CZ163097A3 - Substituované 2-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje - Google Patents

Substituované 2-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ163097A3
CZ163097A3 CZ971630A CZ163097A CZ163097A3 CZ 163097 A3 CZ163097 A3 CZ 163097A3 CZ 971630 A CZ971630 A CZ 971630A CZ 163097 A CZ163097 A CZ 163097A CZ 163097 A3 CZ163097 A3 CZ 163097A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
atom
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ971630A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Dr. Brendel
Heinz Werner Dr. Kleemann
Heinrich Christian Dr. Englert
Hans Jochen Dr. Lang
Jan Robert Dr. Schwark
Andreas Dr. Weichert
Bansi Dr. Lal
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ163097A3 publication Critical patent/CZ163097A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oblast_techniky
Tento vynález se týká substituovaných 2-naftoylguanidinů, způsobu jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčiva, která je obsahuje. Zmíněné substituované 2-naftoylguanidiny, charakterizované obecným vzorcem I, který je uveden níže, jsou nové látky ze skupiny acylguanidinů, vyznačující se svou mimořádně vysokou účinností při inhibici výměny Na+/H+, velmi dobrými antiarytmickými vlastnostmi, provázenými kardioprotektivní komponentou, dále příznivým vlivem na metabolismus lipidů a též příznivými fyzikálními vlastnostmi, zejména dostatečnou roz pustností ve vodě.
Dosavadní_stav_techniky
Nejvýznamnšjším zástupcem acylguanidinů je pyrazinový derivát amilorid, který je používán v terapii jako diuretikum šetřící draslík. Mnoho dalších sloučenin typu amiloridu je popsáno v literatuře, jako například dimethylamilorid nebo ethylisopropylamilorid.
II /1
Z. 6 Λ F Z
NH2 oi§ oa
Amilorid: R , R = H;
Dimethylamilorid: R* , r = CHp
Sthylisopropylamilorid: R' = R = CH/CHy^
-[ i v n íz u
- 2 Mimo to jsou známy výzkumné práce, které poukazují na antiarytmické vlastnosti amiloridu /Círculation 79, 1257 - 1263, 1989/. Širšímu používání amiloridu jako antiarytmika však brání to, že zmíněný efekt je málo výrazný a objevuje se v doprovodu hypotonického a saluretického působení, přičemž tyto vedlejší účinky jsou při léčení poruch srdečního rytmu nežádoucí.
Poukazy na antiarytmické vlastnosti amiloridu byly rovněž získány při pokusech na izolovaných zvířecích srdcích /Eur. Heart J.
/suppl. 1/: 167, 1988 /book of abstracts//. Tak bylo například na krysích srdcích nalezeno, že uměle vyvolané kmitání komor bylo možno působením amiloridu zcela potlačit. Ještě účinnější než amilorid byl v tomto modelu výše zmíněný derivát amiloridu, a to ethylisopropylamilorid.
Z USA pat. spisu č 4 251 545 jsou známy .1-naf toylguanidiny, které jsou v poloze 4 substituovány alkoxylovými skupinami s dlouhými řetězci. U těchto sloučenin je uvedeno, že jsou používány jako fungicida při ochraně rostlin; ve vykládacím spisu č. WO 94/26709 jsou nárokovány 2-naftoylguanidiny, které v polohách, od povídajících substituentům R^, R^, R7 a R®, mají atomy vodíku.
Ve spisu SP-OS 682 017 /Hoe 94/P 123/ jsou popsány vedle bicyklických heteroaroylguanidinů také některé naftoylguanidiny, přičemž ale substituenty R až R mají jiný význam než substituenty v této přihlášce vynálezu.
Jako jediný příklad je v těchto patentových publikacích WO 94/26709 a SP-OS 6S2 017 /Hoe 94/P 123/ uveden nesubstituovaný 2-naftoylguanidin.
Sloučeniny, které jsou známé ze jmenovaných publikací nesplňují však takové požadavky, které jsou potřebné pro vývoj léčiva z farmakologicky účinné sloučeniny. Například by byla žádoucí lepší resorpce, příznivější poločasy, lepší rozpustnost ve vodě, nižší toxicita nebo vyšší selektivita.
- 5 Podstata_vynálezu
Uvedené nevýhody odstraňuje tento vynález, který se týká substi tuovaných 2-naftoylguanidinů obecného vzorce I
ve kterém značí:
nejméně jeden ze substituentů Β1, Β·5, Β4, B^, H6, B? a BS XY_WZ nebo X'yJTZ':
nebo skupinu atom kyslíku, atom síry, skupinu NB CB^B12;
B10, B11 a B12, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku;
alkylenový řetězec sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 skupinami CEL·-, přičemž jedna z těchto skupin-CH9- múze být nahra 4 li zena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NB nebo o-, p- nebo m-fenylenovým zbytkem;
B^ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,
4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 ato my uhlíku;
a nulu nebo 1;
- 4 skupinu-CH£> skupinu SOg, skupinu S/=O//=NH/, nebo, pokud W nenásleduje bezorostredně po heteroatomu ve 14 skupině XYQ, také atom kyslíku nebo skupinu NH ;
R1^ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
skupinu C/sO/R1^ skupinu SC^R^ nebo, pokud »7 neznačí atom kyslíku nebo skupinu NR^^, také skupinu NR^8R^; R15 skupinu NsC/NHg/g, skupinu NR^8R^9, skupinu
N/CH2/-bNRl8R19 nebo skupinu OR20;
nebo 3;
R' 18 a R19, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
neoo R18 a R spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CH2” může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou, N-benzylovou skupinou nebo N-/p-ehlorfenyl/skupinou;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, perfluoralkylovou sku pinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku;
nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku ne16
- 5 nebo
H16 a H17 bo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou, N-benzylovou skupinou nebo N-/p-chlorfenyl/skupinou;
X skupinu C=0, skupinu C/=O/NR , skupinu C/=0/0, skupi30 nu SO, skupinu S02, skupinu SOgNR , skupinu 0C=0, skupinu NR^Oq-o nebo skupinu NR^SO2, přičemž spojení s naftalenovým jádrem se vždy uskutečňuje pomocí vlevo stojícího atomu; atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou sku30 ,15 skupinu SOgR f dusíkatý heterocyklus ,7,8 nebo 9 atomy uhlíku, skupinu C/=0/R , s 1, 2, 3, 4, 5, 6, přičemž tento dusíkatý heterocyklus je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku a je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NR R ;
R21 a R22, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou sku pinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
18ώ19 skupinu N=C/NH2/2> skupinu NR^R N/CH2/-bNRl8R19 nebo skupinu OR20;
skuomu
H18 a * pinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku;
- 6 nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo períluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R18 spolu dohromady, pin, nebo 5 methylenových skuze kterých jedna skupina-CHg- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou,
N-benzylovou skupinou nebo N-/p-chlorf enyl/skupinou;
b 2 nebo 3;
R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, nebo 6 atomy uhlíku, períluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku;
nebo
Z* skupinu NR'ldRj' , pokud W neznamená atom kyslíku nebo skupinu NR1^;
R16 a R17, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo períluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R16 a R17, spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CHg- může být nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, iminovou skupinou,
N-methylovou skupinou, N-benzylovou skupinou nebo N-/p-chorí enyl/skupinou;
a všechny ostatní substituenty R1, R5, R4, R^, R6ř R7 a R8, které ještě nejsou výše uvedenými definicemi charakterizovány, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru,
- 7 atom bromu, atom jodu, nitrilovou skupinu, nitroskupinu, p*rPČ<A ey\ trifluormethylovou skupinu,^ethylovou skupinu nebo skupinu
W' atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S09, skupinu NR , skupinu 0C=0, skupinu C=0, skupinu C/=O/N,60
66n67,
R , skupinu G/=0/0 nebo skupinu CR R 60, R66 a R67,
q.
u nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku;
nulu nebo 1;
alkylenový řetězec sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 skupinami -CHgze kterých jedna skunina-CHo- může být nahrazena go atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NR nebo o—, p— nebo m-fenylenovým zbytkem;
R6® atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, nebo 6 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cyklo alkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
nulu nebo 1;
atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, skupinu C/=0/R^3} skupinu SOgR^3, skupinu NR^R^2 nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NR^R^4;
R63 a R64, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou ,61 skupinu s 1, 2, 5 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
6l řsQ skupinu Ν=0/ΝΗ2/2> skupinu NR Tr nebo skupinu OR60;
nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo R61 a R spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CHg- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methy lovou skupinou, N-benzylovou skupinou nebo N-/p-chlorfenyl/skupinou;
nebo
U dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tento dusíkatý heterocyklus je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku a je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substi tuenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluor methylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylo vou skupinu a skupinu NR^3R^4;
přičemž ale nejméně jeden ze substituentú R3, R3, R? a R8 neznamená atom vodíku;
jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí: nejméně jeden ze substituentú R1, R5, R4, R3, R6, R7 a R8 skupinu XY WZ nebo Χ'γ WZz;
η r,
X atom kyslíku, atom síry, skupinu NR
- 9 ϊΡ·θ atom kyslíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
alkylenový řetězec s 1, 2, 3, 4 nebo 5 skupinami CHg“, přičemž jedna z těchto skupinmůže být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NR nebo o-, p- nebo m-fenylenovým zbytkem; atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
nulu nebo 1;
skupinuΊ3Ηnebo, pokud W nenásleduje bezprostředně a
po jednom heteroatomu ve skupině XYn, také atom kyslíku nebo skupinu NR^j
R^4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
15 skupinu C/=O/R , skupinu SO9R nebo, pokud W neznᣠI j mená atom kyslíku nebo skupinu NRX4, také skupinu NR16R17:
18u19 skupinu N=C/NH2/2> skupinu NR^R N/GH2/bNRl8Rl9 neb0 lupinu OR20 2 nebo 3;
skupinu
R18 a R19 nebo R18 a R nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku;
spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CHg- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
R16 a R17, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
nebo
R16 a R17, spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterýchjedna skupina CB^ Bůže být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou, N-benzylovou skupinou nebo N-/p-chlorfenyl/skupinou;
skupinu Ο/=Ο/ΝΐΡθ, skupinu C/=0/0, skupinu SOgNR^, sku pinu 0C=0, skupinu NR^8C=0 nebo skupinu NR^SOg, přičemž spojení s naftalenovým jádrem se uskutečňuje vždy přes vlevo stojící atom;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo: 4 a torny uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, nebo 6 atomy uhlíku;
15 skupinu C/=O/R , skupinu SC^R , dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tento dusíkatý heterocyklus je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku a je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylo21 22 vou skupinu a skupinu KR R ;
R21 a R22, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 4 atomy uhlíku;
TO TO skupinu skupinu N=C/NH2/2' skuPinu NR^R^9 ,
N/CH2/bNR18R19 nebo skupinu OR20;
R18 a R19, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou sku pinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R18 a R19, spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CHg” může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou;
nebo 3;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
nebo
Z skupinu NR^ R 7, pokud ff neznamená atom kyslíku nebo 14 skupinu NR ; nebo
R16 a R17, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
nebo
R16 a R17, spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CHg- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou, N-benzylovou skupinou nebo N-/p-chlorfenyl/skupinou;
a všechny ostatní substituenty R1, R^, R4, R9, R6, R7 a R8, které ještě nejsou výše uvedenými definicemi charakterizovány, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitri^vou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu,Věthylovou skupinu nebo skupinu
V Q U; Ρ 4 ’ atom kyslíku, atom síry, skupinu S09, skupinu. NR^ , skupinu 0C=0, skupinu C=0, skupinu C/=O/NR , skupinu
C/=0/0 nebo skupinu CR^R87;
Rvv, R66 a R67, ,60
- 11a Ρ
q.
υ nebo ϋ
nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
nulu nebo 1;
nulu;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupinu G/=O/R^3 ? skupinu nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NR^3R^4;
R63 a R64, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou sku pinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku; skupinu NsC/NHg/^ nebo skupinu 0Η6θ; a a62, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
,61 spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou;
dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tento dusíkatý heterocyklus je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku a je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány_ze souboru obsahujícíC Γ h ro**- h.) ho atom fluoru, atom chloru^trífluorm ethy lovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NR^R8^.
přičemž ale nejméně jeden ze substituentů R9, r7 a ^8 nezna_ mená atom vodíku;
jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
a fl
Mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
nejméně jeden ze substituentů r\ r\ R^, R9, R8, R7 a R8 skupinu ΧΥ&ΪΤΖ nebo ΧΎ VÍZ';
X atom kyslíku; ,
Y alkylenový řetězec s 1, 2, 5, 4 nebo 5 skupinami-CH2“, přičemž jedna z těchto skupin-C^- může být nahražena 0-, p- nebo m-fenylenovým zbytkem; nulu nebo 1;
skupinu-Ct^- nebo, pokud W nenásleduje bezprostředně po heteroatomú ve skupině XY, také atom kyslíku nebo skupinu NR^;
R atom vodíku nebo methylovou skupinu;
skupinu C/=O/R nebo, pokud W neznamená atom kyslíku nebo skupinu NR1^, také skupinu NR16R17;
R·1·^ skupinu N=C/NHO/O, skupinu NR^8R^y nebo skupinu
OH20; 2 2
R18 a R19, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R18 a Rly.
R16a R17 spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CH^- může být nahražena atomem kyslíku, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou;
atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 ne bo 3 atomy uhlíku;
nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
- 13 X'
Z' nebo
Z'
R· nebo
R16 a R17, spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenový(skupin, ze kterých jedna skupina-CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou, N-benzylovou skupinou nebo N-/p-čhlorfenyl/skupinou;
skupinu C/sO/NR^0, skupinu C/=0/0 nebo skupinu SOgNR^0, přičemž spojení s naftalenovým jádrem se vždy usku tečnuje pomocí vlevo stojícího atomu;
R atom vodíku nebo methylovou skupinu;
skupinu C/=O/R19, dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tento dusíkatý heterocyklus je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; skupinu N=C/NH2/2, skupinu NR^R^ nebo skupinu
OR
R18 a R19 nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo R18 a R spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CH2- může být nahražena atomem kyslíku, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou;
atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
, 16 17 skupinu NR R , pokud W neznamená atom kyslíku nebo skupinu NR·^;
R16 a R17, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
- 14 nebo
Η16 β Η17, spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupinr ze kterých jedna skupina-CHg- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou;
a všechny ostatní substituenty H1, R^, ^6, £7 a ^8* ještě nejsou výše uvedenými definicemi charakterizovány, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu VpQ4U;
V atom kyslíku, skupinu SOg, skupinu NR , skupinu 0C=0, skupinu Ο/=Ο/ΝΗθθ, skupinu C/=0/0 nebo skupinu CR^R^7;
60, R66 a R67, nebo nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nulu nebo 1;
nulu;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlí ku, skupinu C/=O/R^^} skupinu NR^R^ nebo fenylový zby tek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, tri fluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NR^^r^4.
ÍL65 a R^4, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo methylovou skupinu; skupinu N=C/NH2/2;
U dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tento dusíkatý heterocyklus je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku;
c r 7 p přičemž ale nejméně jeden ze substituentů R , R , R' a R neznamená atom vodíku;
jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více center asymetrie, tak mohou mít tato centra konfiguraci jak S, tak i R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické isomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako jejich směsi.
Označené alkylové skupiny a perfluoralkylové skupiny mohou mít řetězce přímé nebo rozvětvené.
Jako dusíkaté heterocykly s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo y atomy uhlíku se uplatňují zejména pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, ftalazinyl, chinox,alinyl, chinazolinyl nebo cinnolyl.
Obzvláště výhodné jsou dusíkaté heterocykly pyrrolyl, imidazolyl, chinolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a pyridazinyl.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
R5 R4
R6 J^/k^RS
R8 R1 L /11/, ve kterém L značí snadno nukleofilně substituovatelnou a lehce odstranitelnou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvede ný výše, uvádí do reakce s guanidinem.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterém L zna čí alkoxylovou skupinu, s výhodou methoxylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, fenylthioskupinu, methythioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, lze s výhodou získávat známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = atom chloru/, které se mohou připravovat opět známým způsobem z odpovídajících karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/, například působením thionylchloridu.
Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II /L = atom chloru/ se mohou připravovat i další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II opět známým způsobem, a to přímo z odpovídajících derivátů naftoové kyseliny /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/, jako jsou například methylestery obecného vzorce II, ve kterém L = methoxylová skupina, reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolidem /L = 1-imidazolyl; Staab, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962/, smíšené anhydridy obecného vzorce II reakcí s chlormravenčanem ethylnatým nebo s tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v netečném rozpouštědle; aktivaci karboxylových kyselin lze rovněž realizovat působením dicyklohexylkarbodiimidu /DCC/ nebo O-/(kyan(ethoxykarbonyl) methylen) amino/-1,1,3,3-tetraměthyluroniumtetrafluorborátu /' ZTOTUZ'/ /Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991/. Celá řada vhodných metod k přípravě aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je popsána, i s uvedením literárních pramenů, v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition /John Wiley and'Sons, 1985, str, 350/.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidienm probíhá známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním, ale netečném rozpouštědle. Při reakci methylesterů naftoových kyselin /obecný vzorec II, L = methoxylová skupina/ s guanidinem se osvědčil methanol, isopropylalkohol nebo tetrahydrofuran, a to při teplotách od 20 °C až k teplotě varu těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidinem ve formě báze se s výhodou, pracuje v aprotických netečných rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo dimethylformamid. Ale také voda je upotřebitelná jako rozpouštědlo, když se přidává báze, jako například hydroxid sodný, při reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.
Když L = atom chloru, pracuje se s výhodou za přídavku činidla poutajícího kyselinu, například ve formě přebytečného guanidinu, který váže halogenvodíkovou kyselinu.
Výchozí deriváty naftoové kyseliny obecného vzorce II jsou částečně známy a v literatuře popsány. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II lze připravovat metodami známými z literatury.
Acylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami při cházejí v úvahu soli všech farmakologicky snášenlivých kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, mléčnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, methylsulfonany nebo p-t o luen sulf on any.
Jak již bylo v úvodu zmíněno nemají sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nežádoucí a nevýhodné salidiuretické účinky. Naopak, ve srovnání se známými sloučeninamijse vyznačují velmi dobrými antiarytmickými vlastnostmi, které jsou například důležité při léčení takových onemocnění, která se vyskytují při projevech nedostatku kyslíku.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou mimořádně výhodné, díky svým farmakologickým vlastnostem, jako antiarytmicky účinná léčiva s kardioprotektivní komponentou, jak k profylaxi tak i k léčení in farktu a rovněž k léčení an giny pectoris, při čemž také preventivně inhibují nebo podstatně zmenšují patofyziologické děje při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vývoji ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Díky svému ochrannému působení proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím a díky inhibici celulárního výměnného mechanismu Na+/H+, mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu používány jako léčiva k terapii všech akutních nebo chronických poškození, která jsou způsobována ischemií, nebo následkem toho primárně nebo sekundárně vznikajících onemocnění. To se týká jejich použití jako léčiv při operativních zákrocích, například při transplantacích orgánů, kdy sloučeniny podle vynálezu mohou být používány jednak k ochraně orgánů v dárci před odnětím a po něm, k ochra ně odebraných orgánů, například při manipulaci nebo při jejich uložení ve fyziologických kapalinách, jednak také při převádění do organismu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž cenná, protektivně účinkující léčiva při provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci nebo též na periferních cévách. V souhlase s jejich protektivním účinkem proti ischemicky indukovaným poškozením jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné rovněž jako léčiva k léčení ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, a při tom jsou též upotřebitelné. například k léčení záchvatu mrtvice nebo edému mozku. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu také upotřebitelné při léčení různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují ještě silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika u takových onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto aplikovány jako antiaterosklerotika, jako prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibroza, jaterní fibróza nebo ledvinová fibróza, hypertrofie nebo hyperplazie orgánů, a především při hyperplazii prostaty, popřípadě při hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčné vý- 19 měny sodík-protony /měnič Na+/H+/, která je při mnoha onemocněních /esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes apod./ zvýšena i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při jejich použití jako diagnostik k určování a rozlisování určitých forem hypertenze, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Nadto jsou sloučeniny obecného vzorce podle vynálezu vhodné při preventivní terapii, kterou se zabraňuje vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.
Kromě toho bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují příznivé působení na lipoproteiny v séru. Všeobecně se uznává, že pro vytvoření arteriosklerotických změn v cévách, především koronárního onemocnění srdce, představují příliš vysoké hodnoty lipidů v krvi, tzv. hyperlipoproteinemie, významný rizikový faktor. Pro profylaxi a regresi aterosklerotických změn má proto mimořádný význam snížení vysokých hodnot lipoproteinů v séru. Mimo redukci celkového obsahu cholesterolu v séru má mimořádný význam i pokles podílu specifických aterogenní ch lipidových frakcí tohoto celkového obsahu cholesterolu, zejména lipoproteinů s nízkou hustotou /lovz density lipoproteins, LLL/, a lipoproteinů s velmi nízkou hustotou /very low density lipoproteins, VLLL/, poněvadž tyto lipidové frakce představují aterogenní rizikový faktor. Naproti tomu se lipoproteinům s vysokou hustotou /high density lipoproteins/ připisuje ochranná funkce proti koronárnímu onemocnění srdce. V souhlase s tím mají být hypolipidemika schopna snižovat nejen celkový cholesterol, nýbrž především VLLL a frakce LLL v celkovém cholesterolu.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I, pokud se týká vlivu na hladinu lipidů v séru, vykazují cenné vlastnosti, kte ré lze terapeuticky zhodnotit. Tak například signifikantně snižují zvýšené koncentrace LLL a VLLL v séru, které lze pozorovat například při zvýšeném dietetickém přijímání potravy bohaté na cho lesterol a lipidy nebo při patologických změnách látkové přeměny, jako jsou například geneticky podmíněné hyperlipidemie. Mohou být proto přibírány při profylaxi a při regresi aterosklerotických změn, poněvadž vyřazují kauzální rizikový faktor. K tomu patří nejen primární hyperlipidemie, ale také určité sekundární hyperlipidemie, jaké se například vyskytují při diabetů. Navíc působí sloučeniny obecného vzorce I na zřetelné snížení výskytu infarktů, které jsou vyvolávány anomáliemi v látkově přeměně, a zejména na signifikantní zmenšení indukované velikosti infarktu a snížení stupně jeho závažnosti. Dále vytvářejí sloučeniny obecného vzorce I účinnou ochranu proti poškozením endotelu, indukovaným anomáliemi v látkové přeměně. Touto ochranou cév proti syndromu endoteliální dysfunkce se sloučeniny obecného vzorce I stávají cennými léčivy k prevenci a terapii spazmů koronárních cév, aterogeneze a aterosklerózy, levostranné ventrikulární hypertrofie a dilatované kardiopatie, jakož i trombotických onemocnění.
Výše uvedené sloučeniny lze tedy výhodně používat pro výrobu léčiva k léčení hypercholesterolemie; pro výrobu léčiva k prevenci aterogeneze; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení aterosklerózy; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení onemocnění, která jsou vyvolávána zvýšenou hladinou cholesterolu; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení onemocnění, která jsou vyvolávána endoteliální dysfunkcí; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení hypertenze, která je vyvolávána aterosklerózou; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení aterosklerózou vyvolávaných trombóz; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení hypercholesterolemií a dysfunkcí endotelu způsobovaných ischemických poškození a postischemických reperfuzních poškození; pro výrobu léčiv k prevenci a léčení hypercholesterolemií a dysfunkcí endotelu indukovaných kardiálních hypertrofií a kardiomyopatií; pro výrobu léčiv k prevenci a léčení hypercholesterolemií a dysfunkcí endotelu indukovaných spazmů koronárních cév a infarktů myokardu; pro výrobu léčiva k léčení uvedených onemocnění v kombinaci s látkami snižujícími krevní tlak, především s inhibitory ACE /Angiotensin Converting Enzyme/ a antagonisty receptorů angiotenzinu; kombinace inhibitoru NHE obecného vzorce I s účinnou látkou, která snižuje krevní hladinu, lipidů s výhodou, s inhibitorem HMG-CoA-reduktázy /například s Lovastinem nebo Pravastinem/, přičemž naposled jmenovaná látka způsobuje hypolipidemický účinek a tím stupňuje hypolipidemické vlastnosti inhibitoru NHE obecného vzorce I, se ukázala být příznivou kombinací se zesíleným účinkem a sníženou spotřebou účinné látky.
Je nárokováno podávání inhibitorů výměny sodík-protony obecného vzorce I jako novodobých léčiv ke snižování zvýšených krevních hladin lipidů,jakož i kombinace inhibitorů výměny sodík-pro torny s léčivy, která snižují krevní tlak a/nebo účinkují hypolipidemicky.
Léčiva, která obsahují některou sloučeninu obecného vzorce I, mohou být aplikována perorálně, parenterálně, intravenozně, rektálně nebo inhalačně, přičemž způsob aplikace, kterému se dává přednost, závisí na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být při tom aplikovány buň samotné nebo v kombinaci s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak i v humánní medicíně.
které pomocné látky jsou vhodné pro žádanou lékovou formu, je odborníkovi zřejmé na základě jeho odborných vědomostí, kromě rozpouštědel, gelotvorných látek, čápkových základů, pomocných tabletovacích přísad a dalších nosičů účinných složek, mohou být používány například antioxidační látky, dispergační činidla, emulgátory, protipěnióla, chuťová korigencia, konzervační látky, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.
Pro perorální aplikační formu se účinné látky mísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo netečná zředovadla, a obvyklými metodami se zpracovávají do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, tobolky, či vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako netečné nosiče mohou sloužit například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava může probíhat formou suché nebo také vlhké granulace. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla jsou například upotřebitelné rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenozní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí, uvádějí s pomocí obvyklých substancí, jako jsou zprostředkovadla rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky, do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propylalkohol nebo glycerol, kromě toho také roztoky cukrů., například roztoky glukózy nebo manitolu, nebo také směsi různých jmenovaných rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, popřípadě ve směsích těchto rozpouštědel.
Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě i jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a také hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi od 0,1 až asi do 10 fy hmot. , zejména asi od 0,3 až asi do 3 fy hmot.
Jak veliké má být dávkování aplikované účinné látky obecného vzorce I a jak častá má být aplikace, závisí na síle účinku a na délce trvání účinku použitých sloučenin; kromě toho také na druhu a závažnosti onemocnění, které má být léčeno, a pochopitelně na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální reaktivitě savce, který má být léčen.
Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
- 23 Při akutním propuknutí onemocnění, přibližně ihned po záchvatu srdečního infarktu, mohou být potřebné ještě vyšší a především častější dávky, například až do 4 jednotlivých dávek na den. Zejména při intravenózní aplikaci, například u pacienta s infark tem na jednotce intenzivní péče, může potřebná dávka činit až 200 mg na den.
Příklady _ Εϊθ Y ® dění _YY*rále zu
Experimentální část
Obecné předpisy pro přípravu naftoylguanidinů obecného vzorce I Varianta A: z naftoových kyselin /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/
1,0 ekvivalentu derivátu naftoové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu /5 ml/mmol/ a ihned se přidá 1, 2 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po míchání po dobu 2 h při teplotě místnosti se do reakčního roztoku vnese 5,0 ekvivalentu guanidinu. Po míchání přes noc se tetrahydrofuran oddestiluje za sníženého tlaku /v rotační odparce/, odparek se rozloží vodou, načež se odpovídající guanidid /vzorec 1/ odfiltruje. Takto získané acylguanidiny se mohou reakcí s vodným, methanolickým nebo etherickým roztokem chlorovodíku nebo jiných farmakologicky snášenlivých kyselin převádět v odpovídající soli.
Varianta B: z alkylesterů naftoových kyselin /obecný vzorec II,
L = 0-alkylová skupina/
Směs 1,0 ekvivalentu alkylesterů karboxylové kyseliny obecného vzorce II a 5,0 ekvivalentu guanidinu /volné báze/ se rozpustí nebo suspenduje v isopropylalkoholu nebo v tetrahydrofuranu a vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, až reakce dokonale proběhne /kontrola na tenké vrstvě/. Typická reakční doba je 2 až 5 h. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku /v rotační
- 24 odparce/, odparek se vyjme do ethylacetátu. a 3x promyje roztokem hydrogenkarbonátů sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a odparek se chromatografuje na křemelině s použitím vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetát-methanol v poměru 5 '· 1.
/Příprava solí viz varianta A/
Příklad 1
Dihydro chlorid 6-/2-di e thylaminoethoxy/-2-naftoylguani dinu
a/ Kyselina 6-hydroxy-2-naftoová se zahřívá pod zpětným chladičem 2 h k varu v bezvodém methanolu, který byl předem nasycen plynným chlorovodíkem. Po zahuštění se odparek překrystaluje lx z methanolu a acetonu a získá se methylester kyseliny 6-hydroxy
2-naftoové.
b/ Směs 3,2 g methylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-naftoové a 1,28 g methylátu sodného se míchá v 50 ml dimethylformamidu po dobu 20 min při teplotě 40 °C v atmosféře dusíku.Potom se přidá
3,65 g diethylaminoethylchloridu a míchá se ještě po dobu 2h při teplotě 40 °C. Dimethylformamid se odpaří v rotační odparce, odparek se vyjme do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extra huje ethylacetátem. Vodná fáze se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného a znovu extrahuje ethylacetátem. Po zahuštění tohoto extraktu se získá 2,7 g methylesteru kyseliny 6-/2-diethylamilWe thoxy/ -2-naf toové.
c/ Ve 20 ml methanolu se rozpustí 3,1 g methylesteru kyseliny
6-/2-diethylaminoethoxy/-2-naftoové a 1,2 g hydroxidu draselného a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Po od- 25 paření methanolu se odparek rozpustí ve 20 ml vody a 10> kyselinou chlorovodíkovou se nastaví na pH 2,5. Vyloučená sraženina se odsaje a získá se 2,7 g kyseliny 6-/2-di ethylamino ethoxy/-2-naftoové.
d/ K suspenzi 1,0 g kyseliny 6-/2-diethylaminoethoxy/-2-naftoové ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 0,79 g karbonyldiimidazolu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,0 g guanidinu, opět se míchá přes noc, zahustí a odparek se rozmíchá s 20 ml vody. Vzniklá sraženina se odsaje, suspenduje v etheru a po přídavku etherického roztoku chlorovodíku se míchá ještě po dobu 3 h. Po odsátí se získá 0,9 g dihydrochloridu 6-/2-diethylaminoethoxy/-2-naftoylguanidinu;
teplota tání: 225 °C.
/DMS0-d6/: í/ppm/ = 1,3 /6H/, 3,25 /4H/, 3,6/23/, 4,.55 /2H/, 7,4 /13/, 8,05 /23/, 8,15 /13/, 8, 65 /2H/, 8,9 /2H/, 8,95 /13/, 10,5 /13/, 12,3 /13/.
Příklad 2
Dihydro chlorid 6-/2-di i so pro pylaminoe thoxy/-2-naftoylguani dinu
nh2 a/ Ze 3,2 g methylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-naftoové a 4,4 g diisopropylaminoethylchloridu /získaného z odpovídajícího hydrochloridu roztokem hydroxidu sodného a extrakcí etherem/ se analogicky podle příkladu 1 b získají 4,2 g methylesteru kyseliny 6-/2-diisopropylaminoethoxy/-2-naftoové.
b/ Směs 3,6 g methylesteru kyseliny 6-/2-diisopropylaminoethoxy/-2-naftoové a 1,8 g hydroxidu draselného v methanolu se vaří po dobu 5 h pod zpětným chladičem. Po zahuštění a vyjmutí do vody se kyselinou chlorovodíkovou nastaví na pH 6, při čemž se produkt vysráží. Získají se 3,3 S kyseliny 6-/2-diisopropylaminoethoxy/-2-naftoové;
teplota tání 183 až 184 °C.
c/ Směs 3,3 g kyseliny 6-/2-diisopropylaminoethoxy/-2-naftoové a 3,1 g karbonyldiimidazolu se suspenduje v tetrahydrofuranu a míchá se přes noc. Po přidání 3,2 g guanidinu se míchá po dobu dalších 4 h při teplotě místnosti, rozpouštědlo se dokonale odpaří a odparek se nalije do 170 ml vody. Vyloučený produkt se odsaje, rozpustí ve směsi 150 ml methanolu a 50 ml ethylacetátu a vysráží přebytečným etherickým roztokem chlorovodíku. Získá se 1,8 g dihydrochloridu 6-/2-diisopropyleminoethoxy/-2-naftoylguani dinu;
teplota tání: 259 až 260 °C.
^S-NMR /DMS0-d6/: /ppm/ = 1,5 /125/, 3,7 /25/, 4,7 /2H/, 7,5 /13/, 7,6 /13/, 8,1 /2H/, 8,3 /15/, 8,8 /25/, 9,0 /2H/, 9,1 /15/, 9,9 /15/, 12,5 /15/.
Příklad 3
Dihydrochlorid 6-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/-2-naftoylguanidinu / \
NH2 a/ Směs 6,4 g methylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-naftoové a 2,56 g methylátu sodného se míchá ve 100 ml dimethylformami dn po dobu 30 min při teplotě 40 °Cj Potom se přidá 8,04 g N-/2-chlor|v atmosféře dusíku.
ethyl/-morfolinu a míchá se po dobu 2 h při teplotě 80 °C. Reakční směs se nalije do vody a vyloučená sraženina se odsaje. Získá ze 9,2 g methylesteru kyseliny 6-/2-(,4-morf olinyl) ethoxy/-naftoové.
b/ Zmýdelněním methylesteru kyseliny 6-/2-(4-morf olinyl)-ethoxy/ -2-naftoové analogicky podle příkladu 1 c a následující reakcí s karbonyldiimidazolem a guanidinem podle obecného předpisu, varianty 1 a, se získá dihydrochlorid 6-/2-(4-morfolinyl) ethoxy/-2-nafto ylguani dinu;
teplota tání 254 až 256 °C.
Příklad 4
Dihydrochlorid 6-/guanidinokarbonylmethoxy/-2-naftoylguanidinu
NH2 a/ Směs 5,2 g methylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-naftoové a 1,28 g methylátu sodného v 50 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 15 min při teplotě 40 °C v atmosféře dusíku. Potom se přidá 4,1 g methylesteru kyseliny bromoctová a míchá se po dobu 6 h při te plotě 70 °C. Reakční směs se nalije do 100 ml vody, vyloučená sraženina se odsaje a překrystaluje z isopropylalkoholu,čímž se získají 2,3 g methylesteru kyseliny 6-/methoxykarbonyImethoxy/-2-naftoové;
teplota tání 138 až 139 °C.
b/ Směs 2,_5 g methylesteru kyseliny 6-/methoxykarbonylmethoxy/-2-naftoové a 2,^3 g hydroxidu draselného ve směsi 100 ml vody a 10 ml dimethylformamidu se vaří po dobu 3 h pod zpětným chladičem. Potom se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pS 0,3 a vyloučená sraženina se při teplotě místnosti odsaje. Získá se
1,7 g methylesteru 6-/karboxymethoxy/-2-naftoové kyseliny; teplota tání nad 285 °C.
c/ Směs 1, 7 g methylesteru kyseliny 6-/karboxymethoxy/-2-naftoové a 3,1 g karbonyldiimidazolu se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Po přídavku 2,85 g guanidinu se opět míchá přes noc při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a odparek se rozmíchá s vodou. Vzniklá sraženina se odsaje, rozpustí v methanolu a okyselí roztokem chlorovodíku v ethylacetátu. Získá se 1,5 g dihydročhloridu 6-/guanidinokarbonylmethoxy/-2-naftoylguanidinu;
teplota tání 264 až 267 °C.
^Í-NMR /DMS0-d6/: ď/ppm/ = 5,0 / 2H/, 7,5 - 8,1 /5H/, 8,4 - 8,8 /8H/, 8,9 /W, H,7 /IH/, 12,2 /!&/·
Příklad 5
Dihydrochlorid 6-/3-pyridyImethylaminokarbonyl/-2-naftoylguanidinu
a/ Směs 4,9 g dimethylesteru kyseliny naftalen-2,6-dikarboxylovš a 0,7 g hydroxidu draselného /85/®/ se rozpustí ve směsi 150 ml dichlorethanu a 30 ml methanolu a míchá přes noc při teplotě místnosti. Vyloučená draselná sůl se odsaje, rozpustí ve vodě a okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Po odsátí sraženiny se získají 2,55 g monomethylesteru kyseliny naftalen-2,6-diakrboxylové.
b/ Směs 2,07 g monomethylesteru kyseliny naftalen-2,6-dikarboxy- 29 lové a 1,62 g karbonyldiimidazolu se ve 25 ml tetrahydrofuranu míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,08 g 3pikolylaminu, míchá se po dobu 3 h, odpaří a odparek se rozmíchá s vodou. Vyloučený produkt se odsaje a získá se 1,35 g N-/3-pyridylme thyl/-amidu kyseliny 6-methoxykarbonylnaftalen-2-karboxylové.
c/ Směs 1,2 g N-/3-pyridylmethyl·/-amidu kyseliny 6-methoxykarbonylnaftalen-2-karboxylové a 0,5 g hydroxidu draselného se sus penduje ve 25 ml methanolu a míchá 4 dny při teplotě místnosti. Zahustí se v rotační odparce, rozmíchá ve 20 ml methylenchloridu, sraženina se odsaje a rozpustí ve 20 ml vody. Po okyselení na pS 6,2 se produkt vyloučí a získá se 0,8 g N-/3-pyridylmethyl/-amidu kyseliny 6-karboxynaftalen-2-karboxylové;
teplota tání: nad 250 °C.
d/ 0,75 g N-/3-pyridylmethy1/-amidu kyseliny 6-karboxynaftalen-2-karboxylové se analogicky podle příkladu 1 d podrobí reakci s karbonyldiimidazolem a guanidinem. Získá se 0,5 g dihydrochlo ridu 6-/ 3-pyridylmethylaminokarbonyl/-2-naftoylguanidinu; teplota tání: 285 °C.
/DMS0-d6/: δ /ppm/ = 4,75 /2H/, 7,95 /2H/, 8,15 /4H/, 8,45 /W, 8,55 - 9,0 /7H/, 9,65 /IH/, 12,4 /IH/.
Příklad 6
Dihydrochlorid 6-/2-(guanidinokarbonyloxy)-ethylaminokarbonyl/-2-naftoylguani dinu
NH2 a/ Směs 2,1 g monomethylesteru kyseliny naftalen-2,6-dikarboxylové a 25 ml ethanolaminu se zahřívá po dobu 3 h na teplotu
- 30 150 °C. Přebytečný ethanolamin se oddestiluje ve vakuu, odparek se rozpustí ve vodě a extrahuje ethylacetátem. Po okyselení vodné fáze se vyloučený produkt odsaje a překrystaluje z ethanolu. Získají se 1,2 g kyseliny 6-/2-hydroxyethylaminokarbonyl/-2-naftoové.
b/ Směs 1,2 g kyseliny 6-/2-hydroxyethylaminokarbonyl/-2-naftoové a 1,9 g karbonyldiimidazolu se rozpustí ve 13 ml dimethylformamidu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Přidají se
2,2 g guanidinu, opět se míchá přes noc, odpaří, rozmíchá s vodou a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se 0,94 g 6-/2-(guanidinokarbonyloxy) -ethylaminokarbonyl/-2-naf toylguanidinů; teplota tání 205 °C. Po rozpuštění ve 2 molekviValentech zředěné kyseliny chlorovodíkové a následující lyofilizaci se získá odpovídající dihydrochlorid;
teplota tání; asi 270 °C.
Příklad 7
Dihydrochlorid 6—(2- [4-(4-chlorf enyl) -1-piperazinyl] -ethoxy] -2-naftoylguanidinů /
N
nh2
HCI HCI NH2 a/ Směs 2,11 g methylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-naftoové a 0,84 g methylátu sodného v 50 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 30 min na teplotu 40 °C v atmosféře dusíku. Potom se přidá 4,6 g 4-/p-chlorfenyl/-piperazinoethylchloridu a míchá se po dobu 8 h při teplotě 40 °C. Reakční směs se zředí 350 ml methanolu a vyloučená sraženina se odsaje. Rozpustí se ve směsi 80 ml dimethylformamidu a 10 ml vody, přidá se 3,8 g hydroxidu draselného a mi chá se po dobu 10 h při teplotě 100 °C. Dimethylformamid se v ro- 31 tační odparce co nejvíce odpaří, odparek se nalije do vody, okyselí a vyloučená sraženina se odsaje. Získá se 2,5 g kyseliny 6-^2-j^4-(4-chlorfenyl) -1-piperazinylJ-ethoxyj -2-naftoové; teplota tání: 197 až 199 °C.
b/ 2,4 g kyseliny 6-£2-[4-(4-ehlorf enyl) -1-piperazinyl] -ethoxy] -2-naftoové se podle obecného předpisu /varianta la/ podrobí reakci s karbonyldiimidazolem a guanidinem. Získá se 1,4 g dihydrochloridu 6-£2-^4-(4-chlorfenyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-2-naft oylguani dinu;
teplota tání: 269 až 271 °C.
^Ή-ΝΙΟ. /DMS0-d6/: 5/ppm/ = 3,3/43/, 3,7 /4H/, 3,9 /23/, 4,7 /23/, 7,0 /23/, 7,3 /23/, 7,4 /23/, 7,6 /13/, 8,0 /2H/, 8,2 /13/, 8,6 /23/, 8,0 /33/, 11,4 /13/, 12,3 /23/.
Příklad 8
Dihydrochlorid 4-diethy,laminoethyloxy-6-methoxy-l-me thy1-2-naftoylguanidinu
a/ K roztoku 11,2 g /0,1 mol/ terč.-butylátu sodného ve 100 ml terč.-butanolu se při teplotě 70 °C přikape směs 15 g /0,1 mol/ p-methoxyacetofenonu a 29 g /0,2 mol/ dimethylesteru kyseliny jantarové, rozpuštěné ve 100 ml terč.-butanolu. Potom se zahřívá ještě pod dobu 4 h na teplotu 70 °C, reakční směs se odpaří, roz míchá s vodou a extrahuje 2x ethylacetátem. Po okyselení vodné fáze se vyloučený produkt extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a ve vakuu odpaří. Odparek /21 g/ se zahřívá s 6,2 g /0,08 mol/ octanu sodného ve 120 ml acetanhydridu po dobu 4 h k varu pod zpětným chladičem. Tato směs se zahustí ve vakuu, přidá se voda, extrahuje se ethylacetátem a promyje roztokem sody. Po odpaření organické fáze a vyčištění střednětlakou chromatografií se získá 8,0 g methylesteru kyseliny 4-acetoxy-6-methoxy-l-methyl-2-naftoové.
b/ 7,5 g /26 mmol/ methylesteru kyseliny 4-acetoxy-6-methoxy-l-methyI-2-naftoové ve 200 ml methanolu se míchá s 9,4 g /52 mmol/ 30^ roztoku methylátu sodného po dobu 30 min při teplotě místnosti. Zahustí se, okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Po vysušení organické fáze nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu se získají 4,1 g methylesteru kyseliny 4-hydroxy-6-methoxy-l-methyl-2-naftoové.
c/ Směs 1,5 g /6,1 mmol/ methylesteru kyseliny 4-hydroxy-6-methoxy-l-methyl-2-naftoové a 0,49 g /9,1 mmol/ methylátu sodného ve 25 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 15 min na teplotu 40 °C v atmosféře argonu. Potom se přidá 1,4 g diethylaminoethylchloridu a míchá se ještě po dobu 30 min při teplotě 40 °C. Dimethylf ormamid se odpaří v rotační odparce, odparek se vyjme do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Vodná fáze se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného a znovu extrahuje ethylacetátem. Po odpaření tohoto extraktu se získá 1,8 g surového methylesteru kyseliny 4-diethylaminoethyloxy-6-methoxy-l-methyl-2-naftoové, který se dvouhodinovým vařením s 1 g hydroxidu draselného ve 20 ml metanolu zmýdelní přímo v kyselinu.
Po zahuštění reakční směsi se odparek rozpustí ve 20 ml vody a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pa 5,5, při čemž se produkt vysráží. Získá se 0,5 g kyseliny 4-diethylaminoethyloxy-6-methoxy-l-methyl-2-naftoové;
teplota tání: 170 °C.
- 33 d/ K suspenzi 0,5 g kyseliny 4-diethylaminoethyloxy-6-methoxy-l-methyl-2-naftoové v 18 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,35 g karbonyldiimidazolu a získaný roztok se míchá po dobu 4 h při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,44 g guanidinu, míchá se ješ tě po dobu 1,5 h, odpaří se a odparek se rozmíchá s vodou. Vyloučený produkt se odsaje a získá se 0,23 g 4-diethylaminoethyloxy-6-methoxy-l-methyl-2-naftoylguanidinu s teplotou tání 135 °C který se etherickým roztokem chlorovodíku může převést v dihydrochlorid s teplotou tání 235 °C.
Parmakqlqgieká_data
Inhibice výměny Na+/H+ v králičích erytrocytech
Bílí novozélandští králíci /Ivanovas/ dostávali standardní dietu obsahující 2 ý> cholesterolu po dobu šesti týdnů, aby byla aktivována výměna Nat/H* a aby tak bylo možno stanovit plamennou fotometrií influx Na+ do erytrocytů pomocí výměny Ka+/H+. Krev byla odebírána z ušních arterií a přídavkem 25 mj kaliumheparinu byla odstraněna její srážlivost. Část každého vzorku byla použita ke dvojitému stanovení hematokritu odstřelováním. Alikvotní podíly po 100 jíl sloužily k měření výchozího obsahu Na+ v erytrocytech.
Aby bylo možno stanovit influx sodíku, který je senzitivní na amilorid, bylo po 100 p.1 každého vzorku krve inkubováno vždy v 5 ml hy pero srno lámí ho media obsahujícího chlorid sodný a sacharózu /mmol/litr: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného,
150 sacharózý, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymethylaminomethanu/ při (fl 7,4 a teplotě 37 °C. Potom byly erytrocyty třikrát promyty ledově studeným roztokem chloridu hořečnatého s ouabainem /mmol/litr: 112 chloridu hořečnatého, 0,1 ouabainu/ a hemolýzovány ve 2,0 ml destilované vody. Intracelulární obsah sodíku byl stanoven plamennou fotometrií.
Netto-influx Na^ byl vypočítán z rozdílu mezi výchozími hodnotami sodíku a obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci. Influx
- 34 sodíku, který byl inhibován amiloridem, vyplynul z rozdílu obsahu sodíku v erytrocytech po inkubaci s amiloridem a bez něj 3 x 10”4 mol/litr. Takto bylo postupováno i se sloučeninami podle vynálezu.
Průmyslová„využitelnost
Nové sloučeniny, substituované 2-naftoylguanidiny, které tvoří předmět tohoto vynálezu, jsou díky svým příznivým farmakodynamickým a fyzikálním vlastnostem /dostatečná rozpustnost ve vodě/ vhodnými výchozími látkami pro výrobu léčiv, jejichž indikacemi jsou onemocnění oběhového a nervového systému a navíc i onemocnění, která jsou vyvolávána zvýšenou hladinou cholesterolu v organismu. V kombinaci s obvyklými farmaceutickými látkami je lze zpracovávat do různých lékových forem, které jsou používány při běžných způsobech aplikace.

Claims (17)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Substituované 2-naftoylguanidiny obecného vzorce I
NH.
ve kterém značí:
nejméně jeden ze substituentů r\ r\ R4, R9, R7 a R8
XYffZ nebo X Y WZ : a » ’
X atom kyslíku, atom síry, skupinu NR nebo skupinu CRnR12:
R10, R1^ a R12, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku;
Y alkylenový řetězec s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 skupinami -CHg-, přičemž jedna z těchto skupin-CH9- může být nahra 13 žena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NR nebo o-, p- nebo m-fenylenovým zbytkem;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 ato my uhlíku;
nulu nebo 1;
skupinu-CHg“, skupinu S02, skupinu S/=O//=NH/ nebo, po kud «V nenásleduje bezprostředně po heteroatomu ve sku13
- 36 14 pině XY také atom kyslíku nebo skupinu NR 14 a
R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
skupinu C/=O/R1'3, skupinu SOgR^8 nebo, pokud neznačí atom kyslíku nebo skupinu NR*4, také skupinu NR16R17;
skupinu N=C/NH2/2, skupinu ΝΗ18^^, N/CH2/^NR'1'8R'1'^ nebo skupinu OR2^; b 2 nebo 3;
skupinu nebo h18 a H1S, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R16 a R17 a R spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CHg- může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou, N-benzylovou skupinou nebo N-/p-chlorfenyl/skupinou;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, perfluoralkylovou sku pinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku;
- 36 a nebo
H16 nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
l R17 spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CHg- může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou, N-benlovou skupinou nebo N-/p-chlorfenyl/skupinou;
skupinu. C=0, skupinu <3/=Ο/ΝΗ3θ, skupinu C/=0/0, skupinu SO, skupinu S02, skupinu SO^R38, skupinu 0C=0, skupinu NR38C=O nebo skupinu NR38SO2, přičemž spojení s naftalenovým jádrem se vždy uskutečňuje pomocí vlevo stojícího atomu; atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1,
2, 3 nebo 4 atomy uhlíku; skupinu N=C/NH9/O nebo skupinu OR80; a H62, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku; nebo
R61 a R62, spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CHg- může být nahra žena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou nebo N-benzy lovou skupinou;
nebo
U dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tento dusíkatý heterocyklus je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku a je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substi tuenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloruf1lrí?¥uormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NR63R8^;
c r n o přičemž ale nejméně jeden ze substituentů R , R , R' a R neznamená atom vodíku.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém značí:
nejméně jeden ze substituentů r\ r\ r\ R9, R8, R7 a R8 skupinu XYOWZ nebo X'YWZ';
a a θ
X atom kyslíku, atom síry, skupinu NR ;
r!0 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3,
2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skuskupinu C/=O/R^3, skupinu SOgR^3, dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tento dusíkatý heterocyklus je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku a je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou 21 22 skupinu a skupinu NR R ;
R21 a R22, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
skupinu N=C/NH^2, skupinu NR^8R^9 , skupinu N/CH/^R^R19 nebo skupinu OR20;
R' nezávisle na sobě, atom vodíku, nebo
R18 a B1’ alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;.
spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou, *
pinu se 3, 4, 5, 6 nebo atomy uhlíku;
38nebo b
R20
N-benzylovou skupinou nebo N-/p-chlorfenyl/skupinou;
nebo 3;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, nebo 6 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cyklo alkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku;
Ifi 17
R , pokud W neznamená atom kyslíku nebo sku skupinu NR pinu NR^4; R16 a R17 nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo per fluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlí ku;
nebo r!6 a
spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CHg- může být nahražena atomem kyslíku nebo atomem síry, iminovou skupinou,
N-methylovou skupinou, N-benzylovou skupinou nebo N-/p-chlorf enyl/skupinou;
a všechny ostatní substituenty R^, R3, R4, R3, R6, R7 a R8, které ještě nejsou výše uvedenými definicemi charakterizovány, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitrilovou skupinu, nitroskupinu, tri fluormethylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo skupinu
V atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S09, skupinu NR , skupinu 0C=0, skupinu C=0, skupinu C/=O/NR^Q, skupinu C/=0/0 nebo skupinu CR^ n^7;
R60, R64 a R67, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku;
nulu nebo 1;
alkylenový řetězec sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 skupinami -CHg, ze kterých jedna skupina -CHO- může být nahražena 68 atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NR nebo o-, p- nebo m-fenylenovým zbytkem;
R68 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, nebo 6 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cyklo alkylovou skupinu se 3,.4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
nulu nebo 1;
atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, skupinu C/=O/R88, skupinu SOQR88, skupinu NR R nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NR8^R8^;
R61 nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou sku pinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
skupinu N=C/NHO/O, skupinu NR8^R82 nebo skupinu OB60;
‘ H62, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo per fluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlí ku;
nebo
R61 a R62, spolu dohromady, nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CH^“ může být na- 40 hražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou, N-benzylovou skupinou nebo N-/p-chlorfenyl/skupinou;
nebo
U dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tento dusíkatý heterocyklus je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku a je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NR^R^;
S fi 7 fi přičemž ale nejméně jeden ze substituentů R , R , R‘ a R neznamená atom vodíku;
jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém značí:
nejméně jeden ze substituentů R*, R3, R4, R3, R^, R7 a R8 skupinu XYQWZ nebo X^ÁWZ';
X atom kyslíku;
Y alkylenový řetězec s 1, 2, 3, 4 nebo 5 skupinami-CHg-, přičemž jedna z těchto skupin-CHg- může být nahražena o-, p- nebo m-fenylenovým zbytkem; nulu nebo 1;
skupinu-CHg- nebo, pokud »7 nenásleduje bezprostředně po heteroatomu ve skupině XY„, také atom kyslíku nebo 1 A & J skupinu NRX*;
R^-4 atom vodíku nebo methylovou skupinu; skupinu C/=O/R^3 nebo, pokud W neznamená atom kyslíku nebo skupinu NR*^, také skupinu NR18R*7;
R^9 skupinu N=C/NH2/2, skupinu NR^8R^9 nebo skupinu
OR20;
R18 a R19 nebo R18 a R
R.' nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CHg- může být nahražena atomem kyslíku, iminovou skupinou,
N-methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou;
atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R16 a R17, spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CHg- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou, N-benzylovou skupinou nebo N-/p-chlorfenyl/skupinou; skupinu C/=0/NR^8, skupinu C/=0/0 nebo skupinu SO^NR^, přičemž spojení s naftalenovým jádrem se vždy usku tečnuje pomocí vlevo stojícího atomu;
R^8 atom vodíku nebo methylovou skupinu;
skupinu c/=0/r!5, dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4,
4. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující s e t 2 m , že se sloučenina obecného vzorce II R5 R4 R6 R3 /11/, R7 R8 R1 L
ve kterém L značí snadno nukleofilně substituovatelnou a lehce odstranitelnou skupinu a zbývající substituenty jsou definovány jako v nároku 1, uvádí do reakce s guanidinem.
4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
Y alkylenový řetězec s 1, 2, 3, 4 nebo 5 skupinami-CHg“» přičemž jedna z těchto skupin-CHo- může být na£ 13 hražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NR nebo o-, p- nebo m-fenylenovým zbytkem;
R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
a nulu nebo 1;
W skupinu-CH2- nebo, pokud W nenásleduje bezprostředně po jednom heteroatomú ve skupině XY , také atom kysliΊ J Qku nebo skupinu NRX 3
R1^ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení arytmií.
5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tento dusíkatý heterocyklus je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; skupinu NsC/NHg/g, skupinu ΝΗ^Η^9 nebo skupinu OR20;
R18 a R19, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
- 46 nebo
R18 a R spolu, dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CHg- může být nahrazena atomem kyslíku, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo z'
17 skupinu NR R , nokud W neznamená atom kyslíku nebo 14 skupinu NR ;
R16 a R17, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R16 a R17, spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CHg- může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou;
a všechny ostatní substituenty R1, B.\ R4, R^, R^, R7 a R8, které ještě nejsou výše uvedenými definicemi charakterizovány, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu VpQqU;
>60 , skupinu 0C=0,
6. Metoda k léčení arytmií, vyznačující se tím, že se účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku zpracovává s obvyklými přísadami a podává ve vhodné aplikační formě.
6-d 6?
atom kyslíku, skupinu S02, skupinu NR skupinu 0/=0/ΝΗ8θ, S]j-Upinu c/=0/0 nebo skupinu CR^R 60, R66 a R67, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nulu nebo 1;
nulu;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlí ku, skupinu C/=O/R^^, skupinu NR^R82 nebo fenylový zby tek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, tri fluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NB.63^64.
R65 a R64, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo methylovou skupinu;
r65 skupinu N=C/NH2/2Í nebo
U dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tento dusíkatý heterocyklus je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku;
přičemž ale nejméně jeden ze substituentů R^, Ηθ, R? a Κθ neznamená atom vodíku.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi anginy pectoris.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce,
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení stavů šoku.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva upotřebitelného při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva ke konzervování a ukládání transplantátů pro chirurgické účely.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a tudíž její použití jako antisklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jaterní fibróza nebo ledvinová fibróza či hyperplazie prostaty.
>15 skupinu C/=O/RX>, skupinu SOgH , dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tento dusíkatý heterocyklus je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku a je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylo21 22 vou skupinu,a skupinu NR R ;
R21 a R22, nezávisle na sobě, skupinu s 1, 2.
, atom vodíku nebo alkylovou nebo 4 atomy uhlíku;
skupinu N=C/NHo/o, skupinu NR^8R^9, skupinu icr on
N/CHyhNR-^R-1^ nebo skupinu ΟΙΓυ;
R18 a R19, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 či 5 atomy uhlíku;
nebo
R18 a R r spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina -CHg- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou;
nebo 3;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
nebo
Z' skupinu NR16R17 skupinu NR^4; nebo
R16 a R17 pokud W neznamená atom kyslíku nebo nezávisle na sobě , atom vodíku, alkylovou skupinu 4 nebo 5 atomy uhlíku nebo perfluorals 1, 2, 3, kýlovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
- 43 nebo
R16 a R17, spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CHg- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou, N-benzylovou skupinou nebo N-/p-chlorfenyl/skupinou;
a všechny ostatní substituenty R1, r\ R4, 3? t R8, R7 a R8, které ještě nejsou výše uvedenými definicemi charakterizovány, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitrilovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu,ethylovou skupinu nebo skupinu
V atom kyslíku, atom síry, skupinu S02, skupinu
NR skupinu 0C=0, skupinu C=0, skupinu C/=O/NR , skupinu C/=0/0 nebo skupinu CR88R^7;
n66
RMW a R nezávisle na sobě, , atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
nulu nebo 1; nulu;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy
NR61R62 nebo fenylouhlíku, skupinu C/=O/R , skupinu vý zbytek, který je nesůbstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NR^^R84;
65 a H64, nezávisle na sobě pinu s 1, atom vodíku, alkylovou sku
>15 skupinu C/=O/R , skupinu SOgR nebo, pokud lf neznamená atom kyslíku nebo skupinu NR^^, také skupinu
NR'
R15 16R17 skupinu NsC/NHg/2, skupinu NR^R^9 ,
N/CH2/bNR18R19 nebo skupinu OR20; b 2 nebo 3;
R18 a R19, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku;
skupinu nebo R18 a R
R16 a R spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupinamůže být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
nebo
R16 a R17 spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina-CE^- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou, N-benzylovou skupinou nebo N-/p-chlorf enyl/skupinou; skupinu C/=O/NR^, skupinu C/=0/0, skupinu SO^NR^, pinu 0C=0, skupinu NR^C=O nebo skupinu NR^SO9, sku přičemž spojení s naftalenovým jádrem se uskutečňuje vždy přes vlevo stojící atom; atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, nebo 6 atomy uhlíku;
16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi poruch metabolismu lipidů.
17. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3.
%
CZ971630A 1996-05-29 1997-05-27 Substituované 2-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje CZ163097A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19621483A DE19621483A1 (de) 1996-05-29 1996-05-29 Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ163097A3 true CZ163097A3 (cs) 1998-06-17

Family

ID=7795549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971630A CZ163097A3 (cs) 1996-05-29 1997-05-27 Substituované 2-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6087304A (cs)
EP (1) EP0810206B1 (cs)
JP (1) JP4039588B2 (cs)
KR (1) KR970074776A (cs)
CN (1) CN1167759A (cs)
AR (1) AR008373A1 (cs)
AT (1) ATE198320T1 (cs)
AU (1) AU710065B2 (cs)
BR (1) BR9703338A (cs)
CA (1) CA2206366C (cs)
CZ (1) CZ163097A3 (cs)
DE (2) DE19621483A1 (cs)
DK (1) DK0810206T3 (cs)
ES (1) ES2154002T3 (cs)
GR (1) GR3035126T3 (cs)
HR (1) HRP970292B1 (cs)
HU (1) HUP9700955A3 (cs)
ID (1) ID16989A (cs)
IL (1) IL120924A (cs)
NO (1) NO308527B1 (cs)
NZ (1) NZ314915A (cs)
PL (1) PL185754B1 (cs)
PT (1) PT810206E (cs)
RU (1) RU2190600C2 (cs)
SI (1) SI0810206T1 (cs)
SK (1) SK282020B6 (cs)
TR (1) TR199700428A2 (cs)
TW (1) TW416944B (cs)
ZA (1) ZA974665B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19621482A1 (de) 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
PE20040167A1 (es) * 2002-03-28 2004-05-26 Novartis Ag Amidas del acido sulfamico
BRPI0511778A (pt) * 2004-06-02 2008-01-15 Hoffmann La Roche derivados da naftalina úteis como ligantes do receptor 3 da histamina
TW200614995A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors
DK1902017T3 (da) * 2005-06-24 2014-06-30 Biotron Ltd Antivirale acylguanidinforbindelser
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
WO2008032204A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Pfizer Japan Inc. Substituted pyridylmethyl bicyclocarboxyamide compounds
EP2394988A4 (en) * 2009-02-09 2012-09-05 Astellas Pharma Inc SUBSTITUTED ACYLGUANIDINE DERIVATIVE
EP2394987A4 (en) * 2009-02-09 2012-09-05 Astellas Pharma Inc ACYLGUANIDINDERIVAT
TW201116281A (en) * 2009-08-06 2011-05-16 Astellas Pharma Inc N atom containing ring acylguanidine derivatives
CA2828570A1 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Astellas Pharma Inc. Tetrahydroisoquinoline derivative

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4251545A (en) * 1979-09-19 1981-02-17 Gaf Corporation Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines
IT1238227B (it) * 1989-12-01 1993-07-12 Modulo di smistamento per impianti di convogliamento a nastro e simili
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
JPH08225513A (ja) * 1994-12-21 1996-09-03 Kanebo Ltd ナフトイルグアニジン誘導体
DE19621482A1 (de) * 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
CA2206366C (en) 2008-02-19
HUP9700955A2 (hu) 1998-03-02
AR008373A1 (es) 2000-01-19
JP4039588B2 (ja) 2008-01-30
ZA974665B (en) 1997-12-01
HU9700955D0 (en) 1997-07-28
RU2190600C2 (ru) 2002-10-10
ID16989A (id) 1997-11-27
SK67097A3 (en) 1997-12-10
US6087304A (en) 2000-07-11
DK0810206T3 (da) 2001-02-26
GR3035126T3 (en) 2001-03-30
TR199700428A2 (xx) 1997-12-21
JPH1081664A (ja) 1998-03-31
SI0810206T1 (en) 2001-04-30
ATE198320T1 (de) 2001-01-15
PT810206E (pt) 2001-06-29
DE19621483A1 (de) 1997-12-04
NO972433L (no) 1997-12-01
SK282020B6 (sk) 2001-10-08
ES2154002T3 (es) 2001-03-16
PL185754B1 (pl) 2003-07-31
CN1167759A (zh) 1997-12-17
EP0810206B1 (de) 2000-12-27
HRP970292A2 (en) 1998-04-30
EP0810206A1 (de) 1997-12-03
AU2364597A (en) 1997-12-04
NO972433D0 (no) 1997-05-28
HUP9700955A3 (en) 1998-04-28
KR970074776A (ko) 1997-12-10
NZ314915A (en) 1998-02-26
AU710065B2 (en) 1999-09-16
TW416944B (en) 2001-01-01
BR9703338A (pt) 1998-08-18
MX9703922A (es) 1997-11-29
PL318723A1 (en) 1997-12-08
DE59702802D1 (de) 2001-02-01
HRP970292B1 (en) 2001-08-31
NO308527B1 (no) 2000-09-25
CA2206366A1 (en) 1997-11-29
IL120924A0 (en) 1997-09-30
IL120924A (en) 2002-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5373024A (en) 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them
JP3655650B2 (ja) オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP4081159B2 (ja) フェニル−置換されたアルケニルカルボン酸グアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
KR100376194B1 (ko) 퍼플로우로알킬치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
JP3718240B2 (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
HU217634B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
CZ163097A3 (cs) Substituované 2-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
SK80395A3 (en) Guanidines of phenylsubstituted alkenylcarboxilic acid bearing perfluororalkyl groups, their preparation method, their use for drug preparation or diagnostic substance, as well as drug containing them
SK96596A3 (en) Substituted guanidines of cinnamic acid, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnosticum as a drug containing them
JPH08259515A (ja) 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
US5747541A (en) Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them
JP3647901B2 (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
RU2176638C2 (ru) Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения
JP4039587B2 (ja) 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
RU2161604C2 (ru) Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера
PL189605B1 (pl) Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
MXPA97003922A (en) 2-naftoilguanidinas substituted, procedure for preparation, its employment as a diagnostic occasive drug, as well as a medicinal product chelas conti
MXPA97003921A (en) 1-naftoilguanidinas substitute, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that the

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic