NL8800683A - Farmacologisch actieve gesubstitueerde benzamiden. - Google Patents
Farmacologisch actieve gesubstitueerde benzamiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8800683A NL8800683A NL8800683A NL8800683A NL8800683A NL 8800683 A NL8800683 A NL 8800683A NL 8800683 A NL8800683 A NL 8800683A NL 8800683 A NL8800683 A NL 8800683A NL 8800683 A NL8800683 A NL 8800683A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- low
- formula
- group
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
VO 1065
Titel: Farmacologisch actieve gesubstitueerde benzamiden.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe gesubstitueerde benzami-den, die geschikt zijn voor de behandeling van emesis, in het bijzonder door chemotherapie veroorzaakte emesis, zoals door de cis-platinabehan-deling van kankerpatiënten, en/of voor de behandeling van ziekten, die 5 verband houden met onvoldoende gastrische beweeglijkheid, zoals vertraagde maaglediging, dyspepsie, flatulentie, oesofageale reflux en dergelijke.
Emesis is een algemeen voorkomend en ernstig probleem bij patiënten, die chemotherapeutische middelen tegen kanker ontvangen. In een 10 aanmerkelijk aantal patiënten is de misselijkheid en het braken zo ernstig, dat zij de chemotherapeutische behandeling staken voordat deze is voltooid. Hoewel geen bekend anti-emetisch middel volkomen doeltreffend is ter verlichting van de emesis, die met chemotherapie gepaard gaat, is er een groot aantal verbindingen (vele op basis van de gesubstitueer-15 de benzamidestructuur) die goede anti-emetische activiteit bezitten.
Hoewel het volledige mechanisme van de werking van anti-emetische middelen niet bekend is, zijn de doeltreffende anti-emetische middelen in het algemeen dopaminergische antagonisten. Beproeving van potentiële anti-emetische middelen wordt dan ook typisch uitgevoerd via proeven, die ge-20 richt zijn op de bepaling van dopaminergische blokkering, b.v. spiperon bindende proeven in vitro en apomorfine-emesisproeven bij honden. Als gevolg van hun dopaminergische antagonisme en/of depressie van het centrale zenuwstelsel, vertonen bekende anti-emetische middelen ongewenste neveneffecten, zoals sedering, dystonische reacties, diarree en akathisie. 25 Verrassenderwijze werd een groep van gesubstitueerde benzamide- anti-emetische middelen gevonden met een grote specificiteit van werking, die geen dopaminergische antagonisten zijn en die de ongewenste neveneffecten van de momenteel bekende anti-emetische middelen niet vertonen.
.8800683
BAD ORIGINAL
« - 2 -
Een uitstekend modern overzichtsartikel over de op diverse wijzen gesubstitueerde benzamiden en hun farmacologische activiteiten is te vinden in "Chemical Regulation of Biological Mechanisms", A.M.Creighton en S.Turner, Royal Society of London (1982) , in het hoofdstuk getiteld 5 "Substituted Benzamides as Dopamine Antagonists" van de hand van M.S.Hadley (biz. 140 - 153). Blijkens het artikel wordt deze klasse van verbindingen gedefinieerd door de op het formuleblad afgebeelde formules 1 en 2, waarin de arylring meestal een fenylring is en waarin vrijwel altijd een methoxygroep in ortho-stand ten opzichte van het benzamidemole-10 cuulgedeelte aanwezig is. In het artikel werd gesteld dat de diverse werkingen van de gesubstitueerde benzamiden geacht kunnen worden een gevolg te zijn van het feit, dat de verbindingen dopamine-antagonisten zijn.
Representatieve octrooischriften betreffende N-gesubstitueerde 15 benzamiden met verschillende substituenten aan de fenylring, zijn onder meer de volgende:
Het Amerikaanse octrooischrift 3.219.528 beschrijft gesubstitueerde benzamiden met formule 3, waarin V een groep met formule 4 of 5 1 2 voorstelt, waarin R en R alkyl voorstellen, L zuurstof, methyleen of 20 NR is, waarin R waterstof, alkyl of alkylsulfamoyl voorstelt, W alkyleen, A alkyl, B zwavel of zuurstof en X, Y en Z waterstof, halogeen, alkoxy, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, (laag)acyl, (laag)acylamino, cyano, alkylmercapto, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl of halogeenmethyl voorstellen. De verbindingen zijn apomorfine-antagonis-25 ten en worden anti-emetische middelen genoemd. Verwante octrooischriften met een soortgelijke inhoud, zijn de Amerikaanse octrooischriften 3.177.252 en 3.312.739.
Het U.K.-octrooischrift 1.500.105 beschrijft gesubstitueerde benzamiden met formule 6, waarin A waterstof, C -alkyl of C„ c-alkenyl, 1-5 2-5 30 X waterstof, C^^-alkoxy, C^ ^-alkyl, C2_^-alkenyloxy of C2_g-alkenyl, Y waterstof, halogeen, stikstof, C^ ^-alkyl, C^ ^-alkoxy, amino of gesubstitueerd amino, en Z waterstof, halogeen, C -alkoxy, C -alkyl- 1 2 1 1 1 sulfonyl of een groep met de formule -SO„NR R voorstelt, waarin R en 2 R gelijk of verschillen zijn en waterstof of een C -alkylgroep voor- 1 2 35 stellen of waarin -NR R een heterocyclische ring kan zijn, die desge- 880 0683
BAD ORIGINAL
- 3 - wenst een ander heteroatoom bevat, W een C ,_-lineaire of vertakte alky- 1 b 3 4 3 leengroep voorstelt, B een groep is met de formule -NR R , waarin R 4 ^-alkyl en R C^_^-hydroxyalkyl voorstellen, of waarin B een aan stikstof gebonden heterocyclische ring is, die desgewenst een tweede 5 stikstofatoom en desgewenst een substituent bevat of waarin B een race-mische, rechtsdraaiende of linksdraaiende heterocyclische ring met formule 7 voorstelt, waarin R een ^-alkylgroep voorstelt, die een reac-tieve functie bevat, zoals hydroxy, mercapto, oxo, thioxo, oxa of thia, en m een waarde heeft van 1, 2 of 3, alsmede zuuradditiezouten, oxyden 10 en quaternaire ammoniurozouten daarvan. Van de verbindingen wordt vermeld dat zij apomorfine-antagonisten zijn en waardevolle therapeutische eigenschappen bezitten, in het bijzonder als anti-emetische middelen.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.207.327 beschrijft verbindingen met formule A, waarin 15 R en R^ alkyl, cycloalkyl of fenylalkyl voorstellen; 2 R waterstof, alkyl of fenyl voorstelt; en R3 hydroxy, cyano, nitro, amino, fluoro, chloro, bromo, trifluormethyl, 3 alkyl, alkoxy, sulfamoyl of acetamido voorstelt, en meerdere R 's gelijk of verschillend kunnen zijn. Aan de verbindingen worden anti-20 emetische en maag-ledigende eigenschappen toegekend.
Het Amerikaanse octrooischrift 3.966.957 beschrijft gesubstitueerde benzamiden met formule B, waarin R cycloalkyl, fenyl of fenylalkyl voorstelt; R3· waterstof, C alkyl of fenyl voorstelt; 2 1-8 25 R halogeen, alkyl, alkoxy, amino, nitro, alkylamino, dialkylamino, mercaptomethyl, acetamido, sulfamoyl, cyano, hydroxy, benzyloxy of trifluoromethyl voorstelt; en n een getal van 0-3 voorstelt; alsmede gesubstitueerde thiobenzamiden met formule C, waarin 30 R cycloalkyl voorstelt; R3- waterstof of C alkyl voorstelt; 2 ~8 R nitro, amino, halogeen, sulfamoyl of alkoxy voorstelt; en n een getal van 0-3 voorstelt; alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
8800683
BAD ORIGINAL
- 4 -
V
Verwant hiermee is het Amerikaanse octrooischrift 3.963.745 dat een sterk overeenkomende inhoud heeft. De verbindingen worden aangeduid als apomorfine antagonisten en als bruikbare anti-emetica. Van bepaalde verbindingen wordt vermeld dat ze in ratten katalepsie ver-5 minderen.
Uit de Nederlandse octrooiaanvrage 8501856 van aanvraagster zijn verbindingen met formule 8 bekend, waarin 3 4 5 R waterstof voorstelt of, wanneer zowel R als R waterstof is, (laag)- alkoxy kan zijn, 4 10 R is waterstof, amino of (laag)alkoxy, R^ is waterstof, chloor, broom, fluor, trifluormethyl, (laag)alkylthio, (laag)alkaansulfinyl, (laag)alkaansulfonyl, sulfamyl of een groep met 4 formule 9, of tezamen met R een groep met formule -HN-N=N-, g R is (laag)alkyl, (laag)alkenyl of (laag)alkynyl, 15 R* een groep is met formule 10 of 11, n een geheel getal is met een waarde van 1-4, 7 8 R en R gelijk of verschillen zijn en (laag)alkyl, (laag)alkenyl), (laag)alkynyl of een groep met formule 12 of 13 voorstellen, R1^ is waterstof of (laag)alkoxy, 17 20 R is waterstof, halogeen, hydroxy, (laag)alkyl of (laag)alkoxy, A zuurstof of een groep met formule 14 is, R^ een groep met formule 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 of 24 is, 16 X is zuurstof, zwavel of =N0R , Z is —(CH„) -, O, N of een groen met formule 14, 2 P ' .
25 B een groep met formule 25, 26, 27, 28, 29 of pyridyl of oxazolidinyl voorstelt, m een waarde heeft van 2 of 3, p een waarde heeft van 0, 1 of 2, ,8800683
BAD ORIGINAL
« - 5 - q een geheel getal is met een waarde van 0-4, r een waarde heeft van 2 of 3, 9 R is waterstof of (laag)alkyl, 11 „12 „13 „15 „16 .... _ .... . ..
R , R , R , R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof, 5 (laag)alkyl, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, (laag)alkoxy(laag)alkyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen of een groep met de formule 30 voorstellen, mét dien verstande, dat wanneer R* * , R*3 of R^ (laag)al- kenyl of (laag)alkynyl voorstelt, het onverzadigde koolstofatoom niet direct is gebonden aan een zuurstof- of stikstofatoom, 14 10 R waterstof, halogeen, (laag)alkyl, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, cy- cloalkyl met 5-7 koolstofatomen, hydroxy, (laag)alkoxy, (laag)alke- nyloxy, (laag Jalkoxycarbonyl(laag) alkenyl, hydrazino, acetylhydrazi- no, thiënyl, fenyl, of een groep met formule 31 of 32 voorstelt, 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof of (laag)alkyl voor- 15 stellen, 20 21 R en R elk waterstof voorstellen of tezamen een groep met formule 33 of 34 vormen, 12 13 of waarin R en R tezamen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde ring met 5-7 atomen vormen, die desgewenst ten-20 minste één heteroatoom kan bevatten, gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, 12 14 of waarin R en R tezamen met de koolstofatomen, waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde of onverzadigde ring met 5-7 atomen vormen, die desgewenst tenminste één heteroatoom kan bevatten, gekozen uit zuur- 25 stof, zwavel en stikstof, 14 15 of waarin R en R tezamen met de koolstof- en zuurstofatomen, waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde, zuurstof bevattende ring met 3-7 ringatomen vormen, of niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydraten, solvaten 30 of quaternaire ammoniumzouten daarvan.
Een meer geprefereerde groep van de verbindingen met formule 8 zijn verbindingen met formule 35, waarin R3 waterstof is, of, wanneer zowel R^ als R3 waterstof voorstelt, R3 (laag)alkoxy kan zijn; 35 R* een groep met formule 10 of 11 is; .8800663
BAD ORIGINAL
-δη een geheel getal is met een waarde van 1-4; 7 8 R en R gelijk of verschillend zijn en (laag)alkyl, (laag)alkenyl of (laag)alkynyl voorstellen; R1^1 waterstof of (laag)alkoxy voorstelt; 5 R^ een groep met formule 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 of 24 voorstelt; 16 X zuurstof, zwavel of een groep met de formule =NOR voorstelt; Z -(CH„) -, 0, N of een groep met formule 14 voorstelt;
2 P
B een groep met formule 25, 26, 27, 28, 29 of pyridyl of oxazolidinyl 10 voorstelt; ra een waarde heeft van 2 of 3; p een waarde heeft van 0, 1 of 2; q een geheel getal is met een waarde van 0-4; r een waarde heeft van 2 of 3; 9 15 R waterstof of (laag)alkyl voorstelt; R^, R1^, R^, R^ en R^ gelijk of verschillend zijn en waterstof, (laag)alkyl, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, (laag)alkoxy(laag)alkyl of cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen voorstellen, met dien ver- 11 15 16 stande, dat wanneer R , R of R (laag)alkenyl of (laag)alkynyl 20 voorstelt, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuur stof- of stikstofatoom is gebonden; 14 R waterstof, halogeen, (laag)alkyl, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, cy- cloalkyl met 5-7 koolstofatomen, (laag)alkoxy, hydroxy, (laag)al- kenyloxy, hydrazino, (laag) alkoxycarbonyl (laag)alkenyl, acetylhydra- 25 zino, thiënyl, fenyl, fenyl(laag)alkyl of een groep met. formule 31 voorstelt; 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof of (laag)alkyl voorstellen; 20 21 R en R elk waterstof voorstellen of tezamen een groep met formule 33 30 of 34 vormen; 12 14 of waarin R en R tezamen met de koolstofatomen, waaraan zij zijn gehecht, een verzadigde of onverzadigde ring met 5-7 atomen vormen, die desgewenst tenminste één heteroatoom kan bevatten, gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof; 14 15 35 of waarin R en R tezamen met de koolstof- en zuurstofatomen, waaraan 8800683
BAD ORIGINAL
- 7 - zij zijn gebonden, een verzadigde zuurstof bevattende ring met 3-7 ringatomen vormen; of niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydraten, solvaten of quaternaire ammoniumzouten daarvan.
5 Een nog meer geprefereerde groep van de verbindingen met formule 8 zijn verbindingen met formule 36, waarin 7 8 R en R gelijk of verschillend zijn en ethyl of methyl voorstellen; 2 R een groep met formule 23, 37, 38, 39, 40, 41, 42 of 43 voorstelt; 16 X zuurstof of een groep met de formule =NOR voorstelt; 9 10 R waterstof of (laag)alkyl voorstelt; R^ , R^ , R^ en R^ gelijk of verschillend zijn en waterstof, (laag)al- kyl, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, (laag)alkoxy(laag)alkyl of cyclo- alkyl met 5-7 koolstofatomen voorstellen, met dien verstande, dat als R^, R^ of R^ (laag) alkenyl of (laag) alkynyl is, het onverza- 15 digde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom is gebonden; 14 R waterstof, halogeen, (laag)alkyl, (laag)alkoxy, hydroxy, hydrazino, (laag)alkoxycarbonyl(laag)alkenyl, acetylhydrazino, thiënyl, fenyl, fenyl(laag)alkyl of een groep met formule 31 voorstelt; 18 19 20 R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof of methyl voorstellen ; 12 14 of waarin R en R tezamen met de koolstofatomen, waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde of onverzadigde ring met 5-7 atomen vormen, die desgewenst tenminste één heteroatoom kan bevatten, gekozen uit zuurstof, 25 zwavel en stikstof; 14 15 of waarin R en R tezamen met de koolstof- en zuurstofatomen, waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde zuurstof bevattende ring met 3-6 ringatomen vormen; of niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydragen, solvaten 30 of quaternaire ammoniumzouten daarvan.
Bijzonder geprefereerde verbindingen met formule 8 zijn: 4-amino-5-chloor-N-/* 2-(diëthylamino)ethyl J-2-(2-methoxyethoxy)-benzami-de, é-amino-S-chloor-N-^" 2-(diëthylamino)ethylJ-2-(2-hydroxyethoxy)-benz-35 amide, ,8800683
BAD ORIGINAL
- 8 - 4-amino-5-chloor-N-^” 2-(diëthylamino)ethyl J-2-(2,2-dimethoxyethoxy)-benzamide, 4-amino-5-chloor-N-ƒ" 2-(diëthylamino)ethyl J-2-£ (2-methoxyethoxy)methyl-oxy _7benzamide, 5 4~amino-5-chloor-N-/“2-(diëthylamino)ethyl J-2-(2-propanon-l-yl)-oxybenz-amide, 4-amino-2-benzoylmethyloxy-5-chloor-N-/“2-(diëthylamino)ethyl ,7-benzami-de, 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloor-N-ƒ" 2-(diëthylamino)ethyl J^-benz-10 amide, 4-amino-5-chloor-2- (cyclohexanon-2-yl)oxy-N-/“ 2- (diëthylamino) ethyl J-benzamide, 4-amino-5-chloor-N-/’ 2-(diëthylamino)ethylJ-2-(5-hexen-2-on-3-yl)-oxy-benzamide, 15 4-amino-5-chloor-N-^" 2-(diëthylamino)ethylJ-2-J (2-hydroxyimino)propan-1-yl)oxy-benzamide, 4-amino-5-chloor-N-/" 2- (diëthylamino) ethyl J-2-ζ (2-methoxyimino)propan-1-yl _7oxy-benzamide, 4-amino-5-chloor-N-Z” 2-(diëthylamino)ethylJ-2-(2-hydroxypropan-1-yl)-20 oxy-benzamide, 4-amino-5-chloor-2-cyanomethyloxy-N-/" 2-(diëthylamino)ethyl .7-benzamide, 4-amino-2-(carboxamidomethyloxy)-5-chloor-N-ƒ" 2-(diëthylamino)ethylJ-benzamide-acetaat, 4-amino-2-(2-butyn-l-yl)oxy-5-chloor-N-/" 2-(diëthylamino)ethyl J7-benz-25 amide, 4-amino-5-chloor-N-/· 2-(diëthylamino)ethyl J-2-£ 2-(methylsulfinyl) ethoxy _7-benzamide, 4-amino-5-chloor-N-/1'2- (diëthylamino) ethyl J-2- (pentan-2-on-3-yl)oxy-benzamide, 30 4-araino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chloor-N-^ 2-(diëthylamino)ethyl J^-benz-amide, 4-amino-5-chloor-N-Z“2-(diëthylamino)ethyl J-2-(pentan-2-on-1-yl)oxy-benzamide , 4-amino-5-chloor-2-(pentan-3-on-2-yl)-oxy-N-(2-diëthylaminoëthyl)-benz-35 amide, 8800683
BAD ORIGINAL
- 9 - 4-amirio-5-chloor-N-/* 2-(diëthylamino)ethyl_7—2—(2-hydrazino-2-oxoëthoxy)-benzamide, threo-4-amino-5-chloor-N-i' 2-(diëthylamino)ethyl J-2-(2-hydroxybut-3-yl)-oxy-benzamide, 5 erythro-4-amino-5-chloor-N-/" 2-(diëthylamino)ethylJ-2-(2-hydroxybut-3-yl) oxy-benzamide, 4-amino-5-chloor-N-/* 2-(diëthylamino)ethylJ-2-J2-(methylamino)-2-oxo-ethoxy ^benzamide, 4-amino-5-chloor-N-/" 2-(diëthylamino)ethylJ-2-(1,3-dioxolan-2-yl)oxy-10 benzamide, 4-amino-5-chloor-N-/* 2-(diëthylamino)ethyl_7-2-ethyl-3-methoxycroton-4-yl)oxy-benzamide, 4-amino-5-chloor-N-/- 2-(diëthylamino)ethylJ-2-(oxazolidin)-2-on-5-ylrae-thyl)oxy-benzamide, 15 4-amino-5-chloor-N-/* 2-(diëthylamino)ethyl_7-2-(2-pyridinomethyl)oxy- benzamide, 4-amino-5-chloor-N-/* 2-(diëthylamino)ethyl .7-2-tetrahydrofurfuryl-oxy-benzamide, 4-amino-5-chloor-N-/“ 2-(diëthylamino)ethyl^-2-methoxyethoxyethyl)oxy-20 benzamide, en niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydraten, solvaten en quaternaire ammoniumzouten daarvan.
De genoemde Nederlandse octrooiaanvrage 8501856 omvat tevens alle mogelijke optische en geometrische isomeren van de verbindingen met for-25 mule 8 en tautomere vormen daarvan, voorzover van toepassing. In een ander aspect heeft de genoemde Nederlandse octrooiaanvrage 8501856 betrekking op werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen met formule 8, alsmede op anti-emetische en/of gastrokinetische composities, die tenminste één verbinding met formule 8 als actief bestanddeel bevatten.
30 De verbindingen met formule 8 kunnen via verscheidene procedures worden bereid. Volgens de geprefereerde werkwijze, getoond in het op het formuleblad afgebeelde reactieschema A, wordt een verbinding met formule 2 44 tot reactie gebracht met een verbinding met de formule R -L (waarin L een conventionele verlatende groep voorstelt) in tegenwoordigheid vaneen 35 base als zuurvanger onder vorming van de verbinding met formule 8. Ge- 8800683
BAD ORIGINAL
- 10 - schikte verlatende groepen L zijn de deskundige bekend en zijn b.v. chloor, broom, jood, methaansulfonyl, tolueensulfonyl en dergelijke.
De base kan een milde base zijn, zoals , Na^CO^, MgSO^ of een qua- ternair ammoniumhydroxyde, zoals tetrabutylammoniumhydroxyde of benzyl-5 triëthylammoniumhydroxyde, of een mengsel daarvan. De reactie wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals aceton, acetonitrile, methyleenchloride, dimethylformamide, dimethylaceetamide, methanol, ethanol, isopropanol, diglyme en dergelijke. Ook is het mogelijk natrium-hydride of kaliumhydride als base te gebruiken in een watervrij niet-10 protonisch organisch oplosmiddel, of een sterke base, zoals NaOH of KOH, te gebruiken als hooggeconcentreerde oplossing in een fase-overdragend oplosmiddelsysteem, zoals C^C^/I^O onder toevoeging van een quaternair ammoniumhalogenide, -sulfaat of -hydroxyde als fase-overdragende katalysator, b.v. tetrabutylammoniumchloride, cetyltrimethylammoniumbromide, 15 benzyltriëthylammoniumchloride of dergelijke.
Het zal de deskundige duidelijk zijn dat reactieschema A ook kan 3 4 5
worden gevarieerd in die zin, dat substituentgroepen R , R en/of R
niet in de verbinding met formule 44 aanwezig zijn, maar in een laatste trap in de verbinding met formule 8 worden ingevoerd (of omgezet vanuit 20 een precursorgroep). Zo kan b.v. een verbinding met formule 8, waarin R^ waterstof voorstelt, worden gechloreerd onder vorming van een verbin- 5 4 ding met formule 8, waarin R chloor is. Evenzo kan de groep R van de verbinding met formule 8 b.v. -NC^r -NHCOR of -N=CHN(R)^ voorstellen, waarin R (laag)alkyl is. De -NC^-groep kan dan worden gereduceerd tot 25 een aminogroep of de -NHCOR- of -N=CHN(R)^-groepen kunnen worden gehydro-lyseerd tot een aminogroep.
Bij voorkeur wordt een in een organisch oplosmiddel oplosbaar te-tra-gesubstitueerd ammoniumzout gebruikt, zoals voor een van de geprefereerde verbindingen met formule 8 getoond in reactieschema B.
30 In de eerste trap wordt de verbinding met formule 44a opgelost in waterig natriumhydroxyde en behandeld met één equivalent tetrabutylammo-niumbromide. Het quaternaire ammoniumzout met formule 46a slaat uit de oplossing neer en wordt verzameld door filtratie, waarna het tot reactie wordt gebracht met het gewenste alkyleringsmiddel in een inert organisch 35 oplosmiddel, zoals dimethylformamide, dimethylaceetamide, acetonitrile, 6800683
BAD ORIGINAL
- 11 - tetrahydrofuran, chloroform, dimethylsulfoxyde of diglyme, onder vorming van het verlangde produkt met formule 8a.
Het tussenprodukt met formule 44a kan b.v. worden bereid door demethylering van het in de handel verkrijgbare metoclopramide met for-5 mule 47. Metoclopramide kan volgens bekende methoden worden gedemethy-leerd, b.v. door reactie met een thioalkoxyde of thioaryloxyde, zoals NaSC^H^, KSC2H^, LiSC2H5 of een verbinding met formule 48 in een inert organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide of dimethylsulfoxyde, of door reactie met NaOH of KOH in een oplosmiddel, zoals ethyleenglycol, 10 propyleenglycol of diglyme, of door reactie met 48%'s waterig waterstof-' bromide. Bij voorkeur wordt gedemethyleerd met NaSC^H^ in dimethylform- amide.
Bepaalde 2-substituenten kunnen moeilijk direct in de verbinding met formule 8a worden ingevoerd zonder een omslachtige invoering en ver-15 wijdering van beschermende groepen. Een aanvankelijk ingevoerde 2-substi-tuent kan echter later worden gemodificeerd. Met de verbinding met formule 8b, een andere geprefereerde verbinding volgens de uitvinding, als voorbeeld worden verscheidene omzettingen getoond in de reactieschema's Cl, C2, C3, C4 en C5.
20 In een alternatieve procedure voor de bereiding van de verbindin gen met formule 8 wordt een verbinding met formule 49, die de gewenste 2-substituent bevat, tot reactie gebracht onder invoering van de gewenste gesubstitueerde carboxamidogroep in de 1-positie. Er zijn diverse varianten van deze reactieprocedure, zoals getoond in de reactieschema's 25 Dl - D8. Een geprefereerde 1-substituent dient als voorbeeld.
De reactie volgens reactieschema Dl wordt gedetailleerd, met toepassing van diverse disulfiden en fosforverbindingen, beschreven in U.K.-octrooischrift 1.449.524. Bij de reactie volgens reactieschema D2 werden het uitgangsmateriaal en het amine tot ongeveer 100°C verhit, waarna het 30 P2°5 toegevoegd en de temperatuur gedurende korte tijd wordt ver hoogd tot ongeveer 150°C. Deze procedure is beschreven in U.K.-octrooi-schrift 1.441.352. Bij de reactie volgens reactieschema D3 moet een ami-nosubstituent in de 4-positie worden beschermd door acylering tot een geschikte amidogroep, zoals aceetamido. Na de invoering van de 1-substi-35 tuent wordt de 4-aceetamidogroep door alkalische hydrolyse omgezet in .8800683
BAD ORIGINAL
- 12 - een aminogroep. Deze procedure is met varianten beschreven in U.K.-oc-trooischrift 1.395.132. De reactie volgens reactieschema D4, die een variant is van de reactie volgens D3, is beschreven in U.K.-octrooischrift 1.395.131. De procedure volgens reactieschema D5 is met varianten daar-5 van beschreven in U.K.-octrooischrift 1.409.686. De procedure volgens reactieschema D6 is beschreven in de gepubliceerde Japanse octrooiaanvrage (Kokai) 51-026840, gepubliceerd 5 maart 1976. In de procedure volgens reactieschema D7 wordt de 4-aminosubstituent beschermd door acyle-ring, b.v. onder vorming van een aceetamidogroep, die vervolgens wordt 10 gehydrolyseerd tot de vrije aminogroep in het eindprodukt. Deze procedure is met varianten daarvan beschreven in de gepubliceerde Japanse octrooiaanvrage (Kokai) 47-18652, gepubliceerd 16 september 1972. De procedure volgens reactieschema D8 is met varianten daarvan beschreven in het Belgische octrooischrift 692.670.
15 De fysiologie en neurofarmacologie van emesis,, in het bijzonder de door chemotherapie veroorzaakte emesis, is nog niet volledig opgehel-derd. Het controlemechanisme voor emesis bestaat uit twee onderscheiden eenheden in het merg, het emetische centrum en de chemoreceptor-trigger-zone (CTZ). Het emetische centrum, dat de uiteindelijke gemeenschappe-20 lijke baan is voor alle emetische prikkels, bevindt zich in de laterale netvormige formatie van het vierde ventrikel. De CTZ bevindt zich eveneens in de bodem van het vierde ventrikel, in de area postrema, en blijkt te worden geactiveerd door chemische prikkels in het bloed of door cerebrospinale vloeistof. Bij prikkeling worden door receptors, zo-25 als dopaminereceptors, in de CTZ impulsen gegenereerd, die worden doorgegeven naar het emetische centrum, waardoor emesis resulteert. Door reflex geïnduceerd braken kan ook worden veroorzaakt door irritatie (en daaruit voortvloeiende prikkels) vanuit het maag-darmkanaal of stimulering van receptors in het centrale zenuwstelsel. Aangenomen wordt, dat 30 de hersenschors een andere bron van emesis is. Het vertrouwde probleem van anticiperend braken bij patiënten, die chemotherapie ondergaan, is aldus duidelijk niet geassocieerd met exogene chemische prikkeling. Aangenomen wordt, dat anticiperend braken aanvankelijk wordt bemiddeld door de hersenschors, die dan het emetische centrum van het merg kan stimule-35 ren.
8800683
BAD ORIGINAL
- 13 - - Er is momenteel een aantal in de handel verkrijgbare anti-emeti-sche middelen, zoals metoclopramide, bromopride, alizapride, clebopride, domperidon en nabilon. Metoclopramide gaat aan de kop en wordt op grote schaal toegepast in combinatie met cis-platina, dat een doeltreffend, 5 maar sterk emetogeen chemotherapeutisch middel is.
De momenteel beschikbare anti-emetische middelen met de gesubstitueerde benzamidestructuur zijn in het algemeen dopaminergische antagonisten, waarvan wordt aangenomen, dat zij hun anti-emetische activiteit uitoefenen door blokkering van dopamine-receptors in de CTZ. Voor het 10 onderzoek naar potentiële anti-emetische middelen zijn altijd proeven toegepast, die dopaminergische antagonist-activiteit bepalen, b.v. spi-peron bindende proeven in vitro en de vermindering van apomorfine-geïnduceerd braken bij honden of katten.
De voornaamste nadelige effecten van bekende anti-emetische mid-15 delen met de gesubstitueerde benzamidestructuur zijn een gevolg van hun dopamine blokkerende activiteit en omvatten akathasie, acute dystonie, Parkinsoniaanse aspecten en tardieve dyskinesie, dikwijls gepaard met depressie van het zenuwstelsel.
De verbindingen met formule 8 zijn doeltreffende 20 anti-emetische middelen, maar zijn geen dopaminergische antagonis ten, zoals getoond door proeven in vitro (spiperonbinding) en proeven in vivo (apomorfine-emesis bij de hond). De verbindingen met formule 8 hebben aldus een goede anti-emetische activiteit (in het bijzonder tegen door chemotherapie geïnduceerde emesis) met een grote specificiteit van 25 werking, maar onbelast met de neveneffecten (zoals hierboven beschreven) waarmee de dopaminergische antagonistklasse van anti-emetische middelen met de gesubstitueerde benzamidestructuur gepaard gaan.
Vele van de in de handel verkrijgbare anti-emetische middelen met de gesubstitueerde benzamidestructuur (zoals metoclopramide) vertonen 30 tevens gastrokinetische activiteit en zijn geschikt voor de behandeling van kwalen, die verband houden met een verminderde beweeglijkheid van het maag-darmkanaal, zoals vertraagde lediging van de maag, dyspepsie, flatulentie, oesofageale reflux en dergelijke. Bij de veld-gestimuleerde cavia-ileumproef (tabel B), die een van de standaardtests is voor gastro-35 kinetische activiteit, is gebleken, dat sommige van de verbindingen met . 8800683
BAD ORIGINAL
- 14 - formule 8 een soortgelijke activiteit bezitten als metoclopramide. Het zij herhaald dat de verbindingen met formule 8 onbelast zijn met de bovengenoemde neveneffecten van de in de handel verkrijgbare gesubstitueerde benzamiden, zoals metoclopramide of clebopride, omdat zij geen 5 dopaminergische antagonisten zijn.
Biologisch testprocedures: A) ^H-spiperonverdringing.
Deze test dient om verbindingen te ontdekken, die in staat zijn tot verdringing van de radioactieve spiperonligande in vitro onder toe-10 passing van striatale rattehersenhomogenaten. De test wordt toegepast ter identificatie van verbindingen, die een affiniteit voor dopaminergische (D£) receptors vertonen.
Ratten (150 ± 10 g; Charles River) werden gedecapiteerd, waarna het corpus striatum werd uitgesneden en op droog ijs bevroren. De weef-15 seis werden samengevoegd en bij -80°C tot het gebruik bewaard. Homogena-ten (Brinkmann Polytron) van het corpus striatum in koude HEPES.KOH-buf-fer (uiteindelijke pH = 7,4) werden gecentrifugeerd bij 39.000 x G. De bovenstaande vloeistof werd geëcarteerd en de korrels werden hersuspen-deerd in HEPES.KOH-buffer en hercentrifugeerd, zoals beschreven. De bo-20 venstaande vloeistof werd wederom geëcarteerd en de korrels werden gesuspendeerd in een buffer, bestaande uit 50 mmol HEPES.KOH, bevattende 0,1% (gew./vol.) ascorbinezuur, 10 ymol pargyline, 120 mmol NaCl, 5 mmol KC1, 2 mmol CaCl2 en 1 mmol MgC^» van 20°C (uiteindelijke pH = 7,4) in een concentratie van 1 g vochtig weefselkorrel per 100 ml buffermengsel. 25 Proeven ter bepaling van de Inhiberende Concentratie,^ (IC^q) van de verbindingen met formule 8 en referentieverbindingen versus ^H-spipe-ron werden als volgt uitgevoerd. Er werden buisjes gereed gemaakt, bevattende hetzij 100 yl buffermengsel (voor totale binding), 100 yl buffermengsel· plus 100 ul 10 ^ M D(+)-butaclamol (voor blanco’s, d.w.z. niet- -7 —6 30 specifieke binding), of 100 ul buffermengsel, bevattende 10 , 10 of -5 ' 10 M proefverbinding. Aan elk van de buisjes werd 100 ul toegevoegd 3 ' van een oplossing van H-spiperon (New England Nuclear) in buffermengsel (2000 c.p.m. in het incubatiemengsel), alsmede 800 yl van de striatale weefselsuspensie. De buisjes werden vervolgens tot 1 ml verdund met buf- “8 35 fermengsel, hetgeen een uiteindelijke concentratie opleverde van 10 , . 8800683
BAD ORIGINAL
- 15 - _ 7 _g 3 10 of 10 M proefverbinding en ongeveer 100 pM H-spiperon. De monsters werden 15 minuten bij 37°C geïncubeerd, in vacuo gefiltreerd op glasvezelfilters en door vloeistofscintillatiespectrometrie geteld.
Voor elk van de proefverbindingen werd de ICj.q niet bereikt bij de hoog-5 ste concentratie (10 ® i^M = 1000 nM) van de proefverbinding, zodat de resultaten in tabel B werden opgegeven als "meer dan 1000 nM". Voor de referentieverbindingen, waarbij de IC,.q werd bereikt (of overschreden) met de oorspronkelijke concentraties, werden de proeven herhaald met 1/4, 1/2, 1, 2 en 4 maal de concentratie, die (vanuit de oorspronkelij-10 ke concentraties) het dichtst bij de IC,.q werd geschat, waardoor de IC^q nauwkeuriger kon worden bepaald. De laatstgenoemde resultaten zijn vermeld in tabel B. Alle proeven werden in duplo uitgevoerd.
B) Antagonisme van apomorfine-geïnduceerde emesis bij honden.
Als proefdieren werden niet gevast hebbende brakhonden van beide 15 geslachten gebruikt. Proefverbindingen en apomorfine werden elk subcu-taan als waterige oplossingen toegediend, waarbij de toediening van de proefverbinding 30 minuten vóór de toediening van het apomorfine geschiedde . Na de toediening van het apomorfine werden de honden gedurende 60 minuten geobserveerd voor hetzij emesis, hetzij volledige bescherming te-20 gen emesis (quantale reactie).
Apomorfine werd toegediend in een dosis van 0,3 mg/kg. Daar de proefverbindingen in wezen vrij waren van apomorfine-antagonisme werden zij toegediend in een dosis van 3 mg/kg. Niet-bereiken van 50% antagonisme (voorkoming van emesis) bij die dosering wordt in tabel A vermeld als 25 "meer dan 3 mg/kg". Daar de vergelijkingsverbindingen, zoals metoclopra-mide, alizapride, clebopride en domperidone dopaminergische antagonist-activiteit vertonen, werden van deze standaards lagere doses toegediend; de berekende ED^^-waarden zijn vermeld in tabel A. Alle proeven werden in tenminste twee honden uitgevoerd.
30 C) Antagonisme van door cis-platina geïnduceerde emesis in de fret.
Volwassen, mannelijke, gecastreerde Fitch-fretten (1,0 - 1,5 kg) werden geanesthetiseerd met pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, i.p.). De buik- en rugzijde van de nek wordt geschoren, waarna een incisie van 3 cm wordt gemaakt. De linkerhalsader wordt blootgelegd en met zijden 35 hechtdraad bij het kopeinde afgebonden. De in te brengen katheter is ge- bad original .8800683 - 16 - construeerd uit Silastic-buis met een lengte van 18 cm (0,50 mm binnen-diameter x 0,94 mm buitendiameter) met een polyetheenmof van 2 cm (1,14 mm binnendiameter x 1,57 mm buitendiameter), gevuld met heparine (1000 eenheden/ml) en aan het blootliggende uiteinde gesloten met een aan bei-5 de uiteinden gebogen naald van 23 gauge x 25 mm. In de halsader wordt een kleine insnede gemaakt en de katheter wordt ingestoken, waarbij het vrije uiteinde via een trocar van 13 gauge x 5 cm onder de huid wordt gebracht en met een zijden hechtdraad aan de nek wordt bevestigd. De fretten zijn gehuisvest in individuele kooien en krijgen vóór de beproe-10 ving 2-4 dagen gelegenheid voor herstel.
Op de proefdag werden de te beproeven verbindingen 5 minuten vóór en 90 minuten na het cis-platina via de katheter i.v. toegediend (3 mg/ ml of 1 ml/kg). De cis-platina-oplossing werd bereid door toevoeging van fysiologische zoutoplossing van 70°C, roeren en behandeling met 15 hoogfrequente geluidsgolven, totdat alles was opgelost. De verkregen oplossing (4 mg/ml) werd op 40°C gehouden en werd via de katheter i.v. toegediend (12 ml/kg). Na de toediening van het cis-platina werden de fretten continu gedurende 4 uren geobserveerd, waarbij emetische episoden werden geregistreerd. Twee of meer emetische episoden binnen een pe-20 riode van 1 minuut werden als een enkele episode beschouwd.
De fretten werden na beëindiging van het experiment met T-61 i.v. omgebracht, waarna de juiste plaatsing van de katheter werd geverifieerd. De resultaten van de proef zijn vermeld in tabel A als het percentage bescherming in vergelijking met de behandeling met zoutoplossing. Voor 25 elke proef zijn de dosis en het aantal proefdieren vermeld.
D) Gastrokinetische activiteit.
Van een aantal verbindingen volgens de uitvinding werd gevonden dat zij de contractie van veld-gestimuleerde ileumpreparaten van cavia’s versterken. Deze activiteit wordt geacht verband te houden met gastro-30 kinetische (prokinetische) activiteit in vivo, met name versterking van de gastrische beweeglijkheid en maaglediging.
Normale, mannelijke cavia's (Hartley; Charles River) met een gewicht van 300 - 400 g worden opgeofferd door halsdislokatie. Het eindge-deelte van het ileum werd verwijderd na ecartering van een segment van 35 10 cm naast de ileosecale verbinding. De stroken met een lengte van 3-4 8800683
BAD ORIGINAL
- 17 - cm werden gemonteerd in een orgaanbad van 20 ml, dat Krebs fysiologische bufferoplossing bevatte. De buffer werd op 37°C gehouden onder doorborrelen van een mengsel van 95% zuurstof en 5% CC^. De rustspanning werd ingesteld op 1,0 g en de weefsels werden gedurende 15 minuten zonder sti-5 mulering geëquilibreerd. Voor elektrische stimulering werd een platina-draad (kathode) opwaarts door het lumen geregen en werd een andere pla-tinadraad (anode) gehecht aan de glazen staaf, die de spier ophield.
De weefsels werden coaxiaal gestimuleerd bij 1,5-maal het voltage, dat vereist was voor het produceren van de maximum spiertrekhoogte, met en-10 kelvoudige pulsen met een duur van 0,5 msec, afgegeven eens per 10 seconden. Na de 15 minuten durende equilibreringsperiode (zonder stimulering) werd de stimulator (Grass S88 Stimulator) ingeschakeld en liet men de weefsels stabiliseren gedurende ongeveer 1 uur of totdat de spiertrekhoogte constant bleef, met wassingen elke 20 minuten. De contracties van 15 het ileum werden isometrisch geregistreerd met behulp van een "force displacement transducer" (Grass FT03C) en getoond op een Dynograph-recorder. Sommige van de verbindingen met formule 8, die verhoogde contracties van de veld-gestimuleerde cavia-ileumpreparaten toonden, zijn vermeld in tabel B met het gemiddelde percentage maximum toename, raini-20 mum effectieve concentratie (ym) , effectieve concentratie^ (EC^q) en in sommige gevallen de effectieve concentratie^^ (EC^q) (yM).
TABEL A
Dopaminergisch antagonisme en anti-emetische activiteit 3
Verbinding . H-spiperon- Antagonisme van Antagonisme van cis-pla- van voor- verdringing apomorfine-geindu- tina-geïnduceerde emesis beeld IC50 ceerde emesis bij bij de fret λ > dosis (mg/kg, % bescher- EDco mg/kg, s.c. . ^ 50 * i.v.) x 2 ming (aantal dieren = 3) 30 I meer dan 1000 meer dan 3 3 76 II " " 1000 " " 3 3 68 III " " 1000 " " 3 3 82 IV " " 1000 " " 3 3 100 V " " 1000 .... 3 3 90 35 VI " " 1000 .... 3 3 100 8800683
BAD ORIGINAL
- 18 - TABEL A (vervolg) VII meer dan 1000 meer dan 3 3 95 VIII " " 1000 " " 3 3 95 IX " " 1000 .... 3 3 10o 5 X .... 100o " " 3 3 100 XI " " 1000 ” ” 3 3 90 XII " " 1000 " " 3 3 86 XIII " " 1000 " " 3 3 90 XIV " " 1000 " " 3 3 62 10 XV " " 1000 " " 3 3 30 XVI " " 1000 .... 3 3 21 XVIII " . " 1000 " " 3 3 72 XIX " " 1000 " " 3 3 72 XX " " 1000 " " 3 3 50 15 XXI " " 1000 " " 3 3 49 XXIV " " 1000 " " 3 3 67 XXV " " 1000 " 3 1 58 XXVI " " 1000 " " 3 3 90 XXVII " " 1000 " " 3 1 90 20 XXVIII " " 1000 3 1 82 XXIX " " 1000 " " 3 1 44 XXX " " 1000 " " 3 3 100 XXXI " " 1000 " " 3 1 67 XXXII " " 1000 " " 3 1 72 25 XXXIII " " 1000 " "3 1 54 XXXIV " " 1000 " " 3 1 54 XXXV ” " 1000 " " 3 3 72 XXXVI " " 1000 " " 3 3 86 XXXVII " " 1000 " " 3 3 57 30 XXXVIII " " 1000 " " 3 3 57 XXXIX " " 1000 " " 3 3 71 XL " " 1000 " " 3 3 62 XLI " " 1000 " " 3 3 81 XLII " " 1000 " " 3 3 95 35 XLI II " " 1000 " " 3 3 67 8800683
BAD ORIGINAL
- 19 - TABEL A (vervolg) XLIV meer dan 1000 meer dan 3 3 71 XLV " " 1000 ” " 3 3 80 XLVI " " 1000 " " 3 3 76 5 XLV II " " 1000 .... 3 3 8 XLVIII " " 1000 " " 3 3 47 XLIX " " 1000 .... 3 3 62 L " " 1000 .... 3 3 62 LI " " 1000 " " 3 3 71 10 Lil " " 1000 " " 3 3 95 LUI " " 1000 .... 3 3 91 LIV " " 1000 .... 3 3 81 LV " " 1000 .... 3 3 66 LVI " " 1000 .... 3 3 81 15 LVII " " 1000 .... 3 3 66 LVIII " " 1000 " " 3 3 66 LIX " " 1000 .... 3 3 66 LX " " 1000 " " 3 3 52 LXI 760 .... 3 3 71 20 LXII meer dan 1000 " "3 3 71 metoclopramide 310 0,5 3* 89 alizapride 290 0,3 3 27 clebopride 11 0,04 3 70 domperidone 4,1 0,2 3 50 25 * aantal dieren = 4
TABEL B
Gastrokinetische activiteit
Verbinding Aantal Gemiddeld Minimum EC30 (95% C-L·) van voorbeeld preparaten % maximum effectieve . .
•3 U Ec _ . (yb e C · L · / toename concentra- 50 ___tie (gm) _ IV 4 58% bij 10 yM 0,1 1,5 (1,1 - 2,0) 5,2 (3,8 - 7,8) XIV 6 55% bij 30 yM 0,1 4,3 (3,2 - 5,9) 35 18 (12 - 28) 8800683
BAD ORIGINAL
- 20 - TABEL B (vervolg) XVI 6 72% bij 100 yM 0,03 0,5 (0,3 - 0,9) 3.7 (2,0 - 9,3) XVII 5 41% bij 10 yM 0,3 5,4 (3,6 - 9,1) 5 15 (8,8 - 44) XIX 6 39% bij 3 yM 0,1 1,7 (1,2-2,7) 5,9 (3,5 - 18) XXI 6 88% bij 30 yM 0,1 0,57 (0,24 - 1,0) 2.3 (1,3 - 4,3) 10 XXXVI 4 55% bij 10 yM 0,1 0,5 (0,09 - 1,4) 4.6 (1,7 - 56) XXXVII 4 83% bij 300 yM 0,72 (0,28 - 1,4) 6.6 (3,5 - 1,3) XL 6 56% bij 10 yM 0,1 0,9 (0,5 - 1,5) 15 5,5 (3,0 - 15) XLVIII 4 47% bij 10 yM 0,1 2,3 (1,8-21) 13 (9,4 - 31) L 4 45% bij 30 yM 1,0 12 (9 - 14) 39 (30 - 55) 20 LI 6 51% bij 10 yM 0,03 ' 0,23 (0,25 - 0,51) 5,0 (2,0 - 43) LVI 4 59% bij 30 yM 0,1 1,1 (0,59 - 1,8) 7.3 (4,2 - 16) LVIII 4 72% bij 30 yM 0,3 1,5 (0,8 - 2,5) 25 5,6 (3,4 - 10) LIX 6 38% bij 10 yM 1,0 5,2 (3,2 - 11) 20 (10 - 134) LX 6 66% bij 30 yM 0,1 0,88 (0,58 - 1,2) 4.8 (3,3 - 7,4) 30 metoclopramide 10 62% bij 30 yM 0,03 1,6 (1,0-2,4) 11 (7,0 - 20)
Uit de tabellen A en B blijkt dat de verbindingen met formule 8 nuttige anti-emetische en gastrokinetische activiteit bezitten, terwijl tabel A toont dat de verbindingen in wezen vrij zijn van dopaminergisch 35 antagonisme en daardoor niet belast zijn met de neveneffecten van de mo- 8800683
BAD ORIGINAL
- 21 - menteel beschikbare anti-emetische en gastrokinetische middelen met de gesubstitueerde benzamidestructuur.
De verbindingen met formule 8 kunnen oraal, parenteraal of door middel van zetpillen worden toegediend. Bij gebruik als anti-emetisch 5 middel bij patiënten, die chemotherapeutische middelen tegen kanker ontvangen, zoals cis-platina, wordt het middel bij voorkeur gegeven als intraveneus infuus, verdund in een groter volume parenterale oplossing (zoals Dextrose - 5% in water, Dextrose - 5% in 0,45% natriumchloride, Ringer's Injection of Lactated Ringer's Injection). Indien gebruikt als 10 gastrokinetische middelen worden de verbindingen bij voorkeur oraal toegediend, indien de symptomen niet ernstig zijn. Bij ernstige symptomen begint de therapie bij voorkeur met i.m. of i.v. toediening tot de ernstige symptomen geluwd zijn, waarna orale toediening kan worden begonnen.
De dosering van de verbindingen met formule 8 is afhankelijk van 15 het doel, waarvoor zij worden genomen (anti-emetisch of gastrokinetisch), de gekozen verbinding, de leeftijd, het gewicht en algemene gezondheidstoestand van de patiënt, alsmede de ernst van de ziekte, en is ter beoordeling van de arts.
Indien gebruikt voor gastrokinetische doeleinden worden de verbin-20 dingen met formule 8 gewoonlijk toegediend in een dosis van 1 - 100 rag en bij voorkeur van 5-50 mg, 2- tot 5-maal per dag, bij voorkeur 4-maal per dag, b.v. vóór elke maaltijd en bij bedtijd.
• Ten behoeve van voorkoming van misselijkheid en braken, verband houdende met emetogene chemotherapeutische middelen tegen kanker, worden 25 de verbindingen met formule 8 in het algemeen toegediend (verdund in een groter volume parenterale oplossing) in een dosering van 0,1 - 50 mg/kg, bij voorkeur 0,5 - 10 mg/kg, enige malen daags. De toe te passen dosis is afhankelijk van de bovengenoemde factoren, alsmede van het emetogene karakter van het chemotherapeutisch middel tegen kanker. In het 30 algemeen wordt de eerste dosis gegeven vóór de toediening van het chemotherapeutische middel tegen kanker, b.v. 30 minuten, en vervolgens elke 2-8 uren na toediening van het chemotherapeutische middel totdat de symptomen van misselijkheid en braken luwen of minder ernstig worden, b.v. gedurende 12 - 24 uren.
35 Tabletten en capsules voor oraal gebruik zijn bij voorkeur in de .8800683
BAD ORIGINAL
- 22 - vorm van doseereenheden en kunnen conventionele excipiëntia bevatten, zoals bindmiddelen, vulstoffen, tabletteersmeermiddelen, desintegratie-middelen, bevochtigingsmiddelen en dergelijke. De tabletten kunnen desgewenst voor conventionele technieken worden voorzien van een bekledings-5 film. Vloeibare preparaten voor oraal gebruik kunnen de vorm hebben van waterige of olieachtige suspensies, oplossingen, emulsies, siropen of elixers, of kunnen bestaan uit een droog produkt voor reconstitutie met water of een andere geschikte drager voor het gebruik. Vloeibare preparaten kunnen conventionele toevoegsels bevatten, zoals suspendeermidde-10 len, emulgatoren, niet-waterige dragers (waaronder eetbare oliën), conserveringsmiddelen en smaak- en/of kleurmiddelen.
Voor parenterale toediening kunnen de verbindingen met formule 8 worden gecombineerd met een steriele drager. Afhankelijk van de drager en de concentratie van het actieve bestanddeel kan de doseervorm een op-15 lossing of suspensie zijn. De drager bestaat normaliter uit steriel water, althans grotendeels, hoewel ook zoutoplossingen, glucose-oplossin-gen en dergelijke kunnen worden gebruikt. Ook kunnen injecteerbare suspensies worden gebruikt, in welk geval conventionele suspendeermiddelen kunnen worden toegepast. Ook kunnen aan de parenterale doseervormen con-20 ventionele conserveringsmiddelen, buffermiddelen en dergelijke, worden toegevoegd.
Voor vaste doseervormen kan hetzij de vrije base, hetzij een zout van de verbindingen met formule 8 worden gebruikt. In het geval van orale of parenterale waterige oplossingen verdient het dikwijls de voor-25 keur een zout van de verbindingen met formule 8 te gebruiken in verband met de gewoonlijk betere oplosbaarheid van de zouten in waterige oplossingen.
Ten behoeve van een gemakkelijke toediening en uniformiteit van de dosering is het bijzonder voordelig de genoemde farmaceutische compo-30 sities in doseereenheden samen te stellen. Met doseereenheden worden fysisch discrete eenheden bedoeld, die geschikt zijn als unitaire doses, waarbij elke eenheid een gekozen hoeveelheid actief bestanddeel bevat, berekend voor het verkrijgen van het gewenste effect, tezamen met de gewenste farmaceutische drager.
35 De uitvinding omvat mede farmaceutische composities voor de ver- .8800683
BAD ORIGINAL
- 23 - lichting van misselijkheid en braken, die een effectieve anti-emetische hoeveelheid bevatten van tenminste één verbinding met formule 8 of een zout, hydraat of solvaat daarvan, plus een farmaceutisch aanvaardbare drager.
5 De uitvinding omvat verder ook farmaceutische composities voor de behandeling van kwalen, die verband houden met onvoldoende gastrische beweeglijkheid, welke een effectieve, de gastrische beweeglijkheid bevorderende hoeveelheid bevatten van tenminste één verbinding met formule 8 of een zout, hydraat of solvaat daarvan, en een farmaceutisch aanvaard-10 bare drager.
De uitvinding heeft mede betrekking op een werkwijze voor het verminderen van misselijkheid en braken in een warmbloedig zoogdier, dat daaraan behoefte heeft, door toediening aan het zoogdier van een effectieve anti-emetische hoeveelheid van tenminste één verbinding met 15 formule 8 of een zout, hydraat of solvaat daarvan in een farmaceutisch aanvaardbare drager.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor de behandeling van ziekten, die verband houden met onvoldoende gastrische beweeglijkheid in een warmbloedig zoogdier, door toediening aan het zoog-20 dier van een effectieve, de gastrische beweeglijkheid verbeterende hoeveelheid van tenminste één verbinding met formule 8 of een zout, hydraat of solvaat daarvan in een farmaceutisch aanvaardbare drager.
Met de in deze beschrijving en de conclusies gebruikte term "(laag)alkyl" wordt een rechte of vertakte alkylketen met 1-6 koolstof-25 atomen bedoeld. Evenzo hebben de termen "(laag)alkenyl" en "(laag)alky-nyl" betrekking op alkenyl- of alkynylketens met 2-6 koolstofatomen.
8800683
BAD ORIGINAL
- 24 -
Er werden nu volgens de uitvinding enige op de verbindingen met formule 8 gelijkende verdere verbindingen bereid en beproefd, waarbij bleek, dat zij nuttige gastro-intestinale eigenschappen bezitten. Deze nieuwe verbindingen zijn evenals de verbindingen met for-5 mule 8 geschikt voor de behandeling van emesis, in het bijzonder emesis veroorzaakt door standaardbehandelingen voor kanker, zoals chemotherapie, bijvoorbeeld cis-platina-behandeling, en/of behandeling door bestraling. Deze verdere verbindingen voldoen aan formule 3 4 5 50, waarin R , R en R de voor de verbindingen met formule 8 10 genoemde betekenis hebben. De definitie van R1 wordt echter voor de verbindingen met formule 50 verruimd en omvat tevens het (l-azabicyclo/-2.2.2_7-oct-3-yl)-molecuulgedeelte, ook bekend als een 3-chinuclidinylradicaal, met formule 51.
R1 omvat tevens de eerder voor formule 8 gegeven definities.
2 15 De definitie van R wordt eveneens voor verbindingen met formule 50 9 verruimd en omvat tevens een groep met formule 52, waarin R de eerder voor verbindingen met formule 8 vermelde betekenis heeft.
12 2 Evenals het geval is bij R omvat R tevens de eerder voor R m formule 8 vermelde definities.
20 In de verbindingen met formule 50, waarin R1 het l-azabicyclo-/~2.2.2_7-oct-3-yl-molecuulgedeelte voorstelt, wordt 2 R verder verruimd tot alkenyl en alkynyl. Geprefereerde verbindingen van deze subklasse omvatten N-(1-azabicyclo/. 2.2.2_7-oct-3-yl)benza-2 miden, waarin R allyl en propargyl is.
25 Met betrekking tot verbindingèn met formule 50, waarin R1 een (1-azabicyclo/-2.2.2_y-oct-3-yl)-molecuulgedeelte voorstelt, wordt gewe- 8800683
BAD ORIGINAL
- 25 - zen op de Europese octrooiaanvrage 158.532, waarin 2-alkoxy-N-(1-azabi- cycloZ”2.2.2 J-oct-3-yl)benzamiden en thiobenzaraiden met formule 53 wor- 1 2 den beschreven, waarin X zuurstof of zwavel? R laag alkyl? R waterstof, halogeen, 4,5-benzo, alkoxy of Am voorstellen, waarin Am amino, 5 methylamino of dimethylamino is, en n een waarde heeft van 1 of 2. Deze verbindingen onderscheiden zich van de onderhavige verbindingen met 2 formule 50 doordat de substructuur A-R van formule 50 (overeenkomend met de substructuur OR* van de Europese aanvrage) diverse betekenissen kan hebben, maar nooit laag alkoxy, de enige definitie die voor de ver-10 bindingen volgens de Europese aanvrage wordt gegeven.
De verbindingen met formule 50 kunnen worden bereid volgens in de literatuur beschreven methoden en/of door een voor de deskundige voor de hand liggende modificatie van de hierboven reeds voor de verbindingen met formule 8 beschreven synthetische methoden.
15 Geprefereerde verbindingen met formule 50 zijn verbindingen met 2 formule 54, waarin R voor formule 50 genoemde betekenis heeft en alkenyl en alkynyl omvat. Deze geprefereerde verbindingen met formule 54 kunnen worden bereid volgens methoden zoals weergegeven in reactieschema's El tot E4. Verdere synthesemethoden en modificaties van de in de reactie-20 schema's El - E4 getoonde synthesemethoden liggen voor de deskundige voor de hand.
Voor alle verbindingen volgens de uitvinding, d.w.z. verbindingen met formule 8 en formule 50, heeft de uitvinding tevens betrekking op een werkwijze voor het verlichten van misselijkheid en braken in een 25 warmbloedig zoogdier dat daaraan behoefte heeft, door systemische toediening aan het zoogdier van een effectieve anti-emetische hoeveelheid van tenminste één verbinding met .formule 8 of formule 50, of een zout, hydraat of solvaat daarvan, in een farmaceutisch aanvaardbare drager.
De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de behande-30 ling van ziekten, die verband houden met verminderde gastrische beweeglijkheid in een warmbloedig zoogdier, door systemische toediening aan het zoogdier van een effectieve, de gastrische beweeglijkheid vergemakkelijkende hoeveelheid van tenminste één verbinding volgens de uitvinding of een zout, hydraat of solvaat daarvan in een farmaceutisch aan-35 vaardbare drager.
880 0683
BAD ORIGINAL
- 26 - ' Onder "systemische toediening" wordt hier algemeen verstaan orale, rectale en parenterale toediening, welke routes verder toediening via de neus, onder de tong, via de mondholte en via de huid omvatten, alsmede de meer gebruikelijke intramusculaire, intraveneuze en subcutane 5 routes.
Een geprefereerde toepassing voor verbindingen volgens de uitvinding is hun gebruik ter verlichting van misselijkheid en braken in kankerpatiënten, die kankertherapie ondergaan, zoals chemotherapie en/of bestralingsbehandeling. Verder wordt beoogd dat in gevallen van chemo-10 therapeutische behandelingen met anti-kankermiddelen zoals cis-platina, b.v. een gekozen verbinding volgens de uitvinding en een gekozen anti-kanker-chemotherapeutisch middel tezamen aan de patiënt worden toegediend en dat ter vergemakkelijking van een dergélijke gezamenlijke toediening farmaceutische composities voor zulke toediening worden gebruikt 15 en dat zulke composities tenminste één verbinding volgens de uitvinding in combinatie met het gekozen chemotherapeutische middel tegen kanker en een farmaceutische drager bevat. Het wordt voorzien dat de onderhavige verbindingen bruikbaar zijn tegen misselijkheid en braken, verband houdende met bepaalde medische procedures, post-operatief trauma, aan 20 bewegingsziekte gerelateerde kwalen of ongemakken en algemeen misselijkheid en braken door onbekende oorzaak.
De uitvinding omvat zowel de verbindingen met formule 8 als de verbindingen met formule 50. In deze omvang heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule 55 en 25 de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, hydraten en/of solvaten daarvan, in welke formule 55 3 4 5 R waterstof voorstelt, of, wanneer zowel R als R waterstof voorstelt, R^ (laag)alkoxy kan zijn; 4 R waterstof, amino of (laag)alkoxy is; 30 R^ waterstof, chloor, broom, fluor, trifluormethyl, (laag)alkylthio, (laag)alkaansulfinyl, (laag)alkaansulfonyl, sulfamyl of een groep 4 met formule 9 voorstelt, of tezamen met R de groep -HN-N=N-; 6 R (laag)alkyl, (laag)alkenyl of (laag)alkynyl voorstelt; R^ een groep met formule 10, 11 of 51 voorstelt, waarin 35 n een geheel getal met een waarde van 1 - 4 is;
BAD ORIGINAL
8800683 - 27 - 7 8 R en R gelijk of verschillend zijn en (laag)alkyl, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, een groep met formule 12 of 13 voorstellen; waterstof of (laag)alkoxy voorstelt; R^ waterstof, halogeen, hydroxy, (laag)alkyl of (laag)alkoxy is; 5 A zuurstof of een groep met formule 14 voorstelt; 2 R een groep met formule 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 of 52 voorstelt, waarin 16 X zuurstof, zwavel of een groep met de formule =N0R voorstelt; 10 Z -(CH2) -, 0, N of een groep met formule 14 voorstelt; B een groep met formule 25, 26, 27, 28, 29, pyridyl of oxazolidi-nyl voorstelt; m een waarde heeft van 2 of 3; p een waarde heeft van 0, 1 of 2; 15 q een geheel getal is met een waarde van 0-4; r een waarde heeft van 2 of 3; 9 R waterstof of (laag)alkyl voorstelt; R^, R^, R^, en R^ gelijk of verschillend zijn en waterstof, (laag)alkyl, (laag)alkenyl , (laag)alkynyl, (laag)alkoxy(laag)al- 20 kyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen of een groep met formu le 30 voorstellen, met dien verstande, dat wanneer R^ , R^ of R1^ (laag)alkenyl of (laag)alkynyl voorstelt, het onverzadigde koolstofatoom niet direct gebonden is aan een zuurstof- of stikstofatoom ; 14 25 R waterstof, halogeen, (laag)alkyl, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, hydroxy, (laag)alkoxy, (laag)-alkenoxy, (laag)alkoxycarbonyl(laag)alkenyl, hydrazino, acetylhy-drazino, thiënyl, fenyl, een groep met formule 31 of 32 voorstelt, 18 19 30 R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof of (laag)alkyl voorstellen; 20 21 R en R elk waterstof of tezamen genomen een groep met formule 33 of 34 voorstellen; 12 13 of waarin R en R tezamen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn ge- 35 bonden, een verzadigde ring met 5-7 atomen vormen, die desgewenst ten-
BAD ORIGINAL
8800683 - 28 - minste één heteroatoora bevat, gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof; of 12 14 waarin R en R samen met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde of onverzadigde ring met 5-7 atomen vormen, die desge-5 wenst tenminste één heteroatoom kan bevatten, gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof; 14 15 of waarin R en R samen met de koolstof- en zuurstofatomen, waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde zuurstof bevattende ring met 3-7 ringatomen vormen; 2 1 10 en waarin R alkenyl of alkynyl kan zijn, wanneer R 1-azabicyclo/J.2.2j- oct-3-yl voorstelt.
De uitvinding omvat mede alle mogelijke optische en geometrische isomeren van de verbindingen met formule 55, alsmede tautomere vormen indien van toepassing.
15 Geprefereerde groepen van verbindingen met formule 55 komen over een met geprefereerde verbindingen met formule 8, waarin R* tevens het 1-azabicyclo/* 2.2.2 _7oct-3-yl-molecuulgedeelte omvat en R‘ tevens de groep met formule 52 omvat.
Ook geprefereerd worden verbindingen met formule 55, waarin R* 20 1-azabicyclo/’ 2.2.2 _7oct-3-yl en R^ alkenyl of alkynyl voorstellen. Meer geprefereerde verbindingen volgens de uitvinding zijn zulke, waarin R^ 4 5 waterstof, R amino en R chloor voorstellen. Er zijn daarvan twee groepen van verbindingen, die de meeste voorkeur verdienen; 1) verbindingen waarin R* een groep met formule 56 voorstelt, 25 2) verbindingen waarin R1 is l-azabicyclo/" 2.2.2«7oct-3-yl.
2 7 21
De definities van R , R -R , X, Z, B, m, p, q en r zijn dezelfde als eerder voor de geprefereerde verbindingen genoemd.
Voorbeeld I
erythro-4-aceetamido-5-chloor-N-/* 2-(diéthylamino)ethylJ-2-£ (2-acetoxy)-30 but-3-yl .7oxy-benzamide en threo-4-aceetamido-5-chloor-N-/*2-(diëthyl-amino)ethylJ-2-£ (2-acetoxy)-but-3-yl^oxy-benzamide.
De in voorbeeld VII*bereide verbinding (30,0 g, 0,0765 mol) werd toegevoegd aan 300 ml absolute ethanol, waarna het mengsel tot ongeveer 50°C werd verwarmd. De warmtebron werd uitgeschakeld, waarna natrium-35 boorhydride (3,18 g, 0,084 mol) langzaam onder goed roeren in kleine 8800683 BAD ORIGINAL “ * van de Nederlandse octrooiaanvrage 8501856 - 29 - porties werd toegevoegd. Na voltooiing van de toevoeging werd het mengsel gedurende 1 uur onder reflux geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, waarna de ethanol in vacuo werd verwijderd en het residu werd behandeld met 100 ml water, gevolgd door 40 ml 3N HC1. De zure op-5 lossing werd tweemaal geëxtraheerd met ether (geëcarteerd), gekoeld in een ijsbad en met 40%'s NaOH sterk basisch gemaakt. De afgescheiden olie werd geëxtraheerd met enige porties C^C^» gedroogd over Na2S0^, waarna het oplosmiddel werd verdampt, waarbij 25,88 g kleverige gom achterbleef. Een NMR-spectrum (CDCl^) toonde een ongeveer 7 : 3 mengsel 10 van threo- tot erythro-diastereoïsomeren. Enige verrijking van het ery-thro-isomeer werd tot stand gebracht door kristallisatie uit het mengsel van het threo-isomeer (6,60 g) onder toepassing van oplosmiddelsysternen van ethylacetaat/skelly B, nitromethaan en tolueen/ether.
De moederlogen van de verzamelde kristallen werden drooggedarapt 15 en de resterende olie (ongeveer 20 g van de tussenproduktalcohol; 0,0559 mol) werd opgelost in 200 ml pyridine. Na toevoeging van 31,6 ml azijn-zuuranhydride (34,23 g, 0,335 mol) werd de oplossing in een oliebad gedurende 1 uur verwarmd op 72 - 75°C (oliebadtemperatuur) en vervolgens gedurende 2,5 uren verhit op 100 - 105°C. De reactieoplossing werd on-20 der verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen water en CH2C12. De waterige laag werd door toevoeging van 40% 1 s NaOH sterk basisch gemaakt en vervolgens geëxtraheerd met enige porties C^Cl^ De gecombineerde extracten werden gedroogd, waarna het oplosmiddel werd verdampt, waarbij een mengsel van de gediacyleerde produkten als een 25 donkere olie werd verkregen.
Het ruwe mengsel werd gezuiverd door flash-chromatografie op 400 g silicagel (32 - 63 ym) met 98 CE^Cl^ : 2 CH^OH : 0,3% NH^OH als elue-ringsmiddel. Er werden 34 fracties van 400 ml verzameld, die als volgt werden gecombineerd in vier porties: 30 fracties 9, 10, 11 6,62 g (92:8 threo:erythro fracties 12 - 17 5,62 g (86:14 threo:erythro) fracties 18 - 25 10,28 g (57:43 threo:erythro) fracties 26 - 33 4,46 g (14:86 threo:erythro)
Bepaling van de isomerenverhouding geschiedde door analytische HPLC met 35 een 10 y Alltech-silica 600 kolom en een mobiele fase van 800 CHjC^ : 880 06 83
BAD ORIGINAL
- 30 - 8 IPA : 4 NH^OH; UV-detector bij 280 nm.
Scheiding van de twee diastereoïsomeren geschiedde door chromato-grafering van de vier porties (in 6 runs) op een Waters Prep 500 HPLC-systeem.
5 Kolom: nieuwe silicagelkolom (1)
Detector: brekingsindex
Mobiele fase: CH2C12 + 2-5% IPA + °,5% ^403
Elke van de verzamelde fracties werd geëssaaieerd op de analytische HPLC en de geschikte fracties werden gecombineerd, hetgeen 4,44 g 10 van een amberkleurige olie opleverde, die 96,8% zuiver erythro-isomeer was. Ook werd geïsoleerd 6,74 g van het threo-isomeer (97,4% zuiver), 2,12 g threo-isomeer (94% zuiver) en 1,14 g erythro-isomeer (94,8% zuiver) .
Analyse (erythro-isomeer): 15 berekend voor C2: C 57,07; H 7,30; N 9,51; gevonden : C 56,67; H 7,25; N 9,56.
Analyse (threo-isomeer): berekend voor C2iH32C^N3°5: C ^7,07; H 7,30; N 9,51; gevonden : C 56,68; H 7,26; N 9,25.
20 ^H-NMR-(CDCl^):
Het erythro-isomeer heeft formule 57, het threo-isomeer formule 58.
Proton Vorm Toeschrijving (dpm) erythro threo erythro threo 25 C-6 s 8,30 8,30 . J(a-b) = 6,4 Hz 4,4 Hz C-3 s 8,20 8,18 J(a-c) = 6,4 Hz 6,4 Hz a m 5,15 5,13 J(b-d) = 6,4 Hz 6,4 Hz b m 4,56 4,60 c d 1,34 1,38 30 d d 1,27 1,31 e s 2,24 2,24 f s 1,99 2,03
Voorbeeld II
Erythro-4-amino-5-chloor-N-/" 2-(diëthylamino)ethylj7-2-/* (2-hydroxy)-35 but-2-yl^oxy-benzamide.
BAD ORIGINAL
8800683 - 31 -
Het in voorbeeld I bereide erythro-isomeer (4,42 g, 10 mmol) werd opgelost in methanol, behandeld met 15 ml 4,ON NaOH en 1 uur onder reflux geroerd. De methanol werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd verdeeld tussen water en CH^C^· De waterige laag werd nog-5 maals geëxtraheerd met CH2C12 en de gecombineerde extracten werden gedroogd en drooggedampt, waarbij een gele gom werd verkregen. Een verdere zuivering door flash-chromatografie op 60 g silicagel (32 - 63 ym) met 95 CH2C12 : 5 CH^OH : 0,3% NH^OH als elueringsmiddel leverde de ti-telverbinding als een harde gele gom (2,81 g, 78,5%). ^H-NMR-analyse 10 toonde dat 3,5% van het threo-isomeer aanwezig was.
Analyse: berekend voor C.. H C1N 0_: C 57,05; H 7,89; N 11,74;
1 / Zö J J
gevonden : C 56,70; H 7,99; N 11,41.
Voorbeeld III
15 threo-4-amino-5-chloor-N-/*2-(diëthylamino)ethyl J-2-£ (2-hydroxy)but- 3-yl_7oxy-benzamide.
Een oplossing van het in voorbeeld I bereide threo-isomeer (6,70 g, 15,2 mmol) in 80 ml methanol werd behandeld met 15 ml 4N NaOH en 1 uur onder reflux geroerd. De methanol werd onder verlaagde druk 20 verwijderd en het residu werd verdeeld tussen water en C^C^· De waterige laag werd nogmaals met CH2C12 9eëxtraheerc3 en de gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt, waarbij een gele gom werd verkregen. Deze gom werd gezuiverd door flash-chromatografie op 100 g silica-gel (32 - 63 ijm) met 95 CH2C12 : 5 CH^OH : 0,3% NH^OH als elueringsmid-25 del. De geschikte fracties werden gecombineerd en leverden de titelver-binding als een harde gele gom (4,00 g).
Analyse: berekend voor C,_H_oClN,0^: C 57,05; H 7,89; N 11,74; Cl 9,91;
1 / Zo J J
gevonden : C 56,70; H 7,84; N 11,63; Cl 10,63.
30 *H-NMR-gegevens (CDC13):
Het erythro-isomeer heeft formule 59, het threo-isomeer heeft formule 60.
Toeschrijving (dpm) erythro threo
Proton Vorm erythro threo J(a-b) = 5,9 Hz 2,2 Hz 35 C-6 s 8,04 8,08 J(a-c) = 6,6 Hz 6,6 Hz C-3 s 6,25 6,27 J(b-d) = 6,6 Hz 6,6 Hz 8800683
BAD ORIGINAL
- 32 - a- m 3,64 3,72 b m 3,42 ' 3,32 c d 1,35 1,30 d d 1,24 1,14 5 Voorbeeld iy
Threo-4-amino-5-chloor-N-/”2-(diëthylamino)ethylJ-2~[ (2-hydroxy)-but- 3-yl_7oxy-benzamide.
★
Een oplossing van de in voorbeeld VII bereide verbinding (3,0 g, 7,65 mmol) in 35 ml droog THF werd afgekoeld tot -78°C en onder goed 10 roeren behandeld met lithiumtri-s-butylboorhydride (L-Slectride, 8,03 ml van een 1M oplossing in THF). Na 20 minuten werd het koelbad verwijderd en liet men de gele oplossing opwarmen tot kamertemperatuur. Na druppelsgewijze toevoeging aan de oplossing van 9,30 ml 1,0N NaOH werd het THF onder verlaagde druk verwijderd. Het residu werd verdeeld tussen 15 ether en water en de etherlaag werd nogmaals met water gewassen.
De etheroplossing werd eenmaal geëxtraheerd met 10 ral 1,0N HC1, waarna het extract eenmaal met ether werd teruggewassen. De zure laag werd in een ijsbad gekoeld, basisch gemaakt met 3 ml 4N NaOH, waarna de alcohol werd geëxtraheerd in enige porties CR^Cl^. Na verdamping van 20 het oplosmiddel bleef 2,30 g van een gele gom achter, die ongeveer 6% van het erythro-isomeer bevatte.
Het ruwe produkt werd gezuiverd door flash-chromatografie op 50 g silicagel (32 - 63 ym) onder gradiënt-eluering van methanol-methyleen-chloride, dat 0,3% NH^OH bevatte. De geschikte fracties werden gecombi-25 neerd en ingedampt, waarbij 2,10 g van een gele gom werd verkregen, die langzaam begon te kristalliseren. Herkristallisatie in ethylacetaat leverde 0,631 g (23%) van de titelverbinding als een witte vaste stof met een smeltpunt van 111 - 113°C.
Analyse: 30 berekend voor C.-H.-CIN-O-: C 57,05; H 7,89; N 11,74; Cl 9,91; 1 / Zo J «5 gevonden : C 56,80; H 7,84; N 11,77; Cl 10,38.
Voorbeeld V
cis- en trans-4-amino-5-chloor-2-(cyclohexan-l-ol)oxy-N-/" (2-diëthyl-amino)ethyl _7oxy-benzamiden.
35 Een oplossing van 4-amino-5-chloor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N- ,8800683
BAD ORIGINAL
* van de Nederlandse octrooiaanvrage 8501856 -33- £ 2- (diëthylamino)ethyl .7-benzamide (3,3 g, 8,7 mmol) in absolute ethanol werd afgekoeld tot 0°C, waarna natriumboorhydride (0,5 g, 13,2 mmol) in de loop van 15 minuten portiegewijze werd toegevoegd. Het verkregem mengsel werd 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens afge-5 schrikt met IN HCl. Extractie met (4x) resulteerde in een mengsel van cis- en trans-cyclohexylalcoholen, die gescheiden werden door sili-cagelchromatografie tot zuiver 4-amino-5-chloor-2-(trans,l,2-cyclohexan-l-ol)oxy-N-/*2-(diëthylamino)ethyl _7benzamide. ƒ" NMR (CDCl^): i 8,4 (br s, 1H), 8,0 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (dt, 1H) , 10 3,7 (br m, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,7 (m, 6H), 1,7 (br d, 1H), 1,43 - 1,10
(br m, 8H), 1,03 (t, 6H) J
en 4-amino-5-chloor-2-(cis,l, 2-cyclohexan-l-ol)oxy-N-Z”*2-(diëthylamino)-ethyl_7benzamide f NMR (CDCl^): S 8,7 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,30 (br s, 2H), 4,21 (br d, 15 1H), 4,01 (m, 1H), 3,78 (br m, 1H), 3,31 (br m, 1H),. 2,72 (br m, 6H), 1,9 - 1,27 (br m, 9H), 1,03 (t, 6H) J als gomachtige schuimen.
Voorbeeld VI
4-amino-5-chloor-N-/”2-(diëthylamino)ethylJ-2-(3-methoxybut-l-yl)oxy-20 benzamide.
Een geroerde oplossing van de in Bereiding 1B verkregen verbinding (1,715 g, 6 mmol), trifenylfosfine (1,58 g, 6 mmol), 3-methoxy-l-butanol (0,62 g, 6 mmol) in droog tetrahydrofuran (50 ml) werd druppelsgewijze behandeld met diëthylazodicarboxylaat (1,1 g van 95%'s zuiver 25 materiaal, 6 mmol). De oplossing werd overnacht geroerd. Na verdamping van het oplosmiddel werd het residu opgelost in methyleenchloride. De oplossing werd gewassen met 0,4N NaOH en met water en vervolgens gedroogd, waarna het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd gechroma-tografeerd over gedesactiveerd silica onder toepassing van methyleenchlo-30 ride (100), methanol (2,5), ammoniumhydroxyde (0,5) als oplosmiddelsy- steem. De geschikte fracties werden gecombineerd en het oplosmiddel werd verdampt. Kristallisatie van het residu (1,7 g) in tolueen leverde 1,17 g (52%) van de titelverbinding met een smeltpunt van 76 - 78°C.
Analyse: 8800683
BAD ORIGINAL
* van de Nederlandse octrooiaanvrage 8501856 - 34 - berekend voor C^H^CIN^: C 58,13; H 8,13; N 11,30; Cl 9,53; gevonden : C 58,43; H 8,35; N 11,33; Cl 9,70.
Voorbeeld VII
4-amino-5-chloor-N-/* 2-(diëthanolamino)ethyl J-2-(3-hydroxybut-3-yl)oxy-5 benzamide.
★
Een geroerde oplossing van de volgens Bereiding 1B verkregen verbinding (2,86 g, 10 mmol), trifenylfosfine (2,62 g, 10 mmol), (±) 1,3-butaandiol (0,90 g, 10 mmol) in droog tetrahydrofuran (50 ml) werd druppelsgewijze behandeld met diëthylazodicarboxylaat (1,75 g van 95%'s zui-10 ver materiaal, 10 mmol). De oplossing werd overnacht geroerd. Na verdamping van het oplosmiddel werd het residu opgenomen in methyleenchloride. De oplossing werd gewassen met 0,4N NaOH en met water, en vervolgens gedroogd, waarna het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd gechroma-tografeerd over gedesactiveerd silica onder toepassing van raethyleen-15 chloride (100), methanol (3), ammoniumhydroxyde (0,5) als oplosmiddel-systeem. De geschikte fracties werden gecombineerd en het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd gekristalliseerd in methyleenchloride-pentaan, waarbij 1,05 g (29%) van de titelverbinding met een smeltpunt van 136,5 - 137,5°C werd verkregen. Een verdere hoeveelheid van 0,56 g 20 materiaal werd verkregen uit de moederloog na kristallisatie in tolueen gevolgd door herkristallisatie in methyleenchloride-pentaat, en in een verdunde oplossing van ethylacetaat, Smp. = 135 - 137°C.
Analyse: berekend voor C H CIN.O,: C 57,05; H 7,89; N 11,74,- Cl 9,91;
1/ ΔΟ J J
25 gevonden : C 56,90; H 8,12; N 11,62,- Cl 9,99.
Voorbeeld VIII
A. 4-amino-N-(1-azabicyclof2.2.2 _7oct-3-yl)-5-chloor-2-hydroxybenzamide.
Een suspensie van natriumhydride (0,25 g van een 60%'s olie-emulsie, gewassen met pentaan) in DMF (10 ml) werd tot 0°C afgekoeld, 30 waarna een oplossing van ethaanthio (0,376 g) in DMF (10 ml) langzaam werd toegevoegd. Nadat de waterstofontwikkeling was opgehouden werd 4-amino-N-(1-azabicyclo/"2.2.2 /’oct-3-yl)-5-chloor-2-methoxybenzamide (1,3 g) (zie de Europese octrooiaanvrage 99.789) toegevoegd, waarna de oplossing 1 uur op 95°C werd verwarmd. Het reactiemengsel werd in vacuo 35 geconcentreerd en het residu werd opgelost in water (25 ml). Deze wate- * van de Nederlandse octrooiaanvrage 8501856 8800683
BAD ORIGINAL
- 35 - rige oplossing werd gewassen met methyleenchloride en vervolgens verzadigd met kooldioxyde. Het produkt werd geïsoleerd door filtratie, waarbij 1,21 g (98%) van de titelverbinding met een smeltpunt van 311-314°C werd verkregen.
5 13. 4-amino-N-(1-azabicyclo/* 2.2.2_7oct-3-yl)-5-chloor-2-hydroxybenzami- de-hydrochloride-dihydraat.
Aan een waterige oplossing van de vrije base van de titelverbinding, verkregen in trap A, werd een equimoleculaire hoeveelheid 37%'s (geconcentreerd) zoutzuur toegevoegd. De oplossing werd in vacuo gecon-10 centreerd en gechromatografeerd op silicagel onder eluering met methyleenchloride, methanol en ammoniumhydroxyde in de verhouding 70 : 30 : 0,5 hetgeen het hydroghloride-dihydraat opleverde; Smp. boven 170°C ontleding.
Analyse: 15 berekend voor C H._C1N00_.0,75HC1.2H_0: C 46,82; H 6,38; N 11,70;
14 lo ó 2 Z
Cl 17,28; gevonden : C 46,58; H 6,03; N 11,96;
Cl 16,37.
Voorbeeld IX
20 4-amino-N-(1-azabicyclo/* 2.2.2 J7oct-3-yl)-5-chloor-2-(2-propanon-l-yl)-oxy-benzamide.
Wanneer de in trap A van voorbeeld VIII bereide verbinding eerst tot reactie wordt gebracht met één equivalent natriumhydride in DMF, daaraan één equivalent chlooraceton wordt toegevoegd en het mengsel ge-25 durende 5 uren wordt geroerd, gevolgd door 30 minuten verwarmen op 50°c, wordt de titelverbinding geïsoleerd.
Voorbeeld X
4-amino-N-(1-azabicycloƒ*2.2.2 ^oct-3-yl)-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloor-benzamide.
30 Aan een geroerde oplossing van 4-amino-N-(1-azabicyclo/” 2.2.2 ^7- oct-3-yl)-5-chloor-2-hydroxy-benzamide (400 mg) in 8 ml DMF werden water-vrij kaliumcarbonaat (700 mg), natriumjodide (10 mg) en 3-chloor-2-buta-non (235 mg) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uren op 45 - 46°C verwarmd. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd 35 opgelost in dichloormethaan en gechromatografeerd op silicagel onder elu-
BAD ORIGINAL
8800683 - 36 - ering-met dichloormethaan, methanol, ammoniumhydroxyde in de verhouding 94 : 6 : 1. De geschikte fracties werden gecombineerd en in vacuo geconcentreerd, hetgeen 327 mg van de titelverbinding als een lichtbeige vaste stof met een smeltpunt boven 200°C opleverde.
5 In een andere bereiding werd het produkt geïsoleerd als een 1,25 malaatmonohydraat door kristallisatie in methanol-aceton-acetonitrile, waarbij een witte vaste stof met een smeltpunt van 183 - 184°C werd verkregen.
Analyse: 10 berekend voor C H-.ClN.0o.1,25C.H.O.. H„0: C 52,22; H 5,90; N 7,94; lo 2h 2 2 444 2
Cl 6,70; gevonden : C 52,06; H 5,54; N 7,76;
Cl 6,63.
Voorbeeld XI
15 2-allyloxy-4-amino-N-(l-azabicyclo/"2.2.2 ,7oct-3-yl)-5-chloor-benzamide.
Aan een suspensie van natriumhydride (66 mg van een 60%'s emulsie in olie, gewassen met pentaan) in DMF (10 ml) werd 4-amino-N-(1-aza-bicyclo^2.2.2_7oct-3-yl)-5-chloor-2-hydroxy-benzamide (444 mg) toegevoegd. Toen de waterstofontwikkeling was opgehouden werd de oplossing 20 in de loop van 1 uur behandeld met allylbromide (195 mg). De oplossing werd verdund met ethylacetaat en een volume van een oplosmiddelmengsel, bestaande uit acetonitrile, methanol en ammoniumhydroxyde in de verhouding van 100 : 15 ; 0,5, en vervolgens onderworpen aan flash-chromatogra-fie over silicagel onder eluering met hetzelfde oplosmiddelsysteem. De 25 geschikte fracties werden gecombineerd en geconcentreerd. De verkregen vaste stof werd verzameld door filtratie en onder vacuum gedroogd, hetgeen 0,230 g (46%) van de titelverbinding met een smeltpunt van 220°C opleverde.
Analyse: 30 berekend voor C^H^ClN.^: C 60,80; H 6,60; N 12,57; Cl 10,56; gevonden : C 60,67; H 6,65; N 12,86; Cl 10,09.
Voorbeeld XII
Amino-N- (l-azabicyclo/“2.2.2„7oct-3-yl)-5-chloor-2-propargyl-oxybenzamide Een mengsel van 4-amino-N-(1-azabicyclo/* 2.2.2^oct-3-yl)-5-35 chloor-2-hydroxybenzamide (590 mg), kaliumcarbonaat (2,8 g), propargyl-
BAD ORIGINAL
8800683 - 37 _ bromide (9,3 g van een 80%'s oplossing van propargylbromide in tolueen) in DMF (10 ml) werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en het filtraat werd verdund met ether.
Het gevormde precipitaat werd verzameld en gewassen met ether. Deze vas-5 te stof werd opgelost in een kleine hoeveelheid van een mengsel van acetonitrile, methanol en ammoniumhydroxyde in de verhouding 100 : 15 : 0,5 en onderworpen aan flash-chromatografie over silicagel onder eluering met hetzelfde oplosmiddelsysteem. De geschikte fracties werden gecombineerd en geconcentreerd. De resulterende vaste stof werd onder vacuum 10 gedroogd, hetgeen de titelverbinding (0,115 g, 17%) opleverde; Smp.: ontleding boven 170°C.
Analyse: berekend voor C17H2QC1302.H20: C 58,17; H 6,27; N 11,97; Cl 10,10? H20 5,13; 15 gevonden : C 57,81; H 6,16; N 11,75; Cl 9,77; H20 4,67.
Voorbeeld XIII
4-amino-N- (1-azabicyclo ƒ* 2.2.2 _7oct-3-yl)-5-chloor-2-(2-hydroxyethoxy)-benzamide.
20 De algemene procedure van voorbeeld IX wordt herhaald, behalve dat het daarin gebruikte chlooraceton wordt vervangen door 2-chlooretha-nol, hetgeen de titelverbinding oplevert.
Voorbeeld XIV
4-amino-N-(l-azabicyclo/- 2.2.2 ^bct-3-yl)-5-chloor-2-(cyclohexanon-2-yl)-25 oxy-benzamide.
De algemene procedure van voorbeeld IX wordt herhaald, behalve dat het daarin gebruikte chlooraceton wordt vervangen door 2-chloorcyclo-hexanon, hetgeen de titelverbinding oplevert.
Voorbeeld XV
30 4-amino-N-(1-azabicycloZ"2.2.2 .7oct-3-yl)-5-chloor-2-/* 2-(methylsulfi-nyl) ethoxy _7benzamide.
A. Aan een geroerde suspensie van natriumhydride (88 mg van een 60%'s emulsie in olie, gewassen met pentaan) werd 4-amino-N-(1-azabicyclo-£ 2.2.2 .Joct-3-yl)-5-chloor-2- ( 2-hydroxy)benzaroide (590 mg) toegevoegd. 35 Nadat de waterstofontwikkeling was opgehouden werden 2-chloorethylmethyl- 8800683
BAD ORIGINAL
- 38 - sulfide (221 mg) en kaliumjodide (133 mg) toegevoegd, waarna het reactie-mengsel gedurende 2,5 uren op 70°C werd verwarmd. Vervolgens werd het oplosmiddel verdampt en werd het residu gechromatografeerd op gedesacti-veerd silicagel onder eluering met acetonitrile, methanol, ammoniumhy-5 droxyde in de verhouding 100 : 10 : 0,5. Chromatografie leverde 210 mg (28%) 4-amino-N-(1-azabicyclo/*2.2.2_7oct-3-yl)-5-chloor-2-/’2-(raethyl-thio) ethoxy /benzamide.
B. Het in A beschreven produkt (576 mg) werd opgelost in waterige methanol (26 ml) en behandeld met zoutzuur (3,6 ml van een 2N oplossing) 10 en vervolgens met natriummetaperjodaat (331 mg) gedurende 2 uren. Het mengsel werd onder een druk van 5 mm en bij omgevingstemperatuur geconcentreerd, waarna het residu basisch werd gemaakt (koud, 4N natriumhy-droxyde) , geëxtraheerd (C^C^) , gedroogd en geconcentreerd. Het verkregen residu werd gechromatografeerd op gedesactiveerd silicagel onder 15 eluering met acetonitrile, methanol en aromoniumhydroxyde in de verhouding 100 : 10 : 0,5, hetgeen de titelverbinding opleverde als een schuim (282 mg, 47%).
Analyse: berekend voor 7H24C1N203S: C 52,91; H 6,27; N 10,89; Cl 9,19; S 8,31; 20 gevonden C 51,18; H 6,32; N 10,70; Cl 9,54; S7,90.
(gecorrigeerd voor 2,27% H2O)
Voorbeeld XVI
4-amino-N-(1-azabicyclo/" 2.2.2 _7oct-3-yl)-5-chloor-2-(2-hydroxypropan-1-yl)oxy-benzamide.
25 Het produkt van voorbeeld IX . wordt behandeld met natriumboor- hydride in absolute ethanol onder reflux, hetgeen de titelverbinding oplevert.
Voorbeeld XVII
4-amino-N-(1-azabicyclo/* 2.2.2 „7oct-3-yl)-5-chloor-2-(2-hydroxy-but-3-30 yl)benzamide (mengsel van threo- en erythro-isomeren)
Het produkt van voorbeeld X wordt behandeld met natriumboor-hydride in absolute ethanol onder reflux, hetgeen de titelverbinding oplevert .
Voorbeeld XVIII
35 N- (1-azabicyclo/*2.2.2 «7oct-3-yl)-5-chloor-4-methylamino-2-hydroxy-benz-
BAD ORIGINAL
8800683 - 39 - amide. '
Een suspensie van natriumhydride (0,2 g van een 50%'s emulsie in olie) in DMF (30 ml) werd afgekoeld tot 0°C en behandeld met ethaanthiol (0,42 g). Nadat de waterstofontwikkeling was opgehouden werd N-(l-azabi-5 cyclo/" 2.2.2 _7oct-3~yl)-5-chloor-2-methylamino-2-methoxybenzamide (zie de Europese octrooiaanvrage 158.532) in 150 ml DMF toegevoegd, waarna het mengsel overnacht op 100°C werd verhit. Vervolgens werd het reactie-mengsel geconcentreerd, opgelost in water en behandeld met kooldioxyde. De titelverbinding werd verzameld door filtratie, waarbij 0,12 g van 10 een beige vaste stof werd verkregen; Smp.: ontleding boven 275°C. Analyse: berekend voor c15H2oC1N302: C 58,16; H 6,51; N 13,56; Cl 11,44; gevonden : C 59,25; H 7,04; N 12,34; Cl 11.23.
,8800683
BAD ORIGINAL
Claims (16)
1. Gesubstitueerd benzamide met de op het formuleblad afgebeelde formule 8, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat daarvan, waarin 3 4 R waterstof voorstelt, of, wanneer zowel R als 5 3 5. waterstof is, R (laag)alkoxy kan zijn; 4 R waterstof, amino, (laag)alkylamino, acetylamino, of (laag)alkoxy voorstelt; 5 R waterstof, chloor, broom, fluor, trifluormethyl, (laag)alkylthio, (laag)alkaansulfinyl, (laag)alkaansulfonyl 10 sulfamoyl of een groep met formule 9 voorstelt, 4 5 of waarin R en R tezamen een groep met de formule -HN-N=N- voorstellen; R® (laag)alkyl, (laag)alkenyl of (laag)alkynyl voorstelt; R1 een groep met formule 10, 11 of 51 voorstelt; 15 waarin n een geheel getal is met een waarde van 1-4; 7 8 R en R gelijk of verschillend zijn en (laag)alkyl, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, een groep met formule 12 of een groep met formule 13 voorstellen;
20 R^ waterstof of (laag)alkoxy voorstelt; 8800683 BAD ORIGINAL 545 R waterstof, halogeen, hydroxy, (laag)alkyl - 17 of (laag)alkoxy voorstelt; A zuurstof of een groep met formule 14 voorstelt; 2 R waterstof, een groep met formule 52 of een van 5 de groepen met de formules 15-24 voorstelt, waarin X zuurstof, zwavel of =NOR^ voorstelt, Z - (CH„) - , 0, N of een groep met formule 14 voorstelt, ^ P B een groep met formule 25, 26, 27, 28, 29, pyridyl 10 of oxazolidinyl voorstelt, m een waarde heeft van 2 of 3, p een waarde heeft van 0, 1 of 2, q een geheel getal is met een waarde van 0-4, r een waarde heeft van 2 of 3, q 15. waterstof of (laag)alkyl voorstelt, R^, R^,R^,R^ en R^® gelijk of verschillend zijn en waterstof, (laag)alkyl, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, (laag)alkoxy(laag)alkyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen of een groep met formule 20 13 voorstellen, met dien verstande, dat wanneer R^1, R^ of R*® (laag) alkenyl of (laag) alkynyl voorstelt, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom is gebonden; 15 25. bovendien (laag)alkylcarbonyl kan voorstellen; v 88 0 06 8J . bad original R waterstof, halogeen, (laag)alkyl, (laag)alkenyl, 14 (laag)alkynyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, hydroxy, (laag)alkoxy, (laag)alkenyloxy, (laag)alkoxy- carbonyl(laag)alkenyl, hydrazino, acetylhydrazino, 5 thiënyl, fenyl, een groep met formule 31 of 13 voorstelt, 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof of (laag)alkyl voorstellen, 20 21 R en R elk waterstof voorstellen of tezamen 10 een groep met de formule 33 of 34 vormen, of waarin R1 en R1 , of R1 en Rx , tezamen met het koolstof atoom, waaraan zij zijn gehecht, een verzadigde ring met 5-7 atomen vormen, die desgewenst ten 15 minste één heteroatoom bevat, gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of waarin 12 14 R en R tezamen met de koolstofatomen, waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde of onverzadigde 20 ring met 5-7 atomen vormen, die desgewenst ten minste één heteroatoom bevat, gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of waarin 14 15 R en R tezamen met de koolstof- en zuurstofatomen, 25 waaraan zij zijn gehecht, een verzadigde zuurstof bevattende ring met 3-7 ringatomen vormen; en .8800683 BAD ORIGINAL -4g - wanneer 1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl voorstelt, 2 R ook alkenyl of alkynyl kan zijn; en 1. wanneer R een groep met formule 10 of 11 is, R alleen een groep met formule 52 of 18 kan zijn.
1. Gesubstitueerd benzamide, gekenmerkt door de op het formuleblad afgebeelde formule 55, waarin 3 4 5 R waterstof voorstelt, of, wanneer zowel R als R waterstof is,
2. Verbinding volgens conclusie 1 met formule 35, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat daarvan, waarin R^ een groep met formule 10, 11 of 51 voorstelt, 10 waarin n een geheel getal met een waarde van 1-4 is, 7 8 R en R gelijk of verschillend zijn en (laag)alkyl, (laag)alkenyl of (laag)alkynyl voorstellen; R^ waterstof of (laag)alkoxy is; 3 15. waterstof is; 2 R waterstof, of een groep met formule 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, of 52 voorstelt, waarin 16 X zuurstof, zwavel of =NOR voorstelt;
20 Z - (CH2)p - , 0, N of een groep met formule 14 voorstelt; B een groep met formule 25, 26, 27, 28, 29, pyridyl of oxazolidinyl voorstelt; m een waarde heeft van 2 of 3, p een waarde heeft van 0, 1 of 2, 25. een geheel getal is met een waarde van 0-4, r een waarde heeft van 2 of 3, >8800683 BAD ORIGINAL 9 R waterstof of (laag)alkyl voorstelt? R11, R12, R13, R15 en R16 gelijk of verschillend zijn en waterstof, (laag)alkyl, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, (laag)alkoxy(laag)alkyl of cycloalkyl 5 met 5-7 koolstofatomen voorstellen, met dien verstande, dat wanneer R11, R15 of R16 (laag)alkenyl of (laag)alkynyl is, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom is gebonden;
2. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door formule 35, waarin R^ een groep met formule 51 voorstelt, een groep met formule 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 39 of 52 5 voorstelt, waarin 16 X zuurstof, zwavel of =N0R voorstelt; Z -(CH„) -, O, N of een groep met formule 14 voorstelt; ^ P B een groep met formule 25, 26, 27, 28, 29, pyridyl of oxazolidinyl 10 voorstelt; m een waarde heeft van 2 of 3, p een waarde heeft van 0, 1 of 2, q een geheel getal is met een waarde van 0-4, r een waarde heeft van 2 of 3, 9 15. waterstof of (laag)alkyl voorstelt; „11 „12 „13 „15 „16 . . _ .... . .. ' R , R , R , R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof, (laag)alkyl, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, (laag)alkoxy(laag)alkyl of cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen voorstellen, met dien verstande, dat wanneer R^ , R^ of R*^ (laag)alkenyl of (laag)al-20 kynyl is, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom is gebonden; 14 R waterstof, halogeen, (laag)alkyl, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, (laag)alkoxy, hydroxy, (laag)- alkeriyloxy, hydrazino, (laag)alkoxvcarbonyl(laag)alkenyl, acetyl- 25 hydrazino, thionyl, fenyl of een groep met formule 31 voorstelt, 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof of (laag)alkyl voorstellen; 20 21 R en R elk waterstof voorstellen of tezamen een groep met formule 33 of 34 vormen, 30 of waarin 12 14 R en R , tezamen met de koolstofatomen, waaraan zij zijn gehecht, een verzadigde of onverzadigde ring met 5-7 atomen vormen, die desgewenst tenminste één heteroatoom kan bevatten, gekozen uit zuur- .8800683 BAD ORIGINAL -43- stof, zwavel en stikstof, of waarin 14 15 R en R tezamen met de koolstof- en zuurstofatomen, waaraan 213 zijn gebonden, een verzadigde zuurstof bevattende ring met 3-7 5 ringatomen vormen, en wanneer R 1-azabicyclo/ 2.2.2_7oct-3-yl voorstelt, R alkenyl of alkynyl kan voorstellen, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of quaternair ammoniumzout daarvan.
3. Verbinding volgens conclusie 1 met formule 36 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat daarvan, waarin 7 8 R en R gelijk of verschillend zijn en ethyl of methyl voorstellen; 2 20. een groep met formule 52 of 41 is; 9 R waterstof of (laag)alkyl voorstelt; 12 R waterstof, (laag)alkyl, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, (laag)alkoxy(laag)alkyl of cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen voorstelt;
25 R14 waterstof, halogeen, (laag)alkyl, hydroxy, (laag)alkoxy, hydrazino, (laag)alkoxycarbonyl(laag)alkenyl, acetylhydrazino, thienyl, fenyl, fenyl(laag)alkyl of de groep met formule 31 voorstelt; BADOR,6lM 0 06 83 R waterstof, (laag)alkyl, (laag)alkylcarbonyl, 15 -¾ - (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, (laag)alkoxy(laag)alkyl, of cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen voorstelt, mits in het geval dat (laag)alkenyl of (laag)- 5 alkynyl voorstelt, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof of stikstofatoom mag zijn gebonden; 12 13 of R en R tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn gebonden, een verzadigde of onverzadigde ring van 5-7 atomen 10 kunnen vormen, welke ring desgewenst ten minste ëën hetero- atoom uit de groep zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 14 15 of R en R tezamen met de koolstof- en zuurstofatomen waaraan ze zijn gebonden, een verzadigde zuurstofbevattende drie- tot zesring kunnen vormen.
3. Erythro- en threo-4-aceetamido-5-chloor-N-/|-2-(diëthylamino)- ethyl_7-2-£“(2-acetoxy)-but-3-yl_7oxy-benzamide, en mengsels van de isomeren.
4. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule 8 waarin R^ di(laag)alkylamino-(laag)alkyl of 1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl is, A zuurstof of een groep met formule 14 is,
20 R^ waterstof, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, (laag)alkyl die gesubstitueerd kan zijn door hydroxy, acetoxy of (laag)alkoxy, of (laag)alkanon, cycloalkanon of C^_7 cycloalkanol is, R^ waterstof is,
25 R^ amino, (laag)alkylamino of acetylamino is, en Rg chloor is.
4. Erythro- en threo-4-amino-5-chloor-N-/-2-(diëthylamino)ethyl_7” 2-/~(2-hydroxy)-but-3-yl_7oxy-benzamide, en mengsels van de isomeren. 15 5. Cis- en trans-4-amino-5-chloor-2-(cyclohexan-l-öl)oxy-N- (2-diëthylamino)ethyl_7oxy-benzamide, en mengsels van de isomeren.
5 R4 amino of (laag)alkylamino is.
5. Verbindingen volgens conclusie 4 met formule 8 waarin R. l-azabicyclo-[2.2.2]oct-3-yl is, bad8>8><0^6 8 o -§-1- 1*2 waterstof, allyl, propargyl, methylsulfinyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxyprop-l-yl, 2-hydroxybut-3-yl, propaan-2-on-l-yl, butaan-2-on-3-yl of cyclohexanon-2-yl is, en
5 R^ (laag)alkoxy kan zijn; 4 R waterstof, amino of (laag)alkoxy voorstelt; R5 waterstof, chloor, broom, fluor, trifluormethyl, (laag)alkylthio, (laag)alkaansulfinyl, (laag)alkaansulfonyl, sulfamoyl of een 4 5 groep met formule 9, of waarin R en R tezamen een groep met 10 de formule -HN-N=N- voorstellen; g R (laag)alkyl, (laag)alkenyl of (laag)alkynyl voorstelt; R1 een groep met formule 51 voorstelt; A zuurstof of een groep met formule 14 voorstelt; 2 R een groep met formule 15, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 of 52 15 voorstelt, waarin 16 X zuurstof, zwavel of =NOR voorstelt, Z - (CH ) -, O, N of een groep met formule 14 voorstelt, Δ p B een groep met formule 25, 26, 27, 28, 29, pyridyl of oxazoli-20 dinyl voorstelt, m een waarde heeft van 2 of 3, p een waarde heeft van 0, 1 of 2, q een geheel getal is met een waarde van 0-4, r een waarde heeft van 2 of 3, 9 25. waterstof of (laag)alkyl voorstelt, 8800683 BAD ORIGINAL - 41 - 11 12 13 15 16 R" , R / R , R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof, (laag)alkyl , (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, (laag)alkoxy(laag)alkyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen of een groep met formule 30 voorstellen, met dien verstande, dat wanneer R^, R*^ of 5 R1^ (laag)alkenyl of (laag)alkynyl voorstelt, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom is gebonden? ' 14 R waterstof, halogeen, (laag)alkyl, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, hydroxy, (laag)alkoxy, 10 (laag)alkenyloxy, (laag)alkoxycarbonyl(laag)alkenyl, hydrazino, acetylhydrazino, thiënyl, fenyl, een groep met formule 31 of 32 voorstelt, 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof of (laag)alkyl voorstellen, 20 21 15. en R elk waterstof voorstellen of tezamen een groep met de for mule 33 of 34 vormen, of waarin 12 13 R en R tezamen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gehecht, een verzadigde ring met 5-7 atomen vormen, die desgewenst tenmin-20 ste één heteroatoom bevat, gekozen uit zuurstof, zwavel en stik stof, of waarin R1^ en R^4 tezamen met de koolstofatomen, waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde of onverzadigde ring met 5-7 atomen vormen, die 25 desgewenst tenminste één heteroatoom bevat, gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, of waarin R 4 en R tezamen met de koolstof- en zuurstofatomen, waaraan zij zijn gehecht, een verzadigde zuurstof bevattende ring met 3 -7 ring-30 atomen vormen; en, wanneer R1 1-azabicyclo/"2.2.2Joct-3-yl voorstelt, R2 alkenyl of alkynyl kan zijn. .8800683 BAD ORIGINAL - 42 -
6. Verbindingen volgens conclusie 4 met formule 8 waarin R^ 2-(diethylamino)ethyl is, R2 2-acetoxybut-3-yl, 2-hydroxybut-3-yl, 2-methoxybut- 10 1-yl, of cyclohexanol-2-yl is, en R. amino of acetamino is. 4
6. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door 4-amino-5-chloor-N-/"2-(diëthylamino)ethyl_7-2-(3-methoxybut-l-yl)oxy-benzamide.
7. Verbindingen volgens conclusie 6, te weten erythro- en threo-4-aceetamido-5-chloor-N-[2-(diëthyl-amino)-ethyl]-2-[(2-acetoxy)-but-3-yl]oxy-benzamide, 15 en mengsels van de isomeren? erythro- en threo-4-amino-5-chloor-N-[2-(diethylamino) ethyl]-2-C(2-hydroxy)-but-3-yl]oxy-benzamide, en mengsels van de isomeren? cis- en trans-4-amino-5-chloor-2-(cyclohexan-l-ol) 20 oxy-N-[ (2-diëthylamino)ethyl]cxy-benzamide, en mengsels van de isomeren; 4-amino-5-chloor-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(3-methoxybut-l-yl)oxy-benzamide; en 4-amino-5-chloor-N-t 2-(diëthylamino)ethyl]-2-25 (3-hydroxybut-l-yl)oxy-benzamide. .8800683 BAD ORIGINAL -Γ-3'
7. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door 4-amino-5- 20 chloor-N-/-2-(diëthylamino)ethyl_7~2-(3-hydroxybut-l-yl)oxy-benzamide.
8. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R1 l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl voorstelt.
8. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R^ 1-azabi-cyclo/~2.2.2_7oct-3-yl voorstelt. 2
9. Verbinding volgens een van de conclusies 1-4, 2 met het kenmerk, dat R alkenyl of alkynyl voorstelt.
9. Verbinding volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat R alkenyl of alkynyl voorstelt. 2
10. Verbinding volgens een van de conclusies 1-5, 2 met het kenmerk, dat R butan-2-on-3-yl voorstelt.
10 R15 bovendien (laag)alkylcarbonyl kan voorstellen; 14 R waterstof, halogeen, (laag)alkyl, (laag)alkenyl, (laag)alkynyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, (laag)alkoxy, hydroxy, (laag)alkenyloxy, hydrazino, (laag)alkoxycarbony1(laag)alkenyl, acetylhydrazino, 15 thienyl, fenyl of een groep met formule 31 voorstelt, 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof of (laag)alkyl voorstellen; 2 0 21 R en R elk waterstof voorstellen of tezamen een groep met formule 33 of 34 vormen, 20 of waarin 12 13 R en R , tezamen met de koolstofatomen, waaraan zij zijn gehecht, een verzadigde of onverzadigde ring met 5-7 atomen vormen, die desgewenst tenminste één heteroatoom kan bevatten, gekozen uit zuurstof, 25 zwavel en stikstof, . 880 0683 BAD ORIGINAL -6$- of waarin 13 14 R en R , tezamen met het koolstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde ring met 5-7 atomen vormen, die desgewenst ten minste één 5 heteroatoom bevat, gekozen uit zuurstof, zwavel, en stikstof, of waarin 14 15 R en R tezamen met de koolstof- en zuurstofatomen, waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde zuurstof 10 bevattende ring met 3-7 ringatomen vormen, en wanneer R* 1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl voorstelt, 2 R ook alkenyl of alkynyl kan voorstellen, en wanneer R1 een groep met formule 10 of 11 is, 2 R alleen een groep met formule 52 of 18 kan zijn.
10. Verbinding volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat R butan- 2-on-3-yl voorstelt.
11. Verbinding volgens conclusie 5, te weten 4-amino-N-(1-azabicycloC 2.2.2]oct-3-yl)-5-chloor-2-hydroxybenzamide; 10 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2- (butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloor-benzamide; 2-allyloxy-4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) -5-chloorbenzamide; 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl)-5-chloor-2-15 propargyloxybenzamide; 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloor-2-[2-(methylsulfinyl)ethoxy]-benzamide; en N-(l-azabicyclo-[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloor-4-methylamino-2-hydroxybenzamide.
11. Verbinding volgens conclusie 8, gekenmerkt door 4-amino-N-(l-azabicyclo7“2.2.2_7oct-3-yl)-5-chloor-2-hydroxybenzamide.
12. Farmaceutische compositie voor de verlichting van misselijkheid en braken, gekenmerkt door een effectieve anti-emetische hoeveelheid van ten minste ëén verbinding met formule 8 of een zout, hydraat of solvaat daarvan, plus een farmaceutisch aanvaardbare 25 drager. •8800683 BAD ORIGINAL -5*f -
12. Verbinding volgens conclusie 8, gekenmerkt door 4-amino-N-30 (1-azabicyclo/-2.2.2_7oct-3-yl)-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloor- benzamide.
13. Farmaceutische compositie voor de behandeling van kwalen, verband houdende met onvoldoende gastrische beweeglijkheid, gekenmerkt door een effectieve, de gastrische beweeglijkheid vergemakkelijkende 5 hoeveelheid van ten minste één verbinding met formule 8 of een zout, hydraat of solvaat daarvan, alsmede een farmaceutisch aanvaardbare drager.
13. Verbinding volgens conclusie 8, gekenmerkt door 2-allyloxy-4-amino-N-(1-azabicyclo/-2.2.2j7oct-3-yl)-5-chloorbenzamide.
14. Werkwijze voor het verlichten van misselijkheid en braken in een warmbloedig zoogdier, dat daaraan 10 behoefte heeft, met het kenmerk, dat aan het zoogdier een effectieve anti-emetische hoeveelheid van ten minste één verbinding met formule 8 of een zout, hydraat of solvaat daarvan in een farmaceutisch aanvaardbare drager wordt toegediend.
14. Verbinding volgens conclusie 8, gekenmerkt door 4-amino-N-35 (1-azabicyclo/-2.2.2/7oct-3-yl)-5-chloor-2-propargyloxybenzamide. 8800683 BAD ORIGINAL -44- 15. ' Verbinding volgens conclusie 8, gekenmerkt door 4-amino-N-(l-azabicyclo/2.2.2.7oct-3-yl)-5-chloor-2-/72-(methylsulfinyl)ethoxy_7-benzamide.
16. Verbinding volgens conclusie 8, gekenmerkt door N-(1-azabicyclo- 5 /2.2.2_7oct-3-yl)-5-chloor-4-methylamino-2-hydroxybenzamide.
17. Farmaceutische compositie voor de verlichting van misselijkheid en braken, gekenmerkt door een effectieve anti-emetische hoeveelheid van tenminste één verbinding met formule 55 of een zout, hydraat of solvaat daarvan, plus een farmaceutisch aanvaardbare drager.
18. Farmaceutische compositie voor de behandeling van kwalen, ver band houdende met onvoldoende gastrische beweeglijkheid, gekenmerkt door een effectieve, de gastrische beweeglijkheid vergemakkelijkende hoeveelheid van tenminste één verbinding met formule 55 of een zout, hydraat of solvaat daarvan, alsmede een farmaceutisch aanvaardbare 15 drager.
19. Werkwijze voor het verlichten van misselijkheid en braken in een warmbloedig zoogdier, dat daaraan behoefte heeft, met het kenmerk, dat aan het zoogdier een effectieve anti-emetische hoeveelheid van tenminste één verbinding met formule 55 of een zout, hydraat of solvaat 20 daarvan in een farmaceutisch aanvaardbare drager wordt toegediend.
20. Werkwijze voor de behandeling van ziekten, die verband houden met onvoldoende gastrische beweeglijkheid in een warmbloedig zoogdier, met het kenmerk, dat aan het zoogdier een effectieve, de gastrische beweeglijkheid vergemakkelijkende hoeveelheid van tenminste één ver- 25 binding met formule 55 of een zout, hydraat of solvaat daarvan in een farmaceutisch aanvaardbare drager wordt toegediend.
21. Werkwijze ter bereiding van een gesubstitueerd benzamide, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 55 bereidt, waarin 1 2 3 4 5 R , R , R , R , R en A de in conclusie 1 genoemde betekenis hebben, 30 door hydrolyse van een verbinding met formule 61 tot een verbinding met formule 62, die men in tegenwoordigheid van een base laat reageren 2 met een verbinding R -L, waarin L een verlatende groep voorstelt, onder vorming van de verbinding met formule 55. BAD ORIGINAL .8800683 VEREENIGDE OCTROOIBUREAUX Nederlandse octrooiaanvrage No. 8800683 ‘&-GRAVENHAGE(Holland) beh. bij schrijven d.d. 23 september 198 8 Ln/604
15. Werkwijze voor de behandeling van ziekten, die verband houden met onvoldoende gastrische beweeglijkheid in een warmbloedig zoogdier, met het kenmerk, dat aan het zoogdier een effectieve, de gastrische beweeglijkheid vergemakkelijkende hoeveelheid van 20 ten minste één verbinding met formule 8 of een zout, hydraat of solvaat daarvan in een farmaceutisch aanvaardbare drager wordt toegediend.
16. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens een van de conclusies 1-11, met het kenmerk, dat men een . . 1 2 25 verbinding met formule 8 bereidt, waarin R , R , .8800683 BAD ORIGINAL 3 4 5 R , R , R en A de in conclusie 1 genoemde betekenis -5f- hebben, door demethylering van een verbinding met formule 61 tot een verbinding met formule 62, die men in tegenwoordigheid van een base laat reageren 2 5 met een verbinding R -L, waarin L een verlatende groep voorstelt, onder vorming van de verbinding met formule 8. BAD ORIGINAL .8800683
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5188087 | 1987-05-18 | ||
| US07/051,880 US4820715A (en) | 1984-06-28 | 1987-05-18 | Anti-emetic quinuclidinyl benzamides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8800683A true NL8800683A (nl) | 1988-12-16 |
Family
ID=21973929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8800683A NL8800683A (nl) | 1987-05-18 | 1988-03-18 | Farmacologisch actieve gesubstitueerde benzamiden. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4820715A (nl) |
| JP (1) | JP2502343B2 (nl) |
| KR (1) | KR880013897A (nl) |
| AR (1) | AR245928A1 (nl) |
| AT (1) | AT399338B (nl) |
| AU (2) | AU621287B2 (nl) |
| BE (1) | BE1003571A5 (nl) |
| CA (1) | CA1303616C (nl) |
| CH (1) | CH678852A5 (nl) |
| CS (1) | CS275840B6 (nl) |
| CY (3) | CY1664A (nl) |
| DD (1) | DD274210A5 (nl) |
| DE (1) | DE3816799C2 (nl) |
| DK (1) | DK151988A (nl) |
| ES (1) | ES2009570A6 (nl) |
| FI (1) | FI882233A (nl) |
| FR (1) | FR2615512B1 (nl) |
| GB (3) | GB2205095B (nl) |
| GR (1) | GR1000631B (nl) |
| HK (3) | HK72592A (nl) |
| HU (1) | HU201731B (nl) |
| IE (1) | IE60707B1 (nl) |
| IL (1) | IL86244A0 (nl) |
| IT (1) | IT1217573B (nl) |
| LU (1) | LU87173A1 (nl) |
| NL (1) | NL8800683A (nl) |
| NO (1) | NO176273C (nl) |
| PT (1) | PT87470B (nl) |
| SE (2) | SE8801845L (nl) |
| SG (1) | SG80592G (nl) |
| SU (1) | SU1605925A3 (nl) |
| YU (1) | YU46448B (nl) |
| ZA (1) | ZA881966B (nl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820715A (en) * | 1984-06-28 | 1989-04-11 | Bristol-Myers Company | Anti-emetic quinuclidinyl benzamides |
| GB8718345D0 (en) * | 1987-08-03 | 1987-09-09 | Fordonal Sa | N-substituted benzamides |
| EP0303445A1 (en) * | 1987-08-13 | 1989-02-15 | Walton S.A. | Clebopride transdermal patch |
| JPH02207065A (ja) * | 1989-02-07 | 1990-08-16 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | ベンズアミド誘導体 |
| CA2031166A1 (en) * | 1989-12-05 | 1991-06-06 | Hans Wynberg | Pyridinium hydrochloride metoclopramide demethylation |
| US5236931A (en) * | 1992-03-26 | 1993-08-17 | A. H. Robins Company, Incorporated | 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol |
| EP0705816B1 (en) * | 1993-06-23 | 2000-09-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Benzene derivative useful for ischemic diseases |
| JP3235913B2 (ja) * | 1993-07-30 | 2001-12-04 | エーザイ株式会社 | アミノ安息香酸誘導体 |
| US5723103A (en) * | 1994-12-09 | 1998-03-03 | Vanderbilt University | Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use |
| TR200000020T2 (tr) * | 1997-07-11 | 2000-09-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-HT3 ve 5-HT4 aracılı bozuklar için faydalı (+)-norsisaprit. |
| SE0002531D0 (sv) * | 2000-07-05 | 2000-07-05 | Active Biotech Ab | Immune Enhancement |
| US6486172B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-11-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| US6479510B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-11-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| CA2437118A1 (en) * | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Merck & Co., Inc. | 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders |
| PE20021019A1 (es) | 2001-04-19 | 2002-11-13 | Upjohn Co | Grupos azabiciclicos sustituidos |
| EP1419162A1 (en) * | 2001-08-24 | 2004-05-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted-aryl 7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease |
| MXPA04007936A (es) | 2002-02-15 | 2004-11-26 | Upjohn Co | Compuestos de aril-sustituidos para el tratamiento de enfermedades. |
| JP2005525357A (ja) * | 2002-02-20 | 2005-08-25 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性を伴うアザ二環式化合物 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1525M (fr) * | 1961-07-25 | 1962-11-16 | Ile De France | Médicaments antiémétiques nouveaux. |
| FR2313935A1 (fr) * | 1975-06-10 | 1977-01-07 | Ile De France | Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation |
| US3966957A (en) * | 1972-04-03 | 1976-06-29 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides |
| GB1507462A (en) * | 1974-03-21 | 1978-04-12 | Gallardo Antonio Sa | N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them |
| US4189495A (en) * | 1974-09-17 | 1980-02-19 | Synthelabo | 2-Methoxy-benzamide derivatives |
| US4039672A (en) * | 1975-01-11 | 1977-08-02 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France | N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts |
| US4197243A (en) * | 1975-04-02 | 1980-04-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives |
| FI763021A (nl) * | 1975-11-03 | 1977-05-04 | Thomae Gmbh Dr K | |
| FR2342064A1 (fr) * | 1976-02-26 | 1977-09-23 | Andre Buzas | Benzamides 2,5 disubstitues, leurs procedes de preparation et leurs applications therapeutiques |
| GB1574418A (en) * | 1976-11-16 | 1980-09-03 | Anphar Sa | Piperidine derivatives |
| US4207327A (en) * | 1977-08-19 | 1980-06-10 | A. H. Robins Company, Inc. | N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors |
| EP0067615B1 (en) * | 1981-06-17 | 1986-01-08 | Beecham Group Plc | Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions |
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| JPS5946281A (ja) * | 1982-09-09 | 1984-03-15 | Suntory Ltd | １置換ピロリチジン誘導体およびその用途 |
| US4593034A (en) * | 1984-04-06 | 1986-06-03 | A. H. Robins Company, Inc. | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides |
| US4808624A (en) * | 1984-06-28 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
| US4820715A (en) * | 1984-06-28 | 1989-04-11 | Bristol-Myers Company | Anti-emetic quinuclidinyl benzamides |
| US4605652A (en) * | 1985-02-04 | 1986-08-12 | A. H. Robins Company, Inc. | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes |
| DE3688296T2 (de) * | 1985-03-14 | 1993-11-04 | Beecham Group Plc | Arzneimittel zur behandlung von erbrechen. |
| US4717563A (en) * | 1986-03-05 | 1988-01-05 | A. H. Robins Company, Inc. | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs |
| GB8718345D0 (en) * | 1987-08-03 | 1987-09-09 | Fordonal Sa | N-substituted benzamides |
| EP0311724A1 (en) * | 1987-10-16 | 1989-04-19 | Synthelabo | Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides |
-
1987
- 1987-05-18 US US07/051,880 patent/US4820715A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-03-04 HU HU881057A patent/HU201731B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-07 CS CS881469A patent/CS275840B6/cs unknown
- 1988-03-07 CA CA000560713A patent/CA1303616C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-10 IE IE70488A patent/IE60707B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 GB GB8805870A patent/GB2205095B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-15 AT AT0069888A patent/AT399338B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-15 AU AU13115/88A patent/AU621287B2/en not_active Ceased
- 1988-03-18 AR AR88310343A patent/AR245928A1/es active
- 1988-03-18 NL NL8800683A patent/NL8800683A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-03-18 SU SU884355470A patent/SU1605925A3/ru active
- 1988-03-18 BE BE8800314A patent/BE1003571A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 DK DK151988A patent/DK151988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-18 ES ES8800832A patent/ES2009570A6/es not_active Expired
- 1988-03-18 LU LU87173A patent/LU87173A1/fr unknown
- 1988-03-18 NO NO881206A patent/NO176273C/no unknown
- 1988-03-18 FR FR8803568A patent/FR2615512B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 ZA ZA881966A patent/ZA881966B/xx unknown
- 1988-03-18 YU YU55588A patent/YU46448B/sh unknown
- 1988-03-19 KR KR1019880002961A patent/KR880013897A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-03-21 CH CH1067/88A patent/CH678852A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 IL IL86244A patent/IL86244A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-05-12 PT PT87470A patent/PT87470B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-12 IT IT20550/88A patent/IT1217573B/it active
- 1988-05-12 FI FI882233A patent/FI882233A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 JP JP63116744A patent/JP2502343B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-17 DE DE3816799A patent/DE3816799C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-17 SE SE8801845A patent/SE8801845L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-05-17 SE SE8808452A patent/SE8808452A/xx unknown
- 1988-05-18 GR GR880100329A patent/GR1000631B/el unknown
- 1988-05-18 DD DD88315874A patent/DD274210A5/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-06-18 GB GB9113068A patent/GB2243832B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-18 GB GB9113070A patent/GB2243833B/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-20 AU AU10329/92A patent/AU640300B2/en not_active Ceased
- 1992-08-08 SG SG805/92A patent/SG80592G/en unknown
- 1992-09-24 HK HK725/92A patent/HK72592A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-24 HK HK723/92A patent/HK72392A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-24 HK HK724/92A patent/HK72492A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1664A patent/CY1664A/xx unknown
- 1993-05-14 CY CY1662A patent/CY1662A/xx unknown
- 1993-05-14 CY CY1665A patent/CY1665A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8800683A (nl) | Farmacologisch actieve gesubstitueerde benzamiden. | |
| US9593102B2 (en) | Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use | |
| KR0139626B1 (ko) | 강심제 | |
| US4808624A (en) | Pharmacologically active substituted benzamides | |
| KR970011275B1 (ko) | 치환된 1-(1h-이미다졸-4-일)알킬-벤즈아미드 | |
| DE3687035T2 (de) | 3-aminopropyloxyphenylabkoemmlinge, herstellung und arzneitmittel die sie enthalten. | |
| US4147805A (en) | Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof | |
| EP0851865B1 (en) | 12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocine derivatives | |
| US5011992A (en) | Pharmacologically active substituted benzamides | |
| AU621479B2 (en) | New benzothiazolinone derivatives, process for manufacturing them, and pharmaceutical compositions which contain them | |
| US4716166A (en) | Histamine H1 antagonists | |
| US4888352A (en) | 3,4, or 5-aryl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use | |
| NZ260588A (en) | Imidazole derivatives and opthalmic compositions thereof | |
| EP0086981A1 (de) | Substituierte Thienobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| NZ232611A (en) | 1h-imidazole-1-acetamides and pharmaceutcal compositions | |
| KR820001235B1 (ko) | 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법 | |
| AU736676B2 (en) | Amide derivatives or salts thereof | |
| JPS632966A (ja) | 化学中間体 | |
| JPH02202857A (ja) | アミノアルコキシベンゼン誘導体 | |
| CS271462B2 (en) | Method of substituted benzamides production | |
| JPH01110686A (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ〔２，３‐ｂ〕フラン―２―スルホンアミド類 | |
| EP0523941A1 (en) | Imidazoles as ACAT inhibitor | |
| IE61954B1 (en) | Histamine H1 antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |