CH662114A5 - 16-fluor-16,17-didehydroprostanoide und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents
16-fluor-16,17-didehydroprostanoide und verfahren zu deren herstellung. Download PDFInfo
- Publication number
- CH662114A5 CH662114A5 CH4020/84A CH402084A CH662114A5 CH 662114 A5 CH662114 A5 CH 662114A5 CH 4020/84 A CH4020/84 A CH 4020/84A CH 402084 A CH402084 A CH 402084A CH 662114 A5 CH662114 A5 CH 662114A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- prosta
- fluoro
- oxo
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 227
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 188
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 112
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- -1 trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 50
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 6
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- PXSBSBDNZRLRLK-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-pyran-2-yloxy)-2h-pyran Chemical compound O1C=CC=CC1OC1OC=CC=C1 PXSBSBDNZRLRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAAASXBHFUJLHW-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-1-phenyl-2-propyl-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC)C=C(CC)C(CCC)N1C1=CC=CC=C1 IAAASXBHFUJLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 2
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEXZJKJPFNYKB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yloxy)oxolane Chemical compound C1CCOC1OC1OCCC1 YFEXZJKJPFNYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INGXVIYZCYAGKF-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)N=C(N(CCOCC)C1CCCCC1)O Chemical compound C1(CCCCC1)N=C(N(CCOCC)C1CCCCC1)O INGXVIYZCYAGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAGYVIDJCUSBGI-UHFFFAOYSA-N C1CCOSC1OC1SOCCC1 Chemical compound C1CCOSC1OC1SOCCC1 DAGYVIDJCUSBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOHICIHVVCHUIS-UHFFFAOYSA-N [5-(methanesulfonamido)-5-oxopentyl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)NS(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 BOHICIHVVCHUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- XODWWDLLPURTOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl-[ethyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC[Si](C)(C)O[Si](C)(C)CC XODWWDLLPURTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229960002050 hydrofluoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000130 luteolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical class CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGIGDDCLBUPLQK-UIOOFZCWSA-N methyl 7-[(1R,2S)-2-(5-phenylocta-1,4-dienyl)cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound COC(CCCC=CC[C@H]1CCC[C@@H]1C=CCC=C(CCC)C1=CC=CC=C1)=O LGIGDDCLBUPLQK-UIOOFZCWSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004812 organic fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 16-Fluor-16,17-didehydroprostanoide, auf ein Verfahren zu deren Her-55 Stellung, auf pharmazeutische und Veterinäre Präparate, die diese Verbindungen enthalten, und auf Zwischenprodukte, die für deren Synthese brauchbar sind.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen sind optisch aktive oder racemische Prostanoide der Formel
60
65
0
6 5
'COR
16 17
A^15/CF=CH-(CH2)m-R7
5
662 114
worin
R steht für a) -OH oder -OR', worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl oder durch eine Monocycloalkylgruppe oder durch einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist;
b) eine Gruppe der Formel
R"
-N
\
R" '
worin R' ' und R" ', die gleich oder verschieden sind, jeweils stehen für Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; oder einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist; oder R' ' und R' ' ' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist;
c) -W-(CH2)n-X, worin W für -O- oder -NH- steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und X steht für eine Gruppe der Formel -OR' oder eine Gruppe der Formel
R"
/
-N
\
R"'
worin R', R" und R'" die obigen Bedeutungen haben; oder d) -NHS02-Riv, worin RIV steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
eines der Symbole Ri und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder Rt und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden;
eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine Oxogruppe bilden;
eines der Symbole R5 und R6 für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht;
m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
R7 steht für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Monocyclo-alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die gewählt sind aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Gruppen der Formel worin Rvund RVI, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen; oder R7 für einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus steht, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind;
A für trans-CH=CH-, -CH2-CH2- oder -C=C- steht; und das Symbol ~ für eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung steht;
unter der Bedingung, dass R3 und R4 keine Oxogruppe bilden, wenn Rt und R2 eine Oxogruppe bilden.
Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I sowie 5 die möglichen Isomeren derFormel I, z. B. die optischen Antipoden, d. h. die Enantiomeren, und die racemischen Gemische der optischen Antipoden, die geometrischen Isomeren und deren Gemische, die Epimeren und deren Gemische und die Gemische der Diastereomeren. Da die Doppelbindung zwischen den Koh-10 lenstoffatomen 16 und 17 in Formel I entweder in der Z-Konfi-guration (d. h. cis-Konfiguration) oder in der E-Konfiguration (d. h. trans-Konfiguration) vorliegen können, soll die Erfindung z.B. insbesondere sowohl die getrennten Z- oder E-Isomeren als auch die Z,E-Gemische, d. h. Gemische, die die Z-Isomeren und 15 die E-Isomeren in beliebigen Verhältnissen enthalten, umfassen.
In dieser Beschreibung können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen sowie die aliphatischen Reste der Alkoxygrup-pen verzweigt oder un verzweigt sein.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugs-20 weise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder tert.-Butyl.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Vinyl oder Allyl.
25 Eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl.
Eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.
Eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist 30 vorzugsweise eine Trihalogenmethylgruppe, insbesondere Tri-fluormethyl.
Ein Halogen ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
Wenn in bezug auf die oben für die Substituenten der Formel I angegebenen Definitionen R eine Gruppe der Formel -OR' 35 bedeutet, worin R' ein unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, handelt es sich vorzugsweise um Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere um Methyl oder Ethyl; wenn R' ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch eine Monocycloalkylgruppe substituiert ist, handelt es sich vor-40 zugsweise um ein Monocycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Wenn R' oder eines der Symbole R" und R" ' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch einen wie oben definierten fünfatomigen oder sechsatomigen monocy-45 clischen Heterocyclus substituiert ist, ist der monocyclische Heterocyclus z. B. Furyl, Tetrahydrofuryl oder Pyridyl.
Wenn R für eine Gruppe der Formel
R"
/
50 ~N
R" '
steht, worin R' ' und R" ', die gleich oder verschieden sind, jeweils für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, ist die 55 Alkylgruppe vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl.
Wenn R für eine Gruppe der Formel
R"
-N
60 \
R" '
steht, worin R' ' und R" ' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen oben definierten fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus bilden, handelt es 65 sich vorzugsweise um Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino oder Piperazino.
Bevorzugte Gruppen derFormel -OR' sind Methoxy und Ethoxy.
662114
Bevorzugte Gruppen der Formel
R"
-N
sind Amino, Dimethylamino und Diethylamino.
Wenn R eine Gruppe der Formel -W-(CH2)n-X gemäss obiger Definition darstellt, steht W vorzugsweise für -O-, n vorzugsweise für 2 und X vorzugsweise für -OR', wobei R' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, darstellt.
Eine besonders bevorzugte Gruppe der Formel -W-(CH2)n-X ist Ethoxy-ethoxy.
Wenn R eine Gruppe der Formel -NH-SOrRIV gemäss obiger Definition bedeutet, steht RIV vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl; eine besonders bevorzugte Gruppe der Formel -NH-S02-RIV ist in der Tat Methan-sulfonyl-amino.
Wenn R7 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, handelt es sich vorzugsweise, wenn m für 0 steht, um Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere n-Propyl, n-Butyl oder n-Pentyl.
Wenn R7 für eine Monocycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, handelt es sich vorzugsweise um ein Monocy-cloalkylmit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopen-tyl oder Cyclohexyl.
Wenn R7 in der oben angegebenen Weise substituiertes Phenyl darstellt, sind bevorzugte Substituenten Trihalogenme-thyl, insbesondere Trifluormethyl, bzw. Halogen, insbesondere Chlor.
Wenn R7 einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus gemäss obiger Definition bedeutet, kann es sich entweder um einen gesättigten oder um einen ungesättigten Ring handeln.
Vorzugsweise handelt es sich um einen ungesättigten fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist.
Wenn R7 einen ungesättigten fünfatomigen monocyclischen Heterocyclus darstellt, enthält dieser vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome, die aus O, S und N gewählt sind, und handelt es sich insbesondere um Furyl, Thienyl, Pyrrolyl oder Isoxazolyl; wenn R7 für einen ungesättigten sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus steht, enthält dieser vorzugsweise ein oder zwei Stickstoffatome, und es handelt sich insbesondere um Pyridyl oder Pyrazinyl.
In der obigen Formel I steht R vorzugsweise für a) -OH oder -OR', worin R' für unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, steht; b) eine Gruppe der Formel
R"
worin R' ' und R" ', die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, stehen; oder c) -W-(CH2)n-X, worin W für -O- steht, n für 2 steht und X für -OR' steht, wobei R' wie oben definiert ist.
Vorzugsweise bedeutet Rt Hydroxyl und R2 Wasserstoff oder bilden Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe ; vorzugsweise ist R3 Hydroxyl und R4 Wasserstoff oder sind R3 und R4 beide Wasserstoff; und vorzugsweise steht eines der Symbole R5 und R6 für Hydroxyl und das andere für Wasserstoff.
Vorzugsweise steht m für 0 und bedeutet R7 a) Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder b) Monocycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl; oder c) Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen oder Tri-
halogen-methyl substituiert ist; oder d) einen ungesättigten fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus. der ein oder zwei Heteroatome enthält, die aus O, S und N gewählt sind.
5 Am bevorzugtesten steht R für -OH oder eine Gruppe der Formel -OR', worin R' für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, steht; und steht R7 für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, oder Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluormethyl, substituiert ist. io Die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I sind entweder die Salze mit sowohl anorganischen als auch organischen pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Basen oder die Salze mit sowohl anorganischen als auch organischen pharmazeutisch oder Veterinär unbe-15 denklichen Säuren.
Anorganische Basen sind z. B. die Hydroxide von Alkalimetallen, beispielsweise Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallen, beispielsweise Calcium oder Magnesium.
Organische Basen sind z. B. Ammoniumhydroxid und alipha-20 tische oder aromatische Amine, wie beispielsweise Triethylamin, Trimethylamin, Anilin und Toluidin.
Anorganische Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren sindz. B. Glycolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, 25 Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Methansulfon-säure und p-Toluolsulfonsäure.
In den Formeln in dieser Beschreibung bezieht sich eine gestrichelte Linie ('"") auf einen Ringsubstituenten in der 30 a-Konfiguration, d. h. auf einen Substituenten unterhalb der Ebene des Ringes, und eine keilförmige Linie (<) bezieht sich auf einen Ringsubstituenten in der ß-Konfiguration, d. h. auf einen Substituenten oberhalb der Ebene des Ringes. In ähnlicher Weise bezeichnen gestrichelte Linien (" " ') und keilförmige 35 Linien (-«) Kettensubstituenten in der a-Konfiguration bzw. in der ß-Konfiguration.
Eine gewellte Linie (—) bedeutet, dass ein Substituent in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration oder in beiden Konfigurationen vorliegen kann.
40 Wenn in einer Formel ein Substituent mit einer gewellten Linie gebunden ist, kann die Formel demzufolge eine Verbindung darstellen, die den Substituenten nur in der a-Konfigura-tion oder nur in der ß-Konfiguration aufweist, oder die Formel kann ein Gemisch von sowohl Verbindungen, die den Substitu-45 enten in der a-Konfiguration aufweisen, als auch Verbindungen, die den Substituenten in der ß-Konfiguration aufweisen, darstellen. Fernerwerden die absoluten «R»- oder «S»-Konfigurationer der chiralen Zentren zugeordnet gemäss dem Sequenzregelverfahren von IUP AC für die Nomenklatur der organischen Chemie 50 (J.O.C. 35.9,2849,1970). Wenn nichts angegeben ist, soll die Erfindung sowohl die einzelnen «R»- oder «S»-Epimeren als auch deren «R,S»-Gemische umfassen.
Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen bilden die Verbindungen der Formel I, worin R steht für 55 a) -OH oder -OR', worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; oder b) eine Gruppe der Formel
60
R"
VR"
worin R' ' und R" ', die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; 65 oder c) -W-(CH2)„-X, worin W für -O- steht, n für 2 steht und X für -OR' steht, worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
7
662 114
eines der Symbole R4 und R2 für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht oder R: und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden;
eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht oder R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten;
eines der Symbole R5 und R6 für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht;
m für 0 steht;
R7 steht für Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Halogen oder Tri-halogen-methyl substituiert ist; oder einen ungesättigten fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome enthält, die aus O, S und N gewählt sind;
A für -CH=CH-trans oder -C=C- steht; und das Symbol ~ eine cis-Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeutet;
und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
In der obigen bevorzugten Klasse sind die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und die bevorzugten Bedeutungen von R7 sind n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Chlor-phenyl, Trifluormethylphenyl, Furyl, Thienyl, Pyrro-lyl, Isoxazolyl, Pyridyl oder Pyrazinyl.
Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin R für -OH oder -OR' steht, worin R' für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht;
Ri für Hydroxyl steht und R2 für Wasserstoff steht oder Rx und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden;
R3 für Hydroxyl steht und R4 für Wasserstoff steht oder R3 und R4 beide für Wasserstoff stehen;
eines der Symbole R5 und R6 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht;
m für 0 steht;
R7 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert ist; A für -CH=CH-trans oder -C=C- steht; und das Symbol ™ eine cis-Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeutet;
und die pharmazeutisch und Veterinär unbedenklichen Salze davon.
In der obigen besonders bevorzugten Klasse bedeutet A vorzugsweise -CH=CH-trans.
Beispiele von spezifischen erfindungsgemässen Verbindungen sind
5Z,13E,16Z-9tx,llcx,15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fhior-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,16Z:9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,16Z-9a,ll<x,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-l la, 15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3 ' -pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure und ihr Methylester;
und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.
Die Verbindungen der Formel I werden mittels eines Verfahrens hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) die C15-Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel
COR.
CF=CH— <CHj -R
0
der Reduktion oder Grignardreaktion unterwirft, wobei A, m und R7 die obigen Bedeutungen haben;
Ra steht für R gemäss obiger Definition oder für eine Gruppe der Formel -OQ, worin Q eine Schutzgruppe für die Carboxylfunktion darstellt;
eines der Symbole R'i und R'2 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R'j und R'2 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden; und eines der Symbole R'3 und R'4 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R'3 und R'4 beide Wasserstoff bedeuten oder R'3 und R'4 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden;
und in beliebiger Reihenfolge die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls das erhaltene epimere Gemisch der 15S- und 15R-Hydroxylverbindungen in die einzelnen Epimeren trennt; oder b) eine Verbindung der Formel
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
662114
(IV)
COR
CF=CH (CH.) -R
l m /
oxidiert, wobei
R, A, m und R7 die obigen Bedeutungen haben;
eines der Symbole R"! und R' '2 für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht;
eines der Symbole R"3 und R"4 für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht oder R' '3 und R"4 beide für Wasserstoff stehen;
eines der Symbole R"5 und R"6 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und das andere für eine geschützte Hydroxylgruppe steht;
und die Schutzgruppen entfernt, wobei man entsprechend dem verwendeten Ausgangsmaterial entweder eine Verbindung der Formel I, worin Rx und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden, oder eine Verbindung der Formel I, worin R3 und R( zusammen eine Oxogruppe bilden, oder ein Gemisch der genannten Oxidationsprodukte erhält und, in diesem Falle, das erhaltene Gemisch in die einzelnen Oxidationsprodukte auftrennt; oder c) eine Verbindung der Formel
(V)
gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Die weiter oben aufgeführte einschränkende Bedingung bezüglich der Substituenten R!, R2, R3 und R4 von Formel I, die s dazu dient, das gleichzeitige Vorhandensein einer Oxogruppe in den Stellungen 9 und 11 auszuschliessen, bezieht sich auch auf die entsprechenden 9- und 11-Substituenten der anderen Formeln in dieser Beschreibung, z. B. die obigen Formeln II bis IV, so dass das gleichzeitige Vorhandensein einer freien oder geschützten io Oxogruppe sowohl in der 9- als auch in der 11-Stellung als in allen Fällen ausgeschlossen angesehen werden muss.
In den obigen Formeln II bis V ist eine geschützte Hydroxylgruppe eine veretherte oder veresterte Hydroxylgruppe, die unter milden, entweder sauren oder basischen, Bedingungen 15 leicht in die freie Hydroxylgruppe überführbar ist.
Beispiele von veretherten Hydroxylgruppen sind Silylether: beispielsweise Trialkylsilylether, wiez. B. Trimethyl-, Dimethyl-tert.-butyl-, Dimethyl-isopropyl- oderDimethyl-ethyl-silylether; und auch Acetal- und Enolether: beispielsweise Tetrahydropyra-20 nylether, Tetrahydrofuranylether, Dioxanylether, Oxathianyl-ether oder einer der folgenden Ether
0~°~. DCA.k,0£»|k
35
A_ ^-CF=CH-(CH,) -R7
worin eines der Symbole R'3 und R'4 für Wasserstoff und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R'3 und R'4 beide Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden;
eines der Symbole R'5 und R'6 für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht;
A' für trans-CH=CH, -CH2-CH2-, -C=C- oder -CH=CY-steht, wobei Y für Chlor, Brom oder Iod steht; mit einem Wittigreagens, das eine Gruppe der Formel -(CH2)4-COR aufweist, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin das Symbol ~ eine cis-Doppelbindung bedeutet, Ri für Hydroxyl steht und R2 für Wasserstoff steht,
und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R für -OH steht und worin die vorhandenen Hydroxylgruppen frei oder geschützt sein können, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon durch Veresterungs- oder Amidierungsreaktionen,
gefolgt von Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen, in eine Verbindung der Formel I, worin R von -OH verschieden ist, überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung der Formel I aus einem Salz davon erhält und/oder
25
worin Alk für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
Beispiele von veresterten Hydroxylgruppen sind aliphatische oder aromatische Carboxyl-(C2 bis C10)-acyloxygruppen, wie z. B. Acetoxy, Benzoyloxy oder substituiertes Benzoyloxy, z. B. 30 p-Nitro-benzoyloxy.
Eine geschützte Oxogruppe ist eine Oxogruppe, die z. B. als Acetal, Thioacetal, Ketal oderThioketal, insbesondere z. B. als Dimethoxyacetal, Dimethylthioacetal, Ethylendioxyketal oder Ethylendithioketal, geschützt ist.
Eine Schutzgruppe (Q) für die Carboxylfunktion kann eine beliebige bekannte Carboxylschutzgruppe sein, die unter milden Bedingungen leicht entfernbar ist, wie beispielsweise Tetrahy-dropyranyl oder Trimethylsilyl.
Die Reduktion der Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 15 40 einer Verbindung der Formel II kann ausgeführt werden mit jedem beliebigen Reduktionsmittel, das sich für die Reduktion von Ketonen zu Alkoholen eignet, insbesondere z. B. eines Boroder Aluminium-hydridkomplexes, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Triisobutylborhy-45 drid, Triisobutylkaliumborhydrid oder ein Tri-(Ci bis C6)-alko-xyaluminiumhydrid, z.B. Tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid.
Jedes beliebige geeignete wasserfreie oder wässrige organische Lösungsmittel kann für die Reduktion verwendet werden, z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, 50 Methanol oder deren Gemische; jede beliebige Temperatur zwischen ca. -40 °C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels kann angewandt werden, wobei bevorzugte Temperaturen zwischen ca. -25 °C und ca. +25 °C liegen. Die fakultative Trennung des erhaltenen Gemisches der epimeren sekundären 15S- und 5515R-Alkohole kann ausgeführt werden durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, z. B. Säulenchromatographie, beispielsweise Kieselgelchromatographie oder preparative HPLC-Chromatographie, oder präparative Dünnschichtchromatographie, wobei man als Eluierungsmittel ein geeignetes 60 Gemisch von Lösungsmitteln verwendet, die vorzugsweise aus der Gruppe gewählt sind, die aus Methylenchlorid, Diethylether, Ethylacetat, n-Hexan und Cyclohexan besteht.
Die Entfernung der Schutzgruppen, die gegebenenfalls entweder an dem Gemisch der 15R-, und 15S-Alkohole oder an 65 einem abgetrennten 15R- oder 15S-Alkohol vorhanden sind, kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden.
So können z. B. die Etherschutzgruppen von den Hydroxyl-funktionen durch milde saure Hydrolyse, z. B. mit Mono- oder
662 114
Poly-carbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, oder mit einer Sulfon-säure, wie p-Toluol-sulfonsäure, in einem niedermolekularen Alkohol, wie wasserfreiem Ethanol oder Methanol, oder mit einem Polystyrol-sulfonsäureharz entfernt werden.
Z. B. wird eine 0,1- bis 0,25-normale Polycarbonsäure (wie Oxalsäure oder Zitronensäure) mit einem geeigneten niedrig siedenden Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist und unter Vakuum am Ende der Reaktion leicht entfernbar ist, verwendet.
Silyletherreste können auch mit F~-Ionen in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, entfernt werden.
Esterschutzgruppen, einschliesslich Carboxylschutzgruppen, könnenz. B. durch die folgenden bekannten Verseifungsverfah-ren, im allgemeinen unter milden basischen Bedingungen, entfernt werden.
Ketal- und Thioketalschutzgruppen werden im allgemeinen durch milde saure Hydrolyse wie oben beschrieben entfernt.
Die Grignardreaktion an der Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 15 einer Verbindung der Formel II kann ausgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem Grignardreagens der Formel R8MgY, worin R8 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und Y die obige Bedeutung hat.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur, die von ca. -70 °C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren kann, ausgeführt, wobei bevorzugte Temperaturen von ca. -60 °C bis ca. +20 °C betragen.
Der anfänglich gebildete organometallische Komplex kann durch Hydrolyse unter Verwendung von z.B. gesättigtem wässri-gem Ammoniumchlorid gemäss herkömmlichen Verfahrensweisen zersetzt werden.
Die fakultative Auftrennung des erhaltenen Gemisches der epimeren tertiären 15S- und 15R-Alkohole und die Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen können ausgeführt werden, wie weiter oben in bezug auf die Reduktion der Verbindung der Formel II angegeben.
Die Oxidation einer Verbindung derFormel IV kann ausgeführt werden mit Hilfe von Oxidationsmitteln, wie z. B. Cr03 oder Jonesreagens (G.I. Poos et al., J. Am. Chem. Soc. 75,422, 1953) oderMoffattreagens (J. Am. Chem. Soc. 87,5661,1965), wobei man in einem geeigneten Lösungsmittel, das z. B. Aceton, Dioxan, Benzol oder Dimethylsulfoxid sein kann, bei einer Temperatur arbeitet, die von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels variieren kann. Für die Oxidation kann auch das in Tetr. Lett. 2235,1974 beschriebene Verfahren angewandt werden.
Wiederum kann die anschliessende Entfernung der Schutzgruppen wie oben angegeben ausgeführt werden. Die Trennung eines gegebenenfalls erhaltenen Gemisches von Oxidationspro-duktenkannz. B. durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation ausgeführt werden. Das für die Reaktion mit einer Verbindung der Formel V verwendete Wittigreagens kann eine Verbindung der Formel
(+)
(Rb)3 P-(CH1)4-C0R Ha
(-)
sein, worin R die obige Bedeutung hat, Hai für Brom oder Chlor steht und Rb für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht.
Die Herstellung des Wittigreagens wird im einzelnen von Tripett, Quart. Rev., 1963, XVII, Nr. 4, 406 diskutiert.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel V und dem Wittigreagens kann ausgeführt werden unter Verwendung eines geringfügigen Überschusses des Wittigreagens pro Mol des .Lactols der Formel V, wobei man in einem inerten organischen 5 Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäureamid, in Gegenwart einer Base, die z. B. Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat sein kann, arbeitet.
io Die Temperatur kann zwischen 0 °C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches variieren, obgleich die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter ausgeführt wird.
Wenn für die Reaktion mit dem Wittigreagens eine Verbin-15 dung der Formel V verwendet wird, worin A ' für -CH=CY-steht, wobei Y die obige Bedeutung hat, werden vorzugsweise ca. 2 Mol Wittigreagens pro Mol Verbindung der Formel V verwendet, so dass eine gleichzeitige Dehydrohalogenierung an A' stattfindet, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, 20 worin A für -C=C- steht.
Die Dehydrohalogenierung an A' verläuft selektiv bezüglich der fluorierten Doppelbindung an den Kohlenstoffatomen 16 und 17.
Die anschliessende Entfernung der gegebenenfalls vorhande-25 nen Schutzgruppen kann wie oben angegeben erfolgen.
Die fakultative Überführung einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R! für Hydroxyl steht und R2 für Wasserstoff steht, in eine Verbindung derFormel I, worin R, für Wasserstoff steht und R2 für Hydroxyl steht, kann unter Befolgung der 30 Verfahrenerfolgen,diez.B.inderGB-PSNr. 1498105 beschrieben sind, während die fakultative Überführung der gleichen Verbindung in eine Verbindung der Formel I, worin Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden, unter analogen Bedingungen ausgeführt werden kann, wie sie vorstehend für die 35 Oxidation einer Verbindung der Formel IV angegeben wurden.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, kann z. B. ein Ester davon, z. B. ein Q- bis C6-Alkylester, oder ein Acylhalogenid, z. B. das Chlorid, oder das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid davon sein. 40 Die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, oder eines reaktionsfähigen Derivates davon in eine entsprechende Verbindung, worin R von OH verschieden ist, durch Veresterungs- und Amidierungsreaktio-nen kann nach herkömmlichen Methoden ausgeführt werden. 45 Z.B. kann eine Verbindung der Formel I, worin R für OH stejit, mittels der bekannten Verfahren, die in der organischen Chemie für die Veresterung einer Carbonsäure angegeben werden, in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R für -OR' steht, worin R' die obige Bedeutung hat. Die so Carbonsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, wie beispielsweise ein Acylhalogenid, z. B. das Chlorid, oder das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid oder das entsprechende Azid, kann z.B. umgesetzt werden mit einem Alkohol der Formel R'OH, worin R' die obige Bedeutung hat, wobei man entweder 55 bei Raumtemperatur oder unter Kühlung in einem geeigneten Lösungsmittel, wiez. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, und erforderlichenfalls je nach dem verwendeten Ausgangsmaterial entweder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie bei-60spielsweise eines Carbodiimids,z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol und dergleichen, oder in Gegenwart einer Base, die beispielsweise Natriumbicarbonat oder -carbonat, Kaliumcarbonat oder-bicarbonat, ein organisches Amin, z. B. Triethylamin, oder ein anderer Säureakzeptor, wie z. B. ein 65Anionenaustauscherharz, sein kann, arbeitet.
In analoger Weise kann eine Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, in eine Verbindung der Formel I, worin R für -W-(CH2)n-X steht, worin W, n und X die obigen Bedeutungen
662114
10
haben, übergeführt werden. Insbesondere kann diese Überführung z. B. ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, mit einer Verbindung der Formel H-W-(CH2)n-X in Gegenwart eines Wasserabspaltungsmittels, z. B. eines derweiter oben angegebenen, umsetzt, wobei man in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, n-Pentan, n-Hexan und dergleichen, und gewünschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten Acy-lierungskatalysators, z. B. Pyridin oder4-Dimethylamino-pyri-din (DMAP), arbeitet.
Die Reaktion wird zweckmässig in zwei Stufen ausgeführt, wobei die erste Stufe in der Herstellung des substituierten Isoharnstoffderivates der Formel r -nh-c=n-rd
I •
w-(CH2)n-
(VI)
besteht, wobei W, n und X die obigen Bedeutungen haben und Rc und Rd, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Ethyl, Isopropyl, 3-Dimethylamino-propyl, oder einen Cycloalkylrest, z. B. Cyclohexyl, bedeuten; und wobei die zweite Stufe die Reaktion dieser Verbindung mit der Verbindung der Formel I darstellt.
Die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, in eine Verbindung der Formel I, worin R für OR' steht, wobei R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, kann auch durch Umsetzung mit dem entsprechenden Diazo-(Ci bis C6)-alkan, z. B. Diazomethan, Diazoethan und dergleichen, ausgeführt werden, wobei man vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, das z. B. aus Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan gewählt ist, arbeitet.
Die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, in eine Verbindung der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel __
R"
steht, worinR" undR'" beide Wasserstoff bedeuten, aus einem Cr bis C6-Alkylester, z. B. dem Methyl- oderEthylester, einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, erhalten werden, indem man den Ester in einem niederen aliphatischen 5 Alkohol in herkömmlicher Weise mit gasförmigem Ammoniak umsetzt.
Analoge Verfahren wie diejenigen, die oben beschrieben wurden für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worii R für eine Gruppe der Formel io /R"
-N
\R"i steht, aus einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, 15 können auch befolgt werden für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R für -NHS02-R1V steht, worin RIV die obige Bedeutung hat, aus einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht.
Die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel 201 und die Herstellung einer freien Verbindung der Formel I aus einem Salz davon können nach Standardverfahren ausgeführt werden.
Auch die fakultative Auftrennung eines Gemisches von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren kann in herkömm-25 licher Weise ausgeführt werden, z. B. durch fraktionierte Kristal lisation oder durch Chromatographie, wie weiter oben in dieser Beschreibung angegeben.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
30
K ' W '
(VII
/wv\,
35
:or
—N
R"
worin Ra, R'j, R'2, R'3 und R'4 die obigen Bedeutungen haben, 40 mit einer Verbindung der Formel worin R' ' und R" ' die obigen Bedeutungen haben, kann ausgeführt werden durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivates der Verbindung der Formel I, z. B. eines Q- bis C6-Alkylesters davon, z. B. des Methyl- oder Ethylesters, oder eines Acylhalo-genides, z. B. des Chlorides, mit dem entsprechenden Amin der Formel
R"
HN
y' f e-i — jj- c=ç- ( ch,, ) _-
(vie
(-)
2'm R7
45
h worin m und R7 die obigen Bedeutungen haben, Y' für Wasserstoff, Brom, Chlor oder Iod steht und E für eine Gruppe der Formel (QH5)3P(+)- oder eine Gruppe der Formel:
50
Die Reaktion kann z.B. ausgeführt werden in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei jeder beliebigen geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
Wenn ein Acylhalogenid, z.B. das Chlorid, einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, für die Reaktion mit dem Amin verwendet wird, dann ist das Vorhandensein einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder -bicarbonat, erforderlich, und die bevorzugten Lösungsmittel sind in diesem Falle Benzol oder Toluol.
Insbesondere kann eine Verbindung der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel
0
(Re°)2P-
steht, wobei die Symbole Re, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-55 men oder Phenyl stehen, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel
60
(B
cor
,R"
-N
65 erhält, worin Ra, R'f, R'2, R'3, R'4, Y' und R7 die obigen Bedeutungen haben, und eine Verbindung der Formel IX, worii Y' für Brom, Chlor oder Iod steht, selektiv dehydrohalogeniert, wobei man eine Verbindung der Formel II erhält, worin A für
11
662 114
-C=C- steht, oder eine Verbindung der Formel IX, worin Y' für Wasserstoff steht, selektiv hydriert, wobei man eine Verbindung der Formel II erhält, worin A für -CH2-CH2- steht, und gewünschtenfalls die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt.
Die selektive Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel IX, worin Y' für Brom, Chlor oder Iod steht, kann wie oben für die selektive Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel III angegeben ausgeführt werden. Die selektive Hydrierung einer Verbindung der Formel IX, worin Y' für Wasserstoff steht, kann katalytisch, z. B. in Gegenwart von Palladium auf Kohle, mit der stöchiometrischen Menge Wasserstoff ausgeführt werden. Die anschliessende fakultative Entfernung der Hydroxylschutzgruppen kann wie weiter oben in dieser Beschreibung angegeben ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man die Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 15 einer Verbindung der Formel IX, worin Y' für Chlor, Brom oder Iod steht, der Reduktion oder einer Grignardreaktion unterwirft und in beliebiger Reihenfolge die gegebenenfalls vorhandene Oxo-schutzgruppe entfernt und gewünschtenfalls die freie Hydroxylgruppe an dem Kohlenstoffatom 15 und/oder die anderen, gegebenenfalls vorhandenen freien Hydroxylgruppen schützt oder gewünschtenfalls die gegebenenfalls vorhandenen Hydroxylschutzgruppen entfernt.
Die Reduktion und die Grignardreaktion mit einer Verbindung der Formel IX können ausgeführt werden wie weiter oben in bezug auf die Überführung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I angegeben.
Die Entfernung der gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung vorhandenen Oxo- und Hydroxylschutzgruppen kann wie weiter oben angegeben ausgeführt werden, und der fakultative Schutz der freien Hydroxylgruppen kann nach bekannten herkömmlichen Verfahren ausgeführt werden.
Die Verbindung der Formel IV kann nach bekannten und herkömmlichen Verfahren aus Verbindungen der Formel I oder Derivaten davon, worin die Hydroxyl- und/oder Oxogruppen in geschützter Form vorliegen, hergestellt werden. So kann z.B. eine Verbindung der Formel IV, worin eines der Symbole R" ' l und R" '2 für eine freie Hydroxylgruppe steht und die anderen Substituenten die oben in bezug auf die Formel IV angegebenen Bedeutungen haben, erhalten werden durch Veretherung einer Verbindung der Formel worin R, A, R5, R6, m und R7 die obigen Bedeutungen haben; eines der Symbole RIV! und RIV2 für Wasserstoff und das andere für eine veresterte Hydroxylgruppe, z. B. für eine C2- bis Ci0-Carboxylacyloxygruppe gemäss obiger Definition, insbesondere Acetoxy oder Benzoyloxy oder p-Nitro-benzoyloxy, steht; eines der Symbole RIV3 und RIV4 für Wasserstoff steht und das andere für eine veretherte Hydroxylgruppe, z.B. eine Silyloxygruppe oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe, steht oder RIV3 und RIV4 beide für Wasserstoff stehen, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, worin R, RIV!, RIV2, RIV3, Riv4, A, m und R7 die obigen Bedeutungen haben und eines der Symbole R" '5 und R" '6 für eine veretherte Hydroxylgruppe steht und das andere für Was-15 serstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, worauf man die erhaltene Verbindung der Formel XI in der 9-Stellung entestert, z. B. entacyliert.
In analoger Weise kann eine Verbindung der Formel IV, 20 worin eines der Symbole R" '3 und R" '4 für Hydroxyl steht und die anderen Substituenten die obigen Bedeutungen haben, hergestellt werden durch Veretherung einer Verbindung der Formel worin R, A, R5, R6, m und R7 die obigen Bedeutungen haben; 35 eines der Symbole R\ und Rv2 für Wasserstoff steht und das andere für eine veretherte Hydroxylgruppe, z. B. eine Silyloxygruppe oderTetrahydropyranyloxy, steht und eines der Symbole Rv3 und Rv4 für Wasserstoff steht und das andere für eine veresterte Hydroxylgruppe, z. B. eine C2- bis C10-Carboxylacyl-40 oxygruppe, insbesondere Acetoxy, Benzoyloxy oder p-Nitro-benzoyloxy, steht, wobei man eine Verbindung der Formel obigen Bedeutungen haben, worauf man die erhaltene Verbin-55 dung der Formel XIII in der 11-Stellung entestert, z.B. entacyliert.
Die oben erwähnten Veretherungsverfahren, z. B. die Veretherung einer Verbindung der Formel X und die Veretherung einer Verbindung der Formel XII, können in bekannter Weise 60 ausgeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Chlorsilan in Gegenwart einer Base, beispielsweise Imidazol oder ein Trialkylamin, z. B. Triethylamin, um einen Silyletherzu erhalten, oder durch Umsetzung mit Dihydropyran in Gegenwart von katalytischen Mengen von beispielsweise p-Toluol-sulfonsäure, 65um einen Tetrahydropyranylether zu erhalten.
Die obenerwähnten Entesterungsverfahren, z. B. Entacylie-rungsverfahren, wie diejenigen, die z. B. mit den Verbindungen der Formel XI und der Formel XIII ausgeführt werden, können
662114
12
ebenfalls in bekannter Weise durchgeführt werden, wobei man im allgemeinen unter milden basischen Bedingungen, z. B. durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid, in einem wässrig-alkoholischen Medium, arbeitet; oder durch Umesterung in einem geeigneten trockenen Alkohol in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie z. B. eines Alkali-metallcarbonates, z. B. Natriumcarbonat, unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur.
Eine Verbindung der Formel V kann hergestellt werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel
(XIV)
cf=ch (ch.) -r
L m /
worin R'3, R'4, A', R'5, R'6, m und R7 die obigen Bedeutungen haben. Die Reduktion kann z. B. ausgeführt werden durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, n-Heptan, n-Hexan oder Benzol oder deren Gemischen, bei Temperaturen unter 30 °C.
Die Verbindungen der Formel VII sind bekannte Verbindun-gen [T.S. BindraundR. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press, New York, 1977,236] oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Eine Halogencarbanionverbindung der Formel VIII kann hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel y' f e-c-c-0=c-(ch„) —r (XV)
II! I 2 m '
ho h worin E, Y', m und R7 die obigen B edeutungen haben, mit einer äquivalenten Menge einer Base, die vorzugsweise aus Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid, Cr bis C6-Alkyllithium-derivaten, z. B. Methyllithium, oder Alkalimetallmethylsulfo-nylmethiden, z.B. Natriummethylsulfonylmethid, gewählt ist.
Eine Verbindung der Formel XV, worin Y' für Chlor, Brom oder Iod steht, kann erhalten werden durch Halogenierung eines Carbanions der Formel f
1 / \ n (XVI)
e-ch-c-c=ch-(ch ) -r_
(-) J 2 • ?
worin E, m und R7 die obigen Bedeutungen haben.
Die Halogenierung kann in herkömmlicher Weise unter Verwendung eines Halogenierungsmittels ausgeführt werden, das z.B. aus der Gruppe von N-Chloracetamid, N-Bromacet-amid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, 2-Pyrrolidinhy-drotribromid, Pyridinhydrotribromid und dergleichen ausgewählt ist.
Eine Verbindung der Formel XV, worin Y für Wasserstoff steht, kann unter Reaktionsbedingungen, die dem Fachmann wohlbekannt sind, erhalten werden aus einer Fluorsäure der Formel p r,-(chj -c=c-c00h
/ 1 B |
(XVII)
h worin R7 und m die obigen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel XVII sind bekannte Verbindungen (Milos Hudlicky, Chemistry of Organic Fluorine Compounds, John Wiley und Sohn, 347) oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
5 Die Verbindungen der Formeln X und XII können hergestellt werden unter Befolgung von Verfahren, die in der Prostaglandin-chemie üblich sind, z. B. durch Veresterungs-und Veretherungs-reaktionen, die mit einer entsprechenden Verbindung der Formel I ausgeführt werden, oder durch Umsetzung zwischen einem 10 Aldehyd, der einem Aldehyd der Formel VII entspricht, worin jedoch R1!, R'2, R'3 und R'4 die für die entsprechenden Substituenten in den Formeln X und XII angegebenen Bedeutungen haben, und einer Verbindung der Formel VIII.
15 Die Verbindung der Formel XIV kann ebenfalls nach Verfahren, die in der Prostaglandinchemie wohlbekannt sind, hergestellt werden, z.B. nach den Verfahren, die in der GB-PS Nr. 1493 557 für die Synthese analoger Verbindungen beschrieben sind.
20 Die Verbindungen der Formeln II, III, IV, X, XI, XII und XIII sind weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I können bei Menschen und Säugetieren unter allen Bedingungen angewandt werden, unter denen natürliche Prostaglandine angezeigt sind, und sie können 25 mittels der üblichen Verfahren, z. B oral, parenteral, rektal, intravaginal oder mit Hilfe eines Aerosols, verabreicht werden, wobei sie die Vorteile einer besseren Resistenz gegen das Enzym 15-Prostaglandindehydrogenase haben, das bekanntlich natürliche Prostaglandine schnell inaktiviert.
30 Die Verbindungen der Formel I haben auch eine länger dauernde therapeutische Aktivität als natürliche Prostaglandine, wenn sie auf übliche Weise verabreicht werden, insbesondere wenn sie oral verabreicht werden.
Ferner sind die Prostanoide der Formel I potenter in biologi-35 sehen Reaktionen und haben ein engeres Spektrum der biologischen Potenz als die bekannten Prostaglandine, indem ihre Aktivität spezifischer ist und indem sie geringere und weniger unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. So zeigenz. B. die Verbindungen der Formel I, insbesondere die 9a-Hydroxyderi-40 vate, eine bemerkenswerte luteolytische Aktivität und können daher für die Beeinflussung der Fertilität verwendet werden, wobei sie den Vorteil einer beträchtlich verringerten Fähigkeit zur Stimulierung der glatten Muskeln haben. Die Nebenwirkungen der natürlichen Prostaglandine, wie beispielsweise Erbre-45 chen und Durchfall, fehlen vollständig oder fast vollständig. Die luteolytische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde beispielsweise bei Hamstern nach dem Verfahren von A.B. Labhstwar in Nature, 230, 528,1971 bewertet.
Nach dem genannten Verfahren wurde z. B. die Hamsterlu-50 teolyseaktivität der erfindungsgemässen 16,17-ungesättigten 16-Fluorverbindung 5Z, 13E, 16Z-9a, 1 la, 15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester verglichen mit der Aktivität der entsprechenden analogen 16,17-gesättigten 16-Fluor-«erythro»- und -«threo»-Verbindungen: 55 5Z,13E-9a,lla,15R-Trihydroxy-16S-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13-diensäuremethylester bzw. 5Z,13E-9a,lla,15R-Trihydroxy-16R-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13-diensäuremethylester.
Die gleichen Verbindungen wurden auch nach dem folgender 60 Verfahren hinsichtUch der Kontraktionsaktivität auf das Meer-schweinchenileum verglichen:
Aus männlichen Meerschweinchen erhaltene Ileumsegmente wurden unter einer Zugspannung von 0,5 g in ein auf 35 °C gehaltenes thermostatisches Bad von 10 ml gebracht, das Tyrode 65 Lösung enthielt, die mit einem Gemisch von 02und C02 begast wurde. Man liess das Gewebe sich 30 min lang stabilisieren, ehe die Verbindungen getestet wurden. Die Reaktion wurde unter Verwendung eines isotonischen Wandlers aufgezeichnet. Loga
13
662 114
rithmische Dosis-Reaktions-Kurven der getesteten Verbindungen wurden verglichen.
Die Ergebnisse der Vergleiche, ausgedrückt anhand des Potenzverhältnisses in bezug auf PGF2a, werden in der folgenden Tabelle I wiedergegeben, worin die erfindungsgemässe Verbindung als Verbindung A bezeichnet ist und die Vergleichsverbindungen als Verbindungen B und C bezeichnet sind.
Verbindungen
Tabelle I In vivo
10
In vitro
0H. *
Hamster-
Meerschwein-
t r\
w/\y
^cö0ch„
luteolyse chenileum
U
0
Potenzverhält
Potenzverhält
CH T-
nis, bezogen nis, bezogen auf
auf PGF2a=l
PGF2a=l
(A): L-n
F
O
120
0,4
& H
F
(B): L-^
J\/\ /
u
24
0,5
^ y v
("erythro")
Ih
F
(C): l-^
À
0,96
0,2
s
V'threo")
OH
25
Es ist aus den wiedergegebenen Daten ersichtlich, dass mit der erfindungsgemässen Verbindung eine bemerkenswerte Zunahme der luteolytischen Aktivität erzielt wird, während eine verringerte stimulierende Wirkung auf das Ileum aufrechterhalten wird, bezogen auf den PGF2a-Standard, was auf ein geringes Eintreten der unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen hinweist.
Überdies sind die in der obigen Tabelle zusammengefassten Ergebnisse um so signifikanter, als sie unerwartet und überraschend sind.
Es wurde tatsächlich berichtet (Advance in Prostaglandins and Thromboxane Researches 6,365,1975), dass in der Reihe der 16,17-gesättigten 16-Fluorprostaglandine die relative Konfiguration zwischen dem 16-Fluoratom und der 15-Hydroxyl-gruppe eine wesentliche Rolle für die Entwicklung der luteolyti-schen Aktivität spielt, wobei diese Aktivität sich in einem grösseren Ausmass bei den «erythro»-Verbindungen entwickelt als bei den «threo»-Verbindungen. .
Infolgedessen würde man erwarten, dass die Zerstörung dieser relativen Konfiguration von einer Abnahme der luteolyti-schen Aktivität begleitet ist.
Überraschenderweise erzeugt im Gegenteil die Einführung einer Doppelbindung zwischen den 16- und 17-Stellungen eines 16-Fluorprostaglandins mit daraus folgender Zerstörung der oben erwähnten «relativen Konfiguration» eine bemerkenswerte Zunahme der luteolytischen Aktivität: In der Tat wurde gefunden, dass die 16,17-ungesättigten 16-Fluorverbindungen der Formel I potenter sind als die analogen 16,17-gesättigten 16-Fluorverbindungen, nicht nur in bezug auf die weniger aktiven «threo»-Verbindungen, sondern auch in bezug auf die aktiveren «erythro»-Verbindungen.
Für die Verwendung als luteolytische Mittel können die Verbindungen derFormellz. B. oral, parenteral, intravenös oder intrauterin verabreicht werden. Z. B. können sie durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Kochsalzlösung in einer Dosis von ca. 0,001 bis 5, vorzugsweise 0,005 bis 1 |ig/kg Körpergewicht von Menschen oder Säugetieren pro Minute verabreicht werden, wobei die genaue Dosis von dem Zustand des zu behandelnden Patienten abhängt.
Ferner erzeugen die Verbindungen der Formel I, insbesondere die 9-Oxoderivate, eine starke Uteruskontraktion, wie durch die Tatsache bewiesen wird, dass man gefunden hat, dass sie in dem in vitro-Uteruskontraktionstest (Pharm. Res. Comm., Bd. 6,5,437-444,1974) und in vivo an dem der Ovarektomie unterworfenen Kaninchen (R.D. Heilman, S.M. Strainer, Prostaglandins 12,1,127,1976) wirksam sind.
Wenn erfindungsgemässe Prostaglandinderivate an den Tagen 43 und 44 der Trächtigkeit an Meerschweinchen verabreicht wurden, wurde bei Dosierungen von 0,001 bis 0,03 mg/kg zweimal täglich vollständiger Abort festgestellt.
Wennz. B. die Verbindung5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-15 dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester verwendet wurde, stellte man fest, dass eine Dosis von 0,001 mg/kg zweimal täglich bei vier von fünf Meerschweinchen vollständigen Abort auslöste.
Wenn das ll-Desoxyanaloge5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-20 hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester verwendet wurde, stellte man fest, dass eine Dosis von 0,003 mg/kg zweimal täglich bei vier von zehn Meerschweinchen vollständigen Abort auslöste, während die vollständig wirksame Dosis (vollständiger Abort bei allen getesteten Tieren) 0,03 mg/kg zweimal täglich betrug.
Für das zum Vergleich dienende natürliche PGE2 betrug die vollständig wirksame Dosis 0,3 mg/kg zweimal täglich, und eine Dosis von 0,1 mg/kg zweimal täglich war erforderlich, um bei zwei von sechs Tieren Abort hervorzurufen.
Im Hinblick auf die oben angegebenen Aktivitäten können die erfindungsgemässen Verbindungen z.B. verwendet werden, um den Schwangerschafts- bzw. Trächtigkeitszyklus bei menstruierenden Frauen und weiblichen Säugetieren zu steuern ; um bei schwangeren und nichtschwangeren Frauen bzw. bei trächtigen und nichtträchtigen weiblichen Säugetieren für Gynäkologie und Geburtshilfe eine Gebärmuttererweiterung zu verursachen; um Wehen oder klinischen Abort auszulösen oder einen toten Fetus bei schwangeren Frauen bzw. trächtigen weiblichen Tieren auszutreiben.
Für diese Zwecke können die Verbindungen z.B. durch intravenöse Infusion, beispielsweise bei einer Dosis von annäherungsweise 0,001 mg/kg/min bis zum Ende der Wehen' oral in einer einzigen Dosis oder in mehreren Dosen von ca. 0,1 mg bis ca. 5 mg pro Dosis; intramuskulär bei einer einzigen Dosis oder 45 bei mehreren Dosen von ca. 0,01 mg bis ca. 1 mg pro Dosis; oder intravaginal bei einer einzigen Dosis oder mehreren Dosen von ca. 0,05 mg bis ca. 10 mg pro Dosis; verabreicht werden.
Eine andere nützliche pharmakologische Eigenschaft der 50 Verbindungen derFormel I, insbesondere der 9-Oxoderivate, ist ihre antihelkogene Aktivität, die bewiesen wird durch die Tatsache, dass man festgestellt hat, dass sie wirksam sind zur Prophylaxe von durch Stress ausgelösten oder durch AS A ausgelösten Magengeschwüren und durch Indomethacin ausgelösten Darmgeschwüren (Prostaglandins and Medicine Band 5,131-139, 1980) und bei der Hemmung der Magensaftsekretion nach der Methode von Shay et al. (Gastroenter. 26, 906,1954).
Im Hinblick auf diese Aktivität können die Verbindungen der Formel I nützlich sein, um eine übermässige Magensaftsekretion 60 bei Menschen und Säugetieren zu verringern und zu steuern und dadurch die Bildung von Magen-Darm-Geschwüren zu verringern oder zu eliminieren, und gleichzeitig vermögen sie den Heilungsprozess beliebiger Geschwüre, die bereits im Magen-Darm-Trakt vorhanden sind, zu beschleunigen. Die Verbindun-65 gen der Formel I können demzufolge auch verwendet werden, um die unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen zu verringern, die von der systemischen Verabreichung von antiphlogistischen Prostaglandinsynthetaseinhibitoren herrühren,
30
35
40
662114
14
und können daher für diesen Zweck in Kombination mit demselben verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I können für diese Zwecke z. B. oral, parenteral, z.B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, oder durch intramuskuläre Injektion oder rektal verabreicht werden.
Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen oral verabreicht werden, können sie in einer Dosierung im Bereich von ca. 1 mg bis ca. 10 mg, vorzugsweise 5 mg, einmal oder dreimal täglich verabreicht werden.
Bei der intravenösen Infusion variiert die Dosierung von annäherungsweise 0,01 bis 0,05 (xg pro kg Körpergewicht pro Minute.
Die tägliche Gesamtdosis, sowohl bei Injektion als auch bei Infusion, kann von ca. 0,1 bis 20 mg variieren. Natürlich hängt bei der Behandlung der obigen Zustände die genaue Behandlungsmenge von der Krankengeschichte des zu behandelnden Patienten ab.
Es wurde auch gefunden, dass die Verbindungen der Formel I, insbesondere die 9-Oxo- und die 11-Oxo-derivate, bei niedrigen Dosierungen die Thrombozytenaggregation hemmen, die in thrombozytenreichem Meerschweinchenplasma in vitro durch 0,4 u/ml ADP ausgelöst wird, und somit sind sie auch Antiaggre-gationsmittel, die brauchbar sind zur Hemmung der Thrombozytenaggregation, zur Herabsetzung der Adhäsion, zur Verhinderung der Gerinnselbildung und allgemein zur Behandlung von Zuständen der Hyperlipidämie, wie beispielsweise Atherosklerose und Arteriosklerose.
Die Verbindungen der Formel I, insbesondere die 9-Oxo- und 11-Oxo-derivate, können auch als antineoplastische Mittel verwendet werden, wie z.B. durch die Tatsache bewiesen wird, dass festgestellt wurde, dass sie bei in vitro- und in vivo-Tests das Wachstum von B-16-Melanom wirksam hemmten.
So zeigten z. B. invivo-Experimente, die mit Mäusen ausgeführt wurden, die an vier aufeinanderfolgenden Tagen intraperitoneal mit den erfindungsgemässen Verbindungen bei täglichen Dosierungen, die von 0,25 bis 5 mg/kg variierten, nach Hofer et al., J. Surg. Res. 32,552,1982 behandelt wurden, eine klar ersichtliche und signifikante Hemmung des Tumorwachstums.
Es wurde gefunden, dass die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ganz vernachlässigbar war, und daher können sie risikolos in der Therapie verwendet werden.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Z. B. können die festen oralen Formen zusammen mit der wirksamen Verbindung Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole; Binde-' mittel, z. B. Stärken, arabische Gummis, Gelatine, Methylcellu-lose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, z. B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglyco-lat; aufschäumende Gemische; Farbstoffe; Süssungsmittel; Netzmittel, z. B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nichttoxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden; enthalten. Die genannten pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. mit Hilfe von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oderFilmbe-schichtungsverfahren.
Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z. B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Träger z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten ; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetespatienten verabreicht werden soll, als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisierbar sind oder die in sehr geringer Menge zu Glucose metabolisierbar sind, wie beispielsweise Sorbit.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z. B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, 5 Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der wirksamen Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z. B. steriles Wasser, w Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z. B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid enthalten.
Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten, oder vorzugs-15 weise können sie in Form von sterilen wässrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien und die Vaginaltabletten können zusammen mit der wirksamen Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, einen 20 oberflächenaktiven Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder Lecithin, enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, aber nicht beschränkt, wobei die Abkürzungen DHP, THF, THP, DMSO, DIBA, DCC und HPLC für Dihydropyran, 25 Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dimethylsulfoxid, Diisobu-tylaluminiumhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid bzw. Hochlei-stungs-Flüssigchromatographie stehen.
Wenn nichts angegeben ist, beziehen sich die [a]-Werte auf Konzentrationen C = 1 in Ethanol.
30
Beispiel 1
Zu einer Aufschlämmung von 0,290 g 80%igem NaH (Dispersion in Mineralöl) in 55 ml trockenem Benzol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 2,96 g 35 Dimethyl-[(2-oxo-3-fluor-4-phenyl)-3Z-butenyl]-phosphonat in 29 ml trockenem Benzol unter Feuchtigkeitsausschluss tropfenweise zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte ; dann wurde auf einmal eine Lösung von la-[7'-Methoxycarbonyl)-hex-5'(Z)-enyl]-2ß-for-40 myl-3a-hydroxy-5a-acetoxy-cyclopentan (3,40 g) in trockenem Benzol (35 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 25°C gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert, und das Rühren wurde 30 min lang fortgesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel 45 durch Verdampfen entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Diethylether und Ethylalkohol (98:2) als Eluierungs-mittel gereinigt, wobei 4,25 g reiner 5Z,13E,16Z-9a,lla-Dihy-droxy-9-acetat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-pro-50 sta-5,13,16-triensäuremethylester als gelbes Öl, [a]D = + 40,8° (C = 1, CHC13) erhalten wurden.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2 g lcx-[7'-(Methoxycarbonyl)-hex-55 5' (Z)-enyl]-2ß-formyl-5a-acetoxy-cyclopentan in 3,5 ml destilliertem THF und 5,5 ml Wasser wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 2,43 g Dimethyl-[(2-oxo-3-fluor-4-phenyl)-3Z-bute-nyl]-phosphonat und 1,0 g Kaliumhydrogencarbonat zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 48 h lang gerührt, dann 60 mit 50 ml 2%iger Essigsäurelösung verdünnt und viermal mit 30 ml Diethylether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das rohe Produkt wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von n-Hexan und Ethylacetat im 65 Verhältnis 3:1 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 2,15 g reiner 5Z,13E,16Z-9a-Hydroxy-9-acetat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = +73,7°, [a]365 = +148,5° (C = 1, EtOH) erhalten wurden.
15
662 114
Beispiel 3
Eine Lösung von la-[7'-Methoxycarbonyl)-hexyl]-2ß-formyl-3a-hydroxy-5a-acetoxy-cyclopentan (2,50 g) in 20 ml trockenem Benzol wurde zu einer Lösung von 2-Oxo-3-fluor-4-phenyl-3Z-butyliden-triphenylphosphoran (4,8 g) in40 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das rohe Produkt wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexanim Verhältnis 1:1 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 3,25 g reiner 13E,16Z-9a,lla-Dihydroxy-9-acetat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäureme-thylester, [<x]D = +51,7° (C = 1, CHC13) erhalten wurden.
Beispiel 4
In eine Lösung von NaBH4 (0,21 g) in Methanol (20,8 ml), die mit einem äusseren Kühlbad auf -30 °C gekühlt war, wurde unter Rühren eine Lösung von 5Z,13E,16Z-9a,lla-Dihydroxy-9-acetat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester (0,84 g) inMethanol (10,4 ml) getropft. Die Temperatur wurde nach Beendigung der Zugabe 10 min lang zwischen -25 und -30 °C gehalten. Die Lösung wurde dann mit Essigsäure neutralisiert, und man liess die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Die Lösung wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Das rohe epimere Gemisch von 5Z,13E,16Z-9a,lla-15(S ,R)-Trihydroxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phe-nyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester wurde durch chromatographische Reinigung auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (9:1) als Eluierungsmittel in die beiden 15S- und 15R-Epimeren getrennt, wobei 0,39 g 5Z,13E,16Z-9a,lla,15S-Trihydroxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = +34,7 °C(C = 1, CHClj), und 0,41 g5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester [a]D = +5,5° (C = 1, CHC13) erhalten wurden.
Beispiel 5
In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben wurde, ausgehend von 5Z,13E,16Z-9a-Hydroxy-9-acetat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäureme-thylester (2 g), unter Anwendung des gleichen Reduktionsver-fahrens und unter Trennung des Gemisches der epimeren Alkohole in die beiden 15S- und 15R-Epimeren durch präparative HPLC reiner 5Z,13E,16Z-9a-15S-Diohydroxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäureme-thylester, weniger polare Verbindung (0,9 g), [a]D = +68,1°, [a]365 = +228,6° (C = 1, EtOH), undreiner 5Z,13E,16Z-9cx-15R-Dihydroxy-9-acetat-16-fhior-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, polarere Verbindung (1,1 g), [a]D = +21,8°, [a]365 = +27,0° (C = 1, EtOH), NMR (CDC13), Ô
(ppm):
3,64 (3H, s); 4,79 (1H, d); 5,37 (2H, m); 5,82 (2H, m) 5,85 (1H, d); 7,2-7,6 (5H, m) erhalten.
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,30 g 5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-Trihy-droxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester in Methanol (10 ml) wurde unter Rühren mit einer Lösung von 0,135 g Lithiumhydroxid in Wasser (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 h lang gerührt, dann mit 10%iger wässriger NaH2P04-Lösung bis zum pH = 6,2 neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet; das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 0,25 g 5Z,13E,16Z-9a,IIa,15R-Trihy-
droxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -26° (C = 1, Ethanol) erhalten wurden.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wurde, ausgehend von5Z,13E,16Z-9a,lla,15S-Trihydroxy-9-acetat-16-fluor-518,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13, 16-triensäuremethyl-ester, die reine 5Z,13E,16Z-9a,lla,15S-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure erhalten; [a]D = +27° (C = 1, Ethanol).
Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Ver-10 bindungen hergestellt:
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16,triensäure, [a]D = -20,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -21,7°; 15 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-ethyl-pro-sta-5,13,16-triensäure, [a]D = -21,3°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -18°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-20 nor-17-(3'-chlor-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -26°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(4'-trifluormethyl-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -24°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-25 nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -20,9°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -19,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17,(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -16°; 30 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -15,9°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -35°;
und 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-35 trinor-17-(3'-isoxazolyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -17,6°.
Beispiel 7
40 Zu einer Lösung von 0,1 g 5Z,13E,16Z-9a-15S-Dihydroxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-trien-säuremethylester in 3 ml trockenem Methanol wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 0,06 g trockenes Kaliumcarbonat zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 h lang 45 gerührt, dann in 20 ml Eis und Wasser und 5 ml 30%igem Natriummonophosphat abgeschreckt. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde, das auf einer chromatographischen Kieselgelsäule unter Verwendung so eines Gemisches von Methylenchlorid und Ethanol im Verhältnis 92:8 als mobile Phase gereinigt wurde, wobei 0,08 g reiner 5Z,13E,16Z-9a-15S-Dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = +28° (C = 1, EtOH), erhalten wurden.
55
Beispiel 8
Ausgehend von den entsprechenden Zwischenproduktverbindungen, die nach den Verfahren der Beispiele 3 und 4 fio erhalten wurden, wobei man nach den Methoden arbeitete, die in den Beispielen 6 und 7 beschrieben sind, wurden die folgenden Prostadiensäurederivate und Methylester hergestellt:
13E,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure, [a]D = -23,4°; 65 13E,16Z-9a,lla,15S-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure, [a]D = +28,3°;
13E,16Z-9a,l la, 15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-triensäuremethylester, [a]D = -22,9°;
662114
13E,16Z-9a,lla,15S-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-triensäuremethylester, [cc]D = +28,0°;
13E,16Z-9cx,lla,15R-Trihydroxy-16-fIuor-prosta-13,16-diensäure, [a]D = -19,8°; und
13E,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fhior-prosta-13,16-diensäuremethylester, [a]D = -20,0°.
Beispiel 9
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde eine Lösung von 5,90 g Dimethyl-[(2-oxo-3-fluor-4-cyclohexyl)-3Z-butenyl]-phosphonat in 50 ml trockenem Benzol unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 80%igemNaH (Dispersion in Mineralöl) (0,60 g) in 112 ml trockenem Benzol gegeben. Das Rühren wurde 30 min lang fortgesetzt; dann wurde eine Lösung von 6,8 g la-(7'-(Methoxy-carbonyl)-hexyl]-2ß-formyl-3a-hydroxy-5a-acetoxycyclopentan in 50 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 25 °C gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert, und das Rühren wurde 30 min lang fortgesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Nach Reinigung auf einer Kieselgelsäule wurden 8,55 g reiner 13E,16Z-9a,lla-Dihydroxy-9-acetat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-13,16-diensäuremethylesteralsÖl erhalten; [a]D = +48,7° (C = 1, CHC13).
Reduktion dieser Verbindung nach dem Verfahren von Beispiel 4 und Entfernung der 9-Acetatgruppe nach dem Verfahren von Beispiel 7 führte zu
13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-13,16-diensäuremethylester, Massenspektrum M/e: 426,408, 395, 390;
13E,Ì6Z-9a,lla-15S-Trihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-13,16-triensäuremethylester, Massenspektrum M/e: 426, 408, 395, 390.
Beispiel 10
Eine 0,1-normale Lösung von CH3MgI in Diethylether wurde tropfenweise zu einer Lösungvon5Z, 13E,16Z-9ct, lla-Dihy-droxy-15-oxo-16-fhior-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure-l-trimethylsilylester-9,11-bis-trimethylsilyl-ether (0,72 g) in 10 ml trockenem Diethylether gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang gerührt, dann mit wässriger Essigsäure abgeschreckt, danach mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, mit Diethylether extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Gemisch von 15-epimeren Alkoholen wurde durch Kieselgelchromatographie getrennt, wobei 0,15 greine 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure, Massenspektrum (Tri-methylsilylderivat) M/e: 712, 623, 534, 445, und 0,14 g reine 5Z,13E,16Z-9a,lla-15S-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure, Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) M/e: 712,623,534,445 erhalten wurden.
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Derivate hergestellt:
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure;
16
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyI-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure; 5 5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-lo 18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure; und die entsprechenden 15S-Epimere.
Beispiel 11
1S (a) zu einer Lösung vonO,530 g5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester in 10 ml trockenem CH2C12 wurden 0,252 ml DHP und eine katalytische Menge p-Toluolsulfon-säure (ca. 0,003 g) zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtempe-20 ratur zwei Stunden lang gerührt; dann wurde sie mit Diethylether (50 ml) extrahiert und der Extrakt zweimal mit 5 %iger NaHC03-Lösung, zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das rohe Produkt (0,680 g) wurde in 10 ml trockenem Methanol gelöst, 25 worauf 0,191 g K2CO zugesetzt wurden. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 6 h lang gerührt, dann mit 30%iger wässriger NaH2P04-Lösung (50 ml) behandelt und mit vier Portionen von 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestil-30 liert. Der Rückstand wurde unter Anwendung der Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (40:60) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,496 g reiner 5Z,13E,16Z-9a, IIa,15R-Trihydroxy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure-35 methylester-ll,15-bis-THP-ether erhalten wurden.
(b) Eine Lösung von 0,86 g 5Z,13E,16Z-9cc,lla,15R-Trihy-droxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-ll,15-bis-THP-ether in Methanol (15 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 h lang mit einer Lösung vor 40 0,3 g Lithiumhydroxid in Wasser (3 ml) umgesetzt. Das Gemisch wurde mit 10%iger wässriger NaH2P04-Lösung behandelt, bis derpH-Wertö, 2 betrug, dann mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 0,75 g 5Z,13E,16Z-9a,lla 4515R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta~ 5,13,16-triensäure-ll,15-bis-THP-ether erhalten wurden.
In analoger Weise wurden, ausgehend von den entsprechenden Zwischenproduktverbindungen, die nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, die 11,15-Bis-50 THP-ether der in den Beispielen 5 und 8 erwähnten Verbindungen erhalten.
Beispiel 12
In eine Lösung von 0,450 g 5Z,13E-9a-15R-Dihydroxy-9-55 acetat-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester in 3 ml trockenem DMF wurden 0,070 g Imidazol und 0,147 g tert.-Butyl-dimethyl-chlorsilan gegeben. Die Lösung wurde 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 40 ml Eiswasser abgeschreckt und dreimal mit Diethylether 60 (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das rohe Produkt wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (20:80) als Eluierungs-65 mittel gereinigt, und 0,506 g reiner 5Z,13E-9a-15R-Dihydroxy-9-acetat-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-15-tert.-butyl-dimethylsilylether wurden erhalten.
Das Produkt (0,400 g) wurde in 5 ml trockenem Methanol gelöst, und 0,075 g K2C03 wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h lang gerührt, mit 40 ml 30%igem wässrigem NaH2P04 abgeschreckt, mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 0,452 g 5Z,13E-9a-15R-Dihydroxy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-15-tert ,-butyl-dime-thylsilylether erhalten wurden.
Das Produkt wurde in 10 ml trockenem Benzol und 1 ml DMSO gelöst; dann wurden 0,161 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,1 ml 0,1-molare Pyridiniumtrifluoracetatlösung zugesetzt. Die Lösung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf 6 ml 30%ige wässrige NaH2P04-Lösung zugegeben wurden. Die Festsubstanz wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen; die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei der rohe 9-Oxo-5Z, 13E,16R-hydroxy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-15-tert.-butyl-dimethylsilylether (0,450 g) erhalten wurde.
Zu der Lösung des rohen Produktes in 15 ml THF wurden 0,220 g Essigsäure und 0,320 gTetrabutylammoniumfluorid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 8 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit 5%igem NaHC03 und mit Wasser gewaschen;
dann wurde es getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (70:30) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,215 g reiner5Z,13E-9-Oxo-15R-hydroxy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -27,4° (C = 1, EtOH) erhalten wurden.
Nach einem analogen Verfahren, ausgehend von den geeigneten Prostatriensäurederivaten, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -81,4°, [ct]365 =-492° (C = 1, EtOH), NMR (CDC13), ô (ppm): 3,64 (3H, s); 4,79 (1H, dt); 5,37 (2H, m); 5,82 (1H, d); 7,2-7,6 (5H, m);
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -40°, [<x]365 = -289,5° (C = 1, EtOH);
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -79,5°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyI)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -43,2°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -41,2°.
Ferner wurde das in Beispiel 11 (a) erhaltene Produkt in analoger Weise zuerst oxidiert und dann in den 11- und 15-Stellungen von Schutzgruppen befreit, wobei 5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -93,3°, [a]365 = -52,4° erhalten wurde.
Beispiel 13
In analoger Weise wie in Beispiel 12 wurden die unten aufgeführten Prostadiensäuren und Methylester hergestellt:
13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure, [a]D = -88,7°;
13E,16Z-9-Oxo-lla-15S-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure, [ct]D = -47,5°;
13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäuremethylester, [<x]D =
-91,2°;
13E,16Z-9-Oxo-lla-15S-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäuremethylester, [a]D = -48,1°;
17 662 114
13E, 16Z-9-Oxo-l 1 a- 15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-13,16-diensäure, [a]D = -77,5°;
13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-13,16-diensäuremethylester, [a]D = -78,7°; 5 13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure, [a]D = -82,5°;
13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyI-prosta-13,16-diensäuremethylester, [a]D = -85,5°;
13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-10 phenyl-prosta-13,16-diensäuremethylester, [a]D = ^-8,2°;
13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-prosta-13,16-diensäu-remethylester, [a]D = -67,8°;
13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-prosta-13,16-dien-säure, [a]D = -68,2°.
15
Beispiel 14
Zu einer Suspension von 0,661 g NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 92 ml Benzol wurde tropfenweise eine Lösung von 4,6 g Dimethyl-[(2-oxo-3-fluor)-hept-3Z-enyl]-phosphonat in 40 20 ml trockenem Benzol zugesetzt, und das Rühren wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Es wurde eine gelatinöse Suspension gebildet, zu der auf einmal eine Lösung von 5,58 g 1 a-[ (2ß-Formyl-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat)-cyclopent-l-yl]-essigsäure-y-lacton in 70 ml trockenem Benzol zugegeben wurde. Das 25 Gemisch wurde 20 min lang gerührt und dann mit 60 ml 6%igem (Gewicht/Volumen) wässrigem NaH2P04 verdünnt, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung neutral gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Das rohe Produkt (9,8 g) wurde zweimal 30 durch Auflösen in heissem Methanol kristallisiert; die abgesaugten weissen Kristalle wurden gesammelt, wobei 6,25 g reines la-{[2ß-(3 '-Oxo-4'-fluor-octa-l' (E) ,4' (Z)-dienyl)-3a,5a-dihy-droxy-3-benzoat]-cyclopent-l-yl}-essigsäure-y-lacton, Smp. 133-135 °C, [a]D = -95° (C = 1, CHC13) erhalten wurden.
35
Beispiel 15
Eine Suspension von 0,104 gNaH (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 30 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren mit 40 einer Lösung von l,06gDimethyl-[(2-oxo-3-fluor-4-phenyl)-but-3Z-enyl]-phosphonat in 10 ml trockenem Benzol umgesetzt und eine Stunde lang gerührt. Es wurde eine gelatinöse Suspension gebildet, zu der auf einmal 0,61 g fein zerteiltes N-Brom-succinimid zugegeben wurden. Nach 15minütigem Rühren 45 wurde eine Lösung von 0,82 g la-[(2ß-Formyl-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat)-cyclopent-l-yl]-essigsäure-y-lacton in 20 ml trockenem Benzol zugegeben. Das Gemisch wurde 20 min lang gerührt und dann mit 20 ml 6%igem (Gewicht/Volumen) wässrigem NaH2P04 verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, 50 neutral gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Nach Reinigung auf einer Kieselgelsäule wurden 0,97 g la-{[2ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'-fluor-5'-phenyl-l'(E),4'(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat]-cyclo-pent-la-yl}-essigsäure-y-lacton als Öl erhalten; [a]D = -98° (C = 55 1, CHC13).
Beispiel 16
Eine Lösung von la-{[2ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'-fluor-5'-phe-nyl-1 ' (E) ,4' (Z)-pentadienyl)-3a ,5a-dihydroxy-3-benzoat] -6o cyclopent-la-yl}-essigsäure-y-lacton (3,09 g) in Ethylenglycoldi-methylether (50 ml) wurde in eine gekühlte Lösung (-25 °C) von NaBH4 (0,585 g) in Methanol (70 ml) getropft. Während der Zugabe wurde die Temperatur mit einem äusseren Kühlbad aus Trockeneis und Aceton zwischen -20 und -25 °C gehalten. In 65 einer Stunde war die Reaktion beendet, und das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 1,5 ml Essigsäure abgeschreckt ; dann liess man die Temperatur auf Raumtemperatur steigen, und das Methanol wurde verdampft .Die Lösung wurde mit 20 ml
662114
18
Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet; das rohe Gemisch der epimeren Alkohole wurde unter Anwendung einer HPLC-Apparatur und einer präparativen Siliciumdioxidsäule in einer einstufigen isokratischen Trennung unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Cyclohexan (40:60) als Eluierungsmittel getrennt. Eine weniger polare Verbindung (1,130 g), die la-{[2ß-(2'-Brom-3'(S)-hydroxy-4'-fIuor-5'-phenyl-r(E),4'(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat]-cyclopent-la-yl}-essigsäure-Y-lacton, [a]D = -79,6° (C = 1, CHC13) entsprach, und eine polare Verbindung (1,600 g), die la-{[2ß-(ß'-Brom-3'(R)-hydroxy-4'-fluor-5'-phe-nyl-l'(E),4(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat]-cyclopent-lcc-yl}-Essigsäure-y-lacton, [a]D = -69,5° (C = 1, CHCI3) entsprach, wurden erhalten.
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 1,920 g la-{[2ß-(2'-Brom-3 ' (S)-hydroxy-4'-fluor-5'-phenyl-l'(E),4'(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat]-cyclopent-la-yl}essigsäure-y-lacton in 30 ml Methanol wurden 0,262 g K2C03 zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h lang gerührt und dann mit 40 ml 30 %iger NaH2P04-Lösung verdünnt und dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt; das rohe la-{[2ß-(2'-Brom-3'(S)-hydroxy-4'-fluor-5 '-phenyl-1 ' (E) ,4' (Z)-pentadie-nyl)-3a,5a-dihydroxy]-cyclopent-la-yl}-essigsäure-Y-lacton (1,25 g) wurde in 10 ml trockenem CH2C12 gelöst, und 0,856 ml Dihydropyran und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure (ca. 0,006 g) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur ca. eine halbe Stunde lang gerührt, und ein tiefblau gefärbtes Gemisch wurde erhalten; die Lösung wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der rohe Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (70:30) eluiert, wobei 0,650 g reines la-{[2ß-(2'-Brom-3'(S)-hydroxy-4'-fluor-5'-phenyl-l'(E),4'(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy]-3,3'-bis-tetrahydropyranylether-cyclopent-la-yl}-essigsäure-Y-lacton erhalten wurden.
Beispiel 18
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine 20%ige Lösung von DIBA in Toluol (2,49 ml) im Verlauf eines Zeitraums von 15 min unter Rühren zu einer Lösung von la-{[2ß-(2'-Brom-3'(S)-hydroxy-4'-fluor-5'-phenyl-l'(E),4'(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3,3'-bis-tetrahydropyranylether]-cyclopent-la-yl}-essigsäure-y-lacton (1,120 g) in 10 ml trockenem Toluol, die auf -70 °C gekühlt war, zugesetzt. Das Rühren wurde 30 min lang fortgesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer 2-normalen Lösung von Isopropanol in Toluol behandelt und nach 10 min auf 0 bis 2 °C erwärmt und mit 1,5 ml Wasser, 2 g wasserfreiem Natriumsulfat und 2,5 g Celite® behandelt, worauf es filtriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und ergab 1,050 g la-{[2ß-(2'-Brom-3'(S)-hydroxy-4'-fluor-5'-phenyl-l'(E),4'(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihy-droxy-3,3'-bis-tetrahydropyranylether]-cyclopent-la-yl}-acetal-dehyd-y-halbacetal.
Beispiel 19
Unter einer Argonatmosphäre wurden 0,965 g Kalium-tert.-butylat in Portionen zu einer Lösung von 1,903 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid in7,5 ml trockenem DMSO zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis eine purpurfarbene Lösung des Ylides erhalten wurde ; dann wurde eine Lösung von 0,750 g la-{[2ß-(2'-Brom-3'(S)-hydroxy-4'-fluor-5'-phenyl-1 ' (E) ,4' (Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3,3 '-bis-tetrahydro-
pyranylether]-cyclopent-la-yl}-acetaldehyd-y-halbacetal in 7,5 ml trockenem DMSO zugesetzt..Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in ein Eisbad gebrach und mit 70 ml Eiswasser verdünnt. Die alkalische wässrige Phas£ 5 wurde mit Diethylether extrahiert, und die etherischen Extrakte wurden mit 1-normaler NaOH rückgewaschen und dann verwor fen. Die wässrigen alkalischen Phasen wurden vereinigt, bis pH = 5 angesäuert und mit einem Gemisch aus Diethylether und n-Pentan (1:1) extrahiert, wobei0,67g5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihy 10 droxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-ll,15-THP-ether erhalten wurden.
15
Beispiel 20,
Eine Lösung des in Beispiel 19 erhaltenen rohen Produktes (0,67 g) in Aceton (15 ml) wurde bei 35 °C 8 h lang mit einer wässrigen 0,2-normalen Oxalsäurelösung (16 ml) behandelt. Nach der Entfernung des Acetons im Vakuum wurde die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert, und die vereinigten 20 etherischen Extrakte wurden mit Wassér neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Ethylacetat (80:20) als Eluierungsmittel chromatographiert und ergab 0,340 g reine 5Z,16Z-9a,lla-15R 25 Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D =-31,5° (C = 1, EtOH); Massenspektrurr (Trimethylsilylderivat) M/e: 690, 601, 512,423.
Nach dem in den vorhergehenden Beispielen 16 bis 19 und in diesem Beispiel 20 beschriebenen Verfahren wurde die in Bei-30 spiel 14erhalteneVerbindungin5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Tri-hydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure übergeführt.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,16-dien-35 13-insäure, [a]D = -19,7°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -21,0°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-ethyl-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -21,9°; 40 5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l' cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -18,5°;
5Z,16Z-9a,llci-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l' (2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [cx]D = -37,2°;
5Z,16Z-9a,lloc-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l' 45 (2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -31,5°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l' (2'-pyrrolyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [oc]D = -16,5°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-r (3'-pyridyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -7,6°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l' (2'-pyrazinyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -36,0°; und
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l' (3'-isoxazolyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -17,3°.
55
Beispiel 21
Eine Lösung von 0,42 g 5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-11,15-bis-THP-ether in 20 ml Aceton wurde auf-15 °C abgekühl 60 und dann im Verlauf von 4 min mit 0,8 ml Jonesreagens behandelt. Man liess das Reaktionsgemisch sich auf-10 °C erwärmen und hielt es 20 min lang auf dieser Temperatur. Nach Verdünnen mit Benzol (108 ml) wurde die organischePhase wiederholt mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung neutra 65 gewaschen, getrocknet und zurTrockene eingedampft, wobei 0,40g5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-l 1,15-bis-THP-ethe erhalten wurden.
50
19
662 114
Eine Lösung des rohen Produktes wurde durch Behandlung mit einer wässrigen 0,2-normalen Oxalsäurelösung nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren entacetaliert. Die rohe 5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Ethylacetat (90:10) als Eluierungsmittel chromatographiert und ergab 0,185 g reine 5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -72° (C = 1, EtOH).
Unter Anwendung eines dem oben beschriebenen analogen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -79°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-methyl-pro-sta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -69,8°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethyl-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -73,5°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -81°;
5Z,16Z-9-Ôxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -58,6°;
5Z, 16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -47,5°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17,(2'-pyrrolyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -61,7°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17,(3'-pyridyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -87,3°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D =-42,9°;
und
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-isoxazolyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -31,2°.
In analoger Weise wurden, ausgehend von den geeigneten, nach dem in Beispiel 11 (b) beschriebenen Verfahren hergestellten 11,15-Bis-THP-etherderivaten, auch die folgenden Verbindungen erhalten:
5Z,13E,16Z-9-Oxo-ll<x-15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -81,5°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäure, [<x]D = -71,2°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-20-ethyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -72,0°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -82,5°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-chlor-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = —87°*
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(4'-trifluormethyl-phenyl)-prosta-15,13,16-triensäure, [c]D = -89,2°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -93°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -79°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -81°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -27,5°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -37,4°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyrazinyI)-prosta-5,13,16-triensäure, [ot]D = -41,1°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-isoxazolyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -51,3°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -42,4°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -82,7°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -41°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -80,5°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -44,5°.
Beispiel 22
Zu einer Lösung von 0,751 g5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihy-droxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-9,15-bis-dimethyl-tert. -butyl-silylether-11-benzoat in 7 ml trockenem Methanol wurden 0,166 g K2C03 zugesetzt, und das Gemisch wurde 6 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit eiskaltem NaH2P04 (70 ml) abgeschreckt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und n-Hexan (20:80) als Eluierungsmittel chromatographiert und ergab 0,453 greinen 5Z,13E,16Z-9cx,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyI)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-9,15-bis-dimethyl-tert. -butyl-silylether.
Dieses Derivat wurde in 3 ml CH2C12 gelöst, und eine Aufschlämmung von Pyridiniumchlorochromat (0,266 g) in 5 ml CH2C12 wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt, und dann wurden 40 ml Diethylether zugesetzt; der schwarze Feststoff wurde abfiltriert, und die organische Phase wurde destilliert, wobei ein roher Rückstand von 0,383 g 5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-9,15-bis-dimethyl-tert.-butyl-silylether erhalten wurde.
Das rohe 11-Oxo-derivat wurde in 3 ml eines 30%igen Gemisches von Acetonitril und 40%igen wässrigen Fluorwasserstofflösung gelöst, und die Lösung wurde 2,5 h lang gerührt.
Dann wurden 50 mlCHCl3und 10ml Wasser zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (70:30) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,173 g reiner 5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester vom Schmelzpunkt 98 °C erhalten wurden.
Beispiel 23
Eine Lösung von 0,470 g 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-Trihy-droxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-trien-säuremethylester-15-THP-ether in 25 ml Aceton wurde auf -30°C gekühlt und dann im Verlauf von 4 min mit 1,2 ml Jonesreagens behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min lang bei-30 °C gerührt, worauf man es sich auf-10°C erwärmen liess und es 15 min lang bei dieser Temperatur hielt. Man liess das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen ; dann wurde es mit Benzol (100 ml) verdünnt, und die organische Phase wurde mit gesättigter (NH4)2S04-Lösung neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 0,450 g eines Gemisches von5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-15-THP-etherund5Z,13E,16Z-16-Fluor-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethyl-ester-15-THP-ether erhalten wurden.
Die Lösung des rohen Gemisches in 25 ml Aceton wurde bei 40 °C 2 h lang mit einer wässrigen 20%igen Essigsäurelösung (25
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
662114
20
ml) behandelt. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert, neutral gewaschen und getrocknet, und die beiden Verbindungen wurden durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (70:30) als Eluierungsmittel getrennt, wobei 0,136 greiner 5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-pro-sta-5,13,16-triensäuremethylester (Schmelzpunkt 72°C) und 0,121 greiner 5Z,13E, 16Z-9-Oxo-9a-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester (Schmelzpunkt 45 °C) erhalten wurden.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fhior-prosta-5,13,16-triensäuremethylester;
5Z-16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fhior-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester;
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fhior-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester;
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fhior-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester;
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fIuor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester;
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester;
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester;
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester;
5Z,16Z-9a-15R-Trihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester; sowie
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fhior-prosta~ 5,13,16-triensäure;
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fIuor-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure;
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19-20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure;
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19-20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure;
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fIuor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fhior-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure; und
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure.
Beispiel 24
Eine Lösung von 0,40 g5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-Trihy-droxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure in 15 ml Diethylether wurde mit 1,1 ml einer 1-normalen Diazomethanlösung behandelt. Die gelbe Lösung wurde 15 min lang gerührt und dann zur Trockene eingedampft, wobei 0,42 g reiner 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -27°, [a]365 = - 146° (C = 1, Ethanol) erhalten wurden.
Gemäss dem oben beschriebenen Verfahren wurde, ausgehend von 5Z,13E,16Z-9a,lla-15S-Trihydroxy-18,19,20-trinor-
16-fluor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure, der reine 5Z,13E,16Z-9a,lla-15S-Trihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-
17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester erhalten; [a]D = +28,1° (C = 1, Ethanol).
In analoger Weise wurden die folgenden Methylester erhalten:
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -21°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester, [a]D = -21,5°; s 5Z,13E,16Z-9a,ll<x-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -19°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester, [a]D = 10-17,6°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester, [a]D = -14,7°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = 15-21°;
5Z, 13E, 16Z-9cc, 1 lcc-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16,dien-13-insäuremethylester, [a]D = -38°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-20 nor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -32°;
5Z,16Z-9a,ll(X-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17 (2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester, [a]D = -19,2°;
25 5Z, 13E, 16Z-9-Oxo-l 1 a-15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -80,5°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [cc]D = -72°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethyl-30 prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [<x]D = -70,5°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -93,3°;
5z'l3E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-35 trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -81°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [oc] = -82,5°; und
40 5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [<x]D = -38°.
Beispiel 25
45 CuCl (0,017 g) wurde zu einer Lösung von 1,373 g Dicyclo-hexylcarbodiimid (DCC) in 0,661 g 2-Ethoxy-ethanol, die auf 0 °C gekühlt wurde, zugesetzt. Das Gemisch wurde ca. eine Stund lang bei 0 °C gerührt; dann liess man es sich auf Raumtemperatui erwärmen und hielt es 24 h lang bei dieser Temperatur. Das 50 Gemisch wurde dann mit n-Hexan (5 ml) verdünnt, über Kieselgel filtriert und mit n-Hexan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 1,00 g reiner Dicyclohexyl-2-ethoxy-ethylisoharnstoff erhalten wurden; dieses Produkt wurde in 10 n THF gelöst und zu einer Lösung von 5Z, 13E, 16Z-9a,lla-15R-55 Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure (1 g) in 10 ml trockenem THF zugesetzt. Das Gemiscl wurde auf 60 °C erwärmt und 6 h lang auf dieser Temperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das so erhaltene rohe Produkt wurde auf Kieselgel unter Verwei 60 dung eines Gemisches von Ethylacetat auf n-Hexan (70:30) als Eluierungsmittel gereinigt. Reiner 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Tr hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure-2-ethoxy-ethylester (0,925 g) wurde gesammelt; [a]D = -21,4° (C = 1, CHC13).
65 In analoger Weise wurden die folgenden 2-Ethoxyethylester erhalten:
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor~prosta-5,13,16-triensäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -16,5°;
21
662 114
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäure-2-ethoxy-ethylester, [<x]D =-18°;
5Z,13E,16Z-9cc,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure-2-ethoxy-ethyl-ester, [ct]D = -15°;
5Z, 16Z-9a, 1 la-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -16,8°;
5Z, 16Z-9a, 1 la-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -20°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20- tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -19,5°;
5Z,16Z-9<x,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -30,7°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure-2-ethoxy-ethyl-ester, [a]D = -25°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -20,7°.
Beispiel 26
Eine Lösung von Kalium-tert.-Butylat (2,325 g) in trockenem DMSO (15 ml) wurde unter einer trockenen Argonatmosphäre gerührt, und unter Kühlen mit einem Wasserbad wurde [4-(Methansulfonylaminocarbonyl)-butyl]-triphenylphosphonium-bromid (4,35 g) zu der Lösung zugegeben. Die Temperatur des reagierenden Gemisches wurde unter 30 °C gehalten, und die Zugabe war in ca. 15 min beendet; dann wurde eine Lösung von la-{2ß-[3'(R)-Hydroxy-4'-fluor-5'-furyH'(E),4'(Z)-pentadi-enyl)-3a,5a-dihydroxy-3,3'-bis-tetrahydropyranylether]-cyclo-pent-la-yl}-acetaldehyd-v-halbacetal (1,7 g) in trockenem DMSO (15 ml) zu dem erhaltenen Gemisch zugesetzt. Die Reaktion war in ca. einer Stunde beendet; dann wurde das Gemisch mit Wasser abgeschreckt und mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan(l:l) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 1,95 g reiner 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-
5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid-ll,15-bis-tetrahydro-
pyranylether erhalten wurde.
Durch Entfernung der Schutzgruppen aus dem erhaltenen Produkt (0,5 g) gemäss dem oben in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren wurden 0,3 g reines 5Z,13E,16Z-:9a,lla-15R-Trihy-droxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D =-16,5°(C = 1, CHCI3) erhalten.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wurden die folgenden N-Methansulfonylamidderivate hergestellt:
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(3 '-isoxazolyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansul-fonylamid, [a]D = -16°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-isoxazolyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonyl-amid, [a]D = -17,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -20°;
5Z,16Z-9a,ll<x-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -19°;
5Z,13E,16Z-9a,llct-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -22°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = —18,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-ethyl-pro-sta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -21,8°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-ethyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -22,5°; 5 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonyl-amid, [a]D = -17,5°;
5Z,16Z-9ct,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, io [a]D = -15,6°;
5Z,13E,16Z-9a,lloc-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(3'-chlor-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methan-sulfonylamid, [a]D = -23,7°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-15 nor-17-(4'-trifluormethyl-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -22,9°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonyl-amid, [a]D = -24°; 20 5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -20,7°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-l 5R-T rihy droxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonyl-25 amid, [a]D = -17°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -20°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-30 nor-17-(2' -thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansul-fonylamid, [a]D = -27°;
5Z,16Z-9a,lla-Ì5R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2 ' -thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfony 1-amid, [a]D = -25°;
35 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihy droxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfo-nylamid, [a]D = -18,5°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonyl-40 amid, [a]D = -16,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansul-fonylamid, [a]D = -17°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-45 (3'-pyridyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonyl-amid, [a]D = -17,2°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfo-nylamid, [a]D = —31,7°; und 50 5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonyl-amid, [a]D = -30°.
In analoger Weise wurden unter Anwendung des gleichen Verfahrens und der entsprechenden Triphenylphosphoniumde-55 rivate sowie der geeigneten Bis-THP-ether-lactole die Amide, N,N-Dimethyl-amide, N,N-Diethyl-amide, Piperazin-amide und Piperidin-amide erhalten.
60 Beispiel 27
1,5 ml Jonesreagens wurden in eine auf-25 °C gekühlte Lösung von 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid-ll,15-bis-THP-ether (1,1 g) in Aceton (15 65 ml) getropft. Nach der Zugabe liess man die Temperatur auf-8° steigen und rührte das Reaktionsgemisch 20 min lang. Das Gemisch wurde dann mit Benzol verdünnt, mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung neutral gewaschen und getrocknet, und
662114
22
das Lösungsmittel wurde bei 20 °C im Vakuum verdampft. Der Rückstand (0,85 g) wurde in 30 ml Aceton gelöst und bei 40 °C 8 Stunden lang mit 1-normaler Oxalsäurelösung (5,5 ml) behandelt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Aceton verdampft, wobei ein roher Rückstand erhalten wurde ; dieser ergab durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (35:65) als Elu-iermittelphaseO,32greines5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihy-droxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -19° (C = 1, EtOH).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -81°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [<x]D = -83°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fIuor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -69°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, Md = -49,5°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-20-methyl-pro-sta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -72°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethyl-prosta-5,13,16-diensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -70,5°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fIuor-20-ethyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -71°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-chlor-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -81°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-(4'-trifluormethyl-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -84°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonyl-amid, [a]D = -91,5°; und
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [cc]d=-90°.
Beispiel 28
Eine Lösung von 5Z,13E,16Z-9a, IIa- 15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäureme-thylester (0,5 g) in Methylalkohol (10 ml) wurde mit Kochsalzlösung gekühlt, und man liess trockenes NH3 in die Lösung perlen, bis sie gesättigt war. Das Reaktionsgefäss wurde verschlossen, und das reagierende Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten; das NH3 wurde mit Stickstoff ausgetrieben, und das Methanol wurde entfernt. Das rohe Produkt wurde durch präparative Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von n-Hexan und Ethylacetat (1:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Es wurde reines 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäureamid (0,39 g) gesammelt; [a]D = -24° (C = 1, EtOH).
Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Amide erhalten:
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäureamid, [a]D = -22°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäureamid, [a]D = -19,6°;
5Z,16Z-9a-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäureamid, [a]D = -21°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäureamid, [a]D = -30°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäureamid, [a]D = -26,7°;
5Z, 13E, 16Z-9a, 1 la-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäureamid, [a]D = -21,5°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fhior-prosta-5,16-dien-13-insäureamid, [a]D = -19,7°; s 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäureamid, [a]D = -18°; und
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäureamid, [a]D = -19,6°C.
10
Beispiel 29
Eine Lösung von 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure (0,60 g) in 5 ml Ethanol wurde mit 15 ml 0,1-normaler NaOH-15 Lösung behandelt. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, und die wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei 0,64 g des trockenen Natriumsalzes von 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihy-droxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-trien-säure als weisses Pulver erhalten wurden; [a]D = -22° (C = 1, 20 Ethanol).
In analoger Weise wurden die Natriumsalze der folgenden Verbindungen hergestellt:
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -19,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -20°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-ethyl-pro-sta-5,13,16-triensäure, [a]D = -20,8°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cycIohexyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D =-17,9°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(3'-chlor-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -24,5°-
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fhior-18,19,20-tri-nor-17-(4'-trifhiormethyl-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D=-23°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -19,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -18,8°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D =-15°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -15,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D=-33°; und
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-5onor-17-(3'-isoxazolyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -17°.
Formulierungsbeispiele Formulierung I: Tabletten (0,5 mg)
Tabletten, die je 80 mg wiegen und 0,5 mg des Wirkstoffes 55 enthalten, werden folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung (für 100000 Tabletten)
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-60phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester 50 j
Lactose 5000 {
Maisstärke 2770 f
Talkumpuder 150 f
Magnesiumstearat 30 £
65
Der 5Z, 13E, 16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, die Lac-
25
30
35
40
45
23
662 114
tose und die Hälfte der Maisstärke wurden gemischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm gepresst. Maisstärke (18 g) wird in warmem Wasser (180 ml) suspendiert. Die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,4 mm zerkleinert, worauf die restliche Menge der Stärke, das Talkum und das Magnesiumstea-rat zugesetzt, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln von 5 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet wird.
Formulierung II: Intramuskuläre Injektion (0,5 mg/ml)
Ein injizierbares pharmazeutisches Präparat wurde hergestellt, indem man 0,5 mg 5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester in sterilem Propylenglycol (1 ml) löst, und Ampullen von 1 ml wurden zugeschmolzen.
Nach dem gleichen Verfahren wurden Ampullen von 1 bis 5 mlvon5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester in sterilem Propylenglycol, die 0,5 mg/ml Wirkstoff enthielten, hergestellt.
Formulierung III: Kapsel (0,5 mg)
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid
5g
Lactose 903 g
Maisstärke 90 g
Magnesiumstearat 2 g
Diese Formulierung wurde in zweiteilige Hartgelatinekapseln eingekapselt und für jede Kapsel mit 100 mg dosiert.
5 Formulierung IV: Suppositorienform (0,5 mg)
Vaginalpessare, die je 2,4 g wogen und 0,5 mg des Wirkstoffes enthielten, wurden wie unten beschrieben hergestellt:
10
Zusammensetzung (für 10 000 Suppositorien)
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester 5 g
Esterinum B(R) 23,995 g
Das halbsynthetische feste Glycerid «Esterinum B» wurde bei 2o 60 °C geschmolzen, dann gerührt und mit einem äusseren thermostatischen Bad auf 40 °C abgekühlt. Dann wurden 5 g 5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester zugesetzt, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis das Gemisch homogen war. Die 25 resultierende geschmolzene Masse wurde zu Suppositorienfor-men verarbeitet, die je 2,4 g wogen.
In analoger Weise wurden identische Pessare hergestellt, die aber die Verbindung 5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-3fl 16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester als wirksames Prinzip enthielten.
m
Claims (17)
- 6621142PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel6 5'COR(I)worin R steht für a) eine Gruppe der Formel -OH oder -OR', worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl oder durch eine Monocycloalkyl-gruppe oder durch einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist;b) eine Gruppe der Formel-NR"worin Rv und RVI, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen ; oder R7 für einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus steht, der mindestens ein Hetero-5 atom enthält, das aus O, S und N gewählt ist, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind;A für trans-CH=CH-, -CH2-CHr oder -C=C- steht; und das 10 Symbol — eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung bedeutet;mit der Bedingung, dass R3 und Rj keine Oxogruppe bilden, wenn R! und R2 eine Oxogruppe bilden;und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
- 2. Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1, worin R steht für a) eine Gruppe der Formel -OH oder -OR', worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; oder 20 b) eine Gruppe der Formel25worin R' ' und R" ', die gleich oder verschieden sind, jeweils stehen für Wasserstoff; Alkylmit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; oder einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist; oder R" und R" ' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünfatomigen 30 oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist;c) eine Gruppe der Formel -W-(CH2)n-X, worin W für -O-oder -NH- steht, n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und X für eine Gruppe der Formel -OR' oder eine Gruppe der Formel-NR"3540steht, worin R', R" und R' '' die obigen Bedeutungen haben;oder d) eine Gruppe der Formel -NHS02-RIV, worin RIV für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch Alkyl mit 1 bis 43 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl steht;eines der Symbole Rx und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder Rx und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden;eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder R3 und R4 beide für Wasserstoff stehen oder zusammen eine Oxogruppe bilden;eines der Symbole R5 und R6 für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht;m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;R7 steht für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ; Monocyclo-alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten substituiert 60 ist, die gewählt sind aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalogen-alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Gruppen der Formel5055R65-NnVIworin R' ' und R" ', die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; oder c) eine Gruppe der Formel -W-(CH2)n-X, worin W für -O-steht, n für 2 steht und X für eine Gruppe der Formel -OR' steht, worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;eines der Symbole Ri und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden;eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder R3 und R4 beide für Wasserstoff stehen;eines der Symbole R5 und R6 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht;m für 0 steht;R7 steht für Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Halogen oder Trihalogenmethyl substituiert ist; oder einen ungesättigten fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome enthält, die aus O, S und N gewählt sind;A für -CH=CH-trans oder -C=C- steht; und das Symbol — eine cis-Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeutet;und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
- 3. Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 2, worin R7 für n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Chlor-phenyl, Trifluormethyl-phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl, Pyridyl oder Pyrazinyl steht.
- 4. Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1, worin R für -OH oder -OR' steht, worin R' für Alkyl mit 1 bis 4Kohlenstoffatomen steht;Rx für Hydroxyl steht und R2 für Wasserstoff steht oder Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden;R3 für Hydroxyl steht und R4 für Wasserstoff steht oder R3 und R4 beide für Wasserstoff stehen;eines der Symbole R5 und R6 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht;m für 0 steht;R7 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert ist;3662 114A für -CH=CH-trans oder -C=C- steht; und das Symbol ™ eine cis-Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeutet;und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
- 5. Verbindungen der Formell, nach Anspruch 4, worin Afür -CH=CH-trans steht.
- 6. Als Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1: 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;_5Z,13E,16Z-9a,llct-15R-Trihydroxy-16-fluor-Ì8,19,20-tri-nor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methyl-ester;5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.
- 7. Als Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1: 5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;5Z,13E,16Z-9-Oxo-llcc-15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;5Z,13E,16Z-9-Oxo-ila-15R-dihydroxy-16-fIuor-18,19,20-trinòr-Ì7-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure undihr Methylester;5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3 '-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure und ihr Methylester;und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.
- 8. Als Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1: 5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;5Z, 13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure und ihr Methylester;und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.
- 9. Als Verbindung der Formel I, nach Anspruch 1: 5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und die Methylester und pharmazeutisch oder Veterinär unbe-5 denklichen Salze davon.
- 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 15 einer Verbindung der Formel10(II)COR15worin20 A, m und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;Ra für R, wie es in Anspruch 1 definiert ist, oder eine Gruppe der Formel -OQ, worin Q eine Schutzgruppe für die Carboxyl-funktion bedeutet, steht;25 eines der Symbole R\und R'2 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R't und R'2 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden; und eines der Symbole R'3 und R'4 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder30 R'3 und R'4 beide für Wasserstoff stehen oder R'3 und R'4 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden;der Reduktion oder der Grignardreaktion unterwirft und in beliebiger Reihenfolge die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls die Verbindung der35 Formel I in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz davon freisetzt.
- 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel40R" R"" ' ' (IV)COR'A CF=CH (CH2)m-R745so worinR, A, m und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;eines der Symbole R" i und R"2 für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht;55 eines der Symbole R"3 und R' '4 für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht oder R"3 und R"4 beide für Wasserstoff stehen;eines der Symbole R"5 und R"6 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, 60 Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und das andere für eine geschützte Hydroxylgruppe steht;oxidiertund die Schutzgruppen entfernt, wobei man entsprechend dem verwendeten Ausgangsmaterial entweder eine Verbindung der Formel I, worin R! und R2 zusammen eine Oxo-65 gruppe bilden, oder eine Verbindung der Formel I, worin R3 und R4zusammen eine Oxogruppe bilden, oder ein Gemisch der genannten Oxidationsprodukte erhält und in diesem Falle das erhaltene Gemisch in die einzelnen Oxidationsprodukte auf-6621144trennt und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz davon freisetzt.
- 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
- 17. Verbindungen der Formel dass man eine Verbindung der Formel(V)10(II)COR.CF=CH—(CH_) -R,Z ni /CF=CH-(CH2)II1-R7worin eines der Symbole R'3 und R'4 für Wasserstoff und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R'3 und R'4 beide Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden;eines der Symbole R'5 und R'6 für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht;A' fürtrans-CH=CH, -CH2-CH2-, -C^C- oder -CH=CY-steht, worin Y für Chlor, Brom oder Iod steht;mit einem Wittigreagens umsetzt, das eine Gruppe der Formel -(CH2)4-COR aufweist, worin R die obige Bedeutung hat, und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin das Symbol—für eine cis-Doppelbindung steht, Rx für Hydroxyl steht und R2 für Wasserstoff steht, und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz davon freisetzt.
- 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), worin R für -OH steht und worin die vorhandenen Hydroxylgruppen frei oder geschützt sein können, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon durchVeresterungsreaktionen, gefolgt von Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen, in eine Verbindung der Formel I, worin R eine veresterte Hydroxylgruppe nach Anspruch 1 darstellt, überführt und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz davon freisetzt.
- 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), worin R für -OH steht und worin die vorhandenen Hydroxylgruppen frei oder geschützt sein können, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon durch Amidierungsreaktionen, gefolgt von Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen, in eine Verbindung der Formel I, worin R eine Amino- oder substituierte Aminogruppe nach Anspruch 1 darstellt, überführt und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz davon freisetzt.
- 15. Verfahrennach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.
- 16. Pharmazeutisches oder veterinäres Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 9 sowie einen pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Träger oder ein pharmazeutisch oder Veterinär unbedenkliches Verdünnungsmittel enthält.worinA, m und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;Ra für R, wie in Anspruch 1 definiert, oder eine Gruppe der 15 Formel -OQ, worin Q eine Schutzgruppe für die Carboxylfunk-tion bedeutet, steht;eines der Symbole R'i und R'2 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R'i und R'2 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden; und 20 eines der Symbole R'3 und R'4 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R'3 und R'4 beide für Wasserstoff stehen oder R'3 und R'4 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden, als Ausgangsstoffe im Verfahren nach Anspruch 10. 25 18. Verbindungen der Formel•s Ht D'*A A3035(IVR3 V"4 / \rytt< X p"R 5 K 6worinR, A, m und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;40 mindestens eines der Symbole R"'x, R'"2, R'"3undR'"4für eine freie Hydroxylgruppe steht und die restlichen der Symbole R" '1; R" '2, R" '3 und R' ' \ die in Anspruch 11 für R"j, R"2, R"3 bzw. R' '4 angegebenen Bedeutungen haben mit der Ausnahme, dass sie nicht Oxo darstellen; und eines der Symbole R"5 und R" « für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und das andere für eine geschützte Hydroxylgruppe steht, als Ausgangsstoffe im Verfahren nach Anspruch 11.50
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838324004A GB8324004D0 (en) | 1983-09-07 | 1983-09-07 | 16-fluoro-16 17-didehydro prostanoids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH662114A5 true CH662114A5 (de) | 1987-09-15 |
Family
ID=10548451
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH4020/84A CH662114A5 (de) | 1983-09-07 | 1984-08-22 | 16-fluor-16,17-didehydroprostanoide und verfahren zu deren herstellung. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4626597A (de) |
JP (1) | JPS6072859A (de) |
KR (1) | KR850002830A (de) |
AU (1) | AU562725B2 (de) |
BE (1) | BE900414A (de) |
CH (1) | CH662114A5 (de) |
CS (1) | CS259869B2 (de) |
DE (1) | DE3430626A1 (de) |
DK (1) | DK406484A (de) |
ES (2) | ES8607022A1 (de) |
FI (1) | FI843285A (de) |
FR (1) | FR2551436B1 (de) |
GB (2) | GB8324004D0 (de) |
GR (1) | GR80204B (de) |
HU (1) | HU192430B (de) |
IL (1) | IL72749A (de) |
IT (1) | IT1180210B (de) |
NL (1) | NL8402666A (de) |
NO (1) | NO843355L (de) |
NZ (1) | NZ209294A (de) |
PT (1) | PT79113B (de) |
SE (1) | SE8404334L (de) |
SU (1) | SU1442070A3 (de) |
ZA (1) | ZA846580B (de) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8625326D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5317032A (en) * | 1987-10-02 | 1994-05-31 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandin cathartic |
EP0310305B1 (de) * | 1987-10-02 | 1992-07-22 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Kathartica |
AU616564B2 (en) * | 1988-09-29 | 1991-10-31 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Novel pyrazole compounds, method for production thereof, use thereof and intermediates for production thereof |
US5099644A (en) * | 1990-04-04 | 1992-03-31 | General Electric Company | Lean staged combustion assembly |
US6680339B2 (en) | 1996-11-12 | 2004-01-20 | Alcon Manufacturing, Ltd. | 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives |
CA2269855A1 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Alcon Laboratories, Inc. | 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives |
CA2477080C (en) * | 2002-03-01 | 2010-09-28 | Allergan, Inc. | Preparation of prostamides |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3987087A (en) * | 1971-07-29 | 1976-10-19 | The Upjohn Company | Phenyl-substituted prostaglandin-f type analogs |
GB1396206A (en) * | 1972-04-27 | 1975-06-04 | Upjohn Co | Prostaglandins and the preparation thereof |
ZA744581B (en) * | 1973-07-20 | 1975-07-30 | Upjohn Co | Prostoglandin analogs |
US4059576A (en) * | 1973-08-06 | 1977-11-22 | Hoffmann-La Roche, Inc. | 11-Substituted prostaglandins |
GB1484591A (en) * | 1974-04-11 | 1977-09-01 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin compositions |
AU501803B2 (en) * | 1975-03-21 | 1979-06-28 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Fluoro-prostaglandins |
US4283417A (en) * | 1976-06-14 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Bronchodialation with 13,14-dihydro-15-alkenyl prostaglandins |
US4268522A (en) * | 1976-06-14 | 1981-05-19 | Pfizer Inc. | 13,14-Dihydro-15-alkenyl- and 13,14-dihydro-15-alkynyl prostaglandins and analogs thereof |
-
1983
- 1983-09-07 GB GB838324004A patent/GB8324004D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-01 IT IT22159/84A patent/IT1180210B/it active
- 1984-08-20 FI FI843285A patent/FI843285A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-08-20 DE DE19843430626 patent/DE3430626A1/de not_active Withdrawn
- 1984-08-20 GB GB08421124A patent/GB2146325B/en not_active Expired
- 1984-08-21 NZ NZ209294A patent/NZ209294A/en unknown
- 1984-08-21 AU AU32231/84A patent/AU562725B2/en not_active Ceased
- 1984-08-21 FR FR8413013A patent/FR2551436B1/fr not_active Expired
- 1984-08-22 US US06/643,014 patent/US4626597A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-22 CS CS846360A patent/CS259869B2/cs unknown
- 1984-08-22 IL IL72749A patent/IL72749A/xx unknown
- 1984-08-22 PT PT79113A patent/PT79113B/pt unknown
- 1984-08-22 NO NO843355A patent/NO843355L/no unknown
- 1984-08-22 CH CH4020/84A patent/CH662114A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-23 ZA ZA846580A patent/ZA846580B/xx unknown
- 1984-08-23 BE BE0/213533A patent/BE900414A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 KR KR1019840005144A patent/KR850002830A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-08-24 GR GR80204A patent/GR80204B/el unknown
- 1984-08-24 DK DK406484A patent/DK406484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-28 JP JP59177631A patent/JPS6072859A/ja active Pending
- 1984-08-30 SE SE8404334A patent/SE8404334L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-08-30 ES ES535551A patent/ES8607022A1/es not_active Expired
- 1984-08-31 NL NL8402666A patent/NL8402666A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-08-31 HU HU843291A patent/HU192430B/hu unknown
-
1985
- 1985-05-31 ES ES543776A patent/ES8604135A1/es not_active Expired
- 1985-10-10 SU SU853961258A patent/SU1442070A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0069696B1 (de) | 9-Fluor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
DE2950027A1 (de) | 9-chlor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel | |
CH656877A5 (de) | Optisch aktive oder racemische prostaglandinderivate. | |
CH626876A5 (de) | ||
CH623036A5 (de) | ||
DE3347128A1 (de) | 9-halogen-(delta)(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2409460A1 (de) | Prostaglandinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0147461B1 (de) | 11-halogen-prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel | |
CH662114A5 (de) | 16-fluor-16,17-didehydroprostanoide und verfahren zu deren herstellung. | |
DE3439863A1 (de) | Furylderivate von in 16-stellung substituierten prostaglandinen und verfahren zu deren herstellung | |
CH638773A5 (en) | Prostane derivatives and process for their preparation | |
DE2505519A1 (de) | Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE2729960A1 (de) | Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2510818C2 (de) | Neue Prostaglandin-Analoge sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel die diese enthalten | |
EP0015227B1 (de) | Neue Prostacyclin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH617186A5 (de) | ||
DE2517773A1 (de) | Neue 11-oxo-prostaglandin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2825440C2 (de) | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2618861A1 (de) | 11-oxa-prostaglandinanaloga, ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
CH623570A5 (de) | ||
DE2736446A1 (de) | Neue prostaglandin-analoge | |
EP0213129B1 (de) | Neue 9-halogen-prostaglandine | |
CH630352A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. | |
EP0081455B1 (de) | 9-Brom-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE2508826A1 (de) | Neue 1,3-benzodioxan-prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |