučeniny vzorců B a III, za předpokladu, že Re není hydrogen.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou připraveny s použitím obvyklých technik známých odborníkům v oboru organické syntézy. Výchozí látky použité pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou známé, vytvořené známými metodami nebo jsou komerčně dostupné. Některé z výchozích látek a meziproduktů a metod pro přípravu uvedených výchozích látek a meziproduktů jsou popsány v patentu Spojených Států č. 5 776 961.
Odborníci rozpoznají, že určité reakce jsou nejlépe prováděny, když další potenciálně reaktivní funkční skupiny molekuly jsou maskovány nebo chráněny, a tudíž nezpůsobují nežádoucí vedlejší reakce a/nebo nezvyšují výtěžek reakce.
Z tohoto důvodu mohou odborníci použít chránící skupiny.
Příklady těchto chránících skupin lze nalézt v práci T. W.
Greene, P. G. M. Wuts (Protective Groups in Organic
Synthesis, druhé vydání, Wiley & Sons, New York, 1991). Je skupiny postranních a výběr chránících výhodné, když jsou reaktivní funkční řetězců aminokyselin chráněny. Potřeba skupin pro konkrétní reakci jsou odborníkovi známy a závisí na povaze chráněné funkční skupiny (hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, apod.), struktuře a stabilitě molekuly, jejíž částí je substituent, a na reakčních podmínkách.
Když se připravují nebo zpracovávají sloučeniny podle vynálezu obsahující arylový, heteroarylový nebo heterocyklický kruh, odborníci uznávají, že substituenty tohoto kruhu mohou být připraveny před konstrukcí kruhu, po ní nebo současně s konstrukcí kruhu. Z důvodů přehlednosti byly substituenty na těchto kruzích ze schémat uvedených v tomto textu níže vypuštěny........- - - Odborníci rozpoznají, že povaha a pořadí předložených kroků syntézy se mohou měnit za účelem optimalizace vytvoření sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny kyseliny hydroxamové podle vynálezu, 1, byly připraveny podle schématu 1 konverzí karboxylové kyseliny, 2, na odpovídající kyselý chlorid nebo anhydrid, nebo reakcí s vhodnou peptidovou kondenzační reagencií, pak následovala reakce s hydroxylaminem za vzniku 1, nebo s chráněným derivátem hydroxylaminu za vzniku 3. Sloučeniny 3, kde R30 je t-butylová skupina, benzylová skupina, trialkylsilylová skupina nebo jiná vhodná maskovací skupina, pak mohou být zbaveny chránící skupiny známými metodami za vzniku kyseliny hydroxamové 1.
Schéma 1:
Karboxylové kyseliny 2 mohou být připraveny tak, jak je ukázáno na schématu 2. Aminokyselinový derivát 4, ve kterém R40 je vodík nebo vhodná chránící skupina karboxylové kyseliny, může být sulfonylován nebo fosforyiován reakcí se sloučeninami 5, ve kterých J je vhodná odstupující skupina včetně, ale bez omezení, chloru. N-H sloučenina 6 pak může být alkylována R3J a baží, jako je například uhličitan draselný nebo hydrid sodný, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například aceton, N,N-dimethylformamid (DMF) nebo tetrahydrofuran (THF), za vzniku sulfonamidu 7. Sloučeninu 7 lze také získat přímou reakcí 5 s N-substituovaným aminokyselinovým derivátem, 8. Konverze 7 na karboxylovou kyselinu byla prováděna kyselinou, bazickou hydrolýzou nebo jinou metodou konzistentní s výběrem chránící skupiny R40 a výskytem trojné vazby mezi dvěma atomy uhlíku.
Schéma 2:
v
Způsoby přípravy sulfonylačnich činidel .5 jsou na. schématu 3. Tak mohou být soli sulfonové kyseliny 9, kde ZR50 je hydroxyskupina, thiolová skupina nebo substituovaná aminoskupina, alkylovány acetyleny 10, kde J je vhodná odstupující skupina, jako je například halogenmesylát, tosylát nebo triflát za vzniku 11. Acetyleny 10 jsou komerčně dostupné nebo známé sloučeniny nebo mohou být odborníky syntetizovány známým způsobem. Soli sulfonové kyseliny 11 mohou být konvertovány na odpovídající sulfonylchlorid nebo jiné sulfonylační činidlo 5 známým způsobem, jako je například reakce oxalylchloridem nebo jinou reagencií kompatibilní se substituenty R6, R7 a Rg a acetylenem. Nebo disulfid 12 může být konvertován na diacetylen 13 reakcí se sloučeninou 10, pak následuje redukce disulfidové vazby za vzniku analogických thiolů, které mohou být konvertovány na 5 známými metodami. Alkylace fenolu, thiofenolu, anilinu nebo chráněného anilinu s 10 za vzniku 15, následovaná reakcí s chlorsulfonovou kyselinou, poskytla sulfonové kyseliny 16, které jsou snadno konvertovány na 5 oxalyichloridem nebo podobnými reagenciemi. Thiofenoly 17 jsou také prekurzory 5 prostřednictvím protekce thiolu, alkylace ZH, kde Z je 0, N nebo Ξ a deprotekce síry, po které následuje oxidace sulfonové kyseliny 16.
Schéma 3:
*·
Analogy 8 obsahující fosfor mohou být připraveny s použitím podobné metodologie, jak je ukázáno ve schématu 4.
Schéma 4:
Acetylenické postranní řetězce mohou být také připojeny po sulfonylaci nebo fosforylaci aminokyselinového derivátu, jak je ukázáno ve schématu 5. Tedy, aminokyselinové deriváty 4 a 8 mohou být sulfonylovány nebo fosforylovány se sloučeninami 20, kde ZR50 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina, thiol nebo amin, a je-li nutné, alkylovány s R7J, jako ve schématu 2, za vzniku 21. Odstranění R50 maskovací skupiny za vzniku 22 a následná alkylace výsledného fenolu, thiolu nebo aminu s 10 poskytuje 7. V případě, kde ZR50 se rovná OH, není pro vznik 22 vyžadován žádný krok pro odstranění chránící skupiny.
Φ »· 0 0*0
Schéma 5:
Analogy propargylaminu 7 mohou být syntetizovány tak, jak je ukázáno ve schématu- - -6- - vycházeje z aminokyselinových derivátů 4 a/nebo 8. Sulfonylace nebo fosforylace s para-nitro arylovou sloučeninou 23, například 4-nitrobenzensulfonylchloridem, následovaná alkylaci s R5J (pro 4) s použitím báze, jako je například uhličitan draselný nebo hydrid sodný v DMF, poskytuje 24. Redukce nitroskupiny vodíkem a paladiem na uhlí, chloridem cínatým nebo jinou známou metodou za vzniku anilinu 25 a následná alkylace s 10 pak poskytla 7. Anilin 25 může být derivatizován s vhodnou dusíkovou chránící skupinou, jako je například t-butoxykarbonylová skupina, za vzniku 26 před alkylaci s 10, a poté po alkylaci zbaven chránící skupiny.
• * «
Schéma 6:
« *
2)RgJ
1)redukce
υ ίο
2) deproíekce
Acetylenické deriváty 7 je také možno získat prostřednictvím fluorovaných sloučenin 27, snadno připravených z aminokyselinových derivátů 4 a/nebo 8 reakcí s fluorarylovou skupinou 26, jak je ukázáno ve schématu 7. Nahrazení fluoru z 27 v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, maskovanou hydroxyskupinou, thiolem nebo aminoskupinou (HZR7t3, kde R7o je vhodná chránící skupina) v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, následované odstraněním chránící skupiny, dává 28, která pak může být alkylována s 10 za vzniku 7. Konverze 27 na 28, kde Z je síra, může být také provedena s Na2S, K2S, NaSH nebo K3(C-3)OEu. Fluor z 27 může být také přemístěn v polárním aprotickém rozpouštědle derivátem propargylu 29, kde Z je O, S nebo NH, v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, za přímého vzniku 7.
·· ·· • · ·
Schéma 7:
«· ··
I « · » · ♦ 1 » · · β » · «« · · • * ·«
·· · · · ♦
Sloučenina 7, kde Z je methylenová skupina, je dostupná prostřednictvím ' 30, ” jak je ukázáno ve schématu 8. Benzylová bromace 30 N-bromsukcinimidem v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle poskytuje bromid 31. Toto je pak následováno nahrazením bromidu příslušným propinylkuprátem za vzniku sulfonamidu 8.
00 0« ·· 0
0 · *
0 0« 0
0 0 0
000 00 00*0
Schéma 8:
0» • · 9 0 • · · *
0 00» · • · »
00 ·«
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také připraveny modifikací substituentů na acetylenickém' postranním - řetězci v kterémkoliv stupni po sulfonylaci nebo fosforylaci výchozích aminokyselinových derivátů 4 nebo 8. Funkční skupiny, jako je například halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, aldehyd, ester, keton, apod. mohou být manipulovány standardními metodami tak, aby vytvářely skupiny definované Ri~Rs ze sloučenin 1. Odborníci v oboru organické syntézy rozpoznávají, že úspěšné použití těchto metod závisí na kompatibilitě substituentů s dalšími částmi molekuly. Mohou být požadovány chráníc! skupiny a/nebo změny v pořadí kroků popsaných v tomto textu.
Některé z metod, které jsou k dispozici pro derivatizaci sloučenin struktury 32 (odpovídající sloučenině 7, kde R12 je vodík), jsou ukázány na schématu 9. Metalace terminálního acetylenu 32 následovaná adicí aldehydu nebo alkylhalogenidu, sulfonátu nebo triflátu poskytla deriváty 33 a 34. Reakce 32 • · Λ * · · » ♦ · « · · « s formaldehydem a aminem poskytla Mannichův adiční produkt 35. Adice bromkyanu ke 35 poskytla propargylbromid 36, který může být nahrazen celou řadou nukleofilů za vzniku, například, etherů, thioetherů a aminů 37. Kondenzační reakce katalyzované paladiem sloučeniny 32 poskytly arylacetyleny nebo heteroarylacetyleny 38. Odborníci v oboru organické syntézy rozpoznávají, že úspěšné použití těchto metod závisí na kompatibilitě substituentů s dalšími částmi molekuly. Mohou být požadovány chránící skupiny a/nebo změny v pořadí kroků popsaných v tomto textu.
RasR^CHO
Rs
2JXO
ArX Pd(l) Cul TEA
? po^’
R5 ^,z.
NRg^?
BrCH
Re
Re o fs ΓΎΤ7 R«í>y *V f
-y;oT
Ar
Rj>
<r7
ZR
Následující specifické příklady ilustrují přípravu reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu. Výchozí materiály, meziprodukty a reagencie jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny odborníky v oboru organické syntézy podle standardních postupů uvedených v literatuře.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3- meth.yl-5-brom.-2- ( 4-f luorbenzensulfonylamino) benzoová kyselina
K roztoku 25,0 g (0,102 mol) methylesteru 2-amino-3-methyl-5-brombenzoové kyseliny (patent Spojených Států č. 5 776 961} ve 300 ml pyridinu bylo přidáno 21,93 g (0,113 mol)
4- fluorbenzensulfonylchloridu. Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin v 80°C, ochlazena na teplotu místnosti a vlita do vody. Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické vrstvy pak byly promyty roztokem 5% HCl a vodou. Organická vrstva p-ak - byl-a- usušena nad MgSO4, -filtrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:3) za vzniku 14,53 g (39 %) požadovaného produktu jako žlutohnědé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 388,0 (M-H)“
Příklad 2
Methylester 5-brom-2-[(4-fluor-benzensulfonyl)methylamino]-3-methylbenzoové kyseliny
K roztoku 14,53 g (0,040 mol) produktu z příkladu 1 ve
300 ml DMF bylo přidáno 66,1 g (0, 479 mol) uhličitanu draselného, pak následovalo 9,94 ml (0,160 mol) jodmethanu.
Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu hodin, a poté naředěna vodou a etherem. Organická vrstva byla oddělena filtrována a chromatografií hexanu (1:10) jako světle spektr.: 415,8 a promyta vodou, a poté usušena nad MgSCg, koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a za vzniku 12,83 g (82 %) požadovaného produktu žluté pevné látky. Elektronsprejová hmotová (MIH)+
Příklad 3
5-brom-2-[(4-hydroxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylbenzoová kyselina
K roztoku 17,0 ml (0,227 mol) 2-butin-l-olu ve 375 ml DMF bylo přidáno 9,08 g (0,227 mol) 60% hydridu sodného při teplotě místnosti. Výsledná směs byla míchána po dobu 0,5 hodiny, a poté byl do reakce přidán roztok 17,8 g (0,045 mol) produktu z příkladu 2 rozpuštěného v 50 ml DMF. Reakční směs byla--pak zahřívána k -varu-poet -zpětným- chladičem po dobu 24 hodin, ochlazena na teplotu místnosti, a poté acidifikována na pH 2 roztokem 10% HCl. Po míchání po dobu 1 hodiny byla výsledná směs naředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy pak byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:3) za vzniku 12,5 g (69 %) požadované fenolkarboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 401,8 (M+H)+
Příklad 4
Methylester 5-brom-2-[(4-hydroxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylbenzoové kyseliny • ·
K roztoku 15,2 g (0, 038 mol) produktu z příkladu 3 ve 125 ml DMF bylo přidáno 9,58 g (0,114 mol) hydrouhličitanu sodného, pak následovalo 4,7 ml (0,076 mol) jodmethanu. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin, a poté naředěna etherem a vodou. Organické vrstvy byly odděleny a promyty vodou, usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:3) za vzniku 12,27 g (78 %) požadovaného produktu fenolesteru jako světle žluté pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.:
413,7 (M+H)+
Příklad 5
Methylester 5-brom-3-methyl-2-[methyl-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)amino]benzoové kyseliny následovalo 0,190 ml Výsledná reakční směs
K roztoku - 0,317 g - (1,200 mrao-1) trifenylfosf inu rozpuštěného v 5 ml benzenu a 2 ml THF bylo přidáno 0,070 ml (1,208 mmol) propargylalkoholu. Po pěti minutách bylo do reakce přidáno 0,500 g (1,208 mmol) produktu z příkladu 4, rozpuštěného ve 2 ml THF, pak (1,208 mmol) diethylazodikarboxylátu.
byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, a poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:10) za vzniku 0f389 g (71 %) požadovaného propargyletheru jako bílé pevrié l^fky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 451,8 (M+H) +
Přj-klad 6
5’-brom-2- [ (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino] -3-methylbenzoová kyselina
Podle postupu z příkladu 5, 0,150 g (0,363 mmol) produktu z příkladu 4 reagovalo s 0,027 ml (0,362 mmol) 2-butin-l-olu za vzniku 0,106 g (63 %) alkinyloxyetheru.
Alkinyloxyether byl rozpuštěn ve 2,2 ml směsi THF a methanolu (1:1) a bylo přidáno 1,1 ml roztoku i, ON hydroxidu sodného. Reakce byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a acidifikována roztokem 10% HCI. Směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,099 g (97 %) požadované karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 451,8 (M+H)+
Příklad 7
5-brom-3-methyl-2-[methyl-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-amino]benzoová kyselina Podle postupu z příkladu 6, 0,250 g (0,604 mmol) produktu z příkladu 4 reagovalo s 0,056 ml (0,604 mmol) 2-pentyn-l-olu za vzniku 0,233 g etheresterů, pak následovala bazická hydrolýza za vzniku 0,22 g (97 %) karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 465,9 (M+H)+
Příklad 8
5-brom-2-[(4-hept-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylbenzoová kyselina poc}].e postupu z příkladu 6, 0, 250 g (0,604 mmol) produktu z příkladu 4 reagovalo s 0,077 ml (0,604 mmol) 2-heptyn-l-olu *4 ***4 za vzniku 0,246 g etheresteru, pak následovala bazická hydrolýza za vzniku 0,214 g (90 %) karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 494,0 (M+H)+
Příklad 9
Methylester 5-brom-2-[(4-hex-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino] -3-methylbenzoové kyseliny
Podle postupu z příkladu 5, 0,250 g (0,604 mmol) produktu z příkladu 4 reagovalo s 0,059 g (0,604 mmol) 2-hexyn-l-olu za vzniku 0,206 g (69 %) alkinyloxyetheru. Elektronsprejová hmotová spektr.: 494,0 (M+H)+
Příklad 10
5-brom-2-[(4-hex-2-ynyloxybenzensulf©nyl)methylamino]-3- --rnethylbenzoová kyselina
K roztoku 0,206 g (0,417 mmol) produktu z příkladu 9 rozpuštěného ve 4,0 ml směsi THF a methanolu (1:1) bylo přidáno 0,5 ml roztoku 5, ON hydroxidu sodného. Reakce byla míchána přes noc při teplotě místnosti, a poté acidifikována roztokem 10% HCI. Směs byla extrahována dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku bílé pevné látky, která byla promyta směsí etheru a hexanu (1:1) a usušena ve vakuu za vzniku 0,163 g (82 %) požadované karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 477,9 (M-H)’
Příklad 11
Methylester 5-brom-3-methyl-2-{methyl-[4- (3-fenylprop-2-ynyloxy)benzensulfonyl)amino}benzoové kyseliny
Podle postupu z příkladu 5, 0,250 g (0,604 mmol) produktu z příkladu 4 reagovalo s 0,080 g (0,604 mmol) 3-fenylpropargylalkoholu za vzniku 0,272 g (85 %) alkinyloxyetheru jako hnědého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 527,8 (M+H) +
Příklad 12
Methylester 5-brom-2-({4-[3-{3-methoxyfenyl)prop-2-ynyloxy) -benzensulfonyl}methylamino)-3-methylbenzoové kyseliny
Podle postupu z příkladu 5, 0,250 g (0,604 mmol) produktu z příkladu 4 reagovalo s Ό-, 098- g (Ό-, 604 mmo-1) 3-(3-methoxy)-fenylpropargylalkoholu za vzniku 0,285 g (85 %) alkinyloxyetheru jako světle žlutého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 557,8 (M+H)+
Příklad 13
Methylester 5-brom-2-({4-[3-(2-methoxyfenyl)prop-2-ynyloxy]-benzensulfonyl}methylamino)-3-methylbenzoové kyseliny
Podle postupu z příkladu 5, 0,250 g (0,604 mmol) produktu z příkladu 4 reagovalo s 0,098 g (0,604 mmol) 3-(2-methoxy)-fenylpropargylalkoholu za vzniku 0,296 g (88 %) alkinyloxyetheru jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 557,8 (M+H)+
Příklad 14
Methylester 5-brom-2-{{4-[3-(4-methoxyfenyl)prop-2-ynyloxy)-benzensulfonyl}methylamino)-3-methylbenzoové kyseliny
Podle postupu z příkladu 5, 0,250 g (0, 604 mmol) produktu z příkladu 4 reagovalo s 0,098 g (0,604 mmol) 3-(4-methoxy)-fenylpropargylalkoholu za vzniku 0,240 g (71 %) alkinyloxyetheru jako hnědého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 557,8 (M+H)+
Příklad 15
Methylester 5-brom-3-methyl-2-(methyl-{4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)but-2-ynyloxy]benzensulfonyl}amino)benzoové kyseliny
Podle postupu z příkladu 5, 0,500 g (1,208 mmol) produktu z příklabu 4 reagovalo s 0^226 g (1,328 mmol) 4-tetrahydropyran-2-butin-l,4-diolu za vzniku 0,60 g (88 %) alkinyloxyetheru jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 567,9 (M+H)+
Příklad 16
Methylester 5-brom-2-{[4-(tertbutyldimethylsilanyloxy)benzensulf onyl]methylamíno}-3-methylbenzoové kyseliny
K roztoku 1,25 g (3,019 mmol) produktu z příkladu 4 v 5,0 ml DMF bylo přidáno 0,514 g (7,548 mmol) imidazolu, pak následovalo 0,546 g (3,623 mmol) t-butyldimethylsilylchloridu. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin, a poté naředěna etherem a vodou. Organické vrstvy byly promyty vodou, usušeny nad Na2SO4, filtrovány a
·· ** ·· ··· ·« ··»* koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:10) za vzniku 1,34 g (84 %) silyletheru jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 527,8 (M+H)+
Přiklad 17
Methylester 2-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamíno]-5-jod-3-methylbenzoové kyseliny
K roztoku 0,340 g (0,644 mmol) produktu z příkladu 16 ve minutách při roztokem 1,5 g ml dioxanu bylo přidáno 1,30 ml (2,57 6 mmol) bis(tributylcín)u, pak následovalo 0,059 g (0,051 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0). Výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc, a poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:20) za vzniku 0,34 g (72 %) požadovaného arylstannanu.
Stannan pak byl rozpuštěn v 50 ml chloroformu a po kapkách bylo přidáno 10 ml 0,lM roztoku jodu v chloroformu. Po teplotě místnosti byla reakce ztlumena fluoridu draselného ve 30 ml methanolu, následovaným 30 ml roztoku 5% bisulfitu sodného. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi hexan a acetonitril a acetonitrilová vrstva pak byla koncentrována ve vakuu za vzniku 0,265 g (100 %) hrubého arylj odídu.
Aryljodid byl rozpuštěn v 5 ml THF a byl přidán 1,0 ml l,0M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v THF. Reakce byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a acidifikována roztokem 5% HCI a extrahována dichlormethanem. Spojené • Β · · * ♦ · * · B« * · · · Β Β Β * Β Β Β >
Β Β Β Β Β Β Β Β Β · « « ··· Β Β · Β Β Β Β « organické vrstvy byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,185 g (87 %) fenolu.
Podle postupu z příkladu 5, 0,185 g (0,401 mmol) fenolu a 0,030 ml 2-butin-l-olu poskytlo 0,143 g (69 %) požadovaného etheru jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 513,8 (MiH)+
Příklad 18
2- [benzyl-(4-hydroxybenzensulfonyl)amino]-3, 5-dimethylbenzoová kyselina
Podle postupu z příkladu 3, 1,360 g (3,185 mmol) methylesterů 2-[benzyl(4-fluorbenzensulfonyl)amino]-3,5dimethylbenzoové kyseliny (patent Spojených Států č. 5 776 961) poskytlo 0,956 g (73 %) fenolkarboxylové kyseliny jako bílé pevné látky po trituraci etherem. Elektronsprejová hmotová spektr. : -411,9 (M+H) +
Příklad 19
Methylester 2-[benzyl-(4-hydroxybenzensulfonyl)amino]-3,5dimethylbenzoové kyseliny
K roztoku 0,820 g (1,99 mmol) produktu z příkladu 18 v 10 ml DMF bylo přidáno 0,826 g (5,985 mmol) uhličitanu draselného, pak následovalo 0,124 ml (1,995 mmol) jodmethanu. Reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, a poté naředěna etherem a vodou a acidifikována roztokem 5% HCI. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly usušeny nad MgSCh, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:3) za
vzniku 0,090 g (87 %) fenolesteru. Elektronsprejová hmotová spektr.: 425,9 (M+H)+
Příklad 20
Methylester 2-[benzyl-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)amino]-3,5-dimethylbenzoové kyseliny
Podle postupu z příkladu 5, 0,250 g (0,588 mmol} produktu z příkladu 19 reagovalo s 0,44 ml (0,588 mmol) 2-butin-l-olu za vzniku 0,203 g (72 %) alkinyloxyetheru jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 477,9 (M+H)+
Příklad 21
Methylester 5-brom-2-[(4-hydroxybenzensulfonyl)-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)amino]-3-methylbenzoové kyseliny
K roztoku 1,0 g (1,894 mmol) produktu z příkladu 16 v 60 ml tetrachlormethanu bylo přidáno 0,405 g N-bromsukcinimidu. Výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, zatímco byla ozařována lampou se slunečním spektrem. Reakce pak byla ochlazena na teplotu místnosti, promyta vodou, usušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována ve vakuu.
Zbytek byl rozpuštěn v 5,0 ml DMF a bylo přidáno 0,784 g (5,682 mmol) uhličitanu draselného, pak následovalo 0,21 ml (1,894 mmol) 1-methylpiperazinu. Výsledná směs byla míchána po dobu 48 hodin při teplotě místnosti, a poté naředěna vodou a ethylacetátem. Organické vrstvy byly promyty vodou, a poté extrahovány roztokem 10% HCl. Kyselá vrstva byla neutralizována roztokem 1,ON NaOH a extrahována dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty byly
M« * « usušeny nad Na2S04, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,501 g (52 %) piperazinfenolu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 511,9 (M+H) +
Přiklad 22
Methylester 5-brom-2-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzoové kyseliny
K roztoku 0,963 g (3,672 mmol) trifenylfosfinu v 5,0 ml THF bylo přidáno 0,275 ml (3,672 mmol) 2-butin-l-olu, pak následovalo 0,376 g (0,734 mmol) produktu z příkladu 21 rozpuštěného v 2 ml dichlormethanu. Po 5 minutách při teplotě místnosti bylo po kapkách přidáno 0,578 ml (3,672 mmol) diethylazodikarboxylátu a výsledná reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, a poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl naředěn ethylacetátem a organické vrstvy byly extrahovány roztokem· 10% HC1-. Spojené kyselé extrakty byly alkalizovány roztokem l,0N NaOH, a poté extrahovány dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty byly usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsi dichlormethanu, methanolu a triethylaminu (100:2:0,5) za vzniku 0,149 g (36 %) butinyletheru jako světle žlutého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 563,9 (M+H)+
Příklad 23
Methylester 5-brom-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-pyrolidin-l-ylbut2-ynyloxy)benzensulfonyl]amino}benzoové kyseliny
K roztoku 0,300 g (0,664 mmol) produktu z příkladu 5 ve 2,0 ml dioxanu bylo přidáno 0,054 g (1,659 mmol) *· ·· • · · • « · · · • · * · *· * ·»* paraformaldehydu, 0,111 ml (1,327 mmol) pyrolidinu, 0,245 ml octové kyseliny a 2,5 mg chloridu měďného. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 minut, a poté zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs extrahována roztokem 10% HCI a vodné extrakty pak byly alkalizovány roztokem l,0N NaOH a extrahovány etherem. Spojené etherové extrakty byly usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,216 g (61 %) pyrolidinalkinu jako hnědého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 520,9 (M+H)+
Příklad 24
Methyíester 5-brom-2-{[4-(4-diethylaminobut-2-ynyloxy)benzensulfonyl [methylamino }-3-methylbenzoové kyseliny
Podle postupu z příkladu 23, 1,00 g (2,212 mmol) produktu z přikladu 5 poskytlo 0,749 g (63 %) diethylaminoalkinu jako žlutého oleje po chromatografii na silikagelu za eluce ethylacetátem. Elektronsprejová hmotová spektr.: 536,9 (M+H)+
Příklad 25
Methyíester 5-brom-2-{[4-(4-brombut-2-ynyloxy)benzensulfonyl] methylamino} -3-methylbenzoové kyseliny
K roztoku 0,707 g (1,317 mmol) produktu při teplotě 0°C z přikladu 24 rozpuštěného v 10 ml etheru bylo přidáno 0,53 ml 3,0M roztoku bromkyanu v dichlormethanu. Reakce byla zahřívána na teplotu místnosti a míchána přes noc. Reakční směs pak byla filtrována a filtrát byl naředěn etherem, promyt roztokem 5% HCI a solankou. Organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4, ·# -*· ·· * ·· «· «»·* ««« ·«·· · · · · « • ·««··· r · «* · • * «··· · · ·« ·· ·» ♦·· 4» · ·· filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,628 g (88 %) propargylbromidu jako světle hnědého oleje.
Příklad 26
5-brom-2-{[4-(4-methoxybut-2-ynyloxy)benzensulfonyl]-methylamino}-3-methylbenzoová kyselina
K roztoku 0,117 g (0,215 mmol) produktu z příkladu 25 v 1,0 ml THF a 3,0 ml methanolu bylo přidáno 0,5 ml 5, ON roztoku hydroxidu sodného, pak následovalo 3,6 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin, a poté acidifikována roztokem 10% HCI a extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,083 g (81 %) bispropargyletheru karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotově spektr-.:· 481,8 (M+H)+
Příklad 27
Methylester 5-brom-2-{[ 4-( 4-cyklobutylaminobut-2-ynyloxy)-benzensulfonyl]methylamino}-3-methylbenzoové kyseliny
K roztoku 0,300 g (0,550 mmol) produktu z příkladu 25 ve 3,0 ml THF bylo přidáno 0,103 ml (1,211 mmol) cyklobutylaminu a reakce byla míchána po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Výsledná směs byla naředěna etherem a organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce gradientem ethylacetátu a hexanu (1:1) k chloroformu a methanolu (9:1) za vzniku 0,199 g (69 %) propargylcyklobutylaminu jako bezbarvého oleje.
Elektronsprejová hmotová spektr.: 535,0 (M+H)+
Příklad 28 terc-butylester (4-{4-[(4-brom~2-hydroxykarbamoyl“6-methylfenyljmethylsulfamoyl]fenoxy}but-2-ynyl)cyklobutylkarbamové kyseliny
K roztoku 0,167 g (0,312 mmol) produktu z příkladu 27 ve 2,0 ml DMF bylo přidáno 0,075 g (0,343 mmol) di-t-butyldikarbonátu a 7,6 mg 4-dimethylaminopyridinu. Reakce byla míchána po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, a poté naředěna etherem a promyta vodou, roztokem 5% HCl a solankou. Organické vrstvy pak byly usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,173 g (87 %) karbamátu.
K roztoku 0,173 g (0,272 mmol) t-butylkarbamátu rozpuštěného v 6,0 ml směsi THF a methanolu (1:1) bylo přidáno 1,4 ml roztoku l,0N NaOH a reakční směs pak byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs acidifikována roztokem 5% HCl a extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:1) za vzniku 0,149 g (88 %) karboxylové kyselin jako bílé pevné látky.
K roztoku 0,040 ml (0,792 mmol) 2,0M oxalylchloridu v dichlormethanu při teplotě 0°C, rozpuštěného ve 3,4 ml dichlormethanu, bylo přidáno 0,061 ml (0,792 mmol) DMF a směs byla míchána při teplotě 0°C pro 15 minut. Pak byl přidán roztok 0,164 g karboxylové kyseliny, rozpuštěné v 1 ml DMF, a reakce byla zahřívána na teplotu místnosti. Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, a poté vlita « »
do směsi 0,8 ml vody, 4,0 ml THF a 0,25 ml 50% vodného roztoku hydroxylaminu o teplotě 0°C. Reakce byla přes noc ponechána zahřát se na teplotu místnosti a organické vrstvy pak byly koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl naředěn ethylacetátem, promyt vodou a saturovaným hydrouhličitanem sodným, usušen nad Na2SO4, filtrován a koncentrován ve vakuu za vzniku 0,153 g (91 %) karbamáthydroxamové kyseliny jako bílé pěny.
Elektronsprejová hmotová spektr.: 637,9 (M+H)+
Příklad 29
Methylester 5-brom-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-methylaminobut-2-ynyloxy)benzensulfonyl]aminojbenzoové kyseliny
Podle postupu z příkladu 27, 0,325 g (0,596 mmol) produktu z příkladu 25 reagovalo s methylaminem za vzniku 0,132 g (45 %) propargylmethylaminu jako hnědého oleje.
Elektronsprejová-hmotová spektr.: 495, 0 (M+H)+
Příklad 30 terc-butylester (4-{4-[(4-brom-2-hydroxykarbamoyl-6-methylfenyl)methylsulfamoyl]fenoxy}but-2-ynyl)methylkarbamové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28, 0,110 g (0,222 mmol) produktu z příkladu 29 bylo konvertováno na 0,090 g karbamáthydroxamovou spektr.: 598,0 (M+H)+ kyselinu. Elektronsprejová hmotová *
5-brom-2-{[4-(4-cyklobutylaminobut-2-ynyloxy)benzensulfonyl}-methylamino}-N-hydroxy-3-methylbenzamid
Příklad 31
K roztoku. 0,100 g (0,157 mmol) produktu z příkladu 28 ve 2,0 ml dichlormethanu byl přidán 1,0 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, a poté koncentrován ve vakuu. Zbytek byl a promyt saturovaným roztokem usušen nad Na2SO4, filtrován a za vzniku 0, 083 g (99 %)
(0,29 mmol) 1,0M roztoku HCI v etheru.
míchána po dobu 1 hodiny při teplotě
naředěna etherem. - P-r-ecipitát byl filtrován
usušen ve vakuu aminohydroxamové naředěn dichlormethanem hydrouhličitanu sodného, koncentrován ve vakuu aminohydroxamové kyseliny.
K roztoku 0,078 g (0,146 mmol) aminohydroxamové kyseliny rozpuštěné ve 2,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,29 ml sledná směs byla stnosti, a poté 5ván, promyt etherem a za vzniku 0,068 g (82 %) hydrochloridu kyseliny jako žlutohnědé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 535,8 (M+H)+
Příklad 32
5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-methylarninobut-2-ynyloxy)benzensulfonyl]aminojbenzamid
Podle postupu z příkladu 31, 0,066 g (0,111 mmol) produktu z příkladu 30 poskytlo 0,042 g požadovaného hydrochloridu aminohydroxamové kyseliny. Elektronsprejová hmotová spektr.:
495,8 (M+H)+ • *·4 · ·
Příklad 33
5-brom-2- ({4 — [4 — (3-dimethylaminopropylamino) but-2-ynyloxy ] -benzensulfonyl}methylamino)-N-hydroxy-3-methylbenzamid
Podle postupu z příkladu 27, 0,300 g (0,550 mmol) produktu z příkladu 25 reagovalo s 0,362 ml (2,75 mmol) dimethylaminopropylaminu za vzniku 0,076 g (24 %) propargyldiaminesteru.
Podle postupu z příkladu 28, 0,135 g (0,239 mmol) diaminesteru bylo konvertováno na t-butylkarbamát, pak následovala hydrolýza esteru a konverze karboxylové kyseliny na 0,059 g karbamáthydroxamové kyseliny.
Podle postupu z příkladu 31, 0,058 g karbamáthydroxamové kyseliny bylo konvertováno na 0,037 g požadovaného bishydrochloridu diaminohydroxamové kyseliny, získaného jako hnědé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 569,0 (M+H)+
Příklad 34
5-brom-2-({4-[4-(2-dimethylaminoethylamino)but-2-ynyloxy]-benzensulfonyl}methylamino)-N-hydroxy-3-methylbenzamid
Podle postupu z příkladu 27, 0,300 g (0,550 mmol) produktu z příkladu 25 reagovalo s 0,302 ml (2,75 mmol) N,N-dimethylethylendiaminu za vzniku 0,114 g (38 %) propargyldiaminesteru.
Podle postupu z příkladu 28, 0,192 g (0,348 mmol) diaminesteru bylo konvertováno na t-butylkarbamát, pak následovala hydrolýza esteru a konverze karboxylové kyseliny na 0,073 g karbamáthydroxamové kyseliny.
Podle postupu z příkladu 31, 0,057 g karbamáthydroxamové kyseliny bylo konvertováno na 0,040 g požadovaného bisΦ « hydrochloridu diaminohydroxamové kyseliny, získaného jako hnědé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 553,0 (M+H)+
Příklad 35
Methylester 5-brom-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylbenzoové kyseliny
K roztoku 5,00 g (0,012 mol) methylesteru 5-brom-2-(4-methoxybenzensulfonylamino)-3-methylbenzoové kyseliny (patent Spojených Států č. 5 776 961) ve 40 ml DMF bylo přidáno 0, 604 g (0,015 mol) 60% hydridu sodného. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny, a poté bylo přidáno 1,2 ml (0,018 mol) jodmethanu. Reakce pak byla míchána po dobu 15 hodin, a poté naředěna etherem. Organické vrstvy byly promyty vodou, usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu.- Zbytek byl triturován etherem a výsledná bílá pevná látka byla sbírána filtrací a usušena ve vakuu za vzniku 4,45 g (86 %) N-methylsulfonamidu. Elektronsprejová hmotová spektr.: 429,8 (M+H} +
Příklad 36
5-brom-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylbenzamid
K roztoku 0,200 g (0,467 mmol) produktu z příkladu 35 v 6,0 ml směsi THF a methanolu (1:1) bylo přidáno 2,3 ml roztoku l,0N hydroxidu sodného. Reakce byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a acidifikována roztokem 5% HCl. Směs byla extrahována ethylacetátem, promyta solankou a spojené organické vrstvy pak • · byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu.
Zbytek byl triturován směsí etheru a hexanu (1:1) a pevná látka byla sebrána a usušena ve vakuu za vzniku 0,136 g (70 %) požadované karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky.
K roztoku 0,036 ml (0,710 mmol) 2,0M roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu o teplotě 0°C, naředěného 3,1 ml dichlormethanu, bylo přidáno 0,055 ml (0,710 mmol) DMF a reakce byla míchána po dobu 15 minut při teplotě 0°C. Do reakce byl přidán .roztok 0,098 g (0,237 mmol) karboxylové kyseliny, rozpuštěné v 1 ml DMF, a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, a poté vlita do směsi 0,7 ml vody, 3,6 ml THF a 0,23 ml 50% vodného roztoku hydroxylaminu o teplotě 0°C. Reakce byla ponechána zahřát se přes noc na teplotu místnosti a organické vrstvy pak byly koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl naředěn ethylacetátem, promyt roztokem 5% HCI, vodou a saturovaným hydrouhličitanem sodným, usušen nad Na2SO4, filtrován a koncentrován ve vakuu za vzniku 0,081 g (7-9-%) kyseliny hydroxamové jako bílé pěny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 428,8 (M+H)+
Příklad 37
Methylester 5-brom-2-[{4-butoxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylbenzoové kyseliny
Podle postupu z příkladu 5, 0,250 g (0,604 mmol) produktu z příkladu 4 reagovalo s 0,055 ml (0,604 mmol) n-butanolu za vzniku 0,241 g (85 %) n-butyletheru. Elektronsprejová hmotová spektr.: 469,8 (M+H)+
Příklad 38
5-brom-2-[(4-butoxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylbenzoová kyselina
K roztoku 0,204 g (0,434 mmol) produktu z příkladu 37 v 6,0 ml směsi THF a methanolu (1:1) bylo přidáno 2,2 ml roztoku l,0N hydroxidu sodného. Reakce byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a acidifikována roztokem 5% HCI. Směs byla extrahována ethylacetátem, promyta solankou a spojené organické vrstvy pak byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl triturován směsí etheru a hexanu (1:1) a pevná látka byla sebrána a usušena ve vakuu za vzniku 0,206 g (104 %) požadované karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 455,8 (M+H)+
Příklad 39 ...
5-brom-2-[(4-butoxybenzensulfonyl)methylamino]-N-hydroxy-3-methylbenzamid
K roztoku 0,54 ml (1,072 mmol) 2,0M roztoku oxalylchloridu v díchlormethanu o teplotě 0°C, naředěného 4,7 ml díchlormethanu, bylo přidáno 0,083 ml (1,072 mmol) DMF a reakce byla míchána po dobu 16 minut v 0°C. Do reakce byl přidán roztok 0,163 g (0,357 mmol) karboxylové kyseliny, produktu z příkladu 38, rozpuštěné v 1 ml DMF, a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, a poté vlita do směsi 1,0 ml vody, 5,4 ml THF a 0,34 ml 50% vodného roztoku hydroxylaminu o teplotě 0°C. Reakce byla ponechána přes noc zahřát se na teplotu místnosti a organické vrstvy pak byly koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl naředěn ethylacetátem, promyt roztokem 5% HCl, vodou a saturovaným hydrouhličitanem sodným, usušen nad Na2SO4, filtrován a koncentrován ve vakuu za vzniku 0,157 g (93 %) kyselin hydroxamové jako bílé pěny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 506,8 (M+H)+
Příklad 40
Methylester é-amino-S-methylbifenyl-S-karboxylové kyseliny
K roztoku 5,0 g (0,021 mol) methylesteru 2-amino-5-brom-3-methylbenzoové kyseliny a 2,8 g (0,023 mol) fenylboronové kyseliny ve 150 ml dimethoxyethanu bylo přidáno 20,5 ml 2,0M vodného roztoku Na2CO3 a 1,18 g (1,02 mmol) Pd(PPh3)4. Reakční směs byla třikrát evakuována a naplněna N2, a pak byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Poté byla reakce ochlazena na teplotu místnosti a vlita do ethylacetátu a vody. Vodná vrstva byla třikrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, usušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu s použitím elučního gradientu (100% hexan až 4/1 směs hexanu a ethylacetátu) za vzniku 2,5 g, (50 %) methylesteru 4-amino-5--methylbifenyl-3-karboxylové kyseliny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 241,8 (M+H)+
Příklad 41
Methylester 5-methyl-4-[4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonylamino]bifenyl-3-karboxylové kyseliny
K roztoku 1,43 g (5,93 mmol) produktu z příkladu 40 ve ml pyridinu bylo přidáno 1,98 g (6,52 mmol) 4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonylchloridu a reakce byla míchána přes noc.
Dále bylo dvakrát přidáno 0,5 g (1,6 mmol) 4-(pyridin-4Β ·
Β Β · Β Β * *
-yloxy)benzensulfonylchloridu v dalších dvou dnech. Reakce pak byla naředěna vodou a třikrát extrahována dichlormethanem. Organické vrstvy byly spojeny, promyty solankou, usušeny nad Na2SO4, koncentrovány ve vakuu a podrobeny chromatografií na silikagelu s použitím elučního gradientu (100% hexan až 100% ethylacetát) za vzniku 2,54 g (90 %) methylesterů 5-methyl-4-[4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonylamino]bifenyl-3-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 475,2 (M+H)+
Příklad 42
Methylester 4-[(4-hydroxybenzensulfonyl)methylamino]-5-methylbifeny1-3-karboxylové kyseliny koncentrovány methylesterů
K roztoku 1,25 g (2,63 mmol) produktu z příkladu 41 v 7 ml DMF bylo přidáno 0,132 g (3,29 mmol) 60% hydridu sodného při teplotě 0°C C. Reakce byla -držena při teplotě 0°C po dobu 15 minut, a poté zahřívána na teplotu místnosti. Bylo přidáno 0,49 ml (, 7,89 mmol) jodmethanu a reakce byla míchána přes noc. Reakčni směs byla ztlumena přidáním vody a vodná vrstva byla třikrát extrahována dichlormethanem. Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou a solankou, usušeny nad MgSO4 a ve vakuu za vzniku 0,9 g (68 %) jodidu 3-methyl-4-[4-(l-methylpyridinium-4-oxybenzensulfonyl}methylamino]bífenyl-3-karboxylové kyseliny jako žluté pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 503,1 (M+H)+
K roztoku 0,4 g (0,79 mmol) pyridiniové soli ve směsi THF:MeOH:H20 (2:1:1, 3 ml celkem) bylo přidáno 0,037 g (0,88 mmol) hydroxidu lithného a reakce byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným neutralizována roztokem 6M HCI vrstvy ethylacetátem. Organické chladičem. Reakce byla a třikrát extrahována byly spojeny, promyty « · • · solankou, usušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu za vzniku
282 mg (86 %) methylesteru 4-[(4hydroxybenzensulfonyl)methylamino]-5-methyl-bifenyl-3-karboxylové kyseliny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 412,0 (M+H)+
Příklad 43
Hydroxyamid 4-((4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-5-methylbifeny1-3-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 5, 242 mg (0,58 mmol) produktu z příkladu 42 a 0,049 ml (0,65 mmol) 2-butin-l-olu poskytlo 0, 239 g (98 %) methylesteru 4-[ (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-methylamino]-5-methylbifenyl-3-karboxylové kyseliny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 464,2 (M+H)+.
Podle postupu z příkladu 38, 0,239 g (0,58 mmol) esteru bylo hydrolyzováno za vzniku 0,2 g (76 %) 4-[ (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-5-methyl-bifenyl-3-karboxylové kyseliny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 448,3,0 (M-H)'
Podle postupu z příkladu 39, 0,20 g (0,44 mmol) karboxylové kyseliny bylo konvertováno na hydroxyamid 4-[{4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-5-methyl-bifenyl-3-karboxylové kyseliny za vzniku 0,150 g (73 %) čistého produktu. Elektronsprejová hmotová spektr.: 465,0 (M+H)+
Příklad 44
5-brom-3-methyl-2-{methyl-[4-{3-fenylprop-2-ynyloxy)-benzensulfonyl]amino]benzoová kyselina • ·
K roztoku 0,240 g (0,455 mmol) produktu z příkladu 11 v 6,0 ml směsi THF a methanolu (1:1) bylo přidáno 2,3 mi roztoku l,0N hydroxidu sodného. Reakce byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a acidifikována roztokem 5% HCI. Směs byla extrahována ethylacetátem, promyta solankou a spojené organické vrstvy pak byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl triturován směsí etheru a hexanu (1:1) a pevná látka byla sebrána a usušena ve vakuu za vzniku 0,181 g (77 %) požadované karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 513,7 (M+H)+
Příklad 45
5-brom-2-({4-[3-(3-methoxyfenyl)prop-2-ynyloxy]-benzensulfonyl[methylamino)-3-methylbenzoová kyselina
K roztoku 0,251 g (0,450 mmol) produktu z příkladu 12 v 6,0 ml směsi THF a methanolu (1:1) bylo přidáno 2,3 ml roztoku l,0N hydroxidu sodného. Reakce byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a acidifikována roztokem 5% HCI. Směs byla extrahována ethylacetátem, promyta solankou a spojené organické vrstvy pak byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl triturován směsí etheru a hexanu (1:1) a pevná látka byla sebrána a usušena ve vakuu za vzniku 0,184 g (75 %) požadované karboxylové kyseliny jako světle žluté pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 543,8 (M+H)+
Příklad 46
5-brom-2-({4-(3-(2-methoxyfenyl)prop-2-ynyloxy]-benzensulfonyl[methylamino)-3-methylbenzoová kyselina
K roztoku 0,264 g (0,473 mmol) produktu z příkladu 13 v 6,0 ml směsi THF a methanolu (1:1) bylo přidáno 2,4 ml roztoku l,0N hydroxidu sodného. Reakce byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a acidifikována roztokem 5% HCl. Směs byla extrahována ethylacetátem, promyta solankou a spojené organické vrstvy pak byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl triturován směsí etheru a hexanu (1:1) a pevná látka byla sebrána a usušena ve vakuu za vzniku 0,159 g (62 %) požadované karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 543,8 (M+H)+
Příklad 47
5-brom-2-({4-[3-(4-methoxyfenyl)prop-2-ynyloxy]-benzensulfonylJmethylamino)-3-methylbenzoová kyselina
K roztoku 0,217 g (0,389 mmol) produktu z příkladu 14 v 6,0 ml směsi THF a methanolu (1:1) bylo přidáno 1,9 ml roztoku l,0N hydroxidu sodného. Reakce byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a acidifikována roztokem 5% HCl. Směs byla extrahována ethylacetátem, promyta solankou a spojené organické vrstvy pak byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl triturován směsí etheru a hexanu (1:1) a pevná látka byla sebrána a usušena ve vakuu za vzniku 0,191 g (90 %) požadované karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 543,8 (M+H)+ • · · 4
·
Příklad 48
2-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-5-j od-3-methylbenzcová kyselina
K roztoku 0,102 g {0,199 mmol) produktu z příkladu 17 v 6,0 ml směsi THF a methanolu (1:1) byl přidán 1,0 ml roztoku 1,ON hydroxidu sodného. Reakce byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a acidifikována roztokem 5% HCI. Směs byla extrahována ethylacetátem, promyta solankou a spojené organické vrstvy pak byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,089 g (90 %) požadované karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 499,8 (M+H)+
Příklad 49
2-[benzyl-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)amino]-3,5-dimethylbenzoová kyselina
K roztoku 0,161 g (0,338 mmol) produktu z příkladu 20 ve 4,0 ml směsi THF a methanolu (1:1) bylo přidáno 1,7 ml roztoku l,0N hydroxidu sodného. Reakce byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a acidifikována roztokem 5% HCI. Směs byla extrahována dichlormethanem a spojené organické vrstvy pak byly usušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,151 g (97 %) požadované karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 464,0 (M+H)+
Příklad 50
5-brom-3-rnethy1-2-{methyl-[4-(4-pyrolidin-l-ylbut-2-ynyloxy)benzensulfonyl)amino]benzoová kyselina
K roztoku. 0,157 g (0,293 mmol) produktu z příkladu 23 ve 4,0 ml směsi THF a methanolu (1:1) bylo přidáno 1,5 ml roztoku l,0N hydroxidu sodného. Reakce byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a pH bylo upraveno na 6 až 7 roztokem 5% HCI. Směs byla extrahována dichlormethanem a spojené organické vrstvy pak byly usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,139 g (91 %) požadované karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 520,9 (M+H)+
Příklad 51
5-brom-2- { [-4- (4-diethylaminobut-2-ynyloxy}· benzensulfonyl] -methylamino}-3-methylbenzoové kyselina
Podle postupu z příkladu 50, 0,180 g (0,335 mmol·) produktu z příkladu 24 poskytlo 0,175 g (100 %) požadované karboxylové kyseliny jako žlutohnědé pěny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 522,9 (M+H)+
Příklad 52
5-brom-3-methyl-2-[methyl-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)-amino]benzoová kyselina
Podle postupu z příkladu 38, 0,250 g (0,553 mmol) produktu z příkladu 5 poskytlo 0,237 g (98 %) požadované karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 435,8 (M-H)-
Příklad 53
5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2-[methyl-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)amino]benzamid
Podle postupu z příkladu 39, 0,173 g produktu z příkladu 52 poskytlo 0,176 g (98 %) kyseliny hydroxamové jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 452,8 (M+H) +
Příklad 54
Methylester 5-benzofuran-2-yl-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-3-methylbenzoové kyseliny
Podle postupu - z příkladu 39, 0,084 g produktu z příkladu 6 poskytlo 0,087 g (100 %) kyseliny hydroxamové jako bílé pěny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 466,8 (M+H)+
Příklad 55
5-brom~N-hydroxy-3-methyl-2-[methyl-(4-pent-2ynyloxybenzensulfonyl)amino]benzamid
Podle postupu z příkladu 39, 0,162 g produktu z příkladu 7 poskytlo 0,135 g (81 %) kyseliny hydroxamové jako žlutohnědé pěny. Elektronsprejová hmotové spektr.: 480,8 (M+H)+
Příklad 56
5-brom-2-[(4-hept-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-N-hydroxy-3-methylbenzamid
Podle postupu z příkladu 39, 0,180 g produktu z příkladu 8 poskytlo 0,127 g (69 %) kyseliny hydroxamové jako žlutohnědé pěny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 508,8 (M+H)+
Příklad 57
5-brom-2-[(4-hex-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-N-hydroxy-3-methylbenzamid
Podle postupu z příkladu 39, 0,128 g produktu z příkladu poskytlo 0,087 g (100 %) kyseliny hydroxamové jako čirého skla. Elektronsprejová hmotová spektr.: 497,0 (M+H)+
Příklad 58
5-brom-N-hydroxy-2-{[4-(4-methoxybut-2-ynyloxy)-benzensulfonyl]methylamino]-3-methylbenzamid
Podle postupu z příkladu 39, 0,064 g produktu z příkladu poskytlo 0,062 g (100 %) kyseliny hydroxamové jako žlutohnědé pěny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 496,8 (M+H)+
Příklad 59
5~brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(3-fenylprop-2-ynyloxy)benzensulfonyl]amino}benzamid
Podle postupu z příkladu 39, 0,146 g produktu z příkladu 44 poskytlo 0,141 g (94 %) kyseliny hydroxamové jako světle žluté pěny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 528,8 (M+H)+
Příklad 60
5-brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(3-methoxyfenyl)prop-2-ynyloxy]benzensulfonyl[methylamino)-3-methylbenzamid
Podle postupu z příkladu 39, 0,154 g produktu z příkladu poskytlo 0,151 g (96 %) kyseliny hydroxamové jako světle oranžové pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 558,8 (M+H)+
Příklad 61
5-brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(2-methoxyfenyl)prop-2-ynyloxy]benzensulf ony!·} methy lamino) -3-methylbenzamid
Podle postupu z příkladu 39, 0,135 g produktu z příkladu poskytlo 0,132 g (95 %) kyseliny hydroxamové jako bílé pěny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 558,9 (M+H)+
Příklad 62
5-brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(4-methoxyfenyl)prop-2-ynyloxy]benzensulfonyl[methylamino)-3-methylbenzamid
Podle postupu z příkladu 39, 0,158 g produktu z příkladu poskytlo 0,116 g (72 %) kyseliny hydroxamové jako světle žluté pěny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 558,9 (M+H)+ *·
Příklad 63
2- [ (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-N-hydroxy-5-jod-3-methylbenzamid
Podle postupu z příkladu 39, 0,109 g produktu z příkladu poskytlo 0,112 g (100 %) kyseliny hydroxamové jako bílé pěny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 514,8 (M+H)+
Příklad 64
2- [benzyl-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3,5-dimethylbenzamid
Podle postupu z příkladu 39, 0,135 g produktu z příkladu poskytlo 0,134 g (96 %) kyseliny hydroxamové jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 479,0 (M+H)+
Příklad 65
5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-pyrolidin-l-ylbut-2-ynyloxy)benzensulfonyl]amino}benzamid
K roztoku 0,33 ml (0,650 mmol) 2,0M roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu o teplotě 0°C, naředěného 2,7 ml dichlormethanu, bylo přidáno 0,050 mi (0,650 mmol) DMF a reakce byla míchána po dobu 15 minut při teplotě 0°C. Do reakce byl přidán roztok 0,113 g (0,217 mmol) karboxylové kyseliny, produktu z příkladu 50, rozpuštěné v 1 ml DMF, a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, a poté vlita do směsi 0,7 ml vody, 3,4 ml THF a 0,2 ml 50% vodného roztoku hydroxylaminu o teplotě 0°C. Reakce byla ponechána přes noc zahřát se na teplotu místnosti a organické vrstvy pak byly koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl naředěn ethylacetátem, hydrouhličitanem sodným, koncentrován ve vakuu vodou a saturovaným nad Na2SO4, filtrován a 0,087 g (75 %) kyseliny promyt usušen za vzniku hydroxamové jako žlutohnědé pěny.
K roztoku 0,065 g (0,121 mmol) aminohydroxamové kyseliny rozpuštěné ve 2,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,24 ml
(0,24 mmol) roztoku l,0M HCI v etheru. Výsledná směs byla
míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, a poté
naředěna etherem. Precipitát byl filtrován, promyt etherem a
usušen ve vakuu za vzniku 0, 064 g (93 %) hydrochloridu
látky.
aminohydroxamové kyseliny jako hnědé pevné Elektronsprejová hmotová spektr.: 535,9 (M+H)+
Příklad 66
5-brom-2-{[4 —(4-diethylaminobut-2-ynyloxy)benzensulfonyl]-methylamino}-N^hydroxy-3-methylbenzamid .......
K roztoku 0,38 ml (0,757 mmol) 2,0M roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu o teplotě 0°C, naředěného 3,1 ml dichlormethanu, bylo přidáno 0,059 ml (0,757 mmol) DMF a reakce byla míchána po dobu 15 minut při teplotě 0°C. Do reakce byl přidán roztok 0,132 g (0,252 mmol) karboxylové kyseliny, produktu z příkladu 51, rozpuštěné v 1 ml DMF, a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, a poté vlita do směsi 0,8 ml vody, 3,9 ml THF a 0,24 ml 50% vodného roztoku hydroxylaminu o teplotě 0°C. Reakce byla ponechána přes noc zahřát se na teplotu místnosti a organické vrstvy pak byly koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl naředěn ethylacetátem, promyt vodou a saturovaným hydrouhličitanem sodným, usušen nad Na2SO4, filtrován a « · koncentrován ve vakuu za vzniku 0,126 g (93 %) kyseliny hydroxamové jako žlutohnědé pěny.
K roztoku 0,093 g (0,173 mmol) aminohydroxamové kyseliny rozpuštěné ve 3,0 ml díchlormethanu bylo přidáno 0,35 ml (0,35 mmol) roztoku l,0M HCI v etheru. Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, a poté naředěna etherem, precipitát byl filtrován, promyt etherem a usušen ve vakuu za vzniku 0,091 g (92 %) hydrochloridu aminohydroxamové kyseliny jako žlutohnědé pevné látky. Elektronsprejová hmotové spektr.: 540,0 (M+H)+
Příklad 67
5-brom-2-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbenzamid
Podle postupu z příkladu 50, 0,128 g (0,228 mmol) produktu z příkladu -22 poskyt-lo- 0,117 g (94 %) karboxylové kyseliny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 550,0 (M+H) +
K roztoku 0,27 ml (0,547 mmol) 2,0M roztoku oxalylchloridu v díchlormethanu o teplotě 0°C, naředěného 2,4 ml díchlormethanu, bylo přidáno 0,042 ml (0,547 mmol) DMF a reakce byla míchána po dobu 15 minut při teplotě 0°C. Do reakce byl přidán roztok 0,100 g (0,182 mmol) karboxylové kyseliny, rozpuštěné v 1 ml DMF, a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, a poté vlita do směsi 0,5 ml vody, 2,7 ml THF a 0,5 ml 50% vodného roztoku hydroxylaminu o teplotě 0°C. Reakce byla ponechána přes noc zahřát se na teplotu místnosti a organické vrstvy pak byly koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl naředěn ethylacetátem, promyt vodou a saturovaným hydrouhličitanem sodným, usušen nad Na2SO4, filtrován a koncentrován ve vakuu za vzniku 0, 080 g »» (78 %) kyseliny hydroxamové jako žlutohnědé pěny.
Elektronsprejová hmotová spektr.: 565,1 (M+H)+
K roztoku 0,060 g (0,107 mmol) aminohydroxamové kyseliny rozpuštěné ve 4,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,4 3 ml (0,43 mmol) roztoku l,0M HCI v etheru. Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, a poté naředěna etherem. Precipitát byl filtrován, promyt etherem a usušen ve vakuu za vzniku 0,068 g (100 %) bishydrochloridu piperazinhydroxamové kyseliny jako žlutohnědé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 565,0 (M+H)+
Příklad 68
5-brcm-3-methyl-2-(methyl-{4-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)but-2-ynyloxy]benzensulfonyl}amino)benzoová kyselina
Podle postupu z příkladu 50, 0,550 g (0,972 mmol) produktu z příkladu 15 poskytlo 0,448 g (84 %} karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky.
Elektronsprejová hmotová spektr.: 549,9 (M-H)
Příklad 69
5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2-(methyl-{4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy}but-2-ynyloxy]benzensulfonyl}amino)benzamid
K roztoku 0,411 g (0,745 mmol) produktu z příkladu 68 ve 4,0 ml DMF bylo přidáno 0,121 g (0,893 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT), pak následovalo 0,190 g (0,990 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (EDC). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, a poté bylo přidáno 0,23 ml 50% vodného roztoku hydroxylaminu o teplotě 0°C a reakce byla
♦ · · míchána přes noc. Reakce pak byla naředěna ethylacetátem a promyta vodou, roztokem 5% HCI a roztokem saturovaného hydrouhličitanu sodného. Organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,337 g (80 %) kyseliny hydroxamové jako bílé pěny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 568,8 (M+H)+
Příklad 70
5-brom-N-hydroxy-2-{[4-(4-hyčroxybut-2-ynyloxy)-benzensulfonyl]methylamino}-3-methylbenzamid
K roztoku 0,274 g (0,483 mmol) produktu z příkladu 69 ve 4,0 ml methanolu bylo přidáno 0,012 g (0,048 mmol) pyridinium-ρ-toluensulfonátu a výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakce pak byla koncentrována ve vakuu, naředěna ethylacetátem a promyta roztokem 5% HCI, vodou a roztokem -saturovaného hydrouhličitanu sodného. Organické vrstvy byly usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,159 g (68 %) kyseliny hydroxamové jako bílého prášku. Elektronsprejová hmotová spektr.: 482,8 (M+H)+
Příklad 71
Methyíester 4-[(4-hydroxybenzensulfonyl)methylamino]-5-methylbifenyl-3-karboxylové kyseliny
Ke 28 ml odplyněného přidáno 2,15 g (5,19 rnmol) {5,71 mmol) fenylboronové ethylenglykoldimethyletheru bylo produktu z příkladu 4, 0,696 g kyseliny, 0,300 g (0,26 mmol) 10,4 ml (20,8 mmol) 2M chladičem v dusíkové pak byla ochlazena, tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) a Na2CO3 a směs byla vařena pod zpětným atmosféře po dobu 18 hodin. Reakce
9· • « • · •
• 0
0*
0000 naředěna ethylacetátem, promyta vodou a solankou, usušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl triturován směsí dichlormethanu a hexanu (1:3) za vzniku 1,89 g (89 %) požadovaného bifenylového produktu jako světle oranžové pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 412,4 (M+H)+
Příklad 72
Methylester 4-{[4-(terc-butyldimethylsilanyloxy)—benzensulfonyl] methy lamino }-5-methylbifenyl-3-karboxylové kyseliny
Směs 1,89 g (4,6 mmol) produktu z příkladu 71, 0,833 g (5,52 mmol) t-butyldimethylsilylchloridu a 0,783 g (11,51 mmol) imidazolu v 8 ml DMF byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakce byla ztlumena vodou a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla oddělena, promyta solankou, usušena- nad Na2SO4 a koncentrována ve vakuu.· Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:20) za vzniku 1,89 g (78 %) požadovaného produktu silyletheru jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 526,0 (M+H)+
Příklad 73
Methylester 4-[(4-hydroxybenzensulfonyl)methylamino]-5- (4-methylpiperazin-l-ylmethyl)bifenyl-3-karboxylové kyseliny
Směs 1,84 g (3,5 mmol) produktu z příkladu 72 a 0,748 g (4,2 mmol) N-bromsukcinimidu ve 35 ml tetrachlormethanu byla vařena pod zpětným chladičem s lampou se slunečním spektrem v dusíkové atmosféře po dobu 2,5 hodiny. Reakce byla ochlazena, promyta vodou a solankou, usušena nad Na2SO4 a ·· ·· • · · · *· ··.
• · · * • · · · a · ··· · • · · «· ·· koncentrována ve vakuu za vzniku 2,33 g benzylbromidu. Bromid byl smíchán s 0,350 g (3,5 mmol) N-methylpiperazinu a 1,45 g (10,5 mmol) K2CO3 ve 20 ml DMF a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs byla naředěna dichlormethanem, promyta vodou a solankou, usušena nad Na2SO4 a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí 2% methanolu a dichlormethanu za vzniku 1,33 g (74 %) požadovaného produktu jako světle žluté pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 510,0 (M+H)+
Příklad 74
Methylester 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-5- (4-methyl-piperazin-l-ylmethyl)bifenyl-3-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,810 g (1,59 mmol) produktu z příkladu 73 a 0,594 ml (7,95 mmol) 2-butin-l-olu v 8 ml THF bylo přidáno 2,08 g (7,95 mmol) tri fenyl fosf-inu/ a poté 1,25 ml (7,95 mmol) diethylazodikarboxylátu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, naředěna ethylacetátem, promyta vodou a solankou, usušena nad Na2SO4 a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí 2% methanolu a dichlormethanu za vzniku 0, 830 g (93 %) požadovaného produktu jako béžové pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 562,1 (M+H)+
Příklad 75
4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-5-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl )bifenyl-3-karboxylová kyselina
Směs 0,965 g (1,72 mmol) produktu z příkladu 74 a 8,6 ml (8,59 mmol) IN NaOH v 8,6 ml THF a 8,6 ml methanolu byla • * vařena pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena a neutralizována 3N HCI. Organická rozpouštědla byla odstraněna a výsledný vodný roztok byl extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a solankou, usušena nad Na2CO3 a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl triturován etherem za vzniku 0,829 g (89 %) požadovaného produktu jako pevné látky krémové barvy, Elektronsprejová hmotová spektr.: 548,1 (M+H)+
Příklad 76
Dihydrochlorid hydroxyamidu 4-[ {4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-5-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)bifenyl-3-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,244 ml (0,487 mmol) 2M roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu při teplotě 0°C C bylo přidáno 0,038 ml (0, 487 mmol}- DMF a směs -byla míchána po dobu 1 hodiny- při teplotě místnosti. Pak byl do reakční směsi přidán roztok 0,089 g (0,163 mmol) produktu z příkladu 75 v 0,5 ml dichlormethanu a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti.
V samostatné baňce byla po dobu 15 minut chlazena směs 0,149 ml (2,44 mmol) 50% vodného hydroxylaminu ve 2,5 ml THF a 0,5 ml vody při teplotě 0°C a v jedné části byl ke směsi přidán roztok kyselého chloridu. Výsledný roztok byl přes noc za míchání ponechán zahřát se na teplotu místnosti. Reakční směs byla naředěna dichlormethanem a promyta vodou a solankou, usušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl triturován etherem za vzniku 0,066 g (72 %) požadované kyseliny hydroxamové jako béžové pevné látky.
K roztoku 0,240 g (0,418 mmol) kyseliny hydroxamové v 5 ml dichlormethanu bylo přidáno 1,67 ml (1,67 mmol) roztoku 1M HCi a etheru. Reakce byla míchána po dobu 1 hodiny, a poté naředěna etherem. Výsledný precipitát byl filtrován a usušen ve vakuu za vzniku 0,245 g {92 %) požadovaného hydrochloridu jako béžové pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.:
563,1 (M+H)+
Příklad 77
Methylester 5-brom-3-methyl-2-{methyl-[4-(l-methylprop-2-ynyloxy)benzensulfonyl)amino}benzoové kyseliny
Podle postupu z příkladu 5, 0,400 g (0,966 mmol) produktu z příkladu 4 a 0,083 ml (1,063 mmol) 3-butin-2-olu poskytlo 0,266 g (59 %) propargyletheru jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 465,8 (M+H)+
Příklad 78
5-brom-3-methyl-2-{methyl-[4-(l-methylprop-2-ynyloxy)-benzensulfonyl]amino]benzoová kyselina
Podle postupu z příkladu 10, 0,241 g produktu z příkladu bylo hydrolyzováno s 2,6 ml roztoku l,0N hydroxidu sodného za vzniku 0,073 g (31 %) požadované karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky a 0,034 g (14 %) výchozího esteru. Elektronsprejová hmotová spektr.: 451,8 (M+H)+
Příklad 79
5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(l-methylprop-2-ynyloxy)benzensulfonyl]amino]benzamid
Podle postupu z příkladu 39, 0,068 g (0,150 mmol) produktu z příkladu 34 poskytlo 0,070 g (100 %) kyseliny hydroxamové jako bílé pěny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 466,9 (M+H)+
Příklad 80
3- (3-(terc-butyldimethylsílanyloxy)fenyl]prop-2-yn-l-ol
K roztoku 2,0 g (9,091 mmol) 3-jodfenolu v 10 ml DMF bylo přidáno 1,55 g (0,023 mol) imidazolu a 1,64 g (0,011 mol) t-butyldimethylsilylchloridu a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Reakce pak byla naředěna etherem a promyta vodou, usušena nad Na2SO4 filtrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl použít v dalším kroku bez purifikace.
K roztoku 3,04 g (9,091 mmol) silylovaného jodarylu v 55 ml diethylaminu bylo přidáno 0,53 ml propargylalkoholu, pak následovalo 0,173 g (0,909 mmol) jodidu měďného a 0,32 g (0,456 mmol) bis(trifenylfosfin)paladium(II)dichloridu.
Výsledná směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, a poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:10) za vzniku 0,73 g (31 %) arylacetylenu jako hnědého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 262 (M+)
Příklad 81
5-brom-2-({4 — C 3—(3-hydroxyfenyl)prop-2-ynyloxy]-benzensulfonylJmethylamino)-3-methylbenzoová kyselina
Podle postupu z příkladu 5, 0,158 g (0,604 mmol) produktu z příkladu 80 a 0,250 g (0,604 mmol) produktu z příkladu 4 poskytlo 0,315 g propargyletheru.
• ·
Podle postupu z příkladu 10, 0,315 g propargyletheru poskytlo 0,169 g (67 %) fenolkarboxylové kyseliny jako žlutohnědé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 527,9 (M-H)’
Příklad 82
5-brom-2- [ (4 — {3— (3- (terc-butyldimethylsilanyloxy} fenyljprop'-2-ynyloxy}benzensulfonyl)methylamino]-3-methylbenzoová kyselina
K roztoku 0,144 g (0,271 mmol) produktu z příkladu 81 v 1,0 ml DMF bylo přidáno 0,092 g (1,356 mmol) imidazolu a 0,098 g (0,651 mmol) t-butyldimethylsilylchloridu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakčni směs pak byla vlita do 20 ml vody a míchána po dobu 5 hodin, a poté extrahována etherem. Organické vrstvy byly promyty vodou, usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:3) za vzniku 0,136 g silylované fenolkarboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 643,8 (M+H)+
Příklad 83
5-brom-2-[(4—{3—(3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)fenyljprop-2-ynyloxy[benzensulfonyl)methylamino]-N-hydroxy-3-methylbenzamid
Podle postupu z příkladu 39, 0,097 g (0,150 mmol) produktu z příkladu 82 poskytlo 0,099 g kyseliny hydroxamové jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 658,9 (M+H)+
Příklad 84
5-brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(3-hydroxyfenyl)prop-2- ynyloxy] benzensulfonyl }methylamino) -3-methylbenzamid
K roztoku 0,099 g (0,150 mmol) produktu z příkladu 83 v 1 ml acetonitrilu byly přidány 3 ml 59% roztoku 48% HF v acetonitrilu a výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakční směs pak byla naředěna vodou a ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, usušena nad Na2SO4 a koncentrována ve vakuu za vzniku 0,031 g (38 %) fenolhydroxamové kyseliny jako světle žluté pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 544,9 (M+H)+
Příklad 85
Sodná sůl 4-but-2-ynyloxybenzensulfonové kyseliny
K roztoku 52,35 g (0,225 mol) 4-hydroxybenzensulfonátu sodného vil isopropanolu a 225 ml roztoku l,0N hydroxidu sodného bylo přidáno 59,96 g (0,45 mol) l-brom-2-butinu. Výsledná směs byla zahřívána na 70°C po dobu 15 hodin, a poté byl odstraněn isopropanol evaporací ve vakuu. Výsledný bílý precipitát byl sbírán filtrací, promyt isopropanolem a etherem
a usušen ve vakuu za vzniku 56,0 g bílé pevné látky. (100 %) butinyletheru jako
Příklad 86
4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchlorid
K roztoku 43,8 ml (0,087 mol) 2M roztoku směsi
oxalylchloridu a dichlormethanu ve 29 ml dichlormethanu při
teplotě 0°C bylo po kapkách přidáno 6,77 ml (0,087 mol) DMF, pak následovalo 7,24 g (0,029 mol) produktu z příkladu 85. Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 0°C, pak byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 2 dnů. Poté byla reakce vlita do ledu a extrahována 150 ml hexanu. Organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 6,23 g (88 %) sulfonylchloridu jako žluté pevné látky, tt 63-65°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 243,9 MH+
Příklad 87 but-2-ynyloxybenzen
Podle postupu z příkladu 5, 2,00 g (0,021 mol) fenolu a
1,64 g (0,023 mol) 2-butin-l-olu poskytlo 2,18 g (70 %) butinyletheru jako čiré kapaliny. Elektronsprejová hmotová spektr. : 14-6,0 MH+
Příklad 88
4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchlorid
K roztoku 0,146 g (1,0 mmol) produktu z příkladu 87 v 0,3 ml díchlormethanu v lázni se směsí acetonu a ledu v dusíkové atmosféře byl po kapkách přidán roztok 0,073 ml (1,1 mmol) chlorsulfonové kyseliny v 0,3 ml díchlormethanu. Poté, co bylo přidávání ukončeno, ledová lázeň byla odstraněna a reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Do reakce bylo pak po kapkách přidáno 0,113 ml (1,3 mmol) oxalylchloridu, pak následovalo 0,015 ml DMF. Reakce byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, a poté naředěna hexanem a vlita do ledově chladné vody. Organická vrstva byla
9
1 *
• · • • · « •
• · · · · • » • 4 · •
• • · «
·« ·« «4 · ♦ · *
promyta solankou, usušena nad sulfátem sodným a koncentrována ve vakuu za vzniku 0,130 mg (53 %) požadovaného produktu jako světle hnědé pevné látky.
Farmakologie
Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly hodnoceny jako inhibitory enzymů MMP-1, MMP-9, MMP-13 a enzymu konvertuj ícího TNF-ot (TÁCE). Použité postupy standardních farmakologických testů a získané výsledky, které prokázaly tento biologický profil, jsou ukázány níže.
Postupy testů měření inhibice MMP-1, MMP-9 a MMP-13
Postupy standardních farmakologických testů jsou založeny na štěpení thiopeptidových substrátů, jako je například Ac-Pro-Leu-Gly(2-merkapto-4-methylpentanoyl)Leu-Gly-OEt metaloproteinázami mezibuněčné hmoty MMP-1, MMP-13 (kolagenázy) nebo MMP-9 (gelatináza), které má za následek uvolnění substrátového produktu, který reagoval kolorimetricky s DTNB (5,5’-dithiobis(2-nitrobenzoová kyselina)). Enzymová aktivita je měřena rychlostí zesílení intenzity barvy. Thiopeptidový substrát je připraven čerstvý jako 20mM zásobní roztok ve 100% DMSO a DTNB je rozpuštěn ve 100% DMSO jako lOOmM zásobní roztok a uložen ve tmě při teplotě místnosti. Jak substrát tak DTNB jsou před použitím společně naředěny na lmM koncentraci substrátovým pufrem (50mM HEPES, pH 7,5, 5mM CaCl2) . Zásobní roztok enzymu je naředěn pufrem (50mM HEPES, pH 7,5, 5mM CaCl2, 0,02% Brij) na požadovanou konečnou koncentraci. Pufr, enzym, vehikulum nebo inhibitor a DTNB/substrát jsou přidány v tomto pořadí na 96 jamkovou destičku (celkový objem reakce 200 μΐ) a zesílení intenzity barvy je monitorováno spektrofotometricky po dobu 5 minut ve 405 nm na přístroji na odečítání destiček a zesílení intenzity barvy v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka.
Nebo je použit fluorescenční peptidový substrát. V tomto testu peptidový substrát obsahuje fluorescenční skupinu a skupinu zhášející fluorescenci. Po štěpeni substrátu MMP je vzniklá fluorescence kvantifikována na fluorescenčním přístroji na odečítání destiček. Test probíhá v testovacím pufru HCBC (50mM HEPES, pH 7,0, 5mM Ca+2, 0,02% Brij, 0,5% cystein) s lidskou rekombinantní MMP-1, MMP-9 nebo MMP-13. Substrát je rozpuštěn v methanolu a uložen zmražený v lmM alikvotech. Pro test byly substrát a enzymy naředěný v pufru HCBC na požadované koncentrace. Sloučeniny byly přidány na 96 jamkovou destičku obsahující enzym a reakce začala přidáním substrátu. Reakce je odečítána (excitace ve 340 nm, emise ve 444 nm) po dobu 10 minut a zvýšení fluorescence v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka.
Pro každý test, s thiopeptidem nebo fluorescenčním peptidem, je vypočten sklon přímky a představuje rychlost reakce. Je potvrzena lineární rychlost reakce (r2 > 0,85). Je vypočítán průměr (x ± sem) rychlosti k-ontrol a porovnán na statistickou významnost (p < 0,05} s rychlostmi po ošetření léčivem s použitím Dunnettova testu pro mnohonásobné srovnání. Vztah závislosti na dávce může být vytvořen s použitím mnohonásobných dávek léčiva a hodnoty IC50 s 95% Cl jsou stanoveny s použitím lineární regrese.
Postup testu pro měření inhibice TÁCE
S použitím 96 jamkových černých mikrotitračních destiček, do každé jamky byl dán roztok složený z 10 μΐ TÁCE (konečná koncentrace 1 pg/ml), 70 μΐ pufru Tris, pH 7,4, obsahujícího 10% glycerol (konečná koncentrace 10 mM) a 10 μΐ roztoku testované sloučeniny v DMSO (konečná koncentrace 1 μΜ, DMSO koncentrace <1%) a ínkubován po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Reakce je zahájena přidáním fluorescenčního peptidylového substrátu (konečná koncentrace 100 μΜ) do každé
jamky, a poté je destička třepána na třepačce po dobu 5 sekund.
Reakce je odečítána (excitace ve 340 nm, emise ve 444 nm) po dobu 10 minut a zvýšení fluorescence v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka. Je vypočten sklon přímky a představuje rychlost reakce.
Je potvrzena lineární rychlost reakce (r2 >0,85). Je vypočítán průměr (x ± sem) rychlosti kontrol a porovnán na statistickou významnost (p < 0,05) s rychlostmi po ošetření léčivem s použitím Dunnettova testu pro mnohonásobné srovnání. Vztah závislosti na dávce může být vytvořen s použitím mnohonásobných dávek léčiva a hodnoty IC50 s 95% Cl jsou stanoveny s použitím lineární regrese.
Diferenciační test rozpustných proteinů lidských monocytárních buněk THP-1 (test rozpustného proteinu THP-1
Mitogenní stimulace buněk THP-1 způsobuje diferenciaci na buňky podobné makrofágům s doprovodnou sekrecí nádorového nekrotického faktoru (TNF-α) a receptoru TNF (TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60) a interleukinu-8 (IL-8), spolu s dalšími proteiny. Kromě toho, nestimulované THP-1 buňky ztrácejí v průběhu času expresi obou receptorů p75/80 a p55/60. Uvolnění na membráně navázaného TNF-α a možná TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60, ale ne IL-8, je zprostředkováno enzymem nazývaným enzym konvertující TNF-α nebo TÁCE. Tento test může být použit pro průkaz buď inhibičního nebo stimulačního účinku sloučenin na enzym TÁCE a jakéhokoliv cytotoxického působení sloučenin.
Buňky THP-1 monocytů, které mužského pohlaví leukémií. Mohou (z ATCC) jsou byly získány z starého jeden být pěstovány z buněčné linie lidských periferní krve pacienta rok s akutní monocytovou v tkáňové kultuře a
diferenciovány na buňky podobné makrofágům stimulací s mitogeny.
Pro provádění testu byly buňky THP-1 nasazovány ze zásobního roztoku z ATCC, který byl pěstován předem, a pak opět zmražen v množství 5 x 106/ml/lahvičku. Jedna lahvička byla nasazena do baňky T25 se 16 ml média RPMI-1640 s glutamaxem (Gibco), obsahujícího 10% fetální bovinní sérum, 100 jednotek/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu a 5 x 10 5 M 2-merkaptoethanolu (médium THP-1). Každá lahvička buněk byla pěstována přibližně dva týdny před použitím v testu, a poté byly buňky použity pouze 4 až 6 týdnů pro screening sloučenin. Buňky byly dále pěstovány v pondělí a čtvrtky do koncentrace 1 x 10s/ml.
Pro provádění testu byly buňky THP-1 inkubovány společně na 24 jamkové destičce s 50 ml/jamku zásobního roztoku 24 mg/ml lipopolysacharidu (LPS) (Calbiochem Lot č. B13189) ve 37°C v 5% C02 v koncentraci 1,091 x 106 buněk/ml (1,1 ml/jamku) celkem 24 hodiny. Současně bylo naneseno do příslušných jamek 50 ml/jamku léčiva, vehíkula nebo média THP-1 za vzniku konečného objemu 1,2 ml/jamku. Standardy a testované sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO v koncentraci 36 mM a odtud ředěny na příslušné koncentrace v médiu THP-1 a přidány do jamek na začátku inkubačního období za vzniku konečné koncentrace 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM a 100 nM. Expozice buněk DMSO byla omezena 0,1% konečnou koncentrací. Do pokusu byly zahrnuty jamky s pozitivními kontrolami, do kterých bylo přidáno mitogen, ale ne žádné léčivo. Byly také zahrnuty kontrolní jamky s vehikulem, které byly totožné s jamkami pozitivních kontrol, s výjimkou, že bylo přidáno DMSO za vzniku konečné koncentrace 0,083%. Do pokusu byly zahrnuty jamky s negativními kontrolami, které obsahovaly vehikulum, ale k buňkám nebylo přidáno žádný mitogen nebo léčivo. U sloučenin může být hodnocen jejich účinek na bazální (nestimulovanou) ztrátu exprese receptoru nahrazením LPS médiem THP-1 v množství 50 ml/jamku. Destičky byly umístěny do inkubátoru nastaveného na 5% CO2 a na 37 °C. Po 4 hodinách inkubace bylo odstraněno 300 ml/jamku supernatantu tkáňové kultury (TCS) pro použití v testu ELISA s TNF-α. Po 24 hodinách inkubace bylo odstraněno TCS v množství 700 ml/jamku a použito pro analýzu v testech ELISA s TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 a IL-8.
Kromě toho byly ve 24 hodinových intervalech a v každé ošetřené skupině sbírány buňky resuspendováním v médiu THP-1 v množství 500 μΐ/jamku a přeneseny do zkumavek FACS. Do každé zkumavky byly přidány 2 ml 0,5 mg/ml zásobního roztoku propidiumjodidu (PI) (Boehringer Mannheim kat. č. 1348639). Vzorky byly zpracovány na přístroji pro průtokovou cytometrii Becton Dickinson FaxCaliber FLOW a množství barvení vychytané každou buňkou bylo měřeno ve vlnové délce vzdáleného červeného světla (FL3). Pouze buňky s narušenou membránou (mrtvé nebo umírající) mohou vychytávat PI. Procento živých buněk je vypočteno z počtu buněk neobarvených PI, děleného celkovým počtem buněk ve vzorku. Hodnoty životaschopnosti vypočtené pro skupiny ošetřené léčivem byly srovnány životaschopnosti vypočtenými pro skupinu s hodnotami stimulovanou mitogenem a ošetřenou vehikulem (pozitivní kontrola s vehikulem), aby se určilo procento změny oproti kontrolní skupině. Tato hodnota procento změny oproti kontrolní skupině je indikátor toxicity léčiva.
Množství rozpustného TNF-α, TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60 a IL-8 v TCS buněčných kultur THP-1 byla získána s komerčně dostupnými testy ELISA od firmy R&D Systems extrapolací ze standardní křivky vytvořené se standardy ze souprav. Počty buněk, které buď vychytaly nebo vyloučily PI, byly měřeny na přístroji pro průtokovou cytometrii a vizualizovány histogramy
Λ * s použitím komerčně dostupného software Cytologie pro každou ošetřenou skupinu včetně všech kontrol.
Biologická variabilita velikosti odpovědi buněčných kultur THP-1 vyžadovala, aby pokusy byly srovnány na základě procentové změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem pro každou koncentraci léčiva. Procento změny každého rozpustného proteinu vyhodnocené proti pozitivní kontrole s vehikulem bylo vypočteno pro každou koncentraci sloučeniny podle následujícího vzorce:
pg/ml (slouč.) - pg/ml (poz. k. s vehik.) % změny =_ x 100 pg/ml (poz. k. s vehik.) - pg/ml (neg. k. s vehik.)
Ve studiích s rozpustnými proteiny (TNF-α, p75/80, p55/60, IL-8) za stimulovaných podmínek byly určovány průměry z dvojic jamek v pg/ml a výsledky byly vyjádřeny jako procento změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem. Ve studiích s rozpustnými proteiny (receptory p75./80 a p55/60) za nestimulovaných podmínek byly určovány průměry z dvojic jamek v pg/ml a výsledky byly vyjádřeny jako procento změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem podle následujícího vzorce:
pg/ml (slouč. neg. k.) - pg/ml (neg. k. s vehik.) % změny =._ x 100 pg/ml (neg. k. s vehik.)
Pro každou sloučeninu byly vypočteny hodnoty IC5o analýzou nelineární regresí s použitím software vyrobeného na objednávku používajícího statistický soubor programů JUMP.
Ve studiích životaschopnosti buněk byla určována životaschopnost (nevychytávání Pl) sloučeného obsahu ze dvojice jamek a výsledky byly vyjádřeny jako % změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem. Hodnoty životaschopnosti vypočtené pro skupiny ošetřené sloučeninami byly srovnány
s hodnotou životaschopnosti vypočtenou pro pozitivní kontrolu s vehikulem, aby se určilo procento změny oproti kontrolní skupině, jak uvedeno níže. Hodnota procento změny oproti kontrolní skupině je indikátor toxicity léčiva.
% živých buněk (sloučenina) % změny = _ -1 x 100 % živých buněk (poz. k. s vehik.)
Seznam použité literatury:
Bjornberg, F., Lantz, M., Olsson, I. and Gullberg, U., Mechanisms Involved in the processing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor forms, Lymphokine Cytokine Res., 13, 203-211, 1994.
Gatanaga, T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R. and Granger, G., The regulation of TNF mRNA synthesis, membrane expression, and release PMA- and LPSstimulated human monocytic THP-1 cells in vitro, Cellular Immun., 138, 1-10, .1991.
Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno, T. and Tada, K., Establishment and characterízation of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1)., Int. J. Cancer. 26, 1711-176, 1980.
Výsledky in vitro inhibice metaloproteináz mezibuněčné hmoty uvedené výše, inhibice TÁCE a postupy standardních farmakologických testů THP jsou uvedeny v tabulce 1 níže.
• ·
Tabulka I.
Inhibice v testech MMP, TÁCE a THP:
IC50 (nM) nebo % inhibice (μΜ) % inh @ 3μΜ
Příklad č. MMP-1 MMP-9 MMP-13 TÁCE THP
31 19%(10) 301 724 44 6
32 26%(10) 643 255 58 15
33 32%(10) 1205 908 29 14
34 39%(10) 790 383 127 22
36 114 11 21 32 14
39 2488 21 68 67 0
43 4243 578 518 135 76
53 113 15 52 11 55
54 1616 304 154 16 84
55 1228 800 289 12 48
56 53%(10) 389 701 34 16
57 2364 232 358 47 11
58 7803 387 233 11 46
59 3815 857 321 66 20
60 1029 671 935 91 1
61 52%(10) 1507 1199 193 0
62 3602 901 588 104 15
63 901 840 275 16 87
64 1187 830 312 105 48
65 3352 602 537 148 12
66 21% (10) 2827 2377 346 5
67 1658 166 252 25 94
69 25%(10) 396 177 30 19
70 3203 477 83 6, 8 88
76 1923 28 47 42 95
79 1534 455 433 122 9
84 113 694 189 34 0
Na základě výsledků získaných ve standardních
farmakologických sloučeniny podle testech popsaných výše, bylo prokázáno, že tohoto vynálezu jsou inhibitory enzymů MMP-1,
MMP-9, MMP-13 a enzymu konvertujícího TNF-α (TÁCE) a jsou tudíž použitelné pro léčení chorobných stavů, jako je například artritida, nádorové metastázy, tkáňové ulcerace, abnormální hojení ran, nemoci periodontu, rejekce štěpu, rezistence na inzulín, choroby kostí a infekce HIV.
restenóza, onemocnění
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také použitelné pro léčbu nebo inhibici patologických změn zprostředkovaných metaloproteinázami mezibuněčné hmoty, jako je například ateroskleróza, tvorba aterosklerotického plátu, zúžení koronární trombózy rupturou aterosklerotického plátu, osteopenie zprostředkované MMP, zánětlivá centrálního nervového systému, stárnutí kůže, angiogeneze, nádorové metastázy, růst nádorů, osteoartritida, revmatoidní artritida, septická artritida, ulcerace rohovky, proteinurie, aneurysma aorty, degenerativní poškození chrupavky po traumatickém poranění kloubu, demyelinizační onemocnění nervového systému, cirhóza jater, onemocnění ledvinných glomerulů, předčasná ruptura fetálních membrán, zánětlivá onemocnění střev, makulární degenerace se vztahem k věku, diabetická retinopatie, proliferativní vitreoretinopatie, retinopatie nedonošených, oční záněty, keratokonus, Sjógrenův syndrom, myopie, nádory oka, oční angiogeneze/neovaskularizace a rejekce štěpu rohovky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány čisté nebo s farmaceutickým nosičem pacientovi, který to potřebuje. Farmaceutický nosič může být pevný nebo tekutý.
Vhodné pevné nosiče mohou zahrnovat jednu nebo více látek, které mohou také působit jako aromatizační činidla, lubrikanty, solubilizační činidla, suspendující činidla, plnidla, kluzné látky, pomocné komprimační látky, pojivá nebo rozvolňovadla tablet nebo obalovací látky.
V prášcích je nosič jemně mletá pevná látka, která je ve směsi s jemně mletou účinnou složkou. V tabletách je účinná složka smíchána ve vhodném poměru s nosičem majícím nezbytné kompresní vlastnosti a slisována na požadovaný tvar a velikost. Prášky a tablety výhodně obsahují až 99 % účinné složky. Vhodné pevné nosiče zahrnují například fosfát vápenatý, stearát hořečnatý, talek, sacharidy, laktózu, ·« dextrín, škrob, želatinu, celulózu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, polyvinyipyrolidin, vosky s nízkým bodem tání a iontoměničové pryskyřice.
Tekuté nosiče mohou být použity při přípravě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinná složka podle tohoto vynálezu může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném tekutém nosiči, jako je například voda, organické rozpouštědlo, směs obou nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Tekutý nosič může obsahovat další vhodná farmaceutická aditiva, jako například solubilizační činidla, emulgátory, pufry, konzervační činidla, sladidla, aromatizační činidla, suspendující činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo regulátory osmózy. Vhodné příklady tekutých nosičů pro perorální a parenterální podávání zahrnují vodu (obsahující zejména aditiva, jak jsou uvedená výše, např., deriváty celulózy, výhodně roztok karboxymethylcelulózy sodné), alkoholy (včetně jednosytných alkoholů a vícesytných alkoholů, např. glykolů) a jejich deriváty a oleje (např. frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej). Pro parenterální podávání může nosič také být olejnatý ester, jako je například ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní tekuté nosiče byly použity ve sterilních tekutých přípravcích pro parenterální podávání.
Tekuté farmaceutické přípravky, které jsou sterilní roztoky nebo suspenze, mohou být použity například pro intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilní roztoky mohou také být podávány intravenózně. Při perorálním podávání mohou přípravky být buď v tekuté nebo pevné formě.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány rektálně ve formě běžných čípků. Pro podávání intranazálním způsobem nebo intrabronchiální inhalací či insuflací, mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány do vodného • « • · nebo částečně vodného roztoku, který pak může být použit ve formě aerosolu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být podávány transdermálně při použití transdermální náplasti obsahující účinnou sloučeninu a nosič, který je vůči aktivní sloučenině inertní, pro kůži není toxický a umožňuje aplikaci agens pro systémovou absorpci do krevního oběhu prostřednictvím kůže. Nosič může také mít celou řadu forem, jako jsou například krémy a masti, pasty, gely a okluzní systémy. Krémy a masti mohou být viskózní tekuté nebo polotuhé emulze typu buď olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasty složené z absorpčních prásků dispergovaných v petrolatum nebo hydrofilním petrolatum obsahující účinnou složku mohou být také vhodné. Celá řada okluzních systémů může být použita pro uvolnění účinné složky do krevního oběhu, jako je například semipermeabilní membrána pokrývající rezervoár obsahující účinnou složku s nosičem nebo bez něj nebo matrici obsahující účinnou složku. Další okluzní systémy jsou známy v literatuře.
Dávkování použité v léčeníspecifického pacienta trpícího chorobným stavem závislým na MMP nebo TÁCE musí být subjektivně určeno ošetřujícím lékařem. Uznávané proměnné zahrnují závažnost dysfunkce a hmotnost, věk a charakter reakce pacienta. Léčení obecně začíná dávkami menšími, než je optimální dávka sloučeniny. Potom je dávka zvyšována, dokud není dosaženo optimálního účinku za daných podmínek. Přesné dávky pro perorální, parenterální, nazální nebo intrabronchiální podávání budou určeny ošetřujícím lékařem na základě zkušenosti s jednotlivými léčenými pacienty a se standardními lékařskými principy.
Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové lékové
f.o vrn o “1 “Ί lz 4“ “> 1 Ί- T T T·, r-Ί 4- ZS. V~i ”1 1 Z- i T jowvo o. kj _l o l_ γ iicvu ΡΟ'νυ J_ j\. y · přípravek dále rozdělen na jednotkové dávky obsahující příslušná množství účinné složky, jednotková léková forma může být v baleních, jako například zabalené prášky, lahvičky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo sáčky obsahující tekutiny. Jednotková léková forma je například samotná tobolka nebo tableta nebo v každém balení je odpovídající počet lékových forem.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina mající vzorec:
    B kde skupina C(=O)NHOH a skupina -NR5- jsou navázány k sousedním uhlíkům skupiny A, kde A je fenylová skupina, naftylová skupina nebo fenylová skupina fúzované se saturovaným nebo nesaturovaným cykloalkylovým kruhem s 5 až 7 členy, saturovaným nebo nesaturovaným heterocykloalkylovým kruhem s 5 až 9 členy majícím 1 nebo 2 .heteroatomy vybrané z N, skupiny NR3, 0 nebo S nebo heteroarylovým kruhem majícím 5 až 10 členů a z 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR3, 0 nebo S,
    X je skupina S02 nebo skupina -P(0)Rio,
    Y je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina za podmínky, že X a Z se nevážou k sousedním atomům z Y,
    Z je 0, NH, skupina CH2 nebo S,
    R5 je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R5-N-A-, může tvořit benzazepinový, benzoxazepinový, benzothiazepinový, benzodiazepinový, benzazocinový, benzodiazocinový, benzoxazocinový nebo benzothiazocanový kruh, který může být volitelně fúzovaný k dalšímu benzenovému kruhu, Rě a R7 jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CCH, a Rs je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O nebo S nebo heterocykloalkylová skupina s 5 až 9 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, NRg, O nebo S,
    Rg je vodík, fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a Rio je fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O nebo S nebo heterocykloalkylová skupina s 5 až 9 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O nebo S, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde oba uhlíky z A sousedící se skupinou -NR5- mají jiný substituent než vodík.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde oba uhlíky z A sousedící se skupinou —NRg— mají jiný substituent než vodík a uhlík ze skupiny A para ke skupině -NR5- má jiný substituent než vodík.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, ve které A je fenylová skupina, kde oba uhlíky z A sousedící se skupinou -NR5- mají jiný substituent než vodík a uhlík ze skupiny A para ke skupině
    -MD —
    88 «* ·· ·· * • «· · * * · · B · * » · * · • ·««·«· · * « « · Φ · · ** * • • · • ·* • * 5. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 4, kde Y je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 v daném pořadí. substituenty X a Z, 6. Sloučenina podle skupina SO2. kteréhokoliv nároku 1 až 5, kde X je 7. Sloučenina podle kyslík. kteréhokoliv nároku 1 až 6, kde Z j e 8. Sloučenina podle jsou vodík. kteréhokoliv nároku 1 až 7, kde R6 a Rv 9. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku skupina -CH2OH nebo methylová skupina. 1 až 8, kde Re je
    10. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující sloučeniny:
  5. 5-brom-2-{ [4- (4-cyklobutylaminobut-2-ynyloxy)benzensulfonyl]-methylamino]-N-hydroxy-3-methylbenzamid,
    5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-methylaminobut-2-ynyloxy)benzensulfonyl]amino}benzamid,
    5-brom-2-({4-[4-{3-dimethylaminopropylamino)but-2-ynyloxy]-benzensulfonyl}methylamino)-N-hydroxy-3-methylbenzamid,
    5-brom-2-{{4-[4-{2-dimethylaminoethylamíno)but-2-ynyloxy]
    - 11 τζ 11 O U.
    4=· _ _ . v η . .LkJiiy _l / iLLtí uny ) 11 y u. j_ v x y — — i fiě l ΰ y ± jj ě ή z ď. m ± Cl f hydroxyamid 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-5-methylbifeny1-3-karboxylové kyseliny, • ·
    5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2-[methyl-(4-prop-2-ynyloxybenzensulfonyl)amino]benzamid,
    5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2-[methyl-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)amino]benzamid,
    5-brom-2-[(4-hept-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-N-hydroxy-3-methylbenzamid,
    5-brom-2-[(4-hex-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-N-hydroxy-3-methylbenzamid,
    5-brom-N-hydroxy-2-{ [4 —(4-methoxybut-2-ynyloxy)-benzensulfonyl]methylamino}-3-methylbenzamid,
    5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(3-fenylprop-2-ynyloxy)benzensulfonyl]amino}benzamid,
    5-brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(3-methoxyfenyl)prop-2-ynyloxy]-benzensulfonyl[methylamino)-3-methylbenzamid,
    5-brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(2-methoxyfenyl)prop-2-ynyloxy]-benzensulfonyl·}methylamíno)-3-methylbenzamid,
    5-brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(4-methoxyfenyl)prop-2-ynyloxy]-benzensulfonyl[methylamino)-3-methyibenzamíd,
    2- [ (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-N-hydroxy-5j - -y “ILLC Lily IkJCli Z,dli.L_Ltj. f
    2-[benzyl-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3,5-dimethylbenzamid,
    5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-pyrolidin-l-ylbut-2-ynyloxy)benzensulfonyl]amino}benzamid,
    5-brom-2-{[4-(4-diethylaminobut-2-ynyloxy)benzensulfonyl]-methylamino}-N-hydroxy-3-methylbenzamid,
    5-brom-2-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl}amino]-N-hydroxy-3-methylbenzamid,
    5-brom-N-hydroxy-3-methyl-2-(methyl-{4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)but-2-ynyloxy]benzensulfonyllamino)benzamid,
    5-brom-N-hydroxy-2-{[4-(4-hydroxybut-2-ynyloxy)-benzensulfonyl]methylamino}-3-methylbenzamid, dihydrochlorid hydroxyamidu 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-5-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)bifenyl-3-karboxylové kyseliny a jejich farmaceutické soli.
    11. Sloučenina vzorce:
    Re a R? jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CCH, a Rs je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová * · skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, 0 nebo S nebo heterocykloalkylové skupina s 5 až 9 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, NRg, 0 nebo S.
    12. Sloučenina vzorce:
    Re a R7 jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CCH,
    Re je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRS, O nebo S nebo heterocykloalkylové skupina s 5 až 9 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, NRg, O nebo Ξ, a
    J je fluor, brom, chlor, 1,2,4-triazolylová skupina, benzotriazolylová skupina nebo imidazolylová skupina.
    13. Způsob výroby sloučenin vzorce B podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) reakci sloučeniny vzorce V:
    (V) kde R5, Rez R7z Raz A, X, Y a Z jsou podle nároku 1 a Q je skupina COOH nebo její reaktivní derivát, s hydroxylaminem za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce B, nebo
    b) odstranění chránící skupiny sloučeniny vzorce VI:
    kde R5, R6, R7, R8, A, X, Y a Z jsou podle nároku 1 a R30 je chránící skupina, za vzniku sloučeniny vzorce B,
    c) rozštěpení směsi (např. racemátu) opticky aktivních izomerů sloučeniny vzorce B, aby se izoloval jeden enantiomer nebo diastereomer v podstatě bez dalšího enantiomeru nebo diastereomerů, nebo
    d) acidifikace bazické sloučeniny vzorce B farmaceuticky přijatelnou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
    14. Způsob inhibice patologických změn zprostředkovaných enzymem konvertuj ícím TNF-oí (TÁCE) u savce, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému savci terapeuticky účinného množství sloučeniny mající vzorec:
    • *
    Q fe ·*· » • fe
    Rs
    Ϊ-Y-X
    NHOH kde skupina C(=O)NHOH a skupina -NR5- jsou navázány k sousedním uhlíkům skupiny Ά, kde A je fenylová skupina, naftylová skupina nebo fenylová skupina fúzovaná se saturovaným nebo nesaturovaným cykloalkýlovým kruhem s 5 až 7 členy, saturovaným nebo nesaturovaným heterocykloalkylovým kruhem s 5 až 9 členy majícím 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O nebo S nebo heteroarylovým kruhem majícím 5 až 10 členů a z 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O nebo Ξ,
    X je skupina S02 nebo skupina -P(0}Rio,
    Y je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, 0 nebo Ξ, za podmínky, že X a Z se nevážou k sousedním atomům z Y,
    Z je O, NH, skupina CH2 nebo S,
    R5 je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R5-N-A-, může tvořit benzazepínový, benzoxazepinový, benzothiazepinový, benzodiazepinový, benzazocinový, benzodiazocinový, benzoxazocinový nebo benzothiazocanový kruh, který může být volitelně fúzovaný k dalšímu benzenovému kruhu, Rs a R7 jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CCH,·
    Re je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O nebo S nebo heterocykloalkylová skupina s 5 až 9 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, NR9, O nebo S,
    Rg je vodík, fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a
    Rio je fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O nebo S nebo heterocykloalkylová skupina s 5 až 9 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O nebo S, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    15 Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že léčený chorobný stav je revmatoidní artritida, rejekce štěpu, kachexie, zánět, horečka, rezistence na inzulín, septický šok, městnavé srdeční selhání, zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění střev nebo infekce HIV.
    16. Farmaceutický přípravek vyznačující setím, že obsahuje sloučeninu mající vzorec
    Re
    NHOH kde skupina C(=O)NHOH a skupina -NR5- jsou navázány k sousedním uhlíkům skupiny A, kde A je fenylová skupina, naftylová skupina nebo fenylová skupina fúzovaná se saturovaným nebo nesaturovaným cykloal kýlovým kruhem s 5 až 7 členy, saturovaným nebo nesaturovaným heterocykloalkylovým kruhem s 5 až 9 členy majícím 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, 0 nebo S nebo heteroarylovým kruhem majícím 5 až 10 členů a z 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O nebo S,
    X je skupina S02 nebo skupina -P(0)Rio,
    Y je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O nebo S, za podmínky, že X a Z se nevážou k sousedním atomům z Y,
    Z je O, NH, skupina CH2 nebo S,
    Rs je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R5-N-A-, může tvořit benzazepinový, benzoxazepinový, benzothiazepinový, benzodiazepinový, benzazocinový, benzodiazocinový, benzoxazocinový nebo benzothiazocanový kruh, který může být volitelně fúzovaný k dalšímu benzenovému kruhu, R6 a R7 jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CCH,
    Rg je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O nebo S nebo heterocykloalkylová skupina s 5 az 3 cleny mající 1 nebo z heteroatomy vybrané z N, NR9, O nebo S,
    0« 00
    0» 00 • · · · * ·0 ·
    0 0 000 • · «
    00 00
    R9 je vodík, fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a
    Rio je fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až ► 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O
    - nebo S nebo heterocykloalkylová skupina s 5 až 9 členy mající < 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O nebo S, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ20012710A 1999-01-27 2000-01-27 Acetylenické arylové sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TACE CZ20012710A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23907099A 1999-01-27 1999-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012710A3 true CZ20012710A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=22900458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012710A CZ20012710A3 (cs) 1999-01-27 2000-01-27 Acetylenické arylové sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TACE

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1144369B1 (cs)
JP (1) JP2003524617A (cs)
KR (1) KR20010101733A (cs)
CN (1) CN1376144A (cs)
AT (1) ATE271540T1 (cs)
AU (1) AU769180B2 (cs)
BR (1) BR0007750A (cs)
CA (1) CA2356855A1 (cs)
CZ (1) CZ20012710A3 (cs)
DE (1) DE60012302T2 (cs)
DK (1) DK1144369T3 (cs)
EA (1) EA200100810A1 (cs)
ES (1) ES2225108T3 (cs)
HU (1) HUP0200729A3 (cs)
IL (1) IL144322A0 (cs)
NO (1) NO20013676D0 (cs)
PL (1) PL357647A1 (cs)
PT (1) PT1144369E (cs)
WO (1) WO2000044710A2 (cs)
ZA (1) ZA200104507B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022422A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de heteroarilfulfonamida y amida del acido fosfinico
AR027943A1 (es) * 2000-02-25 2003-04-16 Wyeth Corp Acidos orto-sulfonamido aril hidroxamicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz y preparacion de los mismos
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2357110A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-11 American Cyanamid Company Method for the treatment of polycystic kidney disease
US7488754B2 (en) 2002-04-05 2009-02-10 Wyeth Method for the treatment of polycystic kidney disease
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
FR2899895B1 (fr) * 2006-04-12 2010-09-17 Servier Lab Nouveaux sels de strontium d'acides sulfoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9713182A (pt) * 1996-08-28 1999-11-03 Procter & Gamble Amidas de ácido fosfìnico como inibidores de metalo protease de matriz
NZ335028A (en) * 1996-10-16 2000-09-29 American Cyanamid Co Ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase (MMP) and TACE (TNF-alpha converting enzyme) inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL144322A0 (en) 2002-05-23
ZA200104507B (en) 2002-08-31
DE60012302D1 (en) 2004-08-26
AU769180B2 (en) 2004-01-15
DK1144369T3 (da) 2004-11-01
HUP0200729A3 (en) 2005-04-28
EP1144369B1 (en) 2004-07-21
ES2225108T3 (es) 2005-03-16
WO2000044710A2 (en) 2000-08-03
AU3474400A (en) 2000-08-18
WO2000044710A3 (en) 2000-12-21
HUP0200729A2 (hu) 2002-07-29
EA200100810A1 (ru) 2002-02-28
PT1144369E (pt) 2004-11-30
BR0007750A (pt) 2001-10-30
DE60012302T2 (de) 2005-08-04
CA2356855A1 (en) 2000-08-03
EP1144369A2 (en) 2001-10-17
PL357647A1 (en) 2004-07-26
CN1376144A (zh) 2002-10-23
NO20013676D0 (no) 2001-07-26
JP2003524617A (ja) 2003-08-19
ATE271540T1 (de) 2004-08-15
KR20010101733A (ko) 2001-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6313123B1 (en) Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
AU766192B2 (en) Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
CZ20012707A3 (cs) Deriváty kyseliny hydroxamové obsahující alkynylovou skupinu jako inhibitory TACE
US6326516B1 (en) Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
CZ20012710A3 (cs) Acetylenické arylové sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TACE
US6200996B1 (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6277885B1 (en) Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
AU769410B2 (en) Acetylenic beta-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
CZ20012721A3 (cs) Bicyklické heteroarylové hydroxamové kyselinové deriváty acetylenového orthosulfonamid a amidu kyseliny fosfinové jako TACE inhibitory
EP1147102B1 (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US20020188132A1 (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
MXPA01007470A (es) Inhibidores de tace de aril-sulfonamida acetilenica y acido fosfinico-acido amido-hidroxamico
MXPA01007465A (en) ACETYLENIC&amp;bgr;-SULFONAMIDO AND PHOSPHINIC ACID AMIDE HYDROXAMIC ACID TACE INHIBITORS
MXPA01007574A (en) Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
MXPA01007513A (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors