CZ167699A3

CZ167699A3 - Tělová nebo vlasová čistící kompozice obsahující fungicidní činidlo a fosfolipid a způsob přípravy této kompozice

Info

Publication number: CZ167699A3
Application number: CZ19991676A
Authority: CZ
Inventors: Roger Calorus Augusta Embrechts; Frank Christopher Odds; Doncker Piet Richard Gudula De
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1997-04-14
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 2000-01-12
Also published as: IL129940A0; CZ295985B6; CN1155359C; AP1232A; NZ335699A; EP0872229A1; DK0975312T3; RU2198649C2; IL129940A; KR20000069081A; BG63861B1; NO992213L; BR9806268A; JP2001519822A; UA54466C2; WO1998046201A1; PL193750B1; ID21764A; PT975312E; EE03548B1

Description

···· · · · ·· · · ··

Tělová nebo vlasová čistící kompozice obsahující fungicidní činidlo a fosfolipid a způsob přípravy této kompozice

Oblast techniky

Vynález se týká kompozic, jakými jsou například tělové a vlasové čistící produkty a zejména šampony, které obsahují jako první účinnou látku alespoň jedno fungicidní činidlo inhibující biosyntézu fungálního ergosterolu, jako druhou účinnou látku a jako povrchově aktivní činidlo syntetický amfoterní fosfolipid a jako nosič známé přísady tělových a vlasových čistících produktů.

Dosavadní stav techniky

Známými kurativními šampony jsou například ketakonazolové šampony, které se prodávají jako 2% formulace a které, pokud se aplikují topicky, účinně působí proti lupům a seboroické dermatitidě. Ketokonazol je popsán Rosenbergem a kol. v patentu US 4,569,935 jako látka použitelná při topickém léčení lupenky a seboroické dermatitidy. Ketokonazolové šampony, které vykazují lepší kosmetické atributy, jakými jsou například pěnivost a kondiciování, a jsou přijatelně stabilní proti degradaci, takže mohou být formulovány tak, aby obsahovaly méně než 2 % účinné složky, jsou popsány v patentu US 5,456,851. Elubiolové šampony, které regulují maštění pokožky, jsou známé z patentového dokumentu WO 93/18743. Některé formulace působící proti lupům obsahují jako účinnou látku dehet, sulfid selenný nebo pyrithionovou sůl, například • · • ·

01-1046-99 Če • ······ • · ·

9999 9 pyrithion zinečnatý nebo pyrithion sodný. WO 96/29045 obecně popisuje kombinace takového cytotoxického činidla a fungicidniho činidla, určené pro ošetřeni seboroické dermatitidy skalpu a konkrétně popisuje kombinované použiti nedefinované kompozice, která obsahuje 1,8 % dehtu a nedefinovaný roztok obsahující 2 % ketokonazolu. WO 96/29983 popisuje lehké vodní detergentní kompozice, které obsahují přibližně 4 až 12 % hmotn. aniontového povrchově aktivního činidla, amfoterního povrchově aktivního činidla v koncentraci alespoň přibližně 0,75 hmotnostního dílu na hmotnostní díl uvedeného aniontového povrchově aktivního činidla, a alespoň jedno z jedenácti vyjmenovaných terapeutických činidel.

Patent US 4,209,449 (EP 0,013,713) popisuje syntetické amfoterní fosfolipidy, které vykazují vynikající pěnivost, stavbu viskozity, smáčivost, čistící, detergenční, antistatické a emulgační vlastnosti. Zde popsané syntetické amfoterní fosfolipidy jsou komerčně dostupné produkty společnosti Mona Industries, lne., Paterson, NJ, USA, které mají obchodní označení Phospholipid PTC (kokamidopropylfosfatidyl-PG-dimoniumchlorid), Phospholipid EFA (linoleamidopropylfosfatidyl-PG-dimoniumchlorid) a Phospholipid PTS (stearamidopropylfosfatidyl-PG-dimoniumchlorid).

Šampony známé z dosavadního stavu techniky, které obsahují činidla působící proti lupům, jsou navrženy tak, že je u nich dosaženo optimální vyváženosti účinnosti a tolerance, což znamená, že koncentrace účinné složky v kurativních šamponech je taková, aby tyto šampony účinně působily na co možná nejvíce uživatelů a aby současně co možná nejmenšímu počtu uživatelů způsobily nežádoucí účinky. Nicméně zbývá značný počet pacientů, u kterých • · • · · 4 4 4 4 · • 4 · 4 4 · · · ·· 4 sz · ···· 4 4 4 444 4 444 444

01-1046-99 Ce .J.. ; ·..· ..· ..· ..· nevyvolá ošetření známými šampony očekávanou odezvu nebo, v horším případě, u kterých toto ošetření kurativními šampony vyvolá nežádoucí reakce.

Počet pacientů, u kterých příslušný kurativní šampon nevyvolá požadovanou reakci, může být poměrně vysoký (u ketokonazolu až 30 % a sulfidu selenného až 40 %) . Z výše uvedeného vyplývá, že je žádoucí vyvinout nové šampony, které by poskytovaly vysokému procentu uživatelů účinné ošetření proti lupům, tj . nový šampon, při jehož použití bude procento uživatelů, u kterých nevyvolá požadovanou odezvu, nižší než v případě známých šamponů.

Na druhé straně pacienti trpící lupy nebo seboroickou dermatitidou a rovněž instituce, které schvalují kurativní šampony, zpřísňují kritéria, která musí tyto šampony splňovat. Nejdůležitějšími kritérií, která musí tyto šampony splňovat jsou absence dalšího zhoršování stavu v důsledku ošetření, nej nižší možný výskyt vedlejších účinků, další zpřísnění, pokud jde o absenci příznaků, jakými jsou podráždění, svědění a tvorba šupin (jak ulpívání tak uvolňování), zvýšená kosmetická přijatelnost, zejména dobré čistící vlastnosti, absence nepříjemných pachů, absence znečišťování oděvu a celkové kondiciování (hodnocené jak v mokrém tak v suchém stavu). Lupy nebo seboroická dermatitida jsou často doprovázeny zvýšenou tvorbou kožního tuku a kompozice, které by účinně ovlivňovaly tuto tvorbu, by zřejmě představovaly další výhodu při léčení lupů.

Většina snah dosáhnout již uvedených požadavků se tedy zaměřovala na přeformulování šamponové báze. Tyto snahy však neřešily problémy s tolerancí a přijatelností kurátivních šamponů. Je tedy žádoucí vyvinou nové šampony,

01-1046-99 Če • A A · ♦ A A ·· · A • · · · · · · A A A ·

AAA A A· · · ·· A • AAAA A A A AAA A AAA AAA které by byly rovněž tolerantnější k většímu procentu pacientů používajících tyto nové šampony.

Podstata vynálezu

Vynález se týká kompozic, jakými jsou například tělové a vlasové čistící produkty a zejména šampony, které obsahují, jsou v podstatě tvořeny nebo sestávají z alespoň jednoho fungicidního činidla inhibujícího biosyntézu fungálního ergosterolu jako první účinné látky, syntetického amfoterního fosfolipidu jako druhé účinné látky a jako povrchově aktivního činidla a známých přísad tělových a vlasových čistících produktů jako nosiče. V následujícím popisu bude vynález demonstrován na příkladných provedeních šamponu, nicméně je zřejmé, že kombinace podle vynálezu lze stejně dobře použít u dalších tělových a vlasových čistících produktů.

Kombinace dvou činidel, která rozdílným způsobem bojují proti lupům, má oproti známým šamponům, které obsahují pouze jednu z těchto účinných složek, dvě zřejmé výhody. První výhodou je ten fakt, že stouplo procento pacientů trpících lupy nebo seboroickou dermatitidou, u kterých se projevila požadovaná odezva na šampony podle vynálezu. Druhou zjevnou výhodou je to, že některé kombinace působí synergicky a díky tomu lze snížit koncentraci jednoho nebo obou těchto činidel a tak zvětšit toleranci šamponu. Nyní budou diskutovány jednotlivé třídy přísad.

Mnohé zde diskutované přísady jsou komerčně dostupné jako formulace (například vodné roztoky) a nikoliv jako • · · · «

999

01-1046-99 Ce

999 999 čisté sloučeniny. Množství přísady, kterou lze použít při přípravě formulací podle vynálezu, je zpravidla vyjádřeno v % hmotn. a označuje množství komerčně dostupného produktu, který má být použit a nikoliv množství čistého produktu.

Fungicidem inhibujícím biosyntézu fungálního ergosterolu je výhodně azol, allylamin nebo jejich směs. Výhodné azoly se zvolí ze skupiny zahrnující ketokonazol, ekonazol, elubiol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol a jejich směsi. Výhodné allylaminy se zvolí ze skupiny zahrnující terbinafin, naftifin a jejich směsi. Azolové sloučeniny, ketokonazol, ekonazol a elubiol jsou nejvýhodnější, protože nejméně poškozují normální flóru pokožky a zejména skalpu. Zvláště výhodný je ketokonazol a elubiol, protože pokud se použijí v kombinaci s fosfolipidem, produkují vzájemně synergický účinek v případě dermatofytní houby (viz níže). Účinná množství fungicidů v kompozicích podle vynálezu se pohybují přibližně v rozmezí od 0,1 % hmotn. do 2 % hmotn. a výhodně přibližně od 0,5 % hmotn. do 1 % hmotn. Jak bude vysvětleno dále, v případě, že se koncentrace fungicidů pohybuje na dolní hranici tohoto rozmezí, lze provést bezpečnostní opatření, která ověří, že šampon neztratil svou účinnost v důsledku degradace fungicidní sloučeniny během skladování. Koncentrace vyšší než udávané koncentrace již dále nezlepšují léčbu a jsou spíše škodlivé než přínosné.

Druhou účinnou složkou je syntetický amfoterní fosfolipid obecného vzorce

CH₃ OH

X

01-1046-99 Če

9 9 · · · · • 99 9··· 9

999 99·· « • ······ 9 9999 · 9 9 9 9 •999 9 99 99 99 99 ve kterém R znamená přímou nasycenou, mono-nenasycenou nebo poly-nenasycenou alkylovou skupinu se 7 až 19 atomy uhlíku; x znamená 1, 2 nebo 3 a x + y= 3; a jeho směsi. Radikál R-(C=O)- tedy reprezentuje acylový zbytek karboxyiové kyseliny s přímým nasyceným, mono-nenasyceným nebo polynenasyceným řetězcem, která obsahuje 8 až 20 atomů uhlíku; takovou kyselinou je například kyselina oktanová (kaprylová), kyselina nonanová, kyselina dekanová (kaprinová), kyselina undekanová, kyselina 10-undekenová, kyselina dodekanová (laurová), kyselina tridekanová, kyselina tetradekanová (myristová), kyselina pentadekanová, kyselina hexadekanová (palmitová), kyselina palmitoleová, kyselina heptadekanová, kyselina oktadekanová (stearová), kyselina 9-oktadekenová (oleová), kyselina 9,12-oktadekadienová (linoleová), kyselina 9,12,15-oktadekatrienová (linolenová), kyselina nonadekanová, kyselina ikosanová (arachidová) a kyselina 5,8,11,14-ikosatetraenová (arachidonová). Fosfolipidy mohou být přítomny v množství, které se pohybuje přibližně od 0,04 % hmotn. do 10 % hmotn. a výhodně přibližně od 0,25 % hmotn. do 2 % hmotn. Odborník v daném oboru ví, že povaha konkrétní fosfolipidové formy má vliv na množství, pokud je vyjádřeno v % hmotn. Výhodnými fosfolipidy jsou ty, ve kterých radikál R-(C=O)reprezentuje acylový zbytek kyseliny stearové, kyseliny linoleové nebo mastné kokosové kyseliny (což je směs kyseliny laurové, kyseliny myristové, kyseliny palmitové a kyseliny stearové). Tyto fosfolipidy a jejich příprava jsou známy z patentového dokumentu US 4,209,499. Některé z nich jsou komerčně dostupné od držitele uvedeného patentu, kterým je společnost Mona Industries, lne., Paterson, New Jersey, USA. Těmito komerčně dostupnými produkty jsou

01-1046-99 Če

444 • 4 44 • 4 4 4

4 4 4

444 444

4 4 4 4

44 44 44 například Phospholipid PTC (kokamidopropylfosfatidyl-PGdimoniumchlorid) , Phospholipid EFA (linoleamidopropylfosfatidyl-PG-dimoniumchlorid), Phospholipid SV (palmitamidopropylfosfatidyl-PS-dimoniumchlorid) a Phospholipid PTS (stear-amidopropylfosfatidyl-PG-dimoniumchlorid).

Phospholipid PTC je nejvýhodnější druhou složkou a má formu vodné formulace se 47% obsahem pevné látky, která, pokud se naředí na 10% koncentraci směsí 2-propanolu a vody (50:50), získá vzhled čiré žluté kapaliny s pH přibližně 7.

První a druhé účinné složky jsou výhodně přítomny v množství, která produkují synergický účinek v případě inhibice růstu dermatofytní houby a zejména druhů spojovaných s lupy a seboroickou dermatitidou, tj. inhibují růst houby Malassezia furfur (Pityrosporum ovále), ale i dalších druhů hub, jakými jsou například Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, například dermatophytosis, pityriasis versicolor apod. Vzájemný poměr množství první a druhé účinné složky bude záviset na povaze těchto účinných složek a na cílových druzích. Dá se předpokládat, že se hmotnostní poměr mezi první a druhou účinnou složkou (fungicid: pyrithion) může pohybovat v rozmezí přibližně od 5:1 do 1:150 a zejména přibližně od 2:1 do přibližně 1:25. Jak již bylo zmíněno, ketokonazol a elubiol, pokud se použijí v kombinaci s fosfolipidem, zejména pokud se použijí ve hmotnostním poměru přibližně od 2:1 do 1:25 a zejména ve hmotnostním poměru přibližně 1:20, produkují vzájemně synergický účinek při inhibici růstu hub, zejména houby Malassezia furfur.

K formulaci šamponu podle vynálezu lze běžně použít · známé šamponové báze, přičemž známé šamponové přísady zahrnují alespoň jedno povrchově aktivní činidlo, pěnící

01-1046-99 Če

9

9999 9

99 99 99

99 9 9 99 9

9 9999 999 999

9 9 9 9

99 99 99 činidlo, zahušťovadlo, konzervační činidlo, antioxidační činidlo a kyselinu, bázi nebo pufr, dostatečný k tomu, aby šamponu poskytl pH v rozmezí přibližně od 4 do 10. Jedna přísada může mít dvě nebo více funkcí, může působit například jako povrchově aktivní a případně pěnící činidlo nebo jako antioxidant a současně pufr.

Vhodnými povrchově aktivními činidly pro použití v šamponech podle vynálezu mohou být činidla zvolená ze skupiny sestávající z nátriumolefinsulfonátu se 14 až 16 atomy uhlíku, nátriumlaurylsulfátu, TEAlaurylsulfátu, nátriumlaurethsulfátu, kokamidopropylaminoxidu, laurylaminoxidu, lauramidDEA, kokamidopropylbetainu, lauryldimethybetainu, kokosdimethylsulfopropylbetainu, nátriumkokosylsarkosinátu, dinátriumoleamidoMIPAsulfosukcinátu, dinátriumkokamidoMIPAsulfosukcinátu, dinátriumlaurethsulfosukcinátu, kokosamfokarboxyglycinátu, dinátriumoleamidoMEAsulfosukcinátu, aminglycinátů, aminpropionátů a aminsultainů a jejich směsí. Výhodně lze v šamponech podle vynálezu použít směs dvou nebo více povrchově aktivních činidel, zejména směs nátriumlaurethsulfátu a nátriumkokosylsarkosinátu; nebo nátriumlaurethsulfátu a dinátriumlaurethsulfosukcinátu; nebo nátriumlaurylsulfátu, nátriumlaurethsulfátu, TEAlaurylsulfátu a kokamidopropylbetainu. Celkové množství povrchově aktivních činidel se u šamponu podle vynálezu může pohybovat přibližně od 36 % hmotn. do 55 % hmotn. Hmotnost amfoterních povrchově aktivních činidel je výhodně nižší než 15 % hmotn. z celkového množství povrchově aktivních činidel.

Výraz „MEA, jak monoethanolamid obecného „DEA, jak je zde uveden, je zde uveden, označuje vzorce RCO-NH-CH₂CH₂-OH, výraz označuje diethanolamid obecného

01-1046-99 Če • A AAAA

A A

AAAA A

AA AA AA AA

AAAA AAAA A AA A A AA A A A AAAA AAA AAA AAA A A

AA AA AA AA vzorce RCO-N (CH₂CH₂-OH) ₂, výraz „TEA, jak je zde uveden, označuje triethanolamonium a výraz „MIPA, jak je zde uveden, označuje monoisopropanolamid obecného vzorce RCO-NH-CH₂-CHOH-CH₃, přičemž každá skupina RCO- znamená zbytek mastné kyseliny, jakým je například alkylkarbonylová skupina se 13 až 19 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkenylkarbonylová skupina se 13 až 19 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku.

Vhodná pěnící činidla (pěnové aktivátory a stabilizátory) pro použití v šamponech podle vynálezu lze zvolit ze skupiny monoalkanolamidů a dialkanolamidů mastných kyselin, která zahrnuje kokamidMEA, kokamidDEA, oleamidMEA, oleamidDEA a jejich směsi. Pěnící činidlo může být přítomno v množství, které se pohybuje přibližně od 1 do 10 % hmotn., výhodně přibližně od 2 do 6 % hmotn. a zvláště výhodně přibližně od 4 do 5 % hmotn. Tyto přísady mají zpravidla zahušťovací účinky na formulaci.

Vhodnými konzervačními činidly pro použití v šamponech podle vynálezu jsou dermatologicky přijatelná konzervační činidla, například tetranátriumEDTA nebo dinátriumEDTA, methylparaben, propylparaben, butylparaben, ethylparaben, imidazolidinylmočovina, fenoxyethanol, quaternium 15, kyselina citrónová, která se výhodně používají ve vzájemné kombinaci. TetranátriumEDTA a dinátriumEDTA a kyselina citrónová rovněž působí jako chelatační činidla.

Jak popisuje patent US 5,456,851, pokud se koncentrace ketokonazolu pohybuje v dolním konci výše zmíněného rozmezí, potom lze přidáním bezpečně kontrolovaného množství antioxidantu, zvoleného ze skupiny sestávající z butylem substituovaného hydroxytoluenu („BHT) a butylem substituovaného hydroxyanisolu („BHA), kyseliny askorbové

01-1046-99 Če

4444

4 4 4 4

4444 4 4 ·

a N-acetylcysteinu, účinným způsobem stabilizovat ketokonazol nebo azol, přítomný v šamponu proti degradaci během urychleného stárnutí po dobu 13 týdnů při teplotě 50°C, z čehož lze usuzovat, že při pokojové teplotě lze tyto kompozice skladovat po dobu dvou let, aniž by u nich došlo k destabilizaci ketokonazolu nebo azolu. Za účinnou stabilizaci účinné látky se považuje taková stabilizace, při které nedojde v průběhu skladování k vyšším než přibližně desetiprocentním ztrátám účinné látky. Zjistilo se, že nejúčinnějším podílem BHT nebo BHA je přibližně 0,01 až 1 % hmotn. Překvapivé je zjištění, že vyšší podíly antioxidantů než vymezená množství nestabilizuji účinnou látku při provádění 13týdenního testu urychleného stárnutí s takovou účinností, avšak při dlouhodobějším testu urychleného stárnutí mají větší podíly BHT nebo BHA tendenci být účinnější, což je dáno tím, že samotné BHT nebo BHA rovněž podléhá degradaci. Nicméně jak příslušné státní úřady, tak farmaceutické a kosmetické společnosti uznávají 13týdenní test stability prováděný při teplotě 50°C jako dostatečný pro posouzení stability produktu při jeho skladování po dobu (2) roků při pokojové teplotě. Důležitou je rovněž snaha o co možná nej vyšší minimalizování obsahu BHT a BHA z bezpečnostních důvodů (tj. z důvodu možného podráždění kůže).

Protože uživatelé šamponů očekávají, že šampon má být lehce viskózní, často se do formulace přidává jedno nebo několik zahušťovadel, které udělí formulaci viskozitu 4 000 až 9 000 mPa.s při pokojové teplotě. Vhodným zahušťovadlem je karbomer nebo kyselina polykarboxylová, například Carbopol 1342 nebo Carbopol 1382, které jsou na konci přípravy zahuštěny přidáním hydroxidu sodného nebo chloridu

01-1046-99 Če

4 44

4 4 4

4444 4 4 4 444 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 44 44 44 44 sodného. Dalšími vhodnými zahušťovadly jsou výše zmíněná pěnící činidla, výhodně kokamidMEA.

Šampon může dále obsahovat jedno nebo více perleťujících činidel zvolených ze skupiny zahrnující ethylenglykoldistearát, ethylenglykolmonostearát a jejich směsi, které se přidávají v koncentraci 0,0 % hmotn. až 2 % hmotn.; jeden nebo více rostlinných extraktů, například extrakty z aloe, arniky, břízy, řasy měchýřnaté, hořce, žen-šenu, habru obecného, hlohu, chininu, citronu, řeřichy, rozmarýnu, tee tree apod., které se používají v koncentraci od 0,0 % hmotn. do 5 % hmotn.; vitaminy, jako například vitamin E (tokoferol) a jeho deriváty, jako například tokoferolacetát, pantenol apod., které se používají v koncentracích od 0,0 % hmotn. do 3 % hmotn.; protizánětlivé produkty syntetického nebo přírodního původu, například bisabolol, v koncentraci 0 % hmotn. až 5 % hmotn.; vůně v koncentraci 0 % hmotn. až 2 % hmotn.; a jedno nebo více barviv.

Šampon může dále obsahovat 0,0 % hmotn. až 10 % hmotn. kondicionéru, jakým je polyquaternium-7, polyquaternium-10 nebo podobné kationtové kvarterní polymery, například kvarterní silikonový polymer. Rovněž vhodné jsou další silikonové sloučeniny, jako například polyalkylsiloxany, polyalkylarylsiloxany, polyethersiloxanové kopolymery a jejich směsi. Zde použitelné polyalkylsiloxany zahrnují například polydimethylsiloxany (PDMS). Mezi zde použitelné polyalkylarylsiloxany lze zařadit polymethylfenylsiloxany. Z polyethersiloxanových kopolymerů lze použít polypropylenoxidem modifikované polydimethylsiloxany. Rovněž lze použít ethylenoxid nebo směsi ethylenoxidu a propylenoxidu. Výhodné jsou zejména kondicionéry

01-1046-99 Če ···· • « • · v

• · ···* · ·♦ ·· ·· ·· • * ♦ · « · · · • · · ♦ · · · · • · *·· ♦ ··· ··· • » · · · ·· ·· · · ♦* nerozpustné ve vodě. Pro použití v rámci vynálezu jsou nej žádanější gumy z výše popsaných siloxanových polymerů. Tyto gumy jsou oproti kapalině nebo tekutině tuhé, mají vysokou hmotnostní molekulovou hmotnost, přibližně od 200 000 do 1 000 000 a viskozitu přibližně od 100 000 mPa.s do 150 000 000 mPa.s při 25°C. Výhodné jsou polydimethylsiloxanové gumy. Tyto gumy mají při 25 °C viskozitu přibližně 100 000 mPa.s až 150 000 000 mPa.s. Gumy, zvolené pro použití v rámci vynálezu, mají takovou viskozitu, že při smísení s kapalnými PDMS poklesne viskozita směsi gumy a kapaliny do uvedeného rozmezí. Tyto PDMS kapaliny se použijí v koncentraci přibližně 50 % hmotn. až 60 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti uvedené směsi gumy a kapaliny. Pro vynález je nejvýhodnější směs obsahující přibližně 40 % hmotn. až 60 % hmotn. PDMS kapaliny a přibližně 60 % hmotn. až 40 % hmotn. PDMS gumy. Výhodným kapalným PDMS je kapalný dimethikon, který má při 25°C viskozitu přibližně 350 mPa.s.

Hodnota pH šamponu podle vynálezu se běžně nastavuje pomocí dermatologicky přijatelných kyselin, bází a pufrů. Hodnota pH se může pohybovat přibližně od 4 do 10, ale výhodně leží v rozmezí přibližně od 6,5 do 8 a zvláště výhodně leží v rozmezí přibližně od 6,9 do 7,4.

Některé první účinné složky mají při přibližně neutrálním pH (pH 6 až 8) omezenou rozpustnost. Aby se udržela tato činidla homogenně distribuovaná v celém šamponu, lze do šamponu přidat suspendační činidla, jakým je například Avicel RC-591 (směs nátriumCNC a mikrokrystalické celulózy). Několik bazických šamponových přísad má však značné suspendační vlastnosti a proto není přidání • ·

01-1046-99 Če φφφφ φφ ·· φφ φφ • φφ φ φ φφ φ φφφφ φ « φ · •ΦΦΦ φ φφφ φ φφφ φφφ φφφφ φ φ • φφφφ φφ φφ příslušných suspendačních činidel do šamponů podle vynálezu nezbytné.

Složky šamponové kompozice jsou zpravidla zastoupeny následujícími % hmotn.:

(a) 36 % hmotn. až 55 % hmotn. povrchově aktivních činidel, (b) 2 % hmotn. až 6 % hmotn. pěnícího činidla, (c) 0,1 % hmotn. až 2 % hmotn. fungicidu, (d) 0,05 % hmotn. až 2 % hmotn. fosfolipidu, (e) 0,2 % hmotn. až 1,3 % hmotn. zahušťovadla, (f) 0,01 % hmotn. až 1 % hmotn. BHT nebo BHA, (g) konzervační činidla jsou zastoupena v množství dostatečném pro účinné zpomalení degradace konečné kompozice, které poskytne šamponové kompozici adekvátní skladovatelnost, (h) kyselina, báze nebo pufr jsou zastoupeny v množství, které je potřebné pro udržení pH hodnoty kompozice v požadovaném rozsahu a (i) voda představuje zbývající % hmotn. šamponové kompozice (za předpokladu, že šamponová kompozice je tvořena 100 % hmotn.).

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

V následující části bude uveden obecný způsob přípravy šamponu podle vynálezu. Vhodná množství pro každou složku lze odvodit na základě předchozího popisu a na základě příkladných formulací, které budou uvedeny v tabulkách.

01-1046-99 Če

4* • 4

44 4 • *4 »4 44 4* • · · · · 4 4 » 4 • · 4 4 4 4 · · · · *•44 4 · 4 444 * 444 444 • 4 4 4 4 4 • 44 44 «4 «·

Nádoba se naplnila 1,64% zásobním roztokem Carbopolu 1342 (připraveného za použití dispergačního činidla Quadro, které udržuje práškový polymer rovnoměrně dispergovaný a stahuje ho v důsledku podtlaku do proudu vody) a deionizovanou vodou a zahřála přibližně na 70°C. Do nádoby se přidala obě povrchově aktivní činidla, tj. nátriumlaurethsulfát a nátriumkokosylsarkosinát, a následně pěnidlo, kokamidMEA, a perleťující činidlo (ethylenglykoldistearát) a míchala se až do jejich úplného rozpuštění. Potom se přidal BHT a směs se míchala opět až do jeho úplného rozpuštění. Roztok se nechal lehce zchladnout, načež se do něj, za stálého míchání, přidala fungicidní složka. (Fungicid se přidal do lehce kyselého roztoku, což usnadnilo jeho rozpouštění). Potom se do směsi dispergoval fosfolipid a směs se míchala až do jeho úplné homogenní dispergace. Směs se nechala zchladnout na 40°C a při této teplotě se do směsi přidal kondicionér (polyquaternium-7), konzervační činidla quaternium-15 a tetranátriumEDTA, barviva a vonné látky a NaCl za účelem zahuštění roztoku. Hodnota pH roztoku se nastavila na 6,9 až 7,4 pomocí 25% vodného roztoku NaOH a na závěr se přidala deionizovaná voda a doplnila kompozici na konečný objem. Podobné šamponové formulace lze připravit za použití analogických postupů, které budou odborníkům v daném oboru zřejmé.

Použitím výše popsaných obecných postupů lze připravit následující šamponové formulace podle vynálezu, přičemž všechna zde uvedená množství je třeba považovat za hmotnostní množství.

Formulace podle vynálezu se používají při léčení chorob, jakými jsou lupy, seboroická dermatitida, při

01-1046-99 Če • * * * * » » » « ·· • · · · « · · t · » · ♦ · · · · · · ···· • »··· · ♦ · ··« · ··· ·«« • · ♦ · · · · ·»♦· · ·* «· *« *« kontrole lupenky, při redukci tvorby kožního mazu na skalpu a k ošetřování podobných chorobných stavů. Formulace podle vynálezu jsou určeny pro topickou aplikaci na postižené části těla, přičemž tato aplikace má být prováděna v pravidelných intervalech, výhodně alespoň jednou týdně až jednou denně. Tyto formulace se výhodně používají častěji na začátku léčby, například čtyřikrát až sedmkrát týdně, a méně často v okamžiku léčby, kdy se objeví požadovaný účinek, a to s cílem zabránit recidivě (například jednou až dvakrát týdně).

Přiklad 1

Složení šamponu pro normální vlasy (s kondicionérem)

Složky	(a)	(b)
nátriumlaurethsulfát	30	30
nátriumkokosylsarkosinát	10	10
kokamidMEA	4	4
ketokonazol USP	0,5	1
Phospholipid PTC	0,5	1
glykoldistearát	1, 25	1, 25
polyquaternium-7	1	1
Carbopol 1342	0, 6	0, 6
tetranátriumEDTA	0,5	0,5
parfémovací olej	0,5	0,5
chlorid sodný	0,3	0,3
25% hydroxid sodný	0, 92	0,9
butylem substituovaný hydroxytoluen	0,1	0,1
quaternium-15	0,05	0, 05
barviva	0, 001	0, 001
deionizované voda qs ad	100	100

• · ·

01-1046-99 Če

Příklad 2

Složení šamponu pro mastné vlasy (s kondicionérem)

Složky	(a)	(b)	(c)
nátriumlaurethsulfát	33,33	33, 33	33,33
nátriumkokosylsarkosinát	11	11	11
kokamidMEA	4	4	4
ketokonazol USP	0,5	0,75	1,2
Phospholipid PTC	0,5	0,25	0, 8
glykoldistearát	1,25	1,25	1,25
polyquaternium-7	0, 6	0, 6	0, 6
Carbopol 1342	0,75	0,75	0, 75
tetranátriumEDTA	0,5	0,5	0, 5
parfémovací olej	0,5	0,5	0, 5
chlorid sodný	0,3	0,3	0, 3
25% hydroxid sodný	1,18	1,243	1,18
butylem substituovaný hydroxytoluen	0,1	0,1	0,1
quaternium-15	0,05	0, 05	0, 05
barviva	0,0053	0,0053	0,0053
deionizovaná voda qs ad	100	100	100

• ·

01-1046-99 Če

Příklad 3

Složení šamponu pro suché a poškozené vlasy (s kondicionérem)

Složky	(a)	(b)	(c)
nátriumlaurethsulfát	30	30	30
nátriumkokosylsarkosinát	10	10	10
kokamidMEA	4	4	4
ketokonazol USP	0,75	0,33	1
Phospholipid PTC	0,25	0, 67	1
glykoldistearát	1,25	1,25	1, 25
polyquaternium-7	5	5	5
Carbopol 1342	0,5	0,5	0,5
tetranátriumEDTA	0,5	0,5	0,5
parfémovací olej	0,5	0,5	0, 5
chlorid sodný	0,4	0,4	0,3
25% hydroxid sodný	0,7333	0,733	1,19
butylem substituovaný hydroxytoluen	0,1	0,1	0,1
quaternium-15	0, 05	0, 05	0, 05
barviva	0,0018	0,0018	0,0018
deionizovaná voda qs ad	100	100	100

Ve všech výše uvedených formulacích, v Příkladech 1 až 3, se množství hydroxidu sodného může mírně měnit, aby se dosáhlo výhodné pH hodnoty 6,9 až 7,4 a množství soli (NaCl) se může rovněž měnit, aby se dosáhlo požadované viskozity. Formulace připravené podle zlepšeného způsobu, ve kterých byla vynechána barviva, mají ne zcela bílý, perleťový vzhled.

01-1046-99 Če ·· ··

Příklad 4

Kombinace Phospholipidu PTC

Složky purifikovaná voda nátriumlaurethsulfát nátriumlaurylsulfát

TEAlaurylsulfát

Phospholipid PTC ketokonazol methylparaben propylparaben kokamidMEA ethylenglykoldistearát polyquaternium-7 imidazolidinylmočovina kokamidopropylbetain kyselina citrónová o v vune ketokonazolu (s kondicionérem) % hmotn.

44,30 15, 00 10, 00 12, 00

2,10 1, 00 0,20 0, 05 5,00 1,25 3,00 0,50 5,00 0,35 0,25

100,00 • ·

01-1046-99 Če

	19
Příklad 5
Kombinace Phospholipidu PTC a	elubiolu (s kondicionérem)
Složky	% hmotn.
purifikovaná voda	44,30
nátriumlaurethsulfát	15, 00
nátriumlaurylsulfát	10, 00
TEAlaurylsulfát	12, 00
Phospholipid PTC	2,10
elubiol	1, 00
methylparaben	0,20
propylparaben	0, 05
kokamidMEA	5, 00
ethylenglykoldistearát	1,25
polyquaternium-7	3, 00
imidazolidinylmočovina	0,50
kokamidopropylbetain	5, 00
kyselina citrónová	0,35
vůně	0,25 100,00

Ve výše uvedených formulacích, v Příkladu 4 a 5, lze mírně měnit množství kyseliny citrónové, aby se dosáhlo výhodné pH hodnoty 6,9 až 7,4. Formulace se připravily vylepšeným způsobem a mají bílý, perleťový vzhled.

• · · • ·

01-1046-99 Ce

Příklad 6

Šampony obsahující ketokonazol (2,1 % hmotn.) a Phospholipid PTC 2 % hmotn. a 1 % hmotn. (bez kondicionéru)

ketokonazol	2,100	g	2,100	g
Phospholipid PTC	2,000	g	1, 000	g
imidazolidinylmočovina	0,200	g	0,200	g
dinátriumlaurethsulfosukcinát	15,000	g	15,000	g
kokamidDEA	2,000	g	2,000	g
hydrolyzované laurdimonium	1, 000	g	1, 000	g
Macrogol 120	1, 000	g	1, 000	g
parfém	0,200	g	0,200	g
kyselina chlorovodíková	0, 400	g	0, 400	g
erythrosinová červeň (FD & C č. 40)	0, 002	g	0, 002	g
nátriumlaurethsulfát	38,000	g	38,000	g
hydroxid sodný	0,100	g	0,100	g
chlorid sodný	0,500	g	0,500	g
purifikovaná voda	qs ad 100 g	qs ad 100

Příklad 7

In vitro synergické účinky mezi ketokonazolem a Phospholipidem PTC proti houbě Melassezia furfur

Interakční experimenty prováděné šachovnicovým způsobem za použití devíti izolátů Melassezia furfur (M. furfur) a testovaných látek při dvojnásobném naředění ukázaly kombinaci testovaných látek, která vykazovala vysoký synergický účinek.

Ketokonazol se rozpustil v DMSO a poskytl zásobní roztok obsahující 2 000 gg/ml. Phospholipid PTC se naředil

9 > · > ·

99

9 ··

01-1046-99 Če ethanolem a poskytl zásobní roztok obsahující 2 000 gg/ml. Ve stejném rozpouštědle se připravila série šesti dalších 3,162x naředění každé látky (ředící faktor = SQRT (10), takže každé druhé naředění bylo desetinásobným naředěním). Každá ze sedmi koncentrací testované látky se potom ještě dvanáctkrát naředila ve vodě na konečnou testovanou koncentraci. V jamkách umělohmotné plotny s plochým dnem, určených pro mikroskopické měření, se následně připravil šachovnicový systém ředěni 8x8, přičemž řada ketokonazolových ředění byla uspořádána vertikálně a řada ředění Phospholipidu PTC byla uspořádána horizontálně. Každá jamka obsahovala 10 μΐ roztoku každé testované látky. Do zvláštního sloupce jamek určených pro mikroskopické ředění se napipetovaly 10μ1 objemy odpovídajících vodných ředění samotných rozpouštědel, které představovaly kontrolní vzorky prosté sloučenin.

Devět izolátů M. furfur, které se použily ke studii, se získalo z fungální zásobní sbírky Department of Bacteriology and Mycology při Janssen Research Foundation. Všechny izoláty se nejprve izolovaly z klinického materiálu a tři z nich se čerstvě izolovaly devět měsíců před zahájením studia. Na modifikaci média označovaného jako „H. Dixonova formulace (Van Abbe, N.J. (1964) [The investigation of dandruff. J. Soc. Cosmetic Chemists 15, 609-630]) se subkulturou udržovaly kvasinky. Použité médium obsahovalo (vztaženo na 1 000 ml vody): sladový extrakt (Difco) 36 g; mykologický pepton (Oxoid) 6 g; Bacto-oxgall (Difco) 20 g; Tween 40 (Merck) 10 ml; glycerol (Difco) 2,5 ml; a Bacto-agar (Difco) 20 g. Při použití ve formě bujónové formulace byl agar vynechán. Agarová a bujónová verze média se vařily v autoklávu při 100°C 5 minut.

01-1046-99 Če .i.’.“:* * I? *

Experimentální inokula se připravila dvoudenní inkubací v Dixonově bujónu při teplotě 30°C ve zkušební zkumavce, nakloněné pod úhlem 5° od horizontální osy, která se otáčela konstantní rychlostí 20 ot./min. Bujónové kultury se spektrofotometricky standardizovaly tak, že při OD odečtu poskytly hodnotu 1,0 při 530 nm. Tyto suspenze obsahovaly průměrně 2 x 106 buněk/ml, měřeno odečtem z agarové plotny. Kvasinky se pětsetkrát naředily v Dixonově bujónu a poskytly suspenze obsahující 3 až 10 x 105 CFU/ml.

Naočkované médium se přidalo ve 100μ1 objemech do jamek, které již obsahovaly naředěné roztoky naředěných látek. Plotny se uzavřely lepící páskou a pět dní inkubovaly při 30°C. Po odstranění lepící pásky se pomocí mikroplotnového čítače při absorpci 490 nm změřila růstová turbidita. Pro každou kombinaci testovaných látek se paralelně použilo devět mikroploten, přičemž každá byla naočkována jiným izolátem M. furfur. Desátá plotna, která byla naočkována pouze samotným Dixonovým bujónem, poskytla negativní kontrolní OD odečty.

Pomocí šablony kalkulační tabulky se hodnota OD490 každé jamky obsahující kombinace testovaných látek, upravené pro absorbanci naměřenou v negativní kontrolní plotně, vyjádřily jako procento průměrné hodnoty OD490 osmi pozitivních kontrolních jamek prostých testované látky, které byly naočkovány houbou M. furfur. Výsledky se vyjádřily v matrici 8 x 8 a automaticky odstínily tak, že ukázaly růstovou inhibici při 25% kontrole nebo při kontrole nižší. U tohoto způsobu by se indiferentní interakce mezi dvěma testovanými látkami objevila jako tmavý obdélník ve spodní pravé části grafu, synergická interakce by se objevila jako převrácené „L ve spodní,

01-1046-99 Če

44 » 4 4 4 » 4 4 4

444 444 «

·« pravé části grafu a antagonizující interakce by se objevila jako protažení obdélníku směrem k horní, levé části grafu. Z výsledků šachovnicového testu se stanovily minimální inhibiční koncentrace (MIC) jako nejnižší koncentrace testovaných sloučenin samotných, a v kombinaci s dalšími sloučeninami, a pro každou sloučeninu se vypočetly frakční inhibiční koncentrace (FIC) podle vzorce:

MIC (sloučenina samotná) /MIC (sloučenina v přítomnosti druhé sloučeniny).

Součet dvou FIC hodnot potom poskytl výsledek 1,0 pro sloučeniny, které nevykazovaly žádný interakční účinek (indiferenci) , výsledek menší než 1,0 pro sloučeniny se vzájemně synergickým účinkem a výsledek větší než 1,0 pro sloučeniny s antagonizujícím vzájemným účinkem.

Pro Phospholipid PTC byly získány jasně pozitivní výsledky naznačující možnou synergii. Součet frakčních inhibičních koncentrací (FIC) pro kombinaci ketokonazolu a Phospholipidu PTC proti 9 izolátúm M. furfur in vitro byl:

Izolát M. furfur č.	FIC
B 39387	0, 63
B 45836	0, 63
B 45838	0, 63
B 58047	0,13
B 58200	0, 63
B 58968	0, 63
J95-0821	0,13
J95-0822	1
J95-1435	1

01-1046-99 Če • φφ φ φφφφ φφ • φ · • φ φ • · • φφ · φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ

Aby se vyloučila náhodnost dosažení stupně synergie, ověřila se účinnost Phospholipidu PTC v kombinaci s ketokonazolem proti dalším devíti izolátům, ale tato studie se prováděla při menším (dvojnásobném) naředění koncentrační série. Součet frakčních inhibičních koncentrací pro kombinaci ketokonazolu a Phospholipidu PTC proti devíti izolátům M. furfur in vitro byl:

Izolát M. furfur č.	FIC
B 39387	0,38
B 45836	0, 38
B 45838	0,16
B 58047	0,38
B 58200	0, 19
B 58968	0,38
J95-0821	0,38
J95-0822	0,75
J95-1435	0, 38

Tyto výsledky jednoznačně potvrdily, že obě testované sloučeniny skutečně mají vzájemně synergický účinek s ketokonazolem proti M. furfur in vitro.

01-1046-99 Če ·#·♦ · »4 *4 • 4 4 4 • 4 4 4 ♦ *4 «4

4 4

4

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tělová nebo vlasová čistící kompozice, vyznačená tím, že obsahuje (a-1) alespoň jeden fungicid, který inhibuje biosyntézu fungálního ergosterolu, jako první účinnou složku, (a-2) syntetický amfoterní fosfolipid jako druhou účinnou složku a (b) v oboru známé přísady tělového nebo vlasového čistícího produktu jako nosič.

směsi
2. Tělová nebo vlasová čistící kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že fungicidem, který inhibuje biosyntézu fungálního ergosterolu je azol zvolený z množiny zahrnující ketokonazol, ekonazol, elubiol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol nebo jejich nebo allylamin zvolený z množiny zahrnující terbinafin, naftifin nebo jejich směs.
3. Tělová nebo vlasová čistící nároku 2, vyznačená tím, obecný vzorec kompozice podle že fosfolipid má x

+ xď

01-1046-99 Če

ΒΒ ΒΒ • · · Β • · · Β • Β * ΒΒ • · Β

ΒΒ ΒΒ

Β

ΒΒ

ΒΒ Β Β

Β Β ve kterém R znamená přímou nasycenou, mono-nenasycenou nebo poly-nenasycenou alkylovou skupinu se 7 až 19 atomy uhlíku; x znamená 1, 2 nebo 3ax+y=3; a jeho směsi.
4. Tělová nebo vlasová čistící kompozice podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačená tím, že první a druhá účinná složka jsou přítomny v množství, která produkují vzájemně synergický účinek při inhibici růstu houby Malassezla furfur.
5. Tělová nebo vlasová čistící kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že první účinná složka je přítomna v množství, které se pohybuje přibližně od 0,1 % hmotn. do 2 % hmotn. a druhá účinná složka je přítomna v množství, které se pohybuje přibližně od 0,4 % hmotn. do 10 % hmotn., přičemž množství druhé jmenované složky je vyjádřeno jako hmotnost fosfolipidu.
6. Tělová nebo vlasová čistící kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že je formulována jako šampon.
7. Šampon podle nároku 6, vyznačený tím, že v oboru známé šamponové přísady zahrnují alespoň jedno povrchově aktivní činidlo, pěnící činidlo, zahušťovadlo, které poskytne při pokojové teplotě finální formulaci

01-1046-99 Če ·· ··

I · · <

> · · I ·· ·» ♦ * * ·· ♦ • · viskozitu 4 000 až 9 000 mPa.s, antioxidační činidlo a kyselinu, poskytnou šamponu pH přibližně 4 až konzervační činidlo, bázi nebo pufr, které 10.
8. Šampon podle nároku 7, vyznačený tím, že se jedno nebo více povrchově aktivních činidel zvolí ze skupiny zahrnující nátriumolefinsulfonáty se 14 až 16 atomy uhlíku, nátriumlaurylsulfát, nátriumlaurethsulfát, kokamidopropylaminoxid, laurylaminoxid, lauramidDEA, kokamidopropylbetain, lauryldimethylbetain, kokosdimethylsulfopropylbetain, nátriumkokosylsarkosinát, dinátriumoleamidoMIPAsulfosukcinát, dinátriumkokamidoMIPAsulfosukcinát, dinátriumlaurethsulfosukcinát, kokosamfokarboxylglycinát, dinátriumoleamidoMEAsulfosukcinát, aminglycináty, aminpropionáty a aminsultainy a jejich směsi.
9. Šampon podle nároku 7, vyznačený tím, že pěnící činidlo se zvolí ze skupiny monoalkanolamidů a dia1kanoiamidů mastných kyselin, zahrnující kokamidMEA, kokamidDEA, oleamidMEA, oleamidDEA a jejich směsi.
10. Šampon podle nároku 7, vyz načený tím, že antioxidačním činidlem je butylem substituovaný hydroxytoluen nebo butylem substituovaný hydroxyanisol, které se použijí v množství přibližně 0,01 % hmotn. až 1 % hmotn.

01-1046-99 Če tím, ·· * ♦ · » • · · • ···« · • · • »»í · ·♦ ·· • · · · • · · · • · · · · • · · ·· ·*

Šampon podle nároku 7, v y z že dále obsahuje kondicionér.
12. Šampon podle nároku 7, vyznačený tím, že dále obsahuje alespoň jedno perleťující činidlo, zvolené ze skupiny zahrnující ethylenglykoldistearát, ethyleglykolmonostearát a jejich směsi.
13. Šampon podle nároku 7, vyznačený tím, že dále obsahuje alespoň jednu vůni a alespoň j edno barvivo.
14. Způsob přípravy šamponové formulace podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že zahrnuje:

(a) ohřátí roztoku zahušťovadla a deionizované vody, (b) smísení povrchově aktivních činidel, pěnícího činidla a případně perleťujícího činidla s roztokem připraveným v kroku (a), (c) smísení BHT s roztokem připraveným v kroku (b), (d) smísení fungicidu s roztokem připraveným v kroku (c), (e) dispergování fosfolipidu ve směsi připravené v kroku (d), (f) ochlazení suspenze z kroku (e) a její smísení s alespoň jedním konzervačním činidlem, zahuštění chloridem sodným na požadovanou viskozitu a případné přidání kondicionéru, alespoň jedné vůně a alespoň jednoho barviva,

01-1046-99 Če • · · · · 9 9 9 9 • 9999 99 9 999 4 : ·..· ..· .,· ..· (g) přidání kyseliny, báze nebo pufru do roztoku připraveného v kroku (f), které nastaví pH hodnotu roztoku na 4 až 10 a (h) doplnění roztoku připraveného v kroku (g) deionizovanou vodou do 100 % hmotn.