CS275840B6 - Process for preparing benzamides - Google Patents

Process for preparing benzamides Download PDF

Info

Publication number
CS275840B6
CS275840B6 CS881469A CS146988A CS275840B6 CS 275840 B6 CS275840 B6 CS 275840B6 CS 881469 A CS881469 A CS 881469A CS 146988 A CS146988 A CS 146988A CS 275840 B6 CS275840 B6 CS 275840B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
amino
formula
azabicyclo
oct
chloro
Prior art date
Application number
CS881469A
Other languages
English (en)
Other versions
CS8801469A2 (en
Inventor
Ivo Monkovic
David Willner
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CS8801469A2 publication Critical patent/CS8801469A2/cs
Publication of CS275840B6 publication Critical patent/CS275840B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález se týká nových substituovaných benzamidů obecného vzorce I
CONHR1
(I)
Hal
R' ve kterém 12 4
R , R , R a Hal mají níže definovaný význam, jež jsou užitečné při léčbě emese, zejména emese vyvolané chemoterapii, jako je léčba pacienta se zhoubným nádorem preparátem cisplatin, nebo/a při léčbě chorob spojených s poruchami hybnosti žaludku, jako je zpožděné vyprazdňováni žaludku,· dispepsie, plynatost, asofageálni reflux apod.
Emese je obvyklý a vážný problém vyskytující se u pacientů léčených chemoterapeuticky proti zhoubným nádorům. U výrazného počtu pacientů jsou nevolnost a zvracení tak silné, že v důsledku nich Je nutno přerušit léčbu chemoterapeutiky před jejím ukončením.
I když žádné známé antiematické činidlo není úplně účinné pokud jde o zmírněni emese spojené s chemoterapii, existuje nicméně velký počat sloučenin (z nichž četné Jsou strukturně substituovanými benzamidy) vykazujících dobrou antiamatickou účinnost.
Ačkoli úplný mechanismus účinku antiemetických činidel není znám, jsou účinná antismstické činidla obecně dopaminergnimi antagonisty. Vyhledáváni potenciálních antiemetických činidel se skutečně obvykle provádí pomocí testů určených k zjišťováni dopaminargni blokády, například testy vazby spiperonu in vitro a testy emese vyvolané u psů apomorfinem. V důsledku svého dopaminergniho antagonismu nebo/a depresivního účinku na centrální nervový systém mají známá antiemetická činidla nežádoucí vedlejší účinky, jako jsou sedaca, dystonické reakce, diarrhoaa a neklid.
Nyni byla překvapivě nalezena skupina antiemetických činidel na bázi substituovaného benzamidu, které máji vysoce specifický účinek, nejsou dopaminergnimi antagonisty a nemají nežádoucí vedlejší účinky dosud známých antiemetických činidel.
Vynikající moderní přehlednou práci o různě substituovaných banzamidech a jejich farmakologické účinnosti lzs nalézt v Chemical Regulation of Biological Mechanisme, ed. A. M. Crsighton a S. Turner, Royal Society of London (1982), v kapitole nazvané “Subetitutad Benzamidas as Dopamine Antagoniste. Jejímž autorem Je M. S. Hadlay (str.
140 až 153). Zde se uvádí, že tato třida sloučenin Je definována obecnými vzorci
CONH----NR, i
OCH-, 'v aryl x /
CS 275 840 86
aryl v nichž arylovým kruhem Je nejobvykleji kruh fenylový a kde je téměř stabilně přítomna methoxyskupina v ortho-poloze k benzamidovému zbytku* Je zdůrazněno, že různé účinky substituovaných benzamidŮ Je možno považovat za důsledek toho, že tyto sloučeniny jsou antagonisty dopaminu.
Mezi reprezantativnimi patenty z dosavadního stavu techniky, popisující N-substituo váné benzamidy 8 různými substituenty na fenylovém kruhu, náležejí následující:
Americký patentový epis č. 3 219 528 z 23. 11. 65 (M. L. Thominet), popisujíc! substituované benzamidy obecného vzorce
ve kterém
Y znamená zbytek vzorce nebo kde
2
R a R znamenají vždy alkylovou skupinu a
L představuje atom kyslíku, methylenovou skupinu nebo zbytek NR, v němž R představuje atom vodiku, alkylovou skupinu nebo alkylsulfamoylovou skupinu, '
W znamená alkylenovou skupinu,
A je alkylová skupina,
B znamená atom siry nebo kyslíku a
X,Y a 2 představují vždy atom vodiku, atom halogenu, alkoxyekupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylarainoskupinu, nižší acylovou skupinu, nižší acylaminoskupinu, kyanoskuplnu, alkylmerkaptoskupinu, sulfamoylovou skupinu, alkylsulfamoylovou skupinu, dialkylsulfamoylovou skupinu nebo halogenmethylovou skupinu.
CS 275 840 B6
Tyto sloučeniny jsou antagonisty apomorfinu a js o nich uváděno, že působí Jako antiemetická činidla. Shora citovanému patentovému spisu jsou příbuzné americké patentové spisy č. 3 177 252 (z 06.‘ 04. 65) a č. 3 312 739 (z 04 . 04 . 67), které máji rovněž obdobný obsah.
Britský patentový spis č. 1 500 105 z 08. 02. 78 popisuje substituované benzamidy obecného vzorce
ve kterém
A znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhliku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhliku,
X představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhliku, alkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhliku, alkenyloxyskupinu ββ 2 až 5 atomy uhliku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,
Y znamená atom vodiku, atom halogenu, nitroekupinu, alkylovou skupinu 8 1 až 5 atomy uhliku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhliku, aminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu,
Z představuje atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhliku, nebo zbytek obecného vzorce
-SOgNR^R2 , v němž 1 2
R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodiku nebo alkylovou skupi1 2 nu 8 1 až 5 atomy uhliku, nebo seskupeni -NR R představuje heterocyklický kruh obsahujici popřípadě dalěi heteroatom, w znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhliku,
B představuje zbytek -NR3R4, kde R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhliku a
R4 znamená hydroxyalkylovou skupinu a -1 až 5 atomy uhliku, nebo B představuje přes dusík napojený heterocyklický kruh obsahující popřípadě druhý atom dusíku a nesoucí popřípadě subetituent, nebo B představuje racemický, pravotočivý nebo levotočivý heterocyklický kruh obecného vzorce
J (CH-) z m
CS 275 840 ES kde
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku obsahující reaktivní funkci, jako hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, oxoskupinu, thloxoskupinu, oxaskupinu nebo thiaskuplnu a m má hodnotu 1, 2 nebo 3, a jejich adlčni soli s kyselinami, oxidy a kvarterni araoniové soli. O těchto sloučeninách je uváděno, že jsou antagonisty apomorfinu, a že mají cenné terapeutické vlastnosti, zejména že působí jako antiemetika.
Americký patentový epis č. 4 207 327 z 10. 06, 80 (C. O. Lundsford a spol.) popisuje sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
R znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a
R představuje hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoakupinu, atom fluoru, chloru či bromu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu nebo acetamidoskupinu, přičemž jednotlivé substituenty ve významu symbolu R mohou být stejné nebo rozdílné.
O těchto sloučeninách je uváděno, že mají antiemetické vlastnosti a působí vyprazdňováni žaludku.
Americký patentový spis č. 3 966 957 z 29. 06. 76 (Cale jr tuované benzamidy obecného vzorce a spol.) popisuje substive kterém
R znamená cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu,
R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nabo fenylovou skupinu,
R znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylaminoekupinu, dialkylaminoskupinu, merkaptomethylovou skupinyacetamidoskupinu.
s
CS 275 840 06
V sulfamoylovou skupinu, kyanoskupinu, hydoxylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu a £ ja číslo o hodnotě O až 3, a substituované thiobsnzamidy obecného vzorce
ve kterém
R znamená cykloalkylovou skupinu,
R^ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R znamená nitroskupinu, aminoskupinu, atom halogenu, sulfamoylovou skupinu nebo alkoxyskupinu a ri je Číslo o hodnotě O až 3, a farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
Americký patentový spis č. 3 963 745 Je shora citovanému patentovému spisu příbuzný a má v podstatě identický obsah. O shora zmíněných sloučeninách je uváděno, že jsou antagonisty apomorfinu, a že jsou užitečné jako antiemetika. O některých z těchto sloučenin je uváděno, že u krys redukuji katalepsii.
V souvislosti se sloučeninami obecného vzorce X, v němž R^ znamená 1-azabicyklo /2,2,2/okt-3-ylový zbytek, je možno poukázat na evropskou patentovou přihláěku č. 158 532 (Munson a Boswell) zveřejněnou 16. řijna 1985. Tato přihláška popisuje 2-alkoxy-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)benzamidy a -thiobenzamldy odpovidajici obecnému vzorci
ve kterém
X představuje kyslik nebo siru, r! znamená nižši alkylovou skupinu,
R představuje atom vodíku, atom halogenu, 4,5-bsnzoseskupeni nebo zbytek Am představující aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a n má hodnotu 1 nebo 2.
CS 275 840 05
Tyto sloučeniny se od látek obecného vzorce 1 podle vynálezu liší tim, že sloučeniny o obecného vzorce 1 nesou substituent 0-R , který má řadu významů, ale v žádném připadě nezahrnuje nižši alkoxyskupinu, což Je jediný význam pro seskupení OR^ navázané ve slouče2 ninách známých z dosavadního stavu techniky na místě substituentu 0-R .
Vynález ss týká sloučenin obecného vzorce I
ve kterém
Hal znamená atom halogenu,
R představuje aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2
R znamená zbytek vzorce
kde g
R představuje atom vodiku nebo alkylovou ekupinu s 1 až 4 atomy uhliku, zbytek vzorce
R12
-CH
,13
R^2 a R^3 bu3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodiku nebo alkylovou skupinu s 12 13 až 4 atomy uhliku, nebo R a R společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, tvoři nasycený kruh obsahujíc! 5 až 7 atomů uhliku, zbytek vzorce
OH
CS 275 840 86 kde g
R má shora uvedený význam a r12, r13 g r14 n0ZáViele na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu 2 s 1 až 4 atomy uhlíku, dále R znamená alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkylsulfinylalkylovou skupinu obsahující v každé alkylová části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a r! představuje l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-ýlovou skupinu nebo zbytek vzorce
N-(CH2)nkde
8
R a R nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a £ má hodnotu 1 až 3, s tim omezením, že představuje-li R^ zbytek vzorce
pak R může znamenat pouze shora definovaný zbytek
R9 OR9 a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí nebo/a solvátů.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají všechny možné optické a geometrické isomery sloučenin obecného vzorce X, jakož i tautomerni formy tam, kde jsou možné.
l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-ylový zbytek, rovněž známý jako 3-chinuklidinylový zbytek, odpovídá vzorci
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce X Jsou látky odpovídající obecnému vzorci I
CS 275 840 B6
kde R má význam uvedený u obecného vzorce I.
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce II
Hal
CONHR1
(II)/
R4 ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, hydrolýzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém jednotlivé obecné symboly máji shora uvedený význam, a sloučenina obecného vzorce III se v přítomnosti báze podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce
R2 - L .
ve kterém 2
R má shora uvedený význam a
L představuje odštěpitelnou skupinu.
Vyrobené sloučeniny obecného vzorce I je pak možno o sobě známým způsobem převést na farmaceuticky upotřebitelnou sůl nebo/a je izolovat ve formě solvátu.
Vhodné odětěpitelné skupiny ve významu symbolu L jsou odborníkům dobře známé a náležejí k nim například chlor, brom, jod, methansulfonylová skupina, toluensulfonylové sku9
CS 275 840 B6 plna apod. Použitou bázi může být mírná báze. Jako uhličitan draselný, uhličitan sodný, síran hořečnatý nebo kvarterni amoniumhydroxid, jako tetrabutylamoniunihydroxid nebo benzy1 triethylamoniumhydroxid, nebo jejich směsi. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako v acetonu, acetonitrilu, methylenchloridu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, methanolu, ethanolu, isopropanolu, dimethyletheru, diethylenglykolu apod.
Oe rovněž možno použit natriumhydrid nebo kaliumhydrid jako bázi a pracovat v bezvodóm aprotickém organickém rozpouštědle, nebo použit silnou bázi, jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve formě vyeoce koncentrovaného roztoku a pracovat v rozpouětědlovém systému s fázovým přenosem,,jako v systému dichlormethan-voda, e přídavkem kvarterniho amoniumhalogenidu, -sulfátu nebo -hydroxidu jako katalyzátoru fázového přenosu, například tetrabutylamoniumchloridu, cetyltrimethylamohiumbromidu, benzyltriethylamoniumchloridu apod.
Odborníkům je zřejmé, že postup podle reakčního schématu 1 lze rovněž modifikovat potud, ža substituenty R4 nebo/a Hal nemusejí být přítomny již ve sloučenině obecného vzorce II, ale lze je jako finální stupeň zavádět až do sloučeniny obecného vzorce I (nebo je získávat z vhodného prekursorového zbytku).
Stejně tak je možno v rámci shora uvedené definice modifikovat i zbytek ve významu 2 2 symbolu R . Oednotlivá provedeni způsobu podle vynálezu, jakož i modifikace zbytku R , jeou na přikladu výhodné výchozí látky popsány v následujících schématech, v nichž znamená Me methylovou skupinu, Et ethylovou skupinu a DMF dimethylformamid.
NaSEt
DMF
CS 275 840 B6
C’
CS 275 840 BB
NaI04 ci I
Fyziologie a neurofarmakologie θπιθ9θ, a zejména pak emese vznikající v důsledku chemotherapie, neni úplně známá. Kontrolní mechanismus emese tvoři dvě odlišné oblasti v míše, a to emetické centrum a chemoreceptorovó spouštěcí zóna (CTZ). Emetické centrum, které je konečným společným centrem pro všechny emetické podněty, je umístěno v laterální retikulárni formaci čtvrté komory. CTZ se rovněž nachází ve spodní části čtvrté komory, v oblasti postrama, a zdá se, že je aktivováno chemickými podněty v krvi a mozkomišnim moku. Při stimulaci vydávají receptory v CTZ, jako receptory dopaminu, impulsy, které se přenášejí do emetického centra, čímž dojde k emesi. Reflexně vyvolané zvraceni lze rovněž způsobit podrážděním (a z toho rezultujicimi podněty) z gastrointestinálniho traktu nebo stimulaci receptorů v centrálním nervovém systému. Předpokládá ee, že dalším zdrojem emeee je mozková kůra. Běžný problém předběžného zvraceni u pacientů léčených chemoterapeutiky není totiž jasně v žádná spojitosti s exogennimi chemickými podněty. Má se zato, že předběžné zvraceni je zpočátku zprostředkováváno mozkovou kůrou, která pak může dávat podněty emetickému centru v miše.
V současné době existuje celá řada komerčně dostupných anetiemetických činidel, jako jsou matoclopramid, bromoprid, alizaprid, cleboprid, domperidon a nabilon. Vedoucí sloučeninou Je matoclopramid, který 9s rozsáhle používá v kombinaci s cisplatinem, jenž je sice účinným, ale vysoce emetogenniro chémoterapeutickým činidlem.
V současné době dostupná antiemetická činidla na bázi substituovaného benzamidu jsou obecně dopaminergními antagonisty a předpokládá se také, že svoji antiemstickou aktivitu projevuji blokádou receptorů dopaminu v CTZ. Vyhledávači testy pro potenciální antiemetic ká činidla zahrnují testy, jimiž se stanovuje dopamlnergnl antagonistická aktivita, například testy vazby spiperonu in vitro a testy potlačováni apomorfinem vyvolaného zvraceni u psů a koček.
Základní nežádouci účinky známých antiemstických činidel na bázi substituovaného benzamidu jsou důsledkem účinnosti těchto látek na blokováni dopaminu a zahrnuji neklid, akutní dystonii, Parkinsonův syndrom a tardivní dyskinesi, často společně s depresí nervového systému.
CS 275 840 B6
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu jsou účinnými antiemetickými činidly, nejsou však dopaminergnimi antagonisty, jak vyplývá z testů in vitro (vázání spiperonu) i z testů in vivo (apomorfinem vyvolaná emese u psa). Sloučeniny obecného vzorce I tedy vykazuji dobrou antiemetickou účinnost (zejména proti emesi vyvolané aplikaci chemotherapeutických prostředků) s vysokou specifičností účinku, nemají však schopnost vyvolávat vedlejší účinky (jak byly popsány výše) charakteristické pro dopaminergni antagonisty ze skupiny antiemetických činidel na bázi substituovaného benzamidu.
Četné z komerčně dostupných antiemetických činidel na bázi substituovaného benzamidu (jako metoclopramid) rovněž máji gastrokinetickou účinnost a jsou užitečné při léčbě poruch souvisejících se zhoršenou gastrointestinólni pohyblivosti, jako je zpožděné vyprazdňováni žaludku, dyspepsie, plynatost, esofageálni reflux apod. Bylo zjištěno, že některé ze sloučenin obecného vzorce I vykazují při testu na ileu morčete drážděném elsktric kým proudem, což je jeden ze standardních vyhledávacích testů pro látky s gastrokinetickou aktivitou, podobnou účinnost jako metoclopramid. I v tomto případě, protože nejsou dopaminergnimi antagonisty, nemají sloučeniny obecného vzorce I tendenci vyvolávat shora zmíněné vedlejší účinky charakteristické pro komerčně dostupné substituované benzamidy, jako je metoclopramid nebo cleboprid.
V následující části jsou popsány biologické testy.
* 3
A) Vytěsňování H-spiperonu
Tento test slouží k detekci sloučenin schopných vytěsňovat radioaktivní spiperonový ligand in vitro za použiti homogenátu corpus striatum krysiho mozku. Tento test se používá k identifikaci sloučenin vykazujících afinitu k dopaminergnim (D2) receptorům.
Krysy o hmotnosti 150 £ 10 g (Charles River) se dekapituji, jejich corpus striatum se vyjme a zmrazí se v pevném oxidu uhličitém. Tkáně ee spoji a až do použití so skladuji při teplotě -80 °C. Homogenáty (Brinkmann Polytron) corpus striatum ve studeném pufru HEPES.KOH (finální pH 7,4) se odstředí při 39000 x G, kapalina nad usazeninou se odloží a pevný materiál se po opětném suspendováni v pufru HEPES.KOH znovu odstředí jako výše. Kapalina nad usazeninou se opět odloží a pevný materiál se suspenduje v pufru sestávajícím z 50 mM HEPES.KOH obsahujícího 0,1 % (hmotnost/objem) askorbové kyseliny, lO^umol pargylinu, 120 mmol chloridu sodného, 5 mmol chloridu draselného, 2 mmol chloridu vápenatého a 1 mmol chloridu hořečnatého při 20 °C (finální pH 7,4), a to v koncentraci 1 g vlhké pevné tkáně na 100 ml tlumivé směsi.
Testy ke stanovení hodnot inhibičnlch koncentraci (IC50) sloučenin obecného vzorce I a srovnávacích sloučenin proti 8H-splperonu sa provádějí následujícím způsobem. Připraví se zkumavky obsahující bu3 100 ,ul tlumivé směsi (pro stanoveni celkové vazby) nebo 100 .ul _4 / / tlumivé směsi a 100 ,ul 10 M D( + )-butaclamolu (pro slepý pokus, tj. pro stanoveni nespe/ —7 — β «~5 cifické vazby), nebo 100 ,ul tlumivé směsi obsahující 10 , 10 nebo 10 mol testované / Q látky. Do každé z těchto zkumavek se vnese 100^ul roztoku H-spiperonu (New England Nuclear) v tlumivé směsi (2000 impulsů za minutu v inkubačni směsi) a 800/Ul suspenze striatálni tkáně. 0b9ah zkumavek se pak tlumivou 9měsi zředí na objem 1 ml, čímž se docílí “8 -7 o
M, 10 M nebo 10 M koncentrace testované látky a zhruba 100 ppM H-spiperonu. Vzorky se 15 minut inkubují při teplotě 37 °C, pak se zfiltrují ve vakuu přes filtr ze skleněných vlákán a vyhodnotí se scintilační spektrometrii v kapalné fázi.
—5
Pro všechny testované sloučeniny nebyly ani při nejvyšši koncentraci (10 = a 1000 nM) dosaženy hodnoty ICgQ.
B) Antagonisováni emese vyvolané u psů apomorfinem □ako pokusná zvířata se použivaji psi (beagl) obojího pohlaví, jimž nebyla odpírána potrava. Jak testované sloučeniny, tak apomorfin se aplikuji subkutánně va vodných roztocích, přičemž testovaná látka se podává 30 minut před aplikací apomorfinu. Psi se pozoruji po dobu 60 minut po aplikaci apomorfinu k zjištěni bu3 emese nebo úplného potlačeni emese (kvantitativní odpovš3).
CS 275 840 B6
Apomorfin se aplikuje v dávce 0,3 mg/kg. Protože testované sloučeniny apomorfin v podstatě neantagonisuji, podávají se v dávce 3 mg/kg. Všechny teaty se provádějí vždy nej méně na dvou peech.
C) Antagonisování emese vyvolané u fretek cisplatinem
Dospěli samci fretek o hmotnosti 1,0 až 1,5 kg 9Θ ansstitizuji intraperitoneálním podáním 30 mg/kg natriumpentobarbitalu. Vsntrálni a dorsálni část jejich šije ss oholí a provede se řez o délce 3 cm. Levá jugulárni žila se vypreparuje na hlavovém konci se podváže hedvábím. 2 trubičky z plastické hmoty (Silastic) o délce 18 cm (vnitřní průměr 0,51 mm, vnější průměr 0,94 mm) se vyrobí zasunovaci katetr 8 dvoucentimetrovým polyethylenovým návlekem (vnitřní průměr 1,14 mm, vnější průměr 1,57 mm) naplněným heparinem a na venkovním konci opatřeném jehlou č. 23 o délce 25 mm. Do jugulárni žily se provede malý řez, zavede se katstr, jehož volný konec ss zasune trokarem č. 13 o délce 5 cm pod kůži a připevni se hedvábím k zátylku. Fretky se umísti do individuálních klecí a před zahá janim testu ss nechají 2 až 4 dny zotavovat po provedeném zákroku.
V den testu se testované sloučeniny podávají pomocí katetru intravenosně v dávce 1 ml/kg (koncentrace 3 mg/ml) 5 minut před a 90 minut po aplikaci cisplatinu. Roztok ciaplatinu se připravuje přidáním fyziologického solného roztoku o teplotě 70 °C, promícháním a mícháním ultrazvukem až do rozpuštěni. Výsledný roztok o koncentraci 4 mg/ml se uch vává při teplotě 40 °C a aplikuje se intravenosně za použiti katetru v dávce 12 mg/kg. Po aplikaci cisplatinu se fretky nepřetržitě pozoruji 4 hodiny, přičemž se zaznamenává počet emesi. Ově nebo vice směsi během jedné minuty se považuje za jednu ameai.
Po ukončení testu se fretky usmrtí intranosním podáním T-61 a ověři se správné umístění katetru.
D) Gastrokinetická účinnost
Bylo zjištěno, že řada sloučenin podle vynálezu zvyšuje kontrakce preparátů ilea mor čete, drážděných elektrickým proudem. Má sa zato, ža tato účinnost Js v korelaci s gastro kinetickou (prokinetickou) aktivitou in vivo, tj. se zvyšováním pohyblivosti žaludku a s vyprazdňováním žaludku.
Normální samci morčat (Hartley; Charles Rlver) o hmotnosti 300 až 400 g se usmrtí přetržením vazu a vyjme se koncová část jejich ilea po odloženi segmentu o délce 10 cm těsně u ilsocekálniho spojení. Proužky ilea o délce 3 až 4 cm se zavěsí do dvacetimililitrovó orgánové lázně obsahujíc! Krebsův fyziologický tlumivý roztok, který se zahřívá na teplotu 37 °C a uvádí se do něj směs 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Nastaví se stálé napěti 1,0 g a tkáně ss bez drážděni ekvilibruji po dobu 15 minut. K elektrickému dráždění se používá platinový drát (katoda), který se protáhne průsvitem střeVa a dalši platinový drát anoda, který se upevni na skleněnou tyčinku, na níž je zavěšen sval. Tkáně se dráždi koaxiálně l,5násobkem napěti potřebného k vyvoláni maximální kontrakce, za použiti jednotlivých impulsů trvajících 0,5 ms, které se aplikují vždy po 10 sekundách.
Po patnáctiminutové ekvilibraci (bez drážděni) se zapne stimulátor (Grass S88 Stimulator) a tkáně se nechají stabilizovat zhruba 1 hodinu nebo tak dlouho, až se velikost kontrakce ustáli, přičemž se každých 20 minut promyji. Kontrakce ilea se zaznamenávají isometrickv za použiti silového převaděče (Grass FT03C) a záznamového zařízeni Dynograph.
Z provedených testů vyplývá, ža sloučeniny obecného vzorce I vykazuji antiemetickou a gastrokxnetickou účinnost, přičemž v podstatě nejsou dopaminergními antagonisty, takže nemají tendenci způsobovat vedlejší účinky charakteristické pro v současné době dostupná antiemetická a gastrokinetická činidla na bázi substituovaného bsnzamidu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat bu3 orálně či parenterálně nebo ve for mě čipků. Při použiti jako antiemetikum u pacientů léčených chemoterapeutickými činidly proti zhoubným nádorům se sloučenina podle vynálezu s výhodou podává intravenosni infusi
CS 275 340 B6 zředěná velkým objemem roztoku pro parenterálni aplikaci (jako je 5% vadný roztok dextrosy, 5% roztok dextrosy v 0,45% chloridu sodném Tingerův roztok pro injekci apod.). Při použiti jako gastrokinetická činidla se sloučeniny podávají s výhodou orálně v případě, že symptomy choroby nejsou těžké. Při závažných symptomech se léčba s výhodou zahajuje intramuskulárnim nebo intravenosnim podáním, v němž se pokračuje až do odezněni těžkých symptomů, načež pak je možno zavést aplikace orální.
Dávkováni sloučenin podle vynálezu závisi na účelu k jakému Jsou používány (antiemetika nebo ga3troklnetika), na příslušně aplikované sloučenině, na věku, hmotnosti a celkovém zdravotním stavu pacienta, jakož i na závažnosti onemocněni, a je v každém případě věci ošetřujícího lékaře. .
Pro gastrokinetické účely se sloučeniny obecného vzorce I obecně podávají v dávkách od 1 do 100 mg, s výhodou od 5 do 50 mg, a to dvakrát až pětkrát denně, s výhodou čtyřikrát denně, například před každým jídlem a před spaním.
Pro prevenci nauseya zvraceni vyvolávaných emetogennlmi chemoterapeutickými činidly pro léčbu zhoubných nádorů se sloučeniny obecného vzorce I obecně aplikuji (zředěné velkým objemem roztoku k parenterálni aplikaci) v dávce od 0,1 do 50 mg/kg, s výhodou od 0,5 do 10 mg/kg, několikrát denně. Konkrétní použitá dávka závisi na shora zmíněných faktorech, jakož i na emetogenicitě chemoterapeutického činidla pro léčbu zhoubných nádorů. Obecně má být prvni dávka sloučeniny obecného vzorce I podána před aplikací chemoterapeutického činidla pra léčbu zhoubných nádorů, například 30 minut, a pak každých 2 až 8 hodin po aplikaci chemoterapeutického činidla až do odeznění nebo zmírněni symptomů nausey a zvraceni, například po dobu 12 až 24 hodin.
Tablety a kapsle pro orální podáni jsou v výhodou v Jednotkové dávkovači formě a mohou obsahovat obvyklé složky, jako pojidla, plnidla, kluzné látky, látky způsobující rozpad tablet, smáčedla apod. Tablety mohou být popřípadě opatřovány povlakem, a to za použiti obvyklých technik. Kapalné preparáty k orálnímu podání mohou mít formu vodných či olejových suspenzi, roztoků, emulzi, sirupů či elixírů, nebo mohou mit formu suchého produktu určeného před použitím k rekonstituci za pomoci vody nebo jiného vhodného nosného prostředí. Kapalné preparáty mohou obsahovat běžné přísady, jako suspendační Činidla, emulgátory, nevodnó nosné látky (včetně jedlých olejů), ochranné přísady, jakož i aromatické přísady nebo/a barviva.
K parenterálnimu podáni se sloučeniny obecného vzorce I kombinuji se sterilním nosným prostředím. V závislosti na tomto nosném prostředi a na koncentraci účinné složky může být výslednou lékovou formou roztok nebo suspenze. Toto nosné prostřed! je normálně tvořeno sterilní Vodou, alespoň z velké části, i když je možno používat i solné roztoky, roztoky glukosy apod. Lze používat i injekční suspenze, v kterémžto případě se k jejich přípravě uživaji běžná suspendační činidla. K lékovým formám pro parenterálni podáni lze rovněž přidávat obvyklé ochranná látky, tlumivé látky apod.
K přípravě pevných lékových forem je možno používat bu3 sloučeninu obecného vzorce I ve formě volné báze nebo sůl sloučeniny obecného vzorce X. V případě vodných roztoků, ať už pro orální nebo parenterálni aplikaci, ae často dává přednost použiti soli sloučenin obecného vzorce I, a to pro obvykle vyšší rozpustnost těchto solí ve vodných roztocích.
Pro snadnou aplikaci a jednotnost dávek se shora zmíněné farmaceutická prostředky zvláště výhodně upravuji do jednotkových dávkovačích forem. Jednotkovými dávkovacimi formami se míní fyzikálně oddělená Jednotky vhodné jako Jednorázové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné složky k vyvoláni žádaného efektu, v kombinaci s žádaným farmaceutickým nosičem.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky pro úlevu nausey a zvraceni, které obsahují antiemeticky účinná množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo jeJi soli, hydrátu či solvátu, a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
Vynález dále popisuje farmaceutická prostředky pro léčbu poruch souvisejících se zhor
CS 275 840 B6
Senou pohyblivosti žaludku,, které obsahuji alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, jeji sůl, hydrát nebo solvát, v množství účinném pro zvýSeni pohyblivosti žaludku, a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
Vynález rovněž popisuje způsob zmirňováni nausay a zvraceni u teplokrevných živočichů potřebujících takovéto ošetřeni, který spočívá v tom, žs se tomuto živočichovi podá antiemeticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nsbo Jeji soli, hydrátu či solvátu, ve farmaceuticky upotřebitelném nosiči.
Dále vynález popisuje způsob léčby poruch spojených se zhoršenou pohyblivosti žaludku u teplokrevných živočichů, který se vyznačuje tim, že se takovémuto živočichovi podá alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I nebo jeji sůl, hydrát či solvát, ve farmaceuticky upotřebitelném nosiči, v množství účinném ke zvýšeni pohyblivosti žaludku.
Vynález ilustruji následující příklady provedeni, jimiž se však rozsah vynálezu nijak neomezuje. Výrobu výchozích látek ilustruji následujici přípravy.
Příprava 1
4-amino-5-chlor-N-/2-(diethylamino)ethyl/-2-hydroxybenzamid
A) 4-amino-5-chlor-N-/2-(diathylamino)ethyl/-2-hydroxYbenzamid-hydrochlorid
K suspenzi 57,44 g 60% natriumhydridu (1,436 mol) ve 1275 ml dimethylformamidu, ochla zené pod 10 °C, se přikape studený roztok 89,22 g (1,436 mol) ethanthiolu ve 250 ml dimethylf ormamidu. Po odezněni vývoje vodíku se přidá 287,0 g (0,957 mol) 4-amino-5-chlor-N-/2-(diethylamino)ethyl/-2-methoxybenzamidu (připraven podle amerického patentového spisu č. 3 357 978 /1965/) a smě3 se na olejové lázni 90 minut zahřívá na 100 až 105 °C. Rozpouštědlo se odpaři ve vakuu a zbytek se roztřepá mezi 800 ml methylenchloridu a 400 ml vody. Vodná vrstva se promyje dalším podílem methylenchloridu a spojené organické extrakty se promyji 150 ml vody. Spojené vodné fáze se ochladí v ledu a přidá se k nim 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 20 minutách ee sraženina odfiltruje, krátce se na filtru odsává, pak se rozmíchá v 500 ml methanolu a znovu se odfiltruje. Produkt poskytne po vysušeni ve vakuu 302,3 g (98 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě mirnš béžové pevné látky o teplotě tání 235 až 237 °C.
Analýza: pro Ο^Η^θΟΙΝ,^.ΗΟΙ vypočteno 48,46 % C, 6,57 % H, 13,04 % N, 22,00 % Cl;
nalezeno 47,67 % C, 6,73 % H, 12,84 % N, 21,43 % Cl.
B) 4-amino-5-chlor-N-/2-(diethylamino)ethyl/-2-hydroxybenzamid
K 6 ml koncentrovaného hydroxidu amonného se za mícháni přidá 3,00 g (0,0093 mol) 4-amino-5-cnlor-N-/2-(diethylamino)ethyl/-2-hYdroxYbenzamid-hYdrochloridu, směs se 5 minut michá, pak se k ní přidají 3 až 4 ml vody a v míchání se pokračuje ještě dalších 5 minut. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 3 ml vody a vysuší se. Získá se 2,37 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě táni. 134 až 136 °C.
NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty c-^):
7,26 (singlet, 1H), 6,90 (singlet, 1H), 6,14 (singlet, 1H), 4,39 (singlet, 2H),
3,40 (singlet, 2H), 2,60 (multiplet, 6H) , 1,06 (triplet, 6H).
Příprava 2
4-amino-5-chlor-N-/2-(diethylamino)ethyl/-2-hydroxybenzamid (alternativní postup)
Směs 29,5 g (0,1 mol) 4-amino-5-chlor-N-/2-(diethylamino)ethyl/-2-methoxybenzamidu,
CS 275 840 BS
4,0 9 (θ»1 mol) hydroxidu sodného v peletkách a 70 ml 1,2-propandiolu ss za mícháni 20 ho din zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozmíchá ve 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a znovu se zahusti ve vakuu. Odparek se podrobí chromatografii na eilikagelu za použiti směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 90:10:0,5 jako elučniho činidla. Příslušné frakce se spoji, zahusti se ve vakuu a zbytek se krystaluje z etheru. Získá ss 9,3 g produktu, který se rozpustí v horké vodě. Roztok se zfiltruje přes aktivní uhli, filtrát se ochladí a filtrací se z něj izoluje 6,7 g červenohnědě zbarvené sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 126 až 127 °C (v americkém -patentovém spisu č. 3 357 978 se uvádí teplota táni 160 °C).
Analýza: pro C13H2OC1N3°2 vypočteno 54,64 % C, 7,05 % H, 14,70 % N;
nalezeno 54,44 % C, 7,15 % H, 14,65 % N.
Přiklad 1
4-amino-5-chlor-N-/2-(disthylamino)ethyl/-2-(3-methoxybut-l-yl)oxybenzamid
K míchanému roztoku 1,715 g (6 mmol) 4-amino-5-chlor-N-/2-(diethylamino)ethyl/-2-hydroxybenzamidu (připraven postupem podle přípravy IB), 1,58 g (6 mmol) trifenylfosfinu a 0,62 g (6 mmol) 3-mathoxy-l-butanolu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape
1,1 g diethyl-azodikarboxylátu o Čistotě 95 % (6 mmol). Reakčnl roztok se přes noc míchá, načež se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpusti v methylenchloridu. Roztok se promyje 0,4N louhem sodným a vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se chromatografuje na deaktivovaném silikagelu za použití směsi 100 dílů methylenchloridu, 2,5 dílu methanolu a 0,5 dílu hydroxidu amonného jako elučniho činidla. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek o hmotnosti 1,7 g poskytne po krystalizaci z toluenu 1,17 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě táni 76 až 78 °C,
Analýza: pro cigH30C^N3°3 vypočteno 58,13 % C, 8,13 % H, 11,30 % N, 9.53 % Cl;
nalezeno 58,43 % C, 8,35 % H, 11,33 % N, 9,70 % Cl.
Přiklad 2
4-amino-5-chlor-N-/2-(diethylamino)ethYl/-2-(3-hydroxybul-l-yl)oxybenzamid
K míchanému roztoku 2,86 g (10 mmol) 4-amino-5-chlor-N-/2-(diethylamino)ethyl/~2-hydroxybenzamidu (připraven postupem podle přípravy IB), 2,62 g (10 mmol) trifenylfosfinu a 0,90 g (10 mmol) (+.)-1,3-butandiolu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape 1,75 g diethyl-azodikarboxylátu o čistotě 95 % (10 mmol). Reakční roztok se přes noc michá, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme methylenchloridem. Roztok ββ promyje 0,4N louhem sodným a vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se podrobí chromatografii na deaktivovaném silikagelu za použiti smě3i 100 dilů methylenchloridu, 3 dilů methanolu a 0,5 dílu hydroxidu amonného jako. elučniho činidla. Příslušné frakce se spoji a rozpouštědlo ss odpaří. Zbytek poskytne po krystalizaci ze směsi msthylsnchloridu a psntanu 1,05 g (29 %) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě táni 136,5 až 137,5 °C. Další množstvi materiálu o hmotnosti 0,56 g se ziská z matečných louhů po krystalizaci nejprve z toluenu, pak po překrystalováni ze směsi methylenchloridu a pentanu a nakonec ze zředěného ethylacetátového roztoku. Získaný produkt taje při 135 až 137 °C.
Analýza: pro C^yH^gClN^^ vypočteno 57,05 % C, 7,89 % H, 11,74 % N, 9,91 % Cl;
nalezeno 56,90 % C, 8,12 % H, 11,62 % N, 9,99 % Cl.
CS 275 840 86
Přiklad 3
A) 4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-hydroxybenzainid
Suspenze 0,25 g natriumhydridu (60% olejová disperze promytá pentanam) vllO ml dimethylf ormamidu se ochladí na O °C a pomalu se k ni přidá roztok 0,376 g ethanthiolu v 10 ml dimethylformamidu. Po odezněni vývoje vodiku se přidá 1,3 g 4-amino~N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-methoxybenzamidu (evropská patentová přihláška č. 99 789, Oelalande S. A., 01 02 84) a roztok se 1 hodinu zahřívá na 95 °C. Reakčni 9měs se zahusti ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 25 ml vody, vodný roztok se promyje methylenchloridem a pak se nasytí oxidem uhličitým. Filtraci se ziská 1,21 g (98 %) produktu o teplotě táni 311 až 314 °C.
B) 4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid-dihydrát
K vodnému roztoku shora připravené volné báze se přidá ekvimolárni množství 37% (koncentrované) kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok 3e zahusti ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použiti směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného (70:30:0,5) jako elučniho činidla. Ziská se žádaný hydrochlorid-di-hydrát tající za rozkladu nad 170 °C.
Analýza: pro ci4Hi8clN302·0’75 HC1.2 H20 vypočteno 46,82 % C, 6,38 % H, 11,70 % N, 17,28 % Cl;
nalezeno 46,58 % C, 6,03 % H, 11,96 % N, 16,37 % Cl.
Přiklad 4
4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamid
Intermediární benzamid z přikladu 3 se nechá nejprve reagovat s 1 ekvivalentem natrium hydridu v dimethylformamidu, pak se přidá 1 ekvivalent chloracetonu, směs se 5 hodin michá a pak se 30 minut zahřívá na 50 °C. Po obvyklém zpracováni se izoluje sloučenina uvedená v názvu.
Přiklad 5
4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlorbenzamid
K míchanému roztoku 400 mg 4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlqr-2-hydroxybenzamidu v 8 ml dimethylformamidu se přidá 700 mg bezvodého uhličitanu draselného, 10 mg jodidu sodného a 235 mg 3-chlor-2-butanonu. Směs se 2 hodiny zahřívá na 45 až 46 °C, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbylý produkt se rozpustí v dichlormethanu a chromatografuje se na silikagelu za použiti směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného (94:6:1) jako elučniho činidla. Příslušné frakce se spoji a po zahuštění ve vakuu se z nich ziská 327 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě slabě bóžově zbarvené pevné látky tajicí nad 200 °Č'.
V jiném experimentu se produkt izoluje kryetalizaci ze směsi methanolu, acetonu a acetonitrilu jako mohohydrát solvátu obsahujiciho 1,25 mol kyseliny jablečné. V daném případě se ziská bilá pevná látka o teplotě táni 183 až 184 °C.
Analýza: pro ci8H24ClN2°3·1,25 C4H404.H20 vypočteno 52,22 % C, 5,90 % H, 7,94 % N, 6,70 % Cl;
nalezeno 52,06 % C, 5,54 % H, 7,76 % N, 6,63 % Cl.
CS 275 840 86
Příklad 6
2-allyloxy4-amino-N~(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-benzamid
K suspenzi 66 mg natriumhydridu (60% olejová disperze promytá pentanem} v 10 ml dimethylf ormamidu se přidá 444 mg 4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-hydroxybenzemidu. Po ukončení vývoje vodíku se výsledný roztok 1 hodinu nechá reagovat se 195 mg allylbromidu. Reakčni roztok se zředi ethyacetátem a stejným objemem směsi rozpouštědel tvořené acetonitrilem, methanolem a hydroxidem amonným v poměru 100:15:0,5 a podrobi se velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití stejného rozpouštědlového systému jako elučního činidla. Příslušné frakce se spoji a zahustí se. Pevný materiál se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 0,230 g (46 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě táni 220 °C.
Analýza: pro C|7H22C1N3O2 vypočteno 60,80 % C, 6,60 % H, 12,57 % N, 10,56 % Cl;
nalezeno 60,67 % C, 6,65 % H, 12,86 % N, 10,09 % Cl.
Přiklad 7
4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-Yl)-5-chlor-2-propargyloxybenzamid
Smšs 590 mg 4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5~chlor-2~hydroxybenzamidu, 2,8 g uhličitanu draselného a 9,3 g 80% toluenového roztoku propargylbromidu se v 10 ml dimethylformamidu 1 hodinu michá při teplotě místnosti. Pevný materiál se odfiltruje a filtrát se zředí etherem. Vyloučená sraženina se shromáždi, promyje sě etherem, rozpustí se v malém množstvi smě3i acstonitrilu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 100:15,:0,5 a podrobi se velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití téhož rozpouštědlového systému jako elučního činidla. Příslušné frakce se spoji a zahustí se ve vakuu. Pevný zbytek poskytne po vysušeni ve vakuu 0,115 g (17 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu nad 170 °C.
Analýza: pro C^7H2QClN302.H20 vypočteno 58,17 % C, 6,27 % H, 11,97 % N, 10,10 % Cl, 5,13 % H20;
nalezeno 57,81 % C, 6,16 % H, 11,75 % N, 9,77 % Cl, 4,67 % H20.
Přiklad 8
4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-(2-hydroxyethoxy)benzamid
Sloučenina uvedená v názvu se ziská opakováním obecného poetupu popsaného v příkladu 4 s tím rozdílem, že se nami3to chloraxetonu použije 2-chlorethanol.
, Přiklad 9
4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-(cyklohexanon-2-yI)oxybenzamid
Sloučenina uvedená v názvu ee připraví obecným postupem popsaným v přikladu 4 s tím rozdílem, že ee namísto chloracetonu použije 2-chlorcyklohexanon.
Přiklad 10
4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-/2-(methylsulfinyl)ethoxy/benzamid
A) K míchané suspenzi 88 mg 60% olejové disperze natriumhydridu promytó pentanem v dimothylformamidu ee přidá 590 mg 4-amino-N-{l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-hydroxybenz19
CS 275 840 B6 amidu. Po ukončeni vývoje vodiku se přidá 221 mg 2-chlorethyl-methylsulfidu a 133 mg jodidu draselného a reakčni směs se 2,5 hodiny zahřívá na 70 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na deaktivovaném silikagelu za použiti směsi acetonitrilu, msthanolu a hydroxidu amonného (100:10:0,5) jako elučniho činidla. Touto chromatografii sa ziská 210 mg (28 %) 4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-/2-(methylthio)ethoxy/benzamidu.
B) 576 mg produktu připraveného v odstavci A se rozpueti ve 26 ml vodného methanolu a k roztoku se přidá nejprve 3,6 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak 331 mg metajodistanu sodného. Po 2 hodinách sa raakčni směs zahusti při teplotě místnosti za tlaku 667 Pa, zbytek se zalkalizuje studeným 4N hydroxidem sodným, extrahuje se dichlormethanem, extrakt ss vysuší a zahusti. Odparek se podrobí chromatografii na deaktivovaném siíikagelu za použiti směsi acetonitrilu, methanolu a hydroxidu amonného (100:10:0,5) jako elučniho činidla.
Ziská se 282 mg (47 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pěnovité látky.
Analýza: pro C17H24ClN203S vypočteno 52,31 % C, 6,27 % H, 10,89 % N, 9,19 % C, 8,31 % 5;
nalezeno 51,18 % C, 6,32 % H, 10,70 % N, 9,54 % Cl, 7,90 % S (korigováno na obsah vody 2,27%).
Přiklad 11
4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-(2-hydroxypropan-l-yl)oxybenzamid
Sloučenina uvedená v názvu se ziská reakci produktu z přikladu 4 s natriumborohydridem v absolutním ethanolu za varu pod zpětným chladičem.
Přiklad 12
4-amino-N-(1-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamid (směs threo- a erythro-isomerů)
Sloučenina-uvedená v názvu se získá reakci produktu z přikladu 5 s natriumborohydridem v absolutním ethanolu za varu pod zpětným chladičem.
Přiklad 13
N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-4-methylamino-2-hydroxybenzamid
Suspenze natriumhydridu (0,2 g 50% olejové disperze) ve 30 ml dimethylformamidu se ochladl na O °C a přidá 9Θ k ní 0,42 g ethanthiolu. Po ukončeni vývoje vodiku se přidá N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl-5-chlor-4-methylamino-2-methoxybenzamid (evropská patentová přihláška č. 158 532, A. H. Robins Company lne., 16 10 85) va 150 ml dimethylformamidu a směs se přes noc zahřívá na 100 °C. Reakčni směs se zahusti, zbytek se rozpust! ve vodě a do roztoku se uvede oxid uhličitý. Filtraci se ziská 0,12 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě béžově zbarvené pevné látky tajici za rozkladu nad 275 °C.
Analýza: pro C15H20C1N302 vypočteno 58,16 % C, 6,51 % H, 13,56 % N, 11,44 % Cl;
nalezeno 59,25 % C. 7,04 % H, 12,34 % N, 11,23 % Cl.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby substituovaných benzamidů obecného vzorce I ve kterém
    Hal znamená atom halogenu,
    R4 představuje aminoskupinu nebo alkylaminoekupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, o
    R znamená zbytek vzorce Q
    Ry kde R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek vzorce
    R12 kde R 2 a R bu3 nezávisle na sobě znamenaji vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 12 13 až 4 atomy uhlíku, nebo R a R společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, tvoři nasycený kruh obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, zbytek vzorce
    R12
    C - C
    Í13 ,R14
    R9 ' OH kde R má shora uvedený význam a RA , RA a κ nezávisle na sobě znamenaji vždy atom vodíku nabo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále alkenylovou skupinu se 2 až 5 ato my uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkylsulfinylalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a r! představuje l-azabicyklo/2,2,2/okt-3~ylovou skupinu nebo zbytek vzorce
    CS 275 840 B6
    N-(C2)„7 8 kde R a R nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n má hodnotu 1 až 4, s tim omezením, že představuje-li R1 zbytek vzorca ,N-(CH2)npak R^ může znamenat pouze shora definovaný zbytek
    R OR9 a jejich farmaceuticky upotřebitelných eoli nebo/a solvátů, vyznačujíc! se tim, že se sloučenina obecného vzorce II ,1
    CONHR
    OCH, (II).
    Hal i
    R4 ve kterém jednotlivé obecné symboly máji shora uvedený význam, hydrolýzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
    OH (III).
    va kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, a sloučenina obecného vzorce III se v přítomnosti báze podrobí reakci 9β sloučeninou obecného vzorce ve kterém 2
    R má shora uvedený význam a
    R2 - L
    CS 275 -840 BS
    L představuje odštěpitelnou skupinu, a výsledný produkt se popřípadě izoluje ve formě farmaceuticky upotřebitelné soli nebo sol vátu.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se použiji odpovidajici výchozí látky, za vzniku 4-amino-5-chlor-N-/2-(diethylamino)ethyl/-2-(3-methoxybut-l-yl)oxybenzamidu.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použiji odpovidajici výchozí látky, za vzniku 4-amino-5-chlor-N-/2-(dlethylamino)ethyl/-2-(3-hydroxybut-l-yl)oxybenzamidu.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se použijí odpovidajici výchozí látky, za vzniku 4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlorbenzamidu.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použiji odpovídající výchoz! látky, za vzniku 2-allyloxy-4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlorbenzamidu.
  6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použiji odpovídající výchoz! látky, za vzniku 4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-propargyloxybenzamidu.
  7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující ss tim, že 9e použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlar-2-/2-(methylsulfinyl)ethoxy/benzamidu.
  8. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že 9Θ použiji odpovidajici výchozí látky, za vzniku 4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamidu.
  9. 9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se použiji odpovídající výchozí látky, za vzniku 4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-(2-hydroxyethoxy)banzamidu.
  10. 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující ss tim, žs se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-(cyklohexanon-2-yl)oxybenzamidu.
  11. 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se použiji odpovidajici výchozí látky, za vzniku 4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3-yl)-5-chlor-2-(2-hydroxypropan-l-yl)oxybenzamidu.
  12. 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použiji odpovídající výchozí látky, za vzniku směsi threo- a erythro-isomerů 4-amino-N-(l-azabicyklo/2,2,2/okt-3y-l)-5-chlor-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamidu.
CS881469A 1987-05-18 1988-03-07 Process for preparing benzamides CS275840B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/051,880 US4820715A (en) 1984-06-28 1987-05-18 Anti-emetic quinuclidinyl benzamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS8801469A2 CS8801469A2 (en) 1990-09-12
CS275840B6 true CS275840B6 (en) 1992-03-18

Family

ID=21973929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS881469A CS275840B6 (en) 1987-05-18 1988-03-07 Process for preparing benzamides

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4820715A (cs)
JP (1) JP2502343B2 (cs)
KR (1) KR880013897A (cs)
AR (1) AR245928A1 (cs)
AT (1) AT399338B (cs)
AU (2) AU621287B2 (cs)
BE (1) BE1003571A5 (cs)
CA (1) CA1303616C (cs)
CH (1) CH678852A5 (cs)
CS (1) CS275840B6 (cs)
CY (3) CY1664A (cs)
DD (1) DD274210A5 (cs)
DE (1) DE3816799C2 (cs)
DK (1) DK151988A (cs)
ES (1) ES2009570A6 (cs)
FI (1) FI882233A (cs)
FR (1) FR2615512B1 (cs)
GB (3) GB2205095B (cs)
GR (1) GR1000631B (cs)
HK (3) HK72592A (cs)
HU (1) HU201731B (cs)
IE (1) IE60707B1 (cs)
IL (1) IL86244A0 (cs)
IT (1) IT1217573B (cs)
LU (1) LU87173A1 (cs)
NL (1) NL8800683A (cs)
NO (1) NO176273C (cs)
PT (1) PT87470B (cs)
SE (2) SE8801845L (cs)
SG (1) SG80592G (cs)
SU (1) SU1605925A3 (cs)
YU (1) YU46448B (cs)
ZA (1) ZA881966B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
EP0303445A1 (en) * 1987-08-13 1989-02-15 Walton S.A. Clebopride transdermal patch
JPH02207065A (ja) * 1989-02-07 1990-08-16 Teikoku Chem Ind Corp Ltd ベンズアミド誘導体
CA2031166A1 (en) * 1989-12-05 1991-06-06 Hans Wynberg Pyridinium hydrochloride metoclopramide demethylation
US5236931A (en) * 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
EP0705816B1 (en) * 1993-06-23 2000-09-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzene derivative useful for ischemic diseases
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
TR200000020T2 (tr) * 1997-07-11 2000-09-21 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-HT3 ve 5-HT4 aracılı bozuklar için faydalı (+)-norsisaprit.
SE0002531D0 (sv) * 2000-07-05 2000-07-05 Active Biotech Ab Immune Enhancement
US6486172B2 (en) 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
CA2437118A1 (en) * 2001-02-09 2002-08-22 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
EP1419162A1 (en) * 2001-08-24 2004-05-19 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
MXPA04007936A (es) 2002-02-15 2004-11-26 Upjohn Co Compuestos de aril-sustituidos para el tratamiento de enfermedades.
JP2005525357A (ja) * 2002-02-20 2005-08-25 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性を伴うアザ二環式化合物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
FR2313935A1 (fr) * 1975-06-10 1977-01-07 Ile De France Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
US4189495A (en) * 1974-09-17 1980-02-19 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
FI763021A (cs) * 1975-11-03 1977-05-04 Thomae Gmbh Dr K
FR2342064A1 (fr) * 1976-02-26 1977-09-23 Andre Buzas Benzamides 2,5 disubstitues, leurs procedes de preparation et leurs applications therapeutiques
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
EP0067615B1 (en) * 1981-06-17 1986-01-08 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
JPS5946281A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Suntory Ltd １置換ピロリチジン誘導体およびその用途
US4593034A (en) * 1984-04-06 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
DE3688296T2 (de) * 1985-03-14 1993-11-04 Beecham Group Plc Arzneimittel zur behandlung von erbrechen.
US4717563A (en) * 1986-03-05 1988-01-05 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
EP0311724A1 (en) * 1987-10-16 1989-04-19 Synthelabo Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides

Also Published As

Publication number Publication date
GR1000631B (el) 1992-09-11
BE1003571A5 (fr) 1992-04-28
CY1664A (en) 1993-05-14
GR880100329A (en) 1989-02-23
IT8820550A0 (it) 1988-05-12
GB2243833A (en) 1991-11-13
AR245928A1 (es) 1994-03-30
LU87173A1 (fr) 1988-11-17
NO881206L (no) 1988-11-21
JP2502343B2 (ja) 1996-05-29
HU201731B (en) 1990-12-28
GB2205095A (en) 1988-11-30
PT87470A (pt) 1989-05-31
YU55588A (en) 1989-08-31
YU46448B (sh) 1993-10-20
IE880704L (en) 1988-11-18
FR2615512A1 (fr) 1988-11-25
ES2009570A6 (es) 1989-10-01
CH678852A5 (cs) 1991-11-15
NO176273C (no) 1995-03-08
GB2205095B (en) 1992-02-26
HK72492A (en) 1992-10-02
AU1311588A (en) 1988-11-24
GB2243833B (en) 1992-02-26
FI882233A (fi) 1988-11-19
AT399338B (de) 1995-04-25
IE60707B1 (en) 1994-08-10
NL8800683A (nl) 1988-12-16
AU1032992A (en) 1992-03-12
GB9113068D0 (en) 1991-08-07
SG80592G (en) 1992-10-02
NO881206D0 (no) 1988-03-18
DE3816799C2 (de) 1996-07-04
HUT47238A (en) 1989-02-28
US4820715A (en) 1989-04-11
SE8808452A (sv) 1988-11-19
DE3816799A1 (de) 1988-12-08
KR880013897A (ko) 1988-12-22
HK72592A (en) 1992-10-02
HK72392A (en) 1992-10-02
DK151988A (da) 1988-11-19
DD274210A5 (de) 1989-12-13
GB9113070D0 (en) 1991-08-07
PT87470B (pt) 1992-09-30
CY1665A (en) 1993-05-14
DK151988D0 (da) 1988-03-18
GB8805870D0 (en) 1988-04-13
ZA881966B (en) 1989-11-29
SE8801845D0 (sv) 1988-05-17
FI882233A0 (fi) 1988-05-12
SU1605925A3 (ru) 1990-11-07
IT1217573B (it) 1990-03-30
SE8801845L (sv) 1988-11-19
GB2243832B (en) 1992-02-26
GB2243832A (en) 1991-11-13
CY1662A (en) 1993-05-14
NO176273B (no) 1994-11-28
AU621287B2 (en) 1992-03-12
IL86244A0 (en) 1988-11-15
CA1303616C (en) 1992-06-16
CS8801469A2 (en) 1990-09-12
AU640300B2 (en) 1993-08-19
JPS63313757A (ja) 1988-12-21
ATA69888A (de) 1994-09-15
FR2615512B1 (fr) 1994-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS275840B6 (en) Process for preparing benzamides
US4808624A (en) Pharmacologically active substituted benzamides
DK148688B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
SK287606B6 (sk) Derivát pyridín-1-oxidu, jeho použitie a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny
US5049637A (en) 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2-a]azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogues
PL153455B1 (en) Method for manufacturing new benzazepine sulphoamids
US6232337B1 (en) Selective β3 adrenergic agonists
PL144860B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne
JPS62153280A (ja) １，４−ジアザシクロアルカン誘導体
EP0675109A1 (en) N-substituted indole derivative
DE69223422T2 (de) Benzothiadiazinderivate
US5011992A (en) Pharmacologically active substituted benzamides
US4994448A (en) Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives
CS271462B2 (en) Method of substituted benzamides production
US4108999A (en) Thiazolo[3,4-b]isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and pharmaceutical methods using them
JPH06157483A (ja) １，３，４−ベンゾトリアゼピン−５（４ｈ）−オン誘導体およびその製造法
IE43551B1 (en) Naphthyridine derivatives
PT1351950E (pt) Compostos de isoquinolinil aroil pirrole para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
CS257276B2 (en) Production method substituted 3,4-diamino-1,2,5thiadiazoles
PL99427B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych chinazoliny
JPH04261121A (ja) 肺高血圧症の予防または治療剤
CS255874B2 (cs) Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu
WO1996013488A1 (fr) Nouveau derive de benzodiazepinone et composition medicinale constituee de celui-ci