CN1155359C - 含有杀真菌剂和磷脂的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及组合物,例如体用或发用清洗产品,尤其是香波,其中含有作为第一活性组分的一种或多种能抑制真菌麦角固醇生物合成的杀真菌剂、作为第二活性组分并充当表面活性剂的合成两性磷脂以及作为载体组分的已知的体用或发用清洗产品。
Description
技术领域
本发明涉及组合物,例如体用或发用清洗产品,尤其是香波,其中含有一种或多种抑制真菌麦角固醇生物合成的杀真菌剂作为第一活性组分、一种合成的两性磷脂作为第二活性组分并充当表面活性剂、以及已知的体用或发用清洗产品载体组分。
背景技术
已知的药物香波例如有酮康唑香波,这种酮康唑香波是以2%的制剂上市,并且在局部施用后对头皮屑和脂溢性皮炎显示出有益的效果。由Rosenberg等人在US-4,569,935中公开的酮康唑对牛皮癣和脂溢性皮炎的局部治疗十分有效。US-5,456,851中公开的酮康唑香波具有较佳的美容特性,例如发泡性和调理性,并且对降解作用具有可接受的稳定性,使其能够被配制为含有2%以下的活性组分。具有皮脂调节作用的Elubiol香波已由WO-93/18743公开。一些去头皮屑制剂含有煤焦油、硫化硒或1-氧-2-巯基吡啶盐(例如1-氧-2-巯基吡啶锌或钠)作为活性成分。WO-96/29045一般性公开了用于治疗脂溢性皮炎所致头皮屑的上述细胞毒性素成分和杀真菌剂的混合物;具体公开了将一种含有1.8%煤焦油的未确定组合物与一种含有2%酮康唑的未确定溶液联合应用。WO-96/29983公开了一些柔和的含水洗涤剂组合物,该组合物含有约4至约12%(重量)的阴离子表面活性剂、相对于每1重量份所述阴离子表面活性剂至少约0.75重量份的两性表面活性剂以及11种所列出的治疗剂中的一种或多种。
US-4,209,449(EP-0,013,713)公开了具有突出的发泡性、粘附性、润湿性、清洗性、洗涤力、抗静电性和乳化特性的合成两性磷脂。该专利叙述了可以从美国新泽西Paterson的Mona工业公司得到许多市售的合成两性磷脂,产品名为磷脂PTC(椰油酰氨基丙基磷脂酰基PG-二甲基氯化铵)、磷脂EFA(亚油酰氨基丙基磷脂酰基PG-二甲基氯化铵)、磷脂PTS(硬脂酰氨基丙基磷脂酰基PG-二甲基氯化铵)。
含有去头皮屑剂的先有技术香波制品是如此配制的:在功效和可耐受性之间达到最佳的平衡;药物香波中活性成分的浓度应使尽可能多的使用者得到有效的治疗而对尽可能少的使用者产生不利的效果。然而仍有一定数量的病人不能从使用现有技术的香波制品中受益,或是因为他们不能对此治疗产生反应,或是甚至由于他们不能耐受以特定的药物香波进行的治疗。
对特定的药物香波不起反应的人数会很高(酮康唑高达30%;硫化硒高达40%)。因此,急需能令更大部分使用者有效地去除头皮屑的新香波;即一种与先有技术香波制品相比,对其不起反应的人数更少的新香波。
另一方面,患头皮屑或脂溢性皮炎的病人,以及药物香波的批准机构,对这一类香波所要满足的标准提出了日益严格的要求。在这些标准中,最重要的是:不能由于治疗导致病情进一步恶化,副作用的发生率最低,进一步降低刺激性、瘙痒和脱皮(粘连性和松弛性脱皮)等症状;改进的美容可接受性,尤其是良好的清洗特性,没有气味或恶臭,不污染衣物,还有全面调理性(干湿梳理性能)。头皮屑和脂溢性皮炎经常会伴随产生大量或过量油脂或皮脂,对其具有益效果的组合物明显会令头皮屑治疗更进一步。
至此,为满足以上迫切需要,多数的工作都侧重于改进香波基质。然而,仍需要增加药物香波的可耐受性/可接受性,即,希望新香波能更好地被应用此产品的大部分病人所接受。
发明内容
本发明涉及组合物,如体用或发用清洗产品,特别是香波,其中含有一种或多种可抑制真菌麦角固醇生物合成的杀真菌剂作为第一活性组分、一种合成的两性磷脂作为第二活性组分,以及已知的体用和发用清洗产品组分作为载体,或者基本由或由以上成分组成。在以下描述中,本发明将以香波为例加以说明,但很明显,本领域技术人员可将本发明的混合物用于其它体用或发用清洗组合物。
两种不同作用的去头皮屑剂的混合物具有两点显著优于仅含有其中任意一种活性组分的先有技术香波制品的长处。其一,对本发明香波产生反应的头皮屑或脂溢性皮炎患者的比例增加。其二,某些混合物具有协同作用,因而可以降低其中一种或两种不同类型的活性成分的浓度,因此能增加产品的可耐受性。现在依次讨论每类组分。
此后讨论的许多组分都以制剂形式(如水溶液)而非以纯化合物形式市售。组分在制备本发明制剂时的用量通常以%(w/w)的形式表示,并且是指所用的市售产品的量,而非纯品的量。
抑制真菌麦角固醇生物合成的抗真菌剂优选是一种唑类化合物、一种烯丙胺类化合物,或其混合物。优选的唑类化合物选自酮康唑、益康唑、elubiol、咪康唑、依他康唑、氟康唑、及其混合物。优选的烯丙胺类化合物选自特比萘芬、萘替芬及其混合物。唑类化合物最优选酮康唑、益康唑、elubiol,因为它们对皮肤尤其是头皮的正常菌丛的损害最小。尤其优选酮康唑和elubiol,因为当它们与一种磷脂(参见以下所述)联合使用时,可对皮肤真菌产生相互的协同效应。在本发明的组合物中,抗真菌剂的有效量在约0.1%至约2%(w/w)范围内,优选约0.5%至约1%(w/w)。如将进一步解释的,在此范围的下限,可能必须采取特殊的预防措施以保证在储存过程中不会因抗真菌化合物的降解作用而使香波失效。高于所指出的浓度并不能进一步改善对病情的治疗作用,并且从总体看,弊大于利。
第二活性组分是一种具有下式的合成两性磷脂或其混合物:
其中,R代表一个直链的饱和、单不饱和或多不饱和C7-19烃基;X代表1、2或3,并且X+Y=3。因此基团R-(C=O)-代表直链的饱和、单不饱和或多不饱和C8-20羧酸的酰基残基;这些酸例如辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、10-十一碳烯酸、十二烷酸(月桂酸)、十三烷酸、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十五烷酸、十六烷酸(棕榈酸)、十六碳烯酸、十七烷酸、十八烷酸(硬脂酸)、9-十八碳烯酸(油酸)、9,12-十八碳二烯酸(亚油酸)、9,12,15-十八碳三烯酸(亚麻酸)、十九烷酸、二十烷酸(花生酸)和5,8,11,14-二十碳四烯酸(花生四烯酸)。磷脂的用量范围为约0.04%至10%(w/w),并优选约0.25%至2%(w/w)。本领域的技术人员将容易地认识到特定磷脂形式的性质会对以%(w/w)计的用量产生影响。优选的磷脂是这样一些种类,其中R-(C=O)-代表硬脂酸、油酸或椰子脂肪酸(它是月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸的混合物)的酰基残基。US-4,209,449公开了磷脂及其制备。可以从所述专利的受让人美国新泽西Paterson的Mona工业公司处得到市售的一些磷脂,如:磷脂PTC(椰油酰氨基丙基磷脂酰基PG-二甲基氯化铵)、磷脂EFA(亚油酰氨基丙基磷脂酰基PG-二甲基氯化铵)、磷脂SV(棕榈酰氨基丙基磷脂酰基PG-二甲基氯化铵)、磷脂PTS(硬脂酰氨基丙基磷脂酰基PG-二甲基氯化铵)。
磷脂PTC是最优选的第二活性组分,它是一种固体含量为47%的淡黄色透明液体形式的含水制剂,当在50/502-丙醇/水中稀释到10%时pH约为7。
第一和第二活性组分的用量优选使它们在抑制皮肤真菌、尤其与头皮屑和脂溢性皮炎有关的真菌的生长方面产生相互的协同效应,所述真菌即为秕糠状鳞斑霉(卵瓶形酵母)及其它真菌,如与皮肤真菌病、杂色糠疹及类似疾病有关的表皮癣菌属、小孢子菌属、毛癣菌属真菌。根据所述活性组分的性质和所针对的菌种决定第一和第二活性组分用量的比例。具体说,预计第一和第二活性组分(抗真菌剂:2-巯基吡啶氧化物)的重量比可以在约5∶1至约1∶150,尤其在约2∶1至约1∶25。例如,如已提及的,当酮康唑和elubiol与磷脂联合使用时,尤其在使用类似的用量如重量比约为2∶1至1∶25时,尤其在重量范围为约1∶20时,可对真菌尤其是秕糠状鳞斑霉产生相互的协同效应。
可以用已知的香波基质方便地配制本发明的香波。已知的香波组分含有一或多种表面活性剂、发泡剂、增稠剂、防腐剂、抗氧剂,和足以使香波具有约为4-10的pH值的酸或碱或缓冲剂。一种组分可以有两种或更多种作用,如表面活性剂和发泡剂,或抗氧剂和缓冲剂。
适用于本发明香波的表面活性剂可以选自:C14-16烯基磺酸钠、月桂基硫酸钠、三乙醇胺月桂基硫酸盐、月桂基醚硫酸钠、椰油酰氨基丙基氧化胺、月桂基氧化胺、月桂酰胺二乙醇酰胺、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂基二甲基甜菜碱、椰油二甲基丙磺基甜菜碱、椰油基肌氨酸钠、油酰氨基MIPA磺基琥珀酸二钠、椰油酰氨基MIPA磺基琥珀酸二钠、月桂基醚磺基琥珀酸二钠、椰油两性羧基甘氨酸盐(cocoamphocarboxy-glycinate)、油酰氨基单乙醇酰胺磺基琥珀酸二钠、甘氨酸胺、丙酸胺、磺基甜菜碱胺,及其混合物。优选适用于本发明的香波的是两种或更多种不同的表面活性剂的混合物,尤其是月桂基醚硫酸钠和椰油基肌氨酸钠;或月桂基醚硫酸钠和月桂基醚磺基琥珀酸二钠;或月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠、三乙醇胺月桂基硫酸盐和椰油酰氨基丙基甜菜碱。在本发明的香波中,表面活性剂的总量可以从约36%至55%(w/w)。优选两性表面活性剂的重量少于表面活性剂总量的15%。
在以上及以后的说明中,术语“MEA”代表一种具有下式的单乙醇酰胺:RCO-NH-CH2CH2-OH,术语“DEA”代表具有下式的二乙醇酰胺:RCO-N(CH2CH2-OH)2,术语“TEA”代表三乙醇胺,术语“MIPA”代表一种具有下式的单异丙醇酰胺:RCO-NH-CH2-CHOH-CH3;其中每个RCO基团是脂肪酸残基,如一个C13-19烷基羰基或C13-19烯基羰基.
适用于本发明香波的发泡剂(促泡剂和稳定剂)可以选自包括椰油酰胺基单乙醇酰胺、椰油酰胺基二乙醇酰胺、油酰胺基单乙醇酰胺、油酰胺基二乙醇酰胺及其混合物的一组脂肪酸单-和二-链烷醇酰胺。发泡剂的用量可以是约1-10%(w/w),优约选2-6%(w/w),尤其优选约4-5%(w/w)。这些组分一般还对制剂有增稠效果。
适用于本香波的防腐剂是皮肤可接受的防腐剂,如EDTA四钠或EDTA二钠、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、羟苯甲酸丁酯、羟苯甲酸乙酯、咪唑烷基脲、苯氧基乙醇、Quaternium15、柠檬酸,优选其混合物。EDTA四钠和EDTA二钠及柠檬酸也可以起螯合剂的作用。
如US-5,456,851公开的,当酮康唑或任何其它抗菌剂的浓度在以上所述范围的下限时,加入仔细控制量的选自以下物质的抗氧化剂:丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、维生素C、和N-乙酰基-半胱氨酸,会在50℃长达13周的加速老化期间,有效地防止香波中的酮康唑或其它唑类化合物的降解以使之稳定,此老化试验被认为可预示在环境温度下储存2年内的性能。认为有效的稳定化作用是在储存过程中损失的活性组分少于约10%。已发现BHT或BHA的比例在约0.01%至1%(w/w)的范围内最有效。大于此量的比例不能在13周的加速老化期中同样有效地稳定酮康唑,但如果延长加速老化期使之长于13周,更大用量的BHT或BHA将会更有效,因为BHT或BHA自身也易发生降解。然而,政府管理机构及制药和化妆品行业充分认可了在50℃长达13周的稳定性试验足以用于预测室温下长达2年的正常储存期间的产品稳定性。同样重要的是,出于对安全因素的考虑(将皮肤过敏的可能性降至最低),希望使用尽可能少量的BHT或BHA。
由于香波使用者希望香波稍粘稠,经常在制剂中加入一种或多种增稠剂使香波在室温下具有4000至9000mPa.s的粘度。适宜的增稠剂是一种丙烯酸聚合物或多元羧酸,如CarbopolTM1342或CarbopolTM1382,在制备过程的最后加入氢氧化钠或氯化钠而使其变稠。其它适宜的增稠剂是以上所述的发泡剂,优选椰油酰胺单乙醇酰胺。
香波还可以含有一种或多种选自以下物质的珠光剂:二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯及其混合物,浓度为0.0%至2%;一或多种植物提取物,如芦荟、山菊油、桦木、墨角藻、龙胆草、人参、金缕梅属植物、山楂、kina、柠檬、旱金莲、迷迭香、茶树等植物的提取物,浓度为0.0%至5%;维生素类,如维生素E(生育酚)及其衍生物,如生育酚乙酸酯、泛酰醇等,浓度为0.0%至3%;合成或天然的抗炎剂,如没药醇,浓度为0%至5%;浓度为0%至2%的芳香剂;及一种或多种着色剂。
香波还可以含有0.0%至10%的调理剂,如季化羟乙基纤维素-7、季化羟乙基纤维素-10或一种类似的阳离子季铵化聚合物,如季铵化硅酮聚合物。其它硅酮化合物如聚烷基硅氧烷、聚烷基芳香基硅氧烷、聚醚硅氧烷共聚物及其混合物也是适合的。此处有用的聚烷基硅氧烷包括例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)。可以使用的聚烷基芳香基硅氧烷包括聚甲基苯基硅氧烷。可以使用的聚醚硅氧烷共聚物包括聚氧丙烷改性的聚二甲基硅氧烷。也可以使用环氧乙烷或环氧乙烷和氧化丙烯的混合物。优选水不溶性者。此处最希望使用以上所述的硅氧烷聚合物的树胶。这些硅氧烷聚合物树胶与液体或流体相比是刚性的,它们具有约为200,000至1,000,000的高分子量,在25℃粘度约为100,000mPa.s至150,000,000mPa.s。优选聚二甲基硅氧烷树胶。这些树胶在25℃下的粘度约为100,000mPa.s至150,000,000mPa.s。选择用于此处的树胶具有一定粘度,从而当与PDMS流体混合时,树胶和流体混合物的粘度落于此范围中。这些PDMS流体用量为所述树胶-流体混合物总重量的约50%至60%。本发明最优选一种含有约40%至60%PDMS流体和约60%至40%PDMS树胶的混合物。优选的PDMS流体是25℃粘度约为350mPa.s的聚二甲基硅氧醚流体。
通常用皮肤可接受的酸、碱和缓冲剂调整本发明香波的pH。pH范围为约4至10,但优选约6.5至8,尤其优选约6.9至7.4。
当在大约中性pH(pH6至8)时,某些第一活性组分具有有限的溶解度。为保持这些活性成分均匀地分散于整个香波中,可以加入悬浮剂,如Avicel RC-591TM(羧甲基纤维素钠和微晶纤维素的混合物)。但是,某些香波基质组分本身具有可观的悬浮性能,因此在本发明的香波中加入特定的悬浮剂完全是任选的。
采用常规量的香波组分,如:
(a)36%至55%表面活性剂,
(b)2%至6%发泡剂,
(c)0.1%至2%抗真菌剂,
(d)0.05%至2%磷脂,
(e)0.2%至1.3%增稠剂,
(f)0.01%至1%BHT或BHA,
(g)足以延缓最终组合物的降解以保证足够的储藏期限的防腐剂,
(h)足以达到所需pH范围的酸、碱或缓冲剂,
(i)适量的水加到100%(即,加入足量的水使总量达100%)。
实施例
以下列出制备本发明香波的通用方法。可以从前面的描述和以下表中列出的示例配方得出各种组分的适宜用量。
在容器中加入Carbopol 1342的1.64%储液(制备方法为:用Quadro分散器将粉状聚合物均匀地分散,并将粉末通过真空装置注入水流中)和去离子水,加热到约70℃。加两种表面活性剂(即月桂基醚硫酸钠和椰油基肌氨酸钠),然后加入发泡剂椰油酰胺MEA和珠光剂(二硬脂酸乙二醇酯),混合直至全部溶解。然后加入BHT,将混合物搅拌直至全部溶解。将溶液稍稍冷却,随后边充分搅拌边加入抗真菌剂组分。(在稍酸性的pH条件下加入抗真菌剂以促进溶解。)然后,将磷脂分散于混合物中并搅拌直至均匀分散。将混合物冷却到约40℃,在此温度下加入调理剂(季化羟乙基纤维素-7)、防腐剂Quaternium-15和EDTA四钠、着色剂和芳香剂,并加入氯化钠以使溶液增稠。用25%的氢氧化钠水溶液将溶液的pH调到6.9-7.4,加入去离子水至最终体积。可以用本领域技术人员显而易见的类似工艺制备相似的香波制剂。
用以上所述的一般方法,可以制备以下的本发明的香波制剂;此后的所有用量为重量份。
本发明的制剂适用于治疗疾病如头皮屑、脂溢性皮炎,控制牛皮癣,降低头皮的油性或皮脂分泌物,及类似失调和不适。将这些制品按规则的时间间隔用于患处局部,具体说从至少每周一次到约每日一次。优选在治疗开始时较频繁地使用,如,每周4-7次,在治疗后期已观察到理想效果并欲预防复发的情况下可以降低用药频率(如每周1或2次)。
实施例1:用于正常头发的香波制剂(含调理剂)
组分 (a) (b)
月桂基醚硫酸钠 30 30
椰油基肌氨酸钠 10 10
椰油酰胺MEA 4 4
酮康唑USP 0.5 1
磷脂PTC 0.5 1
二硬脂酸乙二醇酯 1.25 1.25
季化羟乙基纤维素-7 1 1
CarbopolTM1342 0.6 0.6
EDTA 钠 0.5 0.5
香精油 0.5 0.5
氯化钠 0.3 0.3
浓度为25%的氢氧化钠 0.92 0.9
丁基化羟基甲苯 0.1 0.1
quaternium-15 0.05 0.05
着色剂 0.001 0.001
适量的去离子水加至 100 100
实施例2:用于油性头发的香波制剂(含调理剂)
组分 (a) (b) (c)
月桂基醚硫酸钠 33.33 33.33 33.33
椰油基肌氨酸钠 11 11 11
椰油酰胺MEA 4 4 4
酮康唑USP 0.5 0.75 1.2
磷脂PTC 0.5 0.25 0.8
二硬脂酸乙二醇酯 1.25 1.25 1.25
季化羟乙基纤维素-7 0.6 0.6 0.6
CarbopolTM1342 0.75 0.75 0.75
EDTA四钠 0.5 0.5 0.5
香精油 0.5 0.5 0.5
氯化钠 0.3 0.3 0.3
浓度为25%的氢氧化钠 1.18 1.243 1.18
丁基化羟基甲苯 0.1 0.1 0.1
quaternium-15 0.05 0.05 0.05
着色剂 0.0053 0.0053 0.0053
适量的去离子水加至 100 100 100
实施例3:用于干性或受损头发的香波制剂(含调理剂)
组分 (a) (b) (c)
月桂基醚硫酸钠 30 30 30
椰油基肌氨酸钠 10 10 10
椰油酰胺MEA 4 4 4
酮康唑USP 0.75 0.33 1
磷脂PTC 0.25 0.67 1
二硬脂酸乙二醇酯 1.25 1.25 1.25
季化羟乙基纤维素-7 5 5 5
CorbopolTM1342 0.5 0.5 0.5
EDTA四钠 0.5 0.5 0.5
香精油 0.5 0.5 0.5
氯化钠 0.4 0.4 0.3
浓度为25%的氢氧化钠 0.7333 0.733 1.19
丁基化羟基甲苯 0.1 0.1 0.1
quaternium-15 0.05 0.05 0.05
着色剂 0.0018 0.0018 0.0018
适量的去离子水加至 100 100 100
在以上实施例1-3给出的所有制剂中,可以稍改变氢氧化钠的比例,以达到优选的pH值6.9-7.4,可以改变盐(NaCl)的比例以达到理想的粘度。根据改进的方法制备的不加着色剂的制剂,有近于纯白色的珠光样外观。
实施例4:磷脂PTC和酮康唑的混合物(含调理剂)
组分 百分含量
纯化水 44.30
月桂基醚硫酸钠 15.00
月桂基硫酸钠 10.00
三乙醇胺月桂基硫酸盐 12.00
磷脂PTC 2.10
酮康唑 1.00
羟苯甲酸甲酯 0.20
羟苯甲酸丙酯 0.05
椰油酰胺MEA 5.00
二硬脂酸乙二醇酯 1.25
季化羟乙基纤维素-7 3.00
咪唑烷基脲 0.50
椰油酰氨基丙基甜菜碱 5.00
柠檬酸 0.35
香料 0.25
100.00
实施例5:磷脂PTC和Elubiol的混合物(含调理剂)
组分 百分含量
纯化水 44.30
月桂基醚硫酸钠 15.00
月桂基硫酸钠 10.00
三乙醇胺月桂基硫酸盐 12.00
磷脂PTC 2.10
elubiol 1.00
羟苯甲酸甲酯 0.20
羟苯甲酸丙酯 0.05
椰油酰胺MEA 5.00
二硬脂酸乙二醇酯 1.25
季化羟乙基纤维素-7 3.00
咪唑烷基脲 0.50
椰油酰氨基丙基甜菜碱 5.00
柠檬酸 0.35
香料 0.25
100.00
在以上给出的实施例4和5的制剂中,可以稍改动柠檬酸的比例,以达到优选的pH值6.9-7.4。根据改进的方法制备的制剂具有白色的珠光样外观。
实施例6:酮康唑(2.1%)与磷脂PTC2%和1%(w/w)的香波(无调理剂)
酮康唑 2.100g 2.100g
磷脂PTC 2.000g 1.000g
咪唑烷基脲 0.200g 0.200g
月桂基醚磺基琥珀酸二钠 15.000g 15.000g
椰油酰胺DEA 2.000g 2.000g
水解laurdimonium 1.000g 1.000g
聚乙二醇120 1.000g 1.000g
香精 0.200g 0.200g
盐酸 0.400g 0.400g
红色赤藓红(FD&C No.40) 0.002g 0.002g
月桂基醚硫酸钠 38.000g 38.000g
氢氧化钠 0.100g 0.100g
氯化钠 0.500g 0.500g
适量的纯化水加至 100g 100g
实施例7:
酮康唑和磷脂PTC之间对秕糠状鳞斑霉的体外协同抑制作用
包括9个秕糠状鳞斑霉分离菌和双倍稀释的受试物的方格盘相互作用实验表明,受试物的混合物有高度协同作用。
将酮康唑溶于DMSO得到含量为2000μg/ml的储液。用乙醇将磷脂PTC稀释得到含量为2000μg/ml的储液。以相同的溶剂制备每份受试物的6个稀释3.162倍进一步稀释的一组稀释液(稀释倍数=10的平方根,因此每个二次稀释液是被稀释了10倍)。然后将每组受试物的7个浓度都进一步在水中稀释至最终实验浓度的12倍。然后在平底塑料微量稀释皿的孔中,用竖直排列的酮康唑稀释物系列和水平排列的磷脂PTC稀释物,制备各稀释物的8×8方格盘矩阵。每孔含有每份受试物溶液10μl。在微量稀释孔的一个附加的柱中,用移液管加入10μl仅含溶剂的对应水稀释液,作为不含化合物的对照。
从詹森研究基金会的细菌学和真菌学部的真菌保藏收集处得到本研究所用的有9个秕糠状鳞斑霉分离菌的菌种组。所有的分离菌都是从临床物质中原始分离的,其中3个是在实验前9个月内新分离的。将真菌保存在被Van Abbe,N.J.称为“H.Dixon’s制剂”的改良培养基中进行的再次培养中(头皮屑的研究,J.Soc.Cosmetic Chemists15,609-630,1964)。此培养基含有(每1000ml水):麦芽提取物(Difco)36g;真菌蛋白胨(Oxoid)6g;细菌牛胆汁(Bacto-oxgall)(Difco)20g;吐温40(Merck)10ml;甘油(Difco)2.5ml;细菌琼脂(Difco)20g。也可以不用琼脂而作为一个液体培养基使用。将琼脂培养基及液体培养基在100℃高压灭菌5分钟。
将Dixon液体培养基置于试管中,试管与水平位置成5°角,以20rpm持续旋转,在30℃培养2天制备实验用接种物。将液体培养基以分光光度法标定,使其530nm处的OD值均为1.0。以琼脂平皿计数表示,这些悬浮液平均含有2×106细胞/ml。将真菌在Dixon液体培养基中稀释500倍形成含有3-10×105CFU/ml的悬浮液。
将接种用培养基100μl加到已含有被稀释的受试物的微量稀释孔中。将平皿用胶纸封闭,并在30℃培养5天。然后除去胶纸,借助微皿读数仪测定以490mm光吸收表示的生长浊度。对于受试物的每种组合,平行测定9个微皿,每皿接种一种不同的秕糠状鳞斑霉分离菌。第十盘只接种Dixon液体培养基,作为OD读数的阴性对照。
借助于计算机电子数据表模板,将每个含有受试物组合的微皿孔的OD490以阴性对照皿的光吸收进行校正,以接种秕糠状鳞斑霉的8个无受试物的阳性对照孔的平均OD490的百分率表示。结果表示在一8×8矩阵中,生长抑制为25%对照或低于25%对照时自动加阴影表示。以这种方式,两个受试物之间无相互作用将显示为图形右下方的一个暗矩形,协同作用将显示为图形右下方的一个倒“L”形,拮抗作用将显示为一个向着图形左上方的矩形延伸。从方格盘的结果,将单独或与其它化合物组合的实验化合物的最低浓度计为最小抑制浓度(MIC),按下式计算每个化合物的相对抑制浓度(FIC):
MIC(单独化合物)/MIC(有第二化合物存在时的化合物)
化合物没有相互作用,两个FIC的总和为1.0;化合物有协同作用,总和<1.0;化合物有拮抗作用,总和>1.0。
磷脂PTC得到了表明可能的协同作用的明显阳性的结果。酮康唑与磷脂PTC组合物对9个秕糠状鳞斑霉分离菌的体外相对抑制浓度(FIC)的总和为:
秕糠状鳞斑霉分离菌编号 FIC
B39387 0.63
B45836 0.63
B45838 0.63
B58047 0.13
B58200 0.63
B58968 0.63
J95-0821 0.13
J95-0822 1
J95-1435 1
协同作用的程度远远超过可能是偶然出现的单稀释效应。因此进一步研究了磷脂PTC与酮康唑的混合物对9个分离菌被测组的活性,但在浓度系列中采用较小的稀释倍数(2倍)。酮康唑和磷脂PTC组合物对9个秕糠状鳞斑霉分离菌的体外相对抑制浓度(FIC)的总和为:
秕糠状鳞斑霉分离菌编号 FIC
B39387 0.38
B45836 0.38
B45838 0.16
B58047 0.38
B58200 0.19
B58968 0.38
J95-0821 0.38
J95-0822 0.75
J95-1435 0.38
此结果明确地证实两种实验化合物确实能在体外与酮康唑协同作用于秕糠状鳞斑霉。
Claims (11)
2.根据权利要求1所述的组合物,其中第一活性组分的用量为0。1-2%重量,第二活性组分的用量为0.25-2.1%重量,后者的量以磷脂的重量表示。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,该组合物被制成香波。
4.根据权利要求3所述的组合物,其中已知的香波组分包括一种或多种表面活性剂、发泡剂、足以使最终组合物在室温下具有4,000至9,000mPa.s粘度的增稠剂、防腐剂、抗氧化剂、足以使香波的pH在6.9-7.4范围内的酸或碱或缓冲剂。
5.根据权利要求4所述的组合物,该香波含有选自以下一组物质的一种或多种表面活性剂:C14-16烯基磺酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠、椰油酰氨基胺丙基氧化胺、月桂基氧化胺、月桂酰胺二乙醇酰胺、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂基二甲基甜菜碱、椰油二甲基丙磺基甜菜碱、椰油基肌氨酸钠、油酰氨基MIPA磺基琥珀酸二钠、椰油酰氨基MIPA磺基琥珀酸二钠、月桂基醚磺基琥珀酸二钠、椰油两性羧基甘氨酸盐、油酰氨基单乙醇酰胺磺基琥珀酸二钠、甘氨酸胺、丙酸胺、磺基甜菜碱胺,及其混合物。
6.根据权利要求4所述的组合物,其中所述发泡剂选自由椰油酰胺基单乙醇酰胺、椰油酰胺基二乙醇酰胺、油酰胺基单乙醇酰胺、油酰胺基二乙醇酰胺及其混合物组成的一组脂肪酸单-或二-链烷醇酰胺。
7.根据权利要求4所述的组合物,其中抗氧化剂是丁基化羟基甲苯或丁基化羟基苯甲醚,用量为0.01至1%重量。
8.根据权利要求4所述的组合物,该香波还含有调理剂。
9.根据权利要求4所述的组合物,该香波还含有一种或多种选自二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯及其混合物的珠光剂。
10.根据权利要求4所述的组合物,该香波还含有一种或多种芳香剂以及一种或多种着色剂。
11.一种制备权利要求1所述组合物的方法,该方法包括以下步骤:
(a)将增稠剂和去离子水的溶液加热;
(b)将表面活性剂、发泡剂和任选的珠光剂与(a)的溶液混合;
(c)将BHT与(b)的溶液混合;
(d)将0.1-2%重量的权利要求14所述的抗真菌剂与(c)的溶液混合;
(e)将0.25-2.1%重量的权利要求1所述的磷脂分散于(d)的混合物中;
(f)使(e)的悬浮液稍冷却,将其与防腐剂、用于增稠至所需粘度的氯化钠和任选的调理剂、芳香剂和着色剂混合;
(g)向(f)的溶液中加入酸、碱或缓冲剂使pH达6.9-7.4;和
(h)向(g)的溶液中加入去离子水至100%。
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Granted publication date: 20040630 |