DE4313926A1

DE4313926A1 - Pharmazeutisches Mehrphasenpräparat zur hormonalen Kontrazeption

Info

Publication number: DE4313926A1
Application number: DE19934313926
Authority: DE
Inventors: Claudia Dr Moore; Michael Prof Dr Oettel
Original assignee: Jenapharm GmbH and Co KG
Current assignee: Jenapharm GmbH and Co KG
Priority date: 1993-04-28
Filing date: 1993-04-28
Publication date: 1994-11-03

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mehrphasenpräparat zur oralen hormonalen Kontrazeption.

Seit den 60er Jahren sind Ovulationshemmer einerseits als Kombinationspräparate und Stufenpräparate sowie andererseits als Kombinationspräparate und Stufenpräparate sowie andererseits als Sequenzpräparate bekannt.

Einphasenpräparate (üblicherweise als Kombinationspräparate bezeichnet) sind gekennzeichnet durch eine gleichbleibende Konzentration des jeweiligen Estrogens und Gestagens in jeder Tagesdosis.

Durch die gleichzeitige Gabe der Gestagenkomponente mit dem Estrogenanteil vom 1. Applikationstag an, entfalten Kombinationspräparate eine hohe kontrazeptive Sicherheit.

Bei allen Formen der Kombinationspräparate wird der ovulatorische LH-Gipfel zuverlässig supprimiert, so daß sowohl Ovulation als auch Corpus-luteum-Bildung unterdrückt werden (ELSTEIN, M. et al: Studies on low dose oral contraceptives: cervical mucus and plasma hormone changes in relation to circulating d-norgestrel and 17-ethinyl estradiol cncentrations. Fertil Steril 27: 892 (1976)).

Andererseits kann gerade die frühe sekretorische Transformation des wenig entwickelten Endometriums das Auftreten von Zwischenblutungen vor allem innerhalb der ersten Zyklen zur Folge haben.

Sequenzpräparate enthalten in den ersten 7 bis maximal 11 Tagen der Anwendung eine reine Estrogenkomponente und erst in den darauffolgenden 10 bis maximal 14 Tagen zusätzlich einen Gestagenanteil. Hierdurch bewirken sie Endometriumveränderungen, die den physiologischen zyklusabhängigen sehr nahe kommen und führen somit zu einer guten Zykluskontrolle.

Sequenzpräparate senken die basalen Gonadotropinspiegel in ähnlicher Weise wie Kombinationspräparate, die FSH-Spiegel sind offensichtlich stärker unterdrückt als die LH-Spiegel (AKTORIES, K. et al: Die Beeinflussung des Ovarialzyklus durch verschiedene Typen hormonaler Kontrazeptiva. Geburtshilfe Frauenheilkunde 36: 318 (1976)).

Andererseits erlangt der antikonzeptionelle Schutz des Sequenzpräparates nicht die Stärke des Kombinationspräparates.

Nach einem einnahmefreien Intervall vom 7 Tagen trifft die alleinige Gabe von Ethinylestradiol am 7. Zyklustag in der Regel schon auf einen vorgereiften Follikel. Die alleinige Gabe des Estrogens für die folgenden 6 Tage kann bisweilen die Reifung des dominanten Follikels nicht unterdrücken, so daß präovulatorische FH- und FSH-Anstiege und Ovulation mit Gefahr einer Schwangerschaft nicht immer erfolgreich vermieden werden können.

Modifizierte Kombinations- oder Stufenpräparate gibt es bislang zweiphasig (2-Stufenpräparate) und dreiphasig (3- Stufenpräparate).

Als 2-Stufenpräparate bezeichnet man solche, die schon in der 1. Einnahmephase eine niedrige Gestagendosis enthalten, die jedoch in der 2. Zyklushälfte - bei gleichbleibender Estrogendosis - erhöht wird. Die Phase der niedrigen Gestagendosis dauert bei 21-22tägiger Gesamteinnahmedauer 11 Tage.

3-Stufenpräparate enthalten in den ersten Einnahmetagen neben niedrigdosierten Estrogenen niedigdosierten Gestagenen, die in 2 Stufen zur höchsten Gestagendosierung in den letzten 7 bis 10 Tagen ansteigen, während der Estrogenanteil entweder gleichbleibt oder mittelzyklisch kurzfristig über die Dauer von 5 bis 6 Tagen in Analogie zum normalen physiologischen Zyklus erhöht wird.

3-Stufenpräparate bieten die Möglichkeit, den Gesamtanteil an appliziertem Gestagen niedriger zu halten als bei anderen oralen Kontrazeptiva (CARLBORG, L.: Comparison of contraceptive acceptability of levonorgestrel and ethinyl oestradiol administered in one three-phasic (Trionetta) and one monophasic (Neoletta) version. Contraception, 27: 5 (1983)).

Der Wirkungsmechanismus entspricht dem der konventionellen Kombinationspräparate.

Ein großere Vorteil bei der Anwendung von 3-Stufenkontrazeptiva besteht in der Reduktion des Auftretens von Nebenwirkungen und Komplikationen im Vergleich zu anderen oralen Antikonzeptiva (HALE, R.W.: Phasic approach to oral contraceptives. Am. J. Obstet. Gynecol. 157: 4 (1984)).

Veränderung der Serumlipide und Lipoproteine, die die für orale Kontrazeptiva bekannten artherogene Effekte mit dem Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen hervorgerufen, treten bei der Anwendung von 3-Stufenpräparaten in wesentlich geringerem Maße auf als bei anderen Kontrazeptiva (MÄRZ, W.: A randomized crossover comparison of two low-dose contraceptives: Effects on serum lipids and lipoproteins. Am. J. Obstet. Gynecol. 153: 3 (1985)).

Die exogene Hormonzufuhr durch 3-Stufenpräparate gilt durch die ausgewogene, in je drei Zyklusphasen unterschiedliche, Estrogen/Gestagen-Zusammensetzung als den Menstruationszyklus der Frau am wenigsten belastende Variante der oralen Antikonzeption. 3-Stufenkontrazeptiva sind in ihrer hormonellen Zusammensetzung dem normalen physiologischen Zyklus nachempfunden. Allerdings gilt dies nur für 21 Tage des Menstruationszyklus, denn im 7tägigen einnahmefreien Intervall, in welchem bei 3-Stufenpräparaten bisher auf eine Hormonzuführung verzichtet wurde, werden dem Körper keinerlei bzw. nicht an allen Tagen Hormone zugeführt.

In mehreren US-Patenten (US-PS 4 530 839, 4 544 554, 4 628 051 und 4 921 843 S. A. Pasquale) wurden verschiedene mehrphasige orale Kontrazeptiva beschrieben, gemäß denen über 26 Tage des Zyklus eine konstante Menge an Ethinylestradiol und beispielsweise ab dem 9. Tag eine konstante bzw. ansteigende Menge eines Gestagens zur Verbesserung der Zyklusstabilität verabreicht werden.

Im deutschen Patent DE 32 29 612 C2 (R. A. Edgren) wird ein vierphasiges Kontrazeptivum beschrieben, gemäß dem im bisher einnahmefreien 7tägigen Intervall eine Präparation aus Laktose, Maisstärke, Polyvenylpyrrolidon und Talkum, also eine hormonfreie Präparation, verabreicht wird.

Ein Mittel zur oralen Kontrazeption, welches aus zwei in einer Verpackungseinheit räumlich getrennt konfektionierten, zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung bestimmten Hormonkomponenten besteht, beschreibt das deutsche Patent P 41 04 385 (M. Ehrlich; H. Kuhl).

Es wurde weiterhin für Kombinations- und Sequenzpräparate bereits vorgeschlagen (P 42 29 832.6, M. Oettel), daß vom 22. bis 28. Tag körpereigenes Östrogen, und zwar 1 mg/d Estradiol, 2 mg/d Estradiolvalerat (EV) bzw. 1,5 mg/d Estronsulfat (ES) verabreicht wird.

Die kontinuierliche Reduktion der Wirkstoffdosis auch in Mehrstufenpräparaten sowie die stetige Weiterentwicklung der Wirkstoffe, insbesondere der Gestagene, führten im Laufe der Jahre zu einer verbesserten Verträglichkeit oraler Kontrazeptiva bei hoher Verhütungssicherheit.

Es haben sich zunehmend die niedrig dosierten Sequenz- oder Kombinations- bzw. Stufenpräparate durchgesetzt, da auch das Risiko unerwünschter Hormonwirkungen und Nebenwirkungen dosisabhängig reduziert werden konnte.

Alle niedrig dosierten Stufenpräparate hemmen zuverlässig den präovulatorischen LH-Gipfel. Die Follikelreifung hingegen ist nicht in jedem Fall völlig blockiert; man kann dies anhand der Gonadotropinspiegel vermuten, die weniger stark supprimiert sind als bei höherdosierten Präparaten (DERICKS-TAN, J.S.E. et al: The mechanism of action of a new low-dose combined orale contraceptive. Arch. Gynäk. 229: 107 (1980)).

Aufgabe vorliegender Erfindung ist es, durch Schaffung eines mindestens 4stufigen Kombinationspräparates über den gesamten Zyklus hinweg in Analogie zum normalen physiologischen Zyklus der Frau Hormone zu verabreichen. Damit wird ein Präparat beschrieben, das im Vergleich zu allen bisherigen, die Hormonveränderungen des normalen physiologischen Zyklus am ehesten nachempfindet.

Erfindungsgemäß besteht das mindestens vierphasige pharmazeutische Präparat zur Kontrazeption aus einer fixen oder sequentiellen mindestens dreiphasigen Kombination von Ethinylestradiol oder Mestranol oder einem anderen synthetischen Estrogen sowie einem Gestagen und einem mindestens in der vierten Phase des Zyklus zu applizierenden Estrogenpräparat, das Ethinylestradiol oder Mestranol und/oder ein anderes synthetisches und/oder ein körpereigenes Estrogen enthält.

Die Zyklusphasen werden wie folgt eingeteilt, wobei Abweichungen in den einzelnen Zeitabschnitten um einen Tag nach oben oder unten toleriert werden:

erste Zyklusphase: 1. bis 7. Zyklustag
zweite Zyklusphase: 8. bis 14. Zyklustag
dritte Zyklusphase: 15. bis 21. Zyklustag
vierte Zyklusphase: 22. bis 28. Zyklustag

In der nach dieser Erfindung zusätzlichen (zum Beispiel vierten) Stufe kann nur ein reines Estrogen appliziert werden, um die Gestagenentzugsblutung zu garantieren.

Zusätzlich wird durch diese Form der Applikation bereits die frühe Follikelreifung im Sinne einer Hemmung beeinflußt und in der frühen proliferativen Phase eine gute Endometriumproliferation bewirkt.

Die nach der Erfindung zusätzliche (zum Beispiel vierte) Stufe hat eine erhöhte kontrazeptive Sicherheit der niedrigdosierten Mehrstufen-Kombinationspräparate zur Folge.

Ein weiterer Vorteil der Anwendung dieses neuen Ovulationshemmprinzipes wird im verminderten Auftreten kardiovaskulär bedingter Nebenwirkungen gegeben sein. Durch Estrogenabfall bedingte gefäßkonstriktorische Wirkungen, wie vor allem Kopfschmerzen und Migränereaktionen während des postovulatorischen und prämenstruellen Estrogenabfalls, sollte als Folge der kontinuierlichen Estradiolgabe während der gesamten Zyklusdauer in Häufigkeit und Stärke weniger auftreten.

Folgende Beispiele erläutern die Erfindung näher.

Beispiel 1 (Vierstufenpräparat: Hartgelatinesteckkapseln entsprechend Tabelle) Herstellung

Lactose und Stärke werden mit wäßriger Gelatinelösung im Wirbelschichtsprühgranulator granuliert. Auf das Granulat wird im gleichen Arbeitsgang eine ethanolische Lösung der angegebenen Arzneistoffe aufgesprüht. Anschließend wird bis auf eine Restfeuchte von ca. 3% getrocknet.

Jeweils 50 mg des trockenen Granulates werden in Hartgelatinesteckkapseln der Größe 1 eingefüllt.

Dosierung

7 Tage tgl. 1 Kapsel gemäß Stufe 1, 7 Tage tgl. 1 Kapsel gemäß Stufe 2, 7 Tage tgl. 1 Kapsel gemäß Stufe 2 und anschließend 7 Tage 1 Kapsel gemäß Stufe 4 usw.

Beispiel 2 (Vierstufenpräparat: Dragees entsprechend Tabelle) Herstellung

Dem trockenen Granulat werden im Wirbelschichtsprühgranulator Talkum und Magnesiumstearat zugemischt. Aus jeweils 50 mg dieser Mischung wird auf einer Rundlauftablettenpresse ein Drageekern (Durchmesser 5 mm) gepreßt.

Der Drageekern wird im Kessel mit der angegebenen Hilfsstoffmischung auf 100 mg Endmasse dragiert.

Dosierung

7 Tage tgl. 1 Dragee gemäß Stufe 1, 7 Tage tgl. 1 Dragee gemäß Stufe 2, 7 Tage tgl. 1 Dragee gemäß Stufe 2 und anschließend 7 Tage 1 Dragee gemäß Stufe 4 usw.

Beispiel 3 (Vierstufenpräparat: Filmtabletten entsprechend Tabelle) Herstellung

Dem trockenen Granulat werden im Wirbelschichtsprühgranulator Talkum und Magnesiumstearat zugemischt. Aus jeweils 47,5 mg dieser Mischung wird auf einer Rundlauftablettenpresse eine Tablette (Durchmesser 5 mm) gepreßt.

Die Tablette wird im Driacoater mit einem Filmüberzug der angegebenen Hilfsstoffmischung überzogen, so daß eine Filmtablette mit einer Masse vn 50 mg resultiert.

Dosierung

7 Tage tgl. 1 Filmtablette gemäß Stufe 1, 7 Tage tgl. 1 Filmtablette gemäß Stufe 2, 7 Tage tgl. 1 Filmtablette gemäß Stufe 2 und anschließend 7 Tage 1 Filmtablette gemäß Stufe 4 usw.

Beispiel 4 (Vierstufenpräparat: Dünnschichtdragees entsprechend Tabelle) Herstellung

Der Drageekern wird im Kessel mit der angegebenen Hilfsstoffmischung auf 75 mg Endmasse dragiert.

Dosierung

7 Tage tgl. 1 Dünnschichtdragee gemäß Stufe 1, 7 Tage tgl. 1 Dünnschichtdragee gemäß Stufe 2, 7 Tage tgl. 1 Dünnschichtdragee gemäß Stufe 2 und anschließend 7 Tage 1 Dünnschichtdragee gemäß Stufe 4 usw.

Claims

1. Pharmazeutisches Mehrphasenpräparat, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer fixen oder sequentiellen mindestens dreiphasigen Kombination von Ethinylestradiol oder Mestranol oder einem anderen synthetischen Estrogen und/oder einem körpereigenen Estrogen sowie einem Gestagen und einem mindestens in der vierten Phase zu applizierende Estrogenpräparat bestehend aus Ethinylestradiol oder Mestranol und/oder einem körpereigenen Estrogen besteht.

2. Pharmazeutisches Mehrphasenpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Kombination von

a) 0,005 bis 0,020 mg/Tag Ethinylestradiol oder
0,010 bis 0,030 mg/Tag Mestranol und
b) 0,010 bis 0,050 mg/Tag Levonorgestrel oder
0,050 bis 1,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der ersten Zyklusphase,

einer zweiten Kombination von

c) 0,075 bis 0,030 mg/Tag Ethinylestradiol oder
0,015 bis 0,030 mg/Tag Mestranol und
d) 0,050 bis 0,075 mg/Tag Levonorgestrel oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der zweiten Zyklusphase,

einer dritten Kombination von

e) 0,005 bis 0,020 mg/Tag Ethinylestradiol oder
0,010 bis 0,30 mg/Tag Mestranol und
f) 0,075 bis 0,125 mg/Tag Levonorgestrel oder
1,500 bis 2,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der dritten Zyklusphase,

sowie einer vierten Präparation von

g) 0,005 bis 0,020 mg/Tag Ethinylestradiol und/oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiol besteht,
die in der vierten Zyklusphase appliziert wird.

3. Pharmazeutisches Mehrphasenpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Kombination von

a) 0,005 bis 0,010 mg/Tag Ethinylestradiol oder
0,010 bis 0,015 mg/Tag Mestranol
b) 1,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,500 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 mg/Tag Estradiol und
c) 0,010 bis 0,050 mg/Tag Levonorgestrel oder
0,050 bis 1,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der ersten Zyklusphase,

einer zweiten Kombination von

d) 0,075 bis 0,020 mg/Tag Ethinylestradiol oder
0,015 bis 0,020 mg/Tag Mestranol,
e) 1,000 bis 1,500 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,000 bis 1,500 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 bis 1,500 mg/Tag Estradiol und
f) 0,050 bis 0,075 mg/Tag Levonorgestrel oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines Gestagens besteht,
die in der zweiten Zyklusphase,

einer dritten Kombination von

g) 0,005 bis 0,010 mg/Tag Ethinylestradiol oder
0,010 bis 0,015 mg/Tag Mestranol und
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiol und
h) 0,075 bis 0,125 mg/Tag Levonorgestrel oder
1,500 bis 2,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der dritten Zyklusphase,

sowie einer vierten Präparation von

i) 0,005 bis 0,020 mg/Tag Ethinylestradiol und/oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiol besteht,
die in der vierten Zyklusphase appliziert wird.

4. Pharmazeutisches Mehrphasenpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Kombination von

a) 1,000 bis 3,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,000 bis 3,000 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 bis 3,000 mg/Tag Estradiol und
b) 0,010 bis 0,050 mg/Tag Levonorgestrel oder
0,050 bis 1,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der ersten Zyklusphase,

einer zweiten Kombination von

c) 2,000 bis 4,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
2,000 bis 4,000 mg/Tag Estronsulfat oder
2,000 bis 4,000 mg/Tag Estradiol und
d) 0,050 bis 0,075 mg/Tag Levonorgestrel oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der zweiten Zyklusphase,

einer dritten Kombination von

e) 1,000 bis 3,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,000 bis 3,000 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 bis 3,000 mg/Tag Estradiol und
f) 0,075 bis 0,125 mg/Tag Levonorgestrel oder
1,500 bis 2,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der dritten Zyklusphase,

sowie einer vierten Präparation von

g) 1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiol besteht,
die in der vierten Zyklusphase appliziert wird.

Die Zyklusphasen teilen sich beispielsweise folgendermaßen ein:

- erste Zyklusphase: zum Beispiel vom 1. bis 7. Zyklustag
- zweite Zyklusphase: zum Beispiel vom 8. bis 14. Zyklustag
- dritte Zyklusphase: zum Beispiel vom 15. bis 21. Zyklustag
- vierte Zyklusphase: zum Beispiel vom 22. bis 28. Zyklustag

5. Pharmazeutisches Mehrphasenpräparat nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kombination von Ethinylestradiol odr Mestranol oder einem anderen synthetischen Estrogen mit dem Gestagen vom 1. bis zum 21. Zyklustag und daß das körpereigene Estrogen freisetzende therapeutische System vom 22. bis zum 28. Zyklustag appliziert wird.

6. Pharmazeutisches Mehrphasenpräparat nach den Ansprüchen 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Kombination von Ethinylestradiol oder Mestranol oder einem anderen synthetischen Estrogen mit dem Gestagen vom 1. bis zum 21. Zyklustag und daß das körpereigene Estrogen freisetzende therapeutische System vom 1. bis zum 28. Zyklustag appliziert wird.

7. Pharmazeutisches Mehrphasenpräparat nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß das körpereigene Estrogen in Form eines transdermalen therapeutischen System appliziert wird.

8. Pharmazeutisches Mehrphasenpräparat nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß das körpereigene Estrogen in einer intravaginalen Darreichungsform (zum Beispiel in Form von Kapseln oder Ovuli) appliziert wird.