CZ186096A3

CZ186096A3 - Preparation for hormonal contraception and/or for treating acne

Info

Publication number: CZ186096A3
Application number: CZ961860A
Authority: CZ
Inventors: Marika Dr Ehrlich; Herbert Prof Dr Kuhl
Original assignee: Marika Dr Ehrlich; Herbert Prof Dr Kuhl
Priority date: 1993-12-24
Filing date: 1994-11-24
Publication date: 1997-06-11
Also published as: WO1995017895A1; US5662927A; FI962559A0; NO962663L; SK79596A3; JPH09502733A; KR960706344A; RU2169566C2; DE59410318D1; PL315119A1; HU9601714D0; EP0735881A1; BG100671A; ATE247969T1; NZ276370A; HUT74428A; AU1062595A; BR9408513A; EP0735881B1; FI962559A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká prostředku pro hormonální antikoncepci popř. ošetřování akné, se dvěmi hormonálními složkami^ určenými pro podávání v časovém sledu, uloženými oddělerjě v jedné obalové jednotce, z nichž každá se skládá z množství oddělených a jednotlivě odebiratelných hormonálních denních dávek, uložených v obalové jednotce, přičemž první z hormonálních obsahuje jako účinnou látku pouze estrogenový preparát vyvolávající poruchu zráni folikulí, druhá hormonální složka naproti tomu obsahuje kombinaci estrogenového a gestagenového preparátu v množství nezbytně nutném a celkový počet hormonálních celkovému počtu dní daného cyklu, první hormonální složka zahrnuje 5-14 a druhá hormonální složka 23-14 denních jednotek a počet denních dávek první hormonální složky je menši než počet denních dávek druhé hormonální složky.

, I '0 Z

Ol^oa í: s ί fí 1 f'3 pro zabráněn í denn í ch dávek ovulace, se rovná

Dosavadní stav techniky
Z dokumentu DE-PS	41 04	385 j sou	známé	prostředky
zabraňuj ící ovulac i,	jakož	i postup	pro	hormonální

antikoncepci shora popsaného druhu, při kterých se s výhodou pro hormonální antikoncepci během příslušného cyklu nejprve podávají denní jednotky první hormonální složky ve dnech po sobě jdoucích a poté denní jednotky druhé hormonální složky, na což bez přestávky v podávání navazuje opět první dennídávka první hormonální složky následujícího cyklu.

Podstata vynálezu

Ovulaci zabraňující prostředek zde pojednávaného druhu, doposud použitých typech prostředků obvyklý interval bez podávání Šesti nebo také sedmi dní nahražen průběžným podáváním estrogenové složky, to znamená denními jednotkami první hormonální složky, se naprosto osvědčil. Ukázalo se však, že tehdy, když první hormonální složka je nasazena v pokud možno nejmenSím dávkování denních jednotek, jak je to příznivé pro minimalizování zdravotního rizika, tak je při prvém nasazení prostředku íolikulové zrání sice rušeno, ovulaci věak není spolehlivě zabráněno. Tato menSí antikoncepční jistota v prvním podávacím cyklu, ve srovnání s následujícími podávacími cykly, spočívá v tom, že nové íolikulové začíná již v poslední části luteální při němž je, při až zabraňujících ovulaci.

íáze zrání předchozího ovulačního cyklu, když progesteron klesají.

endogenní estradiol endogenní

Při prvním použití obvyklého druhu, který ovulaci zabraňujícího prostředku předpokládá jeden interval bez podávání, přičemž s podáváním tablet se začne normálně pátý den po začátku menstruace, je možno antikoncepční jistotu zvýěit tím, že při prvním použití se začne s podáváním již v prvním dnu menstruace (Martindale 1993, str. 1177). Aplikací kombinace eetrogen/gestagen v tomto časném období se obvyklým prostředkem pro zabraňování ovulaci spolehlivě ovulaci zabrání, přičemž se počítá s tím, že první podávači cyklus je zkrácen, to znamená tedy, že tím vzniká až do začátku následující menstruace délka cyklu asi 24 dní. Z téhož důvodu bylo i u obvyklých preparátů z vyBokodávkového prostředku pro zabraňování nížeji dávkovaný prostředek pro zabraňování ovulaci interval bez podáváni již doporučováno zkrátit nebo jej v prvním podávacím cyklu zcela vypustit.

při přechodu ovulaci na

Protože v normální ovulačním cyklu tedy folikulové zrání začíná již v poslední třetině luteální íáze (před menstruací), nenechá se při ovulaci zabraňujícím prostředku tohoto druhu spolehlivá antikoncepce při prvním podávání při obzvláště nízce dávkovaných denních jednotkách první hormonální složky spolehlivě zajistit, dokonce ani jestliže se s podáváním první hormonální složka začne první den menstruace, zejména když by první podávači cyklus až k následující menstruaci byl prodloužen až asi na 30 dní.

Z dokumentu DE-PS 43 08 406 (nezveřejněn) je již pro antikoncepci známý ovulaci zabraňující prostředek ve íormě kombinovaného preparátu, v němž βθ přinejmenším pamatuje jak na estrogen, tak na gestagen obsahující hormonální složku, v němž u denních jednotek je obsažen jak biogenní estrogen, tak také estrogen syntetický. Vynález se netýká takovýchto preparátů.

Předmětem vynálezu je úloha dále zdokonalit ovulaci zabraňující prostředek, jakož i postup tohoto druhu, aby i při prvním používání byla vysoká antikoncepční jistota, a to i při použití velmi nízce dávkovaných denních jednotek první hormonální složky.

Podle vynálezu je tato úloha dalšího zdokonalení ovulaci zabraňujícího prostředku tohoto druhu vyřešena takovým uspořádáním denních jednotek v obalové jednotce, že denní jednotky druhé hormonální složky jsou charakterizované podáváním jako první a denní jednotky první hormonální složky jako potom následující, přičemž denní jednotky druhé hormonální složky neobsahují kombinaci biogenního a syntetického estrogenu.

Přitom se může pamatovat na to, aby celkový počet denních jednotek byl průběžně číslován v celém požadovaném cyklu podle dnů podávání, počínaje přiřazením první denní jednotky druhé hormonální složky prvnímu dni podávání.

Prostředek podle vynálezu se může vyznačovat i pevným číslováním denních jednotek.

Alternativou k tomuto se prostředek podle vynálezu může také vyznačovat variabilním číslováním denních jednotek takovým způsobem, aby první den podávání první denní jednotky byl podle volby připsatelný první nebo druhé hormonální složce.

U prostředku podle vynálezu může být také pamatováno na to, aby přinejmenším jedna z hormonálních složek byla alespoň částečně provedena ve formě pro orální podávání.

Dále může být pamatováno na to, aby přinejmenším jedna z hormonálních složek byla alespoň částečně provedena ve formě pro transdermálni podávání.

Dále vynález navrhuje, aby přinejmenším některé z denních jednotek přinejmenším jedné z hormonálních složek byly sloučené do (vždy) jedné depotní jednotky.

Přitom je navrženo, aby přinejmenším dva páry z první a druhé hormonální složky byly koníekcionované v jedné obalové jednotce prostorově odděleně.

Kromě toho se může vynález vyznačovat nejméně jednou, přinejmenším dva hormonální složkové páry překrývající, depotní jednotkou.

Konečně se může prostředek vyznačovat také tím, že denní jednotky druhé hormonální složky (složek) mají stupňovitě narůstající obsah estrogenu.

Postup podle vynálezu, který je zvláště proveditelný při použití hormonálního prostředku podle vynálezu, vyznačující se tím, že při prvním podávání prostředku v prvním dnu menstruace se začne podáváním první denní jednotky druhé hormonální intervalu hormonální intervalu složky; že jsou podány složky; že potom návazně všechny další potom návazně bez podáváni prostého denní jednotky druhé bez podávání prostého jsou podány všechny denní jednotky první hormonální složky; a konečně že potom návazně bez podávání prostého intervalu navazuje podávání první denní jednotky druhé hormonální složky následujícího cyklu.

Přitom může potom být pamatováno na to, jestliže je podáván ovulaci zabraňující prostředek, při němž jsou denní jednotky první hormonální složky charakterizované jako podávané první a denní jednotky druhé hormonální jednotky jsou charakterizované jako potom návazně podávaná, že při prvním podávání prostředku budou denní jednotky první hormonální složky zahozeny.

Přitom může být pamatováno na to, aby nejméně jedna z hormonálních složek byla podávána orálně.

Dále vynález pamatuje na to, aby nejméně jedna z hormonálních složek byla podávána transdermálně.

-Rovněž je pamatováno na to, aby přinejmenším některé z denních jednotek nejméně jedné z hormonálních složek byly podávány jako depotni jednotka.

Konečně může být pamatováno na to, aby denní jednotky druhé hormonální složky (složek) měly vzrůstající obsah estrogenu.

Základem vynálezu je překvapující poznatek, že se zdaří docílit, i u ovulaci zabraňujících prostředků tohoto druhu, vysoká antikoncepční jistota v prvním podávacím cyklu, jestliže s podáváním druhé hormonální složky, tedy estrogen/gestagenové složky, je započato v prvním dnu menstruace. Odpovídajícím způsobem je možno postupovat při přechodu z výše dávkovaného preparátu obvyklého druhu na

- b ovulaci zabraňující prostředek zde pojednávaného druhu, tedy okamžitým podáváním denních jednotek druhé hormonální složky v návaznosti na poslední estrogen/gestagenové tablety obvyklých preparátů, ačkoliv toto by vlastně nebylo třeba.

Postup podle vynálezu je možno při použití obvyklého obalu (např. 7 denních jednotek první hormonální složky a 21 denních jednotek druhé hormonální složky) tohoto druhu realizovat tím, že v prvním podávacím cyklu je sedm denních jednotek respektive tablet zahozeno, takže βθ tedy hned začíná v prvním menstruačním dni s podáváním první denní jednotky druhé hormonální složky. Pak návazné pokračuje podávání podle obvyklého schématu.

Jinak je však možno postupovat také tak, že bude použita jedna obalová jednotka, ve které je druhá hormonální složka připsána dnům podávání 1 až 21, při žádaném celkovém cyklu o 28 dnech a první hormonální složka dnům podávání 22 až 28, na což potom navazuje následující obalová jednotka, počínaje druhou hormonální složkou, atd.

Další alternativa spočívá v použiti obalové jednotky, u které čísla podávačích dnů mohou být nastavena uživatelem, takže první den podávání připadá buď na první denní jednotku první hormonální složky nebo ale na první denní jednotku druhé hormonální složky, přičemž případné může být použit kulatý tvar obalu, jako je např. používán u komerčního preparátu Trisequens.

První hormonální složka a druhá hormonální složka mohou být u ovulaci zabraňujícho prostředku podle vynálezu sestaveny způsobem odpovídajícím dokumentu DE-PS 41 04 385, na který je pro další vysvětlivky odkazováno.

K vynálezem rovněž předvídané, i když nikoliv také jako výhodně, možnosti transdermálního podávání nejméně jedné z hormonálních složek je třeba poznamenat, že z Brit. Med.

J.297 (1988).900-901 již bylo známo, že transdermální aplikací denně 200 estradiolu - pomocí náplastí, které jsou každé tři dny vyměňovány - je vyvolatelné narušení ovulace. K zabránění ovulaci přitom dojde působením trvale se zvyšující hladiny estradiolu, aniž by byl podáván gestagen. Pro vyvarování se endometriumhyperplasie je možno přitom v každém cyklu nádavkem podávat po dobu 7 až 10 dní gestagen, který však následkem krátkosti používání není podstatným příspěvkem k antikoncepci. Popsaná metoda je u mladých žen méně spolehlivá a nepředvídá, na rozdíl od vynálezu, nasazeni hormonální složky, u které je k dispozici gestagenový preparát v minimálně pro zabráněni ovulaci dostatečném dávkování.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1:

Pro ovulaci zabraňující ošetření byl použit sekvenční preparát, který obsahoval 21 denních jednotek, každá se 2 yg estradiolu a 1 gg norethisteronacetatu, jakož i 7 denních jednotek, každá s 2 gg estradiolu. První denní jednotka se 2 yg estradiolu a 1 yg norethisteronacetatu byla podána v prvním dnu menstruace při prvním podávání, načež bylo podáno dalších 20 denních jednotek, každá se 2 yg estradiolu a 1 yg norethisteronacetatu a v návaznosti na to 7 denních jednotek, každá s 2 yg estradiol, s bezprostředním napojením první z 21 denních jednotek, každá se 2 yg estradiolu a 1 yg norethisteronacetatu následujícího balení. Prostředek byl podáván po dobu 1 roku a od samotného počátku nevykazoval při velmi dobré antikoncepční jistotě prakticky žádné vedlejší účinky.

Příklad 2:

Byl použit ovulaci zabraňující prostředek, který obsahoval 18 denních jednotek, každá s 20 μ? ethinylestradiolu a 150 μ? levonorgestralu, jakož i 10 denních jednotek, každá se 20 μ·? ethinylestradiolu. Podávání odpovídalo příkladu 1. Pozorování rovněž odpovídala příkladu 1.

Přiklad 3:

Pro ovulaci zabraňující ošetření byly každé čtyři týdny aplikovány (vždy v den 1) intramuskulární injekce 50 μ? estradiolundecylatu. Nádavkem bylo ode dne 6 až do dne 28 (23 denních jednotek) podáno orálně denně 2 μ<3 cyproteronacetatu. Prostředek nevykazoval při dobré antikoncepční jistotě prakticky žádné vedlejší účinky.

Příklad 4:

Pro ovulaci zabraňující ošetření bylo denně aplikováno transdermálně 100 μ<=τ estradiolu - pomocí náplastí, které byly měněny dvakrát za týden - , t.zn. v den 1, v den 4, odpovídá každého 3,5 dne. dnem 28 podáváno denně (21 v den 8, v den 11 atd., což Přídavkem bylo mezi dnem 8 a denních jednotek) 150 μςτ desogestrelu. Ani zde nebyly pozorovány žádně za zmínku stojící vedlejší účinky, při dobré antikoncepční jistotě.

V předchozím popisu, v nákresech a v nárocích odhalené charakteristické rysy vynálezu mohou být jak v jednotlivostech, tak také v libovolné kombinaci podstatné pro realizaci vynálezu v jejich různých formách provedení.

Claims

1. Prostředek pro hormonální antikoncepci a/nebo pro léčení akné, obsahující dvě hormonální složky zabalené prostorově oddě1eně v oba1ové vyjímatelnými v časovém složek se skládá se

Jednotce s hormonálními složkami sledu, přičemž každá z hormonálních z množství prostorově oddělených a Jednotlivě vyjímatelných hormonálních denních dávek, uložených v obalové Jednotce , přičemž první z hormonálních složek obsahuje jako účinnou složku estrogenový preparát způsobující poruchu zrání folikulí jako aktivní hormonální složku, na rozdíl od toho druhá hormonální složka obsahuje kombinaci estrogenového preparátu a gestagenového preparátu v dávkování nezbytně nutném pro zabránění ovulace a celkový počet hormonálních denních jednotek se rovná celkovému počtu dni požadovaného cyklu, první hormonální složka zahrnuje 5 až 14 a druhá hormonální složka 23 až 14 denních jednotek a počet denních jednotek první hormonální složky je menší než počet denních jednotek vyznačuj ící hormonální složky, že má takové uspořádání že denní jednotky druhé druhé se tím, denních jednotek v obalové jednotce, hormonální složky jsou označené jako ty, které mají být.brány nejprve a denní jednotky první hormonální složky jsou označené jako ty, které mají být brány jednotky druhé hormonální následovně potom, přičemž denní s1ožky neobsahuj 1 komb i nac i biogenního estrogenu a syntetického estrogenu.

2. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že celkový počet denních jednotek je průběžně číslován v celém žádaném cyklu podle dnů podáváni, počínaje přiřazením první denní jednotky druhé hormonální složky prvnímu dni podávání.

3. Prostředek podle nároku 2 vyznačující tím, že má pevné číslováni denních jednotek.

4. Prostředek podle nároku 2 vyznačující se tím. že má proměnné číslování denních jednotek takovým

- íO způsobe·, že první den podáváni je volitelná přiřadítelný první denní jednotce první nebo druhé hornonální složky.

5. Prostředek podle jednoho z předchozích nároků 1 až 4 vyznačující se tín, že nejnéně jedna z hormonálních složek je alespoň částečně uzpůsobena pro orální podávání.

6. Prostředek podle jednoho z předchozích nároků 1 až 5 vyznačující se tín, že nejnéně jedna z hormonálních složek je alespoň částečně uzpůsobena pro transderaálnl podávání.

7. Prostředek podle jednoho z předchozích nároků 1 až 6 vyznačující se tln, že při nejnenžín některé z denních jednotek alespoň jedné z hornonálních složek jsou sdruženy do (vždy) jedné depotni jednotky.

8. Prostředek podle jednoho z předchozích nároků 1 až 7 vyznačující se tín, že nejnéně dva páry z první a druhé hormonální složky jsou uloženy odděleně v jedné obalové jednotce.

9. Prostředek podle nároku 7a 8 vyznačující se tln, že ná při nejnenžín dva páry hornonálních složek, překrývající depotni jednotkou.

10. Prostředek podle jednoho z předchozích nároků 1 až 9 vyznačující, se tín, že denní jednotky druhé hornonální složky, resp. složek nají stupňovitě stoupající obsah estrogenu.