CS277611B6 - 3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives - Google Patents
3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS277611B6 CS277611B6 CS90260A CS26090A CS277611B6 CS 277611 B6 CS277611 B6 CS 277611B6 CS 90260 A CS90260 A CS 90260A CS 26090 A CS26090 A CS 26090A CS 277611 B6 CS277611 B6 CS 277611B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- group
- nmr
- mmol
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- MTXPFWNUKVMJLO-UHFFFAOYSA-N 3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical class C1C=CCCN1C1=CNC2=CC=CN=C12 MTXPFWNUKVMJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy Chemical group 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- IPWSCWKMIJKEMP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-nitropyridin-4-yl)acetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C=C1CC#N IPWSCWKMIJKEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(OCC#N)C=C1 YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 3
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- AEYHIZZYMFAUNU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-1h-indole Chemical class C1CCC=CN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 AEYHIZZYMFAUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGTHCIVCSUBYSS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitro-6-phenylmethoxypyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound N1=C(CC#N)C([N+](=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OGTHCIVCSUBYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWQYUNFEEYPSFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-3-nitropyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1CC#N VWQYUNFEEYPSFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAUFQXZEUFCKAT-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-3-nitropyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC#N)=N1 YAUFQXZEUFCKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXNJQUZHZOZWMK-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(dimethylamino)-3-nitropyridin-2-yl]acetonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC#N)=N1 JXNJQUZHZOZWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 2-amino-4-[(1r)-1-[[(6r)-6-[(5-chloro-2-methoxyphenyl)methyl]-7-oxo-3-(phenoxyamino)-5,6-dihydro-2h-1,4-diazepine-1-carbonyl]amino]propyl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H]1CNC(CN(C1=O)C(=O)N[C@H](CC)C=1C=C(N)C(C(O)=O)=CC=1)=NOC=1C=CC=CC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1OC LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 0.000 description 2
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VADOZMZXXRBXNY-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C#N)C(=O)N2C3CCCC3)C2=N1 VADOZMZXXRBXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125801 compound 7f Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- MGUOHZUDQANCQC-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[6-(cyanomethyl)-5-nitropyridin-2-yl]propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC#N)=N1 MGUOHZUDQANCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000005255 pyrrolopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSHSBDMOHYYHRB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C=CN2 FSHSBDMOHYYHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC=CC2=C1 SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHRMLSCZMXNEW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitro-6-propan-2-yloxypyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound CC(C)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC#N)=N1 NIHRMLSCZMXNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKJYDOHVKIIQP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chlorobenzoyl)phenoxy]-N-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound ClC=1C=C(C(=O)C2=CC=C(OCC(=O)NC=3C=NC=CC=3)C=C2)C=CC=1 KKKJYDOHVKIIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNQRLCFAHKFLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methyl-5-nitropyridine Chemical compound COC1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C=N1 DJNQRLCFAHKFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-1h-indole Chemical class C1CCCCN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPBEXMFEXYTJR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-5-propoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C(CC)OC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2)N1CC=CCC1 WFPBEXMFEXYTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFRJFXLAKRSWGC-UHFFFAOYSA-N 3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1C=CCCN1C1=CNC2=NC=CC=C12 GFRJFXLAKRSWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTSXDOCLCBCMRF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C12=NC(OC(C)(C)C)=CC=C2NC=C1N1CCC=CC1 XTSXDOCLCBCMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical class C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIEHUZHKFUNHCJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC(O)=NC=C1[N+]([O-])=O AIEHUZHKFUNHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTLPHDKBDBRZER-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C2NC=CC2=N1 ZTLPHDKBDBRZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYZUGYKWHDLJJ-UHFFFAOYSA-N 5-butoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CCCCOC1=CC=C2NC=CC2=N1 MKYZUGYKWHDLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZAKGGCCJOBXGL-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyloxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1CCCC1OC1=CC=C(NC=C2)C2=N1 SZAKGGCCJOBXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYZUMGQVBBKAJ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyloxy-3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1CCCC1OC1=CC=C(NC=C2N3CC=CCC3)C2=N1 QFYZUMGQVBBKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEFWZYJBMYCTNP-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CCOC1=CC=C2NC=CC2=N1 JEFWZYJBMYCTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTIFEVSWZUSXQL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=N1 WTIFEVSWZUSXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVMLPUDAOWOGN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CCNCC1 KRVMLPUDAOWOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGRRBPXKOSKCJO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC1=CC=C2NC=CC2=N1 WGRRBPXKOSKCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSNUJNCJUGMKS-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-phenylmethoxypyridine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LDSNUJNCJUGMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBMWKMUXNBCUPZ-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=NC=1OCC1=CC=CC=C1 RBMWKMUXNBCUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQBFACBGCRDMCA-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yloxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC(C)OC1=CC=C2NC=CC2=N1 NQBFACBGCRDMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBCPCVIDVGHFDA-UHFFFAOYSA-N 5-propoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CCCOC1=CC=C2NC=CC2=N1 KBCPCVIDVGHFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentylamino)-2-methyl-3-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=NN2C(NC(CC)CC)=C3CCCC3=NC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- XTXUDUUPOZHIMK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=C2NC=CC2=N1 XTXUDUUPOZHIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCAOGXRUJFKQAP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-5-nitropyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 UCAOGXRUJFKQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBGROLQRNSAMY-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-4-methyl-3-(2-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl)benzamide Chemical compound C1=C(C#CC2=CN3N=CC=C3N=C2)C(C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 PSBGROLQRNSAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]butyl]-4-(1,8-naphthyridin-2-yl)butanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=CC=C1C(O1)=NN=C1CCCCNC(=O)CCCC1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical group O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQPPWOSXDULBB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one;hydrate Chemical compound O.O=C1CCCCN1 APQPPWOSXDULBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMLAVRHZBUYBE-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.O=C1CCCCN1 XIMLAVRHZBUYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových pyrrolopyridinů, konkrétně 3-(1,2,5,-6-tetrahydropyridyl)pyrrolopyridinových derivátů, a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny použitelných pro léčení obezity, depresí a dalších poruch, jejichž symptomem je agrese (například schizofrenie), přičemž v popisu uvedeného vynálezu je rovněž zmiňován i postup přípravy těchto nových sloučenin.
Dosavadní stav'techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky jsou známy z patentů Spojených států amerických č. 4 232 031 a 4 278 670 určité typy tetrahydropyridylindolů, které mají antidepresivní, antiemetické a neuroleptické účinky, přičemž jsou rovněž účinné při léčení Parkinsonovy choroby.
V patentech Spojených států amerických č. 3 993 764 a 4 196 209 se popisují určité typy piperidylindolů, které projevují účinek proti depresím a Parkinsonově chorobě, přičemž tyto látky projevují rovněž antiemetický účinek.
Dále uvádějí J. Guillaume a kol., v Eur. J. Med. Chem., 22, 33-43 (1987) určité tetrahydropyridinylindolové deriváty, které mají serotoninergické a anti-dopaminergické vlastnosti.
Rovněž je známa z dosavadního stavu techniky reakce, která vede k přípravě 3-cykloalkenylindolů, přičemž tato reakce se provádí za použití cyklických ketonů a indolů, viz K. Freter, J. Org. Chem., 41, 2525-2529 (1975).
Dále se G. H. Kennet a kol., v European Journal of Pharmacology, 141, 429-435 (1987), C. Bendotti a kol., v Life Sciences, 41, 535-642 (1987), M. Carli a kol., v Psychopharmacology, 94, 359-364 (1988) a P. H. Hutson a kol., v Psychopharmacology, 95, 550-552 (1988), zabývali účinky sloučeniny R 24969, to znamená
5-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-lH-indolu, jako antagonicky působící látky proti 5-hydroxytryptaminu, přičemž byly popsány potenciální účinky této látky proti chorobným stavům úzkosti (anxiozita) a proti depresím a účinky této látky týkající se správného využití potravy.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří nové 3-(l,2,5,6-tetrahydropyridyDpyrrolopyridinové deriváty obecného vzorce I (I), ve kterém znamená
jeden ze substituentů A, B, D, a E znamená atom dusíku a zbylé tři znamenají atomy uhlíku substituované příslušným substituentem R3 až R8, R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
R3, R4, R5 a R8 znamenají nezávisle násobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fenylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupinu, skupinu -NR7R8, ve které R7 a,R8 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a skupinu COOR9, ve které substituentem R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dále kyanoskupinu, skupinu COOR10, kde R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu CONR11R12, kde R11 a R12 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu představují ve výše uvedené sloučenině obecného vzorce I substituentý R1, R2, R5 a R8 atomy vodíku, substituent R3 není přítomen, substituent R4 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, A znamená atom dusíku A B, D a E představují atomy uhlíku.
Rovněž jsou podle uvedeného vynálezu výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu nebo hydroxysupinu a ostatní symboly mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v souvislosti s uváděním substituentů pro sloučeninu obecného vzorce I.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčbu obezity, deprese nebo poruch, při nichž je, jedním z příznaků agresivita, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje jako svou účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I v účinném množství a dále nosičovou látku, která je farmaceuticky přijatelná.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je uvedenou účinnou složkou sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená R1, R2, R5 a R6 atom vodíku, R4 má stejný význam jako při definování sloučeniny obecného vzorce I, substituent R3 není přítomen, A znamená atom dusíku a B, D a E znamenají atomy uhlíku.
• Podle dalšího výhodného provedení podle vynálezu je uvedenou účinnou složkou sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená
R4 atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu nebo hydroxyskupinuý a ostatní symboly mají stejný význam jako při definování sloučeniny obecného vzorce I.
Pokud nebude uvedeno jinak, potom alkylové skupiny uváděné v souvislosti s uvedeným obecným vzorcem I, stejně tak jako alkylové části jiných uvedených skupin (například alkoxyskupiny a alkanoylové skupiny), mohou být lineární nebo rozvětvené. Rovněž mohou být tyto skupiny cyklické nebo lineární nebo rozvětvené a mohu obsahovat cyklické části.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém R2, R3, R4, R5, R6, A, B, D a E mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s halogenvodíkovou solí monohydrátu piperidonu, v němž je atom dusíku piperidonového kruhu popřípadě substituován alkylovým zbytkem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní za reakčních podmínek, a v přítomnosti bazické látky, načež se takto získaný produkt obecného vzorce I popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od uvedené sloučeniny, což se provede tak, že se uvede tato sloučenina do reakce se vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou.
Vhodnými bazickými látkami jsou hydroxid sodný nebo hydroxid draselný a alkylmagnesiumhalogenidy. Ve výhodném provedení se používá methoxid sodný. Rozpuštědlem může být jakékoliv vhodné inertní rozpouštědlo. Tímto vhodným rozpouštědlem může být naCS 277611 B6 příklad alkohol, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran. Ve výhodném provedení se používá methanol. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 60 do 120 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od 65 do 70 ďC a nejlépe při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Při provádění této reakce není použitý tlak důležitý. Obecně se reakce provádí za tlaku v rozmezí od 0,05 MPa do asi 0,2 MPa, přičemž ve výhodném provedení se používá atmosférického tlaku (to znamená tlaku přibližně 0,1 MPa).
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, výhodně na farmaceuticky přijatelné soli, což se provede reakcí těchto sloučenin se v podstatě stechiometrickým množstvím bazické sloučeniny a kyseliny. Jako příklad takovýchto solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, dusičnany, sírany, fosforečnany, octany, oxaláty, maleáty, fumaráty, tartráty, laktáty, maláty, malonáty, citráty, salicyláty, methansulfonáty, benzensulfonáty, toluensulfonáty a naftalensulfonáty.
Tyto a další soli těchto nových sloučenin podle uvedeného vynálezu, jako jsou například pikrany, mohou být rovněž použity k vyčištění získaných volných bází, což se provede převedením volné báze na sůl, oddělením této soli a v případě potřeby její rekrystalizací nebo vyčištěním jiným způsobem a opětným uvolněním báze ze soli.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R2,
R5 a R6 představují vodík, substituent R3 není přítomen, R4 má stejný význam jako bylo uvedeno výše, A je dusík, a B, D a E znamenají uhlík, představují nové sloučeniny. Konkrétně uvedeno jsou novými sloučeninami následující látky:
5-hydroxypyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-dimethylaminopyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-ethoxypyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-propoxypyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-butoxypyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-isopropoxypyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-t-butoxypyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-benzyloxypyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-cyklopentoxypyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-methylpyrrolo[3,2-b]pyridin.
Tyto nové sloučeniny obecného vzorce II se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém má R4 již výše uvedený význam, (III), s 2-(4-chlorfenoxy)acetonitrilem v přítomnosti silného bazického činidla ve vhodném polárním rozpouštědle, viz. Makozsa a kol., Liebigs Ann. Chem., 1988, 203). Jako vhodné bazické sloučeniny je možno použít terciární sodné nebo draselné alkoxidy. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá butoxid sodný (terciární). Do skupiny vhodných rozpouštědel je možno zařadit tetrahydrofuran, diethyleter a dimethylformamid. Ve výhodném provedení se . jako rozpouštědla používá tetrahydrofuranu. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi -78 °C do asi +25 °C, přičemž ve výhodném provedení se provádí přibližně při teplotě -10 °C. Při provádění této reakce není tlak důležitý. Obvykle se reakce provádí za tlaku pohybujícího se v rozmezí od 0,05 MPa do 0,2 MPa, výhodně za tlaku okolí (to znamená přibližně 0,1 MPa). Takto získaný produkt se vyčistí neutralizací reakční směsi minerální kyselinou, ve výhodném provedení se používá zředěné kyseliny chlorovodíkové, a extrakčním oddělením prováděným za standardních podmínek a při použití standardních metod, přičemž se použije ethylacetátu, diethyleteru nebo methylenchloridu, ve výhodném provedení diethyleteru. Organický zbytek z této extrakce se nechá reagovat v atmosféře vodíku ve vhodném rozpouštědle s kovovým katalyzátorem při teplotě v rozmezí od asi 0 ’C do asi 70 ’C a ve výhodném provedení při teplotě přibližně okolí (to znamená asi 20 ’C). Vhodnými rozpouštědly jsou methanol, ethanol, propanol, ethylacetát, dimethylformamid a kyselina octová. Zejména vhodným rozpouštědlem je kyselina octová. Vhodnými kovovými katalyzátory jsou směsi paladia na uhlí, oxid paladnatý a Raneyův nikl. Výhodným katalyzátorem je 10%ní paladium na uhlí. Tlak vodíku se během reakce udržuje v rozmezí od 0,1 do 0,5 MPa, ve výhodném provedení 0,3 MPa.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami podle uvedeného vynálezu je možno použít při léčení a prevenci obezity, deprese a poruch, jejichž symptomem je agrese. Účinnost těchto sloučenin je možno stanovit zjišťováním úbytku hmotnosti u myší, ktrým bylo tyto sloučeniny podávány. Sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli mohou být podávány samotné nebo ve směsi s vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem. Takováto směs může obsahovat jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství od 0,1 do asi 99,9 %. Typická dávka pro dospělého člověka se může pohybovat od 1 miligramu do asi 500 miligramů. Přesná dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli bude záviset na takových faktorech, jako je věk, tělesná hmotnost a stav pacienta a intenzita nemoci. Obecně je však možno uvést, že therapeutický účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli se bude pohybovat v rozmezí od asi 0,1 do asi 20 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti pacienta denně, výhodně asi 2 až 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti denně ve čtyřech oddělených dávkách.
Případně připravené farmaceutické prostředky mohou být ve všech běžně používaných formách, jako jsou čípky, prášky, granule, tablety, kapsle, dražé, suspenze a roztoky pro orální podávání, injekce a transdermální systémy. K přípravě farmaceutických prostředků je možno použít pevné, polotuhé nebo kapalné nosičové látky nebo ředidla. Tato činidla zahrnují pojivá, mazadla, emulCS 277611 B6 gátory a podobně. Příkladem těchto činidel jsou škrob, jako například bramborový škrob a obilní škrob, cukr, například laktoza, sacharoza, glukóza, mannitol a sorbitol, celulóza, například krystalická celulóza, methylceluloza, draselná sůl karboxymethylcelulózy, a hydroxypropylceluloza, dále anorganické materiály, jako je fosforečnan draselný, síran vápenatý, uhličitan vápenatý, mastek, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, stearát hořečnatý, kakaové máslo, povrchově aktivní látky, jako jsou glyceridy mastných kyselin, sorbitanestery mastných kyselin, estery mastných kyselin a sacharozy a polyglycerolu a další.
Příklady provedení
V následujících příkladech budou ilustrovány sloučeniny podle vynálezu a postup jejich přípravy a rovněž je připojen příklad dokládající účinnost těchto látek. Hodnoty teplot tání jsu nekorigovány. Údaje NMR jsou uváděny v dílech na milion dílů (ppm) a jsou vztaženy na signál značeného deuteria ze vzorku rozpouštědla. Výchozí látky, tzn. pyrrolo[3,2-b]pyridin (V. A. Azimov a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 10, 1425 /1977/), pyrrolo[3,2-c]pyridin (J.R. Dormoy a kol., Fr. Demande FR 2,564,836 (patent Francie z 29. 11. 1985)), pyrrolo[2,3-c]pyridin (A.A.Prokopov a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 8, 1135 /1977/), pyrrolo[2,3-b]pyridin (Aldrich Chemical Co.), 5-methoxypyrrolo[3,2-b]pyridin (Ma. Makoska a kol., Liebigs Ann. Chem., 203 /1988/, a 4-methyl-5-nitro-lH-pyridin-2-on (H.E. Baumgartner a kol., JACS, 74, 3828 /1952/) jsou běžně obchodně dostupné nebo mohou být snadno vyrobeny popsanými postupy.
Příklad 1
A. Obecný postup výroby 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)pyrrolopyridinů; sloučeniny la-lm, 2, 3a, 3b, 3c a 4
K míchanému roztoku Na (2,53 g, 110 mmol, 11 ekv.) v absolutním methanolu (50 ml) při teplotě místnosti se přidá vhodný pyrrolopyridin (10,00 mmol) a piperidon monohydrát hydrochlorid (4,60 g, 30,0 mmol, 3,0 ekv). Výsledná směs se zahřívá na teplotu refluxu (varu pod zpětným chladičem) v atmosféře dusíku 2 až 24 hodiny v závislosti na substrátu. Výsledná reakčni směs se ochladí a za intenzivního míchání se po kapkách přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (37%, 9,0 ml, 110 mmol). Výsledná směs se následně odpaří za sníženého tlaku a získaná kaše se rozmíchá ve vodě (50 ml). Tato vodná směs se extrahuje ethylacetátem (5 x 50 ml), extrakty se spojí, vysuší (Na2SO4) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se bud přímo rozetře nebo chromatografuje na sloupci silikagelu (přibližně 100 g) a promyje vhodným systémem rozpouštědel za vzniku požadovaného 3-(1,2,5,6-te^tahydropyridyl) pyrrolopyridinu, jedné ze sloučenin la-lm nebo sloučeniny 2, 3a, 3b, 3c nebo 4.
B. 3-(l,2,5,6-tetrahydropyridvl)pvrrolor3,2-blpyrridyn (sloučenina la)
Reakčni doba jsou 4 hodiny. Mžiková chromatografie zbytku po extrakci při použití silikagelu (přibližně 200 g) a promytí 5% triethylaminem v methanolu poskytne sloučeninu la (44 %) ve formě světle žluté pevné látky: teplota tání (t.t.) 198 až 200 °C; IČ (KBr) 3220, 3100-2740, 1650, 1615, 1550, 1500, 1460, 1430, 1260,
| 1040 | cm“1; 1H NMR (DMSO-dg) δ | 8,33 | (dd, J=4,7 a | 1/2 | Hz | , IH), | |
| 7,72 | (dd, J=8,3 a 0,8 | HZ, IH) | , 7,55 | (s, IH), 7,11 | (br | m | / IH) , |
| 7,09 | (dd, J=8,3 a 4,7 | HZ, IH), | 3,39 | (d, J=2,6 Hz, | 2H), | 2, | 92 (t, |
| J=5,8 | Hz, 2H), 2,36 | (br m, | 2H); | 13C NMR (DMSO | -d6) | δ | 143,6, |
| 142,0 | , 129,5, 128,2, | 125,0, | 121,6, | 118,4, 116,3, | 44( | Λ | 42,8, |
27,2? LRMS (m/z, relativní intenzita) 200 (30), 199 (M+, 100),
198 (92), 170 (75), 169 (39), 155 (15), 131 (35); HRMS vypočteno pro C12H13n3·1110, nalezeno: 199, 1096.
B-methoxy-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridvlIpyrroloí 3,2-blpyridin (sloučenina lb)
Reakční doba je 6 hodin. Mžiková chromatografie zbytku po extrakci při použití silikagelu (přibližně 100 g) a promytí 10% triethylaminem v methanolu, následovaná krystalizaci regenerovaného oleje (Rf=0,15 v 10% triethylaminu v methanolu) Ve směsi 1:1 methylenchloridu/ethyletheru poskytne sloučeninu lb (39%) ve formě světle žluté pevné látky: t.t., 208 až 210 °C? IČ (KBr) 3300, 3120-2730, 1650, 1620, 1580, 1490, 1435, 1410, 1259 cm“1; 1H NMR (CDC13) 5 8,66 (br s, IH), 7,50 (d, J=9,0 Hz, 1Η), 7,25 (br m, IH), 7,20 (s, IH), 6,58 (d, J=9,0 Hz, IH), 3,98 (s, 3H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,14 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,47-2,43 (m, 2H),
1,78 (br s, IH); 13C NMR (zpárovaný proton, CDC13) δ 160,0 (s),
140,1 (s), 128,5 (s), 125,4 (s), 122,7 (d), 122,0 (d), 121,8 (d), 117,0 (s), 105,5 (d), 53,2 (q), 45,5 (t), 43,4 (t), 27,4 (t); LRMS (m/z relativní intenzita) 230 (27), 229 (M+, 100), 228 (38), 214 (49), 212 (22), 199 (22), 197 (42), 187 (26), 186 (33), 185 (32), 171 (41); HRMS vypočteno pro C13H15N3O:229, 1215, nalezeno: 229, 1185.
