PL216135B1 - Nowe syntony i ich zastosowanie do otrzymywania pochodnych 19-nor witamin D - Google Patents
Nowe syntony i ich zastosowanie do otrzymywania pochodnych 19-nor witamin DInfo
- Publication number
- PL216135B1 PL216135B1 PL388752A PL38875209A PL216135B1 PL 216135 B1 PL216135 B1 PL 216135B1 PL 388752 A PL388752 A PL 388752A PL 38875209 A PL38875209 A PL 38875209A PL 216135 B1 PL216135 B1 PL 216135B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- phenylsulfonyl
- vitamin
- hydroxyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest synton przedstawiony wzorem (I), w którym R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową i jego zastosowanie do syntezy pochodnych 19-nor witamin D.
Description
Podstawy wynalazku
Ια-Hydroksylowane metabolity witaminy D, zwłaszcza 1α,25-dihydroksywitamina D3 i 1α,25^ίhydroksywitamina D2, stanowią silne regulatory homeostazy i różnicowania komórek u ludzi i zwierząt. Wiele strukturalnych analogów tych metabolitów, różniących się strukturą łańcucha bocznego, położeniem grup hydroksylowych i budową stereochemiczną, znalazło zastosowanie w leczeniu łuszczycy, osteodystrofii, krzywicy, osteoporozy i szeregu chorób o charakterze złośliwym.
W opisie patentu europejskiego EP 387077 B1 ujawniono nową klasę biologicznie aktywnych Ια-hydroksy-pochodnych witamin D, których pierścień A pozbawiony jest egzocyklicznej grupy metylenowej C-19 w pozycji C-10, charakterystycznej dla układu naturalnej witaminy D. Jednym z przedstawicieli tej klasy pochodnych, nazwanej 19-nor witaminami D, jest (1R,3R,7E,22E)-19-nor-9,10-sekoergosta-5,7,22-trieno-1,3,25-triol, przedstawiony wzorem strukturalnym;
(1R,3R,7E,22E)-19-nor-9,10-sekoergosta-5,7,22-trieno-1,3,25-triol, znany pod nazwą rodzajową parykalcytol, hamuje syntezę i sekrecję parathormonu, co wykorzystuje się w terapii osteodystrofii. Stosowany jest w zapobieganiu i leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc powstałej na skutek przewlekłej niewydolności nerek, a także w chorobach nowotworowych, sercowo-naczyniowych i w łuszczycy.
Istnieją dwie zasadnicze strategie otrzymywania 19-nor witamin D. W pierwszej wykorzystywane są znane naturalne pochodne witaminy D, z których na drodze wieloetapowych przekształceń otrzymuje się zaplanowaną strukturę produktu końcowego. Druga to synteza totalna, polegająca na połączeniu kilku odpowiednio sfunkcjonalizowanych syntonów w cząsteczkę witaminy.
Sposób otrzymywania 19-nor witamin D opisany w patencie EP 387077 B1 obejmuje wykorzystanie strukturalnie zaawansowanego reagenta, naturalnej 25-hydroksywitaminy D2, poddawanej wieloetapowemu cyklowi przemian, którego kluczowymi etapami są cyklizacja, 1α-hydroksylacja oraz 10-dehydroksylacja.
Przykładem strategii totalnej jest proces ujawniony w patencie EP 582481 B1. Opisana synteza ^-hydroksy-W-nor witamin D opiera się na skonstruowaniu pośredniego 5,8-diol-6-ynu w wyniku kondensacji cyklicznego dihydroksyketonu stanowiącego pierścień A i acetylenku pochodnej stanowiącej synton CD z łańcuchem bocznym posiadającym strukturę docelowego produktu, częściowej redukcji wiązania potrójnego i reduktywnym usunięciu grup hydroksylowych w pozycjach 5 i 7, z utworzeniem 5,7-dienu stanowiącego mieszaninę izomerów 7,8-cis i 7,8-trans. Żądany izomer (7E) wydziela się z mieszaniny i oczyszcza chromatograficznie bezpośrednio albo przez izomeryzację izomeru (7Z).
Powyższe procesy wymagają wydzielania i oczyszczania zarówno związków przejściowych jak i końcowych metodą chromatografii preparatywnej, co czyni je uciążliwymi w syntezie na większą skalę.
Z kolei patent EP 516411 B1 ujawnia cenne syntony mające zastosowanie do otrzymywania
19-nor witamin D metodą syntezy konwergentnej. Syntony te posiadają w pozycji C-22 grupę hydroksymetylową, karbaldehydową lub karboksylanową. Otrzymuje się je łącząc odpowiedni tlenek fosfiny stanowiący synton pierścienia A w reakcji typu Wittiga z bicyklicznym ketonem stanowiącym prekursor pierścienia CD szkieletu witaminy. Syntony te można następnie przekształcać w pochodne 19-nor
PL 216 135 B1 witaminy D poprzez dołączenie łańcucha bocznego o strukturze docelowego produktu lub jego modyfikacje. Jako przykłady takich modyfikacji podano reakcję Grignarda przyłączania bromku 3-hydroksy-3-metylobutylomagnezowego z zabezpieczoną grupą hydroksylową do C-22-tozylanowej pochodnej 9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien-1,3-diolu, prowadzącą do zabezpieczonej pochodnej 1α,25-dihydroksy-19-nor-witaminy D3.
Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że w procesie syntezy biologicznie aktywnych 19-nor pochodnych witamin D, w tym parykalcytolu, można z powodzeniem wykorzystać nowy synton, (7 E)(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien-1,3-diol, który otrzymuje się na drodze nieskomplikowanych przemian stosunkowo łatwo dostępnego związku - naturalnej witaminy D2. Nieoczekiwanie okazało się, że zastosowanie tego syntonu umożliwia otrzymywanie 19-nor pochodnych witamin D o wysokiej czystości bez konieczności oczyszczania produktów kolejnych etapów syntezy metodą chromatografii preparatywnej. Jest to możliwe dzięki temu, że zarówno nowy synton, jak i związek pośredni do jego otrzymywania, (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-on, łatwo ulegają krystalizacji, umożliwiającej wyeliminowanie wszystkich zanieczyszczeń generowanych we wcześniejszych etapach syntezy.
(7E)-(1R,3R)-24-Fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien-1,3-diol, może zostać wykorzystany jako związek pośredni do wprowadzania w pozycję C-22 szkieletu witaminowego łańcuchów bocznych o strukturze żądanej 19-nor witaminy D. Przykłady reakcji prowadzących do uzyskania takich struktur obejmują klasyczne metody wprowadzania do cząsteczek wiązań nienasyconych, takie jak metoda olefinowania Marc Julia (Tetrahedron Lett. 1973, 4833), polegająca na reakcji generowanych przy pomocy n-butylolitu anionów fenylosulfonylowych z aldehydami, z utworzeniem związku przejściowego, który po funkcjonalizacji i reduktywnej eliminacji, daje alkeny, lub też reakcja addycji nukleofilowej czynników alkilujących typu sulfonianu lub halogenku alkilu (H.O. House „Modern Synthetic Reactions”, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, USA, 1972; Rozdział 9) bądź epoksydu o konfiguracji na chiralnych atomach węgla odpowiadającej konfiguracji docelowej witaminy D i następne reduktywne desulfonianowanie związku przejściowego, wykorzystywane do otrzymywania pochodnych witamin D o nasyconym łańcuchu bocznym (WO 99/36400).
Ujawnienie wynalazku
W pierwszym aspekcie, niniejszy wynalazek stanowi synton do syntezy aktywnych biologicznie 19-nor pochodnych witamin D, w tym parykalcytolu, przedstawiony wzorem (I),
w którym R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową.
Drugi aspekt wynalazku stanowi sposób wytwarzania syntonu o wzorze (I), polegający na reakcji Hornera-Wittiga pochodnej tlenku fosfiny przedstawionej wzorem (II), stanowiącej synton pierścienia A
PL 216 135 B1 z bicyklicznym ketonem stanowiącym prekursor pierścienia CD docelowej witaminy.
Prekursor pierścienia CD docelowej witaminy stosowany do wytwarzania syntonu (I) zgodnie z wynalazkiem, (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-on (wzór III), stanowi kolejny aspekt niniejszego wynalazku.
Dalszy aspekt wynalazku stanowi zastosowanie syntonu o wzorze (I), w którym podstawniki mają znaczenie zdefiniowane w zastrzeżeniu 1, do otrzymywania aktywnych biologicznie 19-nor pochodnych witamin D o wzorze ogólnym (IV),
w którym------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, p oznacza liczbę całkowitą od 0 do
3, R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, R3 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę hydroksylową, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową lub grupę hydroksylową, lub też dwa spośród podstawników R4, R5 i R6 razem wzięte tworzą grupę cyklopropylową.
W korzystnym wykonaniu wynalazek odnosi się do otrzymywania 19-nor pochodnych witamin D o wzorze ogólnym (IV), w którym p oznacza 0,------oznacza wiązanie pojedyncze, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3, R4 i R5 oznaczają grupy CH3, R6 oznacza grupę hydroksylową i atom węgla C-24 ma konfigurację R lub S, czyli związków opisanych wzorem (IVa)
zwłaszcza do otrzymywania związku (IVa), w którym C-24 ma konfigurację S, czyli parykalcytolu.
PL 216 135 B1
Szczegółowy opis wynalazku
Nowy synton mający zastosowanie w syntezie aktywnych biologicznie 19-nor pochodnych witamin D przedstawiony jest wzorem (I), w którym R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową.
Wprowadzanie i usuwanie grup zabezpieczających funkcję hydroksylową jest dobrze znane w praktyce syntezy organicznej (T.W. Greene, P.G.M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis”, wyd. 3, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1999; P.J. Kocienski „Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2004; J. March, Advanced Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1992).
Grupy zabezpieczające stanowią typowe grupy zabezpieczające funkcję hydroksylową, o wystarczającej trwałości w obecności zasad i kwasów, takie jak grupy alkilo- lub arylosililowe; grupy alkilo- i arylokarbonylowe (estrowe); acylowe; alkiloaminokarbonylowe (karbaminianowe); alkilowe; alkoksylowe i inne.
Korzystne grupy zabezpieczające stanowią grupy sililowe, takie jak trialkilosililowe, dialkiloarylosililowe, alkilodiarylosililowe, triarylosililowe, na przykład grupa trimetylosililowa, trietylosililowa, t-butylodimetylosililowa, t-butylodifenylosililowa, trifenylosililowa. Grupy acylowe obejmują grupy alkanoilowe oraz karboksyalkanoilowe, mające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak grupa octanowa. Typowe grupy alkoksyalkilowe stanowią na przykład grupy metoksymetylowa, etoksymetylowa, tetrahydrofuranylowa i tetrahydropiranylowa.
W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, synton o wzorze (I) stanowi (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien-1,3-diol lub jego pochodna zabezpieczona grupami t-butylodimetylosililowymi, (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-1,3-bis(t-butylodimetylosililoksy)-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien.
Synton o wzorze (I) otrzymuje się w warunkach reakcji typu Homera-Wittiga z tlenku fosfiny o wzorze (II) z (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-onem (III).
Przykład realizacji z wykorzystaniem korzystnego związku wyjściowego (II) - tlenku (3R,5R)-[bis(tertbutylodimetylosililoksy)]cykloheksylidenoetylodifenylofosfiny, przedstawiony jest na schemacie 1.
Tlenek (3R,5R)-[bis(tert-butylodimetylosililoksy)]cykloheksylidenoetylo-difenylofosfiny można otrzymać na przykład sposobem opisanym w patencie EP 516411 B1 z dostępnego handlowo kwasu (1R,3R,4R,5R)-(-)-chinowego, posiadającego konfigurację grup 1- i 3-hydroksylowych odpowiadającą konfiguracji docelowej 19-nor witaminy D.
(7aR)-7a-MetyIo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-on otrzymać można w konwencjonalny sposób, przedstawiony na schemacie 2. Metody otrzymywan ia tego typu związków opisane są w literaturze, np. J. Org. Chem. 51, 3098 (1986), J. Org. Chem. 1986, 1264 (1986) i innych. Witaminę D2 w wyniku ozonolizy przekształca się w diol, który w wyniku dalszych przemian przez hydroksyjodek, a następnie ketojodek, daje ostatecznie sulfon.
(7aR)-7a-Metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-on można krystalizować z rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny rozpuszczalnika organicznego z wodą, w celu usunięcia zanieczyszczeń produktami ubocznymi reakcji.
(7aR)-7a-Metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-on krystalizujez różnych rozpuszczalników w takiej samej postaci krystalicznej, którą scharakteryzowano metodą rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej.
Postać krystaliczna (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-onu wykazuje na rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym refleksy w położeniach o kątach ugięcia 2Θ [°], które odpowiadają wartościom odległości międzypłaszczyznowych d [A] oraz intensywnościach względnych I/I0 [%] W stosunku do najbardziej intensywnego maksimum dyfrakcyjnego, przedstawionych w tabeli:
d, [A] | 2θ, [°] | I/I0, [%] |
1 | 2 | 3 |
10,208 | 8,66 | 1,1 |
9,734 | 9,08 | 14,5 |
7,729 | 11,44 | 3,4 |
7,515 | 11,77 | 28,6 |
PL 216 135 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 |
6,128 | 14,44 | 9,3 |
5,843 | 15,15 | 25,1 |
5,525 | 16,03 | 100 |
5,437 | 16,29 | 41,4 |
5,150 | 17,21 | 5,4 |
4,681 | 18,94 | 22,8 |
4,522 | 19,62 | 25,6 |
3,856 | 23,05 | 2,7 |
3,777 | 23,54 | 24 |
3,460 | 25,73 | 29 |
3,431 | 25,95 | 2,8 |
3,333 | 26,72 | 5,5 |
3,296 | 27,03 | 15,1 |
3,176 | 28,07 | 5,2 |
3,025 | 29,51 | 0,9 |
2,294 | 39,24 | 1,1 |
Postać krystaliczna (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden4(2H)-onu posiada charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 1.
Reakcję tlenku fosfiny z (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1Hinden-4(2H)-onem prowadzi się w obecności generującej anion silnej zasady, takiej jak wodorek metalu alkalicznego, alkilo- lub arylolit bądź alkiloamidek litu, korzystnie w obecności n-butylolitu, w rozpuszczalniku aprotonowym.
Po reakcji, w razie potrzeby, grupy zabezpieczające usuwa się w znany sposób, a otrzymany (7E)-(1R,3R)-24-fenylosuIfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien-1,3-diol wydziela się chromatograficznie.
Nieoczekiwanie okazało się również, że (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23trinorchola-5,7-dien-1,3-diol łatwo krystalizuje w postaci, wykazującej na rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym refleksy w położeniach o kątach ugięcia 2θ [°], które odpowiadają wartościom odległości międzypłaszczyznowych d [A] oraz intensywnościach względnych I/I0 [%] w stosunku do najbardziej intensywnego maksimum dyfrakcyjnego, przedstawionych w tabeli:
d, [A] | 2θ, [°] | I/I0, [%] |
1 | 2 | 3 |
11,144 | 7,93 | 2,5 |
8,486 | 10,42 | 22,2 |
7,513 | 11,77 | 4,7 |
5,787 | 15,30 | 19,8 |
5,633 | 15,72 | 21,2 |
5,163 | 17,16 | 100 |
4,912 | 18,04 | 30,2 |
4,500 | 19,71 | 30,3 |
4,270 | 20,79 | 10,3 |
4,048 | 21,94 | 19,3 |
PL 216 135 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 |
3,929 | 22,61 | 12,3 |
3,709 | 23,97 | 15,3 |
3,568 | 24,93 | 11,5 |
3,442 | 25,86 | 8,4 |
3,231 | 27,59 | 10,1 |
3,037 | 29,39 | 5,6 |
2,749 | 32,55 | 3,1 |
2,539 | 35,32 | 3,8 |
2,447 | 36,70 | 2,3 |
Postać krystaliczna (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien1,3-diolu posiada charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 2.
(7E)-(1R,3R)-24-Fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien-1,3-diol po jednokrotnej krystalizacji, np. z octanu etylu, ma wystarczająco wysoką czystość chemiczną (>99%, wg HPLC) aby, po ewentualnym ponownym zabezpieczeniu grup hydroksylowych, można go wykorzystać do syntezy 19-nor witamin D.
Pochodne 19-nor witamin D o wzorze ogólnym (IV),
w którym------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, p oznacza liczbę całkowitą od 0 do
3, R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, R3 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę hydroksylową, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową lub grupę hydroksylową, lub też dwa spośród podstawn ików R4, R5 i R6 razem wzięte tworzą grupę cyklopropylową, otrzymuje się sposobem zgodnym z wynalazkiem, który polega na tym, że (i) synton o wzorze (I),
PL 216 135 B1 w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupy zabezpieczające grupę hydroksylową, poddaje się reakcji addycji ze związkiem-prekursorem łańcucha bocznego, który stanowi pochodna aldehydu o wzorze (Va) lub (Vb),
w którym p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3,------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, R3 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę hydroksylową, R4 i R5 oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C3-alkilową, R6 oznacza grupę hydroksylową, a R stanowi grupę karboksylanową, lub też dwa spośród podstawników R4, R5 i R6 razem wzięte tworzą grupę cyklopropylową, wobec silnej zasady organicznej w obecności rozpuszczalnika aprotonowego, (ii) z otrzymanej mieszaniny alfa-hydroksysulfonów eliminuje się grupę fenylosulfonylową wraz z sąsiednią grupą hydroksylową na drodze redukcji amalgamatem sodu, (iii) ewentualnie łańcuch boczny związku o wzorze (IV), w którym R oznacza grupę karboksylanową, poddaje się w znany sposób dalszym modyfikacjom w celu otrzymania związku o wzorze (I), w którym R4 i R5 oznaczają grupę C1-C3-alkilową, a R6 oznacza grupę hydroksylową, (iv) usuwa się grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe i surowy produkt poddaje się oczyszczaniu.
Reakcję syntonu o wzorze (I) z pochodną aldehydu o wzorze (Va) lub (Vb) realizuje się generując anion przy użyciu silnej zasady, takiej jak związek metaloorganiczny, na przykład związek organiczny litu, sodu lub potasu, korzystnie n-butylolitu, w obecności zasady, takiej jak N,N-diizopropyloamina, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak alkilowane amidy kwasu fosforowego lub alkilowe pochodne mocznika, korzystnie heksametylotriamid kwasu fosforowego (HMPT) lub tetrahydrofuran (THF).
Stosowany do dehydroksy-desulfonylowania 5 lub 10% amalgamat rtęci jest reagentem dostępnym handlowo.
Odbezpieczanie grup hydroksylowych przeprowadza się w warunkach zasadowych. Najczęściej stosowane grupy sililowe usuwa się na przykład przez działanie fluorku tetrabutyloamoniowego, w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak THF lub aceton, często w obecności wody.
Zastosowanie syntonu o wzorze (I) do otrzymywania 19-nor pochodnych witamin D o wzorze ogólnym (IV), w którym p oznacza 0,------oznacza wiązanie pojedyncze, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3, R4 i R5 oznaczają grupy CH3, R6 oznacza grupę hydroksylową, a konfiguracja R lub S na atomie węgla C-24 docelowej witaminy jest taka sama jak konfiguracja użytego (2R)- lub (2S)-3-hydroksy-2,3-dimetylobutanalu (wzór (Va), p=0, R4=R6=H, R5=OH), zilustrowane jest na schemacie 3 na przykładzie otrzymywania parykalcytolu i jego izomeru 24R, czyli związku (IVa).
Przykład syntezy prowadzącej do wytworzenia 24a-homo-19-nor witamin D o wzorze (IV), w którym p oznacza 1,------oznacza wiązanie podwójne, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza grupę CH3, R5 oznacza grupę hydroksylową, R4 i R6 oznaczają grupy C1-C3-alkilowe, przedstawiony jest na schemacie 4. Pochodne te można otrzymać w reakcji syntonu (I) z aldehydo-estrem o wzorze (Vb), w którym R oznacza grupę karboksylanową, np. z 3-metylo-4-oksobut-2-enianem etylu, następnie, po eliminacji grupy fenylosulfonylowej wraz z sąsiednią grupą hydroksylową, poddając otrzymaną pochodną estrową modyfikacji za pomocą reakcji z odpowiednim odczynnikiem Grignarda, bromkiem C1-C3-alkilomagnezowym w celu wprowadzenia grup C1-C3-alkilowych,
Rozwiązanie według wynalazku zapewnia efektywny sposób otrzymywania z syntonu o wzorze (I) pochodnych 19-nor witamin D o dowolnym łańcuchu bocznym, bezpośrednio w wyniku syntezy chemicznej, eliminując konieczność rozdzielania mieszaniny diastereoizomerów i żmudnego oczyszczania związków pośrednich.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
P r z y k ł a d y
Metody analityczne
Do suszenia produktu używano suszarki próżniowej Salvis Lab VC-20 (Donserv).
PL 216 135 B1
13
Widma magnetycznego protonowego 1H-NMR i węglowego rezonansu jądrowego 13C-NMR wykonano na spektrometrze GEMINI-200 firmy Varian.
Widma w ultrafiolecie wykonywano na spektrofotometrze Shimadzu UV-160A. Pomiary dyfrakcyjne wykonano na rentgenowskim dyfraktometrze proszkowym firmy Rigaku typu MiniFlex dla promieniowania CuKa, λ = 1,54056A przy następujących parametrach;
• Zakres skanowania 2θ od 3° do 40° • Szybkość skanowania Δω 0.5°/min.
• Zakres zliczania, co 0.03° • Temperatura pomiaru, temperatura pokojowa • Detektor - licznik scyntylacyjny
Zmierzone dyfraktogramy zostały opracowane i analizowane przy użyciu programu DHN_PDS.
Otrzymywanie (7aR)-1-((S)-1-hydroksypropan-2-ylo)-7a-metylooktahydro-1H-inden-4-olu (2).
W reaktorze umieszczono 400 g witaminy D2, dichlorometan (4 L) i metanol (12 L). Całość mieszano do całkowitego rozpuszczenia witaminy, po czym chłodzono w łaźni aceton/CO2 do około 3
-70°C. Przepuszczano ozon w ciągu 8 godzin (z prędkością około 0,3 m3/h) do uzyskania niebieskiego zabarwienia roztworu. Otrzymany roztwór ozonków redukowano za pomocą NaBH4 (308 g), w temperaturze od -50°C do 20°C, w ciągu 20 godzin. Do otrzymanego roztworu wkraplano kolejno nasyconą solankę (4 L) L, 2-molowy, wodny roztwór HCl (3,4 L) oraz dichlorometan (4 L). Uzyskaną fazę organiczną wydzielono, a fazę wodną ekstrahowano jeszcze dichlorometanem (4x2 L). Połączone fazy organiczne zatężano pod próżnią do sucha (w temp. łaźni 35°C±5). Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w toluenie (2 L), ponownie zatężono do połowy objętości, a otrzymany roztwór poddano chromatografii kolumnowej. Otrzymany eluat zatężono do sucha. Do pozostałego w kolbie osadu dodano heksan (0,6 L) i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Po tym czasie całość sączono. Otrzymany osad suszono w suszarce próżniowej w temp 30°C w ciągu 4 godzin. Otrzymano diol 2 (148 g). Wydajność 68%.
Otrzymywanie (7aR)-1-((S)-1-jodopropan-2-ylo)-7a-metyIooktahydro-1H-inden-4-olu (3).
W kolbie kulistej (1000 mL) umieszczono trifenylofosfinę (24,7 g), chlorek metylenu (300 mL), trietyloaminę (26,0 mL) oraz jod (24,0 g). Mieszano przez 30 min., a następnie dodano roztwór diolu 2 (20,0 g) w chlorku metylenu (100 mL). Kontynuowano mieszanie przez 20 godz. Po tym czasie dodano żel krzemionkowy (60 g) i odparowano mieszaninę na wyparce. Pozostałość chromatografowano na żelu (heksan - octan etylu gradient od 5% do 20%). Otrzymano jodek 3 (24,7 g, 82%).
Otrzymywanie (7aR)-1-((S)-1-jodopropan-2-ylo)-7a-metyIoheksahydro-1H-inden-4(2H)-olu (4).
W kolbie kulistej (1000 mL) umieszczono chlorochromian pirydyny (PCC) (15,7 g), celit (15 g) i dichlorometan (300 mL). Mieszano przez 30 min. Następnie dodano roztwór jodku 3 (6,0 g) w dichlorometanie (30 mL) i kontynuowano mieszanie w temp. otoczenia przez 1 godz. Po tym czasie mieszaninę przesączono przez warstwę żelu. Na wyparce próżniowej odparowano rozpuszczalniki. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie (heksan - octan etylu 50%). Otrzymano jodoketon 4 (4,7 g, 78%).
Otrzymywanie (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosuIfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-onu (5).
W kolbie kulistej (100 mL) umieszczono jodoketon 4 (4,7 g), DMF (30 mL) oraz benzenosulfinian sodu (11,0 g). Mieszano w temp. 80°C przez 90 min. Po tym czasie mieszaninę oziębiono, dodano wodę (20 mL) i ekstrahowano octanem etylu (5 x 25 mL). Warstwy organiczne suszono bezw. MgSO4 i odparowano na wyparce. Pozostałość chromatografowano na żelu (heksan - octan etylu gradient od 10% do 70%). Otrzymano sulfon 5 (4,0 g). Produkt krystalizowano z wrzącego octanu etylu (25 mL). Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (3,4 g, 70%).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3); δ 0,61 (s, 3H, CH3), 1,25 (d, J=6,7 Hz, 3H, CH3), 3,02 (m, 2H, CH2), 7,52-7,93 (m, 5H, -Ar); 13C-NMR (200 MHz, CDCI3) 12,24, 18,87, 20,04, 23,72, 27,13, 31,96, 38,54, 40,69, 49,62, 55,59, 61,59, 127,72, 129,26, 133,59, 140,08, 211,09.
Krystalizacja (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonyIo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-onu (5).
P r z y k ł a d 1 (krystalizacja z acetonu)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g) oraz aceton (7,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp.
20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym acetonem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,85 g).
PL 216 135 B1
XRPD (2θ), [°]: 8,60, 8,79, 9,10, 11,56. 11,77, 14,45, 15,21, 16,01, 16,24, 17,22, 18,86, 19,59,
23,08, 23,50, 25,65, 25,98, 26,64, 26,97, 28,03, 29,31, 39,15; DSC: pik endotermiczny 154,61°C (on set 153,72°C)
P r z y k ł a d 2 (krystalizacja z mieszaniny aceton-woda)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g), aceton (7,0 mL) oraz wodę (1,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp. 20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym acetonem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,80 g).
XRPD (2θ), [°]: 8,64, 9,15, 11,30, 11,62, 14,30, 15,20, 15,90, 16,29, 17,29, 18,94, 19,60, 23,10, 23,43, 25,64, 25,98, 26,68, 27,03, 28,11, 29,55, 39,25; DSC: pik endotermiczny 154,98°C (on set 154,10°C)
P r z y k ł a d 3 (krystalizacja z mieszaniny aceton-heksan)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g), aceton (4,0 mL) oraz heksan (2,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp. 20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym acetonem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,78 g).
XRPD (2θ), [°]: 8,61, 9,11, 11,23, 11,75, 14,38, 15,20, 15,94, 16,23, 17,19, 18,90, 19,55, 23,02, 23,42, 25,56, 25,99, 26,59, 26,93, 28,04, 29,49, 39,86; DSC: pik endotermiczny 154,95°C (on set 154,09°C)
P r z y k ł a d 4 (krystalizacja z mieszaniny aceton-eter t-butyIowometylowy)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g), aceton (4,0 mL) oraz eter t-butylowometylowy (2,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp. 20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym acetonem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,81 g).
XRPD (2θ), [°]: 8,61, 9,05, 11,40, 11,75, 14,39, 15,23, 16,02, 16,24, 17,24, 18,87, 19,53, 23,07, 23,46, 25,55, 25,85, 26,57, 26,89, 28,01, 29,48, 39,17; DSC: pik endotermiczny 154,41°C (on set 153,29°C)
P r z y k ł a d 5 (krystalizacja z acetonitrylu)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g) oraz acetonitryl (7,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp. 20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym acetonitrylem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,88 g).
XRPD (2θ), [°]: 8,64, 9,03, 11,38, 11,72, 14,39, 15,17, 15,95, 16,26, 17,22, 18,85, 19,54, 23,01, 23,49, 25,69, 25,99, 26,73, 26,96, 27,99, 29,43, 39,18; DSC: pik endotermiczny 154,47°C (on set 152,97°C)
P r z y k ł a d 6 (krystalizacja z 1,2-dimetoksyetanu)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g) oraz 1,2-dimetoksyetan (7,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp. 20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym 1,2-dimetoksyetanem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,65 g).
XRPD (2θ), [°]: 8,66, 9,11, 11,56, 11,80, 14,17, 14,44, 15,19, 16,03, 16,23, 17,26, 18,73, 19,64, 23,09, 23,50, 25,74, 25,96, 26,87, 27,09, 27,96, 29,33, 39,13; DSC: pik endotermiczny 154,83°C (on set 154,38°C)
P r z y k ł a d 7 (krystalizacja z toluenu)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g) oraz toluen (7,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp.
20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym toluenem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,74 g).
PL 216 135 B1
XRPD (2θ), [°]: 8,62, 9,13, 11,37, 11,67, 14,42, 15,20, 15,98, 16,22, 17,21, 18,78, 19,56, 23,02,
23,49, 25,62, 25,95, 26,60, 26,86, 28,04, 29,49, 39,28; DSC: pik endotermiczny 154,26°C (on set
153,49°C)
P r z y k ł a d 8 (krystalizacja z metanolu)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g) oraz metanol (8,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp.
20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym metanolem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,82 g).
XRPD (2θ), [°]: 8,58, 9,10, 11,36, 11,77, 14,43, 15,19, 15,89, 16,23, 17,24, 18,86, 19,56, 22,96, 23,52, 25,66, 25,90, 26,60, 26,92, 28,04, 29,34, 39,21; DSC: pik endotermiczny 154,68°C (onset
154,17°C)
P r z y k ł a d 9 (krystalizacja z octanu etylu)
W kolbie kulistej (50 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g) oraz octan etylu (15,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp. 20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym octanem etylu (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,90 g).
XRPD (2θ), [°]: 8,66, 9,08, 11,44, 11,77, 14,44, 15,15, 16,03, 16,29, 17,21, 18,94, 19,62, 23,05, 23,54, 25,73, 25,95, 26,72, 27,03, 28,07, 29,51, 39,24; DSC: pik endotermiczny 154,86°C (onset
154,24°C)
Otrzymywanie (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-1,3-bis(tert-butylodimetylosiIiloksy)-9,10-seko19,22,23-trinorchola-5,7-dienu (7)
W kolbie kulistej (10 mL) umieszczono tlenek (3R,5R)-[bis(tert-butylodimetylosililoksy)]-cykloheksylidenoetylodifenylofosfiny (6) (0.33 g) oraz THF (0,7 mL). Roztwór oziębiono do 0°C i mieszając dodano roztwór n-BuLi (1,6 M w heksanie) (0,47 mL). Mieszaninę oziębiono do -60°C i wkroplono sulfon 5 (0,11 g) w THF (0,7 mL). Mieszano przez 2 godz. w temp. -40°C. Dodano solankę (1 mL) i ekstrahowano mieszaniną heksan - octan etylu 20% (3 x 10 mL). Warstwę organiczną suszono bezw. siarczanem magnezu (2 g). Po przesączeniu odparowano rozpuszczalniki, a pozostałość chromatografowano (heksan - octan etylu gradient od 1% do 5%). Otrzymano sulfon 7 (0,18 g, 80%).
UV Xmax 243,6 , 251,8, 261,6 nm; 1H-NMR (200 MHz, CDCI3); δ 0,05 (s, 6H, 2xSiCHs), 0,52 (s, 3H, CH3), 0,86 (s, 9H, SiC(CH3)3), 1,23 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH3), 3,95-4,18 (m, 2H, CH2), 5,79 (d, J=11 Hz, 1H, =CH), 6,18 (d, J=11 Hz, 1H, =CH), 7,50-7,94 (m, 5H, -Ar); 13C-NMR (200 MHz, CDCI3) 11,88, 18,09, 20,26, 22,07, 23,17, 25,83, 27,47, 28,48, 29,68, 32,57, 36,76, 40,29, 43,66, 45,68, 45,98, 55,75, 56,12, 62,03, 67,91, 68,05, 116,54, 121,49, 127,86, 129,23, 133,48, 134,18, 139,76, 140,38.
Otrzymywanie (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien-1,3-diolu (8)
W kolbie kulistej (100 mL) umieszczono sulfon 7 (1,6 g) w mieszaninie rozpuszczalników metanol - chloroform 1:1 (30 mL) i dodano kwas 10-kamforosulfonowy (0,46 g). Mieszano przez 70 min. w temp. otoczenia. Dodano wodorowęglan sodowy (0,46 g) i mieszano przez 15 min. Przesączono mieszaninę i odparowano przesącz. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie (heksan - octan etylu gradient od 20% do 90%). Otrzymano sulfon 8 (0,98 g, 92%).
UV Xmax 243,2, 251,4, 261,0 nm; 1H-NMR (200 MHz, CDCI3); δ 0,51 (s, 3H, CH3), 1,20 (d, J=6,2 Hz, 3H, CH3), 3,92-4,20 (m, 2H, CH2), 5,81 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH), 6,23 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH), 7,49-7,92 (m, 5H, -Ar), 13C-NMR (200 MHz, CDCl3) 11,85, 20,18, 22,08, 23,20, 27,33, 28,69, 32,54, 37,09, 40,11, 42,11, 44,56, 45,75, 55,69, 56,10, 61,92, 67,11,67,32, 115,67, 123,48, 127,82, 129,23, 131,70, 133,53, 140,19, 141,91.
Sulfon 8 otrzymano także w postaci krystalicznej. Próbkę produktu 8 (0,4 g) rozpuszczono we wrzącym octanie etylu (3 mL) i odstawiono do krystalizacji (20°C, 24 godz.). Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym octanem etylu (2 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 8 (0,31 g). DSC: pik endotermiczny 117,35°C (on set 115,97°C); XRPD (2θ), [°]: 7,93, 10,42, 11,77, 15,30, 15,72, 17,16, 18,04, 19,71, 20,79, 21,94, 22,61, 23,97, 24,93, 25,86, 27,59, 29,39, 32,55, 35,32, 36,70.
Otrzymywanie ((1R,3R,7E,22E)-19-nor-9,10-sekoergosta-5,7,22-trieno-1,3,25-triolu (15) (parykalcytolu).
PL 216 135 B1
W kolbie kulistej (50 mL) umieszczono diizopropyloaminę (1,4 mL) oraz THF (8 mL). Oziębiono do temp. -60°C i wkroplono roztwór n-butylolitu (1,6 M) (5,9 mL). Po 15 min. dodano (7E)-(1R,3R)-24fenylosulfonylo-1,3-bis(tert-butylodimetylosililoksy)-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien (7) (2,6 g) w THF (15 mL). Po kolejnych 15 min. dodano (2R)-3-hydroksy-2,3-dimetylobutanal (11) (1,8 g) i mieszano przez 60 min. w temperaturze -60°C. Dodano solankę (10 mL) i ekstrahowano tetrahydrofuranem (3 x 30 mL). Suszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalników pozostałość rozpuszczono w THF (4 mL) i dodano metanolowy nasycony roztwór Na2HPO4 (20 mL). Intensywnie mieszając dodawano okresowo amalgamat sodowy (ok. 3 g), aż do zaniku substratu (TLC). Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany, przesącz odparowano na wyparce, a do pozostałości dodano wodę (20 mL). Ekstrahowano eterem t-butylowometylowym (3 x 30 mL). Warstwę eterową wysuszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników metanol - chloroform 1:1 (16 mL), dodano kwas kamforosulfonowy (900 mg) i mieszano przez 90 min. w temp. otoczenia. Po tym czasie dodano wodorowęglan sodowy (900 mg) i kontynuowano mieszanie przez 15 min. Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany i odparowano na wyparce z 3 g żelu. Pozostałość chromatografowano na żelu (heksan - octan etylu gradient od 10% do 80%). Otrzymano surowy produkt 15 (ok. 0,7 g), a po krystalizacji z wrzącego octanu etylu (ok. 25 mL) otrzymano krystaliczny parykalcytol 15 (0,5 g).
UV Xmax 243,6,251,8, 261,4 nm; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3); δ 0,56 (s, 3H, CH3), 1,01 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3), 1,04 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3), 1,14 (s, 3H, CH3), 1,17 (s, 3H, CH3), 4,05 (m, 1H, CH-OH), 4,11 (m, 1H, CH-OH), 5,34 (m, 2H, 2 x =CH), 5,85 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH), 6,31 (d, J=11,4 Hz, 1H,=CH); 13C-NMR (200 MHz, CDCI3) 12,27, 15,84, 20,83, 22,32, 23,44, 26,24, 26,92, 28,25, 28,89, 37,15, 40,33, 40,64, 42,15, 44,65, 45,69, 48,35, 56,09, 56,34, 67,17, 67,38, 72,40, 115,35, 123,76, 129,37, 131,25, 139,33, 142,76.
Otrzymywanie (1R,3R,24E,7E,22E)-19-nor-9,10-sekoergosta-5,7,22-trieno-1,3,25-triolu (16).
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono diizopropyloaminę (0,8 mL) oraz THF (6 mL). Oziębiono do temp. -60°C i wkroplono roztwór n-butylolitu (1,6 M) (3,1 mL). Po 15 min. dodano (7E)-(1 R,3R)-24fenylosulfonylo-1,3-bis(tert-butylodimetylosililoksy)-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien (7) (1,4 g) w THF (15 mL). Po kolejnych 15 min. dodano (2S)-3-hydroksy-2,3-dimetylobutanal (14) (1,0 g) i mieszano przez 60 min. w temperaturze -60°C. Dodano solankę (10 mL) i ekstrahowano tetrahydrofuranem (3 x 20 mL). Suszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalników pozostałość rozpuszczono w THF (3 mL) i dodano metanolowy nasycony roztwór Na2HPO4 (14 mL). Intensywnie mieszając dodawano okresowo amalgamat sodowy (ok. 2 g), aż do zaniku substratu (TLC). Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany, przesącz odparowano na wyparce, a do pozostałości dodano wodę (10 mL). Ekstrahowano eterem t-butylowometylowym (3 x 20 mL). Warstwę eterową wysuszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników metanol - chloroform 1:1 (10 mL), dodano kwas kamforosulfonowy (500 mg) i mieszano przez 90 min. w temp. otoczenia. Po tym czasie dodano wodorowęglan sodowy (500 mg) i kontynuowano mieszanie przez 15 min. Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany i odparowano na wyparce z 2 g żelu. Pozostałość chromatografowano na żelu (heksan - octan etylu gradient od 10% do 80%). Otrzymano surowy produkt 16 (ok. 0,4 g), a po krystalizacji z wrzącego octanu etylu (ok. 25 mL) otrzymano krystaliczny 24R-izomer parykalcytolu (16) (0,25 g).
UV Xmax 243,6, 251,8, 261,4 nm; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3); δ 0,56 (s, 3H, CH3), 1,00 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3), 1,04 (d, J=6,4 Hz, 3H, CH3), 1,13 (s, 3H, CH3), 1,18 (s, 3H, CH3), 4,04 (m, 1H, CH-OH), 4,11 (m, 1H, CH-OH), 5,27 (m, 1H, =CH), 5,35 (m, 1H, =CH), 5,84 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH), 6,30 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH); 13C-NMR (200 MHz, CDCI3) 12,28, 15,82, 20,87, 22,30, 23,43, 26,23, 26,92, 28,23, 28,87, 37,15, 40,32, 40,62, 42,15, 44,65, 45,68, 48,33, 56,06, 56,31, 67,16, 67,38, 72,40, 115,34, 123,75, 129,36, 131,25, 139,30, 142,78.
Otrzymywanie (1R,3R,7E,22E,24E)-24a-homo-19-nor-9,10-sekoergosta-5,7,22,24-tetraeno1,3,25-triolu (19)
W kolbie kulistej (10 mL) umieszczono diizopropyloaminę (0.15 mL) oraz THF (2 mL). Oziębiono do temp. -60°C i wkroplono roztwór n-butylolitu (1,6 M) (0,6 mL). Po 15 min. dodano (7E)-(1R,3R)24-fenylosulfonylo-1,3-bis(tert-butylodimetylosililoksy)-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien (7) (0,25 g) w THF (2 mL). Po kolejnych 15 min. dodano 3-metylo-4-oksobut-2-enian etylu (17) (0,2 g) i mieszano przez 60 min. w temperaturze -60°C. Dodano solankę (1 mL) i ekstrahowano tetrahydrofuranem (2 x 10 mL). Suszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalników pozostałość rozpuszczono w bezw. eterze etylowym i mieszając dodano bromek metylomagnezowy (3M, 2 mL).
PL 216 135 B1
Po 30 min. dodano solankę (2 mL) i ekstrahowano eterem etylowym (3x10 mL). Suszono bezw. MgSO4. Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w THF (2 mL). Dodano metanolowy nasycony roztwór Να2ΗΡΟ4 (3 mL). Intensywnie mieszając dodawano okresowo amalgamat sodowy (ok. 1 g), aż do zaniku substratu (TLC). Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany, przesącz odparowano na wyparce, a do pozostałości dodano wodę (5 mL). Ekstrahowano eterem t-butylowometylowym (3 x 10 mL). Warstwę eterową wysuszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników metanol - chloroform 1:1 (16 mL), dodano kwas kamforosulfonowy (90 mg) i mieszano przez 90 min. w temp. otoczenia. Po tym czasie dodano wodorowęglan sodowy (90 mg) i kontynuowano mieszanie przez 15 min. Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany i odparowano na wyparce z 1 g żelu. Pozostałość chromatografowano na żelu (heksan - octan etylu gradient od 10% do 80%). Otrzymano produkt 19 (ok. 60 mg).
UV Xmax 244,0, 251,8, 261,6 nm; 1H-NMR (200 MHz, CDCI3); δ 0,57 (s, 3H, CH3), 0,92 (s, 6H, 2 x CH3), 1,06 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3), 1,96 (s, 3H, CH3), 4,08 (m, 1H, CH-OH), 4,15 (m, 1H, CH-OH), 5,35 (bs, 1H, =CH), 5,52 (m, 1H, =CH), 5,82 (bs, 1H, =CH), 5,96 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH), 6,24 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH).
Otrzymywanie (1R,3R,7E,22E,24E)-24a,26,27-trihomo-19-nor-9,10-sekoergosta-5,7,22,24tetraeno-1,3,25-triolu (20).
W kolbie kulistej (10 mL) umieszczono diizopropyloaminę (0.15 mL) oraz THF (2 mL). Oziębiono do temp. -60°C i wkroplono roztwór n-butylolitu (1,6 M) (0,6 mL). Po 15 min. dodano (7E)-(1R,3R)24-fenyIosuIfonylo-1,3-bis(tert-butylodimetylosililoksy)-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien (7) (0,25 g) w THF (2 mL). Po kolejnych 15 min. dodano 3-metylo-4-oksobut-2-enian etylu (17) (0,2 g) i mieszano przez 60 min. w temperaturze -60°C. Dodano solankę (1 mL) i ekstrahowano tetrahydrofuranem (2 x 10 mL). Suszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalników pozostałość rozpuszczono w bezw. eterze etylowym (2 mL) i wkroplono do bromku etylomagnezowego (3M, 2 mL). Po 30 min. dodano solankę (2 mL) i ekstrahowano eterem etylowym (3x10 mL). Suszono bezw. MgSO4. Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w THF (2 mL). Dodano metanolowy nasycony roztwór Na2HPO4 (3 mL). Intensywnie mieszając dodawano okresowo amalgamat sodowy (ok.
g), aż do zaniku substratu (TLC). Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany, przesącz odparowano na wyparce, a do pozostałości dodano wodę (5 mL). Ekstrahowano eterem t-butylowometylowym (3 x 10 mL). Warstwę eterową wysuszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników metanol - chloroform 1:1 (16 mL), dodano kwas kamforosulfonowy (90 mg) i mieszano przez 90 min. w temp. otoczenia. Po tym czasie dodano wodorowęglan sodowy (90 mg) i kontynuowano mieszanie przez 15 min. Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany i odparowano na wyparce z 1 g żelu. Pozostałość chromatografowano na żelu (heksan - octan etylu gradient od 10% do 80%). Otrzymano produkt 19 (ok. 45 mg).
UV Xmax 244,2, 252,0, 261,6 nm; 1H -NMR (200 MHz, CDCI3); δ 0,58 (s, 3H, CH3), 0,96 (s, 6H, x CH3), 1,08 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3), 1,96 (s, 3H, CH3), 4,12 (m, 1H, CH-OH), 4,18 (m, 1H, CH-OH), 5,34 (bs, 1H, =CH), 5,50 (m, 1H, =CH), 5,82 (bs, 1H, =CH), 5,92 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH), 6,23 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH).
Claims (17)
1. Synton do syntezy pochodnych 19-nor witamin D przedstawiony wzorem (I), w którym R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową.
PL 216 135 B1
2. Synton według zastrz. 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę sililową Si(R8)(R9)(R10), gdzie R8-R10 są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe lub fenylowe.
3. Synton według zastrz. 1, który stanowi (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23trinorchola-5,7-dien-1,3-diol.
4. Postać krystaliczna (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien1,3-diolu według zastrz. 3, wykazująca na rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym refleksy w położeniach o kątach ugięcia 2θ [°], które odpowiadają wartościom odległości międzypłaszczyznowych d [A] oraz intensywnościach względnych I/I0 [%] w stosunku do najbardziej intensywnego maksimum dyfrakcyjnego, przedstawionych w tabeli:
d, [A]
2θ, [°]
I/I0, [%]
11,144
7,93
2,5
8,486
10,42
22,2
7,513
11,77
4,7
5,787
15,30
19,8
5,633
15,72
21,2
5,163
17,16
100
4,912
18,04
30,2
4,500
19,71
30,3
4,270
20,79
10,3
4,048
21,94
19,3
3,929
22,61
12,3
3,709
23,97
15,3
3,568
24,93
11,5
3,442
25,86
8,4
3,231
27,59
10,1
3,037
29,39
5,6
2,749
32,55
3,1
2,539
35,32
3,8
2,447
36,70
2,3
5. Postać krystaliczna według zastrz. 4, posiadająca charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 1.
6. Postać krystaliczna według zastrz. 4, wykazująca w widmie absorpcji w podczerwieni pasma o częstościach 3375, 3048, 2927, 2876, 2830, 1618, 1446, 1304, 1148, 1085, 1046, 1034, 978, 810, 749, 724, 689, 545 cm-1.
7. Synton według zastrz. 1, który stanowi (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-1,3-bis(tert-butylodimetylosililoksy)-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien.
8. Sposób otrzymywania syntonu o wzorze (I), w którym podstawniki mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną tlenku fosfiny o wzorze (II),
PL 216 135 B1 w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, poddaje się reakcji typu Hornera-Wittiga z (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1 H-inden-4(2H)-onem (III).
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-1,3-bis(tert-butylodimetylosililoksy)-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien.
10. Związek wyjściowy do otrzymywania syntonu o wzorze (I), który stanowi (7aR)-7a-metylo-1--((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-on.
11. Postać krystaliczna (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-yIo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-onu, wykazująca na rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym refleksy w położeniach o kątach ugięcia 2Θ [°], które odpowiadają wartościom odległości międzypłaszczyznowych d [A] oraz intensywnościach względnych I/I0 [%] w stosunku do najbardziej intensywnego maksimum dyfrakcyjnego, przedstawionych w tabeli:
d, [A]
2θ, [°]
I/I0, [%]
10,208
8,66
1,1
9,734
9,08
14,5
7,729
11,44
3,4
7,515
11,77
28,6
6,128
14,44
9,3
5,843
15,15
25,1
5,525
16,03
100
5,437
16,29
41,4
5,150
17,21
5,4
4,681
18,94
22,8
4,522
19,62
25,6
3,856
23,05
2,7
3,777
23,54
24
3,460
25,73
29
3,431
25,95
2,8
3,333
26,72
5,5
3,296
27,03
15,1
3,176
28,07
5,2
3,025
29,51
0,9
2,294
39,24
1,1
PL 216 135 B1
12. Postać krystaliczna według zastrz. 11, posiadająca charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 2.
13. Postać krystaliczna według zastrz. 11, wykazująca w widmie absorpcji w podczerwieni pasma o częstościach 3384, 3069, 2965, 2,51, 2903, 2881, 1698, 1448, 1303, 1241, 1145, 1088, 777, 749, 691, 589, 538, 510 cm-1.
14. Zastosowanie syntonu o wzorze (I), w którym podstawniki mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, do otrzymywania aktywnych biologicznie 19-nor pochodnych witamin D o wzorze ogólnym (IV), w którym------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, p oznacza liczbę całkowitą od 0 do
3, R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, R3 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę hydroksylową, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową lub grupę hydroksylową, lub też dwa spośród podstawn ików R4, R5 i R6 razem wzięte tworzą grupę cyklopropylową.
15. Zastosowanie według zastrzeżenia 14 do otrzymywania 19-nor pochodnych witamin D o wzorze ogólnym (IV), w którym p oznacza 0,------oznacza wiązanie pojedyncze, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3, R4 i R5 oznaczają grupy CH3, R6 oznacza grupę hydroksylową i atom węgla C-24 ma konfigurację R lub S.
16. Zastosowanie według zastrzeżenia 15 do otrzymywania 19-nor pochodnych witamin D o wzorze ogólnym (IV), w którym p oznacza 0,------oznacza wiązanie pojedyncze, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3, R4 i R5 oznaczają grupy CH3, a R6 oznacza grupę hydroksylową i atom węgla C-24 ma konfigurację S.
PL 216 135 B1
17. Sposób otrzymywania aktywnych biologicznie 19-nor pochodnych witamin D o wzorze ogólnym (IV), w którym------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3, R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, R3 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę hydroksylową, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową lub grupę hydroksylową, lub też dwa spośród podstawników R4, R5 i R6 razem wzięte tworzą grupę cyklopropylową, znamienny tym, że (i) synton o wzorze (I), w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupy zabezpieczające grupę hydroksylową, poddaje się reakcji addycji ze związkiem-prekursorem łańcucha bocznego, który stanowi pochodna aldehydu o wzorze (Va) lub (Vb), w którym p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3,------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, R3 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę hydroksylową, R4 i R5 oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C3-alkilową, R6 oznacza grupę hydroksylową, a R stanowi grupę karboksylanową, lub też dwa spośród podstawników R4, R5 i R6 razem wzięte tworzą grupę cyklopropylową, wobec silnej zasady organicznej w obecności rozpuszczalnika aprotonowego, (ii) z otrzymanej mieszaniny alfa-hydroksysulfonów eliminuje się grupę fenylosulfonylową wraz z sąsiednią grupą hydroksylową na drodze redukcji amalgamatem sodu, (iii) ewentualnie łańcuch boczny związku o wzorze (IV), w którym R oznacza grupę karboksylanową, poddaje się w znany sposób dalszym modyfikacjom w celu otrzymania związku o wzorze (I), w którym R4 i R5 oznaczają grupę C1-C3-alkilową a R6 oznacza grupę hydroksylową, (iv) usuwa się grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe i surowy produkt poddaje się oczyszczaniu.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL388752A PL216135B1 (pl) | 2009-08-07 | 2009-08-07 | Nowe syntony i ich zastosowanie do otrzymywania pochodnych 19-nor witamin D |
PCT/PL2010/000069 WO2011016739A2 (en) | 2009-08-07 | 2010-08-07 | New synthones for preparation of 19-nor vitamin d derivatives |
US13/389,291 US20130006003A1 (en) | 2009-08-07 | 2010-08-07 | New synthones for preparation of 19-nor vitamin d derivatives |
EP10754805A EP2462113A2 (en) | 2009-08-07 | 2010-08-07 | New synthones for preparation of 19-nor vitamin d derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL388752A PL216135B1 (pl) | 2009-08-07 | 2009-08-07 | Nowe syntony i ich zastosowanie do otrzymywania pochodnych 19-nor witamin D |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL388752A1 PL388752A1 (pl) | 2011-02-14 |
PL216135B1 true PL216135B1 (pl) | 2014-03-31 |
Family
ID=43544815
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL388752A PL216135B1 (pl) | 2009-08-07 | 2009-08-07 | Nowe syntony i ich zastosowanie do otrzymywania pochodnych 19-nor witamin D |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130006003A1 (pl) |
EP (1) | EP2462113A2 (pl) |
PL (1) | PL216135B1 (pl) |
WO (1) | WO2011016739A2 (pl) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105348163B (zh) * | 2014-08-18 | 2017-06-16 | 武汉启瑞药业有限公司 | 维生素d类似物及其制备方法和医药用途 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4847012A (en) * | 1988-04-29 | 1989-07-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin D related compounds and processes for their preparation |
US4851401A (en) * | 1988-07-14 | 1989-07-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel cyclopentano-vitamin D analogs |
NZ232734A (en) | 1989-03-09 | 1991-11-26 | Wisconsin Alumni Res Found | 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions |
JP2645130B2 (ja) * | 1989-03-31 | 1997-08-25 | 日清製粉株式会社 | ステロイド誘導体 |
US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
US5086191A (en) | 1991-05-28 | 1992-02-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Intermediates for the synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
AU666563B2 (en) | 1992-08-07 | 1996-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preparation of 19-nor-vitamin D compounds |
PL188697B1 (pl) | 1998-01-14 | 2005-03-31 | Inst Farmaceutyczny | Sposób otrzymywania pochodnych cholekalcyferolu oraz nowe związki pośrednie |
AU755701B2 (en) * | 1998-05-29 | 2002-12-19 | Bone Care International, Inc. | Method for making hydroxy-25-ene-vitamin D compounds |
US8106035B2 (en) * | 2002-12-18 | 2012-01-31 | Cytochroma Inc. | 25-SO2-substituted analogs of 1μ,25-dihydroxyvitamin D3 |
JP5009617B2 (ja) * | 2003-08-20 | 2012-08-22 | ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション | 2−メチレン−19−ノル−ビタミンd2化合物 |
US7491712B1 (en) * | 2007-12-10 | 2009-02-17 | Formosa Laboratories, Inc. | Process for preparation of paricalcitol and intermediates thereof |
-
2009
- 2009-08-07 PL PL388752A patent/PL216135B1/pl unknown
-
2010
- 2010-08-07 EP EP10754805A patent/EP2462113A2/en not_active Withdrawn
- 2010-08-07 WO PCT/PL2010/000069 patent/WO2011016739A2/en active Application Filing
- 2010-08-07 US US13/389,291 patent/US20130006003A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL388752A1 (pl) | 2011-02-14 |
WO2011016739A2 (en) | 2011-02-10 |
WO2011016739A3 (en) | 2011-05-12 |
EP2462113A2 (en) | 2012-06-13 |
US20130006003A1 (en) | 2013-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR0160936B1 (ko) | 시클로헥실리딘 유도체 및 그 제조방법 | |
EP0516411B1 (en) | Intermediates for the synthesis of 19-nor vitamin D compounds | |
US4772433A (en) | Vitamin D analogues | |
EP2019114A1 (en) | Process for the preparation of Drospirenone | |
US7645911B2 (en) | Process for preparation of paricalcitol and intermediates thereof | |
PL208188B1 (pl) | Sposób otrzymywania kalcypotriolu | |
PL216135B1 (pl) | Nowe syntony i ich zastosowanie do otrzymywania pochodnych 19-nor witamin D | |
DK158990B (da) | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater | |
WO2007022433A2 (en) | SYNTHESIS OF 1α-FLUORO-25-HYDROXY-16-23E-DIENE-26,27-BISHOMO-20-EPI-CHOLECALCIFEROL | |
EP0045524A1 (en) | 22-Arylsulfonyl-24,25-dihydroxycholestanes and process for preparing the same | |
JP2000336094A (ja) | 抗骨粗鬆症剤の製造法 | |
EP0528209A1 (en) | Process for preparing intermediates for vitamin D derivatives and novel compounds obtained thereby | |
JP3715673B2 (ja) | ビタミンd合成中間体の製造方法 | |
JP2750170B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造法 | |
JPH047755B2 (pl) | ||
Kabat | Synthesis of (25R, S)-26-fluoro-5-cholesten-3β, 25-diol 3-acetate and its 27-alkyl C1-C3 homologues from methyl 3β-hydroxy-5-cholenoate involving allene oxide for introduction of fluorine | |
JPH0825993B2 (ja) | ビタミンd2およびd3又は活性型ビタミンd2およびd3の製造方法,並びにその中間体 | |
JP2019508424A (ja) | 17(20)−エン b−セコステロイドの生産のためのプロセスと中間体 | |
KABAT | Journal zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA ofIluorm Chemlstrl 46 (1990) 123-136 zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLK | |
JPH08225480A (ja) | ビタミンd誘導体の合成中間体の製造法 | |
JPH0680689A (ja) | ビタミンd2フッ素誘導体 | |
JPH05246983A (ja) | ビタミンd3誘導体及びその製造方法 | |
JPH0770053A (ja) | フッ素化ビタミンd誘導体および製造方法 | |
JPH07126246A (ja) | ビタミンd誘導体の新規な製造中間体 | |
JPH0559094A (ja) | プロビタミンd3 誘導体の製造方法 |