CS266597B2 - Method of pregnale-21-acid's 16,17-acetal-substituted derivatives production - Google Patents
Method of pregnale-21-acid's 16,17-acetal-substituted derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS266597B2 CS266597B2 CS869604A CS960486A CS266597B2 CS 266597 B2 CS266597 B2 CS 266597B2 CS 869604 A CS869604 A CS 869604A CS 960486 A CS960486 A CS 960486A CS 266597 B2 CS266597 B2 CS 266597B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- formula
- compound
- acid
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Tento vynález se týká způsobu výroby 16,17-acetalsubstituovaných derivátů kyseliny pregnan-21-ové. Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle tohoto vynálezu jsou použitelné jako účinná látka farmaceutických prostředků, které jsou vhodné к léčení zánětlivých, alergických nebo dermatologických stavů.
Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu mají vysokou protizánětlivou schopnost v místě použití a nízkou glukokortikoidní systémovou účinnost.
Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle tohoto vynálezu patří mezi glukokortikosteroidy (GCS). Glukokortikosteroidy jsou nejvýhodnější léčiva, která vedou к ulehčení astmatu a zánětu sliznice nosní. Podle přijímaného názoru glukokortikosteroidy uplatňují své protizánětlivé a antianafylaktické účinky na cesty přivádějící vzduch do plic a v plicní tkáni. Dlouhodobé perorální používání glukokortikosteroidů je značně omezeno některými vedlejšími účinky mimo oblast plic. Proto pouze malá část pacientů s astmatem nebo zánětem sliznice nosní v současné době snáší perorální terapii glukokortikosteroidy. Lepší jistoty se může dosáhnout zaváděním glukokortikosteroidů inhalací z aerosolových prostředků. Avšak také možnost inhalace glukokortikosteroidů se v současnosti široce klinicky využívá. Beclomethason 17alfa, 21-dipropionát a budesonid mají spíše omezenou spolehlivost na dolní hranici a pro oba, vzhledem к nežádoucím účinkům glukokortikosteroidů za obecných podmínek, byly uvedeny nejvyšší doporučené dávky pro inhalaci (C. G. Lofdahl, T. Mellstrand a N. Svedmyr, Eur. J. Respir, Dis. Suppl. 136, 65 (1984), 69: S. Ά. Johansson, К. E. Andersson, R. Brattsand, E. Gruvstad a P. Hedner, Eur. J. Clin. Pharmacol. 22, 523 (1982), J. H. Toogood, J. C. Baskerville, B. Jennings, N. M. Lefcoe a S. A. Johansson, J. Allergy Clin. Immunol. 70 288 (1982)). To může být ve vztahu к tomu, že takové sloučeniny po absorpci mají poločas plazmy větší nebo rovný 2 hodinám a desaktivují se zvláště v játrech (R. Pauwels a M. van der Straeten, Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 122, 63 (1982), 83: A. Ryrfeldt, P. Andersson,
S. Edsbacker, M. Tonnesson, D. Davies and R. Pauwels, Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 122, 63 (1982), 86). V souladu s tím bedesonid má nízkou selektivitu pro aplikaci v cestách přivádějících vzduch do plic na modelovém systému (R. Brattsand, L. Kallstrom, U. Johansson a M. Dahlback: Glucocorticosteroids Inflammation and Bronchial Hyperreactivity, vyd. J. C. Hogg, R. Elliel-Micallef, R. Brattsand, Excerpta Medica 1985, Amsterdam, str. 150 až 153). Až nedávno byly popsány v experimentálních systémech glukokortikosteroidy odlišných chemických struktur, například butylester fluokortinu (dále FCB) (J. F. Карр, H. Koch, M. Topert, H. J. Kessler a E. Gerhards: Arzneim.-Forsch. 27, 2 230 (1977)). Tyto sloučeniny jsou schopné být desaktivované biotransformací při hydrolýze také mimo játra, ale jak studoval Miitzel (Arzeim. Forsch. 27, 2 191 (1977)). FCB má tak dlouhý poločas v plazmě jako budesonid. Vzhledem к nižší účinnosti se FCB musí používat v mnohem větších dávkách než budesonid nebo BDP (P. S. Burge, J. Efthimiou, M. Turner-Warwich a P. T. J. Nelmes, Clinical Allergy 12, 523 (1982)).
Jedním znakem tohoto vynálezu jsou nové glukokortikosteroidové sloučeniny, které jsou určené pro inhalace. Tyto sloučeniny jsou charakterizované dobrým protizánětlivým a antianafylaktickým účinkem v místě aplikace v cestách zavádějících vzduch do plic a zvláště mají zřetelně zlepšený vztah mezi účinkem a aktivitou к vyvolání glykokortikosteroidových účinků mimo oblast ošetřování.
Tento vynálezu je založen na zjištění, že určité estery kyseliny pregnanové mají vysoký protizánětlivý a antianafylaktický účinek v místě aplikace, ale v kombinaci s pouze s nízkými glukokostikodními systémovými účinky.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro ošetřování a potlačování zánětlivých, alergických a imunologických chorob v respiračních vzduchových cestách, na kůži, v kloubech nebo ve střevech.
Sloučeniny podle vynálezu jsou charakterizovány obecným vzorcem I
CS 266 597 B2
kde Rx znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jde o jejich stereoisomerní složky.
Zvláště výhodné subsituenty R^ jsou methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová a sek.-butylová skupina.
Jednotlivé stereoisomerní složky přítomné ve směsi steroidu, které mají výše uvedený obecný vzorec I, se mohou objasnit takto:
epimer S
Výhodný epimer je 22 R-isomer.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se vyrábějí takto:
Aldehyd obecného vzorce II
(II)
CS 266 597 B2 nebo jeho hydrát nebo hemiacetal se oxiduje v přítomnosti kyanidových iontů a alkoholu obecného vzorce III kde
I^-OH (III) má výše uvedený význam, a potom, jestliže je takto získaná sloučenina epimerní směsí a přitom se požaduje čistý epimer, směs se štěpí o sobě známým způsobem na stereoizomerní složky.
Zvláště výhodné alkoholy, používané při způsobu podle tohoto vynálezu jsou methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol a sek.-butanol.
Reakce podle tohoto vynálezu se s výhodou provádí při reakční teplotě 0 a 50 °C. Reakční doba závisí na reakční teplotě a činí od 5 do 120 minut. Při teplotě místnosti je reakční doba 40 minut.
Katalyzátorem používaným při provádění způsobu podle tohoto vynálezu jsou kyanidové ionty, s výhodou získané z alkalických kovů, například kyanidu sodného nebo kyanidu draselného. Jestliže se jako činidla poskytující kyanidové ionty používají kyanidy alkalických kovů, reakce se účelně provádí za přídavku kyseliny к reakční směsi. Jako kyselina se s výhodou používá minerální kyselina, jako je kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, sulfonová kyselina, jako je kyselina p-toluensulfonová, nebo karboxylové kyselina, jako je kyselina mravenčí nebo kyselina octová, aby se dosáhlo hodnoty pH asi 2,0 až 6,0.
Výchozí sloučenina obecného vzorce II se může vyrobit z odpovídajícího 21-hydroxysteroidu jeho zpracováním s kyslíkem nebo vzduchem za přítomnosti mědnaté soli v alkoholovém roztoku.
Obecně se při způsobu podle tohoto vynálezu může jako výchozí látky použít C-22 epimerní směsi, která, je-li to žádoucí, se po ukončení reakce rozštěpí na R- a S-isomery (C-22). Je také možné provádět reakci za použití R- a S-isomeru jako výchozí látky, v kterémžto případě se způsobem podle tohoto vynálezu získá konečný produkt ve formě R- nebo S-isomeru.
Sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu se mohou používat pro rozdílné způsoby lokálního podání v závislosti na místě zánětu, například perkutánně, parenterálně nebo lokálně, při zavádění do respiračního traktu inhalacemi. Důležitý záměr formy prostředků je docílit biologickou dostupnost stereoidní složky. U perkutánních prostředků se toho s výhodou dosahuje, jesXliže se stereoid rozpustí v nosiči s vysokým termodynamickým účinkem. Toho se dosahuje za použití vhodného systému nebo rozpouštědel, zahrnujících vhodné glykoly, jako je propylenglykol nebo 1,3-butandiol, bud jako takových nebo v kombinaci s vodou.
Je také možné rozpustit steroid bud úplně nebo z části v lipofilní fázi za pomoci povrchově aktivní látky, jako solubilizéru. Perkutánní prostředky mohou být ve formě masti, krému tvořeného olejem ve vodě a krému tvořeného vodou v oleji nebo lotionu. V emulzních nosičích systém zahrnující rozpuštěnou účinnou látku může vytvářet disperzní fázi stejně jako fázi kontinuální. Steroid může být také ve výše uvedených prostředcích jako mikronizovaná pevná látka.
Stlačitelné aerosoly obsahující steroidy jsou určeny pro orální nebo nasální inhalace.
Aerosolový systém je navrhován takovým způsobem, že každá vytlačovaná dávka obsahuje 10 až
000 ^g, s výhodou 20 až 250 jig účinného steroidu. Nejúčinnější steroidy se podávají v dolní části dávkového rozmezí. Mikronizovaný steroid sestává z Částic podstatně menších než /im, které jsou suspendované v směsi vyháněcích plynů za pomoci dispergátoru jako je
CS 266 597 B2 sorbitantrioleát, kyselina olejová, lecithin nebo sodná sůl kyseliny dioktylsulfojantarové.
Mikronizovaný steroid může být také smíchán s nosnou substancí, jako je laktóza nebo glukóza. Prášková směs se rozděluje do tvrdých želatinových kapslí, z nichž každá obsahuje požadovanou dávku steroidu. Při použití se kapsle umístí do zařízení к inhalaci prášku a prášková dávka se inhaluje do dýchacích cest.
Vynález bude dále ilustrován následujícími příklady, které tento vynález nijak neomezují. Při preparativních chromatografických zkouškách se v příkladech používá rychlosti toku
-2-1 . .
2,5 ml.cm h . Molekulové hmotnosti jsou ve všech příkladech stanoveny elektronovým nárazovým hmotovým spektrometrem a teploty tání jsou stanoveny pomocí Leitz-Wetzlarova stolního mikroskopu. Všechny analýzy metodou vysoce výkonné kapalinové chromatografie (dále HPLC) se provádějí na sloupci Waters μ Bondapak C1Q (300x3,9 mm vnitřní průměr) při rychlosti toku 1,0 ml.min \ se směsí ethanolu a vody v poměru 50:50 aŽ 60:40 jako mobilní fáze, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
Roztok 0,18 g octanu mědnatého ve 100 ml methanolu se přidá к roztoku 0,825 g (22R)-16-alfa,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-ll-beta,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionu v 50 ml methanolu. Za teploty místnosti se reakční směsí probublává po dobu 40 minut vzduch. Methanol se co nejvýce odpaří a odparek rozpustí ve 150 ml methylenchloridu, promyje 10% vodným roztokem chloridu amonného a vodou a suší. Odparek získaný po odpaření se vysráží ze směsi methylenchloridu a petroletheru a poskytne 0,837 g (22R)-16-alfa,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-ll-beta-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-al-methylhemiacetalu. Čistota stanovená HPLC činí 98,5 %.
100 mg tohoto aldehydu se rozpustí v 1,25 ml dimethylformamidu. К reakční směsi se přidá 13 mg kyanidu draselného, 175 mg oxidu manganičitého, 0,5 ml methanolu a 0,1 ml koncentrované kyseliny octové a vše se míchá za teploty místnosti 50 minut. Oxid manganičitý se odfiltruje а к filtrátu se přidá 25 ml methylenchloridu. Roztok se promyje 5% vodným roztokem uhličitanu draselného. Po vysušení se rozpouštědla odpaří a odparek rekrystaluje ze směsi acetonu a vody. Získá se 66 mg methyl[(22R)-16-alfa,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-dif luor-ll-beta-hydroxy-3,20-dioxopregna-l, 4-dien-21-oátuJ . Čistota stanovená HPLC je 94,7 %. Teplota tání činí 225 až 236 °С.[л]25 = +72,0° (c = 0,400, CH2C12). Molekulová hmotnost: 494.
Příklad 2
Roztok 0,45 g octanu mědnatého ve 100 ml absolutního ethanolu se přidá к roztoku 2,0 g (22R)-16-alfa,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-ll-beta,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionu ve 300 ml absolutního ethanolu a nechá reagovat. Produkt izolovaný jak je popsáno v příkladu 1 poskytne 2,0 g (22R)-16-afla,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-ll-beta-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-al-ethylhemiacetalu.
Tento aldehyd se nechá reagovat za podmínek popsaných v příkladu 1 s tím rozdílem, že se methanol nahradí ethanolem. Výtěžek je 1,77 g surového produktu, který se čistí na sloupci Sephadexu LH-20 (76,5x6,3 cm) za použití systému heptan:chloroform:ethanol v poměru 20:20:1, jako mobilní fáze. Frakce 2 655 až 3 150 ml se jímají a odpaří. Po rekrystalizaci odparku z ethanolu se získá 1,03 g ethyl£(22R)-16-alfa,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-ll-beta-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-oátvJ . Čistota stanovená HPLC činí 97 %. Teplota tání: 227 až 235 °C,[o]25 = +67,2° (c = 0,180, CH2C12). Molekulová hmotnost: 508.
CS 266 597 B2
Příklad 3
К roztoku 0,80 g (22R)-16-alfa,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-ll-beta,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dionu ve 100 ml propanolu se přidá roztok 0,35 g octanu mědnatého ve 150 ml propanolu, přičemž látky se nechají reagovat a produkty izolují, jako je popsáno v příkladu 1. Získá se 0,95 g (22R)-16-alfa,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-1l-beta-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-al-propylhemiacetalu.
Tento aldehyd se nechá reagovat za podmínek popsaných v příkladu 1 s tím roztílem, že se methanol nahradí propanolem. Surový produkt se čistí na sloupci Sephadexu LH-20 (76,5x6,3 cm) za použití systému heptan:chloroform:ethanol v poměru 20:20:1, jako mobilní fáze. Frakce 3 450 až 3 990 ml se jímají a odpaří. Odparek se vysráží z methylenchloridu petroletherem. Získá se 0,38g n-propyir(22R)-16-alfa,17-alfa-bu£ylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-ll-beta-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-oátu]. čistota stanovená HPLC činí 98,9 %. Teplota tání je 192 až 195 °C, [a] = +66,4° (c = 0,256, CH2C12). Molekulová hmotnost je 522.
Příklad 4
К roztoku 1,0 g (22R)-16-alfa,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-ll-beta,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dionu se 150 ml methanolu se přidá roztok 0,45 g octanu mědnatého ve 150 ml methanolu látky se nechají reagovat a produkt izoluje, jak je popsáno v příkladu 1. Produkt se rozpustí v 15 ml isopropanolu a odpaří. Dvojím opakováním procedury se dostane 1,2 g (22R)-16-alfa,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-ll-beta-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-alpropylhemiacetalu.
Aldehyd se nechá reagovat za podmínek popsaných v příkladu 1 s tím rozdílem, že se methanol nahradí isopropanolem. Surový produkt se čistí na sloupci Sephadexu LH-20 (71,5x6,3 cm) za použití chloroformu jako mobilní fáze. Frakce 1 845 až 2 100 ml se jímají a odpaří, čímž poskytnou 0,42 g pevné látky, která se vysrážela z methylenchloridu petroletherem. Výtěžek činí 0,41 g isopropyl£(22R)-16-alfa,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-di-fluor-ll-beta-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-oátu]. čistota stanovená HLPC je 96,5 %. Teplota tání činí 198 až 210 °C,[o]25 = +62,0° (c = 0,292, CH2C12). Molekulová hmotnost je 522.
Příklad 5
К roztoku 200 mg (22R)-16^alfa,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-ll-beta,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dionu v 25 ml methanolu se přidá roztok 55 mg octanu mědnatého v 25 ml methanolu. Látky se nechají reagovat a produkt izoluje, jak je popsáno v příkladu 1, čímž se získá 250 mg (22R)-16-alfa,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-ll-beta-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-al-methylhemiacetalu.
Tento aldehyd se nechá reagovat za podmínek popsaných v příkladu 1 s tím rozdílem, že se methanol nahradí butanolem. Surový produkt se čistí na sloupci Sephadexu LH-20 (87,5x2,5 cm) za použití systému heptan:chloroform:ethanol v poměru 20:20:1 jako mobilní fáze. Frakce 610 až 674 ml se jímají, odpaří a vysráží z methylenchloridu petroletherem. Získá se 76 mg butyl[.(22R)-16-alfa,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-ll-beta-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-oátu]. čistota stanovená HPLC činí 97,0 %. Teplota tání: 185 až 188 = +63,3° (c = 0,300, CH2C12) . Molekulová hmotnost je 536.
Příklad 6
К roztoku 185 mg (22R)-16-alfa,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-ll-beta-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-al-methylhemiacetalu v 10 ml dimethylformamidu se
CS 266 597 B2 přidá 40 mg kyanidu draselného a 0,2 ml ledové kyseliny octové. Po patnáctiminutovém míchání se přidá 0,5 g oxidu manganičitého. Reakční směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny
Oxid manganičitý se odfiltruje a zbytek se vnese do 50 ml vody a důkladně extrahuje eti /1acetátem.
Vodný roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a estrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší a odpaří. Odparek se čistí chromatograficky na sloupci Sephadexu LH-20 (88x2,5 cm) za použití systému chloroform:ethanol:ledová kyselina octová v poměru 95:5:0,25 jako mobilní fáze. Frakce 985 až 1 125 ml se spojí a odpaří. Získá se 60 mg kyseliny (22R)-16-alfa,17-alfa-butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-1l-beta-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-ové. Čistota stanovená HPLC činí 99,0 %. Hmotnostní spektrum (chemická ionizace): 481 (MH+), 460 (MH+-HF), 409 (MH+-(CO2)2O).
Příklad 7
Farmaceutické prostředky
Následující příklady ilustrují prostředky, které jsou určené pro rozdílné lokální formy podání. Tyto příklady však žádným způsobem neomezují vynález. Množství účinného stereoidu v perkutánních prostředcích je obvykle 0,001 až 0,2 % hmotnostní, s výhodou 0,01 až 0,1 % hmotnostní.
g g
0,025
10,0
Prostředek 1: Mast
Steroid, mikronizovaný
Kapalný parafin
Bílý měkký parafin | do | 100,0 | g |
Prostředek 2: Mast | |||
Steroid | o 0,025 | g | |
Propylenglykol | 5,0 | g | |
Sorbitan seskvioleát | 5,0 | g | |
Kapalný parafin | 10,0 | g | |
Bílý měkký parafin | do | 100,0 | g |
Prostředek 3: Krém | typu | olej ve vodě | |
Steroid | 0,025 | g | |
Cetanol | 5,0 | g | |
Glyceryl-monostearát | 5,0 | g | |
Bílý parafin | 10,0 | g | |
Cetomacrogol 1 000 | 2,0 | g | |
Kyselina citrónová | < 0,1 | g | |
Citronan sodný | ' 0,2 | g | |
Propylen-glykol | 35,0 | g | |
Voda | do | 100,0 | g |
Prostředek 4: Krém | typu | olej ve vodě | |
Steroid, mikronizovaný | 0,025 | g | |
Bílý měkký parafin | 15,0 | g | |
Kapalný parafin | 5,0 | g | |
Cetanol | 5,0 | g | |
Sorbimakrogol-stearát | 2,0 | g | |
Sorbitanmonostearát | 0,5 | g | |
Kyselina sorbová | 0,2 | g | |
Kyselina citrónová | 0,1 | g | |
Citronan sodný | 0,2 | g | |
Voda | do | 100,0 | g |
Prostředek 5: Krém typu voda v oleji
CS 266 597 В2
Steroid | 0,025 g | |
Bílý měkký parafin | 35,0 | 9 |
Kapalný parafin | 5,0 | g |
Sorbitandeskvioleát | 5,0 | g |
Kyselina sorbová | 0,2 | g |
Kyselina citrónová | 0,1 | g |
Citronan sodný | 0,2 | g |
Voda do | 100,0 | g |
Prostředek 6: Lotion | ||
Steroid | 0,25 | mg |
Isopropanol | 0,5 | mg |
Karboxyvinylový polymer | 3 | mg |
NaOH | q.s. | |
Voda do | 1,0 | g |
Prostředek 7: Suspenze pro injekce
Steroid, mikronizovaný | 0,05-10 mg |
Natriumkarboxymethylcelulóza | 7 mg |
Naci | 7 mg |
Polyoxyethylen (20) sorbitanmonooleát | 0,5 mg |
Fenylkarbinol | 8 mg |
Voda, sterilní do | 1,0 mg |
Prostředek 8: Aerosol pro Steroid, mikronizovaný Sorbitan-trioleát Trichlorfluormethan Dichlortetrafluormethan Dichlordifluormethan orální a nasální inhalace
0,1 % hmot.
0,7 % hmot. '
24,8 % hmot.
24,8 % hmot.
49,6 % hmot.
Prostředek 9: Roztok pro rozprašování Steroid 7,0 mg
Propylenglykol 5,0 g
Voda do 10,0 g
Prostředek 10: Prášek pro ihnalace želatinová kapsle se plní směsí: Steroid, mikronizovaný 0,1 mg
Lakóza 20 mg
Prášek se inhaluje pomocí inhalátoru.
Protizánětlivý účinek
Selektivita protizánětlivého účinku při aplikaci v plících se vyšetřovala na modelovém systému u krys po intrabronchiálním nakapání glukokortikosteroidu.
Nakapání Sephadexu směřující do plic krysy vede к zápalu plic a zánětu dásní. To vyvolává intersticiální plicní edem, který zvyšuje hmotnost plíce a zánět se může klasifikovat podle toho jak vzrůstá hmotnost plíce, ve srovnání s kontrolní skupinou, ve které došlo к nakapání vehikula. Vznik edemu plic se může neutralizovat předchozím ošetřením glukokortikosteroidy, s výhodou jejich lokálním podáním, jako intrabronchiálním nakapáním nebo formou inhalace.
V ideálním případě by se protizánětlivý účinek měl dosáhnout pouze na straně aplikace glukokortikosteroidu v plíci, ale ne ve vnějším prostoru, zatímco dlouhodobé ošetřování může vést к terapii omezující systémové boční účinky.
CS 266 597 B2
Rozlišování mezi glukokortikosteroidním účinkem v oblasti ošetření plíce a mimo tento prostor se může zkoušet podle dále popsaného postupu při testu.
Krysy Sprague-Dawley o hmotnosti 225 g se slabě anestetizují etherem a glukokortikosteroidový testovací prostředek se nastříká v objemu 0,5 ml/kg pouze do levého plicního laloku. Toho se dosáhne nastříkáním pomocí tenkého a ohebného ocelového katetru zaváděného tlamou a průdušnicí do levého plicního laloku (selektivita tohoto způsobu aplikace byla ověřena oddělenými pokusy s Evansovou modří, kdy bylo zjištěno, že více než 95 % použité látky se nacházelo v levé polovině plic a méně než 5 % použité látky se nacházelo v pravé polovině plic). o třicet minut později se nastříká suspenze Sephadexu (5 mg/kg v objemu 1 ml/kg) do průdušnice daleko nad bifurakcí, takže suspenze se dostane jak do levého, tak do pravého plicního laloku. Za dvacet hodin poté se krysy usmrtí a výjme se levý a pravý plicní lalok a odděleně se stanoví jejich hmotnost. Také se zaznamená hmotnost brzlíku. Kontrolní skupiny dostávají místo glukokortikosteroidního prostředku vehikulum a místo suspenze Sephadexu fyziologický roztok, ke stanovení hmotnosti edemu vyvolaného Sephadexem a nekrytého lékem a hmotnosti normální plíce. Pro každý glukokortikosteroidový prostředek se testují alespoň 3 dávky v rozmezí 0,01 až 10 mg/kg při vždy 6 nebo více paralelních stanoveních na dávku. Glukokortikosteroidy se suspendují v nosiči obsahujícím natriumkarboxymethylcelulózu (CMC-Na) 0,75 %, povrchově aktivní látku (Tween 80) 0,04 % a chlorid sodný 0,7 %, přičemž zbytek do 100 % tvoří voda.
Pro přísně lokální protizánétlivá ošetření chorob dýchacích cest ideální profil sloučeniny je takový, že má působit proti zánětu v místě ošetřeného levého plicního laloku, avšak nikoli pravého plicního laloku, který se dostavuje působením glukokortikosteroidu cestou systémové cirkulace (po absorpci z levé plíce). Poměr mezi požadovaným ED5Q (způsobuje snížení edemu o 50 %) v pravé a levé polovině plic se může použít jako parametr pro stanovení selektivního účinku v místě palikace. Pro ideální glukokortikosteroid má být tento poměr selektivity vysoký. .
Výsledky provedených testů jsou uvedeny v tabulce 1, kde horní část představuje účinky dosahované u dříve známých typů glukokortikosteroidů. Budesonid nemá nijakou selektivitu pro místo aplikace v plicích, protože hodnota ED5Q pro levou a pravou polovinu plic je v podstatě stejná (poměr selektivity asi 1,5). U nejvyšší testované dávky (0,3 mg/kg) budesonid snižuje hmotnost brzlíku o 22 % (p<0,01). Dříve známý glukokortikosteroid FCB má určitou selektivitu, protože ke snížení edemu pravé poloviny plic se požaduje asi dva- až třikrát vyšší dávka, než jaká je potřebná pro potlačení edemu levé plíce.
Nové sloučeniny podle vynálezu mají překvapivě lepší selektivitu pro účinek výlučně v místě ošetřeného levého plicního laloku (tabulka 1). Poměr selektivity dosahuje 6 nebo vyšší hodnoty. S těmito sloučeninami je možné potlačit edem pravé poloviny plic. Při dávce 10 mg/kg sloučeniny vyrobené podle příkladů 1 až 5 se nedostavuje žádný účinek na hmotnost brzlíku, zatímco sloučenina vyrobitelná podle příkladu 3 při stejné dávce vyvolává slabě snížení hmotnosti brzlíku (o 15 %, Cp <^0,05).
Všechny nové sloučeniny mají vyšší schopnost protizánětlivého účinku v místě aplikace (hodnota ED50 v levém plicním laloku je menší nebo rovna 5 mg/kg), než málo účinná sloučenina FCB (10 mg/kg).
Tabulka 1
Účinky testovaných glukokortikosteroidů v Sephadexo.vém modelu
Výsledky jsou uváděny ve vztahu к odpovídající kontrolní skupině, která obdržela Sephadex.
CS 266 597 B2
Tabulka 1 pokračování -
Sloučenina podle příkladu č. | ED*q levý plicní lalok mg/kg | Poměr selektivity: ED*0 pravého plicního laloku | Brzlík: Involuce % (dávka mg/kg) | |
ED*q levého plicního laloku | ||||
Budesonid | 0,2 | 1,4 | 22 | (0,3) |
FCB | 10 | 2,5 | 6 | (10) |
1 | 1,5 | 6,0 | -3 | (10) |
2 | 1,7 | 5,9 | 15 | (10) |
4 | 5 | 10,0 | -1 | (10) |
3 | <1 | >10 | 6 | (10) |
ED*q je vyžadovaná dávka glukokortikosteroidu ke snížení edemu o 50 %.
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 16,17-acetalsubstituovaných derivátů kyseliny pregnan-21-ové obecného vzorce I (I) kde znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich stereoisomerních složek, vyznačující se tím, že se oxiduje aldehyd vzorce II nebo jeho hydrát nebo hemiacetal v přítomnosti kyanidových iontů a alkoholu obecného vzorce III (II) *4-OH (XII)CS 266 597 B2 kdeRj má výše uvedený význam, a potom, jestliže takto získaná sloučenina je epimerní směsí a přitom se požaduje čistý epimer, směs se štěpí na stereoisomerní složky.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se připravuje sloučenina obecného vzorce
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se připravuje sloučenina obecného vzorce
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se připravuje sloučenina obecného vzorce
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se připravuje sloučenina obecného vzorce
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se připravuje sloučenina obecného vzorce řetězcem.se tím, že za použití příslušných výchozích látek I, kde R^ znamená methylovou skupinu.se tím,že za použití příslušných výchozích látek I, kde Rj znamená ethylovou skupinu.se tím, že za použití příslušných výchozích látek I, kde Rj znamená n-propylovou skupinu.se tím, že za použití příslušných výchozích látek I, kde R^ znamená isopropylovou skupinu.se tím, že za použití příslušných výchozích látek I, kde R^ znamená butylovou skupinu, s přímým
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8506015A SE8506015D0 (sv) | 1985-12-19 | 1985-12-19 | Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS960486A2 CS960486A2 (en) | 1989-04-14 |
CS266597B2 true CS266597B2 (en) | 1990-01-12 |
Family
ID=20362521
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS869604A CS266597B2 (en) | 1985-12-19 | 1986-12-19 | Method of pregnale-21-acid's 16,17-acetal-substituted derivatives production |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0232690B1 (cs) |
JP (1) | JPH0780900B2 (cs) |
KR (1) | KR940004067B1 (cs) |
CN (1) | CN1016508B (cs) |
AR (1) | AR242797A1 (cs) |
AT (1) | ATE57935T1 (cs) |
AU (1) | AU591950B2 (cs) |
CA (1) | CA1318664C (cs) |
CS (1) | CS266597B2 (cs) |
DD (1) | DD256703A5 (cs) |
DE (1) | DE3675378D1 (cs) |
DK (1) | DK168601B1 (cs) |
ES (1) | ES2018656B3 (cs) |
FI (1) | FI84488C (cs) |
GR (1) | GR3001052T3 (cs) |
HU (1) | HU196831B (cs) |
IE (1) | IE59241B1 (cs) |
IL (1) | IL80679A (cs) |
IS (1) | IS1559B (cs) |
JO (1) | JO1499B1 (cs) |
LT (1) | LT3912B (cs) |
LV (1) | LV10959B (cs) |
MY (1) | MY100750A (cs) |
NO (1) | NO164243C (cs) |
NZ (1) | NZ218614A (cs) |
PH (1) | PH23237A (cs) |
PL (1) | PL151627B1 (cs) |
PT (1) | PT83984B (cs) |
RU (1) | RU1839673C (cs) |
SE (1) | SE8506015D0 (cs) |
ZA (1) | ZA868750B (cs) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US5643602A (en) * | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
SE8903914D0 (sv) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Draco Ab | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
US6166024A (en) * | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
CA2936741C (en) | 2014-10-31 | 2018-11-06 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1387911A (en) * | 1971-10-04 | 1975-03-19 | Schering Ag | Pregnane acid derivatives |
DE2150268C3 (de) * | 1971-10-04 | 1980-11-06 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
DE2204360C2 (de) * | 1972-01-27 | 1982-11-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
SE378109B (cs) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
DE2264003C2 (de) * | 1972-12-22 | 1982-11-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
IE38659B1 (en) * | 1972-12-22 | 1978-05-10 | Schering Ag | New pregnane acid derivatives |
SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
-
1985
- 1985-12-19 SE SE8506015A patent/SE8506015D0/xx unknown
-
1986
- 1986-11-18 ZA ZA868750A patent/ZA868750B/xx unknown
- 1986-11-18 IL IL80679A patent/IL80679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-11 IE IE324586A patent/IE59241B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-11 NO NO865004A patent/NO164243C/no unknown
- 1986-12-12 DE DE8686850436T patent/DE3675378D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 NZ NZ218614A patent/NZ218614A/xx unknown
- 1986-12-12 EP EP86850436A patent/EP0232690B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 AU AU66448/86A patent/AU591950B2/en not_active Ceased
- 1986-12-12 ES ES86850436T patent/ES2018656B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 AT AT86850436T patent/ATE57935T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-15 JO JO19861499A patent/JO1499B1/en active
- 1986-12-15 PH PH34590A patent/PH23237A/en unknown
- 1986-12-16 FI FI865128A patent/FI84488C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 DK DK605186A patent/DK168601B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 MY MYPI86000221A patent/MY100750A/en unknown
- 1986-12-17 PL PL1986263041A patent/PL151627B1/pl unknown
- 1986-12-18 RU SU864028689A patent/RU1839673C/ru active
- 1986-12-18 AR AR86306261A patent/AR242797A1/es active
- 1986-12-18 CA CA000525677A patent/CA1318664C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-18 DD DD86297902A patent/DD256703A5/de unknown
- 1986-12-18 JP JP61300242A patent/JPH0780900B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-18 KR KR1019860010870A patent/KR940004067B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 HU HU865302A patent/HU196831B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 IS IS3179A patent/IS1559B/is unknown
- 1986-12-19 CN CN86108634A patent/CN1016508B/zh not_active Expired
- 1986-12-19 PT PT83984A patent/PT83984B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 CS CS869604A patent/CS266597B2/cs unknown
-
1990
- 1990-11-06 GR GR90400871T patent/GR3001052T3/el unknown
-
1993
- 1993-08-27 LV LVP-93-1046A patent/LV10959B/lv unknown
- 1993-12-28 LT LTIP1682A patent/LT3912B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3292928B2 (ja) | 新規なプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン−16,17−アセタール−21−エステル、その製法および抗炎症用医薬組成物 | |
AP366A (en) | Novel Steroids. | |
PL145673B1 (en) | Method of obtaining novel stereoidic esters | |
CZ149593A3 (en) | Novel steroid-esters | |
US4404200A (en) | 4-Pregnene-derivatives, a process for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions | |
EA001401B1 (ru) | ЛАКТОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 17β-КАРБОКСИ, КАРБОТИО И АМИД АНДРОСТАНОВ | |
US4820700A (en) | Novel androstane-17β-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions | |
JPS59191000A (ja) | コルチコステロイドのスルホネ−ト含有エステルプロドラツグ | |
CS266597B2 (en) | Method of pregnale-21-acid's 16,17-acetal-substituted derivatives production | |
CS266580B2 (en) | Method of androstane-17 beta-carboxyl acid's new esters production | |
KR930009446B1 (ko) | 신규 스테로이드 유도체와 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법 | |
US20010041676A1 (en) | Glycosides and orthoester glycosides of glucocorticoids and uses thereof | |
DK167574B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en 16,17-acetalsubstitueret androstan-17beta-(2-oxoethylenoxy)-forbindelse | |
US5215979A (en) | 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives | |
AP157A (en) | Novel steroid derivatives. |