D. 5-ethoxv-3-(l,2,5>6-tetrahvdropvridyl)pvrrolol'3,2-blpyrroloΓ3,2-blpyridin (lc)
Reakční doba je 5 hodin. Mžiková chromatografie při použití silikagelu a promytí 10% triethylaminem v methanolu poskytne sloučeninu lc (48%) ve formě žlutého prášku t.t. 186 až 189 °C?
IC (KBr) 3430-2810, 1645, 1610,
1275, 1230 cm-1? 1H NMR (DMSO-dg) J=8,8 Hz, IH), 7,45 (s, IH), 7,06 IH), 4,4 (br s, IH), 4,33 (q, J= 2,99 (br m, 2H), 2,41 (br m, 2H) (DMSO-dg) δ 158,3, 139,4, 128,6
104,6, 60,5, 44,4, 42,4, 26,8, 14,
1575, 1480, 1475, 1435, 1410, δ 11,2 'br s, IH), 7,68 (d, (br m, IH), 6,54 (d, J=8,7 Hz, ,9 Hz, IH), 3,47 (br m, 2H), ,35 (t, J=7,0 Hz, 6H); 13C NMR
125,4, 124,2, 122,5, 119,5, ; LRMS (m.z., relativní intenCS 277611 B6
Zita) .244 (M+, 100), 214 (81), 197 (94), 185 (33),.171 (49); HRMS vypočteno pro C14H17N3O:243.1372, nalezeno: 243.1367.
E. 5-propoxy-3-(1,2,5,6-tetrahydropvridyl)pyrroloí3,2-blpyridin íldj.
Reakčni doba je 6 hodin. Mžiková chromatografie při použiti silikagelu a promytí 10% triethylaminu v methanolu poskytne sloučeninu Id (78%) ve formě žluté pěny; t.t. 170 až 173 °C; IČ (Kbr)
1640, 1620, 1575, 1470, 1455, (DMSO-d6) δ 11,1 (br s, 1H), 7,67
1H), 7,06 (br s, 1H), 6,55 (d, J
6,6 Hz, 1H), 3,41 (br m, 2H), 2,93 m, ' 2H), 1,82-1,71 (m, 2H), 0,98 (DMSO-dg) δ 158,5, 139,5, 128,5
115,4, 104,6, 66,4, 45,0, 42,9, relativní intenzita), 258 (20), (91), 198 (26), 197 (100), 185 (28); HRMS vypočteno pro C15H19N: 1536.
| 1410, | 1270, 1235 cm χ | ; H NMR | |
| (d, J | = 8,8 Hz, | 1H) , | 7,42 (s, |
| = 8,7 | Hz, 1H), | 4,24 | (q, Σ = |
| (t, J | = 5,6 Hz, | 2H) , | 2,36 (br |
| (t, J | = 7,4 Hz, | 6H); | 13C NMR |
125,4, 123,9, 122,4, 120,8,
27,3, 22,0, 10,7; LRMS (m/z,.
257 (M+, 95), 215 (20), 214 38), 172 (20), 171 (53), 169 O; 257, 1528, nalezeno: 257,
F. 5-isopropoxv-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)pyrrolo-r 3,2-blpyridin (sloučenina le)
Reakčni doba je 6 hodin. Mžiková chromatografie zbytku po extrakci při použití silikagelu (asi 100 g) a promytí 5% triethylaminem v methanolu poskytne sloučeninu 1 e (60%) v podobě světležluté pěny; IČ (KBr) 3400-2800 (br), 1650, 1615, 1580, 1470,
1415, 1385, 1370 cm1; 1H NMR (DMSO-dg) δ 7,64 (d, J=8,5 Hz, 1H) (br m, 1H), 7,03 (br m, 1H), 6,47 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,25 (sept, J=6,3 HZ, 1H), 3,40 (br m, 2H), 3,04 (br s, 1H), 2,93 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H), 1,31 (d, J=6,3 Hz, 6H); 13C NMR (DMSO-dg) δ 157,8, 139,5, 128,6, 125,2, 124,0, 122,4, 120,4,
115,3, 105,1, 66,7, 44,9, 42,8, 27,2, 22,0; LRMS (m/z, relativní intenzita) 258 (10), 257 (M+, 69), 214 (79), 197 (100), 185 (22), 172 (22); HRMS vypočteno pro C15H19N3O 257, 1528, nalezeno: 257, 1535.
G. 5-butoxv-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)pyrrolo[3,2-blpyridin nn
Reakčni doba je 19 hodin. Mžiková chromatografie při použití silikagelu a promytí 5% triethylaminem v methanolu poskytne žlutou pevnou látku. K této pevné látce se přidá chladný methanol a připraví se kaše. Nerozpuštěná pevná látka se přefiltruje a získá se sloučenina lf (29%) v podobě žlutého prášku: t.t. 158 , až 160 ’C; IČ (KBr) 2950-2620, 1640, 1620, 1575, 1500, 1470,
1450, 1440, 1410, 1380 cm-1; 1H NMR (DMSO-dg) δ 11,1 (br s, IH), 7,66 (d, J=8,7 Hz, IH), 7,42 (s, IH), 7,97 (br m, IH), 6,53 (d, J=8,7 Hz, IH), 4,29 (t, J=6,6 Hz, IH), 3,41 (br m, 2H), 2,93 (br t, 2H), 2,36 (br m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 2H),
0,94 (t, J=7,4 Hz, 6H); 13C NMR (DMSO-dg) δ 158,4, 139,5, 128,5,
125,4, 123,9, 122,4, 120,8, 115,4, 104,6, 64,5, 45,0, 42,9,30,7,
27,2, 19,0, 13,8; LRMS (m/z, relativní intenzita) 272 (54), 271 (98, M+), 270 (23), 243 (13), 228 (11), 215 (28), 214 (100), 212 (30), 198 (35), 197 (97), 187 (21), 185 (43), 172 (28), 171 (62), 169 (34); analýza: vypočteno pro ci6H21N3O: C, 70,82; H,
7,80; N, 15,48; nalezeno: C, 70,17; H, 7,86; N, 15,26.
H. 5-t-butoxv-3-(l,2,5,6-tetrahydropyridyl)pyrroloΓ 3,2-blpyridin íiai
Reakční doba je 18 hodin. Mžiková chromatografie při použití silikagelu a promytí 5% triethylaminem v methanolu poskytne sloučeninu 1 g (48%) v podobě žluté pěny: IČ (KBr) 1650, 1610, 1575, 1480, 1450, 1410, 1180 cm1; 1H NMR (DMSO-dg) δ 11,5 (br S, IH),
7,67 (d, J = 8,8 HZ, IH), 7,58 (s, IH), 6,99 (br s, IH), 6,48 (d, J = 8,7 Hz, IH), 3,73 (br m, 2H), 3,28 . (br t, 2H) 2,74 (br m, 2H) 1,58 (s, 9H); LRMS (m/z, relativní intenzita) · 271 (M+, 16), 215 (71), 214 (86), 198 (43), 197 (75), 186 (25), 185 (38), 173 (32), 172 (100), 171 (25), 169 (20); HRMS vypočteno pro C16B21N3O: 271,1685, nalezeno: 271, 1681.
I· 5-benzoxv-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)pyrro1o-Γ3,2-blpyridin lihl
Reakční doba je 6 hodin. Mžiková chromatografie při použití silikagelu a promytí 5% triethylaminem v methanolu poskytne sloučeninu ih (40%) v podobě žluté pevné látky, která se převede na odpovídající sůl s kyselinou maleinovou: t.t., 185 až 187 °C; IČ (KBr) 1645, 1610, 1580, 1480, 1465, 1415, 1365, 1275 cm1; 1H NMR (DMSO-dg) δ 11,4 (br S, IH), 8,9 (br s, 2H), 7,76 (d, J =
8,8 HZ, IH), 7,62 (d, J = . 2,9 Hz, IH), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 3H) , 7,05 (br s, IH) , 6.,68 (d, J= 8,7 Hz, IH) , 6,05 (s, 2H), 5,39 (s, 2H) , 3,81 (br m, 2H) ,· 3,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,71 (br m, 2H); 13C NMR (DMSO-dg) δ 167,3, 158,3,
139,1, 138,2, 136,1, 128,5, 128,3, 127,8, 127,5, 125,6, 125,4, 123,0, 113,2, 112,9, 105,2, 66,7, 41,7, 40,4, 23,1; LRMS (m/z, relativní intenzita) 305 (M+, 4), 264 (3), 228 (8(, 214 (96), 197 (100), 91 (75), 72 (28); HRMS vypočteno pro CigH19N3O: 305,1528, nalezeno: 305,1542.
J. 5-cyklopentoxy-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)pyrroloΓ 3,2-b]pyridin (li)
Reakční doba je 24 hodin. Mžiková chromatografie při použití silikagelu a promytí 5% triethylaminem v methanolu poskytne sloučeninu li (78 %) v podobě žluté pevné látky, která se následně převede na odpovídající sůl s kyselinou maleinovou: t.t., 210 až 211 °C; 1H NMR (DMSO-dg) δ 11,3 (br s, 1H), 8,8 (br s, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,10 (br m, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 5.40-5,35 (m, 1H), 3,82 (br m, 2H), 3,37 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , '2,73 (br m, 2H), 2,02-1,93 (m, 2Hj, 1,80-1,57 (m, 6H); 13C NMR (DMSO-dg) δ 167,3, 158,4,
139,4, 136,1, 128,8, 125,3, 125,2, 122,8, 113,2, 112,6, 105,6,
76,8, 41,7, 32,6, 23,8, 23,1; LRMS (m/z, relativní intenzita) 283 (26), 215 (24), 214 (100), 198 (38), 197 (83), 185 (28), 173 (23), 172 (71), 171 (26), 169 (23), 121 (30), 72 (50); HRMS vypočteno pro C17H21N3O: 283,1684, nalezeno: 283,1684.
K. 5-hydroxy-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)oyrrolo-r3,2-blpyridin (sloučenina li)
Reakční doba je 6 hodin. Mžiková chromatografie zbytku po extrakci při použití silikagelu (přibližně 100 g) a promytí 10% triethylaminem v methanolu poskytne bílou pěnu. Tato pěna se rozetře ve směsi 5% methanol/ethylacetát za vzniku sloučeniny lj (65 %) v podobě bělavé pevné látky: t.t., 248,0 °C za rozkladu; IČ (KBr) 3280, 1620, 1450, 1415, 1385, 1340 cm-1; 1H NMR (DMSO-dg) δ 11,1 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,39 (br m, 1H), 6,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,33 (br m, 2H),
2,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,26 (br m, 2H); 13C NMR (DMSO-dg) δ 161,0, 132,3, 127,7, 126,2, 122,6, 121,8, 121,2, 112,9, 109,4, 44,7, 42,8, 27,8; LRMS (m/z, relativní intenzita) 216 (27), 215 (M+, 100), 214 (25), 198 (30), 197 (52), 186 (36), 185 (49), 173 (29), 172 (75), 171 (34), 147 (21); HRMS vypočteno pro C12H13N3O: 215,1058, nalezeno: 215,1032.
L. 5-chlor-3-(l,2,5,6-tetrahydropyridvl)pyrrolo-Γ3,2-blpyridin (sloučenina lk)
Reakční doba je 6 hodin. Mžiková chromatografie zbytku po extrakci při použití silikagelu (přibližně 100 g) a promytí 10 % triethylaminem v methanolu, následovaná krystalizací regenerovaného oleje při použití ethylacetátu poskytne sloučeninu lk (38 %) v podobě světležluté pevné látky: teplota tání 178 až 180 °C; IČ (KBr) 3400, 3120-2600, 1650, 1620, 1555, 1490, 1410, 1425 cm“1!; 1H NMR (DMSO-dg) δ 11,54 (br s, 1H), 7,81 (d, J =
8,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (br m, 1H), 3,39 (br m, 2H), 3,25 (br S, 1H), 2,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H); LRMS (m/z relativní intenzita) 235 (21), 234 (17), 233 (M+, 74), 232 (33), 218 (25), 217 (20), 215 (27), 205 (32), 204 (36), 203 (41), 192 (43), 191 (47), 190 (100), 167 (21), 165 (36), 98 (28); HRMS vypočteno pro ci2H12N3Cl: 233,0720, nalezeno: 233,0681.
M. 5-dimethylamino-3-(1,2,5,6-tetrahvdropyridyl)pyrrolo-Γ 3,2-b1pyridin (sloučenina 11)
Reakčni doba je 6 hodin. Rozetřením zbytku po extrakci v ethylacetátu se získá sloučenina 11 (17%) v podobě světležlutého prášku: teplota tání: 120 °C za rozkladu; IČ (KBr) 1610, 1580, 1490, 1405, 1365 cm“1; TH NMR (DMSO-dg) δ 7,53 (d, J = 8,9 Hz,
1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (br m, 1H), 6,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
4,02 (br m, 2H), 3,44 (br m, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,38 (br m, 2H); LRMS (m/z relativní intenzita) 243 (20), 242 (M+, 100), 227 (32), 214 (20), 210 (24), 209 (23), 196 (22), 184 (24); HRMS vypočteno pro C14H18N4: 242,1532, nalezeno: 242,1536.
N. 5-methyl-3-(1,2,5,6-tetrahvdropyridyl)pyrrolo-Γ3,2-b1pyridin (sloučenina lm)
Reakčni doba je 23 hodin. Mžiková chromatografie při použití silikagelu a promytí 5 % triethylaminem v methanolu poskytne sloučeninu lm (49 %) v podobě žlutého skla, která se následně převede na odpovídající sůl s kyselinou maleinovou: teplota tání 158 až 159 ’C za rozkladu; IČ (KBr) 1640, 1610, 1570, 1510,
1415, 1385, 1370 cm_1l; TH NMR (DMSO-dg) δ 11,3 (br S, 1H), 8,8 (br S, 2H), 7,69-7,67 (m, 2H), 7,23 (br m, 1H), 7,03 (d, J=
8,3 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,82 (br m, 2H), 3,36 (br m, 2H),
2,73 (br m, 2H), 2,56 (s, 3H); LRMS (m/z, relativní intenzita)
214 (12), 213 (M+, 100), 212 (39), 198 (26), 185 (28), 184 (32),
183 (36), 171 (32), 170 (56), 72 (34); HRMS vypočteno pro
C^gH^gN^: 213,1258, nalezeno :213,1268.
O. 3-(1,2,5,6-tetrahvdropyridyl)pyrroloΓ 3,2-c1-pyridin (sloučenina
2)
Reakčni doba jsou 2 hodiny. Mžiková chromatografie zbytku po extrakci při použití silikagelu (asi 200 g) a promytí 5% triethylaminem v methanolu poskytne sloučeninu 2 (8%) v podobě světležluté pevné látky: teplota tání 200 až 202 °C; IČ (KBr) 3400, 3240-2740, 1640, 1575, 1535, 1470, 1445, 1350 cm1; 1H NMR (DMSO-dg) δ 11,7 (br s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,29 (br s, 1H), 3,42 (br m, 2H), 2,95 (br m, 2H), 2,40 (br m, 2H); 13C NMR {DSMO-dg) δ 142,8, 140,3, 140,1, 129,2, 123,1, 121,9, 121,3,
116,7, 106,9, 44,7, 42,6, 27,9; LRMS (m/z, relativní intenzita) 200 (34), 199 (M+, 100), 198 (84), 171 (29), 170 (74), 169 (36), 155 (20), 143 (13), 131 (42),. 119 (19); HRMS vypočteno pro c12h13n3: 199·1110/ nalezeno: 199,1071.
P. 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridvl)pyrroloΓ 2,3-c1pyridin (sloučenina
Reakčni doba jsou 4 hodiny. Mžiková chromatografie extrakčního zbytku na silikagelu (přibližně 200 g) a promytí 5% triethylaminem v methanolu poskytne sloučeninu 3a (28%) v podobě světCS 277611 B6 ležluté pevné látky: teplota tání 208 až 210 °C; IČ (KBr) 3220, 3120-2740, 1640, 1500, 1460, 1430, 1260, 1140 cm1; 1H NMR (DMSO-dg) δ 8,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,6 a 5,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,19 (br m, 1H), 3,39 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,28 (br S, 1H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,38 (br m, 2H); 13C NMR (DMSO-dg) δ 138,1, 134,8, 134,0,
129.3, 128,6, 126,0, 120,6, 116,2, 114,6, 44,7, 42,7, 27,9; LRMS (m/z, relativní intenzita) 200 (14), 199 (M+ 100), 198 (76), 170 (49), 169 (25), 156 (10), 142 (10), 131 (23); HRMS vypočteno pro C12R13N3: 199,1110, nalezeno: 199,1100.
Q. 5-methoxv-3-(1,2,5,6-tetrahvdropyridyl)pyrrolof 2,3-clpyridin (sloučenina 3b)
Reakční doba jsou 4 hodiny. Rozetřením zbytku po extrakci s methylenchloridem se získá světležlutá pevná látka. Tato látka se rozpustí ve směsi methanol/methylenchlorid a k roztoku se přidá kyselina maleinová (1,05 ekv.). Rozetřením maleátové soli s ethyletherem se získá sloučenina 3b (40%) v podobě světležlutého prášku: teplota tání 170 °C za rozkladu; IČ (KBr) 3100-2600, 1720, 1630, 1480, 1370, 1230 cm1; 1H NMR. (DMSO-dg) δ 11,57 (br S, 1H), 8,87 (br S, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,14 (s,
1H), 6,14 (br m, 1H), 6,09 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (br m,
2H), 3,36 (br t, 2H), 2,71 (br m, 2H); 13C NMR (DMSO-dg) δ
167.3, 157,9, 135,4, 132,9, 131,5, 130,6, 129,8, 129,3, 113,3,
112.4, 97,3, 53,6, 41,6, 23,9; LRMS (m/z, relativní intenzita)
230 (19), 229 (M+, 100), 228 (77), 212 (24), 201 (24), 201 (63), 200 (65), 199 (27), 185 (46), 150 (20), 114 (33), 99 (54), 87 (21), 57 (78); HRMS vypočteno pro C13H15N3O: 229,1215, nalezeno: 229,1232.
R. 5-chlor-3-(l,2,5,6-tetrahvdropyridyl)pyrrolor2,3-clpyridin (sloučenina 3c)
Reakční doba je 9 hodin. Rozetřením zbytku po extrakci s ethylacetátem se získá sloučenina 3c (54%) v podobě světležlutého prášku: teplota tání 230 až 233 °C; IČ (KBr) 3420, 3240, 1610, 1545, 1450 cm1; 1H NMR (DMSO-dg) δ 8,52 (s, 1H), 7,77 (s, 1H),
7,71 (s, 1H), 6,16 (br m, 1H), 3,38 (br m, 2H), 3,20 (br s, 1H),
2,91 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,35 (br m, 2H); 13C NMR (DMSO-dg) δ
139.4, 134,0, 133,4, 131,8, 128,7, 128,6, 121,8, 116,3, 113,7,
44,8, 42,7, 28,1; LMRS (m/z, relativní intenzita) 235 (48), 234 (53), 233 (M+, 100), 232 (94), 206 (21), 204 \53), 169 (27), 165 (24); HRMS vypočteno pro ci2H12N3cl: 233,0720, nalezeno:
233,0671.
S. 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin (sloučenina
Reakční doba jsou 4 hodiny. Rozetřením zbytku po extrakci, s ethylacetátem se získá sloučenina 4 (63 %) v podobě světležluté pevné látky: teplota tání 199,0 až 202,0 °C; IČ (KBr) 3280,
3100-2740, 1650, 1595, 1570, 1495, 1450, 1415, 1330, 1240 cm“1;
XH NMR (DMSO-dg) δ 11,65 (br s, IH), 8,20 (d, J = 6,7 Hz, IH) ,
7,47 (s, IH), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,18 (br m, IH), 3,39-3,34 (br m, 2H), 2,92 (br m, 2H), 2,37 (br m, 2H); LRMS (m/z, relativní intenzita) 200 (21), 199 (M+, 100), 198 (77), 171 (22), 170 (87), 169 (36), 155 (22), 143 (22), 142 (23), 131 (67), 80 (23);
HRMS vypočteno pro Ci2Hi3N3: 199,1110, nalezeno: 199,1059.
Příklad 2 (6-chlor-3-nitro-2-pyridvl)acetonitril (sloučenina 5a) a (6-chlor-3-nitro-4-pyridvl)acetonitril (sloučenina 6) ,K míchanému roztoku terč.-butoxidu draselného (24,69 g, 220 mmol, 2,2 ekv.) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) se při teplotě -50 °C v atmosféře dusíku přidá po kapkách roztok 2-chlor-5-nitropyridinu (15,85 g, 100 mmol) a (4-chlorfenoxy)acetonitrilu (E. Grochowski a kol., Bull. Acad. Pol. Sci. Ser. Sci. Chim. 11, 443 (1963)) (18,44 g, 110 mmol, 1,1 ekv.) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) takovou rychlostí, aby byla reakčni teplota udržována v rozmezí od -40 °C do -50 ’C při chlazení v lázni suchého ledu a acetonu. Výsledná reakčni směs purpurové barvy se následně míchá v atmosféře dusíku při teplotě -78 ’C po dobu 1 hodiny, načež se k reakčni směsi přidá ledová kyselina octová (20 ml, 0,35 mol, 3,5 ekv.) a reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Dále se k reakčni směsi přidá roztok 5% HCl (100 ml) a tato vodná směs se extrahuje ethyletherem (100 ml) a následně methylenchloridem (2x100 ml). Extrakty se spojí, vysuší (MgSO4), a přefiltrují přes silikagelový filtr (asi 150 g) a smísí s methylenchloridem (1200 ml). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a výsledný olej se chromatografuje na silikagelu (asi 300 g) a promyje 25% hexanem v methylenchloridu, čímž se získá olej (Rf=0,52 v methylenchloridu) který se rozetře v chladném bezvodém etheru. Tímto postupem se získá sloučenina 5a (1,37 g, 7%) v podobě bílé krystalické pevné látky: teplota tání
121,5 až 123,5 °C; IČ (KBr) 3070, 2240, 1600, 1560, 1525, 1430,
1390, 1370, 1345,
8,6 HZ, IH), 7,56
1185 cm A; AH NMR (CDClg)
-i; 1τ (d, J = 8,6 Hz, IH), 4,38 (CDC13) δ 155,5, 146,8, 143,2, 136,2, 125,5, 114,4, 26,7; LRMS (m/z, relativní intenzita) 199 (10), 198 (12), 197 (M+, 30), 170 (23), 151 (39), 126 (75), 125 (20), 124 (100), 116 (29), 115 (54), 112 (23), 99 (49), 88 (24), 79 (/o); analýza: vypočteno pro δ 8,45 (d, J = (s, 2H); 13C NMR
C7H4C1N3O2: C, 42,55; H, 2,04; N, 21,27; nalezeno: C, 42,52; H, 1,89; N, 20,95.
Další promytí poskytne další olej (Rf=0,48 v methylenchloridu), který se rozetře v chladném bezvodem ethyletheru, čímž se získá sloučenina 6 (1,87 g, 9%) v podobě bílé krystalické pevné látky: teplota tání 87 až 89 ’C; IČ (KBr) 3080, 2240, 1600,
1545, 1520, 1450, 1390, 1340, 1135 cm1; 1H NMR (CDClg) δ 9,17 (1H), 7,76 (s, 1H), 4,27 (s, 2H); LRMS (m/z, relativní intenzita) 199 (39), 197 (M+, 100), 182 (28), 180 (70), 153 (29), 152 (31), 151 (67), 127 (29), 126 (61), 125 (35), 124· (64), 116 (32), 115 (47), 114 (35), 99 (33), 98 (21), 97 (46); analýza: vypočteno: C, 42,35; H, 1,95; N, 20,94.
Příklad 3 (6-chlor-3-nitro-2-pvridyl)acetonitril (sloučenina 5a)
K míchanému roztoku NaH (60%, 1,84 g, 46 mmol, 2,3 ekv.) a ethylkyanoacetátu (4,90 ml, 46 mmol, 2,3 ekv.) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) se při teplotě 0 °C přikapává roztok 2,6-dichlor-3-nitropyridinu (3,86 g, 20,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml). Výsledná reakční směs se míchá při 0 °C v atmosféře dusíku 90 minut, přičemž se zvolna mění barva reakční směsi od žluté do tmavoóervené. Následně se k reakční směsi přidá roztok 5% HC1 (40 ml) a tato vodná směs se extrahuje etherem (40 ml) a následně methylenchloridem (40 ml). Extrakty se spojí, vysuší (MgSO4), a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se vede přes filtr ze silikagelu (asi 200 g) a 10% sms ethylacetátu/ /hexanu (1,5 1), 2:1 hexan/ethylacetát (2 1) a 1:1 ethylacetát/ hexan (1 1). Po odpaření za sníženého tlaku se získá čirý, světležlutý olej (7,2 g). Tento olej se vloží do vodného roztoku 2M HI (30 ml), a tato směs se zahřívá na teplotu refluxu 5 hodin. Výsledná reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3x30 ml), extrakty se spojí, vysuší (MgSO4) a vedou přes filtr ze silikagelu (asi 150 g) a methylenchlorid (1 1). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se rozmíchá v chladném bezvodém ethyletheru. Nerozpuštěný pevný podíl se přefiltruje, čímž se získá sloučenina 5a (1,16 g, 5,87 mmol, 29%) v podobě bělavé, krystalické pevné látky: teplota tání 119 až 121 °C. Fyzikální a spektrální charakteristiky této pevné látky jsou identické jako u sloučeniny 5a, posané v příkladu 2.
Příklad 4 (6-benzyloxv-3-nitro-2-pvridyl)acetonitril (sloučenina 5b)
K míchanému roztoku terč.-butoxidu draselného (12,34 q,
110 mmol, 2,2 ekv.) v bezvodém dimethylformamidu (100 ml) se při teplotě -10 ’C přidá po kapkách roztok (4-chlorfenoxy)acetonitrilu (9,22 g, 55 mmol, 1,1 ekv.) a 2-benzyloxy-5-nitropyridinu (H.
L. Friedman a kol., J. Am. Chem. Soc., 69, 1204 (1947)) (11,51 g, 50,? mmol) v bezvodém dimethylformamidu (50 ml). Výsledný tmavě purpurový roztok se míchá při -10 °C v atmosféře dusíku po dobu 1 hodiny. Následně se po kapkách přidá 5% vodný roztok HC1 (85 ml) při 0 ’C a vysrážená bílá pevná látka se přefiltruje a vysuší, čímž se získá hnědá pevná látka (13,4 g). Tato pevná látka se rozpustí v methylenchloridu (50 ml), a roztok se vede přes filtr ze silikagelu (asi 50 g) a promyje se methylen- / chloridem (4 1). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a výsledný; olej krystalizuje ve směsi ethylether/hexan (1:1) za vzniku slou15 ceniny 5b (11,15 g, 41,4 mmol, 83%) v podobě bělavé pevné látky: teplota tání 63,0 až 67,0 °C; IČ (KBr) 2260, 1590, 1515, 1470, 1455, 1450, 1420, 1350, 1295 cm1; 1H NMR (CDClg) δ 8,41 (d,
J = 8,8 HZ, 1H), 7,56-7,31 (m, 5H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,43 (s, 2H); LRMS (m/z, relativní intezita) 270 (12), 269 (M+, 55), 107 (29), 92 (32), 91 (100), 65 (55). Analýza: vypočteno pro ci4H11N3O3: C, 62,45; H, 4,12; N, 15,61; nalezeno: C, 62,19; H, 4,05; N, 15,55.
Příklad 5 (6-dimethylamino-3-nitro-2-pyridvl)acetonitril (sloučenina
5c)
K míchanému roztoku terč.-butoxidu draselnému (12,34 g, 110 mmol, 2,2 ekv.) v bezvodém dimethylformamidu (100 ml) se při -10 °C přikapává roztok (4-chlorfenoxyJactonitrilu (9,22 g, 55 mmol, 1,1 ekv.) a 2-dimethylamino-5-nitropyridinu (Pfaltz a Bauer, lne., 8,36 g, 50,0 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (50 ml). Výsledný tmavě purpurový roztok se míchá při -10 C v atmosféře dusíku po dobu 1 hodiny. Následně se přikapává při 0 °C vodný 5% roztok HC1 (85 ml) a vysrážená pevná látka se přefiltruje a vysuší za vzniku· sloučeniny 5c (8,60 g, 41,7 mmol, 83%) v podobě žluté pevné látky: teplota tání 156,0_158.0 °C; IČ (KBr) 2240, 1600, 1580, 1530, 1485, 1420, 1385, 1335 cm1; 1H NMR (CDC13) δ 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J =9,6 Hz, 1H),
4,38 (s, 2H), 3,25 (br s, 6H); LRMS (m/z, relativní intenzita) 207 (13), 206 (M+, 100), 191 (54), 189 (26), 177 (88), 160 (35), 159 (22), 145 (94), 134 (30), 131 (24), 119 (29), 118 (59), 93 (27). Analýza: vypočteno pro CgH^gN4O2: C, 52,42; H, 4,89; N, 27,17; nalezeno: C, 52,19; H, 4,93; N, 26,93.
Příklad 6
5-chlorpyrrolo Γ 3,2-b1pyridin (sloučenina 7a)
Směs 500 mg Raneyova niklu (důkladně promytého v absolutním ethanolu), sloučeniny 5 (1,70 g, 8,60 mmol), a 1:1 absolutního ethanolu/kyseliny octové (30 ml) se třepe v atmosféře vodíku (0,3 MPa) po dobu 2 hodin. Reakční směs se následně přefiltruje a filtrát odpaří za sníženého tlaku. Odparek v podobě oleje se vloží do nasyceného roztoku hydrouhličitanu sodného (10 ml) a tato vodná směs se extrahuje methylenchloridem (3x25 ml). Extrakty se spojí, vysuší (MgSO4), a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se míchá v chladném bezvodém ethyletheru a nerozpuštěný pevný podíl se přefiltruje, čímž se získá sloučenina 7a (0,65 g, 4,26 mmol, 50%) v podobě bílé pevné látky: teplota tání 200 až 203 °C: IČ (KBr) 3140-2700, 1620, 1555, 1500, 1460, 1450, 1415, 1335 cm1; τΗ NMR (CDC13) δ 8,92 (br, s 1H), 7,67 (d, J = \ 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H); LRMS m/z, (relativní intenzita) 154 (46), 153 -(17), 152 (M+, 100), 117 (81), 90 (17), 63 (15); HRMS vypočteno pro C7H5C1N2: 152,0141, nalezeno: 152,0131 (1,0 ppm odchylka). Příklad 7
A. 5-alkoxypvrrolor3,2-b1pyridin (sloučenina 7x)
K míchanému roztoku t-butoxidu draselnému (12,34 g, 110 mmol, 2,2 ekv.) v bezvodém dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu (v dalším popisu reakční médium) ochlazenému na -10 °C se v atmosféře dusíku přidává po kapkách roztok (4-chlorfenoxy)acetonitrilu (9,22 g, 55 mmol, 1,1 ekv.) a 2-alkoxy-5nitropyridinu (50 mmol) v bezvodém dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu (všechny 2-alkoxy-5-nitropyridiny byly připraveny postupem podle H. L. Friedmana a kol., J. Am. Chem. Soc., 69, 1204 (1947) s malými modifikacemi v reakční době, teplotách a způsobu čištění). Výsledný tmavě purpurový reakční roztok se následně udržuje po dobu 1 hodiny v atmosféře dusíku při teplotě -10 °C. Přidá se vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (80 ml, 5% HC1) a výsledná směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Následně se reakční směs extrahuje methylenchloridem (3x50 ml) a tyto extrakty se spojí, vysuší (MgSO4) a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se vede přes filtr ze silikagelu (asi 200 g) a směsí methylenchlorid/hexan (1:1, 21). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a výsledný olej (obsahující požadovaný (6-alkoxy-3-nitro-2-pyridyl)-acetonitril) se rozpustí v kyselině octové a přidá se 10% palladium/uhlí (10 % hmotnostních oleje). Tato směs se hydrogenuje ve 0,3 MPa vodíku po dobu 6 hodin. Výsledná směs se filtruje přs rozsivkovou zeminu (Celíte ochranná známka) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se vloží do vody (50 ml) a pH upraví na 10 přídavkem uhličitanu sodného. Tato směs se extrahuje methylenchloridem (2x100 ml), extrakty se spojí, vysuší (MgSO4), a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografii na silikagelu (asi 200 g) a promytím vhodným systémem rozpouštědel se získá požadovaný 5-alkoxypyrrolo[3,2-b]-pyridin (sloučenina 7x). Připravené sloučeniny jsou podrobněji popsány v dalším textu.
B. 5-ethoxypyrrolo Γ 3,2-b1pyridin (sloučenina 7b)
Reakčním rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Promytím nejdříve methylenchloridem a následně směsí methylenchlorid/ethylether (9:1) se získá sloučenina 7b (19%) v podobě žluté pevné látky: teplota tání 156 až 157,5 °C; IČ (KBr) 1620, 1570, 1485, 1470, 1445, 1410, 1390, 1365, 1340, 1305 cm“1; 1H NMR (CDC13) δ 8,35 (br s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9,0 HZ, 1H), 6,57-6,55 (m, 1H), 4,41 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LRMS (m/z, relativní intenzita) 163 (32), 162 (M+, 89), 147 (100), 134 (85), 119 (22), 118 (75), 117 (31), 106 (83), 105 (48), 79 (49); analýza: vypočteno pro C9H10N2O: C, 66,65; H, 6,21; N 17,27; nalezeno: C, 66,31; H, 6,18; N, 17,15.
C. 5-propoxvpyrrolor3,2-blpyridin (sloučenina 7c)
Reakčním rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Promytím nejdříve methylenchloridem a následně 1% methanolem v methylenchloridu se získá sloučenina 7c (23%) v podobě žluté pevné látky: teplota tání 114 až 116 °c; IČ (KBr) 1615, 1610, 1585, 1475, 1410, 1380, 1305 cm“1; 1H NMR (CDClg) δ 8,1 (br s, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 6,60 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 6,59-6,57 (m, 1H), 4,31 (t, J = 6,8 HZ, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,04 (t, J =
6,8 HZ, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 158,8, 142,4, 127,6, 124,2, 122,3, 104,6, 100,9, 66,4,
22,1, 10,6; analýza. Vypočteno pro cioHi2N20: c' 6θΊ6'* H, 6,86; N, 15,90; nalezeno: C, 67,56; H, 6,43; N, 15,71.
D. 5-isopropoxypyrrolor3,2-blpyridin (sloučenina 7d)
Reakčním rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Promytím nejprve ether/hexanem (1:2, 4000 ml) a následně ether/hexanem (1:1) se získala sloučenina 7d (16% z izolovaného (6-isopropoxy-3-nitro-2-pyridyl)acetonitrilu) ve formě bělavé pevné látky: teplota tání 104,5 až 107,5 “C; IČ (KBr) 1620, 1575, 1480, 1455, 1410, 1390, 1335, 1310 cm1; 1H NMR (CDClg) δ 8,77 (br m, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 HZ, 1H), 7,28 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (br m, 1H), 5,38 (sept, J = 6,3 Hz, 1H), 1,35 (d, J =
6,3 HZ, 6H); 13C NMR (CDC13) δ 159,4, 142,8, 126,6, 124,3, 122,0, 106,5, 102,4, 67,7, 22,2; LRMS (m/z, relativní intenzita) 177 (7), 176 (M+, 51), 161 (30), 134 (100), 106 (57), 79 (20). Analýza: vypočteno pro cio^12n20: C, 68,16; H, 6,86; N, 15,90; nalezeno: C, 67,95; H, 6,77; N, 15,81.
E. 5-butoxypyrroloΓ 3,2-b1pyridin (7e)
Reakčním rozpouštědlem je v tomto příkladu tetrahydrofuran. Promytím 1 až 3% methanolového gradientu v methylenchloridu se získá sloučenina 7e (36%) v podobě bělavé pevné látky: teplota tání 92 až 93 eC; IČ (KBr) 2960-2750, 1620, 1570, 1490, 1460, 1415, 1395, 1340, 1320 cm1; XH NMR (CDClg) δ 8,5 (br s, 1H),
7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,35 (t, J =6,7 Hz, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 160,1, 142,5, 126,4, 124,1, 121,8, 106,0,
102,7, 65,7, 31,4, 19,4, 14,0; LRMS (relativní intenzita) 191 (26), 190 (67, M+), 160 (35), 147 (52), 135 (25), 134 (100), 118 (21), 117 (32), 106 (60), 105 (28), 78 (19); analýza. Vypočteno pro C11H14N2O: C, 69,45; H, 7,42; N, 14,72; nalezeno C, 69,20; H,
7,33; Ν, 14,58.
F. 5-t-butoxypyrrolor3,2-blpyridin (sloučenina 7f)
Reakční rozpouštědlo je tetrahydrofuran. Promytím nejprve methylenchloridem a následně 1% methanolem v methylenchloridu se získá směs, která se re-chromatografuje na silikagelu (přibližně 100 g) a promyje směsí ethylether/hexan (1:1). Tímto způsobem se získá sloučenina 7f (15%) v podobě bělavé pevné látky; teplota tání 109-110 °C; IČ (KBr) 1615, 1570, 1470, 1450, 1410, 1390,
1365, 1300 cm1; 1H NMR (CDCl3) 5 8,1 (br s, 1H), 7,52 (d, J =
8,8 HZ, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
6,55-6,53 (m, 1H), 1,57 (s, 9H); 13C NMR (CDC13) δ 159,1, 143,1,
126.6, 124,6, 121,1, 109,4, 103,0, 79,2, 29,0; LRMS (m/z, relativní intenzita) 190 (M+, 17), 135 (31), 134 (100)', 106 (57), 105 (22), 79 (22); analýza. Vypočteno pro C11H14N2O: C, 69,45; H, 7,42; N, 14,72; nalezeno: C, 69,37; H, 7,48; N, 14,49.
G. 5-benzvloxvpyrrolor3,2-blpyridin (sloučenina 7q)
Reakčnim rozpouštědlem je dimethylformamid. Místo palladia na uhlíku byl použit Raneyův nikl (promytý ethanolem). Promytím methylenchloridem se získala sloučenina 7g (27% z izolovaného (6-benzyloxy-3-nitro-2-pyridyl)acetonitrilu) v podobě bělavé pevné látky: teplota tání 146,0-148,0 °C; IČ (KBr) 1605, 1580, 1500, 1470, 1450, 1410, 1300 cm“1; 1H NMR (CDC13) δ 8,47 (br m,
1H), 7,57 (d, J = 9,0 HZ, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,39-7,27 (m,
4H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60-6,58 (m, 1H), 5,45 (s, 2H) ;
13C NMR (CDC13) δ 159,7, 142,6, 137,8, 128,4, 128,0, 127,7,
126.7, 124,5, 122,1, 106,0, 102,6, 67,7; LRMS (m/z, relativní intenzita) 225 (38), 224 (M+, 89), 223 (40), 207 (20), 147 (61), 119 (31), 118 (75), 105 (30), 92 (22), 91 (100), 65 (36). Analýza. Vypočteno pro C14H12N2O: C, 74,98; H, 5,39; N, 12,49; nalezeno: C, 74,80; H, 5,22; N, 12,42.
H. 5-cvklopentoxvpyrrolor3,2-blpyridin (sloučenina 7h)
Reakčnim rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Promytím 2,5 % methanolem v methylenchloridu se získala směs, která se následně rozetřela v ethyletheru a nerozpustný pevný podíl se přefiltroval za vzniku sloučeniny 7h (29%) v podobě bílé pevné látky; teplota tání 99 až 101 °C; IČ (KBr) 1610, 1580, 1480, 1445, 1510, 1360,
1320, 1300 cm“1; 1H NMR (CDC13) δ 8,1 (br s, 1H), 7,55 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 6,58-6,56 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,52-5,47 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 2H),
I. 88-1,75 (m, 4H), 1,70-1,55 (m, 2H); LRMS (m/z, relativní intenzita) 203 (30), 202 (M+, 62), 174 (11), 159 (15), 135 (40), 134 (100), 133 (20), 117 (28), 106 (64), 105 (35), 79 (38); analýza. Vypočteno pro C14H12 N2° Č°<25 H2O]: C, 69,71; H, 7,07; N, 13,54; nalezeno; C, 69,81; H, 6,66; N, 12,30.
Příklad 8
5-hvdroxypyrrolo Γ 3,4-b1pyridin (sloučenina 7i)
Směs 5-benzyloxypyrolo[3,4-b]pyridinu (sloučenina 7f,
1,38 g, 6,15 mmol), 5% Pd/C (0,30 g) a absolutního ethanolu (25 ml) se třepe v atmosféře vodíku (0,3 MPa) po dobu 30 minut. Výsledná směs se přefiltruje rozsivkovou zeminou (obchodní značka Celíte) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se rozetře v ethaletheru, čímž se získá sloučenina Zi (0,80 g, 5,96 mol, 97%) v podobě bělavé krystalické pevné látky: teplota tání 280,0 až 282,0 ’C: IČ (KBr) 1640, 1615, 1605, 1455, 1430, 1400, 1380, 1365 cm1; 1H NMR (DMSO-dg) S 11,4 (br m, 2H),
7,56 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,01-5,93 (m, 2H); 13C NMR (DMSO-dg) δ 162,0, 131,9, 127,9, 125,0, 118,2,
112,2, 94,5; LRMS (m/z, relativní intenzita) 135 (41), 134 (M+, 100), 106 (66), 105 (42), 79 (59), 53 (31), 52 (52). Analýza. Vypočteno pro C7HgN2O: C, 62,68; H, 4,51; N, 20,88; nalezeno: C, 62,40; H, 4,40; N, 20,76.
Přiklad 9
5-dimethylaminopyrrolof3,2-blpyridin (sloučenina 7j)
Směs (6-dimethylamino-3-nitro-2-pyridyl)-acetonitrilu (sloučenina 5c, 2,06 g, 10,0 mmol), Raneyova niklu (0,70 g, promytého důkladně absolutním ethanolem) a absolutního ethanolu/kyseliny octové (4:1, 50 ml) se třepe v atmosféře vodíku (3 atm) 3 hodiny. Výsledná směs se přefiltruje rozsivkovou zeminou (obchodní označení Celíte) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se rozpustí ve vodě (25 ml), pH se nastaví na 10 uhličitanem sodným a směs se extrahuje methylenchloridem (3x25 ml). Tyto extrakty se spojí, vysuší (MgSO4) a odpaří za sníženého tlaku. Tímto postupem se získá olej. Tento olej se rozpustí v ethylacetátu (10 ml) a získaný roztok se vede filtrem z bazického oxidu hlinitého (přibližně 100 g) a ethylacetátem (1500 ml). Výsledný filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 7j (0,44 g, 2,73 mmol, 27%) v podobě bílé pevné látky: teplota tání 149,0 až 151,0 °C; IČ (KBr) 1620, 1590, 1505, 1475, 1455, 1410 cm1; ΧΗ NMR (CDC13) δ ° 68 (br m, 1H), 7,47 fd, J =
8,8 HZ, 1H), 7,21 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,49-6,47 (m, 1H), 3,10 (s, 6H); 13C NMR (CDC13) δ 156,6, 144,3,
126,4, 120,8, 102,7, 102,0, 39,3; LRMS (m/z, relativní intenzita) 162 (21), 161 (M+, 99), 160. (23), 146 (80), 132 (100), 119 (36), 118 (82), 117 (81), 90 (19). Analýza. Vypočteno pro CgH11N3: C,
67,06; Η, 6,88; Ν, 26,08; nalezeno: C, 66,69; Η, 6,81; Ν, 25,94.
Příklad 10
5-methylpyrrolo Γ 3,2-b1pyridin (sloučenina 7k)
K míchané kaši hydridu sodného (60%) v oleji, (18,2 g, 455 mmol, 2,0 ekv.) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml)‘ se pod dusíkem při 0 ’C přikapává roztok di-t-butylmalonátu (97,9 g, 453 mmol, 2,0 ekv.) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml). Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a následně zahřívá po dobu 30 minut na 45 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a v jedné dávce se přidá pevný 2-chlor-5-nitropyridin (35,9 g, 226 mmol). Výsledná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem (reflux) (66 °C) v atmosféře dusíku po dobu 2 hodin. Následně se reakční směs ochladí, vloží do dělicí nálevky, přidá se voda (200 ml), pH se nastaví 10% HC1 na 6, přidá se ethylether (200 ml) a organická vrstva se oddělí. Zbylá vodní vrstva se jednou extrahuje ethyletherem (200 ml), organické vrstvy se spojí, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná směs pevné látky a oleje se rozmíchá ve směsi ethyletheru a hexanu (1:1, 300 ml) a nerozpuštěná pevná látka se přefiltruje. Tím se získá t-butyl-(2-t-butoxykarbonyl)-(5-nitro2-pyridyl)acetát (46,0 g, 135 mmol, 60%) v podobě bílé, krystalické pevné látky: teplota tání 105-106 °C; IČ (KBr) 1740, 1730, 1600, 1575, 1520, 1460, 1390, 1520, 1460, 1390, 1370, 1365, 1330, 1310 cm'1; ΧΗ NMR (CDC13) δ 9,36 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 2,6 a 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
4,89 (s, 1H), 1,47 (s, 18H); LRMS (m/z, relativní intenzita) 227 (11), 209 (49), 182 (52), 164 (33), 57 (100); analýza’. Vypočtno pro ci6H22N206: C, 56,80; H, 6,55; N, 8,28; nalezeno: C, 56,72; H, 6,57; N, 8,14.
K míchanému roztoku t-butoxidú draselného (11,0 g,
97,6 mmol, 3,3 ekv.) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) se při -10 °C v atmosféře dusíku přikapává roztok (4-chlorofenoxy/acetonitrilu (5,45 g, 32,5 mmol, 1,1 ekv.) a t-butyl(2-t-butoxy-karbonyl)-(5-nitro-2-pyridyl)acetátu (10,0 g, 29,6 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml). Výsledná tmavě purpurová reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem po dobu 64 hodin. K reakčnímu roztoku se přidá 5% HC1 (72 ml) a výsledná vodná směs se extrahuje ethyl acetátem (3x200 ml). Tyto extrakty se spojí, vysuší (MgSO4), a odpaří za sníženého tlaku za vzniku oleje.
Sloupcová chromatografie tohoto oleje na silikagelu (asi 300 g) a promytí ithylether/hexan gradientem (10-40 % ethyletheru v hexanu) poskytne (3-nitro-6-(dikarbo-t-butoxymethyl)-2-pyridyl) acetonitril (5,14 g, 13,6 mmol, 46 %) v podobě čirého, světležlutého oleje; IČ: (CHC13) 3670, 2970, 2925, 2255, 1725, 1600,
1580, 1520, 1450, 1395, 1370, 1350, 1320 cm“1; 1H NMR (CDC13) δ
8,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,92 (s,
1H), 4,40 (s, 2H), 1,48 (s, 18H); 13C NMR (CDCl,) δ 165,4,J (
158,8, 145,0, 143,4, 133,9, 125,0, 115,1, 83,5, 62,3, 27,9, 26,8; LRMS (m/z, relativní intenzita) 322 (3), 265 (19), 248 (24), 221 (75), 204 (23), 203 (47), 57 (100); HRMS vypočteno pro c18h24n3°6: (Ím+]+H): 378,1665, nalezeno: 378,1637; analýza. Vypočteno pro ΰ18Η23Ν3Ο6: C, 57,29; H, 6,14; N, 11,13; nalezeno: C, 56,96; H, 6,10; N, 10,97.
Směs (3-nitro-6-(dikarbo-t-butoxymethyl)-2-pyridyl)acetonitrilu (6,85 g, 18,2 mmol), dioxanu (150 ml), a 2M kyseliny sírové (25 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Výsledný roztok se ochladí, neutralizuje uhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem (3x50 ml). Získané extrakty se spojí, vysuší nad MgSO4 a odpaří za sníženého tlaku za vzniku oleje: Tento olej se vede přes filtr ze silikagelu (asi 100 g) a methylenchlorid. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, (6-methyl-3-nitro-2-pyridyl)acetonitril (1,91 g, v podobě bělavé pevné látky: teplota tání 70 až 2245, 1595, 1580, 1515, 1450, 1370, 1340 cm1; : čímž se získá 10,8 mmol, 59%) 72 °C; IČ (KBr)
H NMR (CDC13) δ
8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39 (s,
2H), 2,70 (s, 3H); 13C NMR (CDClg) δ 164,7, 145,3, 142,1, 133,8,
123,9, 115,1, 27,1, 24,7; LRMS (m/z, relativní intenzita) _78 (29), 177 (M+, 93), 160 (16), 132 (26), _31 (92), 105 (37), 104 (100), 92 (32), 79 (50), 78 (51), 77 (81), 63 (54); HRMS 3,98; N, 23,72; nalezeno C, 53,90; H, 3,95; N, 23,47.
Směs (6-methyl-3-nitro-2-pyridyl)-acetonitrilu (1,83 g,
10,3 mmol), Raneyova niklu (0,20 g), a směsi kyseliny octové a ethanolu (3:7) se třepe v atmosféře vodíku 4 hodiny. Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozdělí mezi nasycený hydrouhličitan sodný (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická vrstva se vyjme, a vodná vrstva extrahuje ethylacetátem (2x25 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší nad MgSO4 a odpaří za sníženého tlaku. Tímto postupem se získá žlutá pevná látka. Sloupcová chromatografie této látky na silikagelu (asi 50 g) a promytí 5% methanolem v methylenchloridu poskytne sloučeninu 7k (0,32 g, 2,4 mmol, 24%) v podobě žlutohnědé pevné látky: teplota tání 2,4 mmol, 24 %), v podobě žlutohnědé pevné látky: teplota tání 200 až 202 °C; IČ (KBr) 1610, 1570, 1465, 1445, 1405, 1290 cm1; ΣΗ NMR (DMSO-dg) δ 11,15 (br s, 1H), 7,65 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 6,95 (d., J =
8,5 Hz, ΙΗ) , 6,45 (br m, 1H), 2,51 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-dg) δ Ιβο,Ο, 145,7, 128,5, 126,6, 118,7, 116,0, 101,1, 24,2; analýza: vypočteno pro C8HgN2; C, 72,70; H, 6,10; N, 21,20; nalezeno: C, 72,22; H, 6,19; N, 21.25.
Příklad 11
5-chloropyrrolor2,3-clpyrridin (sloučenina 8)
Směs 200 mg Raneyova niklu (promytého důkladně absolutním ethanolem), sloučeniny 6 (2,35 g, 11,89 mmol) a 1:1 směsi absolutního ethanolu a kyseliny octové (50 ml) se třepe v atmosféře vodíku (0,3 MPa) po dobu 2 hodin. Reakční směs se přefiltruje a filtrát odpaří za sníženého tlaku. Odparek v podobě oleje se vloží do nasyceného roztoku hydrouhličitanu sodného (25 ml) a tato vodní směs se extrahuje methylenchloridem (3x25 ml). Získané extrakty se spojí, vysuší nad MgSO4 a odpaří za sníženého tlaku.
Výsledný olej se rozmíchá v chladném bezvodém etheru a nerozpuštěná pevná látka se přefiltruje. Tímto způsobem se získá sloučenina 8 (0,80 g, 5,24 mmol, 44%) v podobě bílé krystalické pevné látky: teplota tání 192 až 194 ’C; IČ (KBr) 3400, 3080-2750, 1610, 1565, 1495, 1455, 1290 cm“1; ΤΗ NMR (CDClg) δ 9,55 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,53-6,51 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-dg) δ 138,8, 135,4, 133,6, 132,6, 132,0, 113,8, 100,5; LRMS (m/z, relativní intenzita) 154 (34), 153 (13), 152 (M+, 100), 117 (68), 90 (19), 63 (14); HRMS vypočteno pro C7H5C1N2: 152,0141, nalezeno: 152,0136.
Příklad 12
5-methoxypyrrolor2,3-clpyridin (sloučenina 9) pyridinu (4,30 g, 25,57 mmol, 98%) v podobě oranžové pevné látky:
teplota tání 70 až 72 ’C; 1H NMR (DMSO-dg) δ 8,94 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); LRMS (m/z, relativní intenzita) 168 (M+, 98), 167 (100), 151 (34), 138 (24), 80 (17).
Roztok 2-methoxy-4-methyl-5-nitropyridinu (4,30 g, 25,57 mmol) a dimethylformamid dimethylacetalu (35 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 40 hodin. K tomuto roztoku se přidá ethylacetát (150 ml) a směs se promyje vodou (150 ml). Vodný extrakt se podrobí sekundární extrakci ethylacetátem (100 ml), organické extrakty se spojí, vysuší (Na2SO4) a odpaří za sníženého tlaku za vzniku purpurové pevné látky. Ta se rozpustí v absolutním ethanolu (200 ml) a k roztoku se přidá 5% palladium na uhlí (3,0 g) a roztok se třepe v atmosféře vodíku (0,3 MPa) po dobu 3 hodin. Výsledná reakční směs se přefiltruje a filtrát odpaří za sníženého tlaku. Pomocí mžikové chromatografie odparku se získá sloučenina 9 (2,05 g, 13,84 mmol, 54% poslední stupeň, 50% celkově) v podobě bílé krystalické pevné látky: teplota tání 123 až 124 °C; IČ (KBr) 1625, 1580, 1490, 1460, 1320, 1150 cm“1; XH NMR (DMSO-dg) δ 11,28 (br s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,57 (t, J =2,8 Hz,
1H), 6,86 (s, 1H), 6,33 (br m, 1H), 3,82 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-dg) δ 157,2, 136,4, 131,5, 130,7, 130,0, 99,6, 96,8, 53,4;
LRMS (m/z, relativní intenzita) 149 (20), 148 (M+, 98), 147 (100), 119 (46), 118 (79), 117 (26), 105 (31), 91 (15), 70 (16);
HRMS vypočteno pro C8H8N2O: 148,0657, nalezeno: 148,0613.
Příklad 13
Myší samci CD-I (hmotnost na začátku pokusu 17-19 g) , kteří byli aklimatizováni po dobu 6 dnů, byli umístěni po 8 v kotcích. Po zvážení se myším podávala po dobu dvou dnů vždy ráno a odpoledne jednak kontrola a druhé skupině sloučenina podle vynálezu. Mezi jednotlivými podávání byla přestávka alespoň šest hodin. Třetí ráno se zvířata převážila. Každá ze sloučenin la-lm, 2 a 3a-3c, podávaných zvířatům v dávce 32 mg/kg způsobila alespoň 5 procentní snížení tělesné hmotnosti (ve srovnání s hmotností ráno prvního dne) v provoznání s kontrolními zvířaty.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.. 3-(l,2,5,6-tetrahydropyridyl)pyrrolopyridinové deriváty obecného vzorce X ve kterém znamená:jeden ze substituentů A, B, D a E atom dusíku a zbylé tři substituenty znamenají atomy uhlíku, které jsou substituované příslušným substituentem R3 až R6^1 a R2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a R3, R4, R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fenylalkoxyskupinu obsahující 1 až 6 αωmů uhlíku v alkoxylové části, fenoxyskupinu, skupinu -NR7R8, kde R7 a R8 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupinu COOR9, kde R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhCS 277611 B6 líku, dále kyanoskupinu, skupinu COOR10, de R10 je atom vodiku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu ΟΟΝΗ1^12, kde R11 a R12 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
- 2. 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1, R2, R5 a R6 znamenají atomy vodíku, R3 není přítomen, R4 má stejný význam jako v nároku 1, A znamená atom dusíku a B, D a E znamenají atomy uhlíku.
- 3. 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamená R4 atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu nebo hydroxyskupinu a ostatní symboly mají stejný význam jako v nároku 1.
- 4. Farmaceutický prostředek pro léčení obezity, stavů deprese nebo poruch, při nichž je jedním z příznaků agresivita, vyznačující se tím, že obsahuje jako svou účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v účinném množství a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje jako svou účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R5 a R6 znamenají atomy vodíku, R3 není přítomen, R4 má stejný význam jako v nároku 1, A znamená atom dusíku a B, D a E znamenají atomy uhlíku.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároků 4 a 5, vyznačující se tím, že obsahuje jako svou účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu nebo hydroxyskupinu a ostatní symboly mají stejný význam jako v nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1989/000231 WO1990007926A1 (en) | 1989-01-20 | 1989-01-20 | 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS26090A3 CS26090A3 (en) | 1992-02-19 |
| CS277611B6 true CS277611B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=22214793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS90260A CS277611B6 (en) | 1989-01-20 | 1990-01-18 | 3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5051412A (cs) |
| EP (1) | EP0379314B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0751576B2 (cs) |
| KR (1) | KR920010642B1 (cs) |
| CN (1) | CN1025998C (cs) |
| AT (1) | ATE103282T1 (cs) |
| CA (1) | CA2008016A1 (cs) |
| CS (1) | CS277611B6 (cs) |
| DD (2) | DD291559A5 (cs) |
| DE (1) | DE69007501T2 (cs) |
| DK (1) | DK0379314T3 (cs) |
| EG (1) | EG18945A (cs) |
| ES (1) | ES2062319T3 (cs) |
| FI (1) | FI94641C (cs) |
| HU (1) | HU206349B (cs) |
| IE (1) | IE62757B1 (cs) |
| IL (1) | IL93041A (cs) |
| MX (1) | MX19185A (cs) |
| MY (1) | MY106305A (cs) |
| NO (1) | NO912860D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ232166A (cs) |
| PL (2) | PL287840A1 (cs) |
| PT (1) | PT92889A (cs) |
| WO (1) | WO1990007926A1 (cs) |
| YU (1) | YU47553B (cs) |
| ZA (1) | ZA90393B (cs) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX19185A (es) * | 1989-01-20 | 1993-12-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas. |
| US5451566A (en) * | 1993-11-17 | 1995-09-19 | Zeneca Limited | Herbicidal pyrrolopyridine compounds |
| US6586458B1 (en) | 1996-08-16 | 2003-07-01 | Pozen Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| EP1082958A3 (en) * | 1996-11-15 | 2002-12-11 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists in chronic pain |
| ZA979961B (en) * | 1996-11-15 | 1999-05-05 | Lilly Co Eli | 5-HT1F agonists |
| EP0875513A1 (en) * | 1997-04-14 | 1998-11-04 | Eli Lilly And Company | Substituted heteroaromatic 5-HT 1F agonists |
| US5905084A (en) * | 1997-11-14 | 1999-05-18 | Eli Lilly And Company | 5-HTIF -agonists effective in treating migraine |
| ZA989389B (en) * | 1997-11-14 | 2000-04-14 | Lilly Co Eli | Pyrrolo [3,2-b] pyridine processes and intermediates. |
| US6476034B2 (en) | 2000-02-22 | 2002-11-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral azaindole derivatives |
| US7332183B2 (en) | 2002-12-26 | 2008-02-19 | Pozen Inc. | Multilayer dosage forms containing NSAIDs and triptans |
| CN102786482A (zh) * | 2003-11-21 | 2012-11-21 | 阿雷生物药品公司 | Akt蛋白激酶抑制剂 |
| US7626021B2 (en) * | 2004-07-27 | 2009-12-01 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
| US7361764B2 (en) * | 2004-07-27 | 2008-04-22 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
| MX2007001127A (es) | 2004-07-27 | 2007-07-11 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Moduladores de pirrolo-piridina cinasa. |
| MX2007001126A (es) | 2004-07-27 | 2007-09-25 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Moduladores de heterociclo cinasa de anillo fusionado. |
| US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| US8063050B2 (en) * | 2006-07-06 | 2011-11-22 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| EP2054418B1 (en) | 2006-07-06 | 2011-11-09 | Array Biopharma Inc. | Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
| DE602007011628D1 (de) | 2006-07-06 | 2011-02-10 | Array Biopharma Inc | Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren |
| RU2481336C2 (ru) | 2006-07-06 | 2013-05-10 | Эррэй Биофарма Инк. | Циклопента(d)пиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ акт |
| PL2114955T3 (pl) | 2006-12-29 | 2013-06-28 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Triazole podstawione mostkowanym bicyklicznym arylem oraz mostkowanym bicyklicznym heteroarylem użyteczne jako inhibitory Axl |
| US8846683B2 (en) | 2007-07-05 | 2014-09-30 | Array Biopharma, Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors |
| CN103396409B (zh) | 2007-07-05 | 2015-03-11 | 阵列生物制药公司 | 作为akt蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷 |
| KR20150091196A (ko) * | 2007-07-05 | 2015-08-07 | 어레이 바이오파마 인크. | Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄 |
| US9409886B2 (en) | 2007-07-05 | 2016-08-09 | Array Biopharma Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| WO2009089459A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors |
| JP5539225B2 (ja) * | 2008-01-09 | 2014-07-02 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン |
| US8546433B2 (en) | 2009-01-16 | 2013-10-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Axl inhibitors for use in combination therapy for preventing, treating or managing metastatic cancer |
| EP3141252B8 (en) | 2009-06-17 | 2019-03-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
| CN103492381A (zh) | 2010-12-16 | 2014-01-01 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 流感病毒复制的抑制剂 |
| EP2694072B1 (en) | 2011-04-01 | 2017-11-29 | Genentech, Inc. | Combination of akt inhibitor compound and abiraterone for use in therapeutic treatments |
| MX2013011333A (es) | 2011-04-01 | 2014-04-16 | Genentech Inc | Combinaciones de compuestos inhibidores de akt y mek, y metodos de uso. |
| UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神***病を処置するための方法および組成物 |
| AU2014348840B2 (en) | 2013-11-13 | 2019-06-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
| EP3851437A3 (en) | 2013-11-13 | 2021-11-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivates |
| EP3209663B1 (en) | 2014-10-23 | 2018-12-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | New pyrazolopyrimidine derivatives as nik inhibitors |
| CA2960567C (en) | 2014-10-23 | 2023-03-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thienopyrimidine derivatives as nik inhibitors |
| WO2016183120A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
| WO2016183116A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3272804A (en) * | 1963-12-23 | 1966-09-13 | Sterling Drug Inc | Process and intermediates for preparing indoles |
| GB1141949A (en) * | 1966-02-23 | 1969-02-05 | Sterling Drug Inc | 7-azaindole derivatives |
| IL48508A (en) * | 1974-12-09 | 1979-10-31 | Roussel Uclaf | Pharmaceutical compositions comprising piperidylindole derivatives |
| FR2362628A1 (fr) * | 1976-08-26 | 1978-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
| FR2421899A1 (fr) * | 1978-01-16 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits |
| FR2444678A2 (fr) * | 1978-12-22 | 1980-07-18 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives du piperidyl-indole et de leurs sels |
| US5025096A (en) * | 1985-08-22 | 1991-06-18 | Mine Safety Appliances Company | Preparation of indole and indole derivatives |
| MX19185A (es) * | 1989-01-20 | 1993-12-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas. |
-
1989
- 1989-01-20 MX MX1918590A patent/MX19185A/es unknown
- 1989-01-20 WO PCT/US1989/000231 patent/WO1990007926A1/en active IP Right Grant
- 1989-01-23 US US07/576,429 patent/US5051412A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-23 HU HU9249A patent/HU206349B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-12 DE DE69007501T patent/DE69007501T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-12 AT AT90300361T patent/ATE103282T1/de active
- 1990-01-12 EP EP90300361A patent/EP0379314B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-12 ES ES90300361T patent/ES2062319T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-12 DK DK90300361.4T patent/DK0379314T3/da active
- 1990-01-12 IL IL9304190A patent/IL93041A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-17 EG EG2690A patent/EG18945A/xx active
- 1990-01-17 MY MYPI90000082A patent/MY106305A/en unknown
- 1990-01-18 PT PT92889A patent/PT92889A/pt unknown
- 1990-01-18 CA CA002008016A patent/CA2008016A1/en not_active Abandoned
- 1990-01-18 CS CS90260A patent/CS277611B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 PL PL28784090A patent/PL287840A1/xx unknown
- 1990-01-19 YU YU9990A patent/YU47553B/sh unknown
- 1990-01-19 ZA ZA90393A patent/ZA90393B/xx unknown
- 1990-01-19 NZ NZ232166A patent/NZ232166A/en unknown
- 1990-01-19 DD DD90337216A patent/DD291559A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 KR KR1019900000626A patent/KR920010642B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 CN CN90100888A patent/CN1025998C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-19 IE IE21090A patent/IE62757B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 DD DD90343473A patent/DD298398A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 JP JP2010431A patent/JPH0751576B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-19 PL PL90283354A patent/PL163626B1/pl unknown
-
1991
- 1991-07-22 FI FI913509A patent/FI94641C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-22 NO NO1991912860A patent/NO912860D0/no unknown
- 1991-09-20 US US07/763,081 patent/US5169947A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS277611B6 (en) | 3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives | |
| KR100191193B1 (ko) | 6환 화합물 | |
| DK164704B (da) | 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne | |
| Wang et al. | Design, synthesis and antiviral activity of novel pyridazines | |
| US9133188B2 (en) | Methods for preparing naphthyridines | |
| JP3014001B2 (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| NO178149B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer | |
| JP2948660B2 (ja) | 新規なピリドンカルボン酸誘導体 | |
| CN111278814B (zh) | 作为毒蕈碱m1受体正向别构调节剂的多环酰胺 | |
| NO151620B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme, nye pyrrolyl-3-pyridazinaminer | |
| WO2023039275A1 (en) | Ahr agonists | |
| EP0549857A1 (en) | Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives | |
| CN111212840A (zh) | 作为毒蕈碱m1受体正向别构调节剂的杂芳基化合物 | |
| US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
| CZ420598A3 (cs) | Indolinový derivát k použití jako antagonista 5-HT-2C receptoru | |
| NO159489B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyridazin-derivater. | |
| EP0440145A1 (en) | Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPH03200789A (ja) | ラクタム誘導体の製造法 | |
| EP0115920A2 (en) | Pyrazino(2',3'-3,4)pyrido(1,2-a) indole derivatives | |
| KR100222082B1 (ko) | 7-(3-아미노메틸-4-알킬옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| RU2002748C1 (ru) | Способ получени 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-1Н-пиридо(4,3-в)индол-1-она или его соли | |
| US4996205A (en) | Composition and method of use of pyrido[3,4-f]pyrrolo[1,2-b][1,2,5]triazepines | |
| EA040024B1 (ru) | Полициклические амиды в качестве положительных аллостерических модуляторов мускариновых рецепторов м1 | |
| CH537388A (fr) | Procédé pour la préparation des naphtyridines substitués | |
| JPH07179467A (ja) | オキサゼピノピリドインドール誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050118 |