CS259869B2 - Method of 16-fluoro-16,17-didehydroprostanoides production - Google Patents
Method of 16-fluoro-16,17-didehydroprostanoides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS259869B2 CS259869B2 CS846360A CS636084A CS259869B2 CS 259869 B2 CS259869 B2 CS 259869B2 CS 846360 A CS846360 A CS 846360A CS 636084 A CS636084 A CS 636084A CS 259869 B2 CS259869 B2 CS 259869B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydroxy
- fluoro
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- -1 trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000130 luteolytic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 217
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 70
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 9
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 6
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NKRJRPDCNYYXEZ-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxyalumane Chemical compound CC(C)(C)O[AlH2] NKRJRPDCNYYXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N (dimethyl-$l^{3}-silanyl)oxy-dimethylsilicon Chemical compound C[Si](C)O[Si](C)C KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEXZJKJPFNYKB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yloxy)oxolane Chemical compound C1CCOC1OC1OCCC1 YFEXZJKJPFNYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IAAASXBHFUJLHW-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-1-phenyl-2-propyl-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC)C=C(CC)C(CCC)N1C1=CC=CC=C1 IAAASXBHFUJLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclononen-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1h-diazonine Chemical compound C1CCCCCCC=C1C1=NNCCCCCC1 QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INGXVIYZCYAGKF-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)N=C(N(CCOCC)C1CCCCC1)O Chemical compound C1(CCCCC1)N=C(N(CCOCC)C1CCCCC1)O INGXVIYZCYAGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAGYVIDJCUSBGI-UHFFFAOYSA-N C1CCOSC1OC1SOCCC1 Chemical compound C1CCOSC1OC1SOCCC1 DAGYVIDJCUSBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000009430 Thespesia populnea Nutrition 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLOWNUUMZVCAC-UHFFFAOYSA-N [dimethyl(propan-2-yl)silyl]oxy-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)C DSLOWNUUMZVCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000008246 gaseous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical class C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004812 organic fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920005646 polycarboxylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical class [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N triisobutylaluminium Chemical compound CC(C)C[Al](CC(C)C)CC(C)C MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových 16-fluor-16,17-didehydroprostanoidů. Novými sloučeninami, připravovanými způsobem podle vynálezu, jsou opticky aktivní nebo racemické prostanoidy obecného vzorce I
kde
R znamená
1. hydroxyskupinu nebo skupipu obecného vzorce — OR\ kde R‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
2. skupinu obecného vzorce
kde jak R“, tak R“‘ na sobe nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
3. skupinu obecného vzorce
-W-(CH2)nX , kde W znamená atom kyslíku, n je celé číslo 1 až 4 а X představuje skupinu obecného vzorce OR\ kde R‘ má shora uvedený význam, nebo
4. skupinu obecného vzorce — NHSCteR17, kde RIV znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze symbolů Ri a R2 značí vodík a druhý hydroxyskupinu nebo Ri a R2 spolu dohromady tvoří oxoskupinu, jeden ze symbolů Rj a R4 znamená vodík a druhý hydroxyskupinu nebo Rs a R4 značí vodík nebo spolu dohromady vytvářejí oxoskupinu, jeden ze symbolů Rs a R6 znamená hydroxyskupinu a druhý atom vodíku, m značí nulu nebo celé číslo 1 až 3, R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, monocykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou. skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího trihalogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, nebo R7 znamená pětičlenný nebo šestičlenný heteromonocyklický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom
259889
259889 zvolený ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, A znamená skupinu trans-CH=CH nebo — СзС~ a symbol ----značí jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu, za podmínky, že R3 a R4 nevytvářejí oxoskupinu, jestliže Rt a R2 tvoří oxoskupinu.
Vynález se týká farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solí sloučenin obecného vzorce I a také všech možných isomerů sloučenin obecného vzorce I, například optických antipodů, tj. enanciomerů a racemických směsí optických antipodů, geometrických isomerů a jejich směsí, epimerů a jejich směsí, a směsí diastereoisomerů. Poněvadž pak například dvojná vazba mezi C16 а C17 v obecném vzorci I může být buď v Z (to jest cis), nebo v E (to jest trans) konfiguraci, připomíná se, že se vynález týká obou jednotlivých Z nebo E isomerů i směsí Z, E isomerů, to znamená směsí obsahujících Z isomery a E isomery v jakýchkoliv podílech.
Alkylové skupiny uváděné v tomto popisu mají rozvětvený nebo přímý řetězec.
Alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku jsou s výhodou skupina methylová, ethylová, n-propylová nebo terc.-butylová skupina.
Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku jsou s výhodou skupina methylová nebo ethylová.
Trihalogenalkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku jsou s výhodou trihalogenmethylová skupina, především trifluormethylová skupina.
Atomem halogenu je s výhodou atom chloru nebo atorn bromu.
Se zřetelem na shora objasněný význam jednotlivých symbolů v obecném vzorci I, jestliže R znamená skupinu —OR‘, kde znamená R‘nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jde s výhodou o alkylcvou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a především o methylovou nebo ethylovou skupinu. Jestliže R znamená skupinu obecného vzorce
R“ z
—N \
R“‘ kde R“ a R“‘ znamenají na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je alkylovou skupinou s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a především skupina methylová nebo ethylová skupina.
Skupina vzorce —OR‘ je s výhodou metho. xyskupina nebo ethoxyskupina. Výhodnou skupinou vzorce
R“ / —N je aminoskupina, dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina.
Jestliže R znamená skupinu obecného vzorce —W—(СН2)н—X shora definovanou, W znamená atom kyslíku, n značí číslo 2 а X znamená skupinu —OR‘, kde R* znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště skupinu methylovou nebo ethylovou skupinu. Obzvláště výhodnou skupinou obecného vzorce —W— (СН2)П--Х je ethoxyethoxyskupina. Jestliže R znamená shora definovanou skupinu obecného vzorce —NH—SO2Riv
Rlv znamená výhodně methylovou skupinu, takže výhodnou skupinou tohoto vzorce —NH—SO2RIV je methansulfonylaminoskupina.
Jestliže R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je výhodné, pokud Ш znamená nulu, aby tato alkylová skupina měla 3 až 5 atomů uhlíku, přičemž především je výhodná n-propylová skupina, n-butylová skupina nebo n-pentylová skupina. Jestliže R? znamená tříčlennou až sedmičlennou monocykloalkylovou skupinu, je výhodné, aby to byla pětičlenná až sedmičlenná monocykloalkylová skupina a především cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Jestliže R7 znamená shora definovanou substituovanou fenylovou skupinu, jsou výhodnými substituenty trifluormethylová skupina a tom chloru. Jestliže R7 znamená pětičlennou nebo šestičlennou heteromonocyklickou skupinu shora definovanou, může mít tato skupina nasycený nebo nenasycený kruh. S výhodou to však je nenasycená pětičlenná nebo šestičlenná heteromonocyklická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku.
Jestliže R7 znamená nenasycenou pětičlennou heteromonocyklickou skupinu, obsahuje tato skupina s výhodou jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku. S výhodou jde o skupinu furylovou, thienylovou, pyrrolylovou nebo isoxazolylovou. Jestliže R7 znamená nenasycenou šestičlennou heteromonocyklickou skupinu, obsahuje tato skupina s výhodou jeden nebo dva atomy dusíku a je to především skupina pyridylová nebo skupina pyrazinylová.
Nejvýhodněji ve svrchu uvedeném obecném vzorci I R znamená hydroxyskupinu ne-
5 9 ř 8 9
6 bo skupinu vzorce — OŘ\ kde Rť.rznapená alkylovou skupinu s 1 áž 4 atomy uhlíku, především methylovou nebo ethylovou skupinu a R7 znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, zvláště atomem chloru nebo trihalogenmethylovou skupinou, zvláště trifluormethylovou skupinou.
Farmaceuticky nebo veterinárně vhodnými solemi sloučenin obecnéh-o vzorce I jsou buď soli s anorganickými nebo organickými farmaceutickými nebo veterinárně vhodnými zásadami, nebo soli s anorganickými nebo organickými farmaceuticky nebo veterinárně vhodnými kyselinami. Anorganickými zásadami jsou například alkalické kovy, například sodík nebo draslík, nebo kovy alkalických zemin, například vápník nebo, hořčík vc ijrniě hydroxidů. Zásadami jsou například hydroxid amonný a organické alifatické nebo aromatické aminy, jako jsou například triethylamin, trimethylamin, anilin a toluidin. Anorganickými kyselinami jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná, organickými kyselinami jsou například kyselina glykolová, mléčná, oxalová, jablečná, malonová, maleinová, vinná, citrónpvá, fumarová,. skořicová, mandlová, ^ajicylova, methansulfonová a p-toluensulfonová kyselina.
V obecných vzorcích znamená čárkovaná vazba ( že substítuenty jádra jsou v α-konfiguraci, to,znamená, že substituent je pod rovinou kruhu a rozšířená vazba ( ) znamená, že substituent jádra je v Д-konfiguraci, to znamená, že substituent je nad rovinou kruhu. Podobně čárkovaná vazba ( a rozšířená vazba ( ) гдатепД, že .substítuenty řetězce jsou v α-, popřípadě v Д-konfiguraci.
Vlnitá čára ( ] znamená, že substituent může být v alfa7kon.figuraci a/ňebp v beta-konfiguraci. PrqtQ: v případě, kdy je у obecném vzorci .substituent vázaný vlnitou čárou, může vzorec znamenat sloučeninu, mající substituent toliko v alfa-konfigurácí nebo toliko v beta-konfiguraci nebo může vzorec znamenat směs pbou, sloučenin majících substituent v, ajfa-konfigurací a sloučenin majících substituent v beta-konfiguraci. Kromě toho absolutní „R“ nebe; „S“ konfigurace. chirálních center se označují podle pravidla sekvencí ШРАС pro nomenklaturu organické chemie '(L Org. chem. 35.9 2 849, 1970). Pokud není přímo uvedeno, jsou vždy míněpy jednotlivé „R“ nebo „S“ epimery a jejich „Ř,S“ směsi·
Obzvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde znamená , .
R hydroxyskupinu nebo .skupinu obecného vzorce -_OR‘, kde Ř‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri hydroxyskupinu á R2 atom vodíku nebo Ri a R2 vytvářejí spolu oxoskupiriu,
Rs hydrqxyskupinu a R4 atom vodíku nebo
R3 a R^ znamenají vždy atom yodíku, jeden ze symbolů Rs a R6 atom vodíku a druhý hydroxyskupinu, m nulu,.
R7 fenylovou skupinu pppřípadě substituovanou átomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,
A —CH=CH-trans nebo —C~C— a symbol ------ ciš-dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu., a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
Ve shora uvedené skupině sloučenin obecného vzorce I znamená A s výhodou skupinu —CH=CH-tráns.
Jakožto příklady zvlášť vhodných sloučenin podle vynálezu se uvádějí:
5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-trjliydroxý-16-fluorprosta-5,1^16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,16Z-9rc,lla,15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,16-diep;13-inová kyselina á její methylester,
5Z,13E,16Z-9«,lla,15R-trihydroxy-16-fíuor-18,19,20-trino(r-17-cyklohexylprosta-5,13,16-trienóvá kyselina a její methylester,
5Z,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trínoy,-17-cyk.lphexylprosta-5,16-dipn-13-inóvá kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9a,,llqj,15R-trihydrQxy-16-fluor-18,19,20-tríhor-17-feriylprošta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,16Z-9«41«45R-trihydroxy-1.6-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16dien-13-inová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-Í6-fluor-18,19,20-trinor-17- (2‘-furyl) prosta-5,13,16-trienová kýselina á její methylester,
5Z,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘7furyl)prosta-5,16-dien-13-inová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9a,llá,15R-trihydroxy-16-.fluór-18,19,20-trinor-177(.2í‘-thienyl)prosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,16Z-9a,lla,15R-trihydr.oxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (2‘-tHienyl j p^rosta-5,16-dien-13-inová kyselina a její methýlester,
5Z,13E,í6Z'9-oxo-lla,15R-dihydroxy-lb259869
-fluorprosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-llíz,15R-dihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E.16Z-9-oxo-ll^,15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9~oxol.1ft,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-furyl)prosta-5,13,16-trienová a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2<-thienyl)prosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-ll^,15R-dihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (3‘-pyridyl ] prosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-ll#,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-13,16-dienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinOr-17-( 2'-pyridyl] prosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-tr inor-17- (2‘-pyridyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-15H-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,15trienová kyselina a její methylester a
5Z,13E,16Z-9oxo-15R-hydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester a farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli volných kyselin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se připravují tak, že se podrobuje redukci karbonylová skupina v poloze 15 sloučeniny obecného vzorce II
A, m a R7 mají shora uvedený význam a Ra znamená skupinu R shora definovanou nebo skupinu —OQ, kde Q znamená chránící skupinu karboxylové skupiny, jeden ze symbolů Rf a Rs značí vodík a druhý volnou nebo chráněnou hydroxyskupinu nebo Rí‘ a Rs* vytvářejí spolu dohromady chráněnou oxoskupinu, jeden ze symbolů R3* a R? znamená atom vodíku a druhý volnou nebo chráněnou hydroxyskupinu nebo R3* a R? znamenají oba atom vodíku nebo R34 a Ril vytvářejí spolu dohromady chráněnou oxoskupinu, a v jakémkoliv pořadí se odstraní popřípadě přítomné chránící skupiny a popřípadě se rozdělí získaná epimerní směs 15S-hydroxysloučenin a 15R-hydroxysloučenin na jednotlivé epimery a/nebo je-li žádoucí, oxiduje se sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze substituentů Ri, Rž, Из a Rá znamená volnou hydroxyskupinu, přičemž se podrobí ochraně hydroxyskupina představovaná jedním ze substituentů Rs a R6 a podle potřeby ochrany hydroxyskupina popřípadě představovaná jiným ze substituentů Ri, Rs R3 a R4 a poté se odstraní chránící skupiny tak, že se získá v závislosti na použité výchozí látce buď sloučenina obecného vzorce I, ve které R.i a R2 dohromady tvoří oxoskupinu, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve které R3 a R4 dohromady tvoří oxoskupinu nebo směs takových oxidačních produktů, a v tmto případě se rozdělí získaná směs na jednotlivé oxidační produkty a/nebo, je-li žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu a kde přítomné hydroxyskupiny jsou ve volné nebo chráněné formě nebo její reaktivní derivát, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R má jiný výzam než je hydroxyskupina, esterifikační nebo amidační reakcí a potom odstraněním popřípadě přítomných ochranných skupin a/nebo, je-li žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převede na svou sůl a/nebo, je-li žádoucí, rozdělí se směs isomerů sloučeniny obecného vzorce I 11a jednotlivé isomery.
Se zřetelem na význam jednotlivých sub259869 stítuentů Ri, R2, Rs a R( v obecném vzorci I platí omezení, že současně nemůže být oxoskupina v poloze 9 a 11, což platí také pro odpovídající substituenty v poloze 9 á 11 v ostatních obecných vzorcích tohoto popisu, například v obecném vzorci II, takže vě všech případech je vyloučena současná přítomnost volné nebo chráněné oxoskupiny v poloze 9 a 11. . .
V obecném vzorci II je chráněnou hydroxyskiipimm. ether j.fikovaná ílebo esterifikovaná hydruxyskupma, snadno převeditelid na na volnou, hýdrokyskúpinu za .mírných podmínek buď kyselosti, nebo zásaditosti.
Jakožto příklady ethérifikovaných hydroxýskupin se uvádějí silylethery: například triáikyjsilyíethery, jako trimethýlsilylether, dimethyl-terQ.-tíútylsiiylethér, dimethylisopropylsilylether , iiebÓ dimethyleíhylsilylether; a také ácetal nebo enoletherý: například tetrahydřopyranylether, ťetrahydrofuranylether, doxanylether, oxathianylether nebo jedna z následujících skupin
kde znamená alk alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. ,
Jakožto příklady esterifikqýaných hydroxyskupin se uvádějí alifatické nebo aromatické karboxylické acylóxyskupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, například acetoxyskůpina, benzoyloxyskupina nebo substítupváná benzovloxyskupina, například p-nitrobeiižoyloxyskupina.
Chráněnou oxoskupinou je například acetalová, thioacetalová ketalovů nebo thioketalová skupina, zvláště například dhuethoxyacetalová, dimethylthioácétalová, ethylendioxyketalová nebo ethylendithioketalová skupina.
Chrániči skupina Q pro karbonylovou skupinu může být jakákoliv chránící skupina pro tento účel snadno, odstranitelná zá mírných podmínek, jako ňápřfklád tetrahydropyranylová nebo ťrimefhylsilylová skupina.
Redukce karbonylové skupiny v poloze 15 sloučeniny obecného vzorce II se muže provádět jakýmkoliv redukčním činidlem, které je vhodné pro redukci ketonu na alkoholy, zvláště například komplexním borhýdridem nebo aluminiůmhydridem, jako je například natriumborhydrid, lithiumborhýúrid, zinkborhýdrid, tri-is obuty I bor hydrid, tri-isobutylkaliumborhydrid nebo trí-alkoxyaluminiumhydrid s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, například tri terč.-butoxyaluminiumhydrid.
Při redukci se může použít jakéhokoliv bezvodého nebo vodného organického rozpouštědla, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, methanol nebo jejich směsi; může še pracovat při jakékoliv teplotě od teploty —40 dC do teploty varu použitého rozpouštědla; výhodná je teplota, od přibližně —25 CC do přibližně +25 °C. Případně rozdělení směsi získané 15S a 15R epimerních sekundárních alkoholů je možné frakční krystalizací nebo chromatografií, například sloupcovou chtomatografií, například chromatografií na silikagelu, nebo vysoce účinnou kapalinovou čhromatográfií (HPLC) nebo preparativní chrómátografií v tenké vrstvě za. použití vhodných rozpouštědel jako élúčního činidla, volených s výhodou ze souboru zahrnujícího fnethylerichlorid, diethylether, ethylacetát, n-hexan a cyklóhexan.
Odstranění možných chránících skupin buď ze směsi alkoholů 15R a 15S, nebo z jednotlivých alkóholů 15R hébó 15S se může provádět o sobě známým způsobem.
Tak například etherové chránící skupiny cm mohou, z hydroxýlových skupin odstranit míriiou kyselou hýdrolýzou, například nionokarboxylovými kyselinami nebo polykárboxylovými kyselinami, jako jsou kyselina octová, mravenčí, citrónová, šťavelová (oxalová) nebo vinná v rozpouštědle, jako je voda, aceton, tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo nízkpmolekulární alifatický áikohol nebo ‘súlfoiiovými kyselinami, například p-toluensulfonovou kyselinou v nízkomoiekul$rním alkoholů, jako je například bezvodý etlranol nebo methanol nebo polystyrensulfónovou pryskyřicí.
Například se používá 0,1 až 0,25 N polykarboxyiové. kyseliny, například kyseliny šťavelové nebo citrónové se vhodným ήϊζkovroucím rozpouštědlem mísítelným s vodou a snadno odstranitelným ve vakuu po ukončení reakce. ч
Silýleťheřov‘é zbytky se také mohou odstranit š F~ ionty v rozpouštědlech, jako jsou tetrahydrofuran a dimethýlformamid. Esterové chránící skupiny včetně skupin chránících karboxyskupinu, se mohou například odstranit zmýdelněním obecně za mírně zásaditých podmínek.
Ketalové a thioketjalové chránící skupiny se obecně odstraňují hýdrolýzou v mírně kyselém prostředí. ......
Případná oxidace sloučenin obecného vzorce I, kde 'alespoň jeden ze substituentů Ri, Ř2, R3 a Ri znamená volnou hydroxyskupinu, se může provádět oxidačními činidly, jako je například oxid chromový nebo Jonesovým činidlem [G. I. Poos a kol., J. Am. Chem. Soc. 75, str. 422 (1953) J nebo Moffatovým činidlem [J. Am. Chem. Soc. 87, str. 5 661, (1965)], přičemž se reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například aceton, dioxan, benzen nebo dimethylsulfoxid, při teplotě od teploty místnosti až po teplotu použitého rozpouštědla. Oxidace se také může provádět způsobem popsaným v Tetr. Letí. 2 235, 1974. Následující odstranění chránících skupin se může provádět shora popsaným způsobem. Rozdělení možné směsi oxidačních produktů je možné například chromatografií nebo frakční krystalizací.
Reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu, může být například ester sloučeniny obecného vzorce I, například alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo acylhalogenid, například chlorid nebo anhydrid nebo směsný anhydrid sloučeniny obecného vzorce I. Případná konverze sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu, nebo její reaktivní derivát, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde R neznamená hydroxyskupinu, esterifikací a amidací se může provádět o sobě známými způsoby.
Například se může sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu, převádět na sloučeninu obecného vzorce I, kde R znamená skupinu obecného vzorce OR‘, kde R‘ má shora uvedený význam, o sobě známými způsoby z organické chemie pro esterifikací k-arboxylové kyseliny. Karboxylová kyselina nebo její aktivní derivát, například acylhalogenid, jako acylchlorid nebo anhydrid nebo směsný anhydrid nebo odpovídající azid, se mohou například nechat reagovat s alkoholem obecného vzorce ROH, kde má R' shora uvedený význam, buď při teplotě místnosti, nebo za chlazení ve vhodném rozpouštědle, jako je například dioxan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, chloroform, methylenchlorid, dimethylformamid a popřípadě, v závislosti na použité výchozí látce, buď v přítomnosti kondenzačního prostředku, jako je například karbodiimid, jako dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol a podobné látky, nebo v přítomnosti zásady, jako je například hydrogenuhličitan nebo uhličitan sodný, hydrogenuhličitan nebo uhličitan draselný, organický amin, jako triethylamin nebo v přítomnosti jiného akceptoru kyseliny, jako je například anexová pryskyřice.
Podobným způsobem se může převádět sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R znamená skupinu obecného vzorce — W—(CH2)n—X, kde n а X mají shora uvedený význam. Zvláště se taková konverze může provádět tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu se sloučeninou obecného vzorce
H-W-(CH2)n-X kde n a W а X mají shora uvedený význam, v přítomnosti dehydratačního činidla, například shora uvedeného, přičemž se pracuje v inertním rozpouštědle, jako je například chloroform, methylenchlorid, diethylether, tetrahydrofuran, dimethylformamid, benzen, toluen, n-pentan, n-hexan a jako jsou podobná rozpouštědla, popřípadě v přítomnosti vhodného acylačního katalyzátoru, jako je například pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin (DMAP). Reakce se zpravidla provádí dvoustupňové, přičemž se v prvním stupni připravuje substituovaný derivát močoviny obecného vzorce III
Rc—NH—C-N—Rd
W-(CH2)n~X (III) kde W, n а X mají shora uvedený význam a kde znamená Rc a Rd na sobě nezávisle popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako například skupinu ethylovou, isopropylovou, 3-dimethylamin-opropylovou nebo cykloalkylovou skupinu, jako například skupinu cyklohexylovou a ve druhém stupni se provádí reakce této sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce I.
Konverze sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R hydroxyskupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R znamená skupinu obecného vzorce OR‘, kde R; znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se může také provádět reakcí vhodného diazoalkanu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanovém podílu, například diazomethanu, diazoethanu a podobných sloučenin, přičemž se reakce s výhodou provádí při teplotě místnosti nebo za chlazení, v bezvodém organickém rozpouštědle, voleném ze souboru zahrnujícího diethylether, tetrahydrofuran a dioxan.
Konverze sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu na sloučeninu obecného vzorce I, kde R znamená skupinu vzorce
R“ /
—N \ R<« kde R“ a Rut mají shora uvedený význam, se může provádět reakcí reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce I, například jejího alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jako je methylester nebo ethylester, nebo acylhalogenidu, jako například acylchloridu, se vhodným aminem obecného vzorce
13’
R“ /
HN \
R“‘
Tf nou krýstalizačí nebo chromatografií, jak shora uvedéno pro případě zmýdelňování.
Sloučéniny obecného vzorce II se mohou získat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
Reakce se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je například benzen, toluen, methanol, ethanol, diethylether, tetrahydrofuran a dimethylformainid, při jakékoliv vhodná teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu, rozpouštědla.
Jestliže se jakožto acylhalogeniďu, například acylchlorídu, používá sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu, pro reakci s aminem, pak je nutná přítomnost zásady, s výhodou anorganické zásady, jako jé například uhličitan nebo hydrogenuhličiían sodný, a v tomto případě jsou výhodnými rozpouštědly benzen nebo toluen.
Zvláště se může získat sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená skupinu obecného vzorce
R“ /
—N \
R“‘ kde R“ a R‘“ znamenají vždy atom vodíku, z alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkýlovém podílu, například z methylésteru nebo z ethylesteru sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu, reakcí tohoto esteru s plynným amoniakem v nižším alifatickém alkoholu o sobě známým způsobem.
Podobným způsobem, jako je shora uvedeno pro získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu obecného vzorce
Ř“
Z —N \
R“‘ kde R“ a R“‘ má shora uvedený význam, ze sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu, se ínůže také získát sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená skupinu obecného vzorce —NHSO2—R,v kde RIV má shora uvedený význam, ze sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu.
Případné převádění na sůl sloučeniny obecného vzorce I se provádí o sobě známým způsobem. Také případné rozdělování směsí isomerů obecného vzorce I ha jednotlivé isomery se může provádět o sobě známým způsobem, například frakcionova-
kde Ra, Ri‘, R2l, Rs£ a RT mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
Y‘F
Ii
E—С—C— C-C— (CHJ,n—R7 (-) iiI
OH (V) kde m a R7 mají shora uvedený význam a kde znamená Y‘ atom vodíku, atom bromu, chloru nebo jodu a E skupinu vzorce ( + ) (СбН5)зР— nebo vzorce (RCO)2Pi O kde znamená Re vždy na sobě nezávisle alkylovoU skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VI
kde Ra, Ri‘, R21, R3l, R1‘, Yl h Rz mají shora uvedený význam a sloučenina obecného vzorce se selektivně dehýdróhalogenuje v případech, kdy Y‘ znáíílehá atom bromu, chloru nebo jodu, a získá se sloučenina obecného vzorce II, kde A znamená skupinu —C=C—a popřípadě se odstraní přípádíié chránící skupiny.
Selektivní dehydrohalogenáce sloučeniny
obecného vzorce VI, kde Y‘ znamená atom bromu, chloru nebo jodu, se může provádět zpracováním zásadou, volenou s výhodou ze souboru zahrnujícího amid alkalického kovu, například natriumamid, alkoxid alkalického kovu, například kalium-terc.-butoxid, diazabicykloundecen, diazabicyklononen a a anion vzorce СНз— SO—CH2(_). Reakce se s výhodou provádí v atmosféře prosté kyslíku v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethylamid kyseliny fosforečné, dioxan, tetrahydrofuran, benzen, při teplotě od přibližně —60GC do přibližně 100 °C, přičemž výhodou je teplota místnosti. Následující odstraňování případně přítomných chránících skupin je možné shora uvedeným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známými sloučeninami (T. S. Bindra a R. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press, New York, str. 236, 1977) nebo se mohou připravit známými způsoby ze známých sloučenin.
Halogenkarbaniontová sloučenina obecného vzorce V se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce Vil
Y‘ F
I I
E—С—C--C---C—(CH?)n)—Rz
1 II 1 | ||
H 0 | H | (VII) |
kde E, Y‘, m a R7 mají shora uvedený význam, s ekvivalentním množstvím zásady, která se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího natriumhydrid, lithiumhydrid, kaliumhydrid, alkyllithiový derivát s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, například methyllithiový derivát a methylsulfonylmethid alkalického kovu, například sodíku. Sloučenina obecného vzorce VII, kde znamená Y‘ atom chloru, bromu nebo jodu, se může připravit halogenací karbaniontu obecného vzorce VIII
F
I
E—CH—C—C-CH—R7
II o
(VIII) kde E, m a R7 mají shora uvedený význam. Halogenace se může provádět o sobě známým způsobem za použití halogenačního činidla voleného ze souboru zahrnujícího N-chloracetamid, N-bromacetamid, N-chlorsukcinimid, 2-pyrrolidinhydrotribromid, pyridinhydrotribromid a podobná halogenační činidla.
Sloučenina obecného vzorce VIII, kde znamená Y atom vodíku, se může připravit za reakčních podmínek dobře známých pracov níkům v oboru z fluorované kyseliny obecného vzorce IX
H F
R7--(CH,)ni—C=C—COOH (ix) kde Rz má shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného. vzorce IX jsou známými sloučeninami (Miloš Hudhcký, Chemistry of Organic Fluorine Compounds, John Wiley and Son, str. 347), nebo se mohou připravit známými způsoby ze známých sloučenin.
Sloučenin obecného vzorce I se může používat pro savce ve všech případech, kdy se indikují přírodní prostaglandiny a mohou se podávat o sobě známými způsoby, například orálně, parenterálně, rektálně, intravaginálně nebo ve formě aerosolů, přičemž mají vyšší odolnost proti působení enzymu 15-prostaglandindehydrogenáza, který, jak je známo, rychle inaktivuje přírodní prostaglandiny. Sloučeniny obecného vzorce I mají také větší terapeutickou účinnost než přírodní prostaglandiny při podání běžnými způsoby a zvláště při orálním podávání.
Kromě toho jsou prostanoidy obecného vzorce I mnohem účinější se zřetelem na biologickou odezvu a mají širší spektrum biologické účinnosti než známé prostaglandiny, vykazují mnohem specifičtější účinnost a mají menší a méně nežádoucí vedlejší účinky. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, zvláště 9-a'-hydroxyderiváty, mají výraznou luteolytickou účinnost a kromě toho se jich může používat při řízení plodnosti s výhodou pro značně sníženou schopnost stimulovat hladké svalstvo. Vedlejší působení přírodních prostaglandinň, jako je například zvracení a průjmy, jsou dokonale nebo téměř dokonale vyloučeny. Luteolytická aktivita sloučenin obecného vzorce I se posuzuje například u křečků způsobem, který popsal A. B. Labhstwar v časopise Nátuře, 230, str. 528, 1971. Tímto způsobem se například porovnává aktivita v případě luteolysy křečka 16-fluor-16,17-nenasycené sloučeniny podle vynálezu, methylesteru 5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny s aktivitou blízkých „erythro“ a „threo“ 16-fluor-16,17-nenasycených analogů: methylester 5Z,13E-9^,lla,15R-trihydroxy-16S-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13-dienové kyseliny, popřípadě methylester 5Z,13E-9a,lla,15R-trihydroxy-16R-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13-dienové kyseliny.
Tytéž sloučeniny se také porovnávají se zřetelem na kontrakční aktivitu ilea morčete za použití tohoto způsobu:
Segment ilea samečka morčete se vnese za zatížení 0,5 g do 10 ml termostatické lázpě udržované na teplotě 35 CC, obsahující
Tyrodový roztok, do kterého se uvádí plynná směs kyslíku a oxidu uhličitého. Tkáň se ponechá 30 minut stabilizovat před zkoušením sloučenin. Odezva se zaznamenává za použití isotonického transduceru — měniče. Porovnávají se logaritmické křivky odezvy dávky zkoušené sloučeniny. Výsledky porovnání, vyjádřené jako potenční míra se zřetelem na PGF2a, jsou uvedeny v následující tabulce I, kde sloučeninou A je sloučenina obecného vzorce I a sloučeniny В a C jsou srovnávacími sloučeninami.
TABULKA I
Sloučenina
In vivo
In vitro
(„erythro“)
0,5
0,96
0,2 („threo“)
Z uvedených hodnot je zřejmé, že se dosahuje značného vzrůstu luteolytické aktivity v případě sloučeniny obecného vzorce I, přičemž se sníží stimulační aktivita ilea se zřetelem na standard PGF3a, což znamená snížení výskytu nežádoucích gastrointestinálních vedlejších účinků. Nadto jsou výsledky, uvedené v tabulce I, významné tím, že jsou zcela neočekávané a překvapivé.
Dokonce se uvádí (Advances in Prostaglandins and Thromboxane Researches 6, str. 365, 1975), že v řadě 16-fluor-16,17-nasycených prostaglandinů, konfigurace mezi atomem fluoru v poloze 16 a hydroxyskupinou v poloze 15 má významný úkol pro luteolytickou aktivitu, přičemž je vývoj této ak tivity větší u „erythro“ sloučenin než u „threo“ sloučenin. Proto by se mohlo očekávat, že destrukce této konfigurace bude spojena s poklesem luteolytické aktivity. S překvapením však zavedením dvojné vazby do polohy 16 a 17 16-fluorprostaglandinu, s destrukcí shora uvedené „konfigurace“ jakožto následkem, vede ke značnému vzrůstu luteolytické aktivity: ve skutečnosti mají 16-fluor-16,17-nenasycené sloučeniny obecného vzorce I mnohem vyšší účinnost než jejich 16-fluor-16,17 nasycené analogy, nejen se zřetelem na méně účinné „threo“ sloučeniny, avšak také se zřetelem na aktivnější „erythro“ sloučeniny.
Pro použití jakožto luteolytických prostředků se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat například orálně, parenterálně nebo intravenózně nebo intraděložně. Například se mohou podávat intravenózní infúzí sterilních isotonických fyziologických roztoků v dávce přibližně 0,001 až 5, s výhodou 0,005 až 1 ^g/kg hmotnosti savce za minutu, přičemž přesná velikost dávky záleží na stavu ošetřovaného pacienta. Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I zvláště jejich 9-oxoderiváty, navozují silné děložní kontrakce, jak je doloženo tím, že jsou aktivní při zkouškách kontrakce dělohy in vitro (Pharm. Res. Comm., svazek 6, č. 5, str. 437 až 444, 1974) a in vivo v případě králíka s vyjmutým vaječníkem (R. D. Heilman, S. M. Strainer, Prostaglandins 12, čís. 1, str. 127, 1976). Jestliže se morčeti podávají prostaglandinové deriváty obecného vzorce I 43. a 44. den březosti, dochází к potratu při dávce 0,001 až 0,03 mg/kg dvakrát denně.
Použilo se například methylesteru 5Z,13E,16Z-9-9oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny v dávce 0,001 mg/kg dvakrát denně к navození dokonalého potratu u čtyř z pěti morčat. Jestliže se použije methylesteru 11-deoxyanaloga 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny v dávce 0,003 mg/kg dvakrát denně, dochází к dokonalému potratu u čtyř z pěti morčat, zatímco dokonalá účinnost [dokonalý potrat u všech zkoušených zvířat) se zjišťuje při dávce 0,03 mg/kg dvakrát denně.
Pro srovnání v případě přírodního PGE2 je plně účinnou dávka 0,3 mg/kg podaná dvakrát denně a dávka 0,1 mg/kg dvakrát denně je nutná к navození potratu u dvou z šesti živočichů.
Se zřetelem na shora uvedené aktivity sloučenin obecného vzorce I se těchto sloučenin může používat například pro řízení reprodukčního cyklu u menstrujících samic savců včetně lidských; к navození cervikální dilatace u těhotných a netěhotných samic savců pro gynekologii a porodnictví, к navození klinického potratu nebo vypuzení mrtvého plodu u těhotných samic jak lidských, tak zvířat.
Při těchto použitích se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat například intravenózní infúzí, například v dávce přibližně 0,001 mg/kg/min až do konce porodu; orálně ve formě jediné dávky nebo několika dávek v množství přibližně 0,1 mg až přibližně 5 mg na dávku; intramuskulárně ve formě jediné dávky nebo několika dávek v množství přibližně 0,01 mg až přibližně 1 mg na dávku; nebo intraděložně ve formě jediné dávky nebo několika dávek v množství přibližně 0,05 až 10 mg na dávku.
Jinou, užitečnou farmakologickou vlastností sloučenin obecného vzorce I, zvláště 9-oxoderivátů, je jejich protivředová účin nost, jak je doloženo skutečností, že jsou aktivní v prevenci stresy navozených ASAnavozených žaludečních vředů a índomethacinem navozených intestináiních vředů (Prostaglandins and Medicíně, svazek 5, str. 131 až 139, 1980) -a v inhibici sekrece žaludečních šťáv podle zjištění způsobem Shay a kol., Gastroenter. 26, str. 906, 1954.
Se zřetelem na tuto aktivitu jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné ke snižování a řízení nadměrné sekrece žaludečních šťáv u savců a tak ke snižování nebo eliminaci vytváření gastrointestinálních vředů a zároveň jsou schopné urychlovat proces hojení jakýchkoliv již vzniklých vředů v gastrointestinálním traktu. Sloučeniny obecného vzorce I se proto mohou používat také ke snižování nežádoucích gastrointestinálních vedlejších vlivů vyplývajících ze systémového podávání protizánětlivých prostaglandinových inhibitorů synthetasy a může se jich proto používat spolu s nimi pro tento účel. Sloučeniny obecného vzorce I se pro tyto účely mohou podávat orálně, parenterálně, například intravenózní injekcí nebo infúzí nebo intramuskulární injekcí nebo rektálně. Při orálním podávání se sloučenin obecného vzorce I používá v dávce přibližně 1 mg až přibližně 10 mg, s výhodou v množství 5 mg jednou nebo třikrát denně. Při intravenózní infúzí je dávka přibližně 0,01 až 0,05 pg na kg tělesné hmotnosti za minutu. Celková denní dávka jak v případě injekcí tak v případě infuze je přibližně 0,1 až přibližně 20 mg. Přesná dávka však vždy záleží na stavu ošetřovaného jedince.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I, zvláště 9-oxoderiváty a ll-oxoderiváty, inhibují v nízkých dávkách agregaci krevních destiček indukovanou in vitro dávkou 0,4 ^g/ml ADP z plasmu morčete bohatém na krevní destičky a že jsou také protisrážecími činidly vhodnými pro inhibici srážení krevních destiček, ke snižování přilnavosti, к prevenci vytváření shluků a obecně к ošetřování hyperlipidaemie, jako například atherosklerosy a arterlosklerosy.
Sloučenin obecného vzorce I, zvláště 9-oxoderivátů a 11-oxoderivátů se může také použít jako antineoplastických činidel, jak dokládá například skutečnost, že jsou účinné při inhibici B-16 melanoma, a to růstu při zkouškách in vitro a in vivo.
Tak například při zkouškách in vivo, prováděných na myši intraperitoneáině ošetřené ve čtyřech po sobě jdoucích dnech sloučeninou obecného vzorce I při denní dávce 0,25 až 5 mg/kg podle Hofera a kol., J. Surg. Res. 32, 552, 1982 se zjistila jasná a významná inhibice růstu nádoru.
Toxicita sloučenin obecného vzorce I je zcela zanedbatelná, a proto se jich v terapii může bezpečně používat.
Farmaceutické prostředky, obsahující účinnou látku obecného vzorce I, se zpravidla
259δ69· připravují o sobě známými způsoby a podávají se ve farmaceuticky vhodné formě. Například orální formy mohou obsahovat vedle účinné látky ředidla, například laktózu, dextrózu, sacharózu, celulózu, kukuřičný škrob a bramborový škrob; mazadla, například oxid křemičitý, mastek, stearovou kyselinu, stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykoly; pojidla, například škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon; desagregační prostředky, například škrob, alginovou kyselinu, algináty, natriumglykoláty škrobu, směsi způsobující kvašení; barviva; sladidla; smáčedla, například lecithin, polysorbáty, aurylsulfáty; a obecně netoxické a farmakologicky inaktivní látky používané ve farmaceutických prostředích. Takové farmaceutické prostředky se mohou připravovat o sobě známými způsoby, například míšením, granulací, tabletováním, povlékáním cukrem nebo povlékáním filmem. Kapalné disperze pro orální podávání mohou mít formu sirupů, emulzí a suspenzí.
Sirupy mohou obsahovat jakožto nosič například sacharózu nebo sacharózu s glycerinem a/nebo manitol a/nebo sorbitol; zvláště v případě sirupů pro diabetické pacienty může být nosičem jen produkt nemetabolizující na glukózu nebo metabolizovatelný na glukózu ve velmi malém množství, jako například sorbitol. Suspenze a emulze může obsahovat jakožto nosič například přírodní klovatinu, agar, natriumalginát, pektin, mehylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol.
Suspenze nebo roztoky pro int^amuskulární vstřikování mohou obsahovat spolu s účinnou látkou obecného vzorce T farmaceuticky vhodné nosiče, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, například propylenglykol a popřípadě vhodné množství lidokainhydrochloridu. Roztoky pro intravenózní vstřikování nebo pro infúzi mohou obsahovat jakožto nosič například sterilní vodu nebo s výhodou mohou být ve formě sterilních vodných isotonických fyziologických roztoků.
Cípky a vaginální tablety mohou obsahovat spolu s účinnou látkou obecného vzorce I farmaceuticky vhodný nosič, například kakaové máslo, polyethylenglykol, polyoxyethylensorbitanový ester mastné kyseliny nebo lecithin.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení, kde znamenají zkratky DHP, THF, THP, DMSO, DIBA, DCC a HPLC dihydropyran, tetrahydrofurán, tetrahydropyran, dimethylsulfoxid, diisobutylaluminiumhydrid, dicyklohexylkarbodiimid a vysoce účinnou kapalinovou chromatografii.
Pokud není jinak uvedeno, hodnoty [a] se týkají С = 1 koncentrací v ethanolu.
Příklad 1
V atmosféře dusíku se do míchané suspenze 0,290 g 80% hydridu sodného (disperze v minerálním oleji) v 55 ml suchého benzenu po kapkách přidává roztok 2,96 g dimethyl [ (2-oxo-3-f luor-4-f enyl) -3Z-butenyl]fosfonátu v 29 ml suchého benzenu za vyloučení vlhkosti. V míchání se pokračuje až do konce vývoje vodíku. Pak se přidá najednou roztok la-[7‘- (methoxykarbonyl)-hex-5‘(Z)enyl]-2-^-formyl-3a-hydroxy-5#-acetoxycyklopentanu (3,40 g) v suchém benzenu (35 ml). Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C, pak se neutralizuje kyselinou octovou a v míchání se pokračuje po dobu 30 minut. Organická fáze se pak promyje vodou až do neutrální reakce, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Surový produkt se pak čistí chromatografii na silikagelu za použití směsi diethyletheru a ethylalkoholu jakožto elučního činidla při poměru složek 98 :2, čímž se získá 4,25 g čistého methylesteru 5Z, 13E,16Z-9a,lla-dihydroxy-9-acetát-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny ve formě žlutého oleje o hodnotě [a]D == +40,8° (C = 1, CHC13).
Příklad 2
V atmosféře dusíku se do roztoku 2 g la- [ 7‘- (methoxykarbonyl) -hex-5‘ (Z) enyl ]-2β-formyl-5a-acetoxycyklopentanu v 3,5 ml destilovaného tetrahydrofuranu a 5,5 ml vody přidá 2,43 g dimethyl-[(2-oxo-3-fluor-4-fenyl)-3Z-butenyl]fosfonátu a 1,0 g hydrogenuhličitanu draselného. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin, pak se zředí 50 ml 2% roztoku kyseliny octové a extrahuje se čtyřikrát 30 ml diethyletheru, promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a surový produkt se čistí na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jakožto elučního činidla, čímž se získá 2,15 g čistého methylesteru 5Z,13E-16Z-9a-hydroxy-9-acetát-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny
OJd = 4-73,7°, (,a]365 = 4-148,5 ° (c = 1, ethylalkohol).
Příklad 3
Roztok la- [7‘- (methoxykarbonyl)hexyl] -2('5'-formyl-3a-hydroxy-5a-acetoxycyklopentanu (2,50 g) v 20 ml suchého benzenu se přidá do roztoku 2-oxo-3-fluor-4-fenyl-3Z-butylidentrifenylfosforánu (4,8 g) v 40 ml suchého benzenu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin v atmosféře dusíku a pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a surový produkt se čistí na silikagelu za použití ethylacetátu a n-hexanu
259865 v poměru 1:1 jakožto elučního činidla, čímž se získá 3,25 g čistého methylesteru 13Е,16Z-9a,ll«-dihydroxy-9-acetát-5-oxo-16-fluor-18,19-20-trinor-17-fenylprosta-13,16-dienové kyseliny.
[«]D = +51,7° (c = 1, trichlormethan).
Příklad 4
Do míchaného roztoku borhydridu sodného vzorce NaBH- (0.21 g) v methanolu (20,8 mililitru), ochlazeného na — 30CC venkovní ledovou lázní, se přidá po kapkách roztok methylesteru 5Z,13E,16Z-9«,ll«-dihydroxy-9-acetát-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,i.6-trienové kyseliny (0,84 gramu) v methanolu (10,4 ml). Teplota se udržuje —25 až —30 °C po dobu 10 minut po ukončeném přidávání. Roztok se pak neutralizuje kyselinou octovou a teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti.
Roztok se zředí 50 ml ethylacetátu a promyje se solankou, wsnší se a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Surová epimerní směs methylesteru 5Ζ,13Ε,16Ζ-9α,11α-15(S,R)-trihydroxy-9-acetát-16fluor-18,19,20-trinor-J7-fonylproski-5,j3,16-trienové kyseliny se rozdělí na dva epimery 15S a 15R chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 9:1, jakožto elučního činidla, čímž se získá 0,39 g methylesteru 5Z,13E,16Z-9«,lla-15S-trihydroxy-9-acetát-16-fluor-18,19-20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a] = = +34,7° (c = 1, trichlormethan) a 0,41 g methylesteru 5Z,13E,16Z-9a,ll«-15R-trlhydroxy-9-acetát.-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trlenové kyseliny [«]» = = +5,5° (c = 1, trichlormethan).
Příklad 5
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 4 se z methylesteru 5Z,13E,16Z-9a-hydroxy-9-acetát-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny (2 g) za použití stejného redukčního postupu a při rozdělení směsi epimerních alkoholů na dva epimery 15S a 15R preparativní vysoce účinnou chromatografií získá čistý methylester 5Z,13E,16Z,9a,15S-dihydroxy-9-acetát-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, méně polární sloučeniny (0,9 g) [«]D = +68,1°, [oí]365 = +228,6 ° (c = 1, ethylalkohol) a čistý methylester 5Z,13E,16Z,9a,15R-dihydroxy-9-acetát-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, polárnější sloučeniny (1,1 g), [a]D -= +21,8°, [a]365 = = +27° (c = 1, ethylalkohol), NMR (CDCls)S p.p.m.:
3,64 (3H, s),
4,79 (1H, d),
5,37 (2H, m), (5,82 (2H, m),
5,85 (1H, d),
7,2 — 7,6 (5H, m).
Příklad 6
Do míchaného roztoku methylesteru 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-9-acetát-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny (0,30 g) v methanolu (10 mililitrů) se přidá roztok 0,135 g hydroxidu lithného ve vodě (1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu šesti hodin a pak se neutralizuje na hodnotu pH 6,2 dihydrogenfosforečnanem sodným (NaH2PO-i) ve formě 10% vodného roztoku. Extrahuje se ethylacetátem, promyje se solankou a vysuší se. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 0,25 g 5Z,13E,16Z-9a,ll«-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trlnor-17-f enylprosta-5,13,16-trienové kyseliny [a]o = —26° (c = 1, ethanol).
Shora popsaným způsobem se z methylesteru 5Z,13E,16Z-9a,lla-15S-trihydroxy-9-acetát-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny získá čistá 5Z,13E,16Z-9a,lla-15S-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieuová kyselina, [a]0 - +27° (c = 1, ethanol).
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
5Z,13E,16Z-9«,lla-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienová kyselina, [«]□ = -20,5°,
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,13,16-trienová kyselina, [a]D = 21,7°,
5Z,13E,16Z-9a,ll.«-15R-trihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,13,16-trienová kyselina, (a]D = —21,3 е,
5Z,13E,16Z-9a,ll«-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylprosta-5,13,16-trienová kyselina, [a]D = -18°,
5Z,13E,16Z-í411a-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3‘-chlorfenyl)prosta-5,13,16-trienová kyselina, [a]o = -26°,
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-Г1иог-18,19,20-1г1пог-17-(4‘-1гШиогтеthylfenyl)prosta-5,13,16-trienová kyselina, [«b = -24°,
5Z,13E,16Z-9w,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-furyl)prosta-5,13,16-tríenová kyselina, [a]o = -20,9°,
5Z,l3E,l6Z-9a,lla-l5R-trihydroxy-.16-f luor-18,19,20-trinor-17- (2'-thienyl) 25 prosta-5,13,16-trienová kyselina, [aJD - —19,5°,
5Z,13E,16Z-9oí,ll/x-15R-trihydroxy-16-f hinr-18,19,20-trinor-17-( 2‘-pyrrolyl)prostn-5,13,16-trienová kyselina, í- -16°,
5Z,13E,16Z-9a,llc:-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19.20-trinor-17-(3‘-pyridyl)pro. ' 1-5,13,16-trienová kyselina,
- —-15,9°,
5Z,13E,16Z-9a,Ha-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (2‘-pyrazinyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina, [αφ) ·- —35 ° a
5Z,13E,16Z-9w,ll^-15R-trihydroxy-16~
-fluor-18,19,20-trinor-17- (Stosoxazolyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina.
I«]d - —17,6°.
Příklad 7
Do roztoku 0,1 g nmt.hylesl.eru 5Z,13E.H)Z,9^-15S-dihydroxy-9-acetát-16-ílnor-18,19,20-trinor-17-l'enylprosta-5;:i3,16-trienové kyseliny v 3 ml suchého methanolu se v prostředí dusíku přidá 0,06 g suchého uhličitanu draselného. Roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a rychle se ochladí vnesením do 20 ml směsi ledu a vody a 5 ml 30% monořosfátu sodného. Roztok se extrahuje diethyletherem, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi metliylenchloridu a ethanolu v poměru 92 : 8 jako mobilní fáze, čímž se získá 0,08 g čistého methylesteru 5Z,13E/16Z,9a,15S-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trmor-17-fenylprosl?a-5,13,16-trienové kyseliny, [a]D +28° (c = = 1, ethylalkohol).
Příklad 8
Za použití vhodných meziproduktů, připravených způsobem podle příkladu 3 a 4 a způsobem popsaným v příkladu 6 a 7, se získají následující deriváty a methylestery prostadienové kyseliny:
13E,16Z-9acllw-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19.20-trinor-17-fenylprosta-13,16-dienová kyselina,
Í.«]d = -23,4 °,
13E,16Z-9a,lla,15S-tríhydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-13,16-dienová kyselina, [«]o = +28,3 c,
13E,16Z-9a,ll.«-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-13,16-dienová kyselina ve formě methylesteru, [a]D - -22,9°, methylester 13E,16Z-9«,lla,15S-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trmor-17-fenylprosta-l 3,16-dienové kyseliny, [a] j = +28,0 °,
13E,16Z-9o',ll^-15R-trihydrcxy-13-fluorprosla-13,16-dlenová kyselina, !+<]□ = —19,8° a methylester 13E,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-l6-fluorprosta-l3,.16-dieíiové kyseliny, [«]□ - —20,0 +
Příklad 9
Za použití způsobu, popsaného v příkladu 1, se v atmosféře dusíku do suspenze 80% hydrlclu sodného (disperze v minerálním oleji) (0,60 g) v suchém benzenu (112 ml) za míchání přidá roztok 5,90 g dimethyl-[ (2-oxo-3-f!uor-4-cyklohexyl)-3Z-butenyljfosfonátu v 50 ml suchého benzenu. V míchání se pokračuje po dobu 30 minut a pak se přidá roztok 6,8 g Ια-j 7-(melhoxykarbonyljhexyl j-2/+formyl-3«-hydroxy-5a-acel· oxycyklopentanu v 50 ml suchého benzenu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 25 C’C, pak se neutralizuje kyselinou octovou a v míchání se pokračuje po dobu dalších 30 minut.
Organická fáze se promvje až do neutrální reakce vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní odpařením, ho vyčištění na silikagelovém sloupci se získá 3.55 у čistého methylesteru 13E.16Z-9^,ll^-dihydroxy-9-acetát-15-oxc-16-fluor-18, i.9,20-trinor-17-cyklohexylprosta-13,16-d-enové kyseliny, ve formě oleje, [a]0 -= +43,7 r- (c = 1, trichlormethan).
Redukcí této sloučeniny způsobem, popsaným v příkladu 4. a odstraněním 9-acetátové skupiny způsobem podle příkladu 7 se získá methylester 13E,16Z-9a,llď-15R-trihydroxy-16-fluor-i3,19,20-tTinor-17-oyklohexylprosta-13/16-dienové kyselin v, hmotnostní spektrum М/с: 426, 108, 395, 390, methylester 13E;13Z-9^,ll^-15S-irihydroxy-16-fluor-13,19,20-trinor~17-cyklohexylprosta-13,16-dienové kyseliny, hmotnostní spektrum M/e: 426, 395, 390.
Za použití stejné metody se vyrobí také tyto sloučeniny:
kyselina 5ZJ6Z-9a,ll«-15R-trihydroxy-16-fiuor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inová, [a]D = -31,5°, (С --= 1, ethylalkohol), hmotnostní spektrum (trimethylsilylderivát) M/e: 690, 601, 512, 423, kyselina 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienová, kyselina 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16fluorprosta-5,16-dien-13-inová, [a]D = -19,7°, kyselina 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,16-dien-13-inová, [«]„ = -21,0°, kyselina 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,16-dien-13-inová, [«Jo = -21,9°, kyselina SZ.ieZ-Oa.lla-lSR-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cykloliexylprosta-5,i6-dien-13-inová, [«]L, = -18,5°, kyselina 5Z,.16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (2‘-f uryl) prosta-5,16-dien-13-inová, [«]„--= —37,2°, kyselina 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydiOxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-thienyl)-prosta-6,16-dien-13-inová, [«Jo = -31,5°, kyselina 5Z, !6Z-9«,lla-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (2‘-pyrrolyl)prosta-5,16-dien-13-inová, [a]D = -16,5 °, kyselina 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3‘-pyridyl]prosta-5,16-dien-13-inová, [a]D = -7,6°, kyselina 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-pyrazinyl )prosta-5,16-dien-13-inová, [«]D = -36,0°, kyselina 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3‘-isoxazolyl)prosta-5,16-dien-13-inová, [a)D = -17,3°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a, Ha-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (2‘-f uryl )prosta-5,13,16-trienové, [a]D = —16,5° (C — 1, chloroform),
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- [ 3‘-isoxazolyl) prosta-5,13,16-trienové, [a]D = —16°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z-9a, lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (3‘-isoxazolyl) prosta-5,16-dien-3-inové, [a]D = -17,5°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienové, [a]rJ = -20°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z.16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,16-dien-13-lnové, [ л ] o — —19°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,13,16-trienové, [a)D = -22°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,16-dien-13-inové, fajn = -18,5°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,13,16-trienové, [a]D = -21,8°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,16-dien-l 3-dienové, [a]o = —22,5°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylprosta-5,13,J,6-trienové, fa)n = -17,5°,
N-inethansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z-9a, lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylprosta-5,16-dien-13-inové, [a]D = -15,6°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-trihvdroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (3‘-chlorfenyl ] prosta-5,13,16-trienové, [a]D = -23,7°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-trlhydroxy-16-f!uor-18,19,20-trmor-17-(4‘-trifluormethylfenyl)prosta-5,13,16-trienové,
Mo = -22,9°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9 a, lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trionové, [a]D = -24°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z259869
-9α,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inové, Ыо - —20,7°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (3‘-f uryl )prosta-5,13,16-trienové,
Ыи - —17°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z.16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trmor-17- (3‘-furyl )prosta-5,16-dien-13-inové, [al·, - --20°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,201 -trinor-17- [ 2‘-thienyl) prosta-5,13,16-trienové, [a]D - —27°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z.16Z-9a, lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl) prosta-5,16-dien-13-inové,
HV —25-,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9 a, lla-.15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trmor-17- (2‘-pyrrolyl) prosta-5,13,16-trienové, .
[a]D == —18,5°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-pyrrolyl)prosta-5,16-dien-13-inové, [alD = -16,5°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- [ 3‘-pyridyl) prosta-5,13,16-trienové, [«Id ·-= — 17°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20- trinor-17- (3‘-pyridyl) prosta-5,16-dien-13-inové, [aJD = -17,2»,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (2‘-pyrazinyl) prosta-5,13,16-trienové, [a]n = -31,7°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z9a,lla-15R-trihydroxy-Í6-fluor-18,19,20-17-(2‘-pyrazinyl) prosta-5,16-dien-13-inové,
Wd = -30», kyselina 5Z,16Z-9a,l La-15R-trihydroxy-16-fluor-16,19,20-trinor-17-(2‘-pyrazinyl)prosta-5,16-dien-13-inová, [aJD = —36,0°. .
Příklad 10
Do roztoku methylesteru 5Z,13E-9a-15R-dihydroxy-9-acetát-18,19,20-trincr-16-fluor-17-(24uryl)prosta-5,13,16-triemové kyseliny (0,450 g) v 3 ml suchého dimethylformamidu se přidá 0,070 g imidazohi a 0,147 g terc.-butyldimethylchlorsilanu.
Roztok se míchá po dobu sesli hodin při teplotě místnosti, pak se rychle ochladí 40 mililitry ledové vody a extrahuje se třikrát diethyletherenr (vždy 30 ml). Organická táze se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku.
Surový produkt se čistí chromatografií na sllikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 20 : 80 jakožto elučního prostředku, čímž se získá 0,506 g čistého methylester-15-terc.-butyl-dimethylsílyletheru 5Z,13E-9a-15R-dihydroxy-9-acetát~18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2‘-furyl)prcsta-5,13-trienové kyseliny. Produkt (0,400 g) se rozpustí v 5 ml suchého methanolu a přidá se 0,075 g uhličitanu draselného; reakční směs sé míchá po dobu 8 hodin, rychle se ochladí 30% vodným roztokem natriumhydrogenfosfátu (40 ml), extrahuje se ethylacetátem, vysuší se a odpaří se к suchu, čímž se získá 0,452 g methylester-15-terc.-butyldimetyl~ silyletheru 5Z,13E-9a-l 5R-dihydroxy18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2<-furayl)prosta-5,13,16-trienové kyseliny. Produkt se roz• pustí v 10 ml suchého benzenu a přidá se 1 ml DMSO, potom 0,161 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,1 ml 0,1 M roztoku pyridiniumtrifluoracetátu. Roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti o pak se přidá 6 ml 30% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného.
Pevná látka se odfiltruje a promyje se benzenem; organická fáze se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá surový methylester-15-terc.-butyldimethylsilylether 9-oxo-5Z,13E-15R-hydroxy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2‘-furyl)prosta-5,13,16-trienové kyseliny (0,450 gramu) Do roztoku surového produktu v tetrahydrofuranu se přidá 0,220 g kyseliny octové a 0,320 g tetrabutylamoniumfluoridu a směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu, promyje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, pak se vysuší a rozpouštědlo se odstraní. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 70 : 30 jakožto elučního činidla, čímž se získá 0,215 čistého methylesteru 5Z,13E-9-oxo-15R-hydroxy-18,19,20-trinor-16-fluor-17- (2‘-f uryl) prosta-5,13,16-trienové kyseliny, [Ύ]η = —27,4° (C = 1, ethylalkohol).
Obdobným způsobem se ze vhodných de259869 rivátů prostatrienové kyseliny připraví následující sloučeniny:
[alD = —81,4°, [a]565 = —492° (C = 1, ethanol),
NMR (CDC13), d ppm: '
3,64 (3H, S),
4,79 (1H, dt),
5,37 (2H, m),
5,82 (1H, d),
7,2 až 7,6 (5H, m), methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trifluor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, la]D = -404 [a]365 = —289,5° (C = 1, ethanol), methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-pyridyl)prosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]D = -79,5°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-pyridyl]prosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]D = -43,2°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [«]□ = -41,2°.
Dále se obdobným způsobem získaný produkt nejprve oxiduje a pak se odstraní chránící skupiny v poloze 11 a 15, čímž se získá methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a Jo = -93,3°, («1365 = —52,4°.
Příklad 11
Roztok 0,42 g 11,15-bis-THP-etheru kyseliny 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-15-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-díen-13-inové v 20 ml acetonu se ochladí na teplotu —15 °C a potom se zpracuje 0,8 ml Jonesova činidla, přidaného v průběhu 4 minut. Reakční směs se nechá ohřát až na teplotu —10 °C a udržuje se po dobu 20 minut na této teplotě. Po zředění 108 ml benzenu se organická fáze opakovaně promyje nasyceným roztokem síranu amonného až do neutrální reakce, vysuší a odpaří do sucha, čímž se získá 0,40 g 11,15-bis-THP-etheru ky seliny 5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fGnylprosta-5,6-dien-13-inové. Roztok surového produktu se deacetaluje zpracováním vodným 0,2 N roztokem kyseliny oxalové za teploty 35 °C po dobu 8 hodin. Po odpaření acetonu ve vakuu se vodná fáze extrahuje diethyletherem a spojené etherové extrakty se promývají do neutrální reakce vodou, suší a odpaří do sucha. Surová kyselina 5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inová se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 90 : : 10 jako elučního činidla, čímž se získá 0,185 g čisté kyseliny 5Z,16Z-9-oxo-117-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inové, [a]D = —72е (C= 1, ethanol].
Obdobným způsobem, jak shora uvedeno, se získají tyto sloučeniny:
kyselina 5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluorprosta-5,16-dien-13-inová, [«]„ = -79°,
5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-methylprosta-5,16-dien-13-inová kyselina, [a]D = -69,8°,
5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,16-dien-13-inová kyselina, [«b = -73,5°,
5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylprosta-5,16-dien-13-inová kyselina, [«]o = -81°,
5Z,16Z-9-oxo-llo!-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-furyl)prosta-5,16-dien-13-inová kyselina,
- [a]D = -58,6°,
5Z,16Z-9-oxo-llrí-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (2‘-thienyl) prosta-5,16-dien-13-inová kyselina, [a]D = -47,5°,
5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-T7-(2‘-pyrr olyl jprosta-5,16-dien-13-inová kyselina, Í«]d = -61,7°,
5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (3‘-pyridyl Jprosta-5,16-dien-13-inová kyselina, [a]D = -87,3°,
5Z,16Z-9-oxo-ll«-15R-dihydroxy-16-fluor18,19,20-trinor-17- (2‘-pyrazinyl) prosta-5,16-dien-13-inová kyselina, [“Id = -42,9°,
5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (3‘-isoxazolyl) pr osta-5,16-dien-13-inová kyselina, [a]D = -31,2°.
Obdobným způsobem se ze vhodných 11,15-bis-tetrahydropyranetherových derivátů získají následující sloučeniny:
Π 9 8 δ Я
5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienová kyselina, [α]η - —81,5°,
5Z,13'<YlCb7>9-oxo-l:i.crl5R-dihydroxy-16-fluOr-20-methylprosta-5,13,16-trienová kyselin;!,
Ио - --71,2°,
5Z,13E,lQZ-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-f].uc;-20-eLhylprosta-5,13,16-trienová kyselina,
Ho = -72,0°,
5Z,13E,16Z-9-oxo-lla~15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylproste.-5,13,16-ti'ienová kyselina, [a]D = -82,5°, kyselina 5Z, 16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,16-d.ian-13-inová, [«]□ = -—69,8°.
Příklad 12
Roztok 0,530 í; 11,15-bis-Ti 1?-ei.heru kyseliny 5Z,16Z-97,lla-15R4ri]iydí’oxy-lG-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inové v 20 ml acetonu se ochladí na teplotu —15 CC a. potem se zpracuje 0,8 ml Jonesova činidla, přidaného v průběhu 4 minut. Reakční směs se nechá ohřát až na teplotu —10 °C a. udržuje se po dobu 20 minut na této teplotě. Po zředění 108 ml benzenu se organická fáze opakovaně promyje nasyceným roztokem síranu amonného až do neutrální reakce, vysuší a odpaří do sucha, čímž se získá 0,40 g 11,15-bis-THP-etheru kyseliny 5Z,16Z-9-oxolln;-15R-dihydroxy-16-fluor-Í8,19,20-trinor-17-fen.ylprosta-5,16-djen.-l3~inové. Roztok surového produktu se deacetalatuje zpracováním vodným 0,2 N roztokem kyseliny šfavelové. Po odpaření acetonu ve vakuu se vodná fáze extrahuje diethyleřherem a spojené etherové extrakty se promývají do neutrální reakce vodou, suší a odpaří do sucha.
Surová kyselina 5Ζ,16Ζ-9-οχ·ο-11τ-15Ε-άίhy droxy-16-flu or-18,19,20-trinor-17-f enylprosta· 5,16-d.ien-13-inová se chromatografuje na silikagelu za použití směsí roethylenchloridu a ethylacetátu v poměru 90 : 10 jako elučního činidla, čímž se získá 0,185 g čisté kyseliny 5Z,16Z-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,2O-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-i3-inové, [с/],, - -72е (C - 1, ethanolj.
Obdobným způsobem, jako shora uvedeno, se získají tyto sloučeniny:
5Z,16Z-9-oxo-llQf-dihydroxv-16-fluorprosta-5,16-dien-13-mová kyselina, [do - -79°,
5Z,13E,16Z-9-oxo-lU-15R-dihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor17- (3‘-nhlorf enyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina, [«] o = —87°,
5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dih.ydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (4‘-trifluormethylfenyl)prosta-5,13,16-trien>ová kyselina, [*b - —89,2°,
5Z,13E,16Z-S-cxo-lla-15R-dihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienová kyselina, [<do = -93*,
5Z,13E,16Z-9-oxo-llzY-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-f uryl 1 pros ta-5,13,16-trienová kyselina, kb = —79;
5Z,13E,16Z-9-cxo-lltf-15R-dihydroxy-16-iluor-18 ?19;20-trinor-17- (2Mhienyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina, [tfjn = -81°,
5Z,13E,16Z-9-oxo-ll-?z-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2-pyrralyl)prosta-5,13,16-trienová kyselina, kdo —27.5°,
5Z,13E,16Z-9-oxo-l.lrz-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (3‘-pyridyl )prosta-5,13,16-trienová kyselina, k]o = —37,4°,
5Z,13E,16Z-9-oxo-llív-15R-dihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (2‘-pyrazinyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina, kb = -4V°,
5Z.13E,l6Z-9-oxo-ll v-15R-dihydroxy-16-flu or-18.19.20-trmor-17~ (3‘-isoxazolyljprosta-5,13,16-trienová kyselina, kb - -51X
5Z,13E,16Z-9-oxo-l 5R-hydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienová kyselina, kb = —42,4°, 5Z.13E,16Z-9-Oxo-l.‘5R-h.ydroxy-10-fiuor-18.19,20-trinor-17-fenylprosla-5,13,10-trienová kyselina, [a]» - —82.7;
5Z,13E.16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-’fluor-18.19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienová kyselina, kb _4i;
5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fhicv-18,19,20-trinor-17- (2‘-pyriďyl) pros ta-5,13,16-trienová kyselina, kb = __80X
5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,.20-trinor-17- (2ť-pyridyl) pros ta-5,13,16-trienová kyselina, [«Jo = -44,5°.
P ř í к 1 a d 13
Do 0,751 g methylester-9,15-bis-dimethyl-terc.-butylsilylether-ll-benzoátu 5Z,13E,16Ζ-9», ll#-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (2 ‘-f uryl) prosta-5,13,16-trienové kyseliny, rozpuštěného v 7 ml suchého methanolu, se přidá 0,166 g uhličitanu draselného a směs se míchá po dobu šesti hodin.
Reakční směs se rychle ochladí ledově chladným dihydrogenřosforečnanem sodným (70 ml) a extrahuje se ethylacetátem; organická fáze se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 20 : 80 jako elučního činidla, čímž se získá 0,453 g čistého methylester-9,15-bis-dimethyl-terc.-butylsilyletheru 5Z,13E,16Z-9rc,lla-15R-trihydroxy-16-16-f luor-.18,19,20-trinor-17- {2‘-f игу 1) prosta-5,13,16-trienové kyseliny. Tato sloučenina se rozpustí v 3 ml dichlormethanu a přidá se suspenze pyridiniumchlorchromátu (0,266 gramu) v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny a pak se přidá 40 ml diethyletheru; černá pevná látka se odfiltruje a organická fáze se destiluje, čímž se získá surový zbytek, kterým je 0,383 g methylester-9,15-bis-dimethyl-terc.-butylsilylether 5Z,13E,16Z-9«-15R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-furyl)prosta-5,13,16-trienové kyseliny.
Surový 11-oxo-derivát se rozpustí v 3 ml 30% směsi acetonitrilu a 40 % vodného roztoku fluorovodíku a roztok se míchá po dobu dvou a půl hodin. Pak se přidá 50 ml trichlormethanu a 10 ml vody a organická fáze se oddělí, promyje, vysuší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 70 : 30 jakožto elučního činidla, čímž se získá 0,173 g čistého methylestcru 5Z,13E,16Z-9a-15R-dihydrox.y-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-furyl)prosta-5,13,16-trienové kyseliny o teplotě tání 98 °C.
Příklad 14
Roztek 0,470 g methylester-15-tetrahydropyranetheru 5Z,13E,16Z-9«,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny v 25 ml acetonu se ochladí na teplotu —30 CC a pak se zpracuje 1,2 ml Jonesova činidla, přidaného v průběhu. 4 minut. Reakční směs se míchá při teplotě — 30 CC po dobu 15 minut a pak se nechá ohřát až na teplotu —10 C a udržuje se po dobu 15 minut při této teplotě. Teplota směsi se nechá stoupnout na teplotu místnosti a pak se směs zředí benzenem (100 ml) a organická fáze se promyje nasyceným roztokem síranu amonného až do neutrální reakce, vysuší se a odpaří se к su chu, čímž se získá 0,450 g směsi methylem ter-15-tetrahydropyranetheru 5Z,13E,16Z‘ -9a-15R-dihydroxy-ll-oxo-16-íluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny a methylester-15-tetrahydropyranetheru 5Z,13E,16Z-16-fluor-9-oxo-ll^-15R-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny.
Roztok surové směsi v 25 ml acetonu se zpracuje vodným 20% roztokem kyseliny octové při teplotě 40 (25 ml) v průběhu dvou hodin. Roztok se extrahuje diethyletherem, promyje se až do neutrální reakce, vysuší se a obě sloučeniny se rozdělí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 70 : 30 jakožto elučního činidla, čímž se získá 0,136 gramu čistého methylesteru 5Z,13E,16Z-9a-15R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13-16-trienové kyseliny o teplotě tání 72 °C a 0,121 g čistého methylesteru 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny o teplotě tání 45 f,C.
P ř í к 1 a d 15
Roztok 0,40 g 5Z,13E,16Z-9a,llft'-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trnior-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny v 15 ml diethyletheru se zpracuje s 1,1 ml 1 N roztoku diazomethanu. Žlutý roztok se míchá po dobu 15 minut a pak se odpaří к suchu, čímž se získá 0,42 g čistého methylesteru 5Z,13E,16Z-9a,l 1 a-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trmor-17-fenylprost a-5,13,16-trienové kyseliny.
ίΓ*]ΐ) --27°,
HO - —146° (C - 1, etlmuol).
Shora popsaným způsobem se z 5Z,13E,16Z-9^117-15S-trihydroxy-lu,19,20-ti’mor-16-fluor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny získá čistý methylester 5Z, 13E,16Z-9tt,lla-15S-t.rihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-^-fenylprost.a-SjlB.lG-triencvé kyšelíny, [a]0 -ь28,1° (C 1, ethanol).
Obdobným způsobem se mohou připravit následující methylestery:
methylester 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-lrienové kyseliny, (a]D = —21°, methylester 5Z,16Z-'jt,llo:-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,16-dien-13-inové kyselinv, [«]u = —2.1,5°, ' methylester 5Z,13E,16Z-9o;,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]D = —19°,
5 9 3 В 9 methylester 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [<r]D = -14,7°, methylester 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-.16-fluor-18,19,2Ó-trinor-17-(2‘-furyl)prosta-5,13.16-trienové kyseliny, [«]0 = —21°, methylester 5Z,13E,16Z-9a,ll«-15R-trihydroxy-J 6-fIuor-18,19,20-trinor-17-(2‘-furyl)prosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [α]ι> = -38°, methylester 5Z,lGZ-9a,ll«-15R-tririydroxy-16-fluorl3,19,20-trinor-17-(2‘-thienyl)prosta-5,13,16-trienové kvseliny, [a]o = -32°, methylester 5Z,16Z-9aí,lla-15R-trihydroxv-16-fluor-18,19,20-trmor-17-(2‘-thienyl)prosta-5,16-dien-13-lnové kyseliny, [a]D = -.19,2°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-f luorprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]„ = -80,5°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,13.16 trienové kyseliny,
И1г '·· .....72°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-ll«-15R-dihydroxv-16 fluor-20-ethylprosla-5,13,16-trienové kyseliny, [a]o = -70,5°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dlhydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]o = -93,3°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2 -furyl)prosta-5,13,16-trienové kyseliny, [«]„ = -81°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-thienyl)prosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]D = -82,5°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17. - (3‘-pyridyl )prosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]D = -38°, methylester 5Z,16Z-9-«,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-.18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-prost'<i-5,16-dien-13-inové kyseliny, [a]o = -17,6°.
Příklad 16
Chlorid měďný (0,017 g) se přidá do roztoku 1,373 gramu dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) v 0,661 g 2-ethoxyethanolu ochlazeného na 0 °C. Směs se míchá po dobu přibližně jedné hodiny při teplotě 0 CC a pak se teplota nechá stoupnout na teplotu místnosti a směs se udržuje na této teplotě po dobu 24 hodin. Směs se pak zředí n-hexanem (5 ml), zfiltruje se na sllikagelu a promyje se n-hexanem. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 1,00 g čisté dicyklohexyl-2-ethoxyethylisomočoviny; tento produkt se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a přidá se do roztoku 5Z,13E,16Z-9rť,lla-15R-triby(.lroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-£enylprosŤa-5,13,16-trienové kyseliny (1 g) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se ohřeje na 60 °C a udržuje se na této teplotě po dobu šesti hodin. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu a takto získaný surový produkt se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 70 : 30 jakožto elučního činidla. Získá se 2-ethoxyethylester čisté 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]d = —24,4°, (C 1, trichlormethan). Obdobným způsobem se získají následující 2-ethoxyethylestery:
2-etboxyethylester 5Z,13E,16Z-9a,l.la-15R-trihydroxy-16-f luorprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [α]η = -16,5°, ’
2-ethoxyethylester 5Z,16Z-9-r,lla-15R-trihydroxy-16-f luorprosta-5,15-dien-13-inové kyseliny, [a]D = -18°,
2-ethoxyethylester 5Z,13E,16Z-9a,ll«-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]n -15°, ,
2-ethoxyethylester 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylprosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [a]o = -16,8°,
2-ethoxyethylester 5Z,16Z-9a,ll«-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [a]o = -20°,
2-ethoxyethylester 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (2‘-f uryl) prosta-5,13-,16-trienové kyseliny, [a]o = -19,5°,
259369
2-ethoxyethylester 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trmor-17-
- (2‘-f uryl) prosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, kin —30,7°,
2-ethoxyethylester 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-lG-fluor-18,19,20-trinor-17-
- [ 2‘-thienyl ) prosta-5,13,16-trienové kyseliny, [«]d = —25°,
2-ethoxyethylester 5Z,16Z-9a,lla-15R-trjhydroxy-16-fluor-18,19,20-triDor-17-
- (2‘-thienyl )prosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [a]D = —20,7°.
Příklad 17
1,5 ml Jonesova činidla se nakape do roztoku ochlazeného na —25 °C N-methansulfenylamid-ll,15-bis-tetrahydropyranetheru 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16~fluor-18,19,20-trinor-17-[2‘-f uryl) prosta-5,13,16-trienové kyseliny (1,1 g) v acetonu (15 ml). Po ukončeném přidávám se teplota nechá stoupnout na — 8 CC a reakční směs se míchá po dobu 20 minut. Směs se pak zředí benzenem, promyje se nasyceným roztokem síranu amonného až do neutrální reakce, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří při teplotě 20 °C ve vakuu. Zbytek (0,85 g) se roz pustí v 30 ml acetonu a zpracuje se 1 N roztokem kyseliny šťavelové (5,5 ml) p > dobu 8 hodin při teplotě 40 eC. Když je reakce ukončena, rozpouštědlo se odpaří, čuuž se získá surový zbytek, který chromatografií na silikageJu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 35 : 65 poskytuje čistý N-methansulfonylamid 5Z.13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-f uryl ] prosta-5,13,16-tr.ienové kyselíny (0,32 g), [a]D = —79° C — 1, ethanol).
Obdobným způsobem se získají tyto sloučeniny:
N-methansulfonylamid 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienové kyseliny, kb = —81°,
N-methansulfonylamid 5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluoi,prosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, kb = -83°,
N-methylsulfonylamid 5Z,l?E,16Z-9-oxo -lla-15R-dihydroxy-16-flucr-20-methylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, kb = -69°,
N-methansulfonylamid 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, kb = -49,5°,
N-methansulfonylamid 5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20~methylprosta5,16-dien-13-inové kyseliny, kb = -72°,
N-methansulfonylamid 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R~dihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,13,16-dienové kyseliny, [a]D - -70,5°,
N-methansulfonylamid 5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [«Id = —71°,
N-methansulfonylamid 5Z,13R,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (3ť-chlorf enyl) pr osta-5,13,16-trienové kyseliny, kb = -81°,
N-methansulfonylamid 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (4č-trif luormethylfenyl) prosta-5,13,16-trienové kyseliny, kb - -84°,
N-methansulfonylamid 5Z,13E,16Z-9-oxo-11a 15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-f enylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [ajn - -91,5°,
N-methaiisulionylamid 5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, kb = -90°.
Příklad 18
Roztok methylesteru 5Ζ,13Ε.16Ζ-9α,11α-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny (0,5 g) v methanolu (10 ml) se ochladí solankou a suchý NH3 se probublává roztokem až do nasycení. Reakční nádoba se uzavře a reakční směs se udržuje na teplotě místnosti po dobu 24 hodin; amoniak se odežene dusíkem a methanol se odstraní. Surový produkt se čistí preparativní chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1: 1, jakožto elučního činidla. Získá se čistý amid 5Ζ,13Ε,16Ζ-9α,11α-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny (0,39 gramu), kb = —24° (c = 1, ethanol).
Stejným způsobem se získají tyto amidy:
amid 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, kb = -22 c, amid 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (2‘-f uryl) 41
-prosta-5,13,-16-trienové kyseliny,
Но = —19,6 °, amid 5Z,13Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16dtoor-18,19,20-trinor-17-(2Lfuryl)prosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [«Jo - —21°, amid 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-Huor-18,19,20-trmor-17-(2‘-thienyl)pros’.a-5,13,161rienové kyseliny, [a]D - —30 °C, amid 5Z,16Z-9a,ll«-15R-trihydroxy-16-fluor-18J9,20-trinor~17-(24hienyl)prosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [a]D —26,7°, amid 5Z,13E,16Z-9«,lla-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienové kyselin/, Ho - —21,5°, amid 5Z,16Z-9a,llc;-15R-trihydroxy-’i 6-fluorprosta-5,l6-d’en-.13-lnové kyseliny, (alD = —19,7°, amid 5Z,13E,16Z-9a*,ll^-15R-t:rih.ydroxv-16-fluor-13,19,20-tvinor-17-cyklohexylprosta-5.13.1!3-trienové kyseliny, Wd = — 18°, amid 5Z,16Z-9«,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trino??-17-cyklohexylprosta-5,16-d.ien-13-mové kyseliny, [a]n = -19,6°.
P ř í к 1 a d 19
Roztok 5Z,13E,16Z-9a,ll«-15R-trlhydroxy-16-fluor-18,19,20-trmor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny [0.60 g) v 5 ml ethanolu se zpracuje 15 ml O,1N rozteku hydroxidu sodného. Alkohol se odstraní vc vakuu a vodný roztok se lyofilizuje. čímž se získá 0.64 g suché sodné soli 5Z,13E,16Z-9sv,lla-15R-trihydroxy-16-f)uor-18,19,20-trinor-17-fen.ylprosta-5,13,16-trienové kyseliny ve formě bílého prášku, |/d|, - 22° (c - 1, etoanol).
Obdobným způsobem se získá sodná sůl následujících sloučenin:
5Z,12E,16Z--9rc,lla-15R-trihydroxy-16-Iluorprosta-5.13,16-trienová kyselem, [Ofin - —19,5 ”,
5Z,13E,16Z-0«,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,13,16-trienová kyselina, [cejo = —20°,
5Z,13E,16Z-9ft,ll«-15R-trihyclroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,13,16-trienová kyselina,
Ho - —20,8 е,
5Z,13E,16Z-9/Y,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trin.or-17-cyklohoxylprosta-5,13,16-trienová kyselino, [ajD = -17,9°,
5Z,13E,16Z-9a.llíY-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (3‘-ch.lorfenyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina, Wd = -24,5°,
5Z,13E,16Z-9:>f,.llr;-15R-trihydroxy-16-fluor-18;19,20-trinor-17-(4<-trifluormethylfenyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina, [a]D = —23°,
5Z,13E,16Z-9%,ll?<-15R-trihydroxy-16-f luor-18.19,20-t rinor-17- [ 2'-furyl )prosta-5,13,16-trienová. kyselina, Ho - -19,5°,
5Z,13E,16Z-9^,ll'Y-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (2‘-thienyl) prosta-5,13,16-l:rienová kyselina, Ho = -18,8°,
5Z,13E,16Z-9a.lla-15R-tnhydroxy-16-f luor-18,19,20-trin.or-17- (2'-pyrrolyl) prosta-5,13,16-trienovu kyselina, = —15°,
5Z,13E,16Z-9rc,llc'-15R triliydroxy-W-•11еог-18,19,20-1Г1пог-17-(3‘-руг1(1у1)’ prosta-5.13,16-točnová kyselina, [«]D - -—15,5
5Z.I.3E,16Z-99?,ll«-15R-:rihydroxy-16-'Huor-18,'i0,20-triuor-i7-{.2''-pyrazinyl)j) r a s i a - o,. L 3.. o -r i c 3 o v á к у з э > < n а, • а ; и — — 33° а
5Z,13E,16Z-9«:ll(Y-15R-trihydiOxy-16-fhmr-18,19,20-tiůnor-17-[3Msoxazolyl) prosta-5,13,16--nenová kyselina, Í«Id = —17°.
Claims (5)
- pRedmét vynalezu1. Způsob výroby 16-fluor-16,17-ididehydroprostanoidů obecného vzorce I kdeR znamená1. hydroxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce —OR‘, kde R‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
- 2. skupinu obecného vzorceR“ / —N \R“‘ kde jak R“, tak R“‘ na sobě nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
- 3. skupinu obecného vzorceV./ —W—(CH2)n—X kde W znamená atom kyslíku, n je celé číslo 1 až 4 а X představuje skupinu obecného vzorce OR‘, kde R má shora uvedený význam, nebo
- 4.skupinu obecného vzorce —NHS02R1v, kde R,v znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze symbolů Ri a R? značí atom vodíku a druhý hydroxyskupinu nebo Ri a Rz spolu dohromady tvoří oxoskupinu, jeden ze symbolů Rs a R4 znamená atom vodíku a druhý hydroxyskupinu nebo R3 a R4 značí vždy atom vodíku nebo spolu dohromady vytvářejí oxoskupinu, jeden ze symbolů R5 a Re znamená hydroxyskupinu a druhý atom vodíku, m značí nulu nebo celé číslo 1 až 3,R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, monocykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, nesubstiíuovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího trihalogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, nebo R7 znamená pětičlenný nebo šestičlenný heteromonocy klícky kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,A znamená skupinu trans—CH=CH—., nebo —C=C— a symbol rrrr: značí jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu, za podmínky, že R3 a Ri nevytvářejí oxoskupinu, jestliže Ri a R2 tvoří oxoskupinu a jejich farmaceuticky nebo veterinárně přijatelných solí a jejich isomeru. například epimerů, vyznačující se tím, že se podrobuje redukci karbonylová skupina v poloze 15 sloučeniny obecného vzorce II kdeA, m a Rz mají shora uvedený význam aRa znamená skupinu R shora definovanou nebo skupinu obecného vzorce —OQ, kde Q znamená chránící skupinu karboxylové skupiny, jeden ze symbolů Ri‘ a Rz‘ značí atom vodíku a druhý voluou nebo chráněnou hydroxyskupinu nebo Ri‘ a Rz* vytvářejí spolu dohromady chráněnou oxoskupinu, jeden ze symbolů R3 a R? znamená atom vodíku a druhý volnou nebo chráněnou hydroxyskupinu nebo Rs a R? znamenají oba atom vodíku nebo Из1 a R? vytvářejí spolu dohromady chráněnou oxoskupinu, a v jakémkoliv pořadí se odstraní popřípadě přítomné chránící skupiny a popřípadě se rozdělí získaná epimerní směs 15S-hydroxyslou45 cenin a :15R-hydroxysloučenin na jednotlivé epimery a/nebo je-li žádoucí, oxiduje se sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze substituentů Ri, Rž, Rs a R4 znamená volnou hydroxyskupinu, přičemž se podrobí ochraně hydroxyskupina představovaná jedním ze substituentů Rs a Re a podle potřeby ochrany hydroxyskupina, popřípadě představovaná jiným ze substituentů Ri, R2, Ró a R4 a poté se odstraní chránící skupiny tak, že se získá v závislosti na použité výchozí látce buď sloučenina obecného vzorce I, ve které Ri a R? dohromady tvoří oxoskupinu, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve které R3 a R4 dohromady tvoří oxoskupinu nebo směs takových oxidačních produktů a v tomto případě se rozdělí získaná směs na jednotlivé oxidační produkty a/nebo je-li žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu a kde přítomné hydroxyskupiny jsou ve volné nebo chráněné formě nebo její reaktivní derivát, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R má jiný význam než je hydroxyskupina, esterifíkační nebo amidační reakcí a potom odstraněním popřípadě přítomných ochranných skupin a/nebo je-li žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převede na svou sůl a/nebo je-li žádoucí rozdělí se směs isomerů sloučeniny obecného vzorce I na jednotlivé isomory.2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se podrobí redukci sloučenina obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kdeR znamená1. hydroxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce OR‘, kde znamená R‘ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo2. skupinu obecného vzorceR“Z —N \R«<kde R“ a R‘u znamená na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo3. skupinu obecného vzorce —W—(CH2)h-X, kde W znamená atom kyslíku, n je číslo 2 а X znamená skupinu obecného vzorce —OR‘, kde R‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jeden ze symbolů Ri a Rs znamená atom vodíku a druhý hydroxyskupinu nebo Ri a R2 spolu dohromady znamenají oxoskupinu, jeden ze symbolů R3 a R4 znamená atom vodíku a druhý hydroxyskupinu nebo Rs a R4 značí vždy atom vodíku, jeden ze symbolů Rs a R6 znamená atom vodíku a druhý hydroxyskupinu,111 značí nulu,R? znamená alkylovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo trihalogenmethylovou skupinou, nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný heteromonocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,A znamená skupinu vzorce —CH- CH-trans nebo skupinu — C^C— a __ představuje cis-dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu a jejich farmaceuticky a veterinárně vhodných solí.3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se podrobí redukci sloučenina 0becného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 znamená n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu, trifluormethylfenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 2.4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se podrobí redukci sloučenina obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce —OR\ kde R‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Rl znamená hydroxyskupinu a Ra značí atom vodíku nebo Ri a R2 spolu dohromady vytvářejí oxoskupinu, Rs znamená hydroxyskupinu a Rd značí atom vodíku nebo R3 a R4 představují vždy atom vodíku, jeden ze symbolů Rs a Rs značí atom vodíku a druhý hydroxyskupinu, m je nula, Rz znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, A znamená skupinu vzorce —CH=CH-ťrans nebo skupinu vzorce —C=C— a symbol představuje cis-dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, a jejich farmaceuticky a veterinárně přijatelných solí.
- 5. Způsob podle bodů 1 a 4 vyznačující se tím, že se podrobí redukci sloučenina obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená —CH= =CH-trans skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 4.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838324004A GB8324004D0 (en) | 1983-09-07 | 1983-09-07 | 16-fluoro-16 17-didehydro prostanoids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS636084A2 CS636084A2 (en) | 1988-04-15 |
CS259869B2 true CS259869B2 (en) | 1988-11-15 |
Family
ID=10548451
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS846360A CS259869B2 (en) | 1983-09-07 | 1984-08-22 | Method of 16-fluoro-16,17-didehydroprostanoides production |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4626597A (cs) |
JP (1) | JPS6072859A (cs) |
KR (1) | KR850002830A (cs) |
AU (1) | AU562725B2 (cs) |
BE (1) | BE900414A (cs) |
CH (1) | CH662114A5 (cs) |
CS (1) | CS259869B2 (cs) |
DE (1) | DE3430626A1 (cs) |
DK (1) | DK406484A (cs) |
ES (2) | ES8607022A1 (cs) |
FI (1) | FI843285A (cs) |
FR (1) | FR2551436B1 (cs) |
GB (2) | GB8324004D0 (cs) |
GR (1) | GR80204B (cs) |
HU (1) | HU192430B (cs) |
IL (1) | IL72749A (cs) |
IT (1) | IT1180210B (cs) |
NL (1) | NL8402666A (cs) |
NO (1) | NO843355L (cs) |
NZ (1) | NZ209294A (cs) |
PT (1) | PT79113B (cs) |
SE (1) | SE8404334L (cs) |
SU (1) | SU1442070A3 (cs) |
ZA (1) | ZA846580B (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8625326D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5317032A (en) * | 1987-10-02 | 1994-05-31 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandin cathartic |
EP0310305B1 (en) * | 1987-10-02 | 1992-07-22 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Cathartics |
AU616564B2 (en) * | 1988-09-29 | 1991-10-31 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Novel pyrazole compounds, method for production thereof, use thereof and intermediates for production thereof |
US5099644A (en) * | 1990-04-04 | 1992-03-31 | General Electric Company | Lean staged combustion assembly |
US6680339B2 (en) | 1996-11-12 | 2004-01-20 | Alcon Manufacturing, Ltd. | 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives |
CA2269855A1 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Alcon Laboratories, Inc. | 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives |
CA2477080C (en) * | 2002-03-01 | 2010-09-28 | Allergan, Inc. | Preparation of prostamides |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3987087A (en) * | 1971-07-29 | 1976-10-19 | The Upjohn Company | Phenyl-substituted prostaglandin-f type analogs |
GB1396206A (en) * | 1972-04-27 | 1975-06-04 | Upjohn Co | Prostaglandins and the preparation thereof |
ZA744581B (en) * | 1973-07-20 | 1975-07-30 | Upjohn Co | Prostoglandin analogs |
US4059576A (en) * | 1973-08-06 | 1977-11-22 | Hoffmann-La Roche, Inc. | 11-Substituted prostaglandins |
GB1484591A (en) * | 1974-04-11 | 1977-09-01 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin compositions |
AU501803B2 (en) * | 1975-03-21 | 1979-06-28 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Fluoro-prostaglandins |
US4283417A (en) * | 1976-06-14 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Bronchodialation with 13,14-dihydro-15-alkenyl prostaglandins |
US4268522A (en) * | 1976-06-14 | 1981-05-19 | Pfizer Inc. | 13,14-Dihydro-15-alkenyl- and 13,14-dihydro-15-alkynyl prostaglandins and analogs thereof |
-
1983
- 1983-09-07 GB GB838324004A patent/GB8324004D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-01 IT IT22159/84A patent/IT1180210B/it active
- 1984-08-20 FI FI843285A patent/FI843285A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-08-20 DE DE19843430626 patent/DE3430626A1/de not_active Withdrawn
- 1984-08-20 GB GB08421124A patent/GB2146325B/en not_active Expired
- 1984-08-21 NZ NZ209294A patent/NZ209294A/en unknown
- 1984-08-21 AU AU32231/84A patent/AU562725B2/en not_active Ceased
- 1984-08-21 FR FR8413013A patent/FR2551436B1/fr not_active Expired
- 1984-08-22 US US06/643,014 patent/US4626597A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-22 CS CS846360A patent/CS259869B2/cs unknown
- 1984-08-22 IL IL72749A patent/IL72749A/xx unknown
- 1984-08-22 PT PT79113A patent/PT79113B/pt unknown
- 1984-08-22 NO NO843355A patent/NO843355L/no unknown
- 1984-08-22 CH CH4020/84A patent/CH662114A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-23 ZA ZA846580A patent/ZA846580B/xx unknown
- 1984-08-23 BE BE0/213533A patent/BE900414A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 KR KR1019840005144A patent/KR850002830A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-08-24 GR GR80204A patent/GR80204B/el unknown
- 1984-08-24 DK DK406484A patent/DK406484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-28 JP JP59177631A patent/JPS6072859A/ja active Pending
- 1984-08-30 SE SE8404334A patent/SE8404334L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-08-30 ES ES535551A patent/ES8607022A1/es not_active Expired
- 1984-08-31 NL NL8402666A patent/NL8402666A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-08-31 HU HU843291A patent/HU192430B/hu unknown
-
1985
- 1985-05-31 ES ES543776A patent/ES8604135A1/es not_active Expired
- 1985-10-10 SU SU853961258A patent/SU1442070A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0299914B1 (de) | 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
US4543353A (en) | Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins | |
EP0030377B1 (de) | 9-Chlor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
EP0069696B1 (de) | 9-Fluor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
US4351846A (en) | 3-Hydroxy and 3-oxo-prostaglandin analogues | |
EP0198829B1 (de) | 9-halogen-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
CS259869B2 (en) | Method of 16-fluoro-16,17-didehydroprostanoides production | |
EP0147461B1 (de) | 11-halogen-prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel | |
US4585791A (en) | Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins | |
GB1601994A (en) | Esters of prostan-1-ol derivatives methods for their preparation and compositions containing them | |
PL112539B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 11-desoxy-16-aryl-omega-tetranorprostaglandine | |
US4088775A (en) | 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof | |
EP0069049B1 (de) | Delta 8,9-Prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
EP0213129B1 (de) | Neue 9-halogen-prostaglandine | |
SE431090B (sv) | Optiskt aktiv eller racemisk fluor-prostaglandinforening till anvendning som luteolytiskt och abortivt medel | |
EP0081455B1 (de) | 9-Brom-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
KR840000928B1 (ko) | 6-케토-pge_1 계열 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
DE2523676A1 (de) | Neue prostanderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
CS226442B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu | |
JPS6131107B2 (cs) | ||
GB2130575A (en) | Amide derivatives of 13, 14-didehydro-cycloalkyl-prostaglandins | |
DE3724190A1 (de) | 9-halogen-3-oxa-(z)-(delta)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |