CZ20012709A3 - Acetylenic beta-sulfonamidohydroxamic a phosphinamidohydroxamic acids functioning as TACE inhibitors - Google Patents

Acetylenic beta-sulfonamidohydroxamic a phosphinamidohydroxamic acids functioning as TACE inhibitors Download PDF

Info

Publication number
CZ20012709A3
CZ20012709A3 CZ20012709A CZ20012709A CZ20012709A3 CZ 20012709 A3 CZ20012709 A3 CZ 20012709A3 CZ 20012709 A CZ20012709 A CZ 20012709A CZ 20012709 A CZ20012709 A CZ 20012709A CZ 20012709 A3 CZ20012709 A3 CZ 20012709A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
group
heteroatoms selected
ring
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20012709A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Jeremy Ian Levin
James Ming Chen
Arie Zask
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ20012709A3 publication Critical patent/CZ20012709A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/78—Halides of sulfonic acids
    • C07C309/86—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/87—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/41—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/42—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

The invention discloses hydroxamide acids of formula (B) which are useful in treating disease conditions mediated by TNF- alpha , such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, sepsis, AIDS, ulcerative colitis, multiple sclerosis, Crohn's disease and degenerative cartilage loss. In the above formula, the dotted line represents an optional double bond, and R5, R6, R7, R8, R11, R12, X, Y and Z have the meanings given in the specification.

Description

Acetylenické beta-sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TÁCEAcetylenic beta-sulfonamidohydroxamic and phosphinamidohydroxamic acids as inhibitors

Oblast technikyTechnical field

Tento vynález se týká acetyleníckých arylových sulfonamidohydroxamových a fosfinamidohydroxamových kyselin, které působí jako inhibitory enzymu konvertujícího TNF-ot (TÁCE). Sloučeniny podle předkládaného _ vynálezu jsou použitelné k léčení chorobných stavů zprostředkovaných TNF-ot, jako je například revmatoidní artritida, osteoartritida, sepse, AIDS, ulcerativní kolitida, sclerosis multiplex, Crohnova nemoc a degenerativní poškození chrupavky.The present invention relates to acetyllenic aryl sulfonamidohydroxamic and phosphinamidohydroxamic acids which act as inhibitors of TNF-α converting enzyme (TACE). The compounds of the present invention are useful for the treatment of TNF-α mediated conditions, such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, sepsis, AIDS, ulcerative colitis, multiple sclerosis, Crohn's disease and cartilage degenerative damage.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Enzym konvertuj ící TNF-α (TÁCE) katalýzu je tvorbu TNF-ot _^z._pro.t einového prekurzořu TNF-ot vázaného na membránu. TNF-ot je prozánětlivý cytokin, o kterém se předpokládá, že má úlohu u těchto nemocí: revmatoidní artritida [Shire, M. G., Muller, G. W., Exp. Opin. Ther. Patents, 8(5), 531, 1998, Grossman, J. M., Brahn, E. J., Women's Health, 6(6), 627, 1997, Isomaki,The TNF-α converting enzyme (TACE) catalysis is the formation of a membrane bound TNF-α from a precursor TNF-α. TNF-α is a pro-inflammatory cytokine believed to play a role in the following diseases: rheumatoid arthritis [Shire, M. G., Muller, G. W., Exp. Opin. Ther. Patents, 8 (5), 531, 1998, Grossman, J.M., Brahn, E.J., Women's Health, 6 (6), 627, 1997, Isomaki,

P., Punnonen, J. Ann. Med., 29, 499, 1997, Camussi, G., Lupia, E., Drugs, 55(5), 613, 1998], septický šok [Mathison, et. al., J. Clin. Invest., 81, 1925, 1988, Miethke, et. al., J. Exp. Med., 175, 91, 1992], rejekce štěpu [Piguet, P. F., Grau, G.P., Punnonen, J.Ann. Med., 29, 499 (1997), Camussi, G., Lupia, E., Drugs, 55 (5), 613, 1998], septic shock [Mathison, et. al., J. Clin. Invest. 81, 1925 (1988); Miethke, et. al., J. Exp. Med., 175, 91, 1992], graft rejection [Piguet, P.F., Grau, G.

E., et. al., J. Exp. Med., 166, 1280, 1987], kachexie [Beutler, B., Cerami, A., Ann. Rev. Biochem., 57, 505, 1988], anorexie, zánět [Ksontini, R, MacKay, S. L. D., Moldawer, L.E., et. al., J. Exp. Med., 166, 1280 (1987)], cachexia [Beutler, B., Cerami, A., Ann. Roar. Biochem., 57, 505, 1988], anorexia, inflammation [Ksontini, R, MacKay, S.L.D., Moldawer, L.

L. Arch. Surg., 133, 558, 1998], městnavé selhání srdeční [Packer, M., Circulation, 92(6), 1379, 1995, Ferrari, R.,L. Arch. Surg., 133, 558, 1998], congestive heart failure [Packer, M., Circulation, 92 (6), 1379, 1995, Ferrari, R.,

Bachetti, T., et. al·., Circulation, 92(6), 1479, 1995], postischemické reperfúzní poškození, zánětlivá onemocněníBachetti, T., et. al., Circulation, 92 (6), 1479, 1995], postischemic reperfusion injury, inflammatory diseases

centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění střev, resistence na inzulín [Hotamisligil, G. S., Shargill, N. S., Spiegelman, Β. M., et. al., Science, 259, 87, 1993] a infekce HIV [Peterson, P. K., Gekker, G., et. al., J. Clin. Invest., 89, 574, 1992, Pallares-Trujillo, J., Lopez-Soriano, F. J., Argiles, J. Μ., Med. Res. Reviews, 15(6), 533, 1995], kromě jeho dobře doložených protinádorových vlastností [Old, L., Science, 230, 630, 1985]. Například výzkum s protilátkami anti-TNF-cx a . transgermími zvířaty proká.zal, že .blokáda.....tvorby ..central nervous system, inflammatory bowel disease, insulin resistance [Hotamisligil, G. S., Shargill, N. S., Spiegelman, Β. M., et. al., Science, 259, 87, 1993] and HIV infection [Peterson, P.K., Gekker, G., et. al., J. Clin. Invest., 89, 574 (1992), Pallares-Trujillo, J., Lopez-Soriano, F.J., Argiles, J.R., Med. Res. Reviews, 15 (6), 533, 1995], in addition to its well-documented anti-tumor properties [Old, L., Science, 230, 630, 1985]. For example, research with anti-TNF-α antibodies. transgermic animals prove that. blockade ..... creation ..

TNF-α inhibuje progresi arthritidy [Rankin, E.C., Choy, E.H., Kassimos, D., Kingsley, G.H., Sopwith, A.M., Isenberg, D.A., Panayi, G.S., Br. J. Rheumatol., 34, 334, 1995, Pharmaprojects, Therapeutic Updates, 17 (říj.), aul97-M2Z, 1996]. Toto zjištění bylo nedávno rozšířeno í na člověka, jak bylo popsáno v práci TNF-α in Human Diseases, Current Pharmaceutical Design, 2, 662, 1996.TNF-α inhibits the progression of arthritis [Rankin, E. C., Choy, E. H., Kassimos, D., Kingsley, G. H., Sopwith, A. M., Isenberg, D. A., Panayi, G. S., Br. J. Rheumatol., 34, 334 (1995), Pharmaprojects, Therapeutic Updates, 17 (Oct.), a97-M2Z, 1996]. This finding has recently been extended to humans, as described in TNF-α in Human Diseases, Current Pharmaceutical Design, 2, 662, 1996.

Předpokládá se, že malá molekula inhibitorů TÁCE by mohla mít—patenciál pro léčeni - roz.manitýuh—chořobných__stavťL·_Ačkoliv__je známa celá řada inhibitorů TÁCE, mnoho z nich jsou molekuly peptidů a peptidům podobné, takže se vyskytují problémy s biologickou dostupností a farmakokinetické problémy. Navíc mnohé z těchto molekul jsou neselektivní, takže jsou silné inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty a obzvláště MMP-1. Předpokládá se, že inhibice MMP-1 (kolagenáza 1) vyvolává bolesti kloubů v klinických zkouškách inhibitorů MMP [Scrip, 2349, 20, 1998]. Dlouhodobě působící, selektivní, perorálně biologicky dostupné nepeptidové inhibitory TÁCE by tedy byly vysoce žádoucí pro léčbu chorobných stavů uvedených výše.It is believed that a small molecule of TACE inhibitors would have the potential to treat a variety of diseased agents. Although a variety of TACE inhibitors are known, many of them are peptide and peptide molecules similar, so there are bioavailability and pharmacokinetic problems. Moreover, many of these molecules are non-selective, so that they are potent inhibitors of intercellular matter metalloproteinases, and in particular MMP-1. Inhibition of MMP-1 (collagenase 1) is believed to induce joint pain in clinical trials of MMP inhibitors [Scrip, 2349, 20, 1998]. Thus, long-acting, selective, orally bioavailable non-peptide TACE inhibitors would be highly desirable for the treatment of the disease states listed above.

Příklady sulfonamidohydroxamových kyselin jako inhibitorůExamples of sulfonamidohydroxamic acids as inhibitors

MMP/TACE, kde řetězec se 2 uhlíky odděluje kyselinu hydroxamovou a dusík sulfonamidu, jak je ukázáno níže, byly popsány ve WIPO mezinárodních publikacích WO9816503,MMP / TACE wherein the 2-carbon chain separates hydroxamic acid and sulfonamide nitrogen as shown below have been described in WIPO International Publications WO9816503,

WO9816506, WO9816514 a WO9816520 a patentu Spojených Států č. 5 776 961.WO9816506, WO9816514 and WO9816520, and U.S. Patent No. 5,776,961.

H<XH <X

SOaATSOaAT

Patenty Spojených Států č. 5 455 258, 5 506 242,US Patent Nos. 5,455,258, 5,506,242,

5-552 419,--5- 770-62-4/-—5 - 804--593--a- 5 817 822, a - také--evrops-ká patentová přihláška EP606,046Al a WIPO mezinárodní publikace W09600214 a WO9722587 popisují nepeptidové inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty a/nebo TÁCE, ze kterých je arylová sulfonamidohydroxamová kyselina ukázána níže, ve které 1 uhlík odděluje kyselinu hydroxamovou a dusík sulfonamidu, popisuj1C1 které níže5-552 419, - 5- 770-62-4 / -— 5 - 804--593 - a- 5 817 822, and - also - European patent application EP606,046Al and WIPO International Publication WO9600214 and WO9722587 disclose nonpeptide intercellular and / or TAC metalloproteinase inhibitors of which the aryl sulfonamidohydroxamic acid is shown below, wherein 1 carbon separates hydroxamic acid and sulfonamide nitrogen, as described below

MMP inhibitory jsou varianty nebo analogy jako příklad. Další publikace založené na sulfonamidech, sulfonamidhydroxamátu ukázané sulfonamidkarboxy±á'trr,·· j sotr -evropské757037-A1 a EP-757984-A1 a WIPO WO9535276, WO9627583,MMP inhibitors are variants or analogs as an example. Other publications based on sulfonamides, the sulfonamide hydroxamate shown by sulfonamide carboxy, tris-European 757037-A1 and EP-757984-A1 and WIPO WO9535276, WO9627583,

WO9807697 a WO9842659 aWO9807697 and WO9842659 and

WO9535275,WO9535275,

WO9745402,WO9745402,

WO9839329, ové -přihd ášky—EPmezinárodní publikace WO9719068,WO9839329, Applicants - EP International Publication WO9719068,

WO9833768,WO9833768,

WO9727174, WO9839313, typu MMPWO9727174, WO9839313, MMP type

WO9831664,WO9831664,

WO9843963. Objev tohoto inhibitoru je dále detailně popsán autory MacPherson, et. al., J. Med. Chem., 40, 2525, 1997 a Tamura, et. al., J. Med.WO9843963. The discovery of this inhibitor is further described in detail by MacPherson, et. al., J. Med. Chem., 40, 2525, 1997 and Tamura, et. al., J. Med.

Chem., 41, 640, 1998.Chem., 41, 640 (1998).

HO.HIM.

Ri R2R1 R2

Publikace popisující β-sulfonamidohydroxamátové inhibitory MMP a/nebo TÁCE, ve kterých byl uhlík alfa kyseliny hydroxamové připojen v kruhu k dusíku sulfonamidu, jak je ukázáno níže, zahrnují patent Spojených Států č. 5 753 653, WIPO mezinárodní publikace WO9633172, WO9720824, WO9827069, WO9808815, WO9808822, WO9808823, WO9808825, WO9834918, WO9808827, Levin, et. al., Bioorg. & Med. Chem. Letters, 8, 2657, 1998, a Pikul, et. al., J. Med. Chem., 41, 3568, 1998.Publications describing β-sulphonamideohydroxamate MMP and / or TACE inhibitors in which the alpha hydroxamic acid carbon has been attached in a ring to the sulphonamide nitrogen as shown below include US Patent No. 5,753,653, WIPO International Publication WO9633172, WO9720824, WO9827069, WO9808815, WO9808822, WO9808823, WO9808825, WO9834918, WO9808827, Levin, et. al., Bioorg. & Med. Chem. Letters, 8, 2657, 1998, and Pikul, et. al., J. Med. Chem., 41, 3568 (1998).

Patentové přihlášky DE19 542 189-A1, WO9718194 a EP803505 popisují další příklady cyklických sulfonamidu jako inhibitorů MMP a/nebo TÁCE. V tomto případě kruh obsahující sulfonamíd je fúzován k aromatickému nebo heteroaroiTTatickému kruhu. ~ -DE19 542 189-A1, WO9718194 and EP803505 disclose further examples of cyclic sulfonamide as MMP and / or TACE inhibitors. In this case, the sulfonamide-containing ring is fused to an aromatic or heteroaromatic ring. ~ -

Analogy sulfonamidu jsou fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory MMP/TACE, příklad jejich struktury je uveden níže, které byly popsány ve WIPO mezinárodní publikaci WO9808853.Sulfonamide analogs are phosphinamidohydroxamic acids as MMP / TACE inhibitors, an example of their structure is given below, which has been described in WIPO International Publication WO9808853.

HCkHCk

Sulfonamidové inhibitory MMP/TACE, ve kterých thiol je skupina chelatující zinek, jak je ukázáno níže, byly popsány ve WIPO mezinárodní přihlášce 9803166.MMP / TACE sulfonamide inhibitors in which thiol is a zinc chelating group as shown below have been described in WIPO International Application 9803166.

Ri Fg Rs ReRi Fg Rs Re

ReRe

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout arylové sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory MMP/TACE, ve kterých je skupina Y (sulfonylová nebo fosfinylarylová skupina) substituována v poloze para substituovanou butinylovou skupinou nebo propargyletherem, aminem nebo sulfidem......Tyto......sloučeniny inhibují více - aktivituIt is an object of the present invention to provide aryl sulfonamidohydroxamic and phosphinamidohydroxamic acids as MMP / TACE inhibitors in which the Y (sulfonyl or phosphinylaryl) group is substituted in the para position by a substituted butynyl group or propargyl ether, amine or sulfide ...... These ... ... compounds inhibit more - activity

TACE in vitro a v buněčném testu a/nebo jsou selektivnější než MMP-1. Tyto sloučeniny mohou být tudíž použity pro léčení nemocí zprostředkovaných TNF.TACE in vitro and in a cell assay and / or are more selective than MMP-1. Thus, these compounds can be used to treat TNF-mediated diseases.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Ortho-sulfonamidohydroxamové kyseliny inhibující TACE a MMP podle předkládaného vynálezu jsou představovány vzorcem:The ortho-sulfonamidohydroxamic acids inhibiting TACE and MMP of the present invention are represented by the formula:

' a'a

δδ

kde skupina C(=O)NHOH a skupina -NR5- jsou navázány k sousedním uhlíkům, kde X je skupina S02 nebo skupina -P(O)R10,wherein the group C (= O) NHOH and the group -NR 5 - are bonded to adjacent carbons wherein X is SO 2 or -P (O) R 10 ,

Y je heteroarylový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, fenylová skupina nebo naftylová skupina, za podmínky, že X a Z se nevážou k sousedním atomům z Y,Y is a 5-10 membered heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O, phenyl or naphthyl, provided that X and Z do not bind to adjacent atoms from Y,

Z je 0, skupina NH, skupina CH2 nebo S,Z is 0, NH, CH 2 or S,

Rs _ ge__ vodík, -nebo alkylová- -skupina- -obsahuj-í-eí - -1-- až- -6--atomů uhlíku, R _ ge__ hydrogen, an alkyl- -skupina- -obsahuj -or-I-EI - -1-- AZ- 6 - carbon atoms,

Re a R? jsou každý, nezávisle, vodík nebo methylová skupina,R e and R? are each, independently, hydrogen or methyl,

Re je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, g a 0, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 -hetereatoffty— vybrané - z*, -N,— skupina-S a- O nebo—fenylová skupina,R e is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 5 -C 7 heteroaryl up to 3 heteroatoms selected from: N, NR 9 , g and O, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group having 1 or 2 -hetereataphthes - selected from -, -, -, - S and --O or - phenyl;

R3 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina,R 3 is hydrogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or phenyl,

Rio je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo heteroarylová skupina s 5 až 7 členy, mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NRg, Ξ a 0,R 10 is C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or C 5 -C 7 heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR g , Ξ and O,

Rn a Ri2 jsou, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NRg, S a 0, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a 0 nebo fenylová • · »· skupina a je přítomna volitelná dvojná vazba představovaná vytečkovanou čárou, neboR 11 and R 12 are, independently, hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, (C 5 -C 7) heteroaryl group having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR 8, S and O, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group having 1 or 2 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O or a phenyl group and an optional double bond represented by a dotted line is present, or

Rn a R12 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický alkylový kruh s 5 až 10 členy volitelně fúzovaný k jednomu z: saturovaný nebo nesaturovaný cykloalkylový kruh s 5 až 7 členy, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O,R 11 and R 12 together with the carbons to which they are attached form a saturated or unsaturated 5 to 10 membered mono- or bicyclic alkyl ring optionally fused to one of: a saturated or unsaturated 5 to 7 membered cycloalkyl ring, 5 to 7 heteroaryl group members having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O,

-- heterocykloalkylová - skupina _s 5..-až-_7- členy-mající-J___nebo- 2 _ heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, fenylový nebo naftylový kruh, neboa heterocycloalkyl group having 5 to 7 members having 1 or 2 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O, phenyl or naphthyl ring, or

Rn a R12, spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický heterocykloalkylový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, Ξ a O, volitelně fúzovaný k jednomu z: mono- nebo bicyklický heteroarylový kruh s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupinaR 11 and R 12, together with the carbons to which they are attached, form a saturated or unsaturated 5-10 membered mono- or bicyclic heterocycloalkyl ring having 1 to 2 heteroatoms selected from: N, NR 9 , Ξ and O, optionally fused to one z: a 5- or 7-membered mono- or bicyclic heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, a group

NR9, S - a O, saturovaný nebo nesa tu-r ováný cykloal kýlový- kruh s -·5 — až 7 členy nebo fenylový nebo naftylový kruh, vytečkovaná čára představuje volitelnou dvojnou vazbu, a n = 0 až 2 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.NR 9 , S - and O, saturated or unsubstituted cycloal keel ring with - · 5- to 7 members or phenyl or naphthyl ring, the dotted line represents an optional double bond, and n = 0 to 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof .

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, kde X je skupina SO2.Preferred compounds of the invention include compounds of structure B wherein X is SO 2 .

Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, kde X je skupina S02 a Y je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty X a Z, v daném pořadí.More preferred compounds of the invention include compounds of structure B wherein X is SO 2 and Y is a phenyl ring substituted in the 1-position and 4 with X and Z, respectively.

Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, kde X je skupina S02, Y je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty X a Z, v daném pořadí, a Z je kyslík.More preferred compounds of this invention include compounds of structure B wherein X is S0 2, Y is a phenyl ring substituted at the 1- and 4, the substituents X and Z, respectively, and Z is oxygen.

• · ► ·• · ►

Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, kde X je skupina S02, Y je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty X a Z, v daném pořadí, Z je kyslík a R6 a R7 jsou vodík.More preferred compounds of this invention include compounds of structure B wherein X is S0 2, Y is a phenyl ring substituted at the 1- and 4, the substituents X and Z, respectively, Z is oxygen and R 6 and R 7 are hydrogen.

Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, kde X je skupina S02, Y je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty X a Z, v daném pořadí, Z je kyslík, R6 a R7 jsou vodík a R8 je skupina -CH2OH nebo-methylová-skupina* - -___ _________ ___________ ______________ .More preferred compounds of this invention include compounds of structure B wherein X is S0 2, Y is a phenyl ring substituted at the 1- and 4, the substituents X and Z, respectively, Z is oxygen, R 6 and R 7 are hydrogen and R 8 is -CH 2 OH or -methyl-* - -___ _________ ___________ ______________.

Ještě výhodnější sloučeniny podle předkládaného vynálezu j sou:Even more preferred compounds of the present invention are:

(IR,2R)-2-[{[4(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl](methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamid, (IR,2R)-2-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyklohexankarboxamid,(1R, 2R) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl] (methyl) amino] -N-hydroxycyclohexanecarboxamide, (1R, 2R) -2 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) -N-hydroxycyclohexanecarboxamide,

- 4 4 4-4-42 - bu t is u1fony1]ami no}—N~- 4 4 4-4-42 - bu t is ufony1] amino} —N ~

-hydroxypropanamid,-hydroxypropanamide,

3- ({ [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl](methyl)amino)-N-hydroxypropanamid, (IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl]amino)-N-hydroxycyklopentankarboxamid, (IR,2S)—2— [ f[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyklopentankarboxamid, (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyklohexankarboxamid, • ··· · · (cis)-2-[{(4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamid, (1R,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxybicyklo[2.2.1]-heptan-2-karboxamid, a (IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({ [4- (2-but iny-loxy~)-fenyl Jsul fonyl} (me-thyllamino) --N--hydroxybi-cyklo-[2.2.1] heptan-2-karboxamid.3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl] (methyl) amino) -N-hydroxypropanamide, (1R, 2S) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl] amino) -N-hydroxycyclopentanecarboxamide, (1R, 2S) -2- [f [4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino] -N-hydroxycyclopentanecarboxamide, (cis) -2 - [{[4- (2 -butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) -N-hydroxycyclohexanecarboxamide, (cis) -2 - [{(4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino] -N-hydroxycyclohexanecarboxamide, (1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-Butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) -N-hydroxybicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxamide, and ( IR, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-Butynyloxy-) -phenyl] -sulfonyl} (methyl-amino) - N-hydroxy-bicyclo- [2.2] .1] heptane-2-carboxamide.

Heteroarylová skupina, jak se v tomto textu používá, je mono- nebo bicyklický kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, S a 0. Heteroarylová skupina je výhodněA heteroaryl group, as used herein, is a 5-10 membered mono- or bicyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from N, NR 9 , S, and 0. The heteroaryl group is preferably

Q . Q. 0. O .Q. Q. 0. O.

co. α σ.what. α σ.

RgRg

Ob '00,0Ob '00, 0

kde K je skupina NR9, 0 nebo S a Rg je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina. Výhodné heteroarylové kruhy jsou: pyrolový kruh, furanový kruh, thiofenový kruh, pyridinový kruh, pyrimidinový kruh,wherein K is NR 9 , O or S and R 8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or phenyl. Preferred heteroaryl rings are: pyrrole ring, furan ring, thiophene ring, pyridine ring, pyrimidine ring,

pyridazinový kruh, pyrazinový kruh, triazolový kruh, pyrazolový kruh, imidazolový kruh, isothiazolový kruh, thiazolový kruh, isoxazolový kruh, oxazolový kruh, indolový kruh, isoindolový kruh, benzofuranový kruh, benzothiofenový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, chinoxalinový kruh, chinazolinový kruh, benzotriazolový kruh, indazolový kruh, benzimidazolový kruh, benzothiazolový kruh, benzisoxazolový kruh a benzoxazolový kruh.pyridazine ring, pyrazine ring, triazole ring, pyrazole ring, imidazole ring, isothiazole ring, thiazole ring, isoxazole ring, oxazole ring, indole ring, isoindole ring, benzofuran ring, benzothiophene ring, quinoline ring, isoquinoline ring, quinoxaline ring, quinoxalin ring, , a benzotriazole ring, an indazole ring, a benzimidazole ring, a benzothiazole ring, a benzisoxazole ring and a benzoxazole ring.

. -Heteroarylová _s.kupiny_. podle předkládaného.. vynálezu ...mohou být volitelně mono- nebo disubstituovány.. -Heteroaryl _s.groups. according to the present invention may optionally be mono- or disubstituted.

Heterocykloalkylová skupina, jak se v tomto textu používá, se týká saturovaného nebo nesaturovaného mono- nebo bicyklického kruhu s 5 až 10 členy, majícího 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR4, S nebo O. Heterocykloalkylové kruhy podle předkládaného vynálezu jsou výhodně vybrány zA heterocycloalkyl group as used herein refers to a saturated or unsaturated 5-10 membered mono- or bicyclic ring having 1 or 2 heteroatoms selected from: N, NR 4 , S or O. The heterocycloalkyl rings of the present invention are preferably selected from

kde M je skupina NR4, O nebo S a R4 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -S(O)nR2, skupina -COOR2, skupina -CONR2R3, skupina -SO2NR2R3 nebo skupina -COR2. Výhodné heterocykloalkylové kruhy zahrnují piperidinový kruh, piperazinový kruh, morfolinový kruh, tetrahydropyranový kruh, tetrahydrofuranový kruh nebo pyrolidinový kruhodin. Heterocykloalkylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být volitelně mono- nebo disubstituovány.wherein M is NR 4 , O or S and R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, naphthyl, heteroaryl, -S (O) n R 2 , -COOR 2 , -CONR 2 R 3 , -SO 2 NR 2 R 3, or -COR 2 . Preferred heterocycloalkyl rings include piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, tetrahydropyran ring, tetrahydrofuran ring or pyrrolidine ring. The heterocycloalkyl groups of the present invention may optionally be mono- or disubstituted.

Arylová skupina, jak se v tomto textu používá, se týká fenylové skupiny nebo naftylové skupiny, která volitelně může být mono-, di- nebo trisubstítuována.An aryl group, as used herein, refers to a phenyl group or a naphthyl group, which may optionally be mono-, di- or trisubstituted.

Alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina a perfluoralkylová skupina zahrnují jak skupiny s přímým řetězcem, -tak-rozvět-ve-né-skupiny.-Alkylová-skupína, -alkenylová - skupina, alkinylová skupina a cykloalkylová skupina mohou být nesubstituovány (uhlíky vázané k vodíku nebo dalším uhlíkům v řetězci nebo kruhu) nebo mohou být mono- nebo polysubstituovány. Cykloalkylové skupiny mohou být mono- nebo bicyklické. Příklady monocyklických cykloalkylových skupin zahrnují cyklopentylovou skupinu a cykiohexylovou skupinu. Příklady bicyklických cykloalkylových skupin zahrnují bicykloheptanovou skupinu a adamantylovou skupinu.Alkyl, alkenyl, alkynyl and perfluoroalkyl include both straight-chain, branched-chain-alkyl groups. -Alkyl, -alkenyl, alkynyl and cycloalkyl groups may be unsubstituted (carbons attached to hydrogen or other carbons in the chain or ring) or may be mono- or polysubstituted. Cycloalkyl groups may be mono- or bicyclic. Examples of monocyclic cycloalkyl groups include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group. Examples of bicyclic cycloalkyl groups include a bicycloheptane group and an adamantyl group.

-......... Halogen znamená-brom, chlor,—fluor a jod................ —-----------------Vhodné substituenty arylové skupiny, heteroarylové skupiny, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny a cykloalkylové skupiny jsou bez omezení halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -0R2, skupina -CN, skupina -COR2, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CONR2R3, skupina -S(O)nR2, skupina -0P0 (0R2) 0R3, skupina -PO(OR2)R3, skupina -OC(O)NR2R3, skupina -C(O)NR2OR3, skupina -COOR2, skupina -SO3H, skupina -NR2R3, skupina -N [ (CH2) 2] 2NR2, skupina -NR2COR3, skupina -NR2COOR3, skupina -SO2NR2R3, skupina -N02, skupina -N(R2)SO2R3, skupina -NR2CONR2R3, skupina -NR2C (=NR3)NR2R3, skupina -NB2C (-NR3i N (S03) R2R.3ř skupina NR2C {=NR3) N (C=0) R2R3, skupina -SO2NHCOR4, skupina -CONHSO2R4, -tetrazol-5-ylová skupina, skupina -SO2NHCN, skupina -SO2NHCONR2R3, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina, kde -NR2R3 může tvořit pyrolidinový kruh, piperidinový kruh, morfolinový kruh, thiomorfolinový kruh, oxazolidinový kruh, thia-zoU-dinovýL kruh, . pyraz.o.Hdiaový. kruh, _ piperazino.vý_ _nebo azetídinový kruh,-......... Halogen means -bromine, chlorine, —fluorine and iodine ................ —------------ ----- Suitable substituents for aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl include, but are not limited to, halogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, alkynyl C 2 -C 6, C 3 -C 6 cycloalkyl, -OR 2 , -CN, -COR 2 , C 1 -C 4 perfluoroalkyl, C 1 -C 4 perfluoroalkyl, -CONR 2 R 3 , -S (O) n R 2 , -0P0 (OR 2 ) OR 3 , -PO (OR 2 ) R 3 , -OC (O) NR 2 R 3 , - C (O) NR 2 OR 3 , -COOR 2 , -SO 3 H, -NR 2 R 3 , -N [(CH 2 ) 2 ] 2 NR 2 , -NR 2 COR 3 , - NR 2 COOR 3 , -SO 2 NR 2 R 3 , -NO 2 , -N ( R 2 ) SO 2 R 3 , -NR 2 CONR 2 R 3 , -NR 2 C (= NR 3 ) NR 2 R 3, -NB 2 C (-NR 3 and N (SO 3 ) R 2 R 3 ř NR 2 {C = NR 3) N (C = 0) R2R3 group, -SO2NHCOR4, -CONHSO2R4 group, tetrazol-5-yl, -SO2NHCN, -SO 2 NHCONR 2 R 3, phenyl, naphthyl, a group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group, wherein the -NR 2 R 3 may form a pyrrolidine ring, piperidine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, oxazolidine ring, thiazolidine ring,. pyraz.o.Hdiaový. a ring, a piperazino or an azetidine ring,

R2 a R3 jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhiíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina,R 2 and R 3 are each, independently, hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl,

R4 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina,—-naftylová nkupina^ - hete-roarylová skupina,-------g-kupina-S(O)nR2/ skupina -COOR2, skupina -CONR2R3, skupina -SO2NR2R3 nebo skupina -COR2 a n je 0 až 2.R 4 is hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, phenyl, -naphthyl-4-heteroaryl, ------- g-group-S ( O) n R 2 / -COOR 2 , -CONR 2 R 3 , -SO 2 NR 2 R 3 or -COR 2 and n is 0 to 2.

Vhodné substituenty heterocykloalkylových skupin podle předkládaného vynálezu bez omezení jsou alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina.Suitable substituents of the heterocycloalkyl groups of the present invention without limitation are C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, naphthyl, heteroaryl and heterocycloalkyl.

Když skupina obsahuje více než jeden substituent se stejným určením, každý z těchto substituentů může být stejný nebo odlišný.When a group contains more than one substituent of the same designation, each of these substituents may be the same or different.

Farmaceuticky přijatelné soli mohou být tvořeny z organických a anorganických kyselin, které například jsou:Pharmaceutically acceptable salts may be formed from organic and inorganic acids, such as:

octová, propionová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, fumarová, maleinová, malonová, mandlová, jablečná, ftalová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová,acetic, propionic, milk, lemon, wine, amber, fumaric, maleic, malon, almond, apple, phthalic, hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, nitric, sulfuric,

methansulfonová, toluensulfonová, kyseliny, když benzensulfonová, známé přijatelné naftalensulfonová, kafrsulfonová a podobně sloučenina podle tohoto vynálezu obsahuje bazickou skupinu. Soli mohou být také tvořeny z organických a anorganických bází, výhodně soli alkalických kovů, například sodíku, lithia nebo draslíku, když sloučenina podle tohoto vynálezu obsahuje kyselou skupinu.methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, when benzenesulfonic acid, known acceptable naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like, the compound of the invention contains a basic group. Salts may also be formed from organic and inorganic bases, preferably alkali metal salts such as sodium, lithium or potassium when the compound of the invention contains an acidic group.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat asymetrický--atom-nh-líku a některé- -sloučeniny- -podle--tohoto vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a mohou tedy z nich vznikat optické izomery a diastereomery. I když je ukázán bez ohledu na stereochemii, zahrnuje předkládaný vynález tyto optické izomery a diastereomery, a také racemické a rozštěpené, enantiomerně čisté R a S stereoizomery, a také další směsi R a S stereoizomerů a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Uznává se, že jeden optický izomer, včetně diastereomeru a enantiomeru nebo stereoizomerů, -může mít—prospěšnější - vlastnosti než—druhý;—Tudíž-při popisu a nárokování vynálezu, když je popsána jedna racemická směs, se jasně předpokládá, že oba optické izomery, včetně diastereomeru a enantiomerů nebo stereoizomerů v podstatě bez výskytu jiného, jsou také popsány a nárokovány.The compounds of the present invention may contain an asymmetric n-carbon atom, and some of the compounds of the present invention may contain one or more asymmetric centers, and thus may form optical isomers and diastereomers. While shown without regard to stereochemistry, the present invention encompasses these optical isomers and diastereomers, as well as racemic and resolved, enantiomerically pure R and S stereoisomers, as well as other mixtures of the R and S stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof. It is recognized that one optical isomer, including diastereomer and enantiomer or stereoisomers, may have "more beneficial" properties than the other. Therefore, when describing and claiming the invention, when one racemic mixture is described, it is clearly assumed that both optical isomers , including diastereomers and enantiomers or stereoisomers substantially free of any other, are also disclosed and claimed.

Je prokázáno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují enzymy MMP-1, MMP-9, MMP-13 a enzym konvertující TNF-α (TACE), a jsou tudíž použitelné pro léčení arthritidy, nádorových metastáz, tkáňových ulcerací, abnormálního hojení ran, onemocnění periodontu, rejekce štěpu, rezistence na inzulín, onemocnění kostí a infekce HIV. Konkrétně sloučeniny podle vynálezu inhibují více aktivitu TACE in vitro a v buněčném testu a/nebo jsou selektivnější než MMP-1 a jsou tedy konkrétně použitelné pro léčení nemocí zprostředkovaných TNF.The compounds of this invention have been shown to inhibit MMP-1, MMP-9, MMP-13 and TNF-α converting enzyme (TACE) and are therefore useful for the treatment of arthritis, tumor metastasis, tissue ulceration, abnormal wound healing, disease periodontitis, graft rejection, insulin resistance, bone disease and HIV infection. In particular, the compounds of the invention inhibit more TACE activity in vitro and in a cell assay and / or are more selective than MMP-1 and are therefore particularly useful for the treatment of TNF-mediated diseases.

V souladu s tím tento vynález poskytuje způsob výroby sloučenin vzorce I, jak je definován výše, který zahrnuje jeden z následujících kroků:Accordingly, the invention provides a process for the preparation of compounds of formula I as defined above, comprising one of the following steps:

a) reakci sloučeniny vzorce V:a) reaction of a compound of formula V:

kde Rs, Re, R7, Rs a Rn, R12, X, Y, Z a vytečkovaná čára jsou tak, jak je definováno výše, a Q je skupina OH nebo její reaktivní derivát, s hydroxylaminem za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce B,wherein Rs, Re, R7, Rs and Rn, R12, X, Y, Z and the dotted line are as defined above and Q is OH or a reactive derivative thereof, with hydroxylamine to give a corresponding compound of formula B ,

b) odstranění chránící skupiny sloučeniny vzorce VI:b) deprotection of the compound of formula VI:

(VI) kde R5, R6, R7, Rs, Rn, R12, X, Y, Z a vytečkovaná čára jsou, jak je definováno výše, a R30 je vhodná chránící skupina, jako je například t-butylová skupina, benzylová skupina nebo trialkylsilylová skupina, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce B c} rozštěpení směsi (např. racemátů) opticky aktivních izomerů sloučeniny vzorce B, aby se izoloval jeden enantiomer nebo diastereomer v podstatě bez dalšího enantiomerů nebo diastereomerů,(VI) wherein R 5 , R 6 , R 7 , R 8, R 11, R 12, X, Y, Z and the dotted line are as defined above, and R 30 is a suitable protecting group such as t-butyl, benzyl a group or a trialkylsilyl group to form the corresponding compound of formula B c) resolving a mixture (eg, racemates) of the optically active isomers of the compound of formula B to isolate one enantiomer or diastereomer substantially free of the other enantiomer or diastereomer,

d) acidifikace bazické sloučeniny vzorce B farmaceuticky přijatelnou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.d) acidifying the basic compound of formula B with a pharmaceutically acceptable acid to form a pharmaceutically acceptable salt.

Co se týče postupu a), reakce může být prováděna postupy v oboru známými např. reakcí reaktivního derivátu kyselého chloridu s hydroxylaminem.With regard to process a), the reaction can be carried out by methods known in the art, for example by reacting a reactive acid chloride derivative with hydroxylamine.

Odstranění chránících skupin, jak ukázáno postupem b) , může být prováděno postupem v oboru známým.Removal of the protecting groups as shown by process b) can be carried out by a method known in the art.

Co se týče postupu c) , k izolaci konkrétních forem enantiomerů nebo díastereomeru mohou být použity standardní separační techniky. Například racemická směs může být konvertována-na směs -opticky- aktivních diast-e-reoizomerů reakeís jedním enantiomerem štěpícího činidla (například vytvořením diastereomerní soli nebo vytvořením kovalentní vazby). Výsledná směs opticky aktivních diastereoizomerů může být separována standardními technikami (např. krystalizaci nebo chromatografii) a jednotlivé opticky aktivní diastereoizomery pak mohou být ošetřeny tak, aby se odstranilo štěpící činidlo, a tím by se uvolnil jeden enantiomer sloučeniny podle vynálezu. Pro přímou separaci enantiomerních směsi--------může být---------ta-ké----použita chirální.....—chromat ografie ~ (s použitím chirální fáze, eluentu nebo činidla párujícího ionty).With respect to process c), standard separation techniques can be used to isolate particular forms of the enantiomers or the diastereomers. For example, a racemic mixture can be converted into a mixture of the -optically-active diast-e-isomers by reacting with one enantiomer of the resolving agent (e.g., by forming a diastereomeric salt or by forming a covalent bond). The resulting mixture of optically active diastereoisomers may be separated by standard techniques (eg, crystallization or chromatography), and the individual optically active diastereoisomers may then be treated to remove the cleavage agent, thereby liberating one enantiomer of the compound of the invention. For the direct separation of the enantiomeric mixtures, the -------- may also be used by chiral chromatography (using a chiral phase, eluent or ion pairing agents).

Sloučeniny vzorce B mohou být izolovány ve formě soli farmaceuticky přijatelné kyseliny, např. organické nebo anorganické kyseliny, působením kyselin, jak jsou například popsány výše.The compounds of formula B may be isolated in the form of a salt of a pharmaceutically acceptable acid, eg, an organic or inorganic acid, by treatment with acids, such as those described above.

Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin struktury B zahrnujícího jednu nebo více reakcí, jak následují:The invention further relates to a process for preparing compounds of structure B comprising one or more reactions as follows:

1) alkylace sloučeniny vzorce I nebo její soli či solvátu,1) alkylation of a compound of formula I or a salt or solvate thereof,

IAND

na sloučeninu vzorce IIto a compound of formula II

2) reakci sloučeniny vzorce II uvedeného výše nebo její soli či solvátu s chloračním činidlem, jako je například thíonylchlorid, chldrsulfonová kyselina,’ oxalýlchlóřrď,’ oxid fosforečný, nebo dalšími halogenačními činidly, jako je například fluorsulfonová kyselina nebo thionylbromid, na sloučeninu vzorce III:2) reacting a compound of formula II above, or a salt or solvate thereof, with a chlorinating agent such as thionyl chloride, chldrsulfonic acid, ´oxalylchloro, ´ phosphorous pentoxide, or other halogenating agents such as fluorosulfonic acid or thionyl bromide, to a compound of formula III:

Rs kde J je fluor, brom, chlor.R 5 where J is fluoro, bromo, chloro.

Výsledný sulfonylchlorid, fluorid nebo bromid, může být dále konvertován na deriváty triazolidu, imidazoliču nebo benzothiazolidu, kde J je 1,2,4-triazolylová skupina, imidazolylová skupina nebo benzotriazolylová skupina, reakcí sloučenin s 1,2,4-triazolem, imidazolem nebo benzotriazolem, v daném pořadí. Re, R7 a Rs jsou jak je definováno výše.The resulting sulfonyl chloride, fluoride or bromide can be further converted to triazolidine, imidazole or benzothiazolidide derivatives wherein J is 1,2,4-triazolyl, imidazolyl or benzotriazolyl by reacting the compounds with 1,2,4-triazole, imidazole or benzotriazole, respectively. Re, R7 and Rs are as defined above.

Vynález se ještě dále týká způsobu výroby sloučenin struktury B zahrnující jednu nebo více reakcí, jak následují:The invention still further relates to a process for preparing compounds of structure B comprising one or more reactions as follows:

1) alkylace fenolu nebo jeho soli či solvátu na sloučeninu vzorce IV:(1) alkylation of phenol or a salt or solvate thereof to a compound of formula IV:

• * I• * I

ReRe

2) reakce sloučeniny vzorce IV uvedeného výše nebo její soli či solvátu s chlorsulfonovou kyselinou pro přípravu sloučeniny vzorce II uvedeného výše.2) reacting a compound of formula IV above or a salt or solvate thereof with chlorosulfonic acid to prepare a compound of formula II above.

Obzvláště výhodné meziprodukty jsou sloučeniny vzorců B a III, za předpokladu, že R6 není vodík.Particularly preferred intermediates are compounds of formulas B and III, provided that R 6 is not hydrogen.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou připraveny s použitím obvyklých technik známých odborníkům v oboru organické syntézy. Výchozí látky použité pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou známé, vytvořené známými metodami nebo jsou komerčně dostupné.The compounds of this invention are prepared using conventional techniques known to those skilled in the art of organic synthesis. The starting materials used to prepare the compounds of the invention are known, produced by known methods, or are commercially available.

Odborníci rozpoznají, že určité reakce jsou nejlépe prováděny, když další potenciálně reaktivní funkční skupiny molekuly jsou maskovány nebo chráněny, a tudíž nezpůsobují nežádoucí vedlejší reakce a/nebo nezvyšují výtěžek reakce. Z tohoto důvodu mohou odborníci použít chránící skupiny. Příklady těchto chránících skupin lze nalézt v práci T. W.Those skilled in the art will recognize that certain reactions are best performed when other potentially reactive functional groups of the molecule are masked or protected and thus do not cause undesired side reactions and / or increase the yield of the reaction. For this reason, those skilled in the art can use protecting groups. Examples of these protecting groups can be found in T.W.

Greene, P. G.Greene, P.G.

M.M.

Wuts (Protective Groups in OrganicWuts (Protective Groups in Organic

Synthesis, druhé vydání, Wiley & Sons, New York, 1991). Je výhodné, když jsou reaktivní funkční řetězců aminokyselin chráněny. Potřeba skupin pro konkrétní reakci jsou odborníkovi známy a závisí na povaze chráněné funkční skupiny (hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, apod.), struktuře a stabilitě molekuly, jejíž částí je substituent, a na reakčních podmínkách.Synthesis, Second Edition, Wiley & Sons, New York, 1991). It is preferred that the reactive functional amino acid chains are protected. The need for groups for a particular reaction is known to the person skilled in the art and depends on the nature of the protected functional group (hydroxy, amino, carboxy, etc.), the structure and stability of the substituent molecule and the reaction conditions.

skupiny postranních a výběr chránících • · ·side groups and selection of protecting • · ·

Karboxylové kyseliny 2 mohou být připraveny tak, jak je ukázáno na schématu 2. Aminokyselinový derivát 4, ve kterém R40 je vodík nebo vhodná chránící skupina karboxylové kyseliny, může být sulfonylován nebo fosforylován reakcí se sloučeninami 5, ve kterých J je vhodná odstupující skupina včetně, ale bez omezení, chloru. N-H sloučenina 6 pak může být alkylována R3J a baží, jako je například uhličitan draselný nebo hydrid sodný, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například aceton, N,N-dimethylformamid (DMF)- nebo tetrahydrofuran (THF), za vzniku sulfonamidu 7. Sloučeninu 7 lze také získat přímou reakcí 5 s N-substituovaným aminokyselinovým derivátem, 8. Konverze 7 na karboxylovou kyselinu byla prováděna kyselinou, bazickou hydrolýzou nebo jinou metodou konzistentní s výběrem chránící skupiny R40 a výskytem trojné vazby mezi dvěma atomy uhlíku. Schéma 2:The carboxylic acids 2 may be prepared as shown in Scheme 2. The amino acid derivative 4, wherein R 40 is hydrogen or a suitable carboxylic acid protecting group, may be sulfonylated or phosphorylated by reaction with compounds 5 wherein J is a suitable leaving group including but without limitation chlorine. NH compound 6 may then be alkylated with R 3 J and a base such as potassium carbonate or sodium hydride in a polar aprotic solvent, such as acetone, N, N-dimethylformamide (DMF) -, or tetrahydrofuran (THF) to provide sulfonamide 7. Compound 7 can also be obtained by direct reaction of 5 with an N-substituted amino acid derivative. 8. Conversion of 7 to carboxylic acid was accomplished by acid, basic hydrolysis or other method consistent with the choice of R 40 protecting group and the occurrence of a triple bond between two carbon atoms. Scheme 2:

·* ·· ·* ·· 4« ««··· * ·· · * ·· 5 «« «··

Když se připravují nebo zpracovávají sloučeniny podle vynálezu obsahující arylový, heteroarylový nebo heterocyklický kruh, odborníci uznávají, že substituenty tohoto kruhu mohou být připraveny před konstrukcí kruhu, po ní nebo současně s konstrukcí kruhu. Z důvodů přehlednosti byly substituenty na těchto kruzích ze schémat uvedených v tomto textu níže vypuštěny.When preparing or processing compounds of the invention containing an aryl, heteroaryl, or heterocyclic ring, those skilled in the art will recognize that substituents of that ring may be prepared before, after or concurrently with the ring structure. For the sake of clarity, the substituents on these rings have been deleted from the schemes herein.

Odborníci rozpoznají, že povaha a pořadí předložených - kroků--syntézy se-mohou-měnit--za-účelem optima 1-i-zace vytvoření sloučenin podle vynálezu.Those skilled in the art will recognize that the nature and order of the present - steps of the synthesis - may be varied in order to optimize the formation of the compounds of the invention.

Sloučeniny kyseliny hydroxamové podle vynálezu, 1, byly připraveny podle schématu 1 konverzí karboxylové kyseliny, 2, kde A = Ru a Ri2, na odpovídající kyselý chlorid nebo anhydrid, nebo reakcí s vhodnou peptidovou kondenzační reagencií, pak následovala reakce s hydroxylaminem za vzniku 1, nebo s chráněným derivátem hydroxylaminu za vzniku 3. Sloučeniny 3, kde R30 je t-butylová skupina, benzylová skupina,The compounds of the hydroxamic acid according to the invention, 1, are prepared according to Scheme 1 by converting a carboxylic acid, 2 wherein A = R u and R i2, the corresponding acid chloride or anhydride, or by reaction with a suitable peptide coupling reagent, followed by reaction with hydroxylamine to give 1, or with a protected hydroxylamine derivative to give 3. Compounds 3 wherein R 30 is t-butyl, benzyl,

- trlal-k y 1 s i lylevá—skup-l-na —nebo - jiná vhodná- · maskovací skupí na,-----pak mohou být zbaveny chránící skupiny známými metodami za vzniku kyseliny hydroxamové 1.The trisylsilyl group or any other suitable masking group may then be deprotected by known methods to form hydroxamic acid 1.

Schéma 1:Scheme 1:

Způsoby přípravy sulfonylačních činidel 5 jsou na schématu 3. Tak mohou být soli sulfonové kyseliny 9, kde ZR50 je hydroxyskupina, thiol nebo substituovaná aminoskupina, aikylovány acetyleny 10, kde J je vhodná odstupující skupina, jako je například halogenmesylát, tosylát nebo triflát za vzniku 11. Acetyleny 10 jsou komerčně dostupné nebo známé sloučeniny nebo mohou být odborníky syntetizovány známým způsobem. Soli sulfonové kyseliny 11 mohou být konvertovány na odpovídající sulfonylchlorid nebo jiné sulfonylační činidlo 5 známým způsobem, jako je například reakce oxalyichloridem nebo jinou reagencií kompatibilní se substituenty R6, R7 a Rg a acetylenem. Nebo disuifid 12 může být konvertován na diacetylen 13 reakcí se sloučeninou 10, pak následuje redukce disulfidové vazby za vzniku analogických thiolů, které mohou být konvertovány na 5 známými metodami. Alkylace fenolu, thiofenolu, anilinu nebo chráněného anilinu 14 s 10 za vzniku 15, následovaná reakcí s chlorsulfonovou kyselinou, poskytla sulfonové- -kyseliny 16^-- které- jsou snadno konvertovány na -5- oxalyichloridem nebo podobnými reagenciemi. Thiofenoly 17 jsou také prekurzory 5 prostřednictvím protekce thiolu, alkylace ZH, kde Z je 0, N nebo S a deprotekce síry, po které následuje oxidace sulfonové kyseliny 16.Methods of preparation of sulfonylating agents 5 are in Scheme 3. Thus, sulfonic acid salts to be 9, where ZR 50 is a hydroxy, thiol or substituted amino Alkylated acetylenes 10, where J is a suitable leaving group such as halogenmesylát, tosylate, or triflate to give Acetylenes 10 are commercially available or known compounds or can be synthesized by a person skilled in the art in a known manner. The sulfonic acid salts 11 can be converted to the corresponding sulfonyl chloride or other sulfonylating agent 5 in a known manner, such as by reaction with oxalyl chloride or other reagent compatible with R 6 , R 7 and R 8 and acetylene. Alternatively, the disulfide 12 can be converted to diacetylene 13 by reaction with compound 10, followed by reduction of the disulfide bond to give analogous thiols, which can be converted to 5 by known methods. Alkylation of phenol, thiophenol, aniline, or protected aniline 14 with 10 to give 15, followed by treatment with chlorosulfonic acid, afforded sulfonic acids 16 - which are readily converted to -5-oxalyl chloride or similar reagents. Thiophenols 17 are also precursors 5 through the protection of thiol, alkylation of ZH where Z is 0, N or S and deprotection of sulfur followed by oxidation of sulfonic acid 16.

··« «Φ 4 ·« 0··· «4 · · 0 ·

Schéma 3:Scheme 3:

'Ρ'Ρ

3¾ Na3¾ Na

76 7 6

3¾^3¾ ^

ReRe

1111

Analogy obsahující fosfor s použitím podobné metodologie, jak je mohou být připraveny ukázáno ve schématu 4.Phosphorus-containing analogs using a similar methodology as can be prepared are shown in Scheme 4.

«·«·

Schéma 4:Scheme 4:

·· ** • · · · ♦ · · · • * »· · ** 999 · ·** ** 999 999

99999999

R40O'R40O '

Acetylenické postranní řetězce mohou být také připojeny po sulfonylací nebo fosforylaci aminokyselinového derivátu, jak je ukázáno ve schématu 5. Tedy, aminokyselinové deriváty 4 a 8 mohou být sulfonylovány nebo fosforylovány se sloučeninami 20, kde ZR50 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina, thiol nebo amin, a je-li nutné, alkylovány s R?J, jako ve schématu 2, za vzniku 21. Odstranění R5o maskovací skupiny za vzniku 22 a následná alkylace výsledného fenolu, thiolu nebo aminu s 10 poskytuje 7. V případě, kde ZR50 se rovná OH, není pro vznik 22 vyžadován žádný krok pro odstranění chránící skupiny.Acetylenic side chains may also be attached after sulfonylation or phosphorylation of the amino acid derivative as shown in Scheme 5. Thus, amino acid derivatives 4 and 8 may be sulfonylated or phosphorylated with compounds 20 wherein ZR 50 is hydroxy or protected hydroxy, thiol or amine, and if necessary, alkylated with R? J as in scheme 2, to give 21. Removal of the R 5 of the masking group to give 22 and subsequent alkylation of the resulting phenol, thiol or amine with 10 provides 7. in the case where ZR 50 equal to OH, no deprotection step is required to form 22.

Schéma 5:Scheme 5:

• · « • · « «* • «* • « « * M * M • 4 « • 4 « • • • • • • « « • ♦ 4* · • 4 * · • • « « • • • · • · « « • • • * • * • • • • • • • • • • ·· ♦♦ ·· ♦♦ ·· ·· • · · • · · ·· ·· ·» · »

Analogy propargylaminu 7 mohou být syntetizovány tak, jak je ukázáno- ve schématu 6 vycházreje z ami no kysel lnových derivátů 4 a/nebo 8. Sulfonylace nebo fosforylace s para-nitroarylovou sloučeninou 23, například 4-nitrobenzensulfonylchloridem, následovaná alkylaci s RSJ (pro 4) s použitím báze, jako je například uhličitan draselný nebo hydrid sodný v DMF, poskytuje 24. Redukce nitroskupíny vodíkem a paíadiem na uhlí, chloridem cínatým nebo jinou známou metodou za vzniku anilinu 25 a následná alkylace s 10 pak poskytla 7. Anilin 25 může být derivatizován s vhodnou dusíkovou chránící skupinou, jako je například t-butoxykarbonylová skupina, za vzniku 26 před alkylaci s 10, a poté po alkylaci zbaven chránící skupiny.Propargylamine analogs 7 can be synthesized as shown in Scheme 6 starting from amino acid derivatives 4 and / or 8. Sulfonylation or phosphorylation with para-nitroaryl compound 23, for example 4-nitrobenzenesulfonyl chloride, followed by alkylation with R 5 J ( for 4) using a base such as potassium carbonate or sodium hydride in DMF provides 24. Reduction of the nitro group with hydrogen and palladium on carbon, stannous chloride or other known method to give aniline 25 and subsequent alkylation with 10 then provides 7. Aniline 25 it can be derivatized with a suitable nitrogen protecting group, such as a t-butoxycarbonyl group, to form 26 before alkylation with 10, and then deprotected after alkylation.

9 99 9

99

Schéma 6:Scheme 6:

2)R&J2) R&J

99 9999 99

9 9 9 9 49 9 9 9

9< 9 9 9 49 <9 9 9 5

9 ·99 9 9 49 · 99

9 9 9 49 9 9 4

99 9999 99

99999999

1)redukce1) reduction

1) 101) 10

- 7 - 7

2) deprotekce2) deprotection

Acetylenické deriváty 7 je také možno získat prostřednictvím fluorovaných sloučenin 27, snadno připravených z aminokyselinových derivátů 4 a/nebo 8 reakcí s fluorarylovou skupinou 2€, jak je ukázáno ve schématu Ί. Nahrazení fluoru z 27 v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, maskovanou hydroxyskupinou, thiolem nebo aminoskupinou (HZR70, kde R70 je vhodná chránící skupina) v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, následované odstraněním chránící skupiny, dává 28, která pak může být alkylována s 10 za vzniku 7. Konverze 27 na 28, kde Z je síra, může být také provedena s Na2S, K2S, NaSH nebo KS(C=S)OEt. Fluor z 27 může být také přemístěn v polárním aprotickém rozpouštědle derivátem propargylu 29, kde Z je O, S nebo NH, v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, za přímého vzniku 7.Acetylenic derivatives 7 can also be obtained via fluorinated compounds 27, readily prepared from amino acid derivatives 4 and / or 8 by reaction with a fluoroaryl group € 2, as shown in Scheme Ί. The replacement of fluorine of 27 in the presence of a base such as sodium hydride, masked by hydroxy, thiol or amino (HZR 70 , where R 70 is a suitable protecting group) in a polar aprotic solvent such as DMF followed by deprotection yields 28, which can then be alkylated with 10 to form 7. Conversion of 27 to 28, where Z is sulfur, can also be performed with Na 2 S, K 2 S, NaSH or KS (C = S) OEt. The fluorine of 27 can also be displaced in a polar aprotic solvent by a propargyl 29 derivative wherein Z is O, S or NH, in the presence of a base such as sodium hydride, to directly form 7.

Schéma Ί:Scheme Ί:

Sloučenina 7, kde Z je methylenová skupina, je dostupná prostřednictvím 30, jak je ukázáno ve schématu 8. Benzylová bromace 30 N-bromsukcinimidem v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle poskytuje bromid 31. Toto je pak následováno nahrazením bromidu příslušným propinylkuprátem za vzniku sulfonamidu 8.Compound 7, wherein Z is a methylene group, is available via 30 as shown in Scheme 8. Benzyl bromination with 30 N-bromosuccinimide in a chlorinated hydrocarbon solvent affords bromide 31. This is then followed by replacement of the bromide with the appropriate propynyl acetate to give sulfonamide 8.

Schéma 8:Scheme 8:

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také připraveny modifikaci substituentu na aceťýlěňíckém postranním řetězci v kterémkoliv stupni po sulfonylaci nebo fosforylaci výchozích aminokyselinových derivátů 4 nebo 8. Funkční skupiny, jako je například halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, aldehyd, ester, keton, apod. mohou být manipulovány standardními metodami tak, aby vytvářely skupiny definované Rx až Re ze sloučenin 1. Odborníci v oboru organické syntézy rozpoznávají, že úspěšné použití těchto metod závisí na kompatibilitě substituentů s dalšími částmi molekuly. Mohou být požadovány chránící skupiny a/nebo změny v pořadí kroků popsaných v tomto textu.The compounds of the invention may also be prepared by modifying a substituent on an acetylenic side chain at any stage after sulfonylation or phosphorylation of the starting amino acid derivatives 4 or 8. Functional groups such as halogen, hydroxy, amino, aldehyde, ester, ketone, and the like can be manipulated by standard methods so as to form groups defined by R x and R e of compounds 1. those skilled in the art of organic synthesis recognizes, the successful use of these methods is dependent upon the compatibility of substituents on other parts of the molecule. Protecting groups and / or changes in the order of steps described herein may be required.

Některé z metod, které jsou k dispozici pro derivatizaci sloučenin struktury 32 (odpovídající sloučenině 7, kde R12 je vodík), jsou ukázány na schématu 9. Metalace terminálního acetylenu 32 následovaná adicí aldehydu nebo alkylhalogenidu, sulfonátu nebo triflátu poskytla deriváty 33 a 34. Reakce 32 s formaldehydem a aminem poskytla Mannichův adiční produkt 35. Adice bromkyanu ke 35 poskytla propargylbromid 36, který může být nahrazen celou řadou nukleofilů za vzniku, například, etherů, thioetherů a aminů 37. Kondenzační reakce katalyzované paladiem sloučeniny 32 poskytly arylacetyleny nebo heteroarylacetyleny 38. Odborníci v oboru organické syntézy rozpoznávají, že úspěšné použití těchto metod závisí na kompatibilitě substituentů s dalšími částmi molekuly. Mohou být požadovány chránící skupiny a/nebo změny v pořadí kroků popsaných v tomto textu a R35, Rís, Rss, Res a R75 jsou alkylové skupiny, např. methylová skupina.Some of the methods available for derivatizing compounds of structure 32 (corresponding to compound 7 where R 12 is hydrogen) are shown in Scheme 9. Metalization of terminal acetylene 32 followed by addition of aldehyde or alkyl halide, sulfonate or triflate afforded derivatives 33 and 34. Reaction of 32 with formaldehyde and an amine gave the Mannich addition product 35. Addition of cyanogen bromide to 35 afforded propargyl bromide 36, which can be replaced by a variety of nucleophiles to give, for example, ethers, thioethers and amines 37. The palladium catalyzed condensation reactions Those skilled in the art of organic synthesis recognize that the successful application of these methods depends on the compatibility of the substituents with other parts of the molecule. Protecting groups and / or changes in the order of steps described herein may be required, and R 35, R 6, R 6, R e and R 75 are alkyl groups such as a methyl group.

Následující specifické příklady ilustrují reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu, materiály, meziprodukty a reagencie jsou buď komerčně přípravuThe following specific examples illustrate representative compounds of this invention, materials, intermediates and reagents are either commercially prepared

Výchozí dostupnéDefault available

nebo mohou být snadno připraveny odborníky v oboru organické syntézy podle standardních postupů uvedených v literatuře.or can be readily prepared by those skilled in the art of organic synthesis according to standard literature procedures.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1 (trans )-2-(4-methoxybenzensulfonyl)aminocyklohexankarboxylová kyselinaExample 1 (trans) -2- (4-methoxybenzenesulfonyl) aminocyclohexanecarboxylic acid

K roztoku 1 g (6,8 mmol) trans-2-amino-l-cyklohexylkarboxylové kyseliny v 50 ml směsi dioxanu a H2O (1:1) obsahujícímu 1,7 ml (12,2 mmol) triethylaminu o teplotě místnosti bylo přidáno 1,54 g (7,46 mmol)To a solution of 1 g (6.8 mmol) of trans-2-amino-1-cyclohexylcarboxylic acid in 50 ml of a 1: 1 mixture of dioxane and H 2 O containing 1.7 ml (12.2 mmol) of triethylamine at room temperature was 1.54 g (7.46 mmol) added

4-methoxybenzensulfonylchloridu. Směs byla míchána ve 25 °C po dobu 18 hodin. Výsledná směs byla naředěna pentanem za vzniku 1,119 g (51-%)- -požadovaného sulfonamidu jako b-rle pevná látky. ---XH NMR (DMSO-dg) : 7,7 ppm (dd, 2H, Ar), 7,4 ppm (d, 1H, NH) , 7,0 ppm (dd, 2H, Ar), 3,8 ppm (s, 3H, OMe), 3,5 ppm (m, 1H, N-CH), 1,0-1,7 ppm (m, 9H, uhlovodík).Of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride. The mixture was stirred at 25 ° C for 18 hours. The resulting mixture was diluted with pentane to give 1.119 g (51%) of the desired sulfonamide as a white solid. X --- H NMR (DMSO-d₆): 7.7 ppm (dd, 2H, Ar), 7.4 ppm (d, 1H, NH), 7.0 ppm (dd, 2H, Ar), 3 Δ ppm (s, 3H, OMe), 3.5 ppm (m, 1H, N-CH), 1.0-1.7 ppm (m, 9H, hydrocarbon).

Příklad 2 (cis)-2-(4-methoxybenzensulfonyl)aminocyklohexankarboxylová kyselinaExample 2 (cis) -2- (4-methoxybenzenesulfonyl) aminocyclohexanecarboxylic acid

Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1, 2,5 g (17 mmol) cis-2-amino-l-cyklohexylkarboxylové kyseliny poskytlo 3,283 g (60 %) požadované karboxylové kyseliny.In the same manner as described in Example 1, 2.5 g (17 mmol) of cis-2-amino-1-cyclohexylcarboxylic acid gave 3.283 g (60%) of the desired carboxylic acid.

Elektronsprejová hmotová spektr.: 314,1 (M+H)+.Electrospray Mass Spec: 314.1 (M + H) + .

Příklad 3 t-butylester (trans)-2-(4-methoxybenzensulfonyl)aminocyklo-hexankarboxylové kyselinyExample 3 (trans) -2- (4-Methoxybenzenesulfonyl) aminocyclohexanecarboxylic acid t-butyl ester

K roztoku 0,313 g (1 mmol) produktu z příkladu 1 v 5,0 ml toluenu byl přidán N,N-dimethylformamidu po dobu 4 hodin v ml (4 mmol) di-terc-butylacetalTo a solution of 0.313 g (1 mmol) of the product of Example 1 in 5.0 mL of toluene was added N, N-dimethylformamide for 4 hours in mL (4 mmol) of di-tert-butyl acetal

Výsledná směs byla zahřívána ve 110 °C dusíkové atmosféře, a poté ponechána vychladnout na teplotu místnosti. Roztok byl· pak nalit na vršek kolony se silikagelem. Chromatografie na silikagelu za eluce 10-20% směsí ethylacetátu a hexanu poskytla 353 mg (96 %) požadovaného esteru jako bílé pevné látky. XH NMR(CDC13): 7,8 ppm (dd, 2H, Ar), 7,0 ppm (dd, 2H, Ar), 5,7 ppm (d, 1H, NH), 3,9 ppm (s, 3H, OMe), 3,4 ppm (m, 1H, N-CH), 2,5 ppm (m, 1H, CH-CO2-) , 1,0-2,0 ppm (m, 17H, uhlovodík).The resulting mixture was heated under a 110 ° C nitrogen atmosphere and then allowed to cool to room temperature. The solution was then poured onto the top of a silica gel column. Silica gel chromatography eluting with 10-20% ethyl acetate / hexane gave 353 mg (96%) of the desired ester as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.8 ppm (dd, 2H, Ar), 7.0 ppm (dd, 2H, Ar), 5.7 ppm (d, 1H, NH), 3.9 ppm (s , 3H, OMe), 3.4 ppm (m, 1 H, N-CH), 2.5 ppm (m, 1 H, CH-CO 2 -), 1.0-2.0 ppm (m, 17H, hydrocarbon ).

Příklad 4 terc-butylester (cis)-2-(4-methoxybenzensulfonylamino)cyklohexankarboxylové kyselinyExample 4 (cis) -2- (4-Methoxy-benzenesulfonylamino) -cyclohexanecarboxylic acid tert-butyl ester

Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 3, 1,438 g (4,59 mmol) produktu z příkladu 2 poskytlo 0,739 g (44 %) požadovaného terc-butylesteru jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 370,1 (M+H)+.In the same manner as described in Example 3, 1.438 g (4.59 mmol) of the product of Example 2 afforded 0.739 g (44%) of the desired tert-butyl ester as a colorless oil. Electrospray Mass Spec .: 370.1 (M + H) + .

Příklad 5 t-butylester (trans)-2-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]cyklohexankarboxylové kyselinyExample 5 (trans) -2- [Benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid t-butyl ester

K roztoku 1,146 g {3,1 mmol) produktu z příkladu 3 v 31 ml DMF bylo přidáno 0,137 g (3,42 mmol) 60% hydridu sodného. Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut ve 25°C, a poté bylo přidáno najednou 0,42 ml (3,50 mmol) benzylbromidu. Reakční směs byla míchána po dobu 10 hodin v 55 °C, a poté nalita do vody a extrahována etherem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, usušeny nad MgSQ4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku bílé pevné látky, která byla rekrystalizována ze směsi ethylacetátu a hexanu za vzniku 1,364 g (95 %) požadovaného produktu. lH NMR(CDC13): 7,7 ppm (dd, 2H, Ar), 7,1-7,4 (m, 5H, Ar), 6,9 ppm (dd, 2H, Ar), 4,54,7 ppm (AB kvartet, 2H, CH2-Ar) , 3,9 ppm (s, 3H, OMe), 4,0 ppm (m, 1H, N-CH), 2,9 ppm (m, 1H, CH-CO2“), 1,0-2,3 ppm (m, 17H, protony uhlovodíku).To a solution of 1.146 g (3.1 mmol) of the product of Example 3 in 31 mL of DMF was added 0.137 g (3.42 mmol) of 60% sodium hydride. The resulting mixture was stirred for 30 minutes at 25 ° C, after which 0.42 ml (3.50 mmol) of benzyl bromide was added in one portion. The reaction mixture was stirred for 10 hours at 55 ° C and then poured into water and extracted with ether. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give a white solid, which was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 1.364 g (95%) of the desired product. 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.7 ppm (dd, 2H, Ar), 7.1-7.4 (m, 5H, Ar), 6.9 ppm (dd, 2H, Ar), 4.54 7 ppm (AB quartet, 2H, CH 2 -Ar), 3.9 ppm (s, 3H, OMe), 4.0 ppm (m, 1H, N-CH), 2.9 ppm (m, 1H, CH-CO 2 '), 1.0-2.3 ppm (m, 17H, hydrocarbon protons).

Příklad 6 terc-butylester {cis)-2=[benzy1-{4-meťhoxybenzeňsúlfon ýT) -amino]cyklohexankarboxylové kyselinyExample 6 (cis) -2 = [Benzyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl-1H) -amino] -cyclohexanecarboxylic acid tert-butyl ester

Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 5, 0,600 g (1,62 mmol) produktu z příkladu 4 poskytlo 0,310 g (42 %) požadovaného benzylesteru jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 460,1 (M+H)+.In the same manner as described in Example 5, 0.600 g (1.62 mmol) of the product of Example 4 afforded 0.310 g (42%) of the desired benzyl ester as a colorless oil. Electrospray Mass Spec .: 460.1 (M + H) + .

Příklad 7 (trans)-2-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-cyklohexankarboxylová kyselinaExample 7 (trans) -2- [benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -cyclohexanecarboxylic acid

K roztoku 1,364 g (2,97 mmol) produktu z příkladu 5 v 10 ml dichlormethanu bylo přidáno 10 ml trifluoroctové kyseliny a směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo pak bylo koncentrováno ve vakuu a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluceTo a solution of 1.364 g (2.97 mmol) of the product of Example 5 in 10 mL of dichloromethane was added 10 mL of trifluoroacetic acid and the mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The solvent was then concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel eluting

10-100% směsí ethylacetátu a hexanu za vzniku 1,092 g (73 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 404,2 (M+H)+ 10-100% ethyl acetate / hexane to give 1.092 g (73%) of the desired product as a white solid. Electrospray Mass Spec: 404.2 (M + H) +

Příklad 8 (cis)-2-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-cyklohexankarboxylová kyselinaExample 8 (cis) -2- [benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -cyclohexanecarboxylic acid

Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 7, 0,240 g (0,522 mmol) produktu z příkladu 6 poskytlo 0,207 g (98 %) požadované karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 404,0 (M-H)In the same manner as described in Example 7, 0.240 g (0.522 mmol) of the product of Example 6 gave 0.207 g (98%) of the desired carboxylic acid as a white solid. Electrospray Mass Spec .: 404.0 (M-H)

Příklad 9Example 9

Sodná sůl 4-but-2-ynyloxybenzensulfonové kyseliny4-But-2-ynyloxybenzenesulfonic acid sodium salt

K roztoku 52,35 g (0,225 mol) 4-hydroxybenzensulfonátu sodného vil isopropanolu a 225 ml roztoku l,0N hydroxidu sodného bylo přidáno 59,96 g (0,45 mol) l-brom-2-butinu. Výsledná směs byla zahřívána na 70°C po dobu 15 hodin, a poté byl isopropanol odstraněn evaporací ve vakuu. Výsledný bílý precipitát byl sbírán filtrací, promyt isopropanolem a etherem a usušen ve vakuu za vzniku 56,0 g (100 %) butinyletheru jako bílé pevné látky.To a solution of 52.35 g (0.225 mol) of sodium 4-hydroxybenzenesulfonate in 1 isopropanol and 225 ml of 1.0 N sodium hydroxide solution was added 59.96 g (0.45 mol) of 1-bromo-2-butine. The resulting mixture was heated at 70 ° C for 15 hours, and then isopropanol was removed by evaporation in vacuo. The resulting white precipitate was collected by filtration, washed with isopropanol and ether and dried in vacuo to give 56.0 g (100%) of butynyl ether as a white solid.

Příklad 10Example 10

4-but-ynyloxybenzensulfonylchlorid4-Butynyloxybenzenesulfonyl chloride

K roztoku 43,8 ml ¢0,087 mol} 2M směsi oxalylchloridu a dichlormethanu ve 29 ml dichlormethanu o teplotě 0°C bylo po kapkách přidáno 6,77 ml (0,087 mol) DMF, pak následovalo 7,24 g (0,029 mol) produktu z příkladu 26. Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 0°C, pak byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 2 dnů. Reakce pak byla nalita do ledu a extrahována 150 ml hexanu. Organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 6,23 g £88 %) sulfonylchloridu jako žluté pevné látky, tt 63-65°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 243, 9 (M+) .To a solution of 43.8 mL ¢ 0.087 mol} of a 2M mixture of oxalyl chloride and dichloromethane in 29 mL of dichloromethane at 0 ° C was added dropwise 6.77 mL (0.087 mol) DMF, followed by 7.24 g (0.029 mol) of the product from of Example 26. The reaction mixture was stirred for 10 minutes at 0 ° C, then allowed to warm to room temperature and stirred for 2 days. The reaction was then poured into ice and extracted with 150 mL of hexane. The organic layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give 6.23 g (88%) of the sulfonyl chloride as a yellow solid, mp 63-65 ° C. Electrospray Mass Spec: 243.9 (M + ).

Příklad 11 but-2-ynyloxybenzenExample 11 but-2-ynyloxybenzene

K roztoku 6,14 g (0,023 mol) trifenylfosfinu rozpuštěného ve 100 -rol- benzenu a -40 ml--THF bylo přidáno- 1,75 ml (G,O23 mol) 2-butin-l-olu. Po pěti minutách bylo do reakce přidáno 2,00 (0,023 mol) fenolu, rozpuštěného v 10 ml THF, pak následovalo 3,69 ml (0,023 mol) diethylazodikarboxylátu. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, a poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:10) za vzniku 2,18 g (70 %) butinyletheru jako čiré kapaliny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 146,0 MH+ To a solution of 6.14 g (0.023 mol) of triphenylphosphine dissolved in 100 -rol-benzene and -40 ml-THF was added 1.75 ml (G, O23 mol) of 2-butin-1-ol. After five minutes, 2.00 (0.023 mol) of phenol dissolved in 10 ml of THF was added to the reaction followed by 3.69 ml (0.023 mol) of diethyl azodicarboxylate. The resulting reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature and then concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1:10) to give 2.18 g (70%) of butynyl ether as a clear liquid. Electrospray Mass Spec .: 146.0 MH +

Příklad 12Example 12

4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchlorid4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl chloride

K roztoku 0,146 g (1,0 mmol) produktu z příkladu 28 v 0,3 ml dichlormethanu v lázni s acetonem a ledem v dusíkové « * Μ »· · · · ♦ · »·· atmosféře byl po kapkách přidán roztok 0,073 ml (1,1 mmol) chlorsulfonové kyseliny v 0,3 ml dichlormethanu. Poté, co bylo přidávání ukončeno, byla ledová lázeň odstraněna a reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Do reakce pak bylo po kapkách přidáno 0,113 ml (1,3 mmol) oxalylchloridu, pak následovalo 0,015 ml DMF. Reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, a poté naředěna hexanem a nalita do ledově chladné vody. Organická vrstva byla promyta solankou, usušena nad sulfátem sodným a koncentrována ve vakuu za vzniku 0,130 mg (53 %) požadovaného produktu jako světle hnědé pevné látky.To a solution of 0.146 g (1.0 mmol) of the product of Example 28 in 0.3 mL of dichloromethane in an acetone / ice bath under a nitrogen atmosphere was added dropwise a solution of 0.073 mL ( 1.1 mmol) of chlorosulfonic acid in 0.3 ml of dichloromethane. After the addition was complete, the ice bath was removed and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours. 0.113 mL (1.3 mmol) of oxalyl chloride was then added dropwise to the reaction followed by 0.015 mL of DMF. The reaction was heated to reflux for 2 hours, and then diluted with hexane and poured into ice-cold water. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 0.130 mg (53%) of the desired product as a light brown solid.

Příklad 13 (IR,2R)-2-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl]amino)-cyklohexankarboxylová kyselinaExample 13 (1R, 2R) -2 - ({[4- (2-Butinyloxy) phenyl] sulfonyl] amino) -cyclohexanecarboxylic acid

-K rozfeo-ku 1-,-5 · g~ (10,2 mmol) trans-2-amino-l-cyklohexylkarboxylové kyseliny v 75 ml směsi dioxanu a H20 (1:1) obsahujícímu 2,55 ml (18,3 mmol) triethylaminu o teplotě místnosti byly přidány 3,0 g (11,2 mmol)-K rozfeo-to-1 -, - 5 · ~ g (10.2 mmol) of trans-2-amino-l-cyclohexylcarboxylic acid in 75 ml of dioxane: H 2 0 (1: 1) containing 2.55 ml (18 (3 mmol) of triethylamine at room temperature was added 3.0 g (11.2 mmol)

4-butinyloxybenzensulfonyichloridu. Směs byla míchána ve 25°C po dobu 18 hodin. Výsledná směs byla naředěna ethylacetátem a promyta IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 krát). Organická fáze byla usušena nad bezvodým sulfátem hořečnatým a koncentrována ve vakuu za vzniku (IR,2R)-2-({[4-(2butinyloxy)fenyl]sulfonyl} amino)cyklohexankarboxylová kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 352,2 (M+H)+ ·» • · A * » · ♦ * »· 9 · · 9 99 I4-butinyloxybenzenesulfonyl chloride. The mixture was stirred at 25 ° C for 18 hours. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 1N aqueous hydrochloric acid (3 times). The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give (1R, 2R) -2 - ({[4- (2-butyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) cyclohexanecarboxylic acid as a white solid. Electrospray Mass Spec .: 352.2 (M + H) &lt; + &gt;

Příklad 14 terc-butyl-(IR,2R)-2-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-cyklohexankarboxylátExample 14 tert-butyl (1R, 2R) -2 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) cyclohexanecarboxylate

K roztoku 2,1 g (6 mmol) (IR,2R)-2-({[4-(2butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)cyklohexankarboxylové kyseliny ve 30 ml toluenu bylo přidáno 6 ml (24 mmol) di-terc-butylacetalu. N,N-dimethylformamidu. Výsledná směs byla zahřívána ve 110°C po dobu 4 hodin v dusíkové atmosféře, a poté ponechána vychladnout na teplotu místnosti. Roztok byl pak nalít na vršek kolony se silikagelem. Chromatografie na silikagelu za eluce 10-20% směsí ethylacetátu a hexanu poskytla 1,7 g terc-butyl-{IR, 2R)-2({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyljamino) cyklohexankarboxylátu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 408,3 (M+H)+ To a solution of 2.1 g (6 mmol) of (1R, 2R) -2 - ({[4- (2-butyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) cyclohexanecarboxylic acid in 30 ml of toluene was added 6 ml (24 mmol) of di-tert- butylacetal. N, N-dimethylformamide. The resulting mixture was heated at 110 ° C for 4 hours under a nitrogen atmosphere and then allowed to cool to room temperature. The solution was then poured onto the top of a silica gel column. Silica gel chromatography eluting with 10-20% ethyl acetate-hexane gave 1.7 g of tert-butyl (1R, 2R) -2 ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl] amino) cyclohexanecarboxylate as a white solid. Electrospray Mass Spec .: 408.3 (M + H) +

Pří klad -15 - - - - - - - ..... - - - ... _ . .. ..Example -15 - - - - - - - ..... - - - ... _. .. ..

terc-butyl-(IR,2R)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]cyklohexankarboxyláttert-butyl (IR, 2R) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino] cyclohexanecarboxylate

K roztoku 1,38 g (3,4 mmol) terc-butyl-(IR,2R)-2-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)cyklohexankarboxylátu ve ml DMF bylo přidáno 0,164 g (4,1 mmol) 60% hydridu sodného. Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut v 25°C, a poté bylo najednou přidáno 0,26 ml (4,1 mmol) jodmethanu. Reakčni směs byla míchána po dobu 0,5 hodiny ve 25°C, a poté byla přidána voda a ethylacetát. Organické vrstvy byly promyty vodou, usušeny nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovány ve vakuu za vzniku terc-butyl-(IR,2R)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl)(methyl)amino]cyklohexankarboxylátu jako bílé pevné látky.To a solution of 1.38 g (3.4 mmol) of tert-butyl (1R, 2R) -2 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) cyclohexanecarboxylate in ml DMF was added 0.164 g (4 , 1 mmol) of 60% sodium hydride. The resulting mixture was stirred for 30 minutes at 25 ° C, and then 0.26 mL (4.1 mmol) of iodomethane was added all at once. The reaction mixture was stirred for 0.5 hour at 25 ° C, and then water and ethyl acetate were added. The organic layers were washed with water, dried over anhydrous potassium carbonate and concentrated in vacuo to give tert-butyl (1R, 2R) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl) (methyl) amino] cyclohexanecarboxylate as white solids.

• 4 4• 4 4

4 »4 44 *· * • 4 · · · 4 4 4 • · · · 4 · · • · ··· * · · ·4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 · · · ·4 ·· ·· *4 · · · · · ·

Elektronsprejová hmotová spektr.: 422,2 (M+H)+ Electrospray Mass Spec: 422.2 (M + H) +

Příklad 16 (IR,2R)-2-[{[4—(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl](methyl)amino]-cyklohexankarboxylová kyselinaExample 16 (1R, 2R) -2 - [{[4- (2-Butinyloxy) phenyl] sulfonyl] (methyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid

K roztoku terc-butyl-(IR,2R)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]cyklohexankarboxylátu ve 20 ml dichlormethanu bylo přidáno 5 ml trifluoroctové kyseliny a směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí methanolu a dichlormethanu. Triturace směsí ethylacetátu a hexanu poskytla 1,04 g (IR,2R)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl} (methyl)amino]cyklohexankarboxylová kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 364,3 (M-H)- To a solution of tert-butyl (1R, 2R) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino] cyclohexanecarboxylate in 20 mL of dichloromethane was added 5 mL of trifluoroacetic acid and the mixture was stirred for for 3 hours at room temperature. The solvent was then removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel eluting with a mixture of methanol and dichloromethane. Trituration with ethyl acetate / hexane gave 1.04 g of (1R, 2R) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid as a white solid. Electrospray Mass Spec .: 364.3 (MH) -

Příklad 17 (IR, 2R) -2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl](methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamidExample 17 (1R, 2R) -2 - [{[4- (2-Butinyloxy) phenyl] sulfonyl] (methyl) amino] -N-hydroxycyclohexanecarboxamide

K 1,42 ml oxalylchloridu (2M roztok v dichlormethanu) v dichlormethanu při teplotě 0°C bylo přidáno 0,22 ml dimethylformamidu. Po 15 minutách byl přidán roztok (IR, 2R)-2[ { [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl](methyl)amino]cyklohexankarboxylové kyseliny v dimethylformamidu a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny.To 1.42 ml of oxalyl chloride (2M solution in dichloromethane) in dichloromethane at 0 ° C was added 0.22 ml of dimethylformamide. After 15 minutes, a solution of (1R, 2R) -2 [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl] (methyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid in dimethylformamide was added and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour.

V samostatné baňce byly přidány 3 ml triethylaminu ke směsi 0, 937 g hydroxylaminhydrochloridu v 7,6 ml THF a 3,2 mi vody při teplotě 0°C. Pak byla tato směs míchána po dobu 15 minut při teplotě 0°C, v jedné části k ní byl přidán roztok •4 4« 00 * 00 · • 4 4 · 0 ·00 4 ··In a separate flask, 3 mL of triethylamine was added to a mixture of 0.937 g of hydroxylamine hydrochloride in 7.6 mL of THF and 3.2 mL of water at 0 ° C. The mixture was then stirred for 15 minutes at 0 ° C, and a solution was added in one portion.

0400 0» * ·00400 0 »* · 0

000000 0 0 4 » 0000000 0 0 4 »0

00 00 000 00 00 kyselého chloridu a výsledný roztok byl ponechán zahřát se na teplotu místnosti a míchán po dobu dalších 18 hodin. Do reakční baňky pak byl přidán ethylacetát a vodný hydrouhličitan sodný. Organická fáze byla promyta vodným hydrouhličitanem sodným a usušena nad bezvodým uhličitanem draselným. Koncentrace ve vakuu a triturace diethyletherem poskytla 485 mg (lR,2R)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl)sulfonyl}-(methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamidu jako bílého prášku. Elektronsprejová hmotová spektr.: 381,2 (M+H)+ The acid chloride and the resulting solution was allowed to warm to room temperature and stirred for an additional 18 hours. Ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate were then added to the reaction flask. The organic phase was washed with aqueous sodium bicarbonate and dried over anhydrous potassium carbonate. Concentration in vacuo and trituration with diethyl ether gave 485 mg of (1R, 2R) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl) sulfonyl} - (methyl) amino] -N-hydroxycyclohexanecarboxamide as a white powder. Electrospray Mass Spec .: 381.2 (M + H) +

Příklad 18 (IR, 2R)-2-({[4—(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl·}amino)-N-hydroxycyklohexankarboxamidExample 18 (1R, 2R) -2 - ({[4- (2-Butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) -N-hydroxycyclohexanecarboxamide

Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 17, 0,50 g (1,42 mmol) (IR,2R)-2-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl} -amino)cyklohexankarboxylové kyseliny poskytlo 0,32 g (1R,2R)-2- ({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyklohexankarboxamidu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 367,2 (M+H)+.In the same manner as described in Example 17, 0.50 g (1.42 mmol) of (1R, 2R) -2 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} -amino) cyclohexanecarboxylic acid yielded 0.50 g. 32 g of (1R, 2R) -2 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) -N-hydroxycyclohexanecarboxamide as a white solid. Electrospray Mass Spec: 367.2 (M + H) + .

Příklad 19 terc-butyl-3-({[4-(butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)propanoátExample 19 tert-butyl 3 - ({[4- (butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) propanoate

Ke 2,0 g (11,0 mmol) terc-butyl-2-aminopropanoátu ve 20 ml dichlormethanu při teplotě 0°C bylo přidáno 6,75 ml (48,4 mmol) triethylaminu, pak následovalo 2,94 g (12,1 mmol) 4-(2-butinyloxy)fenylsulfonylchloridu. Dalších 10 ml dichlormethanu bylo přidáno k husté směsi. Směs byla míchána přes noc, pak byla naředěna dichlormethanem a promyta postupně vodou, 2N vodnou kyselinou citrónovou a solankou, a pakTo 2.0 g (11.0 mmol) of tert-butyl 2-aminopropanoate in 20 mL of dichloromethane at 0 ° C was added 6.75 mL (48.4 mmol) of triethylamine, followed by 2.94 g (12, 1 mmol) of 4- (2-butinyloxy) phenylsulfonyl chloride. An additional 10 mL of dichloromethane was added to the thick mixture. The mixture was stirred overnight, then diluted with dichloromethane and washed sequentially with water, 2N aqueous citric acid and brine, and then

• B • B *· * · ·  · «4 «4 ·· ·· * * a and • • 4 4 «4 «4 • · • · « · «· « « • • • · • · • • • • • • « * «* « « • • • • ··< · · ·· ·· ·· <· · ·· ·· • • • · • · * · 4 · * · 4 · • ·· ·· • ·· ··

usušena nad bezvodým sulfátem sodným. Filtrace a koncentrace ve vakuu poskytla pevnou látku, která byla triturována směsí hexanu a ethylacetátu za vzniku 3,88 g terc-butyl-3-({[4-{2-butinyloxy)fenyl]suífonyl}amino)propanoátu jako špinavě bílé pevné látky, tt 63 - 65°C.dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and concentration in vacuo afforded a solid which was triturated with hexane-ethyl acetate to give 3.88 g of tert-butyl 3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) propanoate as an off-white solid mp 63-65 ° C.

Analýza pro C17H23NO5S:Analysis for C17H23NO5S:

Vypočt.: C, 57,77, Ή, 6,56, N, 3,96.Calcd: C, 57.77, Ή, 6.56, N, 3.96.

Nalez.: C, 57,68, H, 6,42, N, 3,90.Found: C, 57.68, H, 6.42, N, 3.90.

Elektronsprejová hmotové spektr.: 354,2 (M+H)+.Electrospray Mass Spec: 354.2 (M + H) + .

Příklad 20Example 20

N-{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}beta-alaninN - {[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} beta-alanine

Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 16, 1,0 g (2,83 mmol) terc-butyl-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-amino)propanoátu poskytl 1,12 g N-{[4-(2-butinyloxy)-fenyl]suífonyl}beta-alaninu jako- bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 296,2 (M-H)-.In the same manner as described in Example 16, 1.0 g (2.83 mmol) of tert-butyl 3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) propanoate yielded 1.12 g of N - {[4- (2-butinyloxy) -phenyl] sulfonyl} beta-alanine as a white solid. Electrospray Mass Spec .: 296.2 (MH) - .

Příklad 21Example 21

3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]suífonyl}amino)-N-hydroxypropanamid3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) -N-hydroxypropanamide

K 0,80 g (2,69 mmol) N-{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonyl}beta-alaninu v 5 ml dimethylformamidu bylo přidáno 0,436 g (3,23 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,67 g (3,5 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Po jedné hodině bylo přidáno 1,3 ml 50% hydroxylaminu ve vodě. Reakční směs byla míchána přes noc a koncentrována ve vakuu. Byl přidán ethylacetát a organická fáze byla promyta vodou (2 krát) a solankou, a pak usušena nad bezvodým sulfátem sodným. Filtrace a koncentrace ve vakuu poskytly bílou pevnou látku, která byla triturována ethylacetátem za vzniku 0,30 g 3—({[4—(2—To 0.80 g (2.69 mmol) of N - {[4- (2-butinyloxy) phenyl] -sulfonyl} beta-alanine in 5 ml of dimethylformamide was added 0.436 g (3.23 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole and 0, 67 g (3.5 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide. After one hour, 1.3 mL of 50% hydroxylamine in water was added. The reaction mixture was stirred overnight and concentrated in vacuo. Ethyl acetate was added and the organic phase was washed with water (2 times) and brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and concentration in vacuo gave a white solid which was triturated with ethyl acetate to give 0.30 g of 3 - ({[4- (2 -

-butinyloxy)fenyl]sulfonylJamino)-N-hydroxypropanamidu jako bílé pevné látky, tt 118 - 128°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 313,3 (M+H)+.-butinyloxy) phenyl] sulfonyl (amino) -N-hydroxypropanamide as a white solid, mp 118-128 ° C. Electrospray Mass Spec: 313.3 (M + H) + .

Příklad 22Example 22

terc-butyl-3-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-propanoáttert-butyl 3 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino] propanoate

K roztoku 1,0 g (2,83 mmol) terc-butyl-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)propanoátu v 5 ml dimethylformamidu při teplotě 0°C bylo přidáno 3,39 mmol hydridu sodného, pak následovalo 211 μΐ (3,39 mmol) jodmethanu. Po 72 hodinách byla reakční směs naředěna ethylacetátem a promyta vodou a solankou a usušena nad bezvodým sulfátem sodným. Filtrace a koncentrace ve vakuu poskytla 1,0 g terc-butyl-3-H[4-(2-b'utinyloxý)fénýl]-sulfonyl·}(methyl)amino]propanoátu jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 368,2 (M+H)+.To a solution of tert-butyl 3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) propanoate (1.0 g, 2.83 mmol) in dimethylformamide (5 mL) at 0 ° C was added 3.39 mmol sodium hydride, followed by 211 μΐ (3.39 mmol) of iodomethane. After 72 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and concentration in vacuo gave 1.0 g of tert-butyl 3-H [4- (2-butynyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino] propanoate as a colorless oil. Electrospray Mass Spec: 368.2 (M + H) + .

Příklad 23Example 23

N-{[4-(2-butinyloxy)fenyl)sulfonyl}-N-methyl-beta-alaninN - {[4- (2-butinyloxy) phenyl) sulfonyl} -N-methyl-beta-alanine

Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 16, 0,863 g (2,34 mmol) terc-butyl-3-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}- (methyl)amino]propanoátu poskytlo 0,760 g N-{[4-(2-butinyloxy) fenyl]sulfonyl}-N-methyl-beta-alaninu jako bílé pevné látky, tt 90-110°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 312,1 (M+H) \In the same manner as described in Example 16, 0.863 g (2.34 mmol) of tert-butyl 3 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} - (methyl) amino] propanoate gave 0.760 g of N- {[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} -N-methyl-beta-alanine as a white solid, mp 90-110 ° C. Electrospray Mass Spec .: 312.1 (M + H) +

Příklad 24Example 24

3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxypropanamid3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino) -N-hydroxypropanamide

0,7 g (2,25 mmol) N-{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-N-methyl-beta-alaninu bylo konvertováno na 0,525 g 3-({[4-(2-butinyloxy) fenyl] sulfonyl} (methyl) amino) -N-hydroxypropanamidu (bílá pevná látka), jak popsáno v příkladu 21.0.7 g (2.25 mmol) of N - {[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} -N-methyl-beta-alanine was converted to 0.525 g of 3 - ({[4- (2-butinyloxy)) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino) -N-hydroxypropanamide (white solid) as described in Example 21.

Analýza pro C14H18N2O5S:Analysis for C14H18N2O5S:

Vypočt.: C, 51,52, H, 5,56, N, 8,58.Calcd: C, 51.52, H, 5.56, N, 8.58.

Nalez.: C, 51,38, H, 5,16, N, 8,28.Found: C, 51.38, H, 5.16, N, 8.28.

Elektronsprejová hmotová spektr.: 327,2 (M+H)+.Electrospray Mass Spec: 327.2 (M + H) + .

Příklad 25 (IR,2S)-2-[ { [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino-cyklopentankarboxylová kyselina K roztoku 1,0 g (7,74 mmol) cis-2-amino-l-cyklopentanu ve směsi 10 ml vody a dimethylformamidu (1:1) při teplotě 0°C bylo přidáno 2,7 g (25,5 mmol) uhličitanu sodného, pak následovalo 2,08 g (8,5 mmol) 4-(2-butinyloxy)fenylsulfonylchloridu. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Po míchání přes noc byla přidána voda a ethylacetát a směs byla acidifikována na pH = 1 se 6N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze byla promyta vodou a solankou a usušena nad bezvodým sulfátem sodným. Filtrace a koncentrace ve vakuu poskytla 1,58 g (IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}aminocyklopentankarboxylové kyseliny jako bílé pevné látky, tt 105-135°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 336,4(M+H)+.Example 25 (1R, 2S) -2 - [{[4- (2-Butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino-cyclopentanecarboxylic acid To a solution of 1.0 g (7.74 mmol) of cis-2-amino-1-cyclopentane in To a mixture of 10 mL of water and dimethylformamide (1: 1) at 0 ° C was added 2.7 g (25.5 mmol) of sodium carbonate, followed by 2.08 g (8.5 mmol) of 4- (2-butinyloxy). phenylsulfonyl chloride. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After stirring overnight, water and ethyl acetate were added and the mixture was acidified to pH = 1 with 6N aqueous hydrochloric acid. The organic phase was washed with water and brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and concentration in vacuo afforded 1.58 g of (1R, 2S) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} aminocyclopentanecarboxylic acid as a white solid, mp 105-135 ° C. Electrospray Mass Spec: 336.4 (M + H) + .

Příklad 26 (IR,2S)-2-[{[4 —(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyklopentankarboxamidExample 26 (1R, 2S) -2 - [{[4- (2-Butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) -N-hydroxycyclopentanecarboxamide

0,506 g (1,5 mmol) (IR, 2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonylJaminocyklopentankarboxylové kyseliny bylo konvertováno na 0,28 g (IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)-fenyl]sulfonyllamino)-N-hydroxycyklopentankarboxamidu, jak popsáno v příkladu 21, za vzniku 0,185 g špinavě bílé pevné látky, tt 140-145°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 353,4 (M+H) + .0.506 g (1.5 mmol) of (1R, 2S) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl] aminocyclopentanecarboxylic acid was converted to 0.28 g of (1R, 2S) -2 - [{[4 (2-Butinyloxy) -phenyl] sulfonyllamino) -N-hydroxycyclopentanecarboxamide as described in Example 21 to give 0.185 g of off-white solid, mp 140-145 ° C. Electrospray Mass Spec: 353.4 (M + H) + .

Příklad 27 terc-butyl-{IR,2S)-2-[ { [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyljamino-cyklopentankarboxylátExample 27 tert-butyl (1R, 2S) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl] amino-cyclopentanecarboxylate

0,80 g (IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}aminocyklopentankarboxylové kyseliny bylo konvertováno na terc-butyl-(IR, 2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}aminocyklopentankarboxylát, jak popsáno v příkladu 14, za vzniku 0,60 g bílých krystalů, tt 97-100°C.0.80 g of (IR, 2S) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} aminocyclopentanecarboxylic acid was converted to tert-butyl- (IR, 2S) -2 - [{[4- (2 -butinyloxy) phenyl] sulfonyl} aminocyclopentanecarboxylate as described in Example 14 to give 0.60 g of white crystals, mp 97-100 ° C.

Analýza pro C20H27NO5:Analysis for C20H27NO5:

Vypočt.: C, 61,05, H, 6,92, N, 3,56.Calcd: C, 61.05; H, 6.92; N, 3.56.

Nalez.: C, 61,04, H, 6,79, N, 3,72.Found: C, 61.04, H, 6.79, N, 3.72.

Elektronsprejová hmotová spektr.: 394,2 (M+H) + .Electrospray Mass Spec .: 394.2 (M + H) + .

Příklad 28 terc-butyl-(IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-(methyl)aminocyklopentankarboxylátExample 28 tert-butyl (1R, 2S) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} - (methyl) aminocyclopentanecarboxylate

0,50 g (1,27 mmol) terc-butyl-(IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy) fenyl] sulf onyl} aminocyklopentankarboxylátu ve 4 ml dimethylformamidu bylo podrobeno působení 0,527 g (3,81 mmol) uhličitanu draselného a 95 μΐ (1,53 mmol) jodmethanu. Po 18 hodinách byla reakční směs koncentrován ve vakuu, naředěna ethylacetátem a promyta vodou a solankou, a pak usušena nad bezvodým sulfátem sodným. Filtrace a koncentrace ve vakuu poskytla 0,495 g terc-butyl-(IR,2S)-2-[{(4-(2-butinyloxy)-fenyl]sulfonyl}(methyl)aminocyklopentankarboxylátu jako bílé pevné látky, tt 131-133°C. Elektronsprejová hmotová spektr.:0.50 g (1.27 mmol) of tert-butyl (1R, 2S) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} aminocyclopentanecarboxylate in 4 ml of dimethylformamide was treated with 0.527 g (3, 81 mmol) of potassium carbonate and 95 μΐ (1.53 mmol) of iodomethane. After 18 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo, diluted with ethyl acetate and washed with water and brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and concentration in vacuo gave 0.495 g of tert-butyl (1R, 2S) -2 - [{(4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) aminocyclopentanecarboxylate as a white solid, mp 131-133 ° C Electrospray Mass Spectrum:

408,2 (M+H)+.408.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

Příklad 29 (IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-cyklopentankarboxylová kyselinaExample 29 (1R, 2S) -2 - [{[4- (2-Butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino] cyclopentanecarboxylic acid

0,44 g terc-butyl-(IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonyl]aminocyklopentankarboxylátu bylo konvertováno na (IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-cyklopentankarboxylovou kyselinu, jak popsáno v příkladu 16, za vzniku 0,375 g bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 352,2 (M+H)+.0.44 g of tert-butyl (IR, 2S) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl] aminocyclopentanecarboxylate was converted to (IR, 2S) -2 - [{[4- (2 (butyloxy) phenyl] sulfonyl) (methyl) amino] -cyclopentanecarboxylic acid as described in Example 16 to give 0.375 g of a white solid. Electrospray Mass Spec: 352.2 (M + H) + .

Příklad 30 (IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyklopentankarboxamidExample 30 (1R, 2S) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino] -N-hydroxycyclopentanecarboxamide

0,320 g (IR,2S)-2-[{(4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl·}- (methyl)amino]cyklopentankarboxylová kyseliny bylo konvertováno na (lR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl·}-(methyl)amino]-N-hydroxycyklopentankarboxamid, jak popsáno «♦ ** v příkladu 21, za vzniku 0,105 g bílých krystalů, tt 160164°C.0.320 g of (1R, 2S) -2 - [{(4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl ·} - (methyl) amino] cyclopentanecarboxylic acid was converted to (1R, 2S) -2 - [{[4- ( 2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl- N - (methyl) amino] -N-hydroxycyclopentanecarboxamide as described in Example 21 to give 0.105 g of white crystals, mp 160164 ° C.

Analýza pro C17H22N2O5S:Analysis for C17H22N2O5S:

Vypočt.: C, 55,72, H, 6,05, N, 7,64.Calcd: C, 55.72; H, 6.05; N, 7.64.

Nalez.: C, 55,40, H, 6,15, N, 7,50.Found: C, 55.40, H, 6.15, N, 7.50.

Elektronsprejová hmotové spektr.: 367,25 (M+H) + .Electrospray Mass Spec: 367.25 (M + H) + .

Příklad 31 (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}aminocyklohexankarboxylová kyselinaExample 31 (cis) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} aminocyclohexanecarboxylic acid

1,2 g (8,38 mmol·) cís-2-amino-l-cyklohexanu bylo konvertováno na (cis)-2-[{[4(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-aminocyklohexankarboxylovou kyselinu, jak popsáno v příkladu 25, za vzniku 0,825 g bílé pevné látky, tt 172-175°C.1.2 g (8.38 mmol ·) of cis-2-amino-1-cyclohexane was converted to (cis) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} -aminocyclohexanecarboxylic acid as described in the example 25, to give 0.825 g of a white solid, mp 172-175 ° C.

Analýza pro CuH2iNO5S:Analysis for CuH 2 iNO 5 S:

Vypočt.: C, -58,10, H, 6,02, N, 3,99.Calcd: C, -58.10, H, 6.02, N, 3.99.

Nalez.: C, 58,32, H, 5,92, N, 3,87.Found: C, 58.32, H, 5.92, N, 3.87.

Elektronsprejová hmotová spektr.: 350,1 (M-H)“.Electrospray Mass Spec .: 350.1 (M-H) -.

Příklad 32 (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyllamino)-N-hydroxycyklohexankarboxamidExample 32 (cis) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyllamino) -N-hydroxycyclohexanecarboxamide

0,300 g (0,854 mmol) (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonyl}aminocyklohexankarboxylové kyseliny bylo konvertováno na (cis}-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl} -amino)-N-hydroxycyklohexankarboxamid, jak popsáno v příkladu0.300 g (0.854 mmol) of (cis) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} aminocyclohexanecarboxylic acid was converted to (cis) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} -amino) -N-hydroxycyclohexanecarboxamide as described in the example

21, za vzniku 0,210 g špinavě bílé pěny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 367,2 (M+H)+.21, to give 0.210 g of off-white foam. Electrospray Mass Spec: 367.2 (M + H) + .

Příklad 33 (cis) - terč-buty 1-2- [ { [4- (2-butinyloxy) fenyl] suifonyl} amino) -cyklohexankarboxylátExample 33 (cis) - tert -butyl 2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) cyclohexanecarboxylate

0,38 g (1,08 mmol) (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-suifonyl}aminocyklohexankarboxylové kyseliny bylo konvertováno na (cis)-terc-butyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonyljamino)cyklohexankarboxylát, jak popsáno v příkladu 14, za vzniku 0,450 g bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 408,2 (M+H)+.0.38 g (1.08 mmol) of (cis) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} aminocyclohexanecarboxylic acid was converted to (cis) -tert-butyl-2 - [{[4 - (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl] amino) cyclohexanecarboxylate as described in Example 14 to give 0.450 g of a white solid. Electrospray Mass Spec: 408.2 (M + H) + .

Příklad 34 (cis)-terc-butyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-(methyl)amino)cyklohexankarboxylátExample 34 (cis) tert -butyl 2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} - (methyl) amino) cyclohexanecarboxylate

0,390 g (0,956- mmol) · (cis)-terc-butyl-2-[{· [4-(2- -butinyloxy)fenyl]sulfonyl)amino)cyklohexankarboxylátu bylo konvertováno na (cis)-terc-butyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)-fenyl]suifonyl)(methyl)amino)cyklohexankarboxylát, jak popsáno v příkladu 28, za vzniku 0,260 g bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 422,2 (M+H)+.0.390 g (0.956-mmol) of (cis) -tert-butyl-2 - [{[4- (2-butyloxy) phenyl] sulfonyl) amino) cyclohexanecarboxylate was converted to (cis) -tert-butyl-2- [{[4- (2-butinyloxy) -phenyl] -sulfonyl) (methyl) -amino] -cyclohexanecarboxylate as described in Example 28 to give 0.260 g of a colorless oil. Electrospray Mass Spec: 422.2 (M + H) + .

Příklad 35 (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]suifonyl)(methyl)amino)-cyklohexankarboxylová kyselinaExample 35 (cis) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl) (methyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid

0,220 g (0,522 mmol) (cis)-terc-butyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]suifonyl)(methyl)amino)cyklohexankarboxylátu bylo konvertováno na (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)-fenyl]suifonyl}(methyl)amino)cyklohexankarboxylovou kyselinu, φφ φφ » · φ « φφ > φ φ Φφ jak popsáno v příkladu 16, za vzniku 0,190 g bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 366,2 (M+H)+.0.220 g (0.522 mmol) of (cis) tert-butyl 2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl) (methyl) amino] cyclohexanecarboxylate was converted to (cis) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino) cyclohexanecarboxylic acid, as described in Example 16, to give 0.190 g of a white solid. Electrospray Mass Spec: 366.2 (M + H) + .

Příklad 36 (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamidExample 36 (cis) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino] -N-hydroxycyclohexanecarboxamide

0,165 g (0,45 mmol) (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)-fenyl]sulfonyl}(methyl)amino)cyklohexankarboxylové kyseliny bylo konvertováno na (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamid, jak popsáno v příkladu 21, za vzniku 0,50 g špinavě bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 381,2 (M+H)+.0.165 g (0.45 mmol) of (cis) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) -phenyl] sulfonyl} (methyl) amino) cyclohexanecarboxylic acid was converted to (cis) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino] -N-hydroxycyclohexanecarboxamide as described in Example 21 to give 0.50 g of off-white solid. Electrospray Mass Spec .: 381.2 (M + H) + .

Příklad 37 (IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({ [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-amino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylová kyselinaExample 37 (1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-Butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) bicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylic acid

1,0 g (6,44 mmol) 3-exoaminobicyklo[2.2.1]heptan-2-exokarboxylové kyseliny bylo konvertováno na (IR,2R,3S,4R)-(cis)3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)bicyklo[2.2.1]-heptan-2-karboxylovou kyselinu, jak popsáno v příkladu 25, za vzniku 1,32 g bílé pevné látky, tt 195-215°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 364,3 (M+H)+.1.0 g (6.44 mmol) of 3-exoaminobicyclo [2.2.1] heptane-2-exocarboxylic acid was converted to (IR, 2R, 3S, 4R) - (cis) 3 - ({[4- (2- butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) bicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylic acid as described in Example 25 to give 1.32 g of a white solid, mp 195-215 ° C. Electrospray Mass Spec: 364.3 (M + H) + .

Příklad 38 (IR, 2R, 3S, 4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-amino)-N-hydroxybicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxamidExample 38 (1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-Butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) -N-hydroxybicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxamide

00 • 00 • • 0 0 0 0 • 0 0 0 0 « 0  «0 00 00 00 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • • 0 0*0· 0 0 * 0 · • • 0 0 0 0 0 β 0 β 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 * * 0 0 • • 0 0 a 0 and 0 • 0 • 0 • 0 • 0 0 0 0 0 «0* «0 * 0» 0 » 0000 0000

0,363 g (1 mmol) (1R,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové kyseliny bylo konvertováno na (IR,2R,3S,4R)-(cís)-3-({[4-(2butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxybicyklo-[2.2.1]-heptan-2-karboxamid, jak popsáno v příkladu 21, za vzniku 0,30 g bílé pevné látky.0.363 g (1 mmol) of (1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) bicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylic acid has been converted to (1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-butyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) -N-hydroxybicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxamide, as described in Example 21 to give 0.30 g of a white solid.

Analýza pro C18H22N2O5S:Analysis for C18H22N2O5S:

Vypočt.: C, 57,13, H, 5,86, N, 7,4.Calcd: C, 57.13; H, 5.86; N, 7.4.

Nalez.: C, 57,76, H, 6,12, N, 7,6.Found: C, 57.76, H, 6.12, N, 7.6.

Elektronsprejová hmotová spektr.: 379,3 (M+H)+.Electrospray Mass Spec: 379.3 (M + H) + .

Příklad 39 terc-butyl-(IR,2R, 3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonyl}amino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylátExample 39 tert-butyl (1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) bicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate

0,80 g (2,2 mmol) (IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy) fenyl]sulfonyl}amino) bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové kyseliny bylo konvertováno na terc-butyl-(IR,2R,3Ξ,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)bicyklo[2.2.1]-heptan-2-karboxylát, jak popsáno v příkladu 14, za vzniku 0,69 g bílé pevné látky, tt 94 - 99°C.0.80 g (2.2 mmol) of (1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) bicyclo [2.2.1] heptane- 2-carboxylic acid was converted to tert-butyl- (1R, 2R, 3Ξ, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) bicyclo [2.2.1] - heptane-2-carboxylate as described in Example 14 to give 0.69 g of a white solid, mp 94-99 ° C.

Analýza pro C22H29NO5S:Analysis for C22H29NO5S:

Vypočt.: C, 62,98, H, 6,97, N, 3,34.H, 6.97; N, 3.34.

Nalez.: C, 62,65, H, 6,95, N, 3,7.Found: C, 62.65, H, 6.95, N, 3.7.

Elektronsprejová hmotová spektr.: 420,3 (M+H)+.Electrospray Mass Spec .: 420.3 (M + H) + .

Příklad 40 terc-butyl-(IR, 2R, 3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butínyloxy)fenyl]-sulfonyl}(methyl)amino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylát «« · • V · · V · · · # « » * ····»·* · · Λ • » ··> · «««« ·Example 40 tert-Butyl- (1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-Butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino) bicyclo [2.2.1] heptane- 2-carboxylate V V V # # # »* # # # * *--------

9 · · > · · 9 9 ·· »· *·· ·* t«t«9 · · 9 9

0,55 g (1,31 mmol) terc-butyl-(IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[ 4-{2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-kar-boxylátu bylo konvertováno na terc-butyl-(IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4—(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-bicyklo[2,2.1]heptan-2-karboxylát, jak popsáno v příkladu 28, za vzniku 0,54 g bílé pevné látky, tt 120-125°C.0.55 g (1.31 mmol) of tert-butyl- (1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) bicyclo [2.2. 1] heptane-2-carboxylate was converted to tert-butyl (1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino) 1-Bicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate as described in Example 28 to give 0.54 g of a white solid, mp 120-125 ° C.

Analýza pro C23H31NO5S;Analysis for C 23 H 31 NO 5 S;

Vypočt.: C, 63,72, H, 7,21, N, 3,23.Calcd: C, 63.72; H, 7.21; N, 3.23.

Nalez.: C, 63,34, H, 7,11, N, 3,55.Found: C, 63.34, H, 7.11, N, 3.55.

Elektronsprejová hmotová spektr.: 434,2 (M+H)+.Electrospray Mass Spec: 434.2 (M + H) + .

Příklad 41 (IR, 2R, 3S, 4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-(methyl)amino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylová kyselinaExample 41 (1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-Butinyloxy) phenyl] sulfonyl} - (methyl) amino) bicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylic acid

0,45 g (1,04 mmol) terc-butyl(IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({ [4- (2-butinyloxy)fenylj sulfonyl }( methyl) amino) bicyklo [2.2.1]-heptan-2-karboxylátu bylo konvertováno na (IR, 2R, 3S, 4R) -(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylovou kyselinu, jak popsáno v příkladu 16, za vzniku 0,37 g bílé pevné látky, tt 153158°C.0.45 g (1.04 mmol) tert-butyl (1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino) bicyclo [2.2] .1] -Heptane-2-carboxylate was converted to (IR, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino) -bicyclo [ 2.2.1] heptane-2-carboxylic acid as described in Example 16 to give 0.37 g of a white solid, mp 153158 ° C.

Analýza pro C19H23NO5S:Analysis for C19H23NO5S:

Vypočt.: C, 60,46, H, 6,14, N, 3,71.Calcd: C, 60.46, H, 6.14, N, 3.71.

Nalez.: C, 60,71, H, 5,94, N, 3,97.Found: C, 60.71, H, 5.94, N, 3.97.

Elektronsprejová hmotová spektr.: 378,1 (M+H)+.Electrospray Mass Spec: 378.1 (M + H) + .

Příklad 42 (IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-(methyl)amino)-N-hydroxybicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxamidExample 42 (1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-Butinyloxy) phenyl] sulfonyl} - (methyl) amino) -N-hydroxybicyclo [2.2.1] heptan-2 -carboxamide

0,30 g (0,79 mmol) (IR, 2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy) fenyl]sulfonyl}(methyl)amino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové kyseliny bylo konvertováno na 0,137 g (IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-(methyl)amino)-N-hydroxybicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxamidu,0.30 g (0.79 mmol) of (1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino) bicyclo [2.2.1] ] heptane-2-carboxylic acid was converted to 0.137 g of (IR, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} - (methyl) amino) -N -hydroxybicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxamide,

44

jak popsáno v 393,2 (M+H)+.as described in 393.2 (M + H) + . příkladu 21. of Example 21. Elektronsprejová Elektronsprejová hmotová mass spektr.: Spectrum: Farmakologie Pharmacology Schopnost Ability sloučenin compounds podle according to vynálezu invention nebo or jejich their farmaceuticky pharmaceutically přijatelných acceptable solí salts inhibovat inhibit metaloproteinázy metalloproteinases mezibuněčné hmoty nebo TÁCE a intercellular matter or TOTALs; and v důsledku due toho of it prokázat demonstrate

účinnost při léčení nemocí modulovaných metaloproteinázami mezibuněčné hmoty nebo TÁCE je ukázána následujícími in vitro testy.efficacy in treating diseases modulated by intercellular mass metalloproteinases or TACE is shown by the following in vitro assays.

Postupy testů měření inhibice MMP-1, MMP-9 a MMP-13Procedures for MMP-1, MMP-9 and MMP-13 inhibition measurement assays

Postupy -standardních farmakologických testů jsou založeny na štěpení thiopeptidových substrátů, jako je například Ac-Pro-Leu-Gly(2-merkapto-4-methylpentanoyl)Leu-Gly-OEt metaloproteinázami mezibuněčné hmoty MMP-1, MMP-13 (kolagenázy) nebo MMP-9 (gelatináza), které má za následek uvolnění substrátového produktu, který reagoval kolorimetricky s DTNB (5,5'-dithiobis(2-nitrobenzoová kyselina)). Enzymová aktivita je měřena rychlostí zesílení intenzity barvy. Thiopeptidový substrát je připraven čerstvý jako 20mM zásobní roztok ve 100% DMSO a DTNB je rozpuštěn ve 100% DMSO jako lOOmM zásobní roztok a uložen ve tmě při teplotě místnosti. Jak substrát tak DTNB jsou před použitím společně naředěny na lmM koncentraci substrátovým pufrem (50mM HEPES, pH 7,5, 5mM CaCl2) . Zásobní roztok enzymu je naředěn pufrem (50mM HEPES, pH 7,5, 5mM CaCl2, 0,02% Bri j) na požadovanou konečnou koncentraci. Pufr, enzym, vehikulum nebo inhibitor a ·· ♦ · ·Standard pharmacological test procedures are based on the cleavage of thiopeptide substrates such as Ac-Pro-Leu-Gly (2-mercapto-4-methylpentanoyl) Leu-Gly-OEt by intercellular metalloproteinases MMP-1, MMP-13 (collagenases) or MMP-9 (gelatinase), which results in the release of a substrate product that reacted colorimetrically with DTNB (5,5'-dithiobis (2-nitrobenzoic acid)). Enzyme activity is measured by the rate of enhancement of color intensity. The thiopeptide substrate is prepared fresh as a 20 mM stock solution in 100% DMSO and DTNB is dissolved in 100% DMSO as a 100 mM stock solution and stored in the dark at room temperature. Both substrate and DTNB are co-diluted to 1 mM with substrate buffer (50 mM HEPES, pH 7.5, 5 mM CaCl 2 ) prior to use. The enzyme stock solution is diluted with buffer (50 mM HEPES, pH 7.5, 5 mM CaCl 2 , 0.02% Bri) to the desired final concentration. Buffer, enzyme, vehicle or inhibitor and ·· ♦ · ·

DTNB/substrát jsou přidány v tomto pořadí na 96 jamkovou destičku (celkový objem reakce 200 μΐ) a zesílení intenzity barvy je monitorováno spektrofotometricky po dobu 5 minut veDTNB / substrate are added to the 96 well plate (total reaction volume 200 μΐ) and the color intensity enhancement is monitored spectrophotometrically for 5 minutes in

405 nm na přístroji na odečítání destiček a zesílení intenzity barvy v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka.405 nm on a plate reader and color intensifier over time is plotted as a linear line.

Nebo je použit fluorescenční peptidový substrát. V tomto testu peptidový substrát obsahuje fluorescenční skupinu a skupinu zhášející fluorescenci. Po štěpení substrátu MMP je vzniklá fluorescence kvantifikována na fluorescenčním přístroji na odečítání destiček. Test probíhá v testovacím pufru HCBC (50mM HEPES, pH 7,0, 5mM Ca+2, 0,02% Brij, 0,5% cystein) s lidskou rekombinantní MMP-1, MMP-9 nebo MMP-13. Substrát je rozpuštěn v methanolu a uložen zmražený v lmM alikvotech. Pro test byly substrát a enzymy naředěny v pufru HCBC na požadované koncentrace. Sloučeniny byly přidány na 96 jamkovou destičku obsahující enzym a reakce začala přidáním substrátu. Reakce je odečítána (excitace ve 340 nm, emise ve 444 nm) po dobu 10 - minut a zvýšení fluorescence v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka.Alternatively, a fluorescent peptide substrate is used. In this assay, the peptide substrate comprises a fluorescent moiety and a fluorescence quencher. After cleavage of the MMP substrate, the fluorescence formed is quantified on a fluorescence plate reader. The assay is run in HCBC assay buffer (50 mM HEPES, pH 7.0, 5 mM Ca +2 , 0.02% Brij, 0.5% cysteine) with human recombinant MMP-1, MMP-9, or MMP-13. The substrate is dissolved in methanol and stored frozen in 1mM aliquots. For the assay, substrate and enzymes were diluted in HCBC buffer to the desired concentrations. Compounds were added to a 96 well plate containing enzyme and the reaction started by adding substrate. The reaction is read (excitation at 340 nm, emission at 444 nm) for 10 minutes and the increase in fluorescence over time is plotted as a linear line.

Pro každý test, s thiopeptidem nebo fluorescenčním peptidem, je vypočten sklon přímky a představuje rychlost reakce. Je potvrzena lineární rychlost reakce (r2 > 0,85). Je vypočítán průměr (x ± sem) rychlosti kontrol a porovnán na statistickou významnost (p < 0,05) s rychlostmi po ošetření léčivem s použitím Dunnettova testu pro mnohonásobné srovnání. Vztah závislostí na dávce může být vytvořen s použitím mnohonásobných dávek léčiva a hodnoty IC50 s 95% Cl jsou stanoveny s použitím lineární regrese.For each assay, with a thiopeptide or fluorescent peptide, the slope of the line is calculated and represents the reaction rate. Linear reaction rate is confirmed (r 2 > 0.85). The mean (x ± sem) of the rate of controls is calculated and compared for statistical significance (p <0.05) with post-drug treatment rates using Dunnett's test for multiple comparisons. Dose-dependency relationships can be established using multiple doses of drug, and IC 50 values with 95% Cl are determined using linear regression.

Postup testu pro měření inhibice TÁCETest Procedure for Measurement of TACT Inhibition

S použitím 96 jamkových černých mikrotitračních destiček, do každé jamky byl dán roztok složený z 10 μΐ TÁCE (konečná koncentrace 1 pg/ml), 70 pl pufru Tris, pH 7,4, obsahujícíhoUsing 96-well black microtiter plates, each well was charged with a solution consisting of 10 μΐ TACE (final concentration 1 pg / ml), 70 µl Tris buffer, pH 7.4, containing

10% glycerol (konečná koncentrace 10 mM) a 10 μΐ roztoku testované sloučeniny v DMSO (konečná koncentrace 1 μΜ, DMSO koncentrace <1%) a inkubován po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Reakce je zahájena přidáním fluorescenčního peptidylového substrátu (konečná koncentrace 100 μΜ) do každé jamky, a poté je destička třepána na třepačce po dobu 5 sekund.10% glycerol (10 mM final concentration) and 10 μΐ solution of test compound in DMSO (1 μΜ final concentration, DMSO concentration <1%) and incubated for 10 minutes at room temperature. The reaction is initiated by adding a fluorescent peptidyl substrate (final concentration 100 μΜ) to each well, then shaking the plate on a shaker for 5 seconds.

Reakce je odečítána (excitace ve 340 nm, emise ve 444 nm) po dobu 10 minut a zvýšení fluorescence v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka. Je vypočten sklon přímky a představuje rychlost reakce.The reaction is read (excitation at 340 nm, emission at 444 nm) for 10 minutes and the increase in fluorescence over time is plotted as a linear line. The slope of the line is calculated and represents the reaction rate.

Je potvrzena lineární rychlost reakce (r2 > 0,85). Je vypočítán průměr (x ± sem) rychlosti kontrol a porovnán na statistickou významnost (p < 0,05} s rychlostmi po ošetření léčivem s použitím Dunnettova testu pro mnohonásobné srovnání. Vztah závislosti na dávce může být vytvořen s použitím mnohonásobných dávek léčiva a hodnoty IC50 s 95% Cl jsou stanoveny-s použitím-lineární regrese.Linear reaction rate is confirmed (r 2 > 0.85). The mean (x ± sem) of the rate of controls is calculated and compared for statistical significance (p <0.05} with post-drug treatment rates using Dunnett's multiple comparison test. Dose-relationship can be established using multiple doses of drug and IC value. 50 with 95% Cl are determined using linear regression.

Diferenciační test rozpustných proteinů Lidských monocytárních buněk THP-1 (test rozpustného proteinu THP-1Human Monocyte THP-1 Soluble Protein Differentiation Assay (THP-1 soluble protein assay)

Mitogenní stimulace buněk THP-1 způsobuje diferenciaci na buňky podobné makrofágům s doprovodnou sekrecí nádorového nekrotického faktoru (TNF-α) a receptorů TNF (TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60) a interleukinu-8 (IL-8), spolu s dalšími proteiny. Kromě toho, nestimulované THP-1 buňky ztrácejí v průběhu času expresi obou receptorů p75/80 a p55/60. Uvolnění na membráně navázaného TNF-oí a možná TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60, ale ne IL-8, je zprostředkováno enzymem nazývaným enzym konvertující TNF-α nebo TÁCE. Tento test může být použit pro průkaz buď inhibičního nebo stimulačního účinku sloučenin na enzym TÁCE a jakéhokoliv cytotoxického působení sloučenin.Mitogenic stimulation of THP-1 cells causes differentiation into macrophage-like cells with concomitant secretion of tumor necrosis factor (TNF-α) and TNF receptors (TNF-R p75 / 80 and TNF-R p55 / 60) and interleukin-8 (IL-8) , along with other proteins. In addition, unstimulated THP-1 cells lose expression of both p75 / 80 and p55 / 60 receptors over time. The release of membrane-bound TNF-α and possibly TNF-R p75 / 80 and TNF-R p55 / 60, but not IL-8, is mediated by an enzyme called TNF-α converting enzyme or TACE. This assay can be used to demonstrate either the inhibitory or stimulatory effect of the compounds on the TACE enzyme and any cytotoxic activity of the compounds.

• · · (z ATCC) jsou z buněčné linie lidských byly získány z periferní krve pacienta starého jeden rok s akutní monocytovou být pěstovány v tkáňové kultuře a buňky podobné makrofágům stimulací(· ATCC) are from the human cell line were obtained from peripheral blood of a patient one year old with acute monocyte to be grown in tissue culture and macrophage-like cells by stimulation

Buňky THP-1 monocytů, které mužského pohlaví leukémií. Mohou diferenciovány na s mitogeny.Cells of THP-1 monocytes that have male leukemia. They can differentiate into mitogens.

Pro provádění nasazovány testu byly buňky THP-1 zásobního roztoku z ATCC, který byl pěstován předem, a pak opět zmražen v množství 5 x 106/ml/lahvičku. Jedna lahvička byla nasazena do baňky T25 se 16 ml média RPMI-1640 s glutamaxem (Gibco), obsahujícího 10% fetální bovinní sérum, 100 jednotek/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu a 5 x 10”s M 2-merkaptoethanolu (médium THP-1). Každá lahvička buněk byla pěstována přibližně dva týdny před použitím v testu, a poté byly buňky použity pouze 4 až 6 týdnů pro screening sloučenin. Buňky byly dále pěstovány v pondělí a čtvrtky do koncentrace 1 x 105/ml.To carry out the assay, cells of the THP-1 stock from ATCC that had been grown in advance were then frozen again at 5 x 10 6 / ml / vial. One vial was placed in a T25 flask with 16 ml RPMI-1640 glutamax medium (Gibco) containing 10% fetal bovine serum, 100 units / ml penicillin, 100 µg / ml streptomycin and 5 x 10 " with M 2-mercaptoethanol (medium) THP-1). Each vial of cells was grown approximately two weeks prior to use in the assay, after which the cells were only used for 4 to 6 weeks to screen the compounds. Cells were further grown on Mondays and Thursdays to a concentration of 1 x 10 5 / ml.

zethat

Pro provádění testu byly buňky THP-1 inkubovány společně na 24 jamkové destičce s 50 ml/jamku zásobního roztoku 24 mg/ml lipopolysacharidu (LPS) (Calbiochem Lot č. B13189) ve 37°C v 5% CO2 v koncentraci 1,091 x 106 buněk/ml (1,1 ml/jamku) celkem 24 hodiny. Současně bylo naneseno do příslušných jamek 50 ml/jamku léčiva, vehikula nebo média THP-1 za vzniku konečného objemu 1,2 ml/jamku. Standardy a testované sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO v koncentraci 36 mM a odtud ředěny na příslušné koncentrace v médiu THP-1 a přidány do jamek na začátku ínkubačního období za vzniku konečné koncentrace 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM a 100 nM. Expozice buněk DMSO byla omezena 0,1% konečnou koncentrací. Do pokusu byly zahrnuty jamky s pozitivními kontrolami, do kterých bylo přidáno mitogen, ale ne žádné léčivo. Byly také zahrnuty kontrolní jamky s vehikulem, které byly totožné s jamkami pozitivních kontrol, s výjimkou, že bylo přidánoTo perform the assay, THP-1 cells were incubated together in a 24-well plate with 50 ml / well of a 24 mg / ml lipopolysaccharide (LPS) stock solution (Calbiochem Lot # B13189) at 37 ° C in 5% CO 2 at a concentration of 1.091 x 10 6 cells / ml (1.1 ml / well) for a total of 24 hours. At the same time, 50 ml / well of drug, vehicle or THP-1 medium was plated into appropriate wells to give a final volume of 1.2 ml / well. Standards and test compounds were dissolved in DMSO at 36 mM and then diluted to appropriate concentrations in THP-1 medium and added to the wells at the beginning of the incubation period to give a final concentration of 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM and 100 nM. DMSO cell exposure was limited by 0.1% final concentration. Positive control wells to which mitogen was added but no drug were included in the experiment. Vehicle control wells that were identical to the positive control wells were also included, except that

DMSO za vzniku konečné koncentrace 0,083%. Do pokusu byly zahrnuty jamky s negativními kontrolami, které obsahovaly vehikulum, ale k buňkám nebylo přidáno žádný mitogen nebo léčivo. U sloučenin může být hodnocen jejich účinek na bazální (nestimulovanou) ztrátu exprese receptoru nahrazením LPS médiem THP-1 v množství 50 ml/jamku. Destičky byly umístěny do inkubátoru nastaveného na 5% CO2 a na 37 °C. Po 4 hodinách inkubace bylo odstraněno 300 ml/jamku supernatantu tkáňové kultury (TCS) pro použití v testu ELISA s TNF-α. Po 24 hodinách inkubace bylo odstraněno TCS v množství 700 ml/jamku a použito pro analýzu v testech ELISA s TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 a IL-8.DMSO to give a final concentration of 0.083%. Negative control wells containing vehicle were included in the experiment but no mitogen or drug was added to the cells. Compounds can be evaluated for their effect on basal (unstimulated) receptor expression loss by replacing LPS with THP-1 medium at 50 ml / well. Plates were placed in an incubator set at 5% CO 2 and at 37 ° C. After 4 hours of incubation, 300 ml / well of tissue culture supernatant (TCS) was removed for use in TNF-α ELISA. After 24 hours of incubation, TCS was removed at 700 ml / well and used for analysis in ELISAs with TNF-R p75 / 80, TNF-R p55 / 60 and IL-8.

Kromě toho byly ve 24 hodinových intervalech a v každé ošetřené skupině sbírány buňky resuspendováním v médiu THP-1 v množství 500 μΐ/jamku a přeneseny do zkumavek FACS. Do každé zkumavky byly přidány 2 ml 0,5 mg/ml zásobního roztoku propidiumjodidu (Pl) (Boehringer Mannheim kat. č. 1348639). Vzorky byly zpracovány na přístroji pro průtokovou cytométrii Becton Dickinson FaxCaliber FLOW a množství barvení vychytané každou buňkou bylo měřeno ve vlnové délce vzdáleného červeného světla (FL3). Pouze buňky s narušenou membránou (mrtvé nebo umírající) mohou vychytávat Pl. Procento živých buněk je vypočteno z počtu buněk neobarvených Pl, děleného celkovým počtem buněk ve vzorku. Hodnoty životaschopnosti vypočtené pro skupiny ošetřené léčivem byly srovnány životaschopnosti vypočtenými pro skupinu s hodnotami stimulovanou mitogenem a ošetřenou vehikulem (pozitivní kontrola s vehikulem), aby se určilo procento změny oproti kontrolní skupině. Tato hodnota procento změny oproti kontrolní skupině je indikátor toxicity léčiva.In addition, cells were harvested at 24 hour intervals and in each treatment group by resuspending in THP-1 medium at 500 μΐ / well and transferred to FACS tubes. 2 ml of a 0.5 mg / ml propidium iodide (P1) stock solution (Boehringer Mannheim cat. No. 1348639) was added to each tube. The samples were run on a Becton Dickinson FaxCaliber FLOW flow cytometer and the amount of staining captured by each cell was measured at distant red light (FL3) wavelength. Only cells with disrupted membrane (dead or dying) can take up P1. The percentage of viable cells is calculated from the number of cells not stained with P1, divided by the total number of cells in the sample. The viability values calculated for the drug-treated groups were compared to those calculated for the group with the values stimulated with mitogen and vehicle treated (vehicle positive control) to determine the percentage change from the control group. This percentage change from control group is an indicator of drug toxicity.

Množství rozpustného TNF-α, TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60 aAmounts of soluble TNF-α, TNF-R p75 / 80 and TNF-R p55 / 60 a

IL-8 v TCS buněčných kultur THP-1 byla získána s komerčně dostupnými testy ELISA od firmy R&D Systems extrapolací ze ···* standardní křivky vytvořené se standardy ze souprav. Počty buněk, které buď vychytaly nebo vyloučily PI, byly měřeny na přístroji pro průtokovou cytometrii a vizualizovány histogramy s použitím komerčně dostupného software Cytologie pro každou ošetřenou skupinu včetně všech kontrol.IL-8 in TCS cell cultures of THP-1 was obtained with commercially available ELISAs from R&D Systems by extrapolating from a standard curve generated with kit standards. Cell counts that either captured or excluded PI were measured on a flow cytometry instrument and visualized by histograms using commercially available Cytology software for each treatment group, including all controls.

Biologická variabilita velikosti odpovědi buněčných kultur THP-1 vyžadovala, aby pokusy byly srovnány na základě procentové změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem pro každou koncentraci léčiva. Procento změny každého rozpustného proteinu vyhodnocené proti pozitivní kontrole s vehikulem bylo vypočteno pro každou koncentraci sloučeniny podle následujícího vzorce:The biological variability in the magnitude of the response of THP-1 cell cultures required that experiments be compared based on the percentage change from the positive control with vehicle for each drug concentration. The percentage change of each soluble protein evaluated against the positive vehicle control was calculated for each compound concentration according to the following formula:

pg/ml (slouč.) - pg/ml (poz. k. s vehik.) % změny =---χ 100 pg/ml (poz. k. s vehik.} - pg/ml (neg. k. s vehik.)pg / ml (compound) - pg / ml (pos. with vehicle)% change = --- χ 100 pg / ml (pos. with vehicle) - pg / ml (neg. vehik.)

Ve studiích s rozpustnými proteiny (TNF-α, p75/80, p55/60, IL-8) za stimulovaných podmínek byly určovány průměry z dvojic jamek v pg/ml a výsledky byly vyjádřeny jako procento změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem. Ve studiích s rozpustnými proteiny (receptory p75/80 a p55/60) za nestimulovaných podmínek byly určovány průměry z dvojic jamek v pg/ml a výsledky byly vyjádřeny jako procento změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem podle následujícího vzorce:In studies with soluble proteins (TNF-α, p75 / 80, p55 / 60, IL-8) under stimulated conditions, the mean of pairs of wells in pg / ml was determined and the results were expressed as a percentage of change from the positive vehicle control. In studies with soluble proteins (p75 / 80 and p55 / 60 receptors) under unstimulated conditions, the means of pairs of wells in pg / ml were determined and the results were expressed as a percentage of change from the positive control with vehicle according to the following formula:

pg/ml (slouč. neg. k.) - pg/ml (neg. k. s vehik.) % změny = _ χ 100 pg/ml (neg. k. s vehik.)pg / ml (comb. neg. c.) - pg / ml (neg. c. with vehicle)% change = _ χ 100 pg / ml (neg. c. with vehicle)

Pro každou sloučeninu byly vypočteny hodnoty IC50 analýzou nelineární regresí s použitím software vyrobeného na objednávku používajícího statistický soubor programů JUMP.IC 50 values for each compound were calculated by non-linear regression analysis using custom-made software using the JUMP statistical software package.

Ve studiích životaschopnosti buněk byla určována životaschopnost (nevychytávání PI) sloučeného obsahu zeIn the cell viability studies, the viability (non-uptake of PI) of the pooled content was determined

dvojíce jamek a výsledky byly vyjádřeny jako % změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem. Hodnoty životaschopnosti vypočtené pro skupiny ošetřené sloučeninami byly srovnány s hodnotou životaschopnosti vypočtenou pro pozitivní kontrolu s vehikulem'', aby se určilo procento změny oproti kontrolní skupině, jak uvedeno níže. Hodnota procento změny oproti kontrolní skupině je indikátor toxicity léčiva.pairs of wells and the results were expressed as% change from vehicle positive control. The viability values calculated for the compound treated groups were compared to the viability value calculated for the positive control with vehicle '' to determine the percentage change from the control group as shown below. The percent change from control group is an indicator of drug toxicity.

% živých buněk (sloučenina) % změny = -„-_-_ -1 x 100 % živých buněk (poz. k. s vehik.)% viable cells (compound)% change = - "-_ -1 -1 x 100% viable cells (pos. with vehicle)

Seznam použité literatury:References:

Bjornberg, F., Lantz, M., Olsson, I. and Gullberg, U., Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor forms, Lymphokine Cytokine Res., 13, 203-211, 1994.Bjornberg, F., Lantz, M., Olsson, I. and Gullberg, U., Mechanisms involved in the processing of p55 and p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor forms, Lymphokine Cytokine Res., 13, 203-211, 1994.

Gatanaga, T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R. and Granger, G., The regulation of TNF mRNA synthesis, membrane expression, and release PMA- and LPSstimulated human monocytic THP-1 cells in vitro, Cellular Immun., 138, 1-10, 1991.Gatanaga, T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R., and Granger, G., The regulation of TNF mRNA synthesis, membrane expression, and release PMA- and LPSstimulated human monocytic THP- 1 cells in vitro, Cellular Immun., 138, 1-10, 1991.

Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno, T. and Tada, K., Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1)., Int. J. Cancer. 26, 1711-176, 1980.Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno, T., and Tada, K., Establishment and Characterization of Human Acute Monocytic Leukemia Cell Line (THP-1)., Int. J. Cancer. 26, 1711-176 (1980).

Výsledky in vitro inhibice metaloproteináz mezibuněčné hmoty uvedené výše, inhibice TÁCE a postupy standardních farmakologických testů THP jsou uvedeny v tabulce 1.The results of the in vitro inhibition of intracellular matrix metalloproteinases, the inhibition of TACE and the standard THP pharmacological test procedures are shown in Table 1.

Tabulka 1Table 1

Příklad č. Example # MMP-13 MMP-1 3 ΜΜΡ-93 ΜΜΡ-9 3 ΜΜΡ-133 13-13 3 TACE3 TACE 3 THPb THP b 17 17 >10 μΜ > 10 μΜ >10 μΜ > 10 μΜ >10 μΜ > 10 μΜ 28 28 14 14 18 18 >10 μΜ > 10 μΜ >10 μΜ > 10 μΜ >10 μΜ > 10 μΜ 61 61 1 1 21 21 >10 μΜ > 10 μΜ >10 μΜ > 10 μΜ >10 μΜ > 10 μΜ 145 145 0 0 24 24 >10 μΜ > 10 μΜ -10 μΜ -10 μΜ -10 μΜ -10 μΜ 73 73 9 9 26 26 >1 μΜ > 1 μΜ 5056 5056 672 672 15 15 Dec 23 23 30 30 2768 2768 383 383 308 308 14 14 65 65 32 32 >10 μΜ > 10 μΜ -10 μΜ -10 μΜ 1738 1738 36 36 29 29 36 36 4229 4229 1319 1319 1820 1820 53 53 23 23 38 38 >10 μΜ > 10 μΜ >10 μΜ > 10 μΜ -10 μΜ -10 μΜ 30 30 9 9 42 42 -10 μΜ -10 μΜ 1142 1142 62 62 77 77

a) IC50 (nM)a) IC50 (nM)

b) % inhibice @ 3μΜb)% inhibition @ 3μΜ

Na základě standardních farmakologických testů popsaných výše jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu použitelné pro léčení chorobných stavů, jako je například artritida, nádorové metastázy, tkáňové ulcerace, abnormální hojení ran, nemoci periodontu, rejekce štěpu, rezistence na inzulín, choroby kostí a infekce HIV.Based on the standard pharmacological tests described above, the compounds of this invention are useful for the treatment of disease states such as arthritis, tumor metastasis, tissue ulceration, abnormal wound healing, periodontal disease, graft rejection, insulin resistance, bone diseases and HIV infection.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také použitelné pro léčbu nebo inhibici patologických změn zprostředkovaných metaloproteinázami mezibuněčné hmoty, jako je například ateroskleróza, tvorba aterosklerotického plátu, zúžení koronární trombózy rupturou aterosklerotického plátu, restenóza, osteopenie zprostředkované MMP, zánětlivá onemocněni centrálního nervového systému, stárnutí kůže, angiogeneze, nádorové metastázy, růst nádorů, osteoartritida, revmatoidní artritida, septická artritida, ulcerace rohovky, proteinurie, aneurysma aorty, degenerativní poškození chrupavky po traumatickém poranění kloubu, demyelinizačni onemocnění nervového systému, cirhóza jater, onemocnění ledvinných glomerulů, předčasná ruptura fetálních membrán, • · ··»· zánětlivá onemocnění střev, makulární degenerace se vztahem k věku, diabetická retinopatie, proliferativní vitreoretinopatie, retinopatie nedonošených, oční záněty, keratokonus, Sjógrenúv syndrom, myopie, nádory oka, oční angiogeneze/neovaskularizace a rejekce štěpu rohovky.The compounds of the invention are also useful for treating or inhibiting intercellular mass metalloproteinase-mediated pathological changes, such as atherosclerosis, atherosclerotic plaque formation, coronary thrombosis narrowing by atherosclerotic plaque rupture, restenosis, MMP-mediated osteopenia, inflammatory angiogenesis, central nervous system disease , tumor metastases, tumor growth, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, septic arthritis, corneal ulceration, proteinuria, aortic aneurysm, cartilage degenerative damage after traumatic joint injury, demyelinating diseases of the nervous system, cirrhosis of the liver, kidney glomerulus • Inflammatory bowel diseases, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy, premature retinopathy, ocular inflammation, keratoconus, Sjogren's syndrome, myopia, eye tumors, ocular angiogenesis / neovascularization and corneal graft rejection.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány čisté nebo s farmaceutickým nosičem pacientovi, který to potřebuje. Farmaceutický nosič může být pevný nebo tekutý.The compounds of the invention may be administered neat or with a pharmaceutical carrier to a patient in need thereof. The pharmaceutical carrier may be solid or liquid.

Vhodné pevné nosiče mohou zahrnovat jednu nebo více látek, které mohou také působit jako aromatizační činidla, lubrikanty, solubilizační činidla, suspendující činidla, plnidla, kluzné látky, pomocné komprimační látky, pojivá nebo rozvolňovadla tablet nebo obalovací látky.Suitable solid carriers may include one or more substances which may also act as flavoring agents, lubricants, solubilizing agents, suspending agents, fillers, glidants, compression aids, binders or tablet disintegrants or coatings.

V prášcích je nosič jemně mletá pevná látka, která je ve směsi s jemně mletou účinnou složkou. V tabletách je účinná složka smíchána ve vhodném poměru s nosičem majícím nezbytné kompresní vlastnosti a slisována na požadovaný tvar a velikost. Prášky a tablety výhodně obsahují až 99 % účinné složky. Vhodné pevné nosiče zahrnují například fosfát vápenatý, stearát hořečnatý, talek, sacharidy, laktózu, dextrin, škrob, želatinu, celulózu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, polyvinylpyrolidin, vosky s nízkým bodem tání a iontoměničové pryskyřice.In powders, the carrier is a finely divided solid which is in admixture with the finely divided active ingredient. In tablets, the active ingredient is mixed in suitable proportions with the carrier having the necessary compression properties and compressed to the desired shape and size. The powders and tablets preferably contain up to 99% of the active ingredient. Suitable solid carriers include, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, carbohydrates, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidine, low melting waxes and ion exchange resins.

Tekuté nosiče mohou být použity při přípravě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinná složka podle tohoto vynálezu může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném tekutém nosiči, jako je například voda, organické rozpouštědlo, směs obou nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Tekutý nosič může obsahovat další vhodná farmaceutická aditiva, jako například solubilizační činidla, emulgátory, pufry, konzervační činidla, sladidla, aromatizační činidla, suspendující činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo regulátoryLiquid carriers may be used in the preparation of solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs. The active ingredient of the invention may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as water, an organic solvent, a mixture of both, or a pharmaceutically acceptable oil or fat. The liquid carrier may contain other suitable pharmaceutical additives such as solubilizers, emulsifiers, buffers, preservatives, sweeteners, flavoring agents, suspending agents, thickeners, colorants, viscosity regulators, stabilizers or regulators.

osmózy. Vhodné příklady tekutých nosičů pro perorální a parenterální podávání zahrnují vodu (obsahující zejména aditiva, jak jsou uvedená výše, např., deriváty celulózy, výhodně roztok karboxymethylcelulózy sodné), alkoholy (včetně jednosytných alkoholů a vícesytných alkoholů, např. glykolů) a jejich deriváty a oleje (např. frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej). Pro parenterální podávání může nosič také být olejnatý ester, jako je například ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní tekuté nosiče byly použity ve sterilních tekutých přípravcích pro parenterální podávání.osmosis. Suitable examples of liquid carriers for oral and parenteral administration include water (containing especially additives such as those mentioned above, e.g., cellulose derivatives, preferably sodium carboxymethylcellulose solution), alcohols (including monohydric alcohols and polyhydric alcohols such as glycols) and derivatives thereof and oils (e.g., fractionated coconut oil and peanut oil). For parenteral administration, the carrier may also be an oily ester such as ethyl oleate and isopropyl myristate. Sterile liquid carriers have been used in sterile liquid formulations for parenteral administration.

Tekuté farmaceutické přípravky, které jsou sterilní roztoky nebo suspenze, mohou být použity například pro intramuskulámí, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilní roztoky mohou také být podávány intravenózně. Při perorálním podávání mohou přípravky být buď v tekuté nebo pevné formě.Liquid pharmaceutical preparations which are sterile solutions or suspensions may be used, for example, for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. Sterile solutions can also be administered intravenously. For oral administration, the compositions may be in either liquid or solid form.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány rektálně ve formě běžných čípků. Pro podávání intranazálním způsobem nebo intrabronchiální inhalací či insuflací, mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány do vodného nebo částečně vodného roztoku, který pak může být použit ve formě aerosolu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být podávány transdermálně při použití transdermální náplasti obsahující účinnou sloučeninu a nosič, který je vůči aktivní sloučenině inertní, pro kůží není toxický a umožňuje aplikaci agens pro systémovou absorpci do krevního oběhu prostřednictvím kůže. Nosič může také mít celou řadu forem, jako jsou například krémy a masti, pasty, gely a okluzní systémy. Krémy a masti mohou být viskózní tekuté nebo polotuhé emulze typu buď olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasty složené z absorpčních prášků dispergovaných v petrolatum nebo hydrofilním petrolatum obsahující účinnou složku mohou být také vhodné. Celá řada okluzních systémů může být použita pro uvolnění účinné složky do krevního oběhu, jako je například semipermeabilní membrána pokrývající rezervoár obsahující účinnou složku s nosičem nebo bez něj nebo matrici obsahující účinnou složku. Další okluzní systémy jsou známy v literatuře.The compounds of the invention may be administered rectally in the form of conventional suppositories. For administration by the intranasal route or by intrabronchial inhalation or insufflation, the compounds of the invention may be formulated in an aqueous or partially aqueous solution, which may then be used in the form of an aerosol. The compounds of this invention may also be administered transdermally using a transdermal patch containing the active compound and a carrier that is inert to the active compound is non-toxic to the skin and allows the application of agents for systemic absorption into the bloodstream via the skin. The carrier may also take a variety of forms, such as creams and ointments, pastes, gels and occlusion systems. The creams and ointments may be viscous liquid or semisolid emulsions of either the oil-in-water or water-in-oil type. Pastes composed of absorbent powders dispersed in petrolatum or hydrophilic petrolatum containing the active ingredient may also be suitable. A variety of occlusion systems can be used to release the active ingredient into the bloodstream, such as a semipermeable membrane covering a reservoir containing the active ingredient with or without a carrier or a matrix containing the active ingredient. Other occlusion systems are known in the literature.

Dávkování použité v léčení specifického pacienta trpícího chorobným stavem závislým na MMP nebo TÁCE musí být subjektivně určeno ošetřujícím lékařem. Uznávané proměnné zahrnují závažnost dysfunkce a hmotnost, věk a charakter reakce pacienta. Léčení obecně začíná dávkami menšími, než je optimální dávka sloučeniny. Potom je dávka zvyšována, dokud není dosaženo optimálního účinku za daných podmínek. Přesné dávky pro perorální, parenterální, nazální nebo intrabronchiální podávání budou určeny ošetřujícím lékařem na základě zkušeností s jednotlivými léčenými pacienty a se standardními lékařskými principy.The dosage used in the treatment of a specific patient suffering from a MMP-dependent or TAT-dependent disease state must be subjectively determined by the attending physician. Recognized variables include the severity of dysfunction and the weight, age, and nature of the patient's response. Treatment generally begins with doses less than the optimal dose of the compound. Thereafter, the dose is increased until the optimum effect under the conditions is reached. The exact dosages for oral, parenteral, nasal, or intrabronchial administration will be determined by the attending physician based on the experience of the individual patients treated and standard medical principles.

Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové lékové formě, např. jako tablety nebo tobolky. V této formě je přípravek- dále rozdělen- na jednotkové dávky obsahující příslušná množství účinné složky, jednotková léková forma může být v baleních, jako například zabalené prášky, lahvičky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo sáčky obsahující tekutiny. Jednotková léková forma je například samotná tobolka nebo tableta nebo v každém balení je odpovídající počet lékových forem.Preferably, the pharmaceutical composition is in unit dosage form, e.g., as tablets or capsules. In this form, the preparation is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active ingredient, the unit dosage form being in packs, such as packaged powders, vials, ampoules, prefilled syringes or sachets containing liquids. The unit dosage form is, for example, a capsule or tablet itself, or in each pack there is a corresponding number of dosage forms.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Hydroxamové kyseliny vzorce:1. Hydroxamic acids of the formula: kde skupina C(-O)NHOH a skupina -NR5- jsou navázány k sousedním uhlíkům, kde X je skupina SO2 nebo skupina -P(O)Ri0,wherein the group C (-O) NHOH and the group -NR 5 - are bonded to adjacent carbons, wherein X is SO 2 or -P (O) R 10 , Y je heteroarylový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, fenylová skupina nebo naftylové skupina, za podmínky, že X a Z se nevážou k sousedním atomům z Y,Y is a 5 to 10 membered heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O, phenyl or naphthyl, provided that X and Z do not bind to adjacent atoms from Y, Z je O, skupina NH, skupina CH2 nebo S,Z is O, NH, CH 2 or S, Rs je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R 5 is hydrogen or (C 1 -C 6) alkyl, Re a R7 jsou každý, nezávisle, vodík nebo methylová skupina,R 6 and R 7 are each, independently, hydrogen or methyl, Re je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NRg, S a O, heterocykloalkylové skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O nebo fenylová skupina,R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 5 -C 7 heteroaryl 3 heteroatoms selected from: N, NR 8 , S and O, 5 to 7 membered heterocycloalkyl having 1 or 2 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O or phenyl, Rs je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina,R 5 is hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl or phenyl, R10 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo heteroarylová skupina s 5 až 7 členy, mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O,R 10 is C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or C 5 -C 7 heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O, Rn a Riž jsou, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O nebo fenylová skupina a je přítomna volitelná dvojná vazba představovaná vytečkovanou čárou, neboR 11 and R 8 are, independently, hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 5 -C 7 heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group having 1 or 2 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O or phenyl, and an optional double bond represented by a dotted line is present, or Ru a R12 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický alkylový kruh s 5 až 10 členy volitelně fúzovaný k jednomu z: saturovaný nebo nesaturovaný cykloalkylový kruh s 5 až 7 členy, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, Ξ a O, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy -vybrané z: N, skupina NR9, S a O, fenylový nebo naftylový kruh, neboR 11 and R 12 together with the carbons to which they are attached form a saturated or unsaturated 5-10 membered mono- or bicyclic alkyl ring optionally fused to one of: a saturated or unsaturated 5 to 7 membered cycloalkyl ring, 5 to 7 heteroaryl group members having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR 9 , Ξ and O, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group having 1 or 2 heteroatoms - selected from: N, NR 9 , S and O, phenyl or naphthyl ring, or Ru a R12, spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický heterocykloalkylový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, volitelně fúzovaný k jednomu z: mono- nebo bicyklický heteroarylový kruh s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, saturovaný nebo nesaturovaný cykloalkylový kruh s 5 až 7 členy nebo fenylový nebo naftylový kruh, vytečkovaná čára představuje volitelnou dvojnou vazbu, a n = 0 až 2, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.R 11 and R 12, together with the carbons to which they are attached, form a saturated or unsaturated 5-10 membered mono- or bicyclic heterocycloalkyl ring having 1 to 2 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O, optionally fused to one z: a 5- to 7-membered mono- or bicyclic heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O, a saturated or unsaturated 5- to 7-membered cycloalkyl ring or a phenyl or naphthyl ring, the dotted line represents an optional double bond, and n = 0 to 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je skupina SO2.A compound according to claim 1, wherein X is SO 2 . I · • 00I · 00 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde Y je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty X a Z, v daném pořadí.The compound of claim 1 or claim 2, wherein Y is a phenyl ring substituted in the 1-position and 4 with the substituents X and Z, respectively. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, kde Z je kyslík.A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein Z is oxygen. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku x az 4, kde Rg a jsou vodík.A compound according to any one of claims x to 4, wherein R 8a are hydrogen. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 5, kde R0 je skupina -CH20H nebo methylová skupina.A compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R 0 is -CH 2 OH or methyl. 7. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující sloučeniny:The compound of claim 1, which is selected from the group consisting of: (1R,2R)-2-[{[4(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamid, (IR,2R)-2-({ [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyklohexankarboxamid,(1R, 2R) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino] -N-hydroxycyclohexanecarboxamide, (1R, 2R) -2 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) -N-hydroxycyclohexanecarboxamide, 3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypropanamid,3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) -N-hydroxypropanamide, 3- ({ [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl·}(methyl)amino)-N-hydroxypropanamid, (IR,2Ξ)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyklopentankarboxamid, (IR, 2S)-2- [ {[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyklopentankarboxamid, (cis)-2-[{[4-(2-butinyioxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyklohexankarboxamid, (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl·}(methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamid,3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl}} (methyl) amino) -N-hydroxypropanamide, (1R, 2Ξ) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino (N, 2S) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino] -N-hydroxycyclopentanecarboxamide, (cis) -2 - [{[4- ( 2-butyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) -N-hydroxycyclohexanecarboxamide, (cis) -2 - [{[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} (methyl) amino] -N-hydroxycyclohexanecarboxamide, A · (lR,2R,3S,4R)-(cis}“3-({[4-(2-butinyloxy)fenylJsulfonyl}-amino)-N-hydroxybicyklo[2.2.1] heptan-2-karboxamid, a (lR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-(methyl)amino)-N-hydroxybicyklo [2.2.1] heptan-2-karboxamid.N - (1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-butinyloxy) phenyl] sulfonyl} amino) -N-hydroxybicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxamide, and ( 1R, 2R, 3S, 4R) - (cis) -3 - ({[4- (2-Butinyloxy) phenyl] sulfonyl} - (methyl) amino) -N-hydroxybicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxamide. 8. 8. Způsob Way výroby sloučenin production of compounds podle according to nároku claim 1 1 v z in of y z n a č u j následuj ících y z n a č u j next ící se tím, kroků: so that steps: že that zahrnuj e include e jeden one
a) reakci sloučeniny vzorce V:a) reaction of a compound of formula V: kde Rs, Re, R7, Rs a Rn, R12, X, Y, Z a vytečkovaná čára jsou tak, jak je definováno v nároku 1, a Q je skupina OH nebo její reaktivní derivát, s hydroxylaminem za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce B,wherein R 8, R 8, R 7, R 8 and R 11, R 12, X, Y, Z and the dotted line are as defined in claim 1, and Q is OH or a reactive derivative thereof, with hydroxylamine to form the corresponding compound of formula B, b) odstranění chránící skupiny sloučeniny vzorce VI:b) deprotection of the compound of formula VI: kde R5, R6, R-j, R8, Rllf R12, X, Y, Z a vytečkovaná čára jsou, jak je definováno v nároku 1, a R30 je vhodná chránící skupina, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce B,wherein R 5 , R 6 , R 8 , R 8 , R 11f R 12 , X, Y, Z and the dotted line are as defined in claim 1, and R 30 is a suitable protecting group to form the corresponding compound of formula B, c) rozštěpení směsi (např. racemátu).opticky aktivních izomerů sloučeniny vzorce B, aby se izoloval jeden enantiomer nebo • 4c) resolving the mixture (eg, the racemate) of the optically active isomers of the compound of Formula B to isolate one enantiomer; or 4* diastereomer v podstatě bez dalšího enantiomeru nebo diastereomerů,4 * diastereomer substantially free of the other enantiomer or diastereomer d) acidifikace bazické sloučeniny vzorce B farmaceuticky přijatelnou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.d) acidifying the basic compound of formula B with a pharmaceutically acceptable acid to form a pharmaceutically acceptable salt. kde Re a R7 jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CCH, a R8 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O nebo S, nebo heterocykloalkylová skupina s 5 až 9 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O nebo S.wherein R 8 and R 7 are each, independently, hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, -CN, -CCH, and R 8 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl , (C 2 -C 6) alkynyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, (C 5 -C 10) heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, NR 8, O or S, or heterocycloalkyl a 5- to 9-membered group having 1 or 2 heteroatoms selected from N, NR 8, O or S. 10. Sloučenina vzorce kde Re a R? jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CCH,A compound of formula wherein Re and R? are each, independently, hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, -CN, -CCH, Rg je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O nebo S, nebo heterocykloalkylová skupina s 5 až 9 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O nebo Ξ, aR 8 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, naphthyl, C 5 -C 10 heteroaryl members having 1 to 3 heteroatoms selected from N, NR 9 , O or S, or a 5 to 9 heterocycloalkyl group having 1 or 2 heteroatoms selected from N, NR 9 , O or Ξ, and J je fluor, brom, chlor, 1,2,4-triazolylová skupina, benzotriazolylová skupina nebo imidazolylová skupina.J is fluoro, bromo, chloro, 1,2,4-triazolyl, benzotriazolyl or imidazolyl. Způsob r\ 1 ί —I— ’Ί v> 'x* e* 1 f <» v τ «Τ-. Sv . i—.The method r \ 1 — —I— ’Ί v> 'x * e * 1 f <» v τ «Τ-. St . and-. vany wi enzymem konvertujícím TNF-α (TÁCE) u potřebuje, vyznačující se t podávání uvedenému savci terapeuticky sloučeniny mající vzorec:a tuber wi TNF-α converting enzyme (TACE) u needs, comprising administering to said mammal a therapeutically compound having the formula: savce, í m, že účinného který to zahrnuj e množství kde skupina C(=O)NHOH a skupina -NR5- jsou navázány k sousedním uhlíkům, kde X je skupina ΞΟ2 nebo skupina -P(O)R10,a mammal that is effective which includes an amount wherein the group C (= O) NHOH and the group -NR 5 - are attached to adjacent carbons, wherein X is a group ΞΟ 2 or a group -P (O) R 10 , Y je heteroarylový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NRg, S a O, fenylová skupina nebo naftylová skupina, za podmínky, že X a Z se nevážou k sousedním atomům z Y,Y is a 5 to 10 membered heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR g , S and O, phenyl or naphthyl, provided that X and Z do not bind to adjacent atoms from Y, Z je 0, skupina NH, skupina CH2 nebo Ξ,Z is 0, NH, CH 2 or Ξ, R5 je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R 5 is hydrogen or (C 1 -C 6) alkyl, R6 a R7 jsou každý, nezávisle, vodík nebo methylová skupina,R 6 and R 7 are each, independently, hydrogen or methyl, Rg je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 z: N, skupina NR9, S a členy mající 1 nebo 2R 8 is hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) alkynyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, (C 5 -C 7) heteroaryl, a group NR 9 , S and members having 1 or 2 5 a 0 nebo fenylová5 and 0 or phenyl 1 až 6 atomů uhlíku,1 to 6 carbon atoms, 6 atomů uhlíku nebo až 6 atomů uhlíku, členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané 0, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, skupina,6 carbon atoms or up to 6 carbon atoms, members having 1 to 3 heteroatoms selected from 0, heterocycloalkyl of 5 to 7 heteroatoms selected from: N, NR 9 , R9 je vodík, alkylová skupina obsahující cykloalkylová skupina obsahující 3 až fenylová skupina,R 9 is hydrogen, an alkyl group containing a 3 to phenyl cycloalkyl group, Riq je alkylová skupina obsahující 1 cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo L,R 1q is an alkyl group having 1 cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a phenyl group or L, Rn a R12 jsou, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a 0, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a 0 nebo fenylová skupina a je přítomna volitelná dvojná vazba představovaná vytečkovanou čárou, nebo - Rn a R12 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický alkylový kruh s 5 až 10 členy volitelně fúzovaný k jednomu z: saturovaný nebo nesaturovaný cykloalkylový kruh s 5 až 7 členy, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NRg, S a O, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a 0, fenylový nebo naftylový kruh, neboR 11 and R 12 are, independently, hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, (C 5 -C 7) heteroaryl group having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O, a 5 to 7 membered heterocycloalkyl group having 1 or 2 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O or phenyl, and an optional double bond represented by a dotted line is present, or - R 11 and R 12 together with the carbons to which are attached, form a saturated or unsaturated 5-10 membered mono- or bicyclic alkyl ring optionally fused to one of: a saturated or unsaturated 5 to 7 membered cycloalkyl ring, a 5-7 membered heteroaryl group having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR 8 , S and O, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group having 1 or 2 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O, a phenyl or naphthyl ring, or Rn a Ri2, spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický heterocykioalkylový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, volitelně fúzovaný k jednomu z: mono- nebo bicyklický heteroarylový kruh s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina ·· ·· • · · ϊ • · · ί • · · ·· • · · ·· ·♦Rn and R i2, together with the carbons to which they are attached form a saturated or unsaturated mono- or bicyclic heterocykioalkylový ring with 5 to 10 members having 1 to 2 heteroatoms selected from N, NR 9, S and O, optionally fused to one of: a 5- to 7-membered mono- or bicyclic heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, a group selected from: N, a group; NR9, S a Ο, saturovaný nebo nesaturovaný cykloalkýlový kruh s 5 až 7 členy nebo fenylový nebo naftylový kruh, vytečkovaná čára představuje volitelnou dvojnou vazbu, a n = 0 až 2, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.NR 9 , S and Ο, a saturated or unsaturated 5 to 7 membered cycloalkyl ring or a phenyl or naphthyl ring, the dotted line represents an optional double bond, an = 0 to 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 12. Způsob podle nároku 11 vyznačuj ící setím, že léčený chorobný stav je revmatoidní artritida, rejekce štěpu, kachexie, zánět, horečka, rezistence na inzulín, septický šok, městnavé srdeční selhání, zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění střev nebo infekce HIV.12. The method of claim 11 wherein the condition to be treated is rheumatoid arthritis, graft rejection, cachexia, inflammation, fever, insulin resistance, septic shock, congestive heart failure, inflammatory disease of the central nervous system, inflammatory bowel disease, or HIV infection. . 13. Farmaceutický přípravek vyznačuj ícísetím, že obsahuje sloučeninu mající vzorec:13. A pharmaceutical composition comprising a compound having the formula: kde skupina C(=O)NHOH a skupina -NRS- jsou navázány k sousedním uhlíkům, kde X je skupina S02 nebo skupina -P(0)Rio,wherein the group C (= O) NHOH and the group -NR S - are bonded to adjacent carbons, wherein X is SO 2 or -P (O) R 10, Y je heteroarylový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, fenylová skupina nebo naftylová skupina, za podmínky, že X a Z se nevážou k sousedním atomům z Y,Y is a 5-10 membered heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O, phenyl or naphthyl, provided that X and Z do not bind to adjacent atoms from Y, Z je O, skupina NH, skupina CH2 nebo S,Z is O, NH, CH 2 or S, Rs je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R 5 is hydrogen or (C 1 -C 6) alkyl, R6 a R7 jsou každý, nezávisle, vodík nebo methylová skupina, »· 4* ·** ·· • 4 4*· ·R 6 and R 7 are each, independently, hydrogen or methyl; Re je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, Ξ a 0, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a 0 nebo fenylová skupina,R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 5 -C 7 heteroaryl 3 heteroatoms selected from: N, NR 9 , Ξ and O, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group having 1 or 2 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O or phenyl, Rg je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina,R 8 is hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, or phenyl, Rio je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo L,R 10 is C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or L, Rn a R12 jsou, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a 0, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O nebo fenylová skupina a je přítomna volitelná dvojná vazba představovaná vytečkovanou čárou, neboR 11 and R 12 are, independently, hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, (C 5 -C 7) heteroaryl group having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group having 1 or 2 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O or phenyl, and an optional double bond represented by a dotted line is present, or Rn a R12 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický alkylový kruh s 5 až 10 členy volitelně fúzovaný k jednomu z: saturovaný nebo nesaturovaný cykloalkylový kruh s 5 až 7 členy, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a 0, fenylový nebo naftylový kruh, neboR 11 and R 12 together with the carbons to which they are attached form a saturated or unsaturated 5 to 10 membered mono- or bicyclic alkyl ring optionally fused to one of: a saturated or unsaturated 5 to 7 membered cycloalkyl ring, a 5 to 7 heteroaryl group 7 members having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group having 1 or 2 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O, a phenyl or naphthyl ring, or Rn a R12, spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický « fe » fefe ·· fe · · · « fefefe * « • ·»♦ * * 4 fefe fefefe fe heterocykloalkýlový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, volitelně fúzovaný k jednomu z: mono- nebo bicyklický heteroarylový kruh s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NRg, S a O, saturovaný nebo nesaturovaný cykloalkylový kruh s 5 až 7 členy nebo fenylový nebo naftylový kruh, vytečkovaná čára představuje volitelnou dvojnou vazbu,Rn and R12, together with the carbons to which they are attached form a saturated or unsaturated mono- or bicyclic «phenyl» Fefe ·· · Fe · «fefefe *« • · »♦ * 4 Fefe fefefe Fe heterocycloalkyl ring having 5 to 10 members having 1 to 2 heteroatoms selected from: N, NR 9 , S and O, optionally fused to one of: a 5- to 7-membered mono- or bicyclic heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms selected from: N, NR 8, S and O, a saturated or unsaturated 5 to 7 membered cycloalkyl ring or a phenyl or naphthyl ring, the dotted line represents an optional double bond, -v — n - x o-v - n - x o CL li — u db Z_ f nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelný nosič.If the CL - db Z_ f or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
CZ20012709A 1999-01-27 2000-01-27 Acetylenic beta-sulfonamidohydroxamic a phosphinamidohydroxamic acids functioning as TACE inhibitors CZ20012709A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23908399A 1999-01-27 1999-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012709A3 true CZ20012709A3 (en) 2002-04-17

Family

ID=22900530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012709A CZ20012709A3 (en) 1999-01-27 2000-01-27 Acetylenic beta-sulfonamidohydroxamic a phosphinamidohydroxamic acids functioning as TACE inhibitors

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1147078A1 (en)
JP (1) JP2002535383A (en)
KR (1) KR20010089617A (en)
CN (1) CN1337944A (en)
AR (1) AR035478A1 (en)
AU (1) AU769410B2 (en)
BR (1) BR0007754A (en)
CA (1) CA2356345A1 (en)
CZ (1) CZ20012709A3 (en)
EA (1) EA200100808A1 (en)
HU (1) HUP0200605A3 (en)
IL (1) IL144321A0 (en)
NO (1) NO20013639D0 (en)
NZ (1) NZ512025A (en)
WO (1) WO2000044711A1 (en)
ZA (1) ZA200104508B (en)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
ATE449760T1 (en) 2004-03-22 2009-12-15 Southern Res Inst NON-PEPTIDE INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES
FR2947268B1 (en) * 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev NOVEL BENZENE-SULFONAMIDE COMPOUNDS, PROCESS FOR THE SYNTHESIS AND THEIR USE IN MEDICINE AND COSMETICS
FR2950057B1 (en) * 2009-09-17 2011-08-26 Galderma Res & Dev NOVEL BENZENE CARBOXYLAMIDE COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR SYNTHESIS AND THEIR USE IN MEDICINE AND COSMETICS
BR112021006407A8 (en) 2018-10-04 2022-12-06 Inst Nat Sante Rech Med use of egfr inhibitors for keratoderms

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
HRP970245B1 (en) * 1996-05-15 2002-06-30 Bayer Ag Biaryl acetilenes as matrix metalloprotease inhibitors
IL129147A0 (en) * 1996-10-16 2000-02-17 American Cyanamid Co The preparation and use of ortho-sulfonamide aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
ES2200335T3 (en) * 1997-10-06 2004-03-01 Wyeth Holdings Corporation PREPARATION AND USE OF ORTO-SULFONAMID ACIDS (BICYCLE HETEROARYL) HYDROXAMICS AS INHIBITORS OF MATRIX METALOPROTEINASES AND TACE.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ512025A (en) 2003-08-29
EP1147078A1 (en) 2001-10-24
NO20013639L (en) 2001-07-24
ZA200104508B (en) 2002-09-02
HUP0200605A3 (en) 2005-05-30
HUP0200605A2 (en) 2002-07-29
CA2356345A1 (en) 2000-08-03
AR035478A1 (en) 2004-06-02
NO20013639D0 (en) 2001-07-24
AU769410B2 (en) 2004-01-29
CN1337944A (en) 2002-02-27
EA200100808A1 (en) 2001-12-24
JP2002535383A (en) 2002-10-22
KR20010089617A (en) 2001-10-06
BR0007754A (en) 2001-11-13
AU2630600A (en) 2000-08-18
IL144321A0 (en) 2002-05-23
WO2000044711A1 (en) 2000-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6313123B1 (en) Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
EP1149074B1 (en) Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
CZ20012707A3 (en) Hydroxamic acid derivatives containing alkynyl group and functioning as TACE inhibitors
US6326516B1 (en) Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
CZ20012710A3 (en) Acetylenic aryl sulfonamidohydroxamic and phosphinamidohydroxamic acids functioning as TACE inhibitors
US6277885B1 (en) Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
CZ20012709A3 (en) Acetylenic beta-sulfonamidohydroxamic a phosphinamidohydroxamic acids functioning as TACE inhibitors
US6762178B2 (en) Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
EP1147102B1 (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
CZ20012721A3 (en) Bicyclic heteroaryl hydroxamic acid derivatives of acetylene orthosulfonamide and amide of phosphinic acid functioning as TACE inhibitors
US20020188132A1 (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
MXPA01007465A (en) ACETYLENIC&amp;bgr;-SULFONAMIDO AND PHOSPHINIC ACID AMIDE HYDROXAMIC ACID TACE INHIBITORS
US7199155B2 (en) Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA01007574A (en) Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
MXPA01007470A (en) Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
MXPA01007513A (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors