CZ17295A3 - Způsob výroby misoprostolu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby misoprostolu - prostaglandinu vzorce I, jehož podstata spočívá v přímé reakci snadno dostupného aldehydu obecného vzorce II, kde R značí tetrahydropyra- nylovou nebo terč. butyldimethylsililovou skupinu, s yli, £ dem vzorce III, v molárním poměru 1 ; 1,2 - 2,0 při nízké i í teplotě -50 °C až 20 °C.

Description

Způsob výroby misoprostolu

Oblast techniky

Vynález se týká vzorce I.

misoprostolu - prostaglandinu způsobu výroby

Tyto prostaglandiny tvoří skupinu dvacetiuhlíkatých nenasycených polyhydroxylovaných mastných kyselin regulujících rozmanité funkce v lidském organismu. Jejich účinky jsou popsány na systém kardiovaskulární, respirační, reprodukční, gastrointestinální a další (W.D.Watkins, M.B. Peterson, J.R.Fletcher, Eds. v knize Prostaglandins in Clinical Practice, Raven Press, New York, 1989).

Dosavadní stav techniky

Poruchy tvorby prostaglandinu v lidském organismu z esenciálních mastných kyselin způsobené stresem, některými medikamenty apod. vyvolávají poruchy řady životně důležitých funkcí vedoucí často k vážným ‘onemocněním. Například poruchy sekrece žaludečních šťáv jsou příčinou vředové choroby gastrointestinálního traktu, které se mohou vyskytnout po dlouhodobém podávání nesteroidních protizánětlivých léčiv (aspirin, ibuprofen, indomethacin a další). Přestože bylo prokázáno,-že tyto poruchy lze léčit pomocí přírodních prostaglandinu řady E, v klinické praxi při perórálním podávání se neosvědčily. Důvodem byla jejich rychlá metabolická deaktivace, chemická nestabilita a výskyt vedlejších nežádoucích účinků. Na základě rozsáhlého výzkumu bylo prokázáno, Že modifikací spodního řetězce prostaglandinu řady E, například transpozicí hydroxylové skupiny z polohy C-15 (prostaglandinové číslování) na kvarterní uhlíkový atom v poloze c-16 se získají analoga splňující požadavky klinické praxe z hlediska stability a účinnosti při perorálním podání včetně podstatného potlačení nežádoucích účinků. Z řady syntetických derivátu jsou v preklinickén zkoušení např.methylester (±)-4,5-dehydro-15-deoxy-16-hydroxy-16-methylprostaglandinu Ξ · známý pod INN názvem Enisoprost (Clin.Sci.71 (S15), 75 (1986),

U.S. pat.spis.4,536,592, Aug. 20, 1985), methylester

16-methoxy-16-methylprostaglandinu Ε_χ,ΙΝΝ Mexiprostil (J. Med. Chem. 29, 1826 (1986), Hepatogastroenterol 34, 117 (1987),

Prostaglandins 35, 639 (1988), U.S. pat. spis 4,547,521, Oct.15, 1985)s indikací regulace sekrece žaludečních šťáv a léčení vředové choroby gastrointestinálního traktu. U dalšího, derivátu, (16R,S)-(±)-15-deoxy-16-vinylprostaglandinu E₌,INN Viprostol, byly prokázány aktivní hypotensivní účinky při perorálním a :transdermálnim podávání (J.Med.Chem.25, 492. (1982), Federation.

Proceedings 42, 157 (1983), Euro.Pat.Appl. 0 249 194 A2, současné době v klinické praxi nalezl uplatnění (±)-15-deoxy-16-hydroxy-l6-methylprostaglandinu E ,

INN Misopr.ostol, s výraznými antisektretorickými a cytoprotektivními vlastnostmi. Hlavní indikační oblast tohoto preparátu je prevence vzniku vředů vyvolaných podáváním nesteroidních antiflogistik a léčení vředové choroby dvanácterníku a žaludku (Digestive Diseases and Sciences 30, 148 (1985), . DICP The Annals of Pharmacotherapy 276, 282 (1989),Exp. Physiol. 76, 561 (1991), Medical Research Reviews 10, 149 (1990)).

Mezi doposud známými postupy přípravy misoprostolu zaujímá významné místo jednak tzv. dvousložková kopulace (Schéma 1) založena na reakci cyklopentenového prekurzoru A s odpovídající metalokomplexní sloučeninou spodního řetězce (cesta a), jednak tzv. třísložková sdružená kopulace (cesta b), při níž se oba postranní řetězce R^ a R_o připojí k 4-substituovanému cyklopentenovému skeletu v jednom reakčním stupni. Z je vhodná chránící skupina.

09.06.87).V methylester

příbuzných derivátů je v literatuře dobře dokumentována provedení prekurzorů značně složitou syntézu náročných technik (práce _: (-J. Med. Chem, 32, 1001 (1989), H.Med.Chem. 26·, 786 (1983), J.Org.

Chem. 56,2549 (1991),(J.Med.Chěm. 56,2549 (1991), J.Med.Chěm. 35,

-6 9 4—(1-9 9 2jyTe t r ahedron“4 8T6 3 9 3-( 19 9 2jy“UTS“pa t—Spřs-475-4 775 217“

Ceť.15,(1985), U.S. pat. spis 4,536,592, Aug.20, (1985), PCT Int. Appl.WO 86 04,330, Jul. 31, (1986)., Ger. Offen. DE 3,207,470,Oct. 07 (1982),Euro,Pat.Appl. 0 173 753 Al 29.02.84, Organic Reactions Vol. 41, str. 135, J.Wilěy and Sons, lne., New York,’1992). Ačkoliv se tyto způsoby na první pohled jeví jako vysoce elegantní; jednoduché a tudíž i lukrativní, mají v praktickém některé nevýhody. : Především příprava potřebných řetězců R a zvláště R představuje mnohostupňovou, a. vyžaduje v řadě' případů použití v inertní atmosféře za velmi nízkých teplot, absolutně bezvodé prostředí atd.) a neobvyklých, mnohdy nákladných činidel. V průmyslovém měřítku se uvedené postupy využívají jen výjimečně, přičemž výrobní kapacita je pravděpodobně z technologických důvodů poměrně omezená. Zajímavý přístup k syntéze misoprostolu chrání španělský patentový spis č. 545 634, May 16, (1986). Využívá Wittigovy reakce příslušného derivátu methyl(7-(2-formyl-3-hydroxy-5-oxocyklopentyl)heptanoátu C, ve kterém je hydroxylová funkce chráněna formou odpovídajícího tetrahydropyranyl nebo triethylsilyletheru (X=THP nebo Et Si) a

5-oxoskupina je volná nebo chráněna ve formě ethylenacetálu, s příslušným ylidem D , ve kterém je terciární hydroxylová skupina rovněž chráněna ve formě tetrahydropyranyl nebo triethylsilyletheru (Y=THP nebo Et Si) (Schéma 2).

Schéma 2

>^CH3 <1

Podle uvedeného spisu se tímto způsobem získá žádaný produkt v relativně nízkém výtěžku 35 - 40 %, přičemž způsob jeho izolace je značně obtížný a nákladný. Mimoto na základě teoretických znalostí lze předpokládat velmi nízké výtěžky při provádění reakce s nechráněnou oxoskupinou v poloze 5 cyklopentanového kruhu.

Je také známo, že blokace hydroxylové funkce chránící skupinou může vést ke snížení stereoselektivity olefinační reakce, což je nežádoucí, protože vysoká biologická účinnost této látky je podmíněna trans konfigurací vzniklé dvojné vazby (Chem.Rev. 89, 836 (1989), Chem. listy 86, 662 (1992)).

Další možnost přístupu k syntéze misoprostolu vycházející z tzv. Corěyho laktonu byla pouze teoreticky naznačena, avšak nebyla dosud experimentálně ověřena (Tetrahedron Lett. 23, 1067 (1982)). Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který celý postup přípravy misoprostolu zjednodušuje a poskytuje produkt s požadovaným izomerovým složením v dobrém výtěžku.

Podstata vynálezu

Podstata způsobu podle vynálezu spočívá na přímé reakci snadno

I dostupného aldehydu obecného vzorce . II, kde R značí tetrahydropyranylovou nebo terc.butyldimethylsilylovou chránící skupinu

CH,.G00 J 5 €

GOOGH.

RQ

Gfí = 0 a ylidem vzorce III řh₅P

Cfí₅ ch-ch-c-(c.h₂)₃ch₅

OH

v nolárním poměru aldehydu a ylidu 1 : 1,2-až 2,0 při nízké t^létě^_-50’-C až ^20’’cTReaRčě*^ě~přová'ďí'*ťak~'7^žense'-V'-inertní atmosféře k suspenzi odpovídající fosfoniové soli ve vhodném aprótickém kyslikatem rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu nebo dioxanu přidá za intenzivního míchání při teplotě -65 ‘C až -20 ’C roztok silné—báze,- s výhodou ' ~n-bu ty Hit h ium— v ~hex anu^ nebo-d-i-ms y-l-na-tr-i-um—v-d-i-me thyl sulfoxidubehem 10 až 30 minut. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti, získaný sytě tmavočervený roztok ylidu vzorce III se znovu ochladí na teplotu -50 *C až -20 ’C a pak se přidá aldehyd vzorce II rozpuštěný v příslušném shora uvedeném rozpouštědle. V míchání se pokračuje při uvedené teplotě po dobu 5 až 30 minut. Průběh reakce se sleduje pomocí tle nebo HPLC analýzy. Po ukončení reakce se směs zředí organickým.rozpouštědlem. (např. ethylacetátem, tetrahydrofuranem nebo dimethoxyethanem), zbytek činidla se rozloží přídavkem nasyceného’ roztoku choloridu amonného, organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje výše uvedeným rozpouštědlem. Po běžně známem způsobu zpracování se izolovaný produkt obecného vzorce IV,

kde R má vpředu uvedený R=THj?, t-BuKe^Si R^=CH^GO, H význam a značí acetylovou skupinu, přečistí pomocí filtrace na sloupci silikagelu. Odstranění chránící acetylové skupiny se provede působením bazických činidel v prostředí přebytku alkanolu s výhodou methanolu, ethanolu nebo propanolu, za míchání při teplotě 30 'C až 70 ’C. Jako bazické činidlo lze s výhodou použít bezvodý uhličitan draselný, octan draselný nebo alkoholáty

5»» _rr í

alkalických kovů. Po ukončení deprotekce, jejíž průběh.je možné sledovat pomocí tle nebo gle analýzy, se reakční směs pokud obsahuje pevnou fázi zfiltruje a filtrát se neutralizuje kyselinou octovou, šťavelovou nebo nátriumhydrogenšulfátem, přičemž je výhodné průběh neutralizace kontrolovat pH-metrem. Po běžném zpracování reakční směsi se získá hydroxyderivát obecného vzorce IV (R má vpředu uvedený význam a R_x značí vodík), ve kterém se volná hydroxylová skupina v poloze 9 dále oxiduje v prostředí halogenovaného uhlovodíku, s výhodou dichlormethanu nebo 1,2-dichlorethanu při teplotě 20 ’C až 50 ’C komplexem pyridinu a oxidu chromového, přičemž molární poměr hydroxyderivátu a činidla je 1 : 5 až 15. Po ukončené oxidaci sledované tle analýzou se reakční směs zfiltruje, pevné podíly se promyjí uvedeným chlorovaným rozpouštědlem a ze spojených filtrátů se po odpaření rozpouštědla za vakua získá surový produkt, ze kterého se kolonovou chromatografií izoluje oxoderivát obecného vzorce V, kde R má vpředu uvedený význam.

•A -.·» Λ'

Popsanou oxidaci je také možno provést Jonesovým činidlem. Deprotekci hydroxylové skupiny na uhlíku C-ll se provádí působením kysele reagujících činidel. Při tom je výhodné použít kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou nebo iontoměnič v H* cyklu v prostředí tetrahydrofuranu, acetonu, methylethylketónu, kdyseliny octové, případně jejich směsí s vodou při teplotě -15 ’C až +50 ’C. Průběh reakce je možné sledovat pomocí tle analýzy. Po ukončení reakce se směs zředí vhodným rozpouštědlem, např. ethylacetátem nebo tetrahydrofuranem, vodná fáze se oddělí, extrahuje uvedeným rozpouštědlem a spojené extrakty se zpracují obvyklou technikou. Ze surového produktu se preparativní chromatografií izoluje prakticky čistá substance vzorce I.

Výhodou způsobu podle vynálezu je jednoduché a časově nenáročné provedení jednotlivých reakčních stupňů, snadná izolace

-. -meziproduktů i konečného produktu v relativně vysokých výtěžcích.

Další výhodou je to, že postup používá levných a snadno regenerovatelných rozpouštědel s minimálním množstvím odpadů,

». takže je výhodný i z hlediska ochrany životního prostředí. · , Vynález a jeho účinky jsou blíže dokumentovány v následujících

...-------_-----př-í-k-ladech—provedení,—které—jsou—pouze—ilustra.tivní_a_žádnýni____ .

* způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklady provedeni *

ĚTsuspenzi 6,25g ' ^r_ _; —

K suspenzi 6,25 g (3-hydroxy-3-methylheptyl)trifenylfosfoniumj©= didu v 40 ml suchého tetrahydrofuranu bylo pod dusíkem po ochlazení na -70 ‘C za míchání přikapáno 10 ml 2,4 M roztoku n-butyllithia v- hexanu během 1.0.minut tak, aby teplota nepřekročila -65° C. Pak byla chladící lázeň odstraněna a směs byla dále míchána 2 hodiny za samovolného ohřevu na laboratorní teplotu. Vzniklý sytě červený roztok ylidu m byl ochlazen na -35 * *C a pak k němu byl přidán roztok 2,4 g aldehydu vzorce II (R=THP skupina) v 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Teplota reakční směsi, byla udržována -10 °C po dobu 2 hodin a 0 až 5 *C po dobu 1 hodinu.

K oranžové reakční směsi bylo po dalších 30 minutách míchání, kdy již neobsahuje -podle tle analýzy (silikagel, benzen-ethylacetát 10:1) výchozí aldehyd, přidáno zvolna 50 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze byla oddělena, extrahována dvakrát 40 ml ethylacetátu a spojené organické podíly byly po promytí 50 ml vody a . 50 ml nasycené solanky vysušeny síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za vakua byl olejovitý zbytek zpracován sloupcovou chromatografií (220 g silikagelu, soustava benzen-ethylacetát 3:1). Odpařením frakcí obsahujících produkt bylo získáno 1,52 g (50 % teorie) prakticky čistého acetátu IV (R=THP, R^CH^CO skupina), jehož identita byla prokázána elementární analýzou, IČ, ^ΧΗ a ¹³C-NMR spektry.

Příklad 2

K 3,8 g fosfoniové soli (viz příklad 1) suspendované v 15 ml suchého tetrahydrofuranu bylo pod dusíkem při -65 ’C přidáno 6,2 ml 2,35 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční .směs byla bez chlazení míchána pod dobu 25 minut. K červenooranžovému roztoku ylidu III bylo po ochlazení na -40 ’C přidáno 1,8 g aldehydu vzorce II (R=terc.butyldimethylsilylová skupina) rozpuštěného v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs pak byla míchána 2 hodiny při -10 'C a 1 hodinu při O ’C, kdy podle tle analýzy provedené za zhora uvedených podmínek již reakční směs neobsahovala výchozí aldehyd. Reakce byla ukončena přídavkem 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, vodná fáze byla oddělena a extrahována dvakrát 10 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly byly promyty 20 ml vody, 20 ml nasycené solanky a vysušeny síranem horečnatým. Po odfiltrování sušidla a odpaření rozpouštědel za vakua bylo získáno 4,53 g viskozního oleje, který po zpracování sloupcovou chromatografi1 (silikagel, eluent dichlormethan-ethylacetát 97:3) poskytl 0,42 g (22 % teorie) prakticky čistého acetátu IV (R=terc.BuMe_aSi skupina a R_i=CH_;jCO skupina) .Struktura produktu byla prokázána IČ, MS, ⁱH a ¹³C-NMR spektry.

Γ

Příklad 3 r

*

K roztoku 8,0 g acetátu IV (z příkladu 1) ve 100 ml suchého - methanolu byly přidány 3 g žíhaného uhličitanu draselného a směs byla míchána při teplotě 50 *C po dobu 1 hodiny. Po této době byla provedena tle analýza (silikagel, soustava ethylacetát-hexan

1:1) a směs, která již prakticky neobsahovala výchozí látku byla okyselena přídavkem 2,8 ml kyseliny octové. Většina methanolu byla odpařena za vakua, zbylý řídký olej byl zředěn 200 ml ethylacetátu, roztok byl postupně promyt třikrát 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitnu sodného, dvakrát 50 ml nasycené solanky a vysušen síranem horečnatým. Po odfiltrování sušidla a odpaření rozpouštědla za vakua bylo získáno 6,6 g hydroxyderivátu IV(R=THP skupina, R^-H), který byl dle tle analýzy za výše uvedených podmínek jednotný (R =0,55) a jehož identita byla prokázána elementární analýzou, IČ a ^-H-NMR spektry.

Příklad 4

K roztoku 0,37 g acetátu IV (z příkladu 2) v 3 ml suchého methanolu bylo přidáno 0,41 ml 1,12 M roztoku methoxidu sodného v methanglu.____Teakčni směs byla ponechána pří laboratorní teplotě přes noc, protože ale podle tle analýzy nebyla reakce ukončena, byla směs zahřívána k varu po dobu 8 hodin, kdy již neobsahovala výchozísurovinu. Báze byla žneutrarizdván^přídávkem^pevného^ oxidu uhličitého a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Odparek byl rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu, promyt čtyřikrát 2 ml vody a organická fáze byla vysušena síranem horečnatým. Po odfiltrování sušídla a odpaření rozpuštěďla za vakua ~ bylo získáno 0,33 g hydroxyderivátu-íV-- -(-R=tercvbutyldϊmethyl·s-i-lylová-skupi-na-,-R-=H-)-,který byl na základě tle analýzy (silikagel, soustava benzendioxan-ethylacetát 90:7:3) dále chromátograficky přečištěn (soustava hexan. - .ethylacetát (gradient 5 až 20 %)) a nakonec bylo získáno 0,163 g čistého produktu IV, jehož identita byla prokázána změřením IČ, MS, ^XH a ¹³C-NMR spekter.

Příklad 5

K roztoku 6,0 g hydroxiderivátu IV (z příkladu 3) v 100 ml suchého dimethylformamidu se přidalo za míchání při laboratorní teplotě 6 g pyridiniumdichromátu a 0,5 g pyridiniumtriflouoracetátu. Reakční směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 10 hodin, kdy podle tle analýzy neobsahuje prakticky výchozí látku. Reakční směs byla zředěna 100 ml vody a produkt byl extrahován pětkrát 50 ml etheru. Spojené etherické podíly byly promyty dvakrát 50 ml nasycené solanky a vysušeny síťanem horečnatým. Po odfiltrování sušidla bylo rozpouštědlo odpařeno za vakua a olejovitý zbytek byl přečištěn kolonovou chromátografií na silikagelu s použitím el.uční soustavy ethylacetát - benzen 1:2. Tímto způsobem bylo získáno 4,9 g oxoderivátu vzorce V (R=THP skupina), který byl podle tle analýzy jednotný (silikagel,soustava hexan - ethylacetát 1:1, R_F=0,7), jehož identita byla potvrzena elementární analýzou, IČ a ^XH-NMR spektry.

Přiklad 6

K roztoku 0,12 3 g hydroxyderivátu IV (z příkladu 4) v 3 ml suchého dichlormethanu bylo za míchání při laboratorní teplotě přidáno 0,139 g pyridiniumdichromátu a 44 mg molekulového síta Potassit 3A. Směs byla ochlazena na 0 *C a dále k ní bylo přidáno ’ 24 ml kyseliny octové. Směs byla míchána při teplotě 5 až 8 ’C po dobu 3 hodin. Obsah byl zředěn přídavkem 12 ml terc.butylmethyletheru, po další hodině míchání byla směs zfiltrována přes sloupeček silikagelu, který byl promyt 10 ml t MTBÉ. Odpařením filtrátu za vakua bylo získáno.· 0,14 g oleje, který po chromatografickém přečištění (silikagel, soustava hexan

- 10 % ethylacetátu) poskytl 108 mg oxoproduktu vzorce V (R=terc.butyldimethylsilylová skupina), jehož identita byla potvrzena IČ, MS, ¹H a ¹³C-NMR spektry.

. iíÝ

Příklad 7

K roztoku 0,3 3 g oxoderivátu vzorce V (z příkladu 5) v 8,6 ml tetrahydrofuranu bylo ža míchání při laboratorní teplotě přidáno

8,6 ml 1 M vodné kyseliny chlorovodíkové během 2 minut. Průběh reakce byl sledován tle analýzou (silikagel, soustava chloroform

- 3 % methanolu). Po 10 minutách, kdy směs prakticky neobsahovala t výchozí látku, byla směs zředěna 30 ml ethylacetátu, vodná fáze byla oddělena, extrahována 10 ml ethylacetátu, spojené organické s- podíly byly promyty postupně 4 ml vody, 4 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitánu sodného a vysušeny síranem horečnatým. Po odfiltrování sušidla a odpaření rozpouštědla za vakua bylo získáno 293 mg surového produktu, který po chromatografickém přečištění (silikagel, cyklohexan - ethylacetát 1:3) poskytl 208 mg konečného produktu vzorce I (Misoprostol), jednotného podle tle analýzy (silikagel, soustava chlorOforra-acetonitril-methanol

80:15:5, R_f=0,5.>. Chemická struktura produktu byla potvrzena elementární analýzou (pro C_aaH_3eO_s (382,5) vypočteno: 69,08 % C,

- 10,01 % H? nalezeno: 68,72 % C, 10,43 % H),IČ spektrem (1740s,

2810m, 2920s, 3400bs/cm~^:L/) a spektrem (CDCl₃: 0,90 t,3H;

1,15 S,3H; 1,20-1,70 m,16H; 1,95 m,2H;2,10-2,45 m,6H; 2,72dd,lH;

3,22 bs,lH; 3,65 s,3H; 4,05 m,lH; 5,30-5,80 dm,2H; /ppm/).

Příklad 8 ,

K roztoku 6,0 g oxoderivátu vzorce V (z příkladu 5) v 100 ml 75 % vodného methanolu bylo přidáno 15 g Amberlystu 15 v H* cyklu a směs_byla_míchána.při teplotě 40 až 50 *C po dobu 3 hodin kdy již prakticky neobsahuje výchozí surovinu. Iontoměnič byl odfiltrován, dobře' promyt třikrát 20 ml methanolu a- spojené filtráty byly odpařeny za vakua. Ž 5,5 g odparku býló’šloůpčovou chromátografií (silikagel, hexan-ethylacetát 1:1) izolováno 3,4 g čistého produktu vzorce I, který byl podle HPLC analýzy identický s autentickým vzorkem Misoprostolú z příkladu,7. .. gpQlí^NA ^“^S·-

Claims (5)

1. Patentové nároky ff/ 4?č. - 7/

   Ϊ ó

   t !>

   1. VynálQ3 co týká Způsob^ výroby misoprostolu vzorce I vycházející zé snadno dostupného aldehydu obecného vzorce II kde R značí tetrahydropyranylovou (THP) nebo terc.butylsilylovou skupinu vyznačený tím, že po reakci aldehydu obecného vzorce II s ylidem vzorce III, připraveným z odpovídající fosfoniové soli ca, i X řh-,Ρ—GH— CiLc-G.— / i

   OH v prostředí organického rozpouštědla působením silné báze, v molárném poměru aldehydu a ylidu 1 : 1,2 až 2,0 při nízké teplotě -50 ‘C až -20 ’c se ze získaného olefinu obecného vzorce IV kde R má shora uvedený význam a R_x značí acetylovou skupinu (CH_aCO) se nejdříve odstraní působením bazického činidla v prostředí bezvodého methanolu chránící acetylová skupina a oxidací volné sekundární hydroxylové funkce na uhlíku C-9 resultuje chráněný oxoderivát obecného vzorce V, kde R má vpředu uvedený význam, z kterého se po odstranění chránící skupiny z hydroxylové funkce v poloze C-ll působením

   Vvealo raami 4 Yr>Y nh pinidel “y-f čirá ir rol a+-i mrcnlrá-ra cílový produkt vzorce I.

   podle bodu- 1 vyznačený
2. 2. Způsob vzorce III kyslíkatém tím, že se ylid obecného generuje z odpovídající fosfoniové soli v aprotickém rozpouštědle jako tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu nebo dioxanu působením roztoku butyllithia v hexanu nebo dimsylnatria v dimethylsulfoxidu při teplotách -70 *C až +25 ’C.

   /
3. 3. Způsob podle -bodu-1 vyznačený tím, že se odstranění chránící acetylové skupiny z meziproduktu obecného vzorce IV provede působením bazicky reagujících činidel jako uhličitanu draselného nebo methoxidu sodného v přebytku bezvodého methanolu.
4. 4. Způsob podle-bodu 1 vyznačený tím, že se oxidace sekundární hydroxylové funkce v poloze C-9 provede pomocí komplexu pyridinu s oxidem chromovým nebo Jonesovým činidlem v prostředí halogenovaných uhlovodíků jako dichlormethanu nebo

   1,2-dichlorethanu, případně v dimethylformamidu nebo v acetonu při použití Jonesova činidla a to při teplotách -20 ’C až +50'C.
5. 5. Způsob podle-feedtt 1 vyznačený-tím, že se deprotekce sekundární hydroxylové funkce v poloze C-ll meziproduktu obecného vzorce V provede pomocí kysele reagujících činidel jako kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, benzensulfonové, p-toluensulfonové nebo iontoměničem v H* cyklu v prostředí tetrahydrofuranu, acetonu, ethylmethylketonu, kyseliny oct/^oé směsí s vodou při teplotě -15 ’C až +50 *C.

   po případě jejich

   NA a.s